本出願は、一般式（Ｉ）のハロアルキル置換化合物に関し、ここで当該式中のＲ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＥは当該請求項に定義される。当該化合物はシステインプロテアーゼの阻害物質、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆ、及びＳの阻害物質であり、そして、それ故、当該化合物はこれらのプロテアーゼによって仲介される疾病の治療において有用である。これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの使用も開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、システイン・プロテアーゼの阻害剤、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、及びＳに関し、それ故、当該阻害剤はこれらのプロテアーゼにより仲介される疾病の治療において有用である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの実施方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本分野の背景
システイン・プロテアーゼは、当該酵素の触媒部位内のシステイン残基の存在を特徴とするペプチダーゼ群に属する。システイン・プロテアーゼは、通常の蛋白質分解及び蛋白質プロセッシングに関連する。システイン・プロテアーゼの異常活性は、例えば、増加した発現、又は促進した活性の結果であるが、病理学的帰結となり得る。この点で、いくつかのシステイン・プロテアーゼは多くの疾病状態に関連し、ここで当該疾病は、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症などを含む疾病である。例えば、増加したカテプシンＢレベル及び当該酵素の再分配は、腫瘍においてみられ、それ故、腫瘍浸潤及び転移における当該酵素の役割を示唆する。さらに、異常カテプシンＢ活性は病態に関与し、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、ニューモスティス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患、及び骨疾患及び関節疾患がある。
【０００３】
破骨細胞及び破骨細胞関連多角細胞におけるカテプシンＫの顕著な発現及びその高いコラーゲン分解作用は、当該酵素が、破骨細胞が媒介する骨吸収に関連することを示唆し、それ故、骨粗しょう症において生じるような骨異常に関与することを示唆する。さらに、肺におけるカテプシンＫの発現及びそのエラスチン分解作用は、当該酵素が肺疾患においても同様の役割を果たすことを示唆する。
【０００４】
カテプシンＬは、いくつかの疾病状態と同様、通常のリソソーム蛋白質分解に関し、当該疾病状態はメラノーマの転移を非制限的に含む。カテプシンＳは、アルツハイマー病、及びいくつかの自己免疫疾患に関し、当該疾患は、若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力病、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、橋本甲状腺炎を非制限的に含む。さらに、カテプシンＳは、アレルギー疾患に関し：当該疾患は、ぜんそくを非制限的に含み；及び同種免疫応答に関し、当該免疫応答は、臓器移植又は移植組織片の拒絶反応を非制限的に含む。
【０００５】
システイン・プロテアーゼ活性の増加が、疾患の病状及び／又は徴候の一因となると認識される疾病の数を考慮すると、この酵素群の活性を阻害する分子、特に、カテプシンＢ、Ｋ，Ｌ，Ｆ，及び／又はＳの阻害剤である分子は、その結果として、治療剤として有用であろう。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の要約
第１態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、当該式（Ｉ）は：
【化１】

｛式中、
Ｅは：
（ｉ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｘ^１であり、ここでＸ^１は、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_２ＣＦ_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｒ^１０、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＨ_２ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＯＲ^１１又は−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１であり：ここで
【０００７】
Ｒ^５は、水素又はアルキルであり；及び
Ｒ^６は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、−アルキレン−Ｘ^２−Ｒ^１２（ここで、Ｘ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ^１３−、−ＣＯＮＲ^１３−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ１−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｎ１は０〜２であり、及びＲ^１２とＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）からなる群より選択され、ここでＲ^６内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ａで置換され、当該Ｒ^ａは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択され、そしてさらにここで、Ｒ^ａ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１又は２個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される；又は
【０００８】
Ｒ^５及びＲ^６は、双方が結合する炭素原子と一緒になって、
（ｉ）シクロアルキレンを形成し、当該シクロアルキレンは、場合により、１又は２個のＲ^ｂで置換され、当該Ｒ^ｂは、アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択され、又は
【０００９】
（ｉｉ）ヘテロシクリルアルキレンを形成し、当該ヘテロシクリルアルキレンは、場合により、１〜４個のＲ^ｃで置換され、当該Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ２Ｒ^１４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｎ２Ｒ^１５、−ＣＯＯＲ^１６、−アルキレン−ＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＮＨＲ^１８Ｒ^１９又は−アルキレン−ＣＯＮＨＲ^２０Ｒ^２１（ここで、ｎ２は０〜２であり、Ｒ^１４−Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ^１９及びＲ^２１は、独立して水素又はアルキルである。）から独立して選択され、
そしてさらにここで、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンに結合する基内の当該芳香族環及び脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択され；
Ｒ^７は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^８は、水素であり；又は
Ｒ^７及びＲ^８は、一緒になってオキソを形成し；
【００１０】
Ｒ^９は、水素、ハロ、アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ^１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ^１０内の当該芳香族環及び脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｄで置換され、当該Ｒ^ｄは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、又はアシルから独立して選択され、そしてさらにここで、Ｒ^ｄ内の当該芳香族環及び脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択され；
【００１１】
Ｒ^１１は、水素又はアルキルであり；あるいは
（ｉｉ）以下の式（ａ）：
【化２】

［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘ^４は、−ＮＲ^２２−、−Ｓ−又は−Ｏ−から選択され、ここで、Ｒ^２２は、水素、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｘ^５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−又は−ＮＲ^２３−であり、ここで、Ｒ^２３は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｎ３−Ｒ^２５、−ＣＯＯＲ^２６、−アルキレン−ＣＯＯＲ^２７、−ＣＯＮＲ^２８Ｒ^２９又は−アルキレン−ＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１（ここで、ｎ３は、０〜２であり、Ｒ^２４−Ｒ^２７、Ｒ^２８、及びＲ^３０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、そして、Ｒ^２９とＲ^３１は、独立して、水素又はアルキルである）から選択され、ここで、Ｘ^５に結合する基内の当該芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択され；及び
Ｒ^５は、上記定義の通りである。］であり；
【００１２】
Ｒ^１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^１ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレン−Ｘ^６−Ｒ^３２（ここで、Ｘ^６は、−ＮＲ^３３−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ４−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^３３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＣＯＮＲ^３４−又は−ＮＲ^３３ＳＯ_２ＮＲ^３４−であり、ここで、Ｒ^３３とＲ^３４は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、Ｒ^３２は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである）であり、ここで、前記−アルキレン−Ｘ^６−Ｒ^３２内のアルキレン鎖は、場合により、１〜６個のハロで置換され、
【００１３】
そしてここで、Ｒ^１ａにおける芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｅで置換され、ここで、当該Ｒ^ｅは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、アシル又は、−（アルキレン）_ｍ−Ｘ^７−Ｒ^３５（ここで、Ｘ^７は、−ＮＲ^３６−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ５−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^３６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３６−、−ＮＲ^３６ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３６−、−ＮＲ^３６ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ^３６−、−ＮＲ^３６ＣＯＮＲ^３７−又は−ＮＲ^３６ＳＯ_２ＮＲ^３７−であり、ここで、Ｒ^３６とＲ^３７は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、ｍは０又は１であり、ｎ５は０〜２であり、そしてＲ^３５はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである）から独立して選択され、ここで、Ｒ^ｅ内の当該芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アリール、アラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アラルキル、アリールオキシであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アリールオキシ、ヘテロアリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアラルキル、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキニルであって場合によりヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールで置換される当該アルキニル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択され；又は
【００１４】
Ｒ^１及びＲ^１ａは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環を形成し、ここで当該シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環は、場合により、１又は２個のＲ^ｆで置換され、ここで当該Ｒ^ｆは、アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ケト又は−ＳＯ_２Ｒから独立して選択され、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、そしてさらにここで、Ｒ^ｆ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ^２は、水素又はアルキルであり；
【００１５】
Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレン−Ｘ^８−Ｒ^３８（ここで、Ｘ^８は、−ＮＲ^３９−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ６−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^３９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３９−、−ＮＲ^３９ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３９−、−ＮＲ^３９ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ^３９−、−ＮＲ^３９ＣＯＮＲ^４０−又は−ＮＲ^３９ＳＯ_２ＮＲ^４０−であり、ここで、Ｒ^３９とＲ^４０は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、ｎ６は０〜２であり、そしてＲ^３８は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であり、ここで、Ｒ^３内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｇで置換され、当該Ｒ^ｇは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、１置換又は２置換アミノから独立して選択され、そしてさらにここで、Ｒ^ｇ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｈで置換され、当該Ｒ^ｈは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、１置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又はアルコキシカルボニルから独立して選択され；及び
【００１６】
Ｒ^４は、ハロアルキルであり；
Ｒ^４’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル又はハロアルキルであり；又は
Ｒ^３とＲ^４’は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで、前記シクロアルキレンは、場合により、１又は２個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択され、前記ヘテロシクリルアルキレンは、場合により、１〜３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール又はヒドロキシアルキルから独立して選択される。｝で表される化合物又は医薬として認容されるその塩である。ただし、Ｅが、式（ａ）の基である時には：
【００１７】
（ｉ）Ｒ^１ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルでなく；及び
（ｉｉ）Ｒ^１とＲ^１ａは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環を形成せず、ここで、前記シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンは、場合により、１又は２個のＲ^ｆで置換され、当該Ｒ^ｆは、アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ケト又は−ＳＯ_２Ｒから独立して選択され、ここで、当該Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、そして、さらにここで、Ｒ^ｆ内の当該芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから選択される。
【００１８】
第２態様において、本発明は、医薬組成物に関し、当該医薬組成物は、一般式（Ｉ）の化合物、その個々の立体異性体又はその混合物、あるいは医薬として認容されるその塩を１又は複数の好適な賦形剤と混合して含む。
【００１９】
第３態様において、本発明は、システイン・プロテアーゼ、特に、カテプシンＳにより仲介される動物における疾病の治療方法に関し、ここで当該方法は医薬組成物を動物に投与することを含み、ここで当該医薬組成物は治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物、その各異性体又は混合物、あるいは医薬として認容されるその塩であって、１又は複数の好適な賦形剤と混合する当該組成物を含む。
【００２０】
第４態様において、本発明は、一般式（ＩＩ）：
【化３】

｛式中、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^４’は本発明の要約において及び下記の場合を除く好ましい態様において定義の通りであり、ここで当該下記の場合が、R^1aは、水素、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルアルキルではなく、あるいはＲ^１とＲ^１ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環を形成しないことである。｝である、中間体に関する。
【００２１】
中間体（ＩＩ）範囲内の化合物のさらに好ましい基は、以下の基：
｛式中、Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^１ａは：
（ａ）アラルキル又はヘテロアラルキル（好ましくはアラルキル）であり、ここで、Ｒ^１ａ内の芳香族環は、場合により、１又は２個のＲ^ｅで置換され、当該Ｒ^ｅは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択され、及びさらにＲ^ｅは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｘ^７−Ｒ^３５［ここで、Ｘ^７は、−ＮＲ^３６ＣＯ−（ここで、Ｒ^３６は水素、アルキル又はアシルであり、ｍは０又は１である）であり、Ｒ^３５は、アリール又はヘテロアリールである］から選択され、ここで、Ｒ^ｅ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アリール、アラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アラルキル、ヘテロアリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアラルキル、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアルキニルであって場合によりヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される当該アルキニル、から独立して選択され；及び
【００２２】
Ｒ^３は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、ここで、Ｒ^３内の芳香族環又は脂環式環が、場合により、１、２又は３個のＲ^ｇで置換され、当該Ｒ^ｇが、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、１置換又は２置換アミノから独立して選択され、そしてさらにここで、Ｒ^ｇ内の芳香族環又は脂環式環が、場合により、１、２又は３個のＲ^ｈで置換され、当該Ｒ^ｈが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、１置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又はアルコキシカルボニルから独立して選択され；
【００２３】
Ｒ^４は、ハロアルキル、好ましくは、トリフルオロメチルであり；及び
Ｒ^２及びＲ^４’は、水素である。｝である。
【００２４】
第５態様において、本発明は、患者において免疫応答、好ましくは有害な免疫応答を引き起こす療法を受けている患者の治療方法に関し、ここで、当該治療は、一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として認容されるその塩を患者に投与することを含む。好ましくは、当該免疫応答は、ＭＨＣクラスＩＩ分子により仲介される。本発明の化合物は、治療に先立って、治療と同時に、又は治療後に投与され得る。好ましくは、当該治療は、生物製剤での治療に関する。好ましくは、当該治療は小分子での治療に関する。
【００２５】
好ましくは、当該生物製剤は、蛋白質又は抗体であって、好ましくはモノクローナル抗体である。さらに好ましくは、当該生物製剤は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロン・ベータ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロン・アルファ、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）又はＯＫＴ３である。
【００２６】
好ましくは、当該治療は、へパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド又はヒドララジンの使用に関する。
【００２７】
第６態様において、本発明は、動物における免疫応答の治療方法に関し、当該免疫応答は、動物への生物製剤の投与により引き起こされ、当該治療方法は、治療の必要な動物に、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として認容されるその塩を投与することを含む。
【００２８】
第７態様において、本発明は、生物製剤のための臨床試験の実施方法に関し、当該臨床試験は、当該生物製剤と共に臨床試験の各治験者に一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として認容されるその塩を投与することを含む。
【００２９】
第８態様において、本発明は、患者を予防的に治療する方法に関し、当該患者は、一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として認容されるその塩と生物製剤の併用治療を受けており、これは、当該患者において、当該生物製剤により引き起こされる免疫応答を治療するためである。
【００３０】
第９態様において、本発明は、動物における生物製剤の効力の損失を決定する方法に関し、当該損失は、当該生物製剤により引き起こされる免疫応答に起因し、当該決定方法は、一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として認容されるその塩の存在下及び非存在下で、当該動物に当該生物製剤を投与することを含む。
【００３１】
第１０態様において、本発明は、動物における生物製剤の効力を改良する方法に関し、当該方法は、当該動物に当該生物製剤を一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として認容されるその塩と共に投与することを含む。
【００３２】
第１１態様において、本発明は、薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として認容されるその塩の使用に関する。好ましくは、当該薬剤は、カテプシンＳにより仲介される疾病の治療において使用するためのものである。
【００３３】
第１２態様において、本発明は、生物製剤との併用療法のための薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として認容されるその塩の使用に関し、本発明の当該化合物は、当該生物製剤により引き起こされる免疫応答を治療する。好ましくは、カテプシンＳ阻害剤を当該生物製剤の投与に先立って投与する。好ましくは、カテプシンＳ阻害剤を当該生物製剤と同時に投与する。好ましくは、カテプシンＳ阻害剤を当該生物製剤の投与後に投与する。
【００３４】
本発明の詳細な説明
定義
別段の定めがなければ、本明細書及び請求項において使用する以下の用語は、本出願のために定義し、以下を意味する。
【００３５】
“脂環式の”は、非芳香族の閉環構造における炭素原子の配置を特徴とする部分を意味し、例えば、本明細書に記載のシクロアルキル環及びヘテロシクリル環がある。
【００３６】
単独で表される“アルキル”は、別段の定めがなければ、直鎖又は分枝鎖であって、飽和脂肪族の基（ラジカル）であって、１〜６個の炭素原子を含むものを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含むアルキルである。
【００３７】
“アルキレン”は、別段の定めがなければ、直鎖又は分枝鎖であって、飽和脂肪族の２価の基（ラジカル）であって、１〜６個の炭素原子を含むものを意味し、例えば、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、トリメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、テトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などである。
【００３８】
単独で表される“アルキニル”は、別段の定めがなければ、直鎖又は分枝鎖であって、飽和脂肪族の基であって、２〜６個の炭素原子、及び２個の３重結合を含むものを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むアルキニルである。
【００３９】
“アルキルカルバモイルオキシ”は、−ＯＣＯＮＨＲ基であって、ここで、当該Ｒが本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなどである。
【００４０】
“アルキルスルホニルアミノ”は、−ＮＨＳＯ_２Ｒ基であって、ここで、当該Ｒが本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどである。
【００４１】
“アミノ”は、−ＮＨ_２基を意味する。別段の定めがなければ、アミノ成分を含む本発明の化合物は、その保護誘導体を含む。アミノ成分のための好適な保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などを含む。
【００４２】
“アミノスルホニル”は、−ＳＯ_２ＮＲＲ’基であって、ここで、当該Ｒが本明細書に記載の水素又はアルキルであり、Ｒ’が本明細書に記載の水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルである当該基をいう。
【００４３】
“アルキルアミノスルホニル”又は“ジアルキルアミノスルホニル”は、各々−ＳＯ_２ＮＨＲ基及び−ＳＯ_２ＮＲＲ’基であって、ここで、当該Ｒ及びＲ’が、独立して、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メチルアミノスルホニルなどである。
【００４４】
“アルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ”は、各々−ＮＨＲ基及び−ＮＲＲ’基であって、ここで、当該Ｒ及びＲ’が、独立して、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノなどである。
【００４５】
“アルコキシ”は、−ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メトキシ、エトキシなどである。
【００４６】
“アルコキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
【００４７】
“アルコキシカルボニルアルキル”は、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが、上記定義のようなアルキル基である当該基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル、２−、又は３−エトキシカルボニルプロピルなどである。
【００４８】
“アルコキシカルボニルアミノ”は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
【００４９】
“アミノカルボニル”は、−ＣＯＮＲＲ’基であって、ここで、当該Ｒが水素又はアルキルであり、Ｒ’が水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルである、本明細書に記載の当該基をいい、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
【００５０】
“アルコキシアルキル”は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖の１価炭化水素基又は３〜６個の炭素からなる分枝鎖の１価炭化水素基であって、上記の少なくとも１個のアルコキシ基、好ましくは、１又は２個のアルコキシ基で置換される当該炭化水素基を意味し、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−又は３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどである。
【００５１】
“アルコキシアルキルオキシアルキル”は、−（アルキレン）−Ｏ−（アルキレン）−ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記のアルキル基である当該基をいい、例えば、２−メトキシエチルオキシメチル、３−メトキシプロピルオキシエチルなどである。
【００５２】
“アミノアルキル”は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖の１価炭化水素基又は３〜６個の炭素からなる分枝鎖の１価炭化水素基であって、少なくとも１個の、好ましくは１又は２個の、Ｒが水素、アルキルである−ＮＲＲ’基又はＲ^ａがアルキルである−ＣＯＲ^ａ基であり、Ｒ’が水素又はアルキルである、本明細書に記載のもので置換される当該炭化水素基を意味し、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピルなどである。
【００５３】
“アルキルチオ”は、−ＳＲ基であって、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メチルチオ、エチルチオなどである。
【００５４】
“アルキルスルフィニル”は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基であり、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどである。
【００５５】
“アルキルスルホニル”は、−ＳＯ_２Ｒ基であり、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【００５６】
“アルキルスルホニルアルキル”は、−（アルキレン）−ＳＯ_２Ｒ基であって、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチルなどである。
【００５７】
“アルキルアミノスルホニル”は、−ＳＯ_２ＮＨＲ基であって、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のアルキル基である当該基をいい、例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニルなどである。
【００５８】
“アシル”は、−ＣＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載の水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルである当該基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニルなどである。
【００５９】
“アシルオキシ”は、−ＯＣＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルである当該基を意味し、例えば、アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ピペラジン−１−イルカルボニルオキシなどである。
【００６０】
“動物”とは、人間、人間以外の哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなどである。）及び哺乳類以外（例えば、トリなどである。）である。
【００６１】
“芳香族”は、構成原子が不飽和環系を形成する成分を意味し、当該環系における全ての原子は、ｓｐ^２混成であって、パイ電子の総量が、４ｎ+２と等しくなる。
【００６２】
“アリール”は、別段の定めがなければ、単環式環又は縮合２環式環の集合であって、６〜１０個の環炭素原子を含み、ここで各環は、芳香族化合物であり、例えば、フェニル又はアントリルである。
【００６３】
“アラルキル”は、−（アルキレン）−Ｒ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基を意味し、例えば、ベンジル、フェネチルなどである。
【００６４】
“アリールオキシ”は、−ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基を意味する。
【００６５】
“アリールオキシアルキル”は、−（アルキレン）−ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基を意味し、例えば、フェノキシメチル、２−又は３−フェノキシメチルなどである。
【００６６】
“アリールオキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基を意味し、例えば、フェニルオキシカルボニルなどである。
【００６７】
“アリールカルバモイルオキシ”は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基を意味し、例えば、フェニルカルバモイルオキシなどである。
【００６８】
“アリールチオ”は、−ＳＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基をいい、例えば、フェニルチオなどである。
【００６９】
“アリールスルフィニル”は、−ＳＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基をいい、例えば、フェニルスルフィニルなどである。
【００７０】
“アリールスルホニル”は、−ＳＯ_２Ｒ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基をいい、例えば、フェニルスルホニルなどである。
【００７１】
“アリールオキシカルボニルアミノ”は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基をいい、例えば、フェノキシカルボニルアミノなどである。
【００７２】
“アリールスルホニルアミノ”は、−ＮＨＳＯ_２Ｒ基であって、ここで、当該Ｒが、別段の定めがなければ、上記アリールである当該基をいい、例えば、フェニルスルホニルアミノなどである。
【００７３】
“アリールアミノスルホニル”は、−ＳＯ_２ＮＨＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基を意味し、例えば、フェニルアミノスルホニルなどである。
【００７４】
“アラルキルアミノスルホニル”は、−ＳＯ_２ＮＨＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アラルキルである当該基を意味し、例えば、ベンジルアミノスルホニルなどである。
【００７５】
“アリールアミノカルボニル”は、−ＣＯＮＨＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アリールである当該基を意味し、例えば、フェニルアミノカルボニルなどである。
【００７６】
“アラルキルアミノカルボニル”は、−ＣＯＮＨＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記アラルキルである当該基を意味し、例えば、ベンジルアミノカルボニルなどである。
【００７７】
“生物製剤”は、疾病の処置や治療のための本来は生物由来の薬剤をいう。例は、非制限的に、蛋白質（組み替え型及び血漿由来）、モノクローナル又はポリクローナル、ヒト化又はマウスの抗体、毒、ホルモン、ワクチンなどを含む。数種の生物製剤は、現在のところ疾患の多様な疾病の治療に有効であり、その例は、癌、関節リウマチ、及び血友病のような血液疾患である。
【００７８】
“カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）”又は“カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）”は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基を意味する。
【００７９】
“カルバモイル”は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基であって、ここで、当該Ｒ及びＲ’が、本明細書中の記載の水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ただし、ＲとＲ’の内の１個が水素ではない当該基を意味する。
【００８０】
“カルボキシ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００８１】
“カルボキシアルキル”は、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味し、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチルなどである。
【００８２】
“シクロアルキル”は、１価の飽和又は一部不飽和の単環式環であって、３〜８個の環炭素原子を含む当該環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、２，５−シクロヘキサジエニルなどである。
【００８３】
“シクロアルキルアルキル”は、−（アルキレン）−Ｒ基であって、ここで、当該Ｒが上記シクロアルキルである当該基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチルなどである。
【００８４】
“シクロアルキルオキシ”は、−ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが、上記シクロアルキルである当該基を意味し、例えば、シクロブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。
【００８５】
“シクロアルケン”は、２価の飽和又は一部不飽和単環式環であって、３〜８個の環炭素原子を含む当該環を意味する。例えば、“Ｒ^１とＲ^１ａが、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成する”場合は、以下の例：
【化４】

を非制限的に含む。
【００８６】
“２置換アミノ”は、−ＮＲＲ’基であって、ここで、当該Ｒがアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルであり、及びＲ’がアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアシルであり、双方が本明細書中に記載したようなものである、当該基を意味する。
【００８７】
代表例は、非制限的に、ジメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、ベンジルメチルアミノ、アセチルメチルアミノなどを含む。
【００８８】
“疾患”は、特に、動物のいずれの不健全な状態又はその一部を含み、及び動物に施す薬物療法又は獣医療法によって引き起こされ得る又はこれらに付随する不健全な状態、すなわち、そのような療法の“副作用” を含む。
【００８９】
“有害な免疫応答”は、免疫応答であって、患者の効果的な治療を抑制し、患者に疾患を引き起こす当該免疫応答を意味する。例として、治療薬か診断用薬のどちらかをマウス抗体と共に患者に投与することは、ヒト抗マウス抗体の生成を引き起こし、当該抗体生成は、その後の治療を抑制するか又はその後の治療に干渉する。偶発的な抗体の形成に対する純粋なマウス・モノクローナル抗体は、７０％を超える（Ｋｈａｚａｅｌｉ，Ｍ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．１９９４，１５，ｐｐ４２−５２；Ｄｉｌｌｍａｎ Ｒ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ．１９９４，９，ｐｐ １７−２８；及びＲｅｉｎｓｂｅｒｇ，Ｊ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ．１９９５，１４，ｐｐ ２０５−２０８を参照のこと。）。
【００９０】
有害な免疫応答を患う既知の剤のさらなる例は、血液凝固因子であり、例えば、第ＶＩＩＩ因子である。血友病Ａの患者に投与したとき、第ＶＩＩＩ因子は、血液の能力を回復し、凝固する。第ＶＩＩＩ因子はヒト蛋白質であるけれども、血友病患者において免疫応答をさらに誘発する、というのは、内因性第ＶＩＩＩ因子は彼らの血中には存在せず、そのため彼らの免疫系に対する外来抗原として認識されるからである。新たな患者の約２９〜３３％は、抗体であって、治療的に投与された第ＶＩＩＩ因子を認識しない又は中和する当該抗体を生成するだろう（Ｌｕｓｈｅｒ Ｊ．Ｍ． Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ．２００２，２８（３），ｐｐ２７３−２７６を参照のこと。）。これらの中和抗体は、多量の第ＶＩＩＩ因子の投与を必要とし、というのは、通常の血液凝固条件を維持するためだからであり；免疫寛容を誘導するために高額な治療法である（Ｂｒｉｅｔ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏ．２００１，４８９，ｐｐ８９−９７を参照のこと。）。
【００９１】
他の免疫原性の例は、アデノウイルスベクターである。レトロウイルス療法は、実験の余地が残っており、そしてその有用性は限定される。１つの理由は、治療ウイルスの使用が免疫応答を起こし、当該免疫応答は、同様の又は類似のウイルスのその後のいずれの投与をもブロックすることを可能とするからである（Ｙｉｐｉｎｇ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．１９９５，６９，ｐｐ２００４−２０１５を参照のこと。）。このことは、レトロウイルス療法が蛋白質の一過性発現又は宿主ゲノムへのウイルス配列の直接取り込みに基づかなければならないこと、を裏付ける。直接的な研究が、宿主抗体により認識される多数のウイルス中和エピトープを明らかにし（Ｈａｎｎｅ，Ｇａｈｅｒｙ−Ｓｅｇａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９８．７２，ｐｐ２３８８−２３９７を参照のこと。）、ウイルスの改良ではこの障害を克服するのに十分ではないことを示唆する。本発明は、それによりアデノウイルス療法が反復適用のために有用であるとするところの１方法を可能とするだろう。
【００９２】
免疫原性剤であって、中和抗体を誘発する当該剤の他の例は、よくしられた美容用剤ボトックス（Ｂｏｔｏｘ）である。ボツリヌス毒素蛋白質（Ｂｏｔｕｌｉｎ ｔｏｘｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）は、ボツリヌス菌の発酵から精製される。治療薬として当該剤は、化粧用に加えて筋障害、例えば頸部ジストニアのために使用される。反復暴露後、患者は、当該毒素に対する中和抗体を産生し、結果として減退した効果となる（Ｂｉｒｋｌｅｉｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００２，５２，ｐｐ６８−７３及びＲｏｌｌｎｉｋ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２００１（３），ｐｐ２−４を参照のこと。）。
【００９３】
“有害な免疫応答”は、治療薬により引き起こされた疾病をも包含する。特別の例としては、組換え型ヒト・エリスロポエチン（ＥＰＯ）による治療に対する免疫応答である。エリスロポエチンは、赤血球の成長を刺激するために使用され、そして、患者であって、化学療法又は透析に供する当該患者の赤血球数を回復するために使用される。ほんの一握りの患者は、ＥＰＯに対する抗体を発現し、そしてその後、治療的に投与したＥＰＯ及び自分自身の内因性ＥＰＯの双方に応答しなくなる（Ｃａｓａｄｅｖａｌｌ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＮＥＪＭ．２００２，３４６，ｐｐ４６９−４７５を参照のこと。）。彼らは、病気である赤芽球ろう、にかかり、赤血球の製造が大幅に減少する（Ｇｅｒｓｈｏｎ Ｓ．Ｋ．ｅｔ．ａｌ．ＮＥＪＭ．２００２，３４６，ｐｐ１５８４−１５８６を参照のこと）。ＥＰＯ療法のこの厄介な問題は、もし治療しなければ致命的な点である。
【００９４】
他の特別な例は、マウス抗体であり、ＯＫＴ３（オルソクローンの別名でも知られる。）モノクローナル抗体は、活性化Ｔ細胞のＣＤ−３ドメインに直接作用する。臨床試験において、ＯＫＴ３を投与された患者の２０〜４０％が、当該治療に対して抗体を産生する。これらの抗体であって、その上当該治療を中和している当該抗体は、宿主の免疫反応をも強く刺激する。当該免疫反応は、ヒト抗マウス抗体の高力価状態にある患者が、特に薬の服用を禁じられる程、重症である（オルソクローン包装ラベルを参照のこと。）。
【００９５】
最後の例は、ヒト抗体療法である。Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）は、ＴＮＦに対して直接作用するモノクローナル抗体であって、関節リウマチの患者の治療に使用される。単独で使用したとき、〜１２％の患者が、中和抗体を産生する。さらに、当該薬を投与されたほんの一握りの患者は、全身性紅斑性狼瘡のような状態であって、ＩｇＧが仲介する免疫応答が治療薬によって導かれる当該状態となる（Ｈｕｍｉｒａ包装ラベルを参照のこと。）。
【００９６】
“有害な免疫応答”の他の例は、小分子薬に対する宿主反応である。ある化学構造は、宿主蛋白質と結合し、免疫認識を刺激することが、いわゆる当業者に知られている（Ｊｕ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．２００２．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ３，ｐｐ３６７−３７７及びＫｉｍｂｅｒ Ｉ．ｅｔ ａｌ．２００２，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ３０，ｐｐ５４−５８を参照のこと。）。この宿主反応の大部分は、ＩｇＧが仲介する。ＩｇＧが仲介する、特異的“有害な免疫応答”は、以下の疾病：溶血性貧血、スティーブン−ジョンソン症候群、及び薬剤誘発性狼瘡を含む。
【００９７】
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００９８】
“ハロアルキル”は、アルキルであって、１又は複数の、好ましくは、１〜５個の“ハロ”原子であって、本明細書に記載のものによって置換される当該アルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）などを含み、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチルなどである。
【００９９】
“ハロアルキル”は、−ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが上記ハロアルキル基である当該基をいい、例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、などである。
【０１００】
“ヘテロシクリルアルキレン”は、２価のヘテロシクリル基であって、本明細書の記載のようなものを意味し、例えば、“Ｒ^１とＲ^１ａが、これらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレンを形成する場合は、以下の例：
【化５】

であって、当該Ｒが本発明の要約において記載された置換基である当該例を非制限的に含む。
【０１０１】
１つの基としての又は１つの基の一部としての“ヘテロアリール”は、芳香族の単環又は複環成分であって、５〜約１０環原子からなる当該環を意味し、その環原子の内の１又は複数、好ましくは、１、２、又は３個の原子が、窒素、酸素、硫黄から選択され、残りの環原子が炭素である。代表的ヘテロアリール環は、非制限的に、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリルなどである。
【０１０２】
“ヘテロアラルキル”は、−（アルキレン）−Ｒ基であって、ここで当該Ｒが、上記ヘテロアリールである当該基を意味し、例えば、ピリジニルメチル、１−又は２−フラニルエチル、イミダゾリルメチルなどである。
【０１０３】
“ヘテロアリールオキシアルキル”は、−（アルキレン）−ＯＲ基であって、ここで、当該Ｒが、上記ヘテロアリールである当該基を意味し、例えば、フラニルオキシメチル、２−又は３−インドリルオキシエチルなどである。
【０１０４】
“ヘテロシクリル”は、飽和又は一部不飽和の、５又は６個の環原子からなる単環又は２環基であり、ここで、当該環炭素原子の内の１又は複数、好ましくは１、２、又は３個が、ヘテロ原子であって、−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される当該ヘテロ原子によって置換され、さらにここで、１又は２個の環原子が、場合により、ケト（−ＣＯ−）基によって置換される、当該環基を意味する。当該ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書の記載のような、シクロアルキル環、アリール環、又はヘテロアリール環と縮合する。代表例は、非制限的に、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニルなどを含む。
【０１０５】
“ヘテロシクリルアルキル”は、本明細書記載のような−（アルキレン）−ヘテロシクリル基を意味する。代表例は、非制限的に、イミダゾリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル−１−オキシド、インドリニルエチル、ピペラジニルメチル又はエチル、ピぺラジルメチル又はエチル、ピロリジニルメチル又はエチルなどを含む。
【０１０６】
“ヒドロキシ”は、−ＯＨ基を意味する。別段の定めがなければ、本発明の化合物であって、ヒドロキシ基を含む当該化合物は、その保護誘導体を含む。ヒドロキシ成分に対する好適な保護基は、ベンジルなどを含む。
【０１０７】
“ヒドロキシアルキル”は、直鎖の１価の炭化水素基であって、１〜６個の炭素原子からなる当該基、又は分枝鎖の１価の炭化水素基であって、３〜６個の炭素原子からなる当該基であって、これらの基が１又は２個のヒドロキシ基により置換される当該基を意味し、ここで、２個のヒドロキシ基がある場合には、同じ炭素原子に当該基の両方が作用しないことを条件とする。代表例は、非制限的に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルであり、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルである。
【０１０８】
“異性体”は、一般式（Ｉ）の化合物であって、同一の分子式を有するが、その性質又はそれらの原子の結合の配列の点で、又は空間内におけるそれらの原子の配置の点で異なる当該化合物を意味する。異性体であって、空間におけるそれらの原子の配置の点で異なる当該異性体は、“立体異性体”という。立体異性体であって、お互いの鏡像ではない当該立体異性体は、“ジアステレオマー”といい、そして、立体異性体であって、重ね合わせることができない鏡像である当該立体異性体は、“エナンチオマー”又は時々“光学異性体”という。炭素原子であって、４個の異なる置換基と結合する当該炭素原子は、“キラル中心”といわれる。１個のキラル中心を有する化合物であって、正反対のキラリティーからなる２個の鏡像異性体を有す当該化合物は、“ラセミ混合物”といわれる。
【０１０９】
さらにもう１個のキラル中心を有する化合物は、２^ｎ−１個のエナンチオマーのペアを有し、ここで、当該ｎは、キラル中心の数である。複数のキラル中心を有する化合物は、特定のジアステレオマーであるエーテルとして、又はジアステレオマーの混合物として存在し得、“ジアステレオマー混合物”といわれる。１個のキラル中心が存在するとき、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置を特徴とし得る。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間内配置をいう。エナンチオマーはそれらのキラル中心の絶対配置を特徴とし、そしてＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇによるＲ−及びＳ−の順序付け規則によって記載される。立体化学命名法、立体化学の決定法及び立体異性体の分類法の慣習は、本分野においてよく知られている（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第４版，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を参照のこと。）。本明細書において使用される名前及び説明図であって、一般式（Ｉ）の化合物を記載するためのものは、全ての可能な立体異性体を含むものとする。
【０１１０】
“ケト又はオキソ”は、（＝Ｏ）基を意味する。
【０１１１】
“１置換アミノ”は、−ＮＨＲ基であって、ここで、当該Ｒが、本明細書に記載のようなアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアシルである当該基を意味する。代表例は、非制限的に、メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロアルキルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルなどを含む。
【０１１２】
“ニトロ”は、−ＮＯ_２基を意味する。
【０１１３】
“任意の”又は“場合により”又は“し得る、かもしれない”は、その後に記載される事象や詳細が、起こるかもしれないし又は起こらないかもしれないこと、そして、当該記載が、当該事象や詳細の起こる事例、及び起こらない事例を含むことを意味する。例えば、“ここで、芳香族環Ｒ^ａは、場合により、１又は２個の置換基であって、ここで当該置換基が、独立してアルキルから選択される当該置換基で置換される”とは、当該芳香族環はアルキルで置換されるかもしれないし又は置換されないかもしれないことであって、本発明の範囲内に含まれるための当該記載であることを意味する。
【０１１４】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体も含む。Ｎ−オキシド誘導体は、一般式（Ｉ）の化合物の誘導体であって、窒素が酸化状態（すなわち、Ｎ→Ｏ）にある当該誘導体を意味し、例えば、ピリジンＮ−オキシドであって、所望の薬理活性をもつ。
【０１１５】
本発明の要約における“．．．ここで、上記のＲ^４又はＲ^６のアルキレン鎖は、場合により、１〜６個のハロで置換される”という表現は、−アルキレン−Ｘ^１−Ｒ^２２及び−アルキレン−Ｘ^２−Ｒ^２５のアルキレン鎖のそれぞれであって、場合によりハロで置換される当該アルキレン鎖をいう。
【０１１６】
“．．．ここで、Ｒ^６、Ｒ^１０、Ｒ^１ａ、又はＲ^３における芳香族環又は脂環式環は、場合により、１〜３個のＲ^ａ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、又はＲ^ｇのそれぞれで置換され．．．”という表現は、Ｒ^６、Ｒ^１０、Ｒ^１ａ又はＲ^３に結合する全ての基であって、場合により、１〜３個のＲ^ａ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ又はＲ^ｇのそれぞれで置換される芳香族環又は脂環式環を含む当該基をいい、例えば、Ｒ^６について、以下の基における芳香族環又は脂環式環であり、当該基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、又はアリールスルホニル基であって場合により１〜３個のＲ^ａで置換される当該基を含む。
【０１１７】
本明細書の記載のような“環系”は、単環式環、架橋した環、又は縮合された２環式環をいう。
【０１１８】
疾患の“病理”は、疾患の本質、要因、及び進行であり、疾患のプロセスを原因とする構造的及び機能的変化と同様なものを意味する。
【０１１９】
“医薬として認容される”は、医薬組成物の製造において有用なものであって、概して、安全で、毒性がなく、及び、生物製剤でも他の所望しないものでもないことを意味し、獣医用の使用として認容されるものを人間の医薬用の使用と同様に含む。
【０１２０】
“医薬として認容される塩”は、一般式（Ｉ）の化合物の塩であって、上記のような医薬として認容される当該塩であり、所望の薬理活性を有する当該塩を意味する。そのような塩は、酸付加塩であって、無機酸で形成する当該塩を含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などであり；又は、有機酸で形成する場合には、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などである。
【０１２１】
医薬として認容されるその塩は、塩基付加塩であって、ここで、酸性プロトンが存在するとき形成され得る当該塩は、無機塩基又は有機塩基と反応することができる。認容される無機塩は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化カルシウムを含む。認容される有機塩は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを含む。
【０１２２】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをも含む。プロドラッグは、化合物であって、代謝手段により（例えば、加水分解により）、一般式（Ｉ）の化合物に生体内において変換する当該化合物を意味する。例えば、一般式（Ｉ）の化合物のエステルであって、ヒドロキシ基を含む当該エステルは、生体内における加水分解により、親分子に変換し得る。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物のエステルであって、カルボキシ基を含む当該エステルは、生体内における加水分解により、親分子に変換し得る。一般式（Ｉ）の化合物の好適なエステルであって、ヒドロキシ基を含む当該エステルは、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロネート、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅｓ）、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイルタルトレート、メチルスルホネート、及びキナ酸塩である。一般式（Ｉ）の化合物の好適なエステルであって、カルボキシ基を含む当該エステルは、例えば、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９ページにより、記載される。
【０１２３】
一般式（Ｉ）の化合物のエステルの特に有用なクラスであって、ヒドロキシ基を含む当該エステルは、酸部分から形成され得、ここで、当該酸部分は、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２５０３−２５０７により記載される部分から選択され、そして、置換された（アミノメチル）−ベンゾエートであって、例えば、ジアルキルアミノ−メチルベンゾエートであって、当該２個のアルキル基が結合し得、及び／又は酸素原子により、又は場合により置換された窒素原子であって例えばアルキル化窒素原子により、妨害され得る当該ベンゾエートを含み、より特別には、（モルホリノ−メチル）ベンゾエートであって、例えば３−又は４−（モルホリノメチル）−ベンゾエートであり、そして（４−アルキルピペラジンン−１−イル）ベンゾエートであって、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートである。
【０１２４】
“保護誘導体”は、一般式（Ｉ）の化合物の誘導体であって、その１つの反応部位又は複数の反応部位が、保護基でブロックされる当該誘導体を意味する。一般式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、一般式（Ｉ）の化合物の製造において有用であり、又はそれ自体において、活性のあるカテプシンＳ阻害剤となり得る。好適な保護基の総合目録は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見つけられる。
【０１２５】
“治療有効量”は、疾患を治療するために動物に投与するとき、当該疾患の治療を達成するために十分な量を意味する。
【０１２６】
“治療”又は“治療中”は、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、以下：
（１）動物において疾病の発生を予防することであって、その病状や徴候を未だ経験したこと又は処置したことがない当該疾病にかかりやすいかもしれない動物において予防すること、
（２）動物における当該疾病を阻害することであって、患者の病状や徴候を経験し又は処置すること（すなわち、病状及び／又は徴候のさらなる進行を停止すること）、又は
（３）動物における当該疾病を改善することであって、患者の病状や徴候を経験し又は処置すること（すなわち、病状及び／又は徴候を克服すること）
を含む。
【０１２７】
併用療法についての“治療”又は“治療中”、すなわち、生物製剤を使用することは、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、以下：
（１）動物内の免疫応答の発生を予防することであって、その病状や徴候を未だ経験したこと又は処置したことがない当該免疫応答にかかりやすいかもしれない動物において予防すること
（２）動物における当該免疫応答を阻害することであって、当該免疫応答の病状や徴候を経験し又は処置すること（すなわち、病状及び／又は徴候のさらなる進行を停止すること）、又は
（３）動物における当該免疫応答を改善することであって、当該免疫応答の病状や徴候を経験し又は処置すること（すなわち、程度若しくは重症度又は範囲若しくは期間について免疫応答の明らかな症状を減退すること、あるいは、当該免疫応答の病状及び／又は徴候を克服すること、例えば、ＭＨＣクラスＩＩ分子による抗原ペプチドの減退させた結合及び症状、Ｔ細胞及びＢ細胞の減退させた活性、減退させた液性応答及び細胞仲介応答及び必要に応じて特に減退させた免疫応答、減少させた炎症状態、うっ血、痛み、壊死、生物製剤の効果における減退させた損失などである）を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２８】
好ましい態様
本発明の最も広範囲な定義が、本明細書の発明の開示（本発明の要約）に説明されている一方、いくつかの一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。例えば、以下：
Ａ．１つの好ましい化合物群は、一般式（Ｉ）の式中、
Ｅは、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｘ^１であり、ここで：
Ｒ^５は、水素又はアルキルであり；及び
Ｒ^６は、水素、アルキル、−（アルキレン）−ＯＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、水素、アルキル又はハロアルキルである）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル内の、芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ａで置換され、当該Ｒ^ａは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択される、当該化合物である。
【０１２９】
好ましくは、一般式（Ｉ）の式中、
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、アルキル、好ましくはエチルであり；そして
Ｘ^１は、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２ＣＦ_２Ｒ^９、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＮＨＲ^１１又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０であり；ここで、Ｒ^１０は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、当該芳香族環は、場合によりＲ^ｄで置換され、当該Ｒ^ｄはヘテロアリール、アリール又はアルキルから選択され、Ｒ^１１は水素又はアルキルであり、そしてＲ^９はハロである。
【０１３０】
好ましくは、一般式（Ｉ）の式中、
Ｅは−ＣＨＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^６はアルキル、好ましくは、エチル、プロピル又はブチルであり、より好ましくは、エチルであり、そしてＲ^１０はヘテロアリールであり、場合により、１又は２個のＲ^ｄで置換され、当該Ｒ^ｄは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択され、ここで、Ｒ^ｄ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択され、より好ましいＲ^１０は、ベンゾオキサゾール−２−イル、４−アザベンゾオキサゾール−２−イル、２−ピリジン−３−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−ピリジン−４−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−エチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−イソプロピル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−フェニル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−メトキシメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−フラン−２−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−チエン−２−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（２−メトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（３−メトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、ピラジジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、３−フェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−シクロプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−チエン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−チエン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル又は５−フェニルオキサゾール−２−イルであり、最も好ましくは、ベンゾオキサドール−２−イルである。
【０１３１】
Ｂ．他の好ましい化合物群は、一般式（Ｉ）の式中、
Ｅは−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｘ^１であり、ここで、Ｒ^５及びＲ^６は、双方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、好ましくは、シクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、チオモルホニル−１−ジオキシド、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル−１−オキシド、テトラヒドロピラン−４−イル−１，１−ジオキシド又はピペリジン−４−イルであって、当該窒素原子は、場合によりアルキル又はヒドロキシで置換される当該基、好ましくは、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシドであり、及びＸ^１は、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２ＣＦ_２Ｒ^９、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＮＨＲ^１１又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０である、当該基を形成する。
【０１３２】
より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、ここで当該Ｒ^１１は水素であり、及び当該Ｒ^１０はベンジルである。
【０１３３】
Ｃ．他の好ましい化合物群は、一般式（Ｉ）の式中、
Ｅは、以下の一般式（ａ）：
【化６】

からなる基であり、ここで：
式中、ｎは、０、１、又は２であり、Ｘ^４は、−ＮＲ^２２−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、ここで、Ｒ^２２は、水素、アルキル又はアルコキシであり；Ｘ^５は、−Ｏ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ−又は−ＮＲ^２３−であり、ここで、Ｒ^２３は、水素、アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２６又はアシルから選択され、ここでＲ^２４は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、そして、Ｒ^２６は、水素又はアルキルである。
【０１３４】
好ましくは、Ｘ^４は−Ｏ−であり、ｎは、０又は１であり、Ｘ^５は−Ｏ−である。
【０１３５】
（ａ）上記の好ましい基及びより好ましい群（Ａ−Ｃ）の中で、さらに、好ましい化合物群は、以下：
Ｒ^１ａは、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は−アルキレン−Ｘ−Ｒ^３２（ここで、Ｘは、−ＮＲ^３３−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ４−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^３３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＣＯＮＲ^３４−又は−ＮＲ^３３ＳＯ_２ＮＲ^３４−であり、ここで、Ｒ^３３とＲ^３４は、独立して、水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、そしてＲ^３２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである）であり、ここで、前記−アルキレン−Ｘ−Ｒ^３２内のアルキレン鎖が、場合により、１〜６個のハロで置換され、そして、ここで、Ｒ^１ａ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｅで置換され、ここで、当該Ｒ^ｅは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択され；そして
Ｒ^１及びＲ^２は水素である。
【０１３６】
好ましくは、Ｒ^１ａは、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、３−メチルブチル、２，２，３−トリメチルブチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチル−３−メチルペンチル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル又は１−メチルプロピルである。
【０１３７】
好ましくは、Ｒ^１ａは、４，４−ジメチルシクロヘキシルメチル、４−エチル−４−メチルシクロヘキシルメチル、４，４−ジエチルシクロヘキシルメチル、３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル、３，５−ジメチルシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシル−２−メチルプロピル、２−（１−メチルシクロヘキシル）エチル、２−（１−メチルシクロプロピル）エチル、２−（１−メチルシクロプロピル）−２−メチルプロピル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチル−２−メチルプロピル、４−イソプロピル−４−メチルシクロヘキシルメチル、２−メチルシクロヘキシルメチル、４−メトキシシクロヘキシルメチル、１−メチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、１，４−ジメチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、メチルシクロヘキシルメチル、１−メチルシクロペンチルメチル又は１−ベンジルシクロプロピルメチルであり、好ましくは、１−メチルシクロペンチルメチルである。
【０１３８】
好ましくは、Ｒ^１ａは、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプ−３−チルエチル、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル、ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチ−３−イルメチル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−３−イルメチル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−４−イルメチル、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−１−チルエチル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−チルエチルである。
【０１３９】
好ましくは、Ｒ^１ａは、テトラヒドロナフチルメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、３，４−ジクロロベンジル、２−クロロベンジル、４−エトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ビフェン−４−イルメチル、ナフチ−１−イルメチル、ナフチ−２−イルメチル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フェネチル、４−ヒドロキシベンジル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２，６−ジフルオロベンジル、２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル、２，２−ジクロロ−３−フェニルプロピル、ビフェニル−３−イルメチル、ナフチ−２−イル、３−フェニルプロピル、２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル又は２，２−ジメチル−３−フェニルプロピルである。
【０１４０】
好ましくは、Ｒ^１ａは、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチル、イソプロピルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−メチルプロピルスルホニルメチル、イソブチルスルファニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ベンゼンスルホニルメチル、２−フェニルスルファニルエチル、２−フェニルスルホニルエチル、ナフチ−２−イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−２−イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−４−イルメタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルファニルメチル、フェニルメタンスルフィニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２−フェニルメタンスルホニルエチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロフェニルメタンスルファニルメチル、２−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、３−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロフェニルメタンスルファニルメチル、２−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、３−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、４−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、２−メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４−メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、
【０１４１】
２−トリフルオロメチルフェニルメタンスルファニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノフェニルメタンスルファニルメチル、２−シアノフェニルメタンスルホニルメチル、３−シアノフェニルメタンスルホニルメチル、２−ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、２−ニトロフェニルメタンスルファニルメチル、２−ニトロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−メチルフェニルメタンスルホニルメチル、３−メチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−メチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）エチル、２−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、２−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、２−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、３−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、４−ジフルオロメトキシ−フェニルメタン−スルホニルメチル、２−（４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、２−（２−ジフルオロメトキシベンゼン−スルホニル）エチル、２−（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、３−クロロ−２−フルオロフェニルメタン−スルホニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメタン−スルホニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，４−ジフルオロフェニル−メタンスルホニルメチル、
【０１４２】
２，５−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−３−メチルフェニルメタンスルホニル−メチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシフェニル−メタンスルホニルメチル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル−メタンスルホニルメチル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルメタン−スルホニルメチル、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，４，５−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，３，４−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，３，５−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，５，６−トリフルオロフェニルメタンスルホニル−メチル、３，４，５−トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメタンスルホニルメチル、２−（ピリジン−２−イルスルホニル）エチル、２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル、オキシピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメタンスルファニルメチル、シクロヘキシルスルフィニルチオメチル、シクロヘキシルメタン−スルホニルメチル、２−シクロヘキシルエタンスルホニル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、チオフェン−２−スルホニルメチル、５−クロロチエン−２−イルメタン−スルホニルメチル又は３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメタンスルホニルメチルであり、好ましくは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルメタン−スルホニルメチルである。
【０１４３】
好ましくは、Ｒ^１ａは、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、１−モルホリン−４−イルエチル、チオモルホリン−４−イルメチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル、テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル、１−オキソテトラヒドロチオピラン−４−イルメチル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、ベンジルオキシメチル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシメチル、イミダゾール−４−イルメチル、インドール−３−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルカルボニルエチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、インドール−２−イルメチル、１−ベンジルイミダゾール−４−イルメチル、４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イルメチル、インドール−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−２−イルメチル、２，２−ジフルオロ−３−チエン−２−イルメチル又はピリジン−４−イルメチルである。
【０１４４】
より好ましくは、Ｒ^１ａは、シクロヘキシル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、１−メチルシクロヘキシルメチル、１−メチルシクロペンチルメチル、２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル、２，２−ジクロロ−３−フェニルプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２−ジクロロエチル、１，４−ジメチルシクロペンチルメチル、２，２−ジメチル−３−フェニルプロピル、１−ベンジルシクロプロピルメチル、２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタン−スルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンオキシ−メチル、ピリジン−４−イルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメタンスルホニルメチル、２−メチルプロピルスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタン−スルホニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２−ピリジン−２−イルスルホニルエチル、２−フェニルスルホニルエチル、ベンジルオキシメチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチルメチル、モルホリン−４−イルメチル、５−ブロモチエン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−クロロベンジル又は４−フルオロベンジルであり；最も好ましくは、１−メチルシクロペンチルメチルであり；そして、Ｒ^１及びＲ^２は、水素である。
【０１４５】
（ｂ）さらに、他のより好ましい化合物群であって、（Ａ−Ｃ）の群内の当該化合物群は、Ｒ^１及びＲ^１ａが、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレン、好ましくは、３，３−ジメチルシクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド又はピペリジン−４−イルであって、ピペリジニル環の１−の位置における窒素原子が、場合により、Ｒ^ｆで置換され、ここで当該Ｒ^ｆは、アルキル又は−ＳＯ_２Ｒであり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、さらにここで、Ｒ^ｆ内の環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はカルボキシから独立して選択される、当該ピペリジン−４−イルを形成する。
【０１４６】
（１）上記の好ましい、さらに好ましい、及びその上さらに好ましい上記群内にあって、特に好ましい化合物群は：
Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、アルキルＳＯ_２アルキル、シクロアルキルＳＯ_２アルキル、アリールＳＯ_２アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル又はベンゾキサゾリルであり；ここで、Ｒ^３内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｇで置換され、
【０１４７】
個々のＲ^ｇは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アルコキシ、−ＣＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒはアルキル又はアリールである）、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイルであり、ここで窒素原子は、独立して以下の置換基で１又は２置換され得、
【０１４８】
当該置換基は、アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニル、−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒはアルキル又はアリールである）、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノであり、ここで当該窒素原子は、独立して以下の置換基で１又は２置換され得、
【０１４９】
当該置換基は、アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルであり、ここで、Ｒ^ｇ内の芳香族環又は脂環式環は、さらに場合により、１,２又は３個のＲ^ｈで置換され得、当該Ｒ^ｈは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択される、化合物群である。
【０１５０】
好ましくは、Ｒ^３は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであり、ここで、Ｒ^３内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｇで置換され、ここで当該Ｒ^ｇは、独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、カルバモイルであって、その窒素原子が、メチル、エチル又はフェニルで独立して１置換又は２置換されたもの、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノであって、その窒素原子が、独立してメチル又はフェニルで１置換又は２置換されたものから選択され、ここで、Ｒ^ｇ内の芳香族環又は脂環式環は、さらに場合により、１、２又は３個のＲ^ｈで置換され、ここで当該Ｒ^ｈは、独立して、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ又はカルボキシアミドから選択される。
【０１５１】
さらに、好ましくは、Ｒ^３は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであり、ここで、Ｒ^３内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｇで置換され、ここで当該Ｒ^ｇは、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、カルバモイルであって、当該窒素原子が独立して、メチル又はフェニルで１置換又は２置換されたもの、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又はアミノであって、当該窒素原子が、独立して、メチル又はフェニルで１置換又は２置換されたもの、から独立して選択される。
【０１５２】
最も好ましくは、Ｒ^３は、フェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、フラニル、チエニル、ピリジン−４−イル、又はピラジニルである。
【０１５３】
（２）上記の好ましい、より好ましい、及びその上さらにより好ましい他の上記化合物群の内、他の特に好ましい化合物群は、以下：
Ｒ^３は、水素又はハロアルキルであり、好ましくは水素又はトリフルオロメチルである、
化合物群である。
【０１５４】
上記の好ましい、より好ましい、さらにより好ましい上記化合物群、及び特に好ましい化合物群１及び２の内、最も好ましい化合物群は、Ｒ^４が、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ^４’が、水素である、化合物群である。
【０１５５】
（３）上記の好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい化合物群の内、特に好ましい化合物群は、以下の：
Ｒ^３及びＲ^４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン、好ましくは、シクロペンチレン、シクロペント−１−エニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキシ−１−エニレンを形成する、
化合物群である。
【０１５６】
（４）上記の好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい化合物群の内、特に好ましい化合物群は、以下の：
Ｒ^３及びＲ^４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレン、好ましくは、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを形成する、
化合物群である。
【０１５７】
上記の好ましい、より好ましい、さらにより好ましい上記化合物群、及び特に好ましい化合物群（３）及び（４）の内、最も好ましい化合物群は、Ｒ^４が、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチルである、化合物群である。
【０１５８】
（ｃ）上記好ましい及びより好ましい化合物群（Ａ−Ｃ）の内、他のその上さらに好ましい化合物群は、以下の：
Ｒ^３は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであり、ここで、Ｒ^３内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｇで置換され、ここで当該Ｒ^ｇは、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、カルバモイルであって、当該窒素原子が独立して、メチル又はフェニルで１置換又は２置換されたもの、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノであって、当該窒素原子が、独立して、メチル又はフェニルで１置換又は２置換されたものから独立して選択される、化合物群である。最も好ましくは、Ｒ^３は、フェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、フラニル、チエニル、ピリジン−４−イル又はピラジニルである。特に好ましいＲ^３は、モルホリン−４−イルである。
【０１５９】
（ｄ）上記好ましい及びより好ましい化合物群（Ａ−Ｃ）の内、他のその上さらに好ましい化合物群は、以下の：
Ｒ^３が水素又はハロアルキルであり、好ましくは、水素又はトリフルオロメチルである、
化合物群である。
【０１６０】
上記の好ましい化合物群（ｃ）及び（ｄ）の内、そしてより好ましい化合物群は、Ｒ^４が、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチルであり；Ｒ^４’は水素である、化合物群である。
【０１６１】
（ｅ）上記好ましい及びより好ましい化合物群（Ａ−Ｃ）の内、他のその上さらに好ましい化合物群は、以下の：
Ｒ^３及びＲ^４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン、好ましくは、シクロペンチレン、シクロペント−１−エニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキシ−１−エニレンを形成する、
化合物群である。
【０１６２】
（ｆ）上記の好ましい及びより好ましい化合物群（Ａ−Ｃ）の内、その上さらに好ましい化合物群は、以下の：
Ｒ^３及びＲ^４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレン、好ましくは、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを形成する、
化合物群である。
【０１６３】
上記の好ましい化合物群（ｅ）及び（ｆ）の内、そしてより好ましい化合物群は、Ｒ^４が、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチルである、化合物群である。
【０１６４】
これらの好ましい、より好ましい、及び特に好ましい化合物群（ｃ）−（ｆ）の内、最も好ましい群は、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^２が上記好ましい態様（ａ）及び（ｂ）に記載の通りの化合物群である。
【０１６５】
多くの異なる好ましいものは、上記の通りであり、そして、これらの好ましいものの内の以下のいずれか１つは、特に好ましいものが挙げられていないところの化合物よりも目下のところより好ましい本発明の化合物をもたらす。しかしながら、これらの好ましいものは、一般的に独立しており；そして、これらの好ましいものの内の以下の１以上は、より少数の好ましいものが以下に記載される化合物よりも目下のところより好ましい化合物をもたらす。
【０１６６】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームにおいて描かれる方法により製造され得る。
【０１６７】
これらの化合物の製造において使用される出発物質及び出発剤は、商業的供給者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）から手に入れるか、又は、当業者に知られた方法であって、参考文献に示された以下の手順、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１−５巻及び補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１−４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第４版）及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）により製造するかのいずれかによる。これらのスキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を示しているに過ぎず、そして、これらのスキームに対する様々な改良が行われ得、この開示を引用する当業者に提示されるであろう。
【０１６８】
当該出発物質及び当該反応の中間体は、もし所望するならば、単離され得、そして精製され得、ここで当該単離、精製は通常技術の使用であって、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを非制限的に含む当該技術による。そのような材料は、常法の使用を特徴とし得、当該常法は物理定数及びスペクトルデータを含む。
【０１６９】
もし別の特定がなければ、本明細書に示される反応は、常圧で、約−７８℃〜約１５０℃の範囲で、より好ましくは約０℃〜１２５℃の範囲にわたり、最も好ましくは室温（周囲温度）で、例えば約２０℃で実施される。
【０１７０】
下記の反応において、反応性機能基を保護することが必要かもしれず、ここで、反応性機能基とは、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基であって、ここで、当該基が最終産生物内に所望されるものをいい、当該反応中の不要な関与を避けるために必要である。常用保護基は、標準的技法に従い使用され得、当該標準的技法とは、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９を参照する。
【０１７１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｅが、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｒ^１０であり、及びＲ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８が、本発明の要約において定義された通りであり、そしてＲ^４’が水素である当該化合物は、以下の反応スキーム１の通りに進むことにより製造できる。
【０１７２】
【化７】

【０１７３】
一般式（１）のケトンであって、ここでＲ^３が本発明の要約における定義通りであり、Ｒ^４がハロアリキル（好ましくは、トリフルオロメチルである）である当該ケトンの、一般式（２）のα−アミノエステル（ここで、Ｒはアルキル基であり、好ましくはメチルであり、そしてＲ^１及びＲ^１ａは本発明の要約における定義通りである。）を伴う反応は、還元アミノ化反応状条件下、一般式（３）の化合物を提供する。
【０１７４】
当該反応は、好適な脱水剤の存在下であり、ここで、当該脱水剤は、例えば、ＴｉＣｌ４、マグネシウム・スルフェート、イソプロピル・トリフルオロアセテートであり、そして塩基の存在下であり、ここで、当該塩基は、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどであり、及び好適な有機溶媒の存在下であり、例えば、ここで当該有機溶媒は、例えば、イミンを生じさせるメチレン・クロライドである、といった条件下で実施される。当該イミンは、好適な還元剤、例えば、ソジウム・ボロハイドライド、ソジウム・シアノボロハイドライドなどで、好適な有機溶媒中、例えば、メタノール、エタノールなどで還元される。
【０１７５】
一般式（１）の化合物であって、例えば２，２，２−トリフルオロメチルアセトフェノンは、商業的に手に入れられる。他の化合物は、本分野においてよく知られる方法により製造され得る。アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、及びリジンの一般式（２）のα−アミノ・エステルは、商業的に手に入れられる。他の化合物は、本分野においてよく知られる方法により製造され得る。そのような方法のいくつかは、ＰＣＴ出願公開ＷＯ ０３０７５８３６号、ＷＯ ００／５５１４４号、ＷＯ ０１／１９８１６号、ＷＯ０２／２０４８５号、ＷＯ ０３／０２９２００号、米国仮出願番号６０／４２２，３３７号、米国特許番号第６，３５３，０１７Ｂ１号、６，４９２，６６２Ｂ１号、３５３，０１７Ｂ１号及び６，５２５，０３６Ｂ１号、６，２２９，０１１Ｂ１号、６，６１０，７００号に記載され、その内容全体を本願明細書中に援用する。
【０１７６】
当該エステル基の加水分解であり、塩基性水溶液の加水分解反応条件下である当該加水分解は、対応する酸（４）を提供する。当該反応は、典型的に、セシウム・カルボネート、リチウム・ヒドロキシなどと共に、水性アルコール、例えば、メタノール、エタノールなどの中で実施される。
【０１７７】
あるいは、一般式（４）の化合物は、以下の方法（ｉ）に示されるように製造され得る。
【０１７８】
方法（ｉ）とは、以下の：
【化８】

である。
【０１７９】
一般式（６）のアルデヒドと一般式（７）のアミノエタノールとの縮合であって、ディーン・スターク装置を使用する当該縮合は、環状アミナール（８）を提供し、ここで、当該環状アミナール（８）は、一般式Ｒ^３ＭｇＸ（ここで、Ｘはハロである）のグリニャール試薬又は有機リチウム試薬Ｒ^３Ｌｉでの反応により、一般式（９）の化合物を提供する。Ｊｏｎｅｓ酸化剤又はＨ_５ＩＯ_６／ＣｒＯ_３で一般式（９）の化合物は酸化され、次いで一般式（４）の化合物を提供する。
【０１８０】
一般式（９）の化合物は、Ｏ−保護アミノエタノール（７）を一般式Ｒ^４Ｃ（ＯＨ）（ＯＭｅ）のヘミアセタール化合物と反応させることによっても製造され得、イミンを与える。当該イミンとＲ^３ＭｇＸ又はＲ^３Ｌｉとの反応であって、Ｏ−保護基の除去を引き起こす当該反応は、次いで、化合物（９）を提供する。
【０１８１】
あるいは、一般式（４）の化合物は、以下の方法（ｉｉ）に示されるように製造され得る。
【０１８２】
方法（ｉｉ）は、以下の：
【化９】

である。
【０１８３】
一般式（１０）の化合物であって、ＬＧが好適な離脱基、例えば、トリフルオロメタンスルホネートなどである当該離脱基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^４’が、本発明の要約における定義の通りである当該化合物（１０）と、一般式（２）の化合物であって、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲが、本発明の要約における定義の通りである当該化合物（２）との反応は、一般式（３）の化合物を提供する。当該反応は、好適な有機溶媒中で実施され、当該有機溶媒は、ハロゲン化有機溶媒であって、例えばメチレンクロライド、１，２−ジブロモエタンなど、エーテル溶媒であって、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又は芳香族溶剤であって、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど又はそれらの混合物を非制限的に含み、そして、場合により、有機塩基又は無機塩基の存在下において実施される。好ましくは、当該有機塩基はトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、コリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどである。好ましくは、無機塩基は、セシウム・カルボネート、ソジウム・カルボネート、ソジウム・ビカルボネートなどである。当該反応は、場合により、乾燥剤であって、例えば分子ふるいの存在下で実施される。好ましくは、当該反応は室温で実施される。
【０１８４】
一般式（１０）の化合物は、本分野においてよくしられる方法により製造され得る。例えば、一般式（１０）の化合物であって、Ｒ^３がフェニル又は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４がトリフルオロメチルであり、そしてＲ^４’が水素である当該化合物（１０）は、商業的に手に入れ得る２，２，２−トリフルオロアセトフェノン又は２，２，２，４’−テトラフルオロアセトフォン（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｐｈｏｎｅ）のそれぞれから、当該ケト基を好適な還元剤によりアルコール基とすることにより容易に製造され得、当該還元剤は、例えば、ソジウム・ボロハイドライド、リチウム・アルミニウム・ハイドライドなどである。使用される当該溶媒は、還元剤の型に依存する。例えば、ソジウム・ボロハイドライドが使用されるとき、当該反応は、アルコール有機溶媒中で実施され、当該溶媒は、例えばメタノール、エタノールなどである。リチウム・アルミニウム・ハイドライドが使用されるとき、当該反応は、エーテル溶媒中で実施され、当該溶媒は、例えばテトラヒドロフランなどである。２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノール又は２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノールとトリフリック無水物との反応は、所望の化合物を提供する。一般式（１０）のキラリー豊富化合物は、対応するハロゲン化アセトフェノンの好適な還元剤での還元により手に入れられ得、当該還元剤は、例えば、カテコールボラン又はＢＨ３−ＤＭＳ複合体であり、当該還元は好適な触媒であって、例えば、（Ｓ）又は（Ｒ）−ＣＢＳ触媒若しくはＢＢＮ存在下の（Ｓ）又は（Ｒ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジン−メタノールの存在下で実施される。
【０１８５】
化合物（３）は、次いで、上記記載のように一般式（４）の化合物に変換される。
【０１８６】
化合物（４）は、一般式（５）のα−アミノアルコール化合物と反応し、一般式（Ｉ）の化合物を提供する。当該反応は、典型的に、好適なカップリング剤の存在下で実施され、当該カップリング剤は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェイト｛ＰｙＢＯＰ（登録商標）｝、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＢＴＵ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロライド（ＥＤＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）であり、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及び塩基であって、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で実施される。当該反応は、典型的に、２０℃〜３０℃で、好ましくは約２５℃で実施され、そして完全に反応するまでに２〜２４時間を要する。好適な反応溶媒は、不活性有機溶媒であって、例えば、ハロゲン化有機溶媒（例えば、メチレン・クロライド、クロロホルムなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、エーテル溶媒であって、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどである。好ましくは、当該反応は、ＨＯＢｔ、及びジクロロメタン中のＥＤＣと共に実施される。
【０１８７】
あるいは、化合物（Ｉ）は、最初に化合物（４）を活性酸誘導体、例えば、スクシニミド・エステルへ転換し、そして次いで、それとα−アミノアルコール（５）とを反応させることにより、化合物（４）から製造され得る。本反応において使用される条件は、活性酸素誘導体の性質に依存する。例えば、もし、それが化合物（４）の酸塩化物誘導体ならば、当該反応は好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジジンなどである）の存在下で実施される。好適な反応溶媒は、極性のある有機溶媒であって、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロルメタン又はそれらのいずれかの好適な混合物である。
【０１８８】
一般式（５）の化合物は、脱プロトン化反応条件下、ベンゾオキサゾール又はオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンなどとグリニャール試薬であって、例えば、イソプロピルマグネシウム・クロライドである当該試薬とを処理すること、そして次いで、当該結果物である有機マグネシウム剤と、Ｒ^５Ｒ^６Ｃ（ＮＨＰＧ）ＣＨＯのアルファ−（Ｎ−保護アミノ）アルデヒドであって、ここで当該Ｒ^５及びＲ^６は、本発明の要約における定義の通りであり、ＰＧは、好適なアミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はベンジル）である当該アルデヒドを反応させることにより製造され得、酸性水溶液又はバッファーとの処理後に一般式（５）のＮ−保護化合物を提供する。当該アミノ保護基の除去は、次いで、一般式（５）の化合物を提供する。
【０１８９】
付加反応は、典型的に、エーテル有機溶媒であって、例えばテトラヒドロフラン、ジエチル・エーテル、ジオキサンなどであり、好ましくは、テトラヒドロフランであるエーテル有機溶媒中、約−７８℃〜約４０℃までの温度で実施される。好ましくは、当該反応は、約−１０℃〜約４０℃まで、より好ましくは、約−１０℃〜約１０℃までの温度で実施される。当該反応は、典型的に、完全に反応するまで１時間を要する。求核付加反応は、典型的に、約−１０℃〜約室温までの温度で実施される。一般式Ｒ^５Ｒ^６Ｃ（ＮＨＰＧ）ＣＨＯの化合物は、商業的に入手できる出発物質から、本分野においてよくしられた方法により製造され得る。
【０１９０】
当該アミノ保護基の除去のために採用される反応条件は、当該保護基の性質に依存する。例えば、もし、当該保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合には、酸性反応条件下で除去される。好適な酸は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸などである。もし、当該保護基がベンジル又はベンジルオキシかルオボニルである場合には、触媒の水素化反応条件下で除去される。好適な触媒は、パラジウム、プラチナ、ロジウムを基底とした触媒及び本分野において知られるその他の触媒である。これらの除去の他の好適な反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９において見られる。当該反応は、不活性有機溶媒である、メチレン・クロライド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド中などで実施される。
【０１９１】
一般式（Ｉ）の化合物は、上記の反応条件下、最初に化合物（５）と、一般式（２）のＮ−保護アミノ酸であって、ここでＲが水素である当該保護アミノ酸とが縮合し、その後当該アミノ保護基を除去し、そして当該遊離アミノ化合物と一般式（１）の化合物とが反応することによっても製造され得ることは、当業者に明らかであろう。
【０１９２】
一般式（Ｉ）の化合物は、他の一般式（Ｉ）の化合物に変換し得る。例えば、上記スキーム１において示すように、（Ｉ）内のヒドロキシ基の酸化であり、すなわち、化合物（Ｉ）であって、Ｒ^７はヒドロキシであり、及びＲ^８は水素である当該化合物は、一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ^７とＲ^８は一緒になってオキソを形成する当該化合物と対応する。当該反応は、好適な酸化剤と共に実施され、ここで当該酸化剤は、例えば、ハロゲン化された有機溶媒中のデス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）であり、ここで当該有機溶媒が例えばメチレン・クロライド、クロロホルム、カーボン・テトラクロライドなどである当該有機溶媒中のＤＭＰ、又はＴＥＭＰＯ／漂白剤の混合物である。
【０１９３】
さらに、上記手順は、一般式（Ｉ）の製造化合物であって、ここで、Ｒ^４’が、上記方法（ｉ）に記載される手順を使用する水素以外であり、Ｒ^４’ＣＯＨをＲ^４ Ｒ^４’ＣＯで置換すること、そして次いで、当該結果物である環状アミナルをＲ３Ｌｉ／Ｒ３ＭｇＸと処理することにより製造される当該製造化合物にも使用され得、その後酸化により遊離酸を得る。当該遊離酸は、次いで、上記条件下で、化合物（５）と縮合され、化合物（Ｉ）を得る。
【０１９４】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｅは−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｒ^１０であり、そしてここで、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本発明の要約における定義通りであり、及びＲ^４’は水素である当該一般式（Ｉ）の化合物は、以下に続く反応スキーム２：
【化１０】

のような手順により、製造され得る。
【０１９５】
一般式（１０）の化合物であり、ここでＬＧが好適な離脱基であって、例えばトリフルオロメタンスルホネートなどであり、そしてＲ^３、Ｒ^４及びＲ^４’は本発明の要約における定義の通りである、当該一般式（１０）の化合物と、一般式（１１）の化合物であり、ここで、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^１０は本発明の要約における定義の通りであり、Ｒ^７は水素であり、Ｒ^８はヒドロキシである、当該一般式（１１）の化合物との反応は、一般式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^１０は、本発明の要約における定義の通りであり、Ｒ^７は水素であり、Ｒ^８はヒドロキシである、当該一般式（Ｉ）の化合物を提供する。当該反応は、上記のように実施される。
【０１９６】
一般式（１１）の化合物は、本分野においてよくしられる方法により製造され得る。一般式（Ｉ）の化合物であり、ここで、次いで、対応する一般式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ^７は水素であり、Ｒ^８はヒドロキシである、当該一般式（Ｉ）の対応化合物へ転換され得る当該化合物は、対応する一般式（Ｉ）の化合物であり、ここでＲ^７及びＲ^８はオキソである、上記スキーム１における記載のような当該一般式（Ｉ）の化合物へ転換される。
【０１９７】
一般式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｅは−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０である当該一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３：
【化１１】

に示されるように製造され得る。
【０１９８】
一般式（１２）のＮ−保護アミノ酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ヒドロクロライドとの１価のトリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での反応は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキサマート（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）である化合物（１３）を形成し、次いで、好適な還元剤であり、例えば、０．５価のリチウム・アルミニウム・ハイドライドである当該還元剤で、当該対応するアルデヒドである化合物（１４）へ還元する。
【０１９９】
化合物（１４）と、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬である（ＥｔＯ）_２POCH₂ＳＯ_２Ｒ^１０である化合物（１５）であり、ここで、Ｒ^１０が本発明の要約における定義の通りである当該化合物（１５）との縮合は、ビニル・スルホンである化合物（１６）を提供する。当該アミノ保護基の除去、その後に続く、結果物である遊離アミノ酸と上記記載のような一般式（４）の化合物との反応は、次いで一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２００】
一般式（Ｉ）の他の化合物は、米国及びＰＣＴ出願公開番号第２００３／００９２６３４Ａ１号、ＷＯ ０２／０９８８５０号及びＷＯ０３／０２４９２４号、米国特許番号６，５０５，７３３号に開示される方法により製造され、これらの内容全体を本願明細書中に援用する。
【０２０１】
一般式（Ｉ）の化合物を製造するためのさらなる手順は、以下のものである。
一般式（Ｉ）の化合物は、医薬として認容される酸付加塩として、当該化合物の遊離塩基型と医薬として認容される無機酸又は有機酸との反応により製造され得る。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の医薬として認容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸型と医薬として認容される無機塩基又は有機塩基との反応により製造され得る。無機又は有機の酸又は塩基であって、一般式（Ｉ）の化合物の医薬として認容される塩の製造のために好適な当該酸又は塩基は、本発明の定義において示される。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の塩型は、出発物質又は中間体の塩を使用して製造され得る。
【０２０２】
一般式（Ｉ）の化合物の遊離酸型又は遊離塩基型は、対応する塩基付加塩型又は酸付加塩型から製造される。例えば、酸付加塩型における一般式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基（例えば、アンモニウム・ヒドロキシド溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、当該対応する遊離塩基に転換し得る。塩基付加塩型における一般式（Ｉ）の化合物は、好適な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、当該対応する遊離塩基に転換し得る。
【０２０３】
一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、いわゆる当業者によく知られる方法により製造される。例えば、Ｎ−オキシドは、一般式（Ｉ）の化合物の非酸化型を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、ｍｅｔａ−クロロペルオキシ安息香酸などである）で処理することにより製造され得、当該製造は、好適な不活性有機溶媒中（例えば、ハロゲン化炭化水素であって、例えばジクロロメタンである）において、約０℃で実施される。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから製造され得る。
【０２０４】
非酸化型における一般式（Ｉ）の化合物は、還元剤で処理することにより、一般式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから製造され得、ここで当該還元剤は、例えば、サルファー、サルファー・ジオキシド、トリフェニル・ホスフィン、リチウム・ボロハイドライド、ソジウム・ボロハイドライド、ホスホラス・トリクロライド、トリブロマイドなどであり、当該製造は、好適な不活性有機溶媒中（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液などである）で、０℃〜８０℃で製造され得る。
【０２０５】
一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体は、いわゆる当業者によくしられる方法により製造され得る（例えば、さらに詳細には、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照）。例えば、適切なプロドラッグは、非誘導体の一般式（Ｉ）の化合物と好適なカルバモイル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロライデイト、パラ−ニトロフェニル・カルボネートなどである）との反応により製造され得る。
【０２０６】
一般式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、いわゆる当業者によくしられる方法により製造され得る。保護基の製造及びそれらの除去に適用する技術の詳細な記載は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に記載される。
【０２０７】
本発明の化合物は、便利に製造され得、又は本発明の方法内で、溶媒和物（例えば、ハイドレート）として生成される。本発明の化合物のハイドレートは、水性／有機性の溶媒和物混合物からの再結晶により、便利に製造され得、ここで当該製造は、有機溶媒であって、例えばジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールである当該溶媒を使用して実施される。
【０２０８】
一般式（Ｉ）の化合物はそれぞれの立体異性体として製造され得、当該製造は、当該化合物のラセミ混合物と光学活性の分割剤との反応により、１組のジアステレオマー化合物を形成すること、当該ジアステレオマーを分離すること、及び光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、実施される。さらに、エナンチオマーの分解は、一般式（Ｉ）の化合物の共有結合の誘導体を使用して実施され得、解離性混合物が好まれる（例えば、クリスタリン・ジアステレオ異性体の塩である）。ジアステレオマーは、区別できる顕著な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性などである）を有しており、これらの相違点を利用して、容易に分離できる。当該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、好ましくは、溶解度における違いを基本とする分離／溶解の技術により、分離し得る。当該光学的に純粋なエナンチオマーは、次いで分割剤と一緒に、ラセミ化を生じさせないであろういずれかの実用的手段により回収される。ラセミ混合物からの立体異性体の分解に適用する技術の、さらに詳細な記載は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）見つけられる。
【０２０９】
生物製剤の製造
本発明の実施において、数個の生物製剤の産生又は精製方法が使用される。当該生物製剤の製造は、下記のように本分野においてよく知られている。
【０２１０】
モノクローナル抗体は、標準的技術であって、本分野においてよく知られる技術を使用して製造され、当該技術は例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ １９７５，２５６：４９５の方法又はその改良、Ｂｕｃｋ ｅｔ ａｌ．１９８２，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：３７７により記載される技術である。典型的に、マウス又はラットは、蛋白質担体に接合するＭｅｎＢ ＰＳ誘導体で免疫され、ブーストされ、そして、当該脾臓（及び、場合により、いくつかの大リンパ節）を除去され及び単細胞へと解離される。所望の際には、当該脾臓細胞は、細胞懸濁液を抗原でコートされたプレート又はウェルにアプライすることによりスクリーニングされ得る。Ｂ細胞であって、抗原に対して特異的な膜結合型イムノグロブリンを発現するものは、プレートに結合し、及び当該懸濁液の残りでリンスしても除去されないであろう。次いで、結果物であるＢ細胞又は全ての解離させた脾臓細胞を誘導し骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマを形成させる。ハイブリダイゼーションの使用のための表現型マウス骨髄腫株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手できるものを含む。
【０２１１】
人間及び非人間アミノ酸配列から構成されるキメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体分子から形成され得、人間における免疫原性を低下する（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９１ ３４９：２９３；Ｌｏｂｕｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８９ ８６：４２２０；Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８７ １３８：４５３４；及びＢｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８７ ４７：３５７７；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９８８ ３３２：３２３；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８ ２３９：１５３４；及びＪｏｈｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９８６ ３２１：５２２；欧州特許公開番号第５１９，５９６号であって、１９９２年１２月２３日に公開されたもの；及び英国特許公報番号第ＧＢ ２，２７６，１６９号であって、１９９４年９月２１日に公開されたもの）。
【０２１２】
抗体分子断片であり、例えばＦ（ａｂ’）ｓｕｂ．２、ＦＶ、及びｓＦｖ分子であり、親モノクローナル抗体分子の免疫学的結合特性を提示する可能性がある当該抗体分子断片は、既知技術を使用して製造され得る。Ｉｎｂａｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９７２ ６９：２６５９；Ｈｏｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７６ １５：２７０６ ；Ｅｈｒｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０ １９：４０９１；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８８ ８５（１６）：５８７９；及び米国特許番号第５，０９１，５１３号及び５，１３２，４０５号，及び米国特許番号第４，９４６，７７８号。
【０２１３】
あるいは、ファージ提示システムは、当該モノクローナル抗体分子の試験管内の個体数を拡張するために使用され得る。Ｓａｉｋｉ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９８６ ３２４：１６３；Ｓｃｈａｒｆ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８６ ２３３：１０７６；米国特許第４，６８３，１９５号及び４，６８３，２０２号；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５ ２５４：３９２；Ｂａｒｂａｓ，ＩＩＩ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｃｏｍｐ．Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９５ ８：９４；Ｂａｒｂａｓ，．ＩＩＩ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９１ ８８：７９７８．
【０２１４】
ファージ提示ライブラリーから選択されるＦａｂ分子の重鎖及び軽鎖部分のコーディング配列は、単離又は合成され得、そして、発現のためのいずれかの好適なベクター又はレプリコンへ複製される。いずれかの好適な発現システムであって、例えば、細菌、酵母、昆虫、両生類、及び哺乳類系を含む当該発現システムが使用される。細菌内の発現システムは、Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９７８ ２７５：６１５、Ｇｏｅｄｄｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９７９ ２８１：５４４、Ｇｏｅｄｄｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９８０ ８：４０５７、欧州出願番号第ＥＰ３６，７７６号、米国特許番号第４，５５１，４３３号、ｄｅＢｏｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８３ ８０：２１−２５、及びＳｉｅｂｅｎｌｉｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９８０ ２０：２６９における記載を含む。
【０２１５】
酵母内発現システムは、Ｈｉｎｎｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９７８ ７５：１９２９、Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１９８３ １５３：１６３、Ｋｕｒｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８６ ６：１４２、Ｋｕｎｚｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂａｓｉｃ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８５ ２５：１４１、Ｇｌｅｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８６ １３２：３４５９、Ｒｏｇｇｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎｅｔ．１９８６ ２０２：３０２、Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１９８４ １５８：１１６５、Ｄｅ Ｌｏｕｖｅｎｃｏｕｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１９８３ １５４：７３７、Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９０ ８：１３５、Ｋｕｎｚｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂａｓｉｃ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８５ ２５：１４１、Ｃｒｅｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８５ ５：３３７６、米国特許番号第４，８３７，１４８号及び第４，９２９，５５５号、Ｂｅａｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９８１ ３００：７０６、Ｄａｖｉｄｏｗ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．１９８５ １０：３８０、Ｇａｉｌｌａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．１９８５ １０：４９、Ｂａｌｌａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３ １１２：２８４−２８９、Ｔｉｌｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １９８３ ２６：２０５−２２１、Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８４ ８１：１４７０−１４７４、Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１９８５ ４：４７５４７９；欧州出願番号第ＥＰ２４４，２３４号、及び国際特許公開第ＷＯ９１／００３５７号における記載を含む。
【０２１６】
昆虫内の異種遺伝子の発現は、米国特許番号第４，７４５，０５１号、欧州出願番号第ＥＰ１２７，８３９号及び第ＥＰ１５５，４７６号、Ｖｌａｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．１９８８ ６９：７６５−７７６、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８８ ４２：１７７、Ｃａｒｂｏｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １９８８ ７３：４０９、Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９８５ ３１５：５９２−５９４、Ｌｅｂａｃｑ−Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８８ ８：３１２９、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８５ ８２：８４０４、Ｍｉｙａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １９８７ ５８：２７３、及びＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．ＤＮＡ １９８８ ７：９９における記載のように遂行される。多数のバキュロウイルス株及び変異株及び対応する許容状態の宿主由来の昆虫の宿主細胞は、以下の文献において記載され、ここで当該文献は、Ｌｕｃｋｏｗ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９８８ ６：４７−５５、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．ＧＥＮＥＴＩＣ ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ、Ｓｅｔｌｏｗ，Ｊ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，Ｖｏｌ．８，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ｐｐ．１９８６ ２７７−２７９、及びＭａｅｄａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９８５ ３１５：５９２−５９４である。
【０２１７】
哺乳類の発現は、以下の文献におけるような記載のように遂行され、当該文献は、ＥＭＢＯ Ｊ．１９８５ ４：７６１、Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８２ ７９：６７７７、Ｂｏｓｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９８５ ４１：５２１、及び米国特許番号第４，３９９，２１６号である。哺乳類の発現の他の特徴は、以下の文献に記載されるように容易に特徴付けられ、ここで当該文献は、Ｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．１９７９ ５８：４４、Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０ １０２：２５５、米国特許番号第４，７６７，７０４号、第４，６５７，８６６号、第４，９２７，７６２号、４，５６０，６５５号及び再発行米国特許出願第ＲＥ３０，９８５号、及び国際公開番号第ＷＯ９０／１０３４３０号、第ＷＯ８７／００１９５号である。
【０２１８】
組換えアデノウイルスベクターの製造は、米国特許番号第６，４８５，９５８号に記載される。
【０２１９】
ボツリヌス毒素Ａ型は、発酵槽においてボツリヌス菌の定着、及び培養することにより、手に入れ得、次いで、既知の手順に従って、発酵混合液を回収し、精製する。
【０２２０】
上記蛋白質製造方法のいずれかが使用され、生物製剤であって、本発明の利益を享受する当該生物製剤を提供する。
【０２２１】
有用性
本発明の化合物は、システイン・プロテアーゼの選択的阻害剤であり、特にカテプシンＳ、Ｋ、Ｂ、及び／又はＦであり、従って、疾患を治療することに役立ち、ここで当該疾患とは、システイン・プロテアーゼ活性が疾病の病状及び／又は徴候の一因となるものをいう。例えば、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療において有用であり、当該疾患は、若年発症糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、及び橋本甲状腺炎、アレルギー疾患であって、喘息、臓器移植又は移植組織片を非制限的に含む同種免疫応答、及び子宮内膜症を非制限的に含む当該アレルギー疾患を非制限的に含む。
【０２２２】
カテプシンＳは、以下の疾病に関し、当該疾病は、過剰なエラストリシスであって、例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、肺気腫）、気管支梢炎、喘息及び気管支炎における過剰な気管エラストリシス、肺炎及び心臓血管疾患であって、例えば粥腫崩壊及び粉瘤である当該心臓血管疾患を含む。カテプシンＳは繊維形成に関し、それ故、カテプシンＳの阻害剤は、全身性アミロイドーシスの治療において有用である。さらに、中間体（４）は、α４インテグリンであって、例えば、ＶＬＡ４及びα４β７のような当該インテグリン、アンタゴニストとして有用であり、それ故、疾病の治療に有用であり、ここで当該疾病は、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、及びクローン病のような慢性炎症疾患である。
【０２２３】
試験
一般式（Ｉ）の化合物のシステイン・プロテアーゼの阻害活性は、いわゆる当業者によく知られる方法により、確定できる。好適な試験管内の評価であって、試験化合物によりプロテアーゼ活性及びその阻害を測るためのものは、既知である。典型的に、当該評価は、ペプチド系基質のプロテアーゼ誘導加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測るための評価の詳細は、下記の生物製剤実施例１〜５において、説明される。
【０２２４】
中間体（４）のＶＬＡ−４アンタゴニスト活性は、米国特許番号第６，２２９，０１号及び同第６，４８２，８４０号に記載される評価を使用することにより試験され、その内容全体を本願明細書中に援用する。
【０２２５】
医薬組成物の投与
一般的に、一般式（Ｉ）の化合物は、治療有効量内で、本分野において知られる通常の受け入れられる様態のいずれかを経由して投与され、当該投与は、単一で、あるいは１つ又は複数の治療薬と併用でのいずれかで実施されるであろう。治療有効量は、疾患の重篤度、患者の年齢及び相対的健康状態、使用する化合物の効力、及びその他の要因に依存して大いに異なる。例えば、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物は、１日につき、体重１キログラムにつき、約１０マイクログラム〜約２０ミリグラム（つまり、約１０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり、典型的には約１００μｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。それ故、体重８０ｋｇの患者の治療有効量は、約１ｍｇ／日〜約１．６ｇ／日の範囲であり、典型的には、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。一般的に、いわゆる当業者であって、自己の知識及び本出願の開示に依存する者は、疾病を治療するための一般式（Ｉ）の化合物の治療有効量を確定できるであろう。
【０２２６】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の経路の内の１つより、医薬組成物として投与され得、当該経路は、経口、全身投与（例えば、経皮、経鼻又は座薬による投与）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下の投与）である。組成物は以下の形態をとり得、当該形態は、タブレット、錠剤、カプセル、半固形、粉状、徐放製製剤、溶液、懸濁液、エリキシリル剤、エアロゾル、又はその他いずれかの適切な組成であり、そして、当該組成物は、一般的に、一般式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの医薬として認容される賦形剤との混合からなる。認容される賦形剤は、毒性が無く、投与を助け、及び活性成分の治療有用性にマイナス影響を与えないものである。そのような賦形剤は、固形、液体、半固形又は場合によりエアロゾル組成であり、ガス状賦形剤であって、一般的に当業者にとって有用なものである。
【０２２７】
固形の医薬賦形剤は、でんぷん、セルロース、滑石、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石灰粉、シリカ・ゲル、マグネシウム・ステアレート、ソジウム・ステアレート、グリセロール・モノステアレート、ソジウム・クロライド、乾燥スキムミルクなどを含む。液体及び半固形賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレン・グリコール及び様々な油であって、石油、動物油、植物油又は合成起源（ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）の油を含む当該油から選択される。好ましい液状担体は、特に注射剤として、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールを含む。
【０２２８】
組成物中の一般式（Ｉ）の化合物の量は、形態の型、投与剤のサイズ、賦形剤の種類及び薬学分野のいわゆる当業者に知られるその他の要因に依存して大いに異なる。一般的に、疾患の治療としての一般式（Ｉ）の化合物の組成は、０．０１％ｗ〜１０％ｗ、好ましくは、０．３％ｗ〜１％ｗの活性成分と賦形剤となる残留物又は賦形剤とでなる。好ましい当該医薬組成物は、継続治療のための単一投与形態、又は症状の救済が特に必要なときの任意の単一投与形態で投与される。一般式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬組成物は、以下の実施例１に記載する。
【実施例】
【０２２９】
実施例
本発明を以下の本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の製造を示す例（実施例）及び中間体の製造を示す例（参考例）により非制限的に例示する。
【０２３０】
実施例Ａ
２（ＲＳ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４（ＲＳ）−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸の合成
【化１２】

【０２３１】
ｄ，ｌ−２−メトキシ−α−メチルベンジル・アルコール（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）に４８％の水を加えた。ＨＢｒ（２ｍＬ）及び当該反応混合物を１．５時間、急速に攪拌した。当該反応混合物をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、及び真空下蒸発させた。当該粗製ｄ，ｌ−２−メトキシ−α−メチルベンジル・ブロマイドを、ベンゼン（５ｍｌ）中のトリブチルすず・ハイドライド（０．６７ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｚ−デヒドロアラニン・メチル・エステル（０．２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。当該反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。ベンゼンを真空下で除去し残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。２ＮのＫＯＨ（５ｍＬ）を加え、そして当該混合物を室温で朝まで急速に攪拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。当該水溶液をエーテルで洗浄し、すず副産物を除去した。当該水層を６ＮのＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、そして当該生成物を酢酸エチルで抽出した。混合された有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、及び真空下で蒸発させ、ジアステレオマーの混合物としての２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）であって、さらなる精製なしで使用し得る十分に純粋な型の当該化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ^＋＋Ｈ）３５８、（Ｍ^＋−Ｈ）３５６。
【０２３２】
上記手順の後、そして適切な出発物質を使用し、以下のアミノ酸：
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メトキシフェニル）へキサン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（４−クロロフェニル）ペンタン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（ナフチ−１−イル）ペンタン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（２，６−ジメチルフェニル）ペンタン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタン酸；
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（２，５−ジメチルフェニル）ペンタン酸；及び
２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸；
を製造した。
【０２３３】
当該ベンジルオキシカルボニル基を以下の実施例Ｃに記載のように除去し、対応する遊離アミノ酸を得た。
【０２３４】
実施例Ｂ
２（Ｓ）−２，６−ジフルオロフェニルアラニンの合成
【化１３】

【０２３５】
ステップ１
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシン・トリメチル・エステル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＯ．３７，６３５−3；６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＯ．１３，９００−９；３．３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をメチレン・クロライド（１１ｍＬ）に溶解し、そして室温で１５分間攪拌し、そして次いで、＜−３０℃まで冷却した。メチレン・クロライド（２５ｍＬ）中２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に２０分間以上かけて滴下して加えた。当該反応混合物をさらに２０分間攪拌し、そして次いで、室温まで３０分間温めておいた。当該反応混合物を次いで、エチル・エーテル（３００ｍＬ）に注ぎ、そして１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリー・エバポレーションで、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸・メチル・エステルを得た。この粗製生成物を中圧液体カラム（ＭＰＬＣ）であるクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンで溶出しながら精製し、純粋生成物を得た（５ｇ、収率７２％、液体）。
【０２３６】
ステップ２
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１４．４ｍｍｏｌ）、及び触媒、（＋）−１，２−ビス−［（２Ｓ，５Ｓ）２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（１）トリフルオロメタンスルホネート（Ｓｔｒｅｍ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＮＯ．４５−０１５１；１０４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解した。水素化を２日以上かけて室温で５０ｐｓｉＨ_２で実施した。当該溶媒を次いで、ロータリーエバポレーションにより除去し、２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピオン酸・メチル・エステルを得た。
【０２３７】
ステップ３
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピオン酸・メチル・エステル（５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、そして氷上で冷却した。１ＮのＮａＯＨ（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を１５分間以上かけて滴下して加えた。当該反応混合物を冷却から移動し、そして室温で４時間攪拌した。当該溶媒を次いで、ロータリーエバポレーションにより除去した。当該残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、そして次いで、１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整した。当該生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ、２００ｍＬ）で抽出した。当該溶媒のエバポレーション及びメチレン・クロライド／へキサンからの残留物の結晶化により、２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）プロピオン酸（４．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
【０２３８】
ステップ４
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピオン酸をエタノール（２５ｍＬ）中、５０ｐｓｉＨ_２で、活性化した炭素（６００ｍｇ）について５％パラジウムの存在下、２４時間水素化した。当該触媒をセリットを介すろ過により除去し、そして、当該溶媒を蒸発させ、残留物であって、エチル・エーテルから結晶化され、２（Ｓ）−２，６−ジフルオロフェニルアラニン（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率８０％）となり：
【化１４】

である当該残留物を得た。
【０２３９】
実施例Ｃ
２（ＲＳ）−アミノ−４（ＲＳ）−６，６−トリメチルヘプタン酸の合成
【化１５】

【０２４０】
ステップ１
３，５，５−トリメチルヘキサナール（１７．４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）、アンモニウム・クロライド（５３．５ｇ、０．２０５ｍｏｌ）及びジエチル・エーテル（１１３ｍＬ）の混合物に、水（３８ｍＬ）中ソジウム・シアニド（７．３５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を１６時間激しく攪拌しておいた。層に分離した。水層をジエチル・エーテルで抽出した。当該混合有機層を次いで、１ＮのＨＣｌで抽出した。次いで、１−シアノ−３，５，５−トリメチル−ヘキシルアミンが完全に沈殿するまで、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。真空ろ過及び５ｍＬの氷水での洗浄、その後凍結乾燥することにより、白色固形物である１−シアノ−３，５，５−トリメチルヘキシルアミン（５．８０５ｇ、０．０３４ｍｏｌ、３４．５％）を得た。
【０２４１】
ステップ２
１−シアノ−３，５，５−トリメチルヘキシルアミン（１．０２ｇ、５．０ｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、そして還流で３０時間加熱する。当該反応混合物を室温まで冷却しておいた。水（５０ｍＬ）を加え、そして当該混合部をジエチル・エーテルで洗浄した。当該水層を２ＭのＫＯＨでｐＨ８．５まで塩基性化した。真空ろ過により集め、白色沈殿物を形成させ、そして当該白色沈殿物を凍結乾燥して２（ＲＳ）−アミノ−４（ＲＳ），６，６−トリメチル−ヘプタン酸（３６４ｍｇ）を得た。
【０２４２】
実施例Ｄ
２（ＲＳ）−アミノ−４−メチル−４−フェニルペンタン酸の合成
【化１６】

【０２４３】
ステップ１
４−メチル−４−フェニル−１−ペンテンを、Ｃｅｌｌａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，２１２５−２１３０の方法による、２−フェニル−２−プロパノールと３−（トリメチルシリル）プロペンとの反応により製造した。
【０２４４】
ステップ２
４−メチル−４−フェニル−１−ペンテンをジクロロメタン中−７８℃で、オゾン化し、その後、ジメチル・スルフィドで急冷し粗製生成物を得て、シリカ・ゲル・クロマトグラフフィーにより精製し、３−メチル−３−フェニルブタナールを得て、次いでＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００４／０５２９２１号の出願の６８ページのＲｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｃの記載のような手順により、表題の化合物へ転換させた。
【０２４５】
実施例Ｅ
２（ＲＳ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−エチルヘキサノン酸の合成
【化１７】

【０２４６】
ステップ１
Ｎ−メチルピロリドン（８ｍＬ）中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸・ジエチル・エステル（Ｂｌａｄｏｎ，Ｃ．Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９０，１，１１５１−１１５８）（１．２３７ｇ）、ヨード−２−エチルブタン（１．２７２ｇ）及びリチウム・ヒドロキシド（０．２８７ｇ）の混合物を室温で２日間攪拌し、そして次いで氷水で希釈した。当該水溶液をエーテルで抽出し、そして当該生成物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより精製し、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−エチルブチル）マロン酸・ジエチル・エステル（０．５２０ｇ）を得た。
【０２４７】
ステップ２
エタノール（５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−エチルブチル）マロン酸・ジエチル・エステル（０．５２０ｇ）の溶液を水酸化ナトリウム（２．９１ｍＬ、１Ｎ）で処理し、そして次いで、室温で８時間攪拌した。当該反応混合物を水で希釈し、そしてＨＣｌで酸性化し、次いで当該生成物を酢酸エチルで抽出し２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−エチルブチル）マロン酸・モノエチル・エステル（０．４６１ｇ）を得た。
【０２４８】
ステップ３
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−エチルブチル）マロン酸・モノエチル・エステルを７５℃で水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）と共にエタノール（５ｍＬ）中、３時間加熱し、そして２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−エチルブチル）マロン酸を酸性化反応混合物の抽出により単離した。２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−エチルブチル）マロン酸を１０３℃で１時間加熱し、当該結果物である残留物をシリカ・ゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、２（ＲＳ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−エチルへキサン酸（０．２２０ｇ）を得た。
【０２４９】
実施例Ｆ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピラゾール−１−イルプロピオン酸の合成
【化１８】

【０２５０】
表題の化合物をＳ−ベンジルオキシカルボニルセリン−β−ラクトンをピラゾールで、アセトニトリル中６０℃で１６時間処理することにより製造した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８５，１０７，７１０５−７１０９を参照のこと）。
【０２５１】
上記手順に従い、しかしピラゾールを１，２，４−トリアゾール及び１，２，３−トリアゾールで置換することにより、２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１，２，４」−トリアゾール−１−イルプロピオン酸及び２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［１，２，３」−トリアゾール−１−イルプロピオン酸をそれぞれ得た。
【０２５２】
実施例Ｇ
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オルの合成
【化１９】

【０２５３】
ステップ１
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（８０ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（６１ｍｇ）の混合物を１４０℃で８時間加熱した。余分なトリエチルオルトホルメートを真空下除去し、そしてオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを酢酸エチル（９ｇ）から結晶化した。
【０２５４】
ステップ２
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をスターラー入りの塵ひとつない丸底フラスコ中に置き、当該反応混合物を窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウム・クロライド（ＴＨＦ中２Ｍ、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチルアルデヒド（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。氷槽を取り除き、そして当該反応混合物を室温へ温めておいた。２時間後、当該反応混合物を飽和アンモニウム・クロライド溶液で急冷し、そして乾燥のため濃縮した。当該残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いでブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し濃縮した。当該粗製生成物をクロマトグラフにより精製し、所望の化合物：
【化２０】

の３８３ｍｇを得た。
【０２５５】
実施例Ｈ
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−チアゾール−２−イルプロピオン酸の合成
【化２１】

【０２５６】
アセトニトリル（６ｍＬ）と０．２ＭのＮａＨＣＯ_３水溶液との混合物中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−チアゾール−２−イルプロピオン酸・メチル・エステル（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）にＡｌｃａｌａｓｅ（２．４Ｌ、０．０８ｍＬ）を加え、そして当該溶液を室温で約２．５時間激しく攪拌した。次いで、当該反応混合物を３０℃で蒸発させてアセトニトリルを除去し、そして、当該残留水溶液をエーテルで洗浄した。当該水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、そして当該溶液を酢酸エチルで抽出した。次いで、当該混合有機層を乾燥及び蒸発させ、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸（２０４ｍｇ）を得た。
【０２５７】
参考例Ｉ
４（Ｓ）−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシヘキサン酸・ジメチルアミドの合成
【化２２】

【０２５８】
活性亜鉛粉（２．１６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル・ブロモジフルオロ・アセテート（６．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−（１−ホルミルプロピル）カルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）との混合物を２０分間以上かけて加え、その間当該反応混合物を超音波で分解（ソニケーション）した。完全に加えた後、ソニケーションをさらに３０分間続けた。次いで、当該反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＫＨＳＯ_４水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。当該粗製製造物をエタノール（１５ｍＬ）で溶解し、そしてジメチルアミン（水中４０％；２ｍＬ）の溶液を加えた。周囲温度で１６時間攪拌した後、当該溶液を蒸発させ、そして当該製造物をシリカ・ゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの比は３：１である）により精製し、ＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１、６ｍＬ）の混合物中に溶解した無色の油の２００ｍｇの４（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−へキサン酸・ジメチルアミドを得て、１時間攪拌し、そして蒸発させ乾燥させた。当該生成物である（Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシへキサン酸・ジメチルアミドを当該ＴＦＡの塩として手に入れ、そしてさらなる精製なしで使用した。
【０２５９】
参考例Ｊ
３（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸・ベンジルアミドの合成
【化２３】

【０２６０】
ステップ１
（１Ｓ）−（２−シアノ−１−エチル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（１０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解した。アニソール（５ｍＬ）を加え、次いで濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。当該反応混合物を還流下、２４時間加熱した。当該反応混合物を真空下で蒸発させ乾燥し、１００ｍＬの水に再溶解した。当該溶液をエーテルで洗浄し、そして次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）と共に加え、そして当該反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。当該ジオキサンを真空下除去し、そして残りの水溶液をエーテルで洗浄した。当該溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。当該混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させ、黄色がかった油のような３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（４．５ｇ）を得た。
【０２６１】
ステップ２
３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と混合した。ジクロロメタン（４ｍＬ）中のベンジルアミン（０．２２ｍＬ）及び４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）の溶液を加え１つにした。当該反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した後、当該溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、及びブラインで洗浄した。当該結果混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下蒸発させ、白色固形物のような３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸・ベンジルアミド（３８０ｍｇ）を得た。
【０２６２】
ステップ３
３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸・ベンジルアミドをＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１；６ｍＬ）の混合物に溶解し、１時間攪拌し、そして蒸発させ乾燥した。３（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸・ベンジルアミドを当該ＴＦＡ塩として手に入れ、そしてさらなる精製なしに使用した。
【０２６３】
参考例Ｋ
２（Ｓ）−アミノ−１−（３−フェニル−［１，２，４］イキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オルの合成
【化２４】

【０２６４】
３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸（５０００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（６００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、及びＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２９２ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）と混合した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、そして次いで４−メチルモルホリン（１ｍＬ）を加えた。当該反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、当該溶液を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空下蒸発させた。当該粗製生成物をピリジン（１０ｍＬ）で溶解し、そして８０℃で１５時間加熱した。当該ピリジンを真空下蒸発させ、そして当該残留物をシリカ・ゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オル（２９０ｍｇ）を得た。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オル（１４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、当該反応混合物を蒸発し乾燥させて、２（Ｓ）−アミノ−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オルを得た。
【０２６５】
参考例Ｌ
２（Ｓ）−アミノ−１−（２−フェニル−［１，３］ジチアン−２−イル）−ヘキサン−１−オルの合成
【化２５】

【０２６６】
ステップ１
２−フェニル−１，３−ジチアン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．７９ｍｇ；１９．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾留ＴＨＦ（２０ｍＬ）と混合した。当該溶液を−６０℃まで冷却し、そしてｎ−ブチル・リチウム（ペンタン中１．６Ｍ、１．５６ｍｍｏｌ、９．７４ｍＬ）をシリンジにより、ゆっくりと加えた。当該反応混合物を−２０℃まで温め、そして３０分間当該温度で置き、そして次いで−１０℃で１５分間置いた。当該黄色の溶液を−７８℃まで冷却し、そして（１（Ｓ）−ホルミルペンチル）−カルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（ＴＨＦ５ｍＬ中、１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を素早く加え（２０秒過）、そして６０秒後、酢酸（２ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を素早く加えた。２３℃まで温めた後、当該溶液を減圧濃縮した。余分な２−フェニル−１，３−ジチアンをその結晶化により所望の生成物から除去し、当該除去はヘキサン中、最小の酢酸エチルを使用して実施した。当該母液を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフにかけ｛１（Ｓ）−［ヒドロキシ−（２−フェニル−［１，３］ジチアン−２−イル）−メチル］ペンチル｝カルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（１．７ｇ、収率５６％）を得た。
【０２６７】
ステップ２
ジオキサン（２．７ｍＬ）中の｛１（Ｓ）−［ヒドロキシ−（２−フェニル−［１，３］ジチアン−２−イル）−メチル］ペンチル｝カルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（６０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に、塩酸（２．７ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を１０℃で加えた。当該溶液を２３℃まで温めた。３時間後、当該溶液をトルエン（５ｍＬ）で溶解し、そして減圧下濃縮した。当該ゴム状固体をジエチルエーテルで洗浄し、２（Ｓ）−アミノ−１−（２−フェニル−［１，３］ジチアン−２−イル）−ヘキサン−１−オル（４１４ｍｇ）であって、減圧下で余分なエーテルの除去後に自由流動固体としての当該性生物を得た。
【０２６８】
参考例Ｍ
３−アミノ−４−ヒドロキソピロリジン−１−カルボキシル酸・ｔｅｒｔ−ブチル・エステルの合成
【化２６】

【０２６９】
ステップ１
６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシル酸・ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（１２．１ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を８：１のメタノール／水混合物（１０８ｍＬ）中に溶解した。アンモニウム・クロライド（１５ｇ）及びソジウム・アジド（２１．４ｇ、３２９ｍｍｏｌ）を加え、そして当該反応混合物を６０℃で、朝まで加熱した。エーテル（５００ｍＬ）で希釈後、当該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下蒸発させた。当該粗製生成物をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。活性化した炭素（１．５ｇ）について１０％パラジウムを加え、そして当該反応混合物を周囲温度で水素雰囲気下、ＴＬＣ分析で当該出発物質の消失が示されるまで攪拌した。当該反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、真空下で蒸発し乾燥した。当該生成物をシリカ・ゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ここで、当該クロマトグラフィーは酢酸エチル中５％〜２０％のメタノール、酢酸エチル中３％トリエチルアミンを使用して実施され、黄色がかった固形物として３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシル酸・ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを４．３ｇ得た。
【０２７０】
参考例Ｎ
２−アミノ−２−メチル−１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−プロパン−１−オル
【化２７】

【０２７１】
ステップ１
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を水及びジオキサンの混合物（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを加え、そして当該反応混合物を２時間攪拌しながら室温まで温めておいた。当該ジオキサンを除去後、当該残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して２−Ｂｏｃ−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを３５ｇ得た。
【０２７２】
ステップ２
２００ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２中のオキサリル・クロライド（１５．２４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）溶液を攪拌し、そして−６０℃まで冷却し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（１９．７ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の２−Ｂｏｃ−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１８．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液を−７０℃で滴下して加えた。当該反応混合物を−４０℃まで１０分間温めておいて、その後−７０℃まで冷却し、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中のトリエチルアミン（２８．２８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。当該反応混合物を２時間以上の周期で室温まで温めておいて、飽和ソジウム・ジヒドロゲン・ホスフェイト（４０ｍＬ）を加えた。当該有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。当該溶媒を除去し、２−Ｂｏｃ−アミノ−２−メチルプロピオンアルデヒド（１７．３ｇ）を手に入れた。
【０２７３】
ステップ３
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリエチルオルソホルメート（８０ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホニック酸の混合物を１４０℃で８時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去した。当該生成物を酢酸エチルから結晶化し、１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（９ｇ）を得た。
【０２７４】
ステップ４
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２．４ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．５ｍＬヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を窒素下−７８℃で滴下して加えた。１時間後、ＭｇＢｒ．Ｅｔ_２０（５．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、そして当該反応混合物を−４５℃まで１時間温めておいて、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−Ｂｏｃ−アミノ−２−メチルプロピオンアルデヒド（２．２４ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。当該反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、２−Ｂｏｃ−アミノ−２−メチル−１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−１−プロパノール（１．１８ｇ）を得た。
【０２７５】
ステップ５
２−Ｂｏｃ−アミノ−２−メチル−１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−１−プロパノール（１５６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を混合し、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌後、当該溶媒及び余分なＴＦＡを真空下除去し、２−アミノ−２−メチル−１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−プロパン−１−オル・ＴＦＡ塩（１６５ｍｇ）を製造した。
【０２７６】
参考例Ｏ
２（Ｓ）−アミノ−１−（５−メトキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）ブタン−１−オルの合成
【化２８】

【０２７７】
ステップ１
水及びジオキサン（２００ｍＬ：２００ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（５０ｇ、５６１ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、そしてＮａＯＨ（２６．９ｇ、６７３ｍｍｏｌ）と混合し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１４６．９６ｇ、６７３ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、当該反応物を室温まで温めておいて、そして当該反応混合物を２時間攪拌した。ジオキサンの除去後、当該残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いでブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過して濃縮した。さらなる精製なしで、当該粗製２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−ブタノール（１２０ｇ）を次のステップの反応に使用した。
【０２７８】
ステップ２
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）中のオキサリル・クロライド（４３．３９ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、そして−６０℃まで冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（５１．７ｇ、６６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−ブタノール（５０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃で滴下して加えた。当該反応混合物を１０分間、−４０℃まで温めておいて、そして次いで−７０℃まで再度冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のトリエチルアミン（７４．９ｇ、７４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。当該反応混合物を２時間以上室温まで温めておいた。飽和ソジウム・ジヒドロゲン・ホスフェイト（１００ｍＬ）を加え、そして次いで当該有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。当該溶媒を除去し、２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−ブチルアルデヒドを４５ｇ得た。
【０２７９】
ステップ３
メチル・メトキシアセテート（５２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、ヒドラジン・ハイドレート（３０ｍＬ）の混合物を８時間還流で加熱した。余分なヒドラジン及び水を真空下除去した。当該残留物をｎ−ブタノールで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。余分なｎ−ブタノールを除去しヒドラジン４５ｇ得た。
【０２８０】
ステップ４
上記ヒドラジン（４５ｇ）、トリエチルオルソホルメート（１４６ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（６１ｍｇ）の混合物を１４０℃で８時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去した。当該生成物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、２−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール４．６ｇを得た。
【０２８１】
ステップ５
ＴＨＦ中の２−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール（４．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン２５．２ｍＬ中１．６Ｍ溶液）をＮ_２下、−７８℃で滴下して加えた。１時間後、ＭｇＢｒ．Ｅｔ_２Ｏ（１０．４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして当該反応混合物を−４５℃まで１時間温めておいて、その後ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−ブチルアルデヒド（５．２８ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）で処理した。当該反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−（５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ブタノール（５００ｍｇ）を得た。
【０２８２】
ステップ６
２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−（５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ブタノール（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を混合し、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌後、当該溶媒及び余分なＴＦＡを真空下除去し、２（Ｓ）−アミノ−１−（５−メトキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オル・ＴＦＡ塩（３４０ｍｇ）を製造した。
【０２８３】
参考例Ｐ
２（Ｓ）−アミノ−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オルの合成
【化２９】

【０２８４】
ステップ１
ベンゾイック・ヒドラジド（２２．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、トリエチルオルソホルメート（１５０ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）の混合物を１２０℃で１２時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去し、そして当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（１４．５ｇ）を製造した。
【０２８５】
ステップ２
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール（１０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン４２．８ｍＬ中１．６Ｍ溶液）をＮ_２下、−７８℃で滴下して加えた。１時間後、ＭｇＢｒ．Ｅｔ_２Ｏ（１７．６９ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を加え、そして当該反応混合物を−４５℃まで１時間温めておいて、その後ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノブチルアルデヒド（７．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）で処理した。当該反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、２−（２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（９．７ｇ）を得た。
【０２８６】
ステップ３
２−（２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（５０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を混合し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌後、当該溶媒及び余分なＴＦＡを真空下除去し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−ブタノール・ＴＦＡ塩を５３０ｍｇ製造した。
【０２８７】
参考例Ｑ
２（Ｓ）−アミノ−１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ブタン−１−オルの合成
【化３０】

【０２８８】
ステップ１
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（２５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、トリエチルオルソホルメート（７５ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（６１ｍｇ）の混合物を１４０℃で８時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去した。当該生成物を酢酸エチルから結晶化し、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを２２．５ｇ得た。
【０２８９】
ステップ２
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６２．５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液）をＮ_２下、−７８℃で、滴下で加えた。１時間後、ＭｇＢｒ．Ｅｔ_２０（２５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、そして当該反応混合物を−４５℃まで１時間温めておいて、その後ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−Ｂｏｃ−アミノブチルアルデヒド（１１．４６ｇ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。当該反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ブタノール（１４．１ｇ）を得た。
【０２９０】
ステップ３
２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ブタノール（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣｌ_２（５ｍＬ）を混合し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌後、当該溶媒及び余分なＴＦＡを真空下除去し、（Ｓ）−２−アミノ−１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ブタン−１−オル・ＴＦＡ塩を３３５ｍｇ製造した。
【０２９１】
参考例Ｒ
２（Ｓ）−アミノ−１−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）ブタン−１−オルの合成
【化３１】

【０２９２】
ステップ１
イソニコチニック・ヒドラジド（１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリエチルオルソホルメート（６０ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）の混合物を１３０℃で１２時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去した。当該粗製生成物を酢酸エチルから結晶化し、５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾールを１４．８ｇ得た。
【０２９３】
ステップ２
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール（１１．５ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＨＭＰＡ（５ｍＬ）及びｎ−ＢｕＬｉ（４８．９ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液）をＮ_２下、−７８℃で、滴下で加えた。１時間後、ＭｇＢｒ．Ｅｔ_２０（２０．２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を加え、そして当該反応混合物を−４５℃まで１時間温めておいて、その後ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−Ｂｏｃ−アミノブチルアルデヒド（９．７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理した。当該反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オル（３．５ｇ）を得た。
【０２９４】
ステップ３
２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オル（３３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣｌ_２（５ｍＬ）を混合し、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌後、当該溶媒及び余分なＴＦＡを真空下除去し、２（Ｓ）−アミノ−１−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オル・ＴＦＡ塩を３５０ｍｇ製造した。
【０２９５】
参考例Ｓ
２（Ｓ）−アミノ−１−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）ブタン−１−オルの合成
【化３２】

【０２９６】
ステップ１
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジン（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＨＭＰＡ（５ｍＬ）及びｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、２１．２５ｍＬ）をＮ_２下、−７８℃で、滴下で加えた。１時間後、ＭｇＢｒ．Ｅｔ_２０（８．７７ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、そして当該反応混合物を−４５℃まで１時間温めておいて、その後ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−Ｂｏｃ−アミノブチルアルデヒド（４．２２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）で処理した。当該反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オル（１．５ｇ）を得た。
【０２９７】
ステップ３
２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−１−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オル（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を混合し、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌後、当該溶媒及び余分なＴＦＡを真空下除去し、２（Ｓ）−アミノ−１−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ブタン−１−オル・ＴＦＡ塩を１８０ｍｇ製造した。
【０２９８】
参考例Ｔ
２（Ｓ）−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イルブタン−１−オル・ハイドロクロライドの合成
【化３３】

【０２９９】
ステップ１
トルエン（１５０ｍＬ）中ベンゾキサゾール（２８．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、約２０分間、約−４℃で、ＴＨＦ（１２０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）中のイソプロピル−マグネシウム・クロライドの２Ｍ溶液を加えた。当該赤褐色の混合物を約−４℃で放置し、そして必要に応じて使用した。
【０３００】
ステップ２
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノブタノール（５０ｇ；２６４ｍｍｏｌ）及び水（３５０ｍＬ）の溶液に、２０℃で、ＴＥＭＰＯ（０．０１ｅｑ）、ソジウム・ブロマイド（１ｅｑ）、及びソジウム・ヒドロゲンカーボネート（３ｅｑ）を加えた。当該反応混合物を０℃で攪拌し、そして希釈したブリーチ（１．３ｅｑ、４５０ｍＬ）を４０分以上かけて加えた。当該反応混合物を３０分間、０℃で攪拌し、そして次いでチオスルフェート水溶液で急冷した。デカンテーション及び抽出（ジクロロメタン）の後、当該有機層をブラインで洗浄し、乾燥し及び乾燥のため真空下濃縮し、低融点の固形物として２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−ブチルアルデヒドを（３８．１ｇ；収率：７７％）を得た。
【０３０１】
ステップ３
トルエン（１５０ｍＬ）中の２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ブチルアルデヒド（３０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分以上かけて、−５℃で、ベンゾキサゾール（上記ステップ１の記載により製造されたもの）のグリニャード試薬の溶液に加えた。当該反応混合物を０．５時間０℃で攪拌し、次いで２．５時間室温で攪拌した。５％酢酸水溶液で急冷し、５％ソジウム・カルボネート水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして濃縮し乾燥させ、粗製２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イル−プロパン−１−オルを得た。当該残留物をトルエンで希釈し、そしてシリカ・ゲルを加えた。当該スラリーをろ過した。トルエンによる溶出により、非極性不純物を除去した。次いで、トルエン及び酢酸エチルの８／２混合物で、当該２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イルプロパン−１−オルを脱着させた。
【０３０２】
ステップ４
イソプロパノール（１１８ｍＬ）中の２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イル−プロパン−１−オル（２６．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）に２０℃〜２５℃で、トリメチルクロロシラン（１．４ｅｑ）を加えた。当該溶液を５時間、５０℃で攪拌した。当該反応混合物を５２ｍＬまで濃縮し、その後イソプロピル・エーテル（２１０ｍＬ）を加え、ろ過し、そして真空下乾燥し、灰色固形物のような２（Ｓ）−アミノ−１−ベンゾキサゾール−２−イル−ブタン−１−オル・ハイドロクロライドの塩（１６．４ｇ；収率７９％；ジアステレオマーの混合物である）を得た。
【０３０３】
参考例Ｕ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）−プロピオン酸の合成
【化３４】

【０３０４】
ステップ１
１−メチルシクロペンタノール（２０ｇ、０．２ｍｏｌ）を臭化水素酸（４０ｍＬ）に室温で加える。１時間の攪拌後、当該溶液をヘキサンで抽出し、そして当該へキサンをブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。当該有機層を濃縮後、１−メチルシクロペンチル・ブロマイドを２０．５ｇ得た。
【０３０５】
ステップ２
トリブチルチン・ハイドライド（３７．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をベンゼン（２００ｍＬ）でチャージされた５００ｍＬのフラスコに還流で加え、そしてＺ−デヒドロ−Ａｌａ−ＯＨ（１５ｇ、６４ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロペンタニル・ブロマイド（２０．５ｇ）、及びＡＩＢＩＮ（１．９ｇ）を加えた。２時間後、当該溶媒を除去し、そして当該残留物をカラム・クロマトグラフィーにより精製し、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）−プロピオン酸・メチル・エステルを得た。
【０３０６】
ステップ３
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）−プロピオン酸・メチル・エステル（７．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８２ｍＬ）と０．２ＭのＮａＨＣＯ_３水溶液（１５８ｍＬ）との混合物に溶解し、そしてＡｌｃａｌａｓｅ２．４Ｌ（１．１ｍＬ）を加え、そして当該反応混合物を８時間激しく攪拌した。次いで、当該反応混合物を３０℃で蒸発させアセトニトリルを除去し、そして当該水溶液残留物をエーテルで洗浄した。エーテル層を濃縮し、２（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロピオン酸・メチル・エステル（１．９ｇ）を得た。水層をＣｅｌｉｔｅでろ過し、当該ｐＨを３に６ＮのＨＣｌで調整し、そして当該溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、そして蒸発させ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロピオン酸（１．４ｇ）を得た。
【０３０７】
参考例Ｖ
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル・エステルの合成
【化３５】

【０３０８】
ステップ１
メタノール（５０ｍＬ）中の２，２，２，４’−テトラフルオロアセトフェン（１０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＮａＢＨ_４（０．９８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２５℃で２時間攪拌後、当該反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えることにより急冷し、そして次いでエチル・エーテルで抽出した。当該エーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮し２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（１１．３２ｇ）であって、次のステップにおいて更なる精製をせずに使用する当該生成物を得た。
【０３０９】
ステップ２
ＮａＨ（６４０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）をヘキサン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、そして次いで乾燥ジエチル・エーテル（２０ｍＬ）に懸濁した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホニル・クロライド（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。２時間後、当該反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液を加えることにより急冷し、そして当該生成物をジエチル・エーテルで抽出した。当該抽出物をブラインで洗浄し乾燥させ、そして当該溶媒を除去しトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−エチル・エステル（３．３ｇ）を得た。
【０３１０】
上記実施例Ｖにおける記載の手順通りに、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル・エステルを製造した。
【０３１１】
参考例Ｗ
２，２，２−トリフルオロ−１Ｒ−（４−フルオロフェニル）エタノールの合成
【化３６】

【０３１２】
２，２，２，４’−テトラフルオロアセトフェノン（２．５ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）の−７８℃のトルエン（２５ｍＬ）／ジクロロメタン（２５ｍＬ）の溶液及び１ＭのＳ−ＣＢＳ触媒（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）に、新たに蒸留したカテコールボラン（１．６６ｍＬ、１５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を−７８℃で１６時間維持し、その時に４ＮのＨＣｌ（ジオキサン中５ｍＬ）を加え、そして当該反応混合物を室温まで温めておいた。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し固形物を得た。当該固形物をヘキサン中に懸濁し、そしてろ過した。当該ろ過されたヘキサンであって、所望の生成物を含むものを濃縮し、そして当該残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０へキサン：１酢酸エチル）にかけ、無色の油のような表題の化合物（２．２ｇ、収率８７％）を得た。エナンチオマーの比をキラルＨＰＬＣにより、９５：５と決定した（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ・ＯＤ・カラム、９５へキサン：５イソプロパノール移動層。保持時間・主製造物６．７５７分。保持時間・副産物異性体８．２７４分）。
【０３１３】
実施例１
Ｎ−［１（（Ｓ）−（ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピル］−３−（２−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１（ＲＳ）−フェニルエチルアミノ）プロピオンアミドの合成
【化３７】

【０３１４】
ステップ１
２（Ｓ）−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸（１ｇ、商業的に入手可能）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＣｌガスを５分間当該溶液を通して泡立てた。当該反応混合物を室温で３時間攪拌し、そして当該溶媒をｒｏｔａｖａｐを使用して蒸発させ、２（Ｓ）−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸・メチル・エステル・ハイドロクロライド（１．２ｇ）を得た。
【０３１５】
ステップ２
２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノン（３０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び２（Ｓ）−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸・メチル・エステル・ハイドロクロライド（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＭ中１ＭのＴｉＣｌ_４溶液（１．７５ｍＬ、１．７５ｍｏｌ）を加え、そして当該反応混合物を１８時間室温で攪拌した。ＴｉＣｌ_４（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を再度加え、そして当該溶液を室温で３時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ_３（３３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間攪拌後、１ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えた。３０分後、当該懸濁液をセライトを通してろ過し、そして当該ろ過物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。当該溶媒を蒸発させ、黄色固形物のようなメチル・３−（２−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオネート（６００ｍｇ）であって、次のステップの記載のように使用される当該生成物を得た。
【０３１６】
ステップ３
メチル・３−（２−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオネートをＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、そして１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、そして当該反応混合物を室温で４時間攪拌した。当該溶媒をｒｏｔａｖａｐを使用して蒸発させ、そして、当該ｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して６に調整した。当該沈殿した黄色固形物をろ過し、そして乾燥し、３−（２−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオン酸（５００ｍｇ）を得た。
【０３１７】
ステップ４
３−（２−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２（Ｓ）−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イルブタン−１−オル（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４６．３μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして当該反応混合物を室温で４時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、及びブラインで洗浄した。当該有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてｒｏｔａｖａｐを使用して蒸発させ、濃い液体のようなＮ−［１（Ｓ）−（ベンゾオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）プロピル］−３−（２−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチルアミノ）プロピオンアミド（３５０ｍｇ）を得た。
【０３１８】
ステップ５
Ｎ−［１（Ｒ）−（ベンゾオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）プロピル］−３−（２−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ）プロピオンアミドをメチレン・クロライド（５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却し、そしてＮａＢｒ（４８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（４０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（登録商標）を加え、そして水（２ｍＬ）中のブリーチ（１．５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で、続いてブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。当該溶媒を蒸発させ、そして５０：５０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、当該表題の化合物（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５４２．２（Ｍ−１）^−１、５４４．０（Ｍ＋１）^＋１。
【０３１９】
上記実施例１に記載の手順の通りであるが、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンを２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンで置換する手順により、Ｎ−［１（（Ｓ）−（ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピル］−３−（２−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１（ＲＳ）−４−フルオロフェニルエチルアミノ）−プロピオンアミドを得た。ＬＣＭＳ：５６０．１（Ｍ−１）^−１、５６２．１（Ｍ＋１）^＋１、５８３．９（Ｍ＋Ｎａ）^＋。
【０３２０】
生物学的実施例
生物学的実施例１
カテプシンＢの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を１０μＬのジメチル・スルオキシド（ＤＭＳＯ）中に製造し、そして次いで分析バッファー（４０μＬであり、以下：Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）を５０ｍＭ（ｐＨ６）；ポリオキシエチレンソルビタン・モノラウレートを０．０５％；及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）を２．５ｍＭ含む）に溶解した。ヒト・カテプシンＢ（２５μＬの分析バッファー中０．０２５ｐＭｏｌ）を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で５〜１０秒混合し、３０分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Ｚ−ＦＲ−ＡＭＣ（分析バッファー２５μＬ中、２０ｎｍｏｌ）を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法（λ４６０ｎｍ）で５分間追跡した。見掛けの阻害定数（Ｋ_ｉ）を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
【０３２１】
本発明の化合物を上記の分析法により試験し、そしてカテプシンＢ阻害活性の提示を観察した。
【０３２２】
生物学的実施例２
カテプシンＫの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を１０μＬのジメチル・スルオキシド（ＤＭＳＯ）中に製造し、そして次いで分析バッファー（４０μＬであり、以下：ＭＥＳを５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡを２．５ｍＭ；及びＤＴＴを２．５ｍＭ含む）に溶解した。ヒト・カテプシンＫ（２５μＬの分析バッファー中０．０９０６ｐＭｏｌ）を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で５〜１０秒混合し、３０分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（分析バッファー２５μＬ中、４ｎｍｏｌ）を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法（λ４６０ｎｍ）で５分間追跡した。見掛けの阻害定数（Ｋ_ｉ）を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
【０３２３】
本発明の化合物を上記の分析法により試験し、そしてカテプシンＫ阻害活性の提示を観察した。
【０３２４】
生物学的実施例３
カテプシンＬの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を１０μＬのジメチル・スルオキシド（ＤＭＳＯ）中に製造し、そして次いで分析バッファー（４０μＬであり、以下：ＭＥＳを５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡを２．５ｍＭ；及びＤＴＴを２．５ｍＭ含む）に溶解した。ヒト・カテプシンＬ（２５μＬの分析バッファー中０．０５ｐＭｏｌ）を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で５〜１０秒混合し、３０分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（分析バッファー２５μＬ中、１ｎｍｏｌ）を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法（λ４６０ｎｍ）で５分間追跡した。見掛けの阻害定数（Ｋ_ｉ）を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
【０３２５】
本発明の化合物を上記の分析法により試験し、そしてカテプシンＬ阻害活性の提示を観察した。
【０３２６】
生物学的実施例４
カテプシンＳの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を１０μＬのジメチル・スルオキシド（ＤＭＳＯ）中に製造し、そして次いで分析バッファー（４０μＬであり、以下：ＭＥＳを５０ｍＭ（ｐＨ６．５）；ＥＤＴＡを２．５ｍＭ；及びＮａＣｌを１００ｍＭ含む）；２．５ｍＭβ−メルカプトエタノール；及び０．００％ＢＳＡに溶解した。ヒト・カテプシンＳ（２５μＬの分析バッファー中０．０５ｐＭｏｌ）を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で５〜１０秒混合し、３０分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（１０％ＤＭＳＯを含む分析バッファー２５μＬ中、４ｎｍｏｌ）を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法（λ４６０ｎｍ）で５分間追跡した。見掛けの阻害定数（Ｋ_ｉ）を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
【０３２７】
本発明の化合物を上記の分析法により試験し、そしてカテプシンＳ阻害活性の提示を観察した。
【０３２８】
生物学的実施例５
カテプシンＦの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を１０μＬのジメチル・スルオキシド（ＤＭＳＯ）中に製造し、そして次いで分析バッファー（４０μＬであり、以下：ＭＥＳを５０ｍＭ（ｐＨ６．５）；ＥＤＴＡを２．５ｍＭ；及びＮａＣｌを１００ｍＭ含む）；２．５ｍＭＤＴＴ；及び０．０１％ＢＳＡに溶解した。ヒト・カテプシンＦ（２５μＬの分析バッファー中０．１ｐＭｏｌ）を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で５〜１０秒混合し、３０分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（１０％ＤＭＳＯを含む分析バッファー２５μＬ中、２ｎｍｏｌ）を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法（λ４６０ｎｍ）で５分間追跡した。見掛けの阻害定数（Ｋ_ｉ）を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
【０３２９】
本発明の化合物を上記の分析法により試験し、そしてカテプシンＦ阻害活性の提示を観察した。
【０３３０】
製剤実施例１
一般式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬組成物
【表１】

【０３３１】
【表２】

【０３３２】
【表３】

【０３３３】
以上本発明を、明確さ及び理解を目的として説明及び例示によりいくぶん詳細に説明してきた。いわゆる当業者にとって、添付の請求の範囲内で変更及び修正が実施し得ることは自明であろう。それ故、上記説明は例示を意図し、制限的なものを意図するものでないことと理解されるべきである。それ故、本発明の範囲は、上記説明で画されるべきではなく、添付の請求の範囲の記載及びその均等の範囲により決定されるべきである。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】

｛式中、
Ｅは：
（ｉ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｘ^１であり、ここでＸ^１は、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_２ＣＦ_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｒ^１０、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＨ_２ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＯＲ^１１又は−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１であり：ここで
Ｒ^５は、水素又はアルキルであり；及び
Ｒ^６は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、−アルキレン−Ｘ^２−Ｒ^１２（ここで、Ｘ^２は、−Ｏ−、−ＮＲ^１３−、−ＣＯＮＲ^１３−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ１−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｎ１は０〜２であり、及びＲ^１２とＲ^１３は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。）からなる群より選択され、ここでＲ^６内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２、又は３個のＲ^ａで置換され、当該Ｒ^ａは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択され、そして、さらにここで、Ｒ^ａ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１又は２個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される；又は
Ｒ^５及びＲ^６は、双方が結合する炭素原子と一緒になって、
（ｉ）シクロアルキレンを形成し、当該シクロアルキレンは、場合により、１又は２個のＲ^ｂで置換され、当該Ｒ^ｂは、アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択され、又は
（ｉｉ）ヘテロシクリルアルキレンを形成し、当該ヘテロシクリルアルキレンは、場合により、１〜４個のＲ^ｃで置換され、当該Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ２Ｒ^１４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｎ２Ｒ^１５、−ＣＯＯＲ^１６、−アルキレン−ＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＮＨＲ^１８Ｒ^１９又は−アルキレン−ＣＯＮＨＲ^２０Ｒ^２１（ここで、ｎ２は０〜２であり、Ｒ^１４−Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ^１９及びＲ^２１は、独立して水素又はアルキルである。）から独立して選択され、
そしてさらにここで、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンに結合する基内の当該芳香族環及び脂環式環は、場合により、１、２、又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択され；
Ｒ^７は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^８は、水素であり；又は
Ｒ^７及びＲ^８は、一緒になってオキソを形成し；
Ｒ^９は、水素、ハロ、アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ^１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ^１０内の当該芳香族環及び脂環式環は、
場合により、１、２又は３個のＲ^ｄで置換され、当該Ｒ^ｄは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択され、そしてさらにここで、Ｒ^ｄ内の芳香族環及び脂環式環は、場合により、１、２、又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから独立して選択され；
Ｒ^１１は、水素又はアルキルであり；あるいは
（ｉｉ）以下の式（ａ）：
【化２】

［式中、
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｘ^４は、−ＮＲ^２２−、−Ｓ−又は−Ｏ−から選択され、ここで、Ｒ^２２は、水素、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｘ^５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−又は−ＮＲ^２３−であり、ここで、Ｒ^２３は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｎ３−Ｒ^２５、−ＣＯＯＲ^２６、−アルキレン−ＣＯＯＲ^２７、−ＣＯＮＲ^２８Ｒ^２９又は−アルキレン−ＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１（ここで、ｎ３は、０〜２であり、Ｒ^２４−Ｒ^２７、Ｒ^２８、及びＲ^３０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、そして、Ｒ^２９とＲ^３１は、独立して、水素又はアルキルである。）から選択され、ここで、Ｘ^５に結合する基内の当該芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択され；及び
Ｒ^５は、上記定義の通りである。］であり；
Ｒ^１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^１ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は−アルキレン−Ｘ^６−Ｒ^３２（ここで、Ｘ^６は、−ＮＲ^３３−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ４−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^３３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＣＯＮＲ^３４−又は−ＮＲ^３３ＳＯ_２ＮＲ^３４−であり、ここで、Ｒ^３３とＲ^３４は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、ｎ４は、０〜２であり、そしてＲ^３２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。）であり、ここで、前記−アルキレン−Ｘ^６−Ｒ^３２内のアルキレン鎖は、場合により、１〜６個のハロで置換され、
そしてここで、Ｒ^１ａ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｅで置換され、ここで、当該Ｒ^ｅは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、アシル又は、−（アルキレン）_ｍ−Ｘ^７−Ｒ^３５（ここで、Ｘ^７は、−ＮＲ^３６−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ５−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^３６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３６−、−ＮＲ^３６ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３６−、−ＮＲ^３６ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ^３６−、−ＮＲ^３６ＣＯＮＲ^３７−、又は−ＮＲ^３６ＳＯ_２ＮＲ^３７−であり、ここで、Ｒ^３６とＲ^３７は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、ｍは０又は１であり、ｎ５は０〜２であり、そしてＲ^３５はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。）から独立して選択され、ここで、Ｒ^ｅ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アリール、アラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アラルキル、アリールオキシであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アリールオキシ、ヘテロアリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアラルキル、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアルキニルであって場合によりヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される当該アルキニルから独立して選択され；又は
Ｒ^１及びＲ^１ａは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環を形成し、ここで当該シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環は、場合により、１又は２個のＲ^ｆで置換され、ここで当該Ｒ^ｆは、アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ケト又は−ＳＯ_２Ｒから独立して選択され、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、そして、さらにここで、Ｒ^ｆ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ^２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレン−Ｘ^８−Ｒ^３８（ここで、Ｘ^８は、−ＮＲ^３９−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ６−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^３９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３９−、−ＮＲ^３９ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３９−、−ＮＲ^３９ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ^３９−、−ＮＲ^３９ＣＯＮＲ^４０−又は−ＮＲ^３９ＳＯ_２ＮＲ^４０−であり、ここで、Ｒ^３９とＲ^４０は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、ｎ６は０〜２であり、そしてＲ^３８は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。）であり、ここで、Ｒ^３内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｇで置換され、当該Ｒ^ｇは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、１置換又は２置換アミノから独立して選択され、そして、さらにここで、Ｒ^ｇ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｈで置換され、当該Ｒ^ｈは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、１置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又はアルコキシカルボニルから独立して選択され；及び
Ｒ^４は、ハロアルキルであり；
Ｒ^４’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル又はハロアルキルであり；又は
Ｒ^３とＲ^４’は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで、前記シクロアルキレンは、場合により、１又は２個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択され、前記ヘテロシクリルアルキレンは、場合により、１〜３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール又はヒドロキシアルキルから独立して選択される。｝で表される化合物又は医薬として認容されるその塩。但し、Ｅが、式（ａ）の基である時には：
（ｉ）Ｒ^１ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルでなく；及び
（ｉｉ）Ｒ^１とＲ^１ａは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環を形成せず、ここで、前記シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンは、場合により、１又は２個のＲ^ｆで置換され、当該Ｒ^ｆは、アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ケト又は−ＳＯ_２Ｒから独立して選択され、ここで、当該Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、そしてさらにここで、Ｒ^ｆ内の当該芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから選択される。
【請求項２】
式中、Ｅは−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｘ^１であり、ここで、
Ｒ^５は、水素又はアルキルであり；及び
Ｒ^６は、水素、アルキル、−（アルキレン）−ＯＲ^１２（ここで、Ｒ^１２は、水素、アルキル又はハロアルキルである）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル内の、芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ａで置換され、当該Ｒ^ａは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、アルキルであり；そして
Ｘ^１は、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２ＣＦ_２Ｒ^９、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（ＣＨ_２）_２ＮＨＲ^１１又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０であり；ここで、Ｒ^１０は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、当該芳香族環は、場合により、Ｒ^ｄで置換され、当該Ｒ^ｄは、ヘテロアリール、アリール又はアルキルから選択され、Ｒ^１１は、水素又はアルキルであり、そしてＲ^９は、ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、好ましくは、Ｅは−ＣＨＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^６はアルキルであり、そしてＲ^１０はヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、場合により、１又は２個のＲ^ｄで置換され、当該Ｒ^ｄは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択され、ここで、Ｒ^ｄ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｅは−ＣＨＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^６はエチル又はプロピルであり；及びＲ^１０は、ベンゾオキサゾール−２−イル、４−アザベンゾオキサゾール−２−イル、２−ピリジン−３−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−ピリジン−４−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−エチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−イソプロピル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−フェニル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−メトキシメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−フラン−２−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−チエン−２−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（２−メトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（３−メトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、ピラジジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、３−フェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−シクロプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−チエン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−チエン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル又は５−フェニルオキサゾール−２−イルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ^１ａが、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は−アルキレン−Ｘ^６−Ｒ^３２（ここで、Ｘ^６は、−ＮＲ^３３−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ４−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^３３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ^３３−、−ＮＲ^３３ＣＯＮＲ^３４−又は−ＮＲ^３３ＳＯ_２ＮＲ^３４−であり、（ここで、Ｒ^３３とＲ^３４は、独立して、水素、アルキル、又はアシルであり、ｎ４は０〜２であり、そして、Ｒ^３２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである）であり、ここで、前記−アルキレン−Ｘ^６−Ｒ^３２内のアルキレン鎖が、場合により、１〜６個のハロで置換され、そして、ここで、Ｒ^１ａ内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｅで置換され、ここで、当該Ｒ^ｅは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ又はアシルから独立して選択され；及びＲ^１は水素である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ^１ａは、４，４−ジメチルシクロヘキシルメチル、４−エチル−４−メチルシクロヘキシルメチル、４，４−ジエチルシクロヘキシルメチル、３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル、３，５−ジメチルシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシル−２−メチルプロピル、２−（１−メチルシクロヘキシル）エチル、２−（１−メチルシクロプロピル）エチル、２−（１−メチルシクロプロピル）−２−メチルプロピル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチル−２−メチルプロピル、４−イソプロピル−４−メチルシクロヘキシルメチル、２−メチルシクロヘキシルメチル、４−メトキシシクロヘキシルメチル、１−メチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、１，４−ジメチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、１−メチルシクロヘキシルメチル、１−メチルシクロペンチルメチル又は１−ベンジルシクロプロピルメチルであり；そしてＲ^１及びＲ^２は、水素である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ^１ａは、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチル、イソプロピルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−メチルプロピルスルホニルメチル、イソブチルスルファニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ベンゼンスルホニルメチル、２−フェニルスルファニルエチル、２−フェニルスルホニルエチル、ナフチ−２−イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−２−イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−４−イルメタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルファニルメチル、フェニルメタンスルフィニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２−フェニルメタンスルホニルエチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロフェニルメタンスルファニルメチル、２−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、３−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロフェニルメタンスルファニルメチル、２−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、３−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、４−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、２−メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４−メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメタンスルファニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノフェニルメタンスルファニルメチル、２−シアノフェニルメタンスルホニルメチル、３−シアノフェニルメタンスルホニルメチル、２−ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、２−ニトロフェニルメタンスルファニルメチル、２−ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、２−メチルフェニルメタンスルホニルメチル、３−メチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−メチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、２−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）エチル、２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、４−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、２−（４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、２−（２−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、２−（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、３−クロロ−２−フルオロフェニルメタン−スルホニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル−メタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメタン−スルホニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−３−メチルフェニルメタンスルホニル−メチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル−メタンスルホニルメチル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル−メタンスルホニルメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルメタン−スルホニルメチル、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，４，５−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，３，４−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，３，５−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，５，６−トリフルオロフェニルメタンスルホニル−メチル、３，４，５−トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イル−メタンスルホニルメチル、２−（ピリジン−２−イルスルホニル）エチル、２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル、オキシピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメタンスルファニルメチル、シクロヘキシルスルフィニルチオメチル、シクロヘキシルメタン−スルホニルメチル、２−シクロヘキシルエタンスルホニル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、チオフェン−２−スルホニルメチル、５−クロロチエン−２−イルメタン−スルホニルメチル又は３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメタンスルホニルメチルであり；そしてＲ^１及びＲ^２は、水素である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ^１ａは、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、１−メチル−シクロヘキシルメチル、１−メチルシクロペンチルメチル、２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル、２，２−ジクロロ−３−フェニルプロピル、１，４−ジメチルシクロペンチルメチル、２，２−ジメチル−３−フェニルプロピル、２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）フェニルメタン−スルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンオキシ−メチル、ピリジン−４−イルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメタンスルホニルメチル、２−メチルプロピルスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタンスルホニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２−ピリジン−２−イルスルホニルエチル、２−フェニルスルホニルエチル、ベンジルオキシメチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチルメチル、モルホリン−４−イルメチル、５−ブロモチエン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−クロロベンジル又は４−フルオロベンジルであり；そして、Ｒ^１及びＲ^２は、水素である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ^３は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり、ここで、当該窒素原子はアルキルで１置換又は２置換され、
そしてここで、Ｒ^３内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｇで置換され、ここで当該Ｒ^ｇは、独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイルであって、その窒素原子が、メチル、エチル又はフェニルで独立して１置換又は２置換されたもの、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノであって、その窒素原子が、独立してメチル又はフェニルで１置換又は２置換されたものから選択され；
ここで、Ｒ^ｇ内の芳香族環又は脂環式環は、さらに場合により、１、２又は３個のＲ^ｈで置換され、ここで当該Ｒ^ｈは、独立して、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ又はカルボキシアミドから選択される、
請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ^３は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであり、ここで、Ｒ^３内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、１、２又は３個のＲ^ｇで置換され、ここで当該Ｒ^ｇは、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、カルバモイルであって、当該窒素原子が独立して、メチル又はフェニルで１置換又は２置換されたもの、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノであって、当該窒素原子が、独立して、メチル又はフェニルで１置換又は２置換されたものから独立して選択される、
請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｒ^３が、フェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、フラニル、チエニル、ピリジン−４−イル又はピラジニルである、
請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｒ^４が、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ^４’が、水素である、
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒ^３とＲ^４’が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、Ｒ^３とＲ^４’が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチレン、シクロペント−１−エニレン、シクロヘキシレン、又はシクロヘキシ−１−エニレンを形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、Ｒ^３とＲ^４’が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレンを形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、その個々の立体異性体若しくは混合物又は、医薬として認容されるその塩を１又は複数の好適な賦形剤と混合されて含む医薬組成物。
【請求項１８】
カテプシンＳによって仲介される、動物における疾病の治療方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、その個々の立体異性体若しくは混合物、又は、医薬として認容されるその塩を１又は複数の好適な賦形剤と混合されて含む医薬組成物を当該動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１９】
前記疾病が乾癬である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者において免疫応答を引き起こす療法を受けている患者の治療方法であって、１又は複数の好適な賦形剤と混合されて、請求項１の化合物を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む、前記方法。

【公表番号】特表２００７−５０５９１９（Ｐ２００７−５０５９１９Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７０４０（Ｐ２００６−５２７０４０）
【出願日】平成１６年９月１７日（２００４．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３０４３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４５４
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５００５０２４９５）アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＡＸＹＳ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，　ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】