シュードプロリンジペプチド
式［式中、Ｒ１は、α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２は、アミノ保護基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素又はＣ１−４−アルキルより選択されるが、但し、Ｒ３及びＲ４の両方ともが水素ではなく、Ｒ５は、水素又はメチルである］で示されるシュードプロリンジペプチドを、式［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示されるアミノ酸誘導体から出発して製造する方法が開示される。シュードプロリンジペプチドは、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＣｙｓに対する可逆的保護基として使用することができることから、ペプチド化学における多用途の手段である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化１】
で示される化合物の新規な製造方法に関するものである。
【０００３】
式Ｉで示されるシュードプロリンジペプチドは、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及びＣｙｓに対する可逆的保護基として使用することができ、ペプチド化学の分野におけるいくつかの固有の問題を克服するための多用途の手段であることが判明している［JACS 1996, 118, 9218-9227］。ペプチド配列内でΨＰｒｏの存在は、分子間凝集の原因として見なされるβシート構造の破壊を招く。結果として生じる溶媒和の増加及びＦｍｏｃ固相ペプチド合成のようなペプチド組み立てにおけるカップリング動態は、特に「困難な配列」を有するペプチドのための鎖延長を促進する。
【０００４】
シュードプロリンジペプチドの合成アプローチは、ＰＣＴ公報である国際公開公報第２００８／０００６４１号に公開されている。式Ｉで示される化合物の入手は、式
【０００５】
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、上記ＰＣＴ公報に定義されている］で示されるアンモニウム塩中間体を経由して達成される。
【０００６】
当技術分野で公知のアプローチの一つの主な欠点は、ジペプチドをそのアンモニウム塩中間体の単離により精製する必要があることであり、それを、閉環前に遊離させてジペプチドにしなければならない。したがって、この合成は、工業規模での応用に適さないことが判明した。
【０００７】
本発明の目的は、生成物を高収量で得ることを可能にする、式Ｉで示されるシュードプロリンジペプチドの簡潔で技術的に実現可能な合成を提供することである。
【０００８】
その目的は、下記に概略する方法で達成された。式
【０００９】
【化３】
［式中、Ｒ１は、α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２は、アミノ保護基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素（但し、Ｒ３及びＲ４の両方ともが水素ではない）又はＣ１−４−アルキルより選択され、Ｒ５は、水素又はメチルである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式
【００１０】
【化４】
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である］
で示されるアミノ酸誘導体を、セリン又はトレオニンと共に、式
【００１１】
【化５】
で示されるジペプチドに変換すること（それに関して活性化剤として水溶性カルボジイミドを使用する）、及び
ｂ）酸触媒の存在下で、式
【００１２】
【化６】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素又はＣ１−４−アルキルより選択されるが、但し、Ｒ３及びＲ４の両方ともが水素ではなく、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立してＣ１−４−アルキルである］で示される化合物と共に式ＩＩＩで示されるジペプチドの閉環を実施すること
を含む。
【００１３】
さらに、セリン又はトレオニンは、そのＬ−型又はＤ−型のいずれでも、ラセミ体として、又はその異性体の様々な混合物で使用できることが理解される。好ましくは、Ｌ−型が使用される。
【００１４】
用語「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルのような基により例示される。
【００１５】
置換基Ｒ１のために使用される用語「アミノ酸の側鎖」は、特にバリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン、グリシン、アミノイソ酪酸及びプロリンより選択されるα−アミノ酸の側鎖を表す。
【００１６】
ヒドロキシ基を担持するアミノ酸の側鎖において、そのヒドロキシ基は、下記に定義のヒドロキシ保護基によって場合により保護されている。追加的なアミノ基を担持する側鎖において、そのアミノ基は、下記に定義のアミノ保護基によって場合により保護されている。
【００１７】
Ｒ１は、好ましくはバリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン及びトリプトファンの側鎖を表す。さらに好ましい態様では、Ｒ１は、セリン又はトレオニンの側鎖を表す。
【００１８】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基の反応性を妨げるために慣例的に使用される任意の置換基を表す。適切なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。Ｒ２の下に定義された適切なアミノ保護基は、酸性条件に耐えるべきである。好ましくは、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ｍｏｚ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ又はＶｏｃ、さらに好ましくはＦｍｏｃが使用される。
【００１９】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基の反応性を妨げるために慣例的に使用される任意の置換基を表す。適切なヒドロキシ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 1, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 10-142に記載されている。適切なヒドロキシ保護基は、ｔ−ブチル、ベンジル、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳである。好ましいヒドロキシ保護基は、ｔ−ブチルである。
【００２０】
明細書及び特許請求の範囲に使用される略語の意味は、下表に概略する通りである：
【００２１】
【表１】
【００２２】
工程ａ）
第１工程ａ）では、式
【００２３】
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］
で示されるアミノ酸誘導体をセリン又はトレオニンと共に式
【００２４】
【化８】
で示されるジペプチドに変換する（それに関して活性化剤として水溶性カルボジイミドを使用する）。
【００２５】
式ＩＩで示されるアミノ酸誘導体は、通常は市販の化合物である。Ｒ１及びＲ２についての選択に従い、式ＩＩで示される適切なアミノ酸誘導体は、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、又はＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨである。
【００２６】
適切な水溶性カルボジイミド活性化剤は、ＥＤＣ若しくはＥＡＣ又はその塩であり、好ましくはＥＤＣの塩酸塩である。
【００２７】
通常、水溶性カルボジイミド活性化剤は、ＨＯＳｕ又はＨＯＢｔより選択されるさらなる活性化剤と一緒に適用される。
【００２８】
好ましい活性化剤は、ＥＤＣ・ＨＣｌ／ＨＯＳｕである。
【００２９】
式ＩＩで示されるアミノ酸誘導体１当量に対して、ＥＤＣは、普通は１．０〜１．５当量で用いられ、ＨＯＳｕは、普通は１．０〜１．５当量で用いられる。
【００３０】
通常、活性化反応は、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン及び／又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒の存在下で、−１０℃〜２５℃の温度で行われる。
【００３１】
次に、セリン又はトレオニン、好ましくはＬ−セリン又はＬ−トレオニンとのカップリングは、無機塩基の存在下で−１０℃〜２５℃の温度で行うことができる。
【００３２】
普通はカップリングは、活性化反応から得られた活性化エステル溶液をセリン又はトレオニン及び無機塩基の水性懸濁液に添加することによって実施される。
【００３３】
適切な無機塩基は、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩などの炭酸アルカリ又は水酸化物又はその混合物である。
【００３４】
好ましいのは、炭酸リチウム及び／又は水酸化リチウムであり、さらに好ましいのは、炭酸リチウム及び水酸化リチウムの混合物である。
【００３５】
無機塩基は、通常、セリン又はトレオニンに対して化学量論比で用いられる。
【００３６】
セリン又はトレオニン：式ＩＩに示されるアミノ酸誘導体の比は、普通は、１．５〜４．０：１、好ましくは２．０〜３．０：１の範囲で選択される。
【００３７】
反応混合物のｐＨは、７．５〜９．５の範囲に適宜維持される。
【００３８】
変換の完了後に、反応混合物を鉱酸で酸性化する。適切な鉱酸は、硫酸水溶液又はＨＣｌ水溶液、好ましくは硫酸水溶液である。
【００３９】
式ＩＩＩで示されるジペプチドは、当業者に公知の方法に従い単離することができる。本発明の好ましい態様では、式ＩＩＩで示されるジペプチドは、それを単離せずに方法工程ｂ）に直接使用される。
【００４０】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式
【００４１】
【化９】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、上記と同義である］
で示される化合物と共に式ＩＩＩで示されるジペプチドの閉環を酸触媒の存在下で、実施することを必要とする。
【００４２】
好ましくは、閉環は、２，２−ジメトキシプロパンと共に実施される。理想的には、式ＩＶで示される化合物は、工程ｂ）で得られたジペプチドに対して６．０〜１６．０当量、好ましくは７．０〜１２．０当量で使用される。
【００４３】
好ましい態様では、２，２−ジメトキシプロパンを反応混合物に連続的に添加され、並行して、発生したメタノールを連続的に留去する。
【００４４】
反応温度は、普通は、１５℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲に維持される。
【００４５】
適切な酸触媒は、メタンスルホン酸、（＋）カンファー−１０−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムより選択され、メタンスルホン酸が好ましい。酸触媒は、普通は、工程ｂ）で得られた式ＩＩＩで示されるジペプチドに対して、０．０５〜０．３０当量、好ましくは０．０８〜０．１５当量で用いられる。
【００４６】
理想的には工程ｂ）での変換に適用される有機溶媒は、実質的に水を含まない。適切な溶媒は、トルエン若しくはテトラヒドロフラン又はその混合物である。
【００４７】
反応混合物の処理及び式Ｉで示される目的生成物の単離は、
ａ）ｐＨを７．０〜９．０の範囲、好ましくは７．５〜８．５の範囲に維持しながら反応混合物を水で抽出すること
ｂ）ｐＨを５．５〜６．０の範囲、好ましくは５．５〜５．７の範囲に維持しながら水相を水不混和性有機溶媒で抽出すること、
ｃ）式Ｉで示される目的生成物を有機相から単離すること、及び場合により
ｄ）式Ｉで示される目的生成物を有機溶媒中で結晶化させること
を含む手順を適用しながら実施することができる。
【００４８】
処理手順の工程ａ）におけるｐＨ調整は、一般的な緩衝水溶液、例えば重炭酸ナトリウム水溶液を用いて起こりうるが、工程ｂ）におけるｐＨは、鉱酸水溶液を使用することによって、例えば硫酸水溶液を用いて調整することができる。
【００４９】
水不混和性有機溶媒は、好ましくはトルエンである。
【００５０】
工程ｃ）における単離は、普通は、有機溶媒の部分的蒸発により起こり、その後目的生成物は、トルエン、イソプロパノール及びヘプタンの混合物などの適切な有機溶媒中で結晶化させることによりさらに精製することができる。
【００５１】
以下の実施例は、本発明を限定せずに例示するものである。
【００５２】
実施例
（Ｓ，Ｓ）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
【００５３】
【化１０】
【００５４】
実施例１：
２００mLのＴＨＦ中の１６．１ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び４０．０ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨの溶液を、８０mLのＤＭＦ及び８０mLのＴＨＦ中の２６．０ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液に２０℃で３０〜６０分以内に添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次にそれを、２４０ｇの水中の８．７５ｇの水酸化リチウム一水和物、６．１ｇの炭酸リチウム及び３３．２ｇのＬ−セリンの予冷（−５℃）懸濁液に３０〜４５分以内に添加した。結果として得られた混合物を３０分以内に室温まで温め、次に、この温度でもう１時間撹拌した。次に、その混合物を−５℃に冷却し、約１５０ｇの硫酸（２０％水溶液）でｐＨを８．５から２．０〜２．５に調整した。その二相性混合物を室温まで温め、次に下の水層を分離した。その水層を２００mLのトルエンで抽出した。合わせた有機層を１５０mLのトルエンで希釈し、次に１５０mLの水で５回洗浄した。トルエン及びＴＨＦを用いた共沸蒸留により、有機層から水を除去した。無水（＜０．０５％）のトルエン／ＴＨＦ溶液（約５００mL）を１．００ｇのメタンスルホン酸で処理した。その混合物に６６０mLのトルエン中の１００ｇの２，２−ジメトキシプロパンの溶液を６〜１０時間以内に添加した。全体の調合の間に、反応容積を一定（約６００mL）に維持しながら揮発性物質を減圧下（８０〜３０mbar）で２０〜２８℃の温度で蒸発させて除いた。完全に添加した後に、その混合物を約５００mLの最終容積まで濃縮し、次に１．３５ｇのトリエチルアミンで処理した。水（５０mL）を添加し、層を分離した。有機層を２５０ｇの重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で処理した。その二相性混合物（ｐＨ約７．５）を３５〜４０℃に加温し、この温度で３０〜４５分間撹拌した。層を分離し、有機層を７０ｇの重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で３回抽出した。生成物を含有する水層を合わせたものを３５〜４０℃で３６０mLのトルエンで処理し、約５０ｇの硫酸（２０％水溶液）の滴加によりｐＨを５．５に調整した。水層を分離し、有機層を５０ｇの水で２回洗浄した。結果として得られた有機層を周囲温度に冷却し、１００mLの水で希釈した。数滴の硫酸（２０％水溶液）の添加によりｐＨを４に調整した。下の水層を除去し、有機層を８０ｇの水で２回洗浄した。有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣を４００mLのイソプロパノールで処理し、結果として得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣を９０mLのイソプロパノール及び９０mLのヘプタンで希釈し、その混合物を５０℃に加温し、透明な溶液を実現した。４００mLのヘプタンを３〜４時間以内に添加した。次に、その混合物を１３〜１６時間以内に−１０℃に冷却し、結果として得られた懸濁液をこの温度で少なくとも４時間撹拌した。結晶を濾過して取り出し、８０mLの予冷ヘプタンで洗浄し、４０〜５０℃／＜３０mbarで乾燥させて、無色結晶として３１．６ｇ（６０％）の（Ｓ，Ｓ）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸を得た（ＨＰＬＣアッセイで９９．０％(m/m)）。
【００５５】
実施例２：
２００mLのＴＨＦ中の１６．１ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び４０．０ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨの溶液を、８０mLのＤＭＦ及び８０mLのＴＨＦ中の２６．０ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液に２０℃で３０〜６０分以内に添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次に、それを２７０ｇの水中の８．７５ｇ水酸化リチウム一水和物、６．１ｇの炭酸リチウム及び３３．２ｇのＬ−セリンの予冷（−５℃）懸濁液に３０〜６０分以内に添加した。結果として得られた混合物を３０分以内に室温まで温め、次に、この温度でもう１時間撹拌した。次に、その混合物を−５℃に冷却し、１３７ｇの硫酸（２０％水溶液）でｐＨを２．５に調整した。その二相性混合物を室温まで温め、次に下の水層を分離した。その水層を２１０mLのトルエンで抽出した。合わせた有機層を１００mLのトルエンで希釈し、次に１３０mLの水で５回洗浄した。トルエン及びＴＨＦを用いた共沸蒸留により有機層から水を除去した。次に、結果として得られたトルエン／ＴＨＦ溶液（約５５０mL）を１．００ｇのメタンスルホン酸で処理した。次に、その混合物に１０４０mLのトルエン中の１３４ｇの２，２−ジメトキシプロパンの溶液を８〜１０時間以内に添加した。全体の調合の間に、反応容積を一定（約６００mL）に維持しながら揮発性物質を減圧下（８０〜３０mbar）で２５〜３２℃の温度で蒸発させて除いた。完全に添加した後に、その混合物を約５００mLの最終容積まで濃縮した。反応混合物を２５０ｇの重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で処理した。その二相性混合物を３５〜４０℃に加温し、この温度で１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を１００ｇの重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で抽出した。生成物を含有する水層を合わせたものをトルエン（１５０mL）で洗浄した。水層を３００mLのトルエンで３５〜４０℃で処理し、約４５ｇの硫酸（２０％水溶液）の滴加によりｐＨを５．７に調整した。次に水層を分離し、有機層を８０ｇの水で３回洗浄した。結果として得られた、生成物を含有する有機層を８０mLの水で処理した。硫酸（２０％水溶液）を数滴加えることによりｐＨを４に調整した。下の水層を除去し、有機層を８０ｇの水で２回洗浄した。有機層を約１７０mLの残留容積まで濃縮した。その混合物を５５〜６０℃に加温し、イソプロパノール（１５mL）を添加した。結果として得られた透明溶液を３００mLのヘプタンで５５〜６０℃で２〜４時間以内に処理した。結果として得られた懸濁液を１０時間以内に０℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した。結晶を濾過して取り出し、１００mLの予冷したヘプタンで洗浄し、５０℃／＜３０mbarで乾燥させ、無色結晶として３３．６ｇ（６３％）の（Ｓ，Ｓ）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸を得た（ＨＰＬＣアッセイで９９．４％(m/m)）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化１】
で示される化合物の新規な製造方法に関するものである。
【０００３】
式Ｉで示されるシュードプロリンジペプチドは、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及びＣｙｓに対する可逆的保護基として使用することができ、ペプチド化学の分野におけるいくつかの固有の問題を克服するための多用途の手段であることが判明している［JACS 1996, 118, 9218-9227］。ペプチド配列内でΨＰｒｏの存在は、分子間凝集の原因として見なされるβシート構造の破壊を招く。結果として生じる溶媒和の増加及びＦｍｏｃ固相ペプチド合成のようなペプチド組み立てにおけるカップリング動態は、特に「困難な配列」を有するペプチドのための鎖延長を促進する。
【０００４】
シュードプロリンジペプチドの合成アプローチは、ＰＣＴ公報である国際公開公報第２００８／０００６４１号に公開されている。式Ｉで示される化合物の入手は、式
【０００５】
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、上記ＰＣＴ公報に定義されている］で示されるアンモニウム塩中間体を経由して達成される。
【０００６】
当技術分野で公知のアプローチの一つの主な欠点は、ジペプチドをそのアンモニウム塩中間体の単離により精製する必要があることであり、それを、閉環前に遊離させてジペプチドにしなければならない。したがって、この合成は、工業規模での応用に適さないことが判明した。
【０００７】
本発明の目的は、生成物を高収量で得ることを可能にする、式Ｉで示されるシュードプロリンジペプチドの簡潔で技術的に実現可能な合成を提供することである。
【０００８】
その目的は、下記に概略する方法で達成された。式
【０００９】
【化３】
［式中、Ｒ１は、α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２は、アミノ保護基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素（但し、Ｒ３及びＲ４の両方ともが水素ではない）又はＣ１−４−アルキルより選択され、Ｒ５は、水素又はメチルである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式
【００１０】
【化４】
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である］
で示されるアミノ酸誘導体を、セリン又はトレオニンと共に、式
【００１１】
【化５】
で示されるジペプチドに変換すること（それに関して活性化剤として水溶性カルボジイミドを使用する）、及び
ｂ）酸触媒の存在下で、式
【００１２】
【化６】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素又はＣ１−４−アルキルより選択されるが、但し、Ｒ３及びＲ４の両方ともが水素ではなく、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立してＣ１−４−アルキルである］で示される化合物と共に式ＩＩＩで示されるジペプチドの閉環を実施すること
を含む。
【００１３】
さらに、セリン又はトレオニンは、そのＬ−型又はＤ−型のいずれでも、ラセミ体として、又はその異性体の様々な混合物で使用できることが理解される。好ましくは、Ｌ−型が使用される。
【００１４】
用語「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルのような基により例示される。
【００１５】
置換基Ｒ１のために使用される用語「アミノ酸の側鎖」は、特にバリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン、グリシン、アミノイソ酪酸及びプロリンより選択されるα−アミノ酸の側鎖を表す。
【００１６】
ヒドロキシ基を担持するアミノ酸の側鎖において、そのヒドロキシ基は、下記に定義のヒドロキシ保護基によって場合により保護されている。追加的なアミノ基を担持する側鎖において、そのアミノ基は、下記に定義のアミノ保護基によって場合により保護されている。
【００１７】
Ｒ１は、好ましくはバリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン及びトリプトファンの側鎖を表す。さらに好ましい態様では、Ｒ１は、セリン又はトレオニンの側鎖を表す。
【００１８】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基の反応性を妨げるために慣例的に使用される任意の置換基を表す。適切なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。Ｒ２の下に定義された適切なアミノ保護基は、酸性条件に耐えるべきである。好ましくは、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ｍｏｚ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ又はＶｏｃ、さらに好ましくはＦｍｏｃが使用される。
【００１９】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基の反応性を妨げるために慣例的に使用される任意の置換基を表す。適切なヒドロキシ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 1, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 10-142に記載されている。適切なヒドロキシ保護基は、ｔ−ブチル、ベンジル、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳである。好ましいヒドロキシ保護基は、ｔ−ブチルである。
【００２０】
明細書及び特許請求の範囲に使用される略語の意味は、下表に概略する通りである：
【００２１】
【表１】
【００２２】
工程ａ）
第１工程ａ）では、式
【００２３】
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］
で示されるアミノ酸誘導体をセリン又はトレオニンと共に式
【００２４】
【化８】
で示されるジペプチドに変換する（それに関して活性化剤として水溶性カルボジイミドを使用する）。
【００２５】
式ＩＩで示されるアミノ酸誘導体は、通常は市販の化合物である。Ｒ１及びＲ２についての選択に従い、式ＩＩで示される適切なアミノ酸誘導体は、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、又はＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨである。
【００２６】
適切な水溶性カルボジイミド活性化剤は、ＥＤＣ若しくはＥＡＣ又はその塩であり、好ましくはＥＤＣの塩酸塩である。
【００２７】
通常、水溶性カルボジイミド活性化剤は、ＨＯＳｕ又はＨＯＢｔより選択されるさらなる活性化剤と一緒に適用される。
【００２８】
好ましい活性化剤は、ＥＤＣ・ＨＣｌ／ＨＯＳｕである。
【００２９】
式ＩＩで示されるアミノ酸誘導体１当量に対して、ＥＤＣは、普通は１．０〜１．５当量で用いられ、ＨＯＳｕは、普通は１．０〜１．５当量で用いられる。
【００３０】
通常、活性化反応は、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン及び／又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒の存在下で、−１０℃〜２５℃の温度で行われる。
【００３１】
次に、セリン又はトレオニン、好ましくはＬ−セリン又はＬ−トレオニンとのカップリングは、無機塩基の存在下で−１０℃〜２５℃の温度で行うことができる。
【００３２】
普通はカップリングは、活性化反応から得られた活性化エステル溶液をセリン又はトレオニン及び無機塩基の水性懸濁液に添加することによって実施される。
【００３３】
適切な無機塩基は、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩などの炭酸アルカリ又は水酸化物又はその混合物である。
【００３４】
好ましいのは、炭酸リチウム及び／又は水酸化リチウムであり、さらに好ましいのは、炭酸リチウム及び水酸化リチウムの混合物である。
【００３５】
無機塩基は、通常、セリン又はトレオニンに対して化学量論比で用いられる。
【００３６】
セリン又はトレオニン：式ＩＩに示されるアミノ酸誘導体の比は、普通は、１．５〜４．０：１、好ましくは２．０〜３．０：１の範囲で選択される。
【００３７】
反応混合物のｐＨは、７．５〜９．５の範囲に適宜維持される。
【００３８】
変換の完了後に、反応混合物を鉱酸で酸性化する。適切な鉱酸は、硫酸水溶液又はＨＣｌ水溶液、好ましくは硫酸水溶液である。
【００３９】
式ＩＩＩで示されるジペプチドは、当業者に公知の方法に従い単離することができる。本発明の好ましい態様では、式ＩＩＩで示されるジペプチドは、それを単離せずに方法工程ｂ）に直接使用される。
【００４０】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式
【００４１】
【化９】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、上記と同義である］
で示される化合物と共に式ＩＩＩで示されるジペプチドの閉環を酸触媒の存在下で、実施することを必要とする。
【００４２】
好ましくは、閉環は、２，２−ジメトキシプロパンと共に実施される。理想的には、式ＩＶで示される化合物は、工程ｂ）で得られたジペプチドに対して６．０〜１６．０当量、好ましくは７．０〜１２．０当量で使用される。
【００４３】
好ましい態様では、２，２−ジメトキシプロパンを反応混合物に連続的に添加され、並行して、発生したメタノールを連続的に留去する。
【００４４】
反応温度は、普通は、１５℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲に維持される。
【００４５】
適切な酸触媒は、メタンスルホン酸、（＋）カンファー−１０−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムより選択され、メタンスルホン酸が好ましい。酸触媒は、普通は、工程ｂ）で得られた式ＩＩＩで示されるジペプチドに対して、０．０５〜０．３０当量、好ましくは０．０８〜０．１５当量で用いられる。
【００４６】
理想的には工程ｂ）での変換に適用される有機溶媒は、実質的に水を含まない。適切な溶媒は、トルエン若しくはテトラヒドロフラン又はその混合物である。
【００４７】
反応混合物の処理及び式Ｉで示される目的生成物の単離は、
ａ）ｐＨを７．０〜９．０の範囲、好ましくは７．５〜８．５の範囲に維持しながら反応混合物を水で抽出すること
ｂ）ｐＨを５．５〜６．０の範囲、好ましくは５．５〜５．７の範囲に維持しながら水相を水不混和性有機溶媒で抽出すること、
ｃ）式Ｉで示される目的生成物を有機相から単離すること、及び場合により
ｄ）式Ｉで示される目的生成物を有機溶媒中で結晶化させること
を含む手順を適用しながら実施することができる。
【００４８】
処理手順の工程ａ）におけるｐＨ調整は、一般的な緩衝水溶液、例えば重炭酸ナトリウム水溶液を用いて起こりうるが、工程ｂ）におけるｐＨは、鉱酸水溶液を使用することによって、例えば硫酸水溶液を用いて調整することができる。
【００４９】
水不混和性有機溶媒は、好ましくはトルエンである。
【００５０】
工程ｃ）における単離は、普通は、有機溶媒の部分的蒸発により起こり、その後目的生成物は、トルエン、イソプロパノール及びヘプタンの混合物などの適切な有機溶媒中で結晶化させることによりさらに精製することができる。
【００５１】
以下の実施例は、本発明を限定せずに例示するものである。
【００５２】
実施例
（Ｓ，Ｓ）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
【００５３】
【化１０】
【００５４】
実施例１：
２００mLのＴＨＦ中の１６．１ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び４０．０ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨの溶液を、８０mLのＤＭＦ及び８０mLのＴＨＦ中の２６．０ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液に２０℃で３０〜６０分以内に添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次にそれを、２４０ｇの水中の８．７５ｇの水酸化リチウム一水和物、６．１ｇの炭酸リチウム及び３３．２ｇのＬ−セリンの予冷（−５℃）懸濁液に３０〜４５分以内に添加した。結果として得られた混合物を３０分以内に室温まで温め、次に、この温度でもう１時間撹拌した。次に、その混合物を−５℃に冷却し、約１５０ｇの硫酸（２０％水溶液）でｐＨを８．５から２．０〜２．５に調整した。その二相性混合物を室温まで温め、次に下の水層を分離した。その水層を２００mLのトルエンで抽出した。合わせた有機層を１５０mLのトルエンで希釈し、次に１５０mLの水で５回洗浄した。トルエン及びＴＨＦを用いた共沸蒸留により、有機層から水を除去した。無水（＜０．０５％）のトルエン／ＴＨＦ溶液（約５００mL）を１．００ｇのメタンスルホン酸で処理した。その混合物に６６０mLのトルエン中の１００ｇの２，２−ジメトキシプロパンの溶液を６〜１０時間以内に添加した。全体の調合の間に、反応容積を一定（約６００mL）に維持しながら揮発性物質を減圧下（８０〜３０mbar）で２０〜２８℃の温度で蒸発させて除いた。完全に添加した後に、その混合物を約５００mLの最終容積まで濃縮し、次に１．３５ｇのトリエチルアミンで処理した。水（５０mL）を添加し、層を分離した。有機層を２５０ｇの重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で処理した。その二相性混合物（ｐＨ約７．５）を３５〜４０℃に加温し、この温度で３０〜４５分間撹拌した。層を分離し、有機層を７０ｇの重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で３回抽出した。生成物を含有する水層を合わせたものを３５〜４０℃で３６０mLのトルエンで処理し、約５０ｇの硫酸（２０％水溶液）の滴加によりｐＨを５．５に調整した。水層を分離し、有機層を５０ｇの水で２回洗浄した。結果として得られた有機層を周囲温度に冷却し、１００mLの水で希釈した。数滴の硫酸（２０％水溶液）の添加によりｐＨを４に調整した。下の水層を除去し、有機層を８０ｇの水で２回洗浄した。有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣を４００mLのイソプロパノールで処理し、結果として得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣を９０mLのイソプロパノール及び９０mLのヘプタンで希釈し、その混合物を５０℃に加温し、透明な溶液を実現した。４００mLのヘプタンを３〜４時間以内に添加した。次に、その混合物を１３〜１６時間以内に−１０℃に冷却し、結果として得られた懸濁液をこの温度で少なくとも４時間撹拌した。結晶を濾過して取り出し、８０mLの予冷ヘプタンで洗浄し、４０〜５０℃／＜３０mbarで乾燥させて、無色結晶として３１．６ｇ（６０％）の（Ｓ，Ｓ）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸を得た（ＨＰＬＣアッセイで９９．０％(m/m)）。
【００５５】
実施例２：
２００mLのＴＨＦ中の１６．１ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び４０．０ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨの溶液を、８０mLのＤＭＦ及び８０mLのＴＨＦ中の２６．０ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液に２０℃で３０〜６０分以内に添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次に、それを２７０ｇの水中の８．７５ｇ水酸化リチウム一水和物、６．１ｇの炭酸リチウム及び３３．２ｇのＬ−セリンの予冷（−５℃）懸濁液に３０〜６０分以内に添加した。結果として得られた混合物を３０分以内に室温まで温め、次に、この温度でもう１時間撹拌した。次に、その混合物を−５℃に冷却し、１３７ｇの硫酸（２０％水溶液）でｐＨを２．５に調整した。その二相性混合物を室温まで温め、次に下の水層を分離した。その水層を２１０mLのトルエンで抽出した。合わせた有機層を１００mLのトルエンで希釈し、次に１３０mLの水で５回洗浄した。トルエン及びＴＨＦを用いた共沸蒸留により有機層から水を除去した。次に、結果として得られたトルエン／ＴＨＦ溶液（約５５０mL）を１．００ｇのメタンスルホン酸で処理した。次に、その混合物に１０４０mLのトルエン中の１３４ｇの２，２−ジメトキシプロパンの溶液を８〜１０時間以内に添加した。全体の調合の間に、反応容積を一定（約６００mL）に維持しながら揮発性物質を減圧下（８０〜３０mbar）で２５〜３２℃の温度で蒸発させて除いた。完全に添加した後に、その混合物を約５００mLの最終容積まで濃縮した。反応混合物を２５０ｇの重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で処理した。その二相性混合物を３５〜４０℃に加温し、この温度で１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を１００ｇの重炭酸ナトリウム（５％水溶液）で抽出した。生成物を含有する水層を合わせたものをトルエン（１５０mL）で洗浄した。水層を３００mLのトルエンで３５〜４０℃で処理し、約４５ｇの硫酸（２０％水溶液）の滴加によりｐＨを５．７に調整した。次に水層を分離し、有機層を８０ｇの水で３回洗浄した。結果として得られた、生成物を含有する有機層を８０mLの水で処理した。硫酸（２０％水溶液）を数滴加えることによりｐＨを４に調整した。下の水層を除去し、有機層を８０ｇの水で２回洗浄した。有機層を約１７０mLの残留容積まで濃縮した。その混合物を５５〜６０℃に加温し、イソプロパノール（１５mL）を添加した。結果として得られた透明溶液を３００mLのヘプタンで５５〜６０℃で２〜４時間以内に処理した。結果として得られた懸濁液を１０時間以内に０℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した。結晶を濾過して取り出し、１００mLの予冷したヘプタンで洗浄し、５０℃／＜３０mbarで乾燥させ、無色結晶として３３．６ｇ（６３％）の（Ｓ，Ｓ）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸を得た（ＨＰＬＣアッセイで９９．４％(m/m)）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１１】
［式中、Ｒ１は、α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２は、アミノ保護基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素（但し、Ｒ３及びＲ４の両方ともが水素ではない）又はＣ１−４−アルキルより選択され、Ｒ５は、水素又はメチルである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式
【化１２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示されるアミノ酸誘導体をセリン又はトレオニンと共に式
【化１３】
で示されるジペプチドに変換すること（それに関して活性化剤として水溶性カルボジイミドを使用する）、及び
ｂ）式
【化１４】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素又はＣ１−４−アルキルより選択されるが、但し、Ｒ３及びＲ４の両方ともが水素ではなく、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立してＣ１−４−アルキルである］で示される化合物と共に式ＩＩＩで示されるジペプチドの閉環を酸触媒の存在下で実施すること
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン、グリシン、アミノイソ酪酸及びプロリンより選択される側鎖であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ｍｏｚ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ及びＶｏｃより選択されることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
水溶性カルボジイミドが、ＥＤＣ又はその塩であることを特徴とする、請求項１〜３記載の方法。
【請求項５】
ＥＤＣ又はその塩が、ＨＯＳｕと一緒に用いられることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
セリン又はトレオニン：式ＩＩで示されるアミノ酸誘導体の比が、１．５〜４．０：１の範囲より選択されることを特徴とする、請求項１〜５記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）における変換が、無機塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜６記載の方法。
【請求項８】
無機塩基が、アルカリ炭酸塩又はアルカリ水酸化物及びその混合物より選択されることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）における変換が、７．５〜９．５の範囲のｐＨで行われることを特徴とする、請求項１〜８記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）における変換が、−１０℃〜２５℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜９記載の方法。
【請求項１１】
反応混合物が、工程ａ）における変換の後に鉱酸で酸性化されることを特徴とする、請求項１〜１０記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩＩで示されるジペプチドが、単離されずに、方法工程ｂ）において直接使用されることを特徴とする、請求項１〜１１記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂ）において閉環に使用される式ＩＶで示される化合物が、２，２−ジメトキシプロパンであることを特徴とする、請求項１〜１２記載の方法。
【請求項１４】
２，２−ジメトキシプロパンが、反応混合物に連続的に添加され、発生したメタノールを、並行して連続的に留去することを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程ｂ）における閉環のための酸触媒が、メタンスルホン酸、（＋）カンファー−１０−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムより選択されることを特徴とする、請求項１〜１４記載の方法。
【請求項１６】
工程ｂ）における閉環が、トルエン若しくはテトラヒドロフラン又はその混合物の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１〜１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ｂ）における閉環が、１５℃〜３５℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜１６記載の方法。
【請求項１８】
ａ）ｐＨを７．０〜９．０の範囲に維持しながら反応混合物を水で抽出すること；
ｂ）ｐＨを５．５〜６．０の範囲に維持しながら水相を水不混和性有機溶媒で抽出すること；
ｃ）有機相から式Ｉで示される目的生成物を得ること、及び場合により
ｄ）式Ｉで示される該目的生成物を有機溶媒中で結晶化させること
を含む処理手順により、式Ｉで示される目的化合物を得ることを特徴とする、請求項１〜１７記載の方法。
【請求項１９】
水不混和性有機溶媒が、トルエンであることを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
目的生成物を、トルエン、イソプロパノール及びヘプタンの混合物から結晶化させることを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【請求項１】
式
【化１１】
［式中、Ｒ１は、α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２は、アミノ保護基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素（但し、Ｒ３及びＲ４の両方ともが水素ではない）又はＣ１−４−アルキルより選択され、Ｒ５は、水素又はメチルである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式
【化１２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示されるアミノ酸誘導体をセリン又はトレオニンと共に式
【化１３】
で示されるジペプチドに変換すること（それに関して活性化剤として水溶性カルボジイミドを使用する）、及び
ｂ）式
【化１４】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素又はＣ１−４−アルキルより選択されるが、但し、Ｒ３及びＲ４の両方ともが水素ではなく、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立してＣ１−４−アルキルである］で示される化合物と共に式ＩＩＩで示されるジペプチドの閉環を酸触媒の存在下で実施すること
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン、グリシン、アミノイソ酪酸及びプロリンより選択される側鎖であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ｍｏｚ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ及びＶｏｃより選択されることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
水溶性カルボジイミドが、ＥＤＣ又はその塩であることを特徴とする、請求項１〜３記載の方法。
【請求項５】
ＥＤＣ又はその塩が、ＨＯＳｕと一緒に用いられることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
セリン又はトレオニン：式ＩＩで示されるアミノ酸誘導体の比が、１．５〜４．０：１の範囲より選択されることを特徴とする、請求項１〜５記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）における変換が、無機塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜６記載の方法。
【請求項８】
無機塩基が、アルカリ炭酸塩又はアルカリ水酸化物及びその混合物より選択されることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）における変換が、７．５〜９．５の範囲のｐＨで行われることを特徴とする、請求項１〜８記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）における変換が、−１０℃〜２５℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜９記載の方法。
【請求項１１】
反応混合物が、工程ａ）における変換の後に鉱酸で酸性化されることを特徴とする、請求項１〜１０記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩＩで示されるジペプチドが、単離されずに、方法工程ｂ）において直接使用されることを特徴とする、請求項１〜１１記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂ）において閉環に使用される式ＩＶで示される化合物が、２，２−ジメトキシプロパンであることを特徴とする、請求項１〜１２記載の方法。
【請求項１４】
２，２−ジメトキシプロパンが、反応混合物に連続的に添加され、発生したメタノールを、並行して連続的に留去することを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程ｂ）における閉環のための酸触媒が、メタンスルホン酸、（＋）カンファー−１０−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムより選択されることを特徴とする、請求項１〜１４記載の方法。
【請求項１６】
工程ｂ）における閉環が、トルエン若しくはテトラヒドロフラン又はその混合物の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１〜１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ｂ）における閉環が、１５℃〜３５℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜１６記載の方法。
【請求項１８】
ａ）ｐＨを７．０〜９．０の範囲に維持しながら反応混合物を水で抽出すること；
ｂ）ｐＨを５．５〜６．０の範囲に維持しながら水相を水不混和性有機溶媒で抽出すること；
ｃ）有機相から式Ｉで示される目的生成物を得ること、及び場合により
ｄ）式Ｉで示される該目的生成物を有機溶媒中で結晶化させること
を含む処理手順により、式Ｉで示される目的化合物を得ることを特徴とする、請求項１〜１７記載の方法。
【請求項１９】
水不混和性有機溶媒が、トルエンであることを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
目的生成物を、トルエン、イソプロパノール及びヘプタンの混合物から結晶化させることを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０４１５４（Ｐ２０１２−５０４１５４Ａ）
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２９５２６（Ｐ２０１１−５２９５２６）
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２５６８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４０６６０
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２５６８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４０６６０
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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