ジカルボン酸二塩化物の製造方法
【課題】薬局方基準、特に特有の旋光度に関する基準を満たす造影剤である化合物の合成における中間体として用いられる化合物の工業的に便利な製造方法及び精製方法を提供する。
【解決手段】Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕−アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法であって、Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物とを、非プロトン性双極性溶媒中、ハロゲン化水素酸の存在下での反応を含む方法に関する。
【解決手段】Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕−アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法であって、Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物とを、非プロトン性双極性溶媒中、ハロゲン化水素酸の存在下での反応を含む方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、次式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】
で示されるＳ−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の新規な製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、GB 1472050中にすでに記載があり、Ｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨ−ド−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（以下、化合物Ａと呼ぶ）の製造中間体として用いられてきた。
【０００４】
上記の特許明細書中に記載された式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム１に示した以下の反応を予測している。
【０００５】
【化３】
【０００６】
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物（式（II）の化合物）の反応は、GB 1472050によれば、２．５当量のＳ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と、ジメチルアセトアミド中、３〜５℃で実施される。
【０００７】
最近公表された特許出願GB 2271990中には、化合物（Ｉ）の製造方法の記載があり、その方法は、スキーム１の反応において触媒量のルイス酸を用いることが特徴である。著者によれば、該発明によりもたらされる改良は、定量的な転換であるという。反応溶媒は種々変更することができ、これによりジメチルアセトアミドの除去から派生する不利益をさけることができる。
【０００８】
上記したように、化合物Ａは、キラル中心を有する生成物であって、その薬局方基準（例えば、USP XXV;FU IX 版）によれば、その特有の最小旋光能は〔α〕43620＝−４．６°と５．２°（ｃ＝４０、Ｈ2Ｏ）の間の範囲である。
【０００９】
スキーム１の反応をジメチルアセトアミド中、又は他の非プロトン性双極性溶媒中、ハロゲン化水素酸の存在下で実施する場合、光学的及び化学的に純粋な最終生成物を含んだ反応混合物を得ることができるということが判明し、これが本願のひとつの側面である。
【００１０】
さらに、本発明は、この反応混合物の工業的に便利な精製方法に関し、これにより、特有の旋光能が〔α〕D20＝−１３．７°と−１４．７°（ｃ＝１０、ＣＨ3ＣＮ）の間の範囲であって、化学的純度が９９％以上である、式（Ｉ）の純粋な化合物が高い収量で得られる。この生成物は、化合物Ａの合成において中間体として用いられて、薬局方基準、特に特有の旋光度に関する基準を満たす造影剤となる。
【００１１】
したがって、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、非プロトン性双極性溶媒中、ハロゲン化水素酸の存在下で、Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と、式（II）の化合物５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物との反応を含む方法である。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様において、非プロトン性双極性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択され、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００１３】
特に好ましい反応条件は、ハロゲン化水素酸を、式（II）の化合物に対して、０．１：３のモル比で、無水ガスとして加えることである。
【００１４】
同様に好ましい反応条件は、ハロゲン化水素酸を、上述の非プロトン性双極性溶媒の塩として加えることである。とくに好ましいのは、ジメチルアセトアミド塩酸塩である。
【００１５】
同様に好ましい反応条件は、０〜４０℃の温度範囲で実施することである。
【００１６】
本発明はまた、該生成反応から得られるＳ−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソ−プロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法に関する。
【００１７】
最終生成物及び非プロトン性双極性溶媒を含有する反応混合物を、酢酸の直鎖又は分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコールとのエステル；直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ3−Ｃ5)第二又は第三級アルコール；及びモノ−、ジ−もしくはポリ−クロロ−（Ｃ1−Ｃ4)アルカンからなる群から選択される溶媒で希釈し、ついで水を加えることにより、所望の化合物を良好な収量で単離し、非プロトン性双極性溶媒の除去が容易にかつ完全に実施でき、かつ、薬局方基準に適した化合物Ａの合成を実施するために必要な、化学的−物理的性質のすべてを有する生成物を得ることができることが判明した。
【００１８】
本発明はまた、以下の工程からなる、Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソ−プロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の単離及び精製方法に関する。
−反応混合物を、酢酸の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコールとのエステル、又はモノ−、ジ−もしくはポリ−クロロ（Ｃ1−Ｃ4)アルカンで、希釈溶媒と非プロトン性双極性溶媒の比０．３：１〜２．５：１w/wにおいて希釈し、
−水対希釈溶媒の比０．５：１〜４：１w/wにおいて水により非プロトン性双極性溶媒を抽出し、
−水で生成物を沈殿させる。
【００１９】
特に好ましい溶媒は、プロピルアセタート、ｎ−ブチルアセタート及びメチルクロロホルムから選択される溶媒である。
【００２０】
驚くべきことに、反応混合物の精製は、反応混合物の希釈に用いるのと同じ溶媒及び水を両端に充填し、反応混合物を中間のプレートに充填した連続式抽出器の使用を基本とする、別の方法を用いて有利に実施することができることが判明した。生成物は、溶媒相の濃縮により単離される。この場合もまた生成物は所望の化学的−物理学的純度の基準に見合うものである。
【００２１】
直鎖もしくは分岐鎖の第二または第三級（Ｃ1−Ｃ3)アルコールの使用に関しては、希釈は、選択した溶媒を反応混合物に加えることによるか、又は選択したアルコールを含有する水−アルコール溶液に反応混合物を加えるかのいずれかにより実施され、反応混合物中の非プロトン性双極性溶媒に対する、希釈溶媒の比は、常に０〜１．５w/w、好ましくは０．３〜０．６w/wの範囲である。
【００２２】
以下の実施例は、本発明の実施を説明するものであり、いかなる意味でも本発明の範囲を制限するものではない。
【００２３】
実施例１
（Ｓ）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
【００２４】
【化４】
【００２５】
Ａ）Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸ナトリウム塩
Ｓ−（−）乳酸ナトリウム塩５６０ｇを、酢酸１．５kgに溶解した。ＨＣｌ（３５〜３８%w/w）１８０ｇ及び無水酢酸６５０ｇを、温度が４０℃を越えないように、攪拌しつつ加えた。溶液を２０℃に冷却し、無水酢酸ナトリウム２０ｇを、３０分間攪拌しつつ加えた。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、このフィルターを酢酸５０ｇで洗浄した。酢酸−無水酢酸（無水物５〜１２％）により形成された混合物を真空下に蒸留してろ液を濃縮した。濃縮液は所望の生成物に相当し、そのまま、次の工程に用いた。
【００２６】
Ｂ）Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物
工業用ＳＯＣｌ2６４０ｇを、８０℃で、工程Ａ）で得られた濃縮物に滴下し、この段階の間温度を６５〜７０℃に維持した。滴下が終了した時点で、過剰なＳＯＣｌ2を、真空下で濃縮して除去した。４５〜７０℃、圧力１１〜１５mmHgで所望の生成物を蒸留した。生成物６７７ｇが得られた。
【００２７】
収率 ： ９０％
ガスクロマグラフィー： ９９．５％
〔α〕D20＝−３５．８（生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは構造と一致していた。
【００２８】
Ｃ）５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸
５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（市販の製品）３２５ｇを、水２．８リットルを含有する反応器に加えた。これを６０〜７０℃に加熱し、３０％ＮａＯＨ４１０ｇを加えることにより、出発物質を溶解した。次いで、炭１０ｇを加えた。スラリーをろ過し、フィルターを水２００mlで洗浄した。
【００２９】
５％Ｐｄ／Ｃ（市販の製品）８ｇを反応容器に加え、約０．０１m3の窒素で調整した。水素０．１m3を３０kpaの圧力下に加えた。温度は自動的に５０℃に達するのでこれを冷却し続けた。水素の消費が停止したなら、溶液を圧力下に１時間保持し、次いで窒素０．０２m3で洗浄することにより残余の水素を除去した。懸濁液をろ過し、フィルターを水１００mlで洗浄して、５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩を含む溶液３．８５kgを得た。
【００３０】
Ｄ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードー１，３−ベンゼンジカルボン酸
水２．７５リットルを含有する反応容器に、ＨＣｌ（３４％w/w）０．０８kg、前段階の反応で得られた５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩溶液３．８５kg及びＨ2ＳＯ4（１：１水溶液）３７５ｇを加えた。内容物を７０℃に加熱し、ＨＣｌ中のＩＣｌ溶液（ヨウ素４４．５％、ＩＣｌ：ＨＣｌ（モル比）＝１：１）（市販の製品）１．３５kgを３時間かけて加えた。添加が終了したら、溶液を９０℃に加熱し、この温度を６時間維持した。次いで内容物を６０℃に冷却し、別の反応容器に移し、ここで３０℃まで冷却した。攪拌しつつ亜硫酸水素ナトリウム４５ｇを加えてスラリーを脱色し、次いで遠心分離し、生成物を水０．３kgで洗浄して、湿潤した所望の生成物９３５ｇを得た。乾燥の後、所望の生成物８３０ｇを得た。
【００３１】
二つの工程の全収率（乾燥生成物を基準として）：９５．０％
水含量 ： ２％
電位差滴定分析： ９９．３％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは構造と一致していた。
【００３２】
Ｅ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
化合物Ｄ）１．２kg、キノリン６ｇ及びドデカン９７０ｇを、窒素雰囲気下に攪拌しつつ６５〜７０℃に加熱した。ついで、２時間後にＳＯＣｌ2／１０％ｎ−ドデカンの混合物５００〜６００ｇを加え、次いで、４〜６時間後、温度を６５〜７０℃に維持しつつＳＯＣｌ2 １kgを加えた。この添加が終了したら、内容物を２時間かけて８０〜８５℃に加熱し、この温度を６時間維持し、反応を終了させた。次いで、内容物を４０〜５０℃に冷却し、攪拌しつつ温度を８０〜８５℃に維持し、ＳＯＣｌ2／１０％ｎ−ドデカン混合物を蒸留し、これを再利用した。
【００３３】
窒素により圧力を正常値とし、内容物を５５℃以下まで冷却し、常に窒素雰囲気下で攪拌しつつ、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）１．３kgを加え、温度を４０〜５０℃に維持した。
【００３４】
次いで、温度を約６０℃まで上昇させつつＮａＯＨ（１３〜１５％水溶液）２８０〜２４０ｇを加えて最終pHが２．５〜３となるようにした。水３００ｇを加え、ＮａＯＨ（１３〜１５％水溶液）６９０〜５９０ｇを加えてpHを６に調整し、混合物を、次いで１５０〜１８０ｇの水で温度３０℃で希釈した。
【００３５】
懸濁液を窒素雰囲気下でろ過し、湿潤した生成物を水で洗浄した。生成物を５０〜６０℃で乾燥して、所望の生成物１．２３７kgを得た。
【００３６】
無水の生成物の収量： ９５．６％
水の含量 ： １％
ＨＰＬＣ ： ９８．５％
固定相：column E、Merck Lichrospher（商品名）、
ＲＰ−１８ ５μm、
４mm×１２．５cm
移動相 勾配溶離
Ａ＝水
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
分 Ｂ（％）
０ ６０
３ ６０
１２ ８０
１９ ８０
２０ ６０
流速 ： １．２ml/min
温度 ： ３０℃
ＵＶ検出： ２４０nm
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは構造と一致していた。
【００３７】
Ｆ)(Ｓ）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
化合物（Ｅ）７００ｇを、室温で、ジメチルアセトアミド１kgに攪拌しつつ溶解し、１５℃で冷却した後、ＨＣｌ（ｇ）を１５ｇ加えた。次いで、化合物Ｂ）２８８ｇを４時間以内に加え、温度を８〜１５℃に維持した。溶液を、６〜１５℃で３０〜４０時間維持した後、反応を停止した。
【００３８】
ｎ−ブチルアセタート４８８ｇ及び水１．２８kgを攪拌しつつ５分かけて反応混合物に加えた。ついで攪拌を１５分間停止して相分離させた。下方の有機相はｎ−ブチルアセタート、最終生成物及び少量のジメチルアセトアミドから形成されていた。分離の後、５％ＮａＨＣＯ3溶液４５０ｇを加えてpHを４に調整した。次に水４０５ｇを攪拌しつつ加えて懸濁液とし、これをろ過した。湿潤した生成物をｎ−ブチルアセタート４２．５ｇ及び水６００ｇで二度にわけて洗浄した。同様の操作を有機相の２つの残余部に関しても繰り返した。湿潤した最終生成物を５５℃で乾燥して所望の生成物７５５ｇを得た。
【００３９】
無水の生成物の収量： ９０．０％
水の含量 ： １％
〔α〕D20＝−１４．２°（ｃ＝１０、ＣＨ3ＣＮ）
ＨＰＬＣ ： ９９．２％
固定相：column Ｅ、Merck Lichrospher（商品名）、
ＲＰ−１８ ５μm、
４mm×１２．５cm
移動相 勾配溶離
Ａ＝水
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
分 Ｂ（％）
０ ４５
３ ４５
９．５ ４５
１５ １００
１７ ４５
流速 ： １．０ml/min
温度 ： ３０℃
ＵＶ検出： ２４５nm
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは構造と一致していた。
【００４０】
実施例２
ジメチルアセトアミド塩酸塩（ＤＭＡＣ．ＨＣｌ）の存在下でのＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製法
Ｓ−（−）−５−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物３６２ｇを、温度１５〜１７℃で攪拌しつつジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）６５７ｇ及びＤＭＡＣ．ＨＣｌの３１ｇに溶解した。ついで、ＤＭＡＣ６５７ｇ中の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物８９４ｇの溶液を、温度を１７℃に維持しつつ前記溶液に２時間内に加えた。温度１７℃で２０時間後反応を終了させた。
【００４１】
ｎ−ブチルアセタート１３００ｇを加えて、ほとんどのＤＭＡＣ塩酸塩を沈殿させた。塩酸塩をろ過により除去した。
【００４２】
回転及びパルスプレートを備えた直径４５mmの連続抽出カラム（LABORTECTK 40/15）に以下のものを充填して、抽出及び洗浄操作を実施した。
【００４３】
プレート 流速 全量
プレート１（底部）
：ｎ−ブチルアセタート ４．７リットル/h ７kg
プレート５：生成物を含有する溶液 ２．３リットル/h
プレート１３：Ｋ2ＣＯ3(２３%w/w） １．２リットル/h ０．４８kg
プレート１５（最上部）：洗浄用水 ０．９リットル/h １．４kg
【００４４】
溶液類はPROMINENT投与用インパルスポンプ３個、及び約３．２mmのチューブを結合したWATSON MARLOW 503U蠕動型ポンプ１個（ｎ−ブチルアセタート用）により充填した。
【００４５】
パルス及び回転の速度は６０％と２０％に設定した。抽出器の横断面の面積はは約１６cm2であって、この部分は、一部分攪拌システムで占められている。平均的任意切断面（free section）は、１０cm2に等しかった。
【００４６】
抽出は、温度３０℃以下で、ｎ−ブチルアセタートを連続相として維持しつつ１時間３０分行った。最終有機相を、まず不均質な共沸Ｈ2Ｏ／ｎ−ブチルアセタート混合物を２０Torr、２７℃で、次いで有機溶媒のみを３５℃で、蒸留することにより、濃縮した。濃縮の最終段階において、所望の生成物が析出してきた。冷却の後、生成物をろ過した。乾燥の後、所望の生成物９２５ｇを得た。
【００４７】
無水の生成物の収量： ８７％
ＨＰＬＣ ： ９９．０％
化学的−物理的特性は、上記したものと一致した。
【００４８】
実施例３
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物のその他の精製方法
Ｓ−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸溶液（実施例１で調製）６８０ｇを、ＣＨ3ＣＣｌ3 ５５０mlで希釈した。室温で１５分間攪拌した後、溶液を１７〜１８℃で冷却し、３０％ＮａＯＨ溶液を加えてpHを６〜６．２に調整し、温度を２０〜２５℃に保った。ＮａＣｌを含有する反応混合物を水５００mlで希釈し、３０分間攪拌しつつ保持した。２つの相を分離し、有機相を室温で攪拌下に水に注ぎ、生成物を沈殿させた。溶液を２０〜２３℃で１時間攪拌し続け、次いで加圧下にろ過し、まずＣＨ3ＣＣｌ3で、次いで水で洗浄した。所望の生成物２６７ｇを得た。
【００４９】
単離収率：９５％
特性は、上記したものと一致した。
【００５０】
実施例４
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物のその他の精製方法
Ｓ−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸溶液（実施例１で調製）６８０ｇをｔＢｕＯＨ２５６ｇで希釈した。７％ＮａＯＨ溶液１，０４０ｇを、３０℃で滴下してpHを４．５〜５．５とした。滴下が終了した後、pHを調節しつつ攪拌下にこのスラリーを１時間保持した。固体をろ過し、水で洗浄した。所望の生成物２５６ｇを得た。
【００５１】
単離収量：８９．０％
化学的−物理的特性は、上記したものと一致した。
【００５２】
実施例５
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物のその他の精製方法
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸溶液（実施例１で調製）６８０ｇを、温度２０〜４０℃で、３０％w/wのtert−ブタノール４９６．４ｇの水−アルコール性溶液に滴下した。同時に、７％ＮａＯＨ約６１２ｇを加えてpHを３．５〜５．５に維持した。
【００５３】
滴下終了後、スラリーを攪拌下に１時間、pH３．５〜４．５に保持した。固体をろ過し、水で洗浄した。所望の生成物２７１ｇを得た。
【００５４】
単離収率： ９５％
化学的−物理的特性は、上記したものと一致した。
【００５５】
実施例６
ｔＢｕＯＨを２−ＢｕＯＨに代え、実施例４にしたがって、所望の生成物２４１ｇを得た。
【００５６】
単離収率： ８５．０％
化学的−物理的特性は、上記したものと一致した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、次式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】
で示されるＳ−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の新規な製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、GB 1472050中にすでに記載があり、Ｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨ−ド−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（以下、化合物Ａと呼ぶ）の製造中間体として用いられてきた。
【０００４】
上記の特許明細書中に記載された式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム１に示した以下の反応を予測している。
【０００５】
【化３】
【０００６】
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物（式（II）の化合物）の反応は、GB 1472050によれば、２．５当量のＳ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と、ジメチルアセトアミド中、３〜５℃で実施される。
【０００７】
最近公表された特許出願GB 2271990中には、化合物（Ｉ）の製造方法の記載があり、その方法は、スキーム１の反応において触媒量のルイス酸を用いることが特徴である。著者によれば、該発明によりもたらされる改良は、定量的な転換であるという。反応溶媒は種々変更することができ、これによりジメチルアセトアミドの除去から派生する不利益をさけることができる。
【０００８】
上記したように、化合物Ａは、キラル中心を有する生成物であって、その薬局方基準（例えば、USP XXV;FU IX 版）によれば、その特有の最小旋光能は〔α〕43620＝−４．６°と５．２°（ｃ＝４０、Ｈ2Ｏ）の間の範囲である。
【０００９】
スキーム１の反応をジメチルアセトアミド中、又は他の非プロトン性双極性溶媒中、ハロゲン化水素酸の存在下で実施する場合、光学的及び化学的に純粋な最終生成物を含んだ反応混合物を得ることができるということが判明し、これが本願のひとつの側面である。
【００１０】
さらに、本発明は、この反応混合物の工業的に便利な精製方法に関し、これにより、特有の旋光能が〔α〕D20＝−１３．７°と−１４．７°（ｃ＝１０、ＣＨ3ＣＮ）の間の範囲であって、化学的純度が９９％以上である、式（Ｉ）の純粋な化合物が高い収量で得られる。この生成物は、化合物Ａの合成において中間体として用いられて、薬局方基準、特に特有の旋光度に関する基準を満たす造影剤となる。
【００１１】
したがって、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、非プロトン性双極性溶媒中、ハロゲン化水素酸の存在下で、Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と、式（II）の化合物５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物との反応を含む方法である。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様において、非プロトン性双極性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択され、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００１３】
特に好ましい反応条件は、ハロゲン化水素酸を、式（II）の化合物に対して、０．１：３のモル比で、無水ガスとして加えることである。
【００１４】
同様に好ましい反応条件は、ハロゲン化水素酸を、上述の非プロトン性双極性溶媒の塩として加えることである。とくに好ましいのは、ジメチルアセトアミド塩酸塩である。
【００１５】
同様に好ましい反応条件は、０〜４０℃の温度範囲で実施することである。
【００１６】
本発明はまた、該生成反応から得られるＳ−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソ−プロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法に関する。
【００１７】
最終生成物及び非プロトン性双極性溶媒を含有する反応混合物を、酢酸の直鎖又は分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコールとのエステル；直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ3−Ｃ5)第二又は第三級アルコール；及びモノ−、ジ−もしくはポリ−クロロ−（Ｃ1−Ｃ4)アルカンからなる群から選択される溶媒で希釈し、ついで水を加えることにより、所望の化合物を良好な収量で単離し、非プロトン性双極性溶媒の除去が容易にかつ完全に実施でき、かつ、薬局方基準に適した化合物Ａの合成を実施するために必要な、化学的−物理的性質のすべてを有する生成物を得ることができることが判明した。
【００１８】
本発明はまた、以下の工程からなる、Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソ−プロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の単離及び精製方法に関する。
−反応混合物を、酢酸の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコールとのエステル、又はモノ−、ジ−もしくはポリ−クロロ（Ｃ1−Ｃ4)アルカンで、希釈溶媒と非プロトン性双極性溶媒の比０．３：１〜２．５：１w/wにおいて希釈し、
−水対希釈溶媒の比０．５：１〜４：１w/wにおいて水により非プロトン性双極性溶媒を抽出し、
−水で生成物を沈殿させる。
【００１９】
特に好ましい溶媒は、プロピルアセタート、ｎ−ブチルアセタート及びメチルクロロホルムから選択される溶媒である。
【００２０】
驚くべきことに、反応混合物の精製は、反応混合物の希釈に用いるのと同じ溶媒及び水を両端に充填し、反応混合物を中間のプレートに充填した連続式抽出器の使用を基本とする、別の方法を用いて有利に実施することができることが判明した。生成物は、溶媒相の濃縮により単離される。この場合もまた生成物は所望の化学的−物理学的純度の基準に見合うものである。
【００２１】
直鎖もしくは分岐鎖の第二または第三級（Ｃ1−Ｃ3)アルコールの使用に関しては、希釈は、選択した溶媒を反応混合物に加えることによるか、又は選択したアルコールを含有する水−アルコール溶液に反応混合物を加えるかのいずれかにより実施され、反応混合物中の非プロトン性双極性溶媒に対する、希釈溶媒の比は、常に０〜１．５w/w、好ましくは０．３〜０．６w/wの範囲である。
【００２２】
以下の実施例は、本発明の実施を説明するものであり、いかなる意味でも本発明の範囲を制限するものではない。
【００２３】
実施例１
（Ｓ）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
【００２４】
【化４】
【００２５】
Ａ）Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸ナトリウム塩
Ｓ−（−）乳酸ナトリウム塩５６０ｇを、酢酸１．５kgに溶解した。ＨＣｌ（３５〜３８%w/w）１８０ｇ及び無水酢酸６５０ｇを、温度が４０℃を越えないように、攪拌しつつ加えた。溶液を２０℃に冷却し、無水酢酸ナトリウム２０ｇを、３０分間攪拌しつつ加えた。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、このフィルターを酢酸５０ｇで洗浄した。酢酸−無水酢酸（無水物５〜１２％）により形成された混合物を真空下に蒸留してろ液を濃縮した。濃縮液は所望の生成物に相当し、そのまま、次の工程に用いた。
【００２６】
Ｂ）Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物
工業用ＳＯＣｌ2６４０ｇを、８０℃で、工程Ａ）で得られた濃縮物に滴下し、この段階の間温度を６５〜７０℃に維持した。滴下が終了した時点で、過剰なＳＯＣｌ2を、真空下で濃縮して除去した。４５〜７０℃、圧力１１〜１５mmHgで所望の生成物を蒸留した。生成物６７７ｇが得られた。
【００２７】
収率 ： ９０％
ガスクロマグラフィー： ９９．５％
〔α〕D20＝−３５．８（生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは構造と一致していた。
【００２８】
Ｃ）５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸
５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（市販の製品）３２５ｇを、水２．８リットルを含有する反応器に加えた。これを６０〜７０℃に加熱し、３０％ＮａＯＨ４１０ｇを加えることにより、出発物質を溶解した。次いで、炭１０ｇを加えた。スラリーをろ過し、フィルターを水２００mlで洗浄した。
【００２９】
５％Ｐｄ／Ｃ（市販の製品）８ｇを反応容器に加え、約０．０１m3の窒素で調整した。水素０．１m3を３０kpaの圧力下に加えた。温度は自動的に５０℃に達するのでこれを冷却し続けた。水素の消費が停止したなら、溶液を圧力下に１時間保持し、次いで窒素０．０２m3で洗浄することにより残余の水素を除去した。懸濁液をろ過し、フィルターを水１００mlで洗浄して、５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩を含む溶液３．８５kgを得た。
【００３０】
Ｄ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードー１，３−ベンゼンジカルボン酸
水２．７５リットルを含有する反応容器に、ＨＣｌ（３４％w/w）０．０８kg、前段階の反応で得られた５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩溶液３．８５kg及びＨ2ＳＯ4（１：１水溶液）３７５ｇを加えた。内容物を７０℃に加熱し、ＨＣｌ中のＩＣｌ溶液（ヨウ素４４．５％、ＩＣｌ：ＨＣｌ（モル比）＝１：１）（市販の製品）１．３５kgを３時間かけて加えた。添加が終了したら、溶液を９０℃に加熱し、この温度を６時間維持した。次いで内容物を６０℃に冷却し、別の反応容器に移し、ここで３０℃まで冷却した。攪拌しつつ亜硫酸水素ナトリウム４５ｇを加えてスラリーを脱色し、次いで遠心分離し、生成物を水０．３kgで洗浄して、湿潤した所望の生成物９３５ｇを得た。乾燥の後、所望の生成物８３０ｇを得た。
【００３１】
二つの工程の全収率（乾燥生成物を基準として）：９５．０％
水含量 ： ２％
電位差滴定分析： ９９．３％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは構造と一致していた。
【００３２】
Ｅ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
化合物Ｄ）１．２kg、キノリン６ｇ及びドデカン９７０ｇを、窒素雰囲気下に攪拌しつつ６５〜７０℃に加熱した。ついで、２時間後にＳＯＣｌ2／１０％ｎ−ドデカンの混合物５００〜６００ｇを加え、次いで、４〜６時間後、温度を６５〜７０℃に維持しつつＳＯＣｌ2 １kgを加えた。この添加が終了したら、内容物を２時間かけて８０〜８５℃に加熱し、この温度を６時間維持し、反応を終了させた。次いで、内容物を４０〜５０℃に冷却し、攪拌しつつ温度を８０〜８５℃に維持し、ＳＯＣｌ2／１０％ｎ−ドデカン混合物を蒸留し、これを再利用した。
【００３３】
窒素により圧力を正常値とし、内容物を５５℃以下まで冷却し、常に窒素雰囲気下で攪拌しつつ、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）１．３kgを加え、温度を４０〜５０℃に維持した。
【００３４】
次いで、温度を約６０℃まで上昇させつつＮａＯＨ（１３〜１５％水溶液）２８０〜２４０ｇを加えて最終pHが２．５〜３となるようにした。水３００ｇを加え、ＮａＯＨ（１３〜１５％水溶液）６９０〜５９０ｇを加えてpHを６に調整し、混合物を、次いで１５０〜１８０ｇの水で温度３０℃で希釈した。
【００３５】
懸濁液を窒素雰囲気下でろ過し、湿潤した生成物を水で洗浄した。生成物を５０〜６０℃で乾燥して、所望の生成物１．２３７kgを得た。
【００３６】
無水の生成物の収量： ９５．６％
水の含量 ： １％
ＨＰＬＣ ： ９８．５％
固定相：column E、Merck Lichrospher（商品名）、
ＲＰ−１８ ５μm、
４mm×１２．５cm
移動相 勾配溶離
Ａ＝水
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
分 Ｂ（％）
０ ６０
３ ６０
１２ ８０
１９ ８０
２０ ６０
流速 ： １．２ml/min
温度 ： ３０℃
ＵＶ検出： ２４０nm
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは構造と一致していた。
【００３７】
Ｆ)(Ｓ）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
化合物（Ｅ）７００ｇを、室温で、ジメチルアセトアミド１kgに攪拌しつつ溶解し、１５℃で冷却した後、ＨＣｌ（ｇ）を１５ｇ加えた。次いで、化合物Ｂ）２８８ｇを４時間以内に加え、温度を８〜１５℃に維持した。溶液を、６〜１５℃で３０〜４０時間維持した後、反応を停止した。
【００３８】
ｎ−ブチルアセタート４８８ｇ及び水１．２８kgを攪拌しつつ５分かけて反応混合物に加えた。ついで攪拌を１５分間停止して相分離させた。下方の有機相はｎ−ブチルアセタート、最終生成物及び少量のジメチルアセトアミドから形成されていた。分離の後、５％ＮａＨＣＯ3溶液４５０ｇを加えてpHを４に調整した。次に水４０５ｇを攪拌しつつ加えて懸濁液とし、これをろ過した。湿潤した生成物をｎ−ブチルアセタート４２．５ｇ及び水６００ｇで二度にわけて洗浄した。同様の操作を有機相の２つの残余部に関しても繰り返した。湿潤した最終生成物を５５℃で乾燥して所望の生成物７５５ｇを得た。
【００３９】
無水の生成物の収量： ９０．０％
水の含量 ： １％
〔α〕D20＝−１４．２°（ｃ＝１０、ＣＨ3ＣＮ）
ＨＰＬＣ ： ９９．２％
固定相：column Ｅ、Merck Lichrospher（商品名）、
ＲＰ−１８ ５μm、
４mm×１２．５cm
移動相 勾配溶離
Ａ＝水
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
分 Ｂ（％）
０ ４５
３ ４５
９．５ ４５
１５ １００
１７ ４５
流速 ： １．０ml/min
温度 ： ３０℃
ＵＶ検出： ２４５nm
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは構造と一致していた。
【００４０】
実施例２
ジメチルアセトアミド塩酸塩（ＤＭＡＣ．ＨＣｌ）の存在下でのＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製法
Ｓ−（−）−５−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物３６２ｇを、温度１５〜１７℃で攪拌しつつジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）６５７ｇ及びＤＭＡＣ．ＨＣｌの３１ｇに溶解した。ついで、ＤＭＡＣ６５７ｇ中の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物８９４ｇの溶液を、温度を１７℃に維持しつつ前記溶液に２時間内に加えた。温度１７℃で２０時間後反応を終了させた。
【００４１】
ｎ−ブチルアセタート１３００ｇを加えて、ほとんどのＤＭＡＣ塩酸塩を沈殿させた。塩酸塩をろ過により除去した。
【００４２】
回転及びパルスプレートを備えた直径４５mmの連続抽出カラム（LABORTECTK 40/15）に以下のものを充填して、抽出及び洗浄操作を実施した。
【００４３】
プレート 流速 全量
プレート１（底部）
：ｎ−ブチルアセタート ４．７リットル/h ７kg
プレート５：生成物を含有する溶液 ２．３リットル/h
プレート１３：Ｋ2ＣＯ3(２３%w/w） １．２リットル/h ０．４８kg
プレート１５（最上部）：洗浄用水 ０．９リットル/h １．４kg
【００４４】
溶液類はPROMINENT投与用インパルスポンプ３個、及び約３．２mmのチューブを結合したWATSON MARLOW 503U蠕動型ポンプ１個（ｎ−ブチルアセタート用）により充填した。
【００４５】
パルス及び回転の速度は６０％と２０％に設定した。抽出器の横断面の面積はは約１６cm2であって、この部分は、一部分攪拌システムで占められている。平均的任意切断面（free section）は、１０cm2に等しかった。
【００４６】
抽出は、温度３０℃以下で、ｎ−ブチルアセタートを連続相として維持しつつ１時間３０分行った。最終有機相を、まず不均質な共沸Ｈ2Ｏ／ｎ−ブチルアセタート混合物を２０Torr、２７℃で、次いで有機溶媒のみを３５℃で、蒸留することにより、濃縮した。濃縮の最終段階において、所望の生成物が析出してきた。冷却の後、生成物をろ過した。乾燥の後、所望の生成物９２５ｇを得た。
【００４７】
無水の生成物の収量： ８７％
ＨＰＬＣ ： ９９．０％
化学的−物理的特性は、上記したものと一致した。
【００４８】
実施例３
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物のその他の精製方法
Ｓ−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸溶液（実施例１で調製）６８０ｇを、ＣＨ3ＣＣｌ3 ５５０mlで希釈した。室温で１５分間攪拌した後、溶液を１７〜１８℃で冷却し、３０％ＮａＯＨ溶液を加えてpHを６〜６．２に調整し、温度を２０〜２５℃に保った。ＮａＣｌを含有する反応混合物を水５００mlで希釈し、３０分間攪拌しつつ保持した。２つの相を分離し、有機相を室温で攪拌下に水に注ぎ、生成物を沈殿させた。溶液を２０〜２３℃で１時間攪拌し続け、次いで加圧下にろ過し、まずＣＨ3ＣＣｌ3で、次いで水で洗浄した。所望の生成物２６７ｇを得た。
【００４９】
単離収率：９５％
特性は、上記したものと一致した。
【００５０】
実施例４
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物のその他の精製方法
Ｓ−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸溶液（実施例１で調製）６８０ｇをｔＢｕＯＨ２５６ｇで希釈した。７％ＮａＯＨ溶液１，０４０ｇを、３０℃で滴下してpHを４．５〜５．５とした。滴下が終了した後、pHを調節しつつ攪拌下にこのスラリーを１時間保持した。固体をろ過し、水で洗浄した。所望の生成物２５６ｇを得た。
【００５１】
単離収量：８９．０％
化学的−物理的特性は、上記したものと一致した。
【００５２】
実施例５
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物のその他の精製方法
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸溶液（実施例１で調製）６８０ｇを、温度２０〜４０℃で、３０％w/wのtert−ブタノール４９６．４ｇの水−アルコール性溶液に滴下した。同時に、７％ＮａＯＨ約６１２ｇを加えてpHを３．５〜５．５に維持した。
【００５３】
滴下終了後、スラリーを攪拌下に１時間、pH３．５〜４．５に保持した。固体をろ過し、水で洗浄した。所望の生成物２７１ｇを得た。
【００５４】
単離収率： ９５％
化学的−物理的特性は、上記したものと一致した。
【００５５】
実施例６
ｔＢｕＯＨを２−ＢｕＯＨに代え、実施例４にしたがって、所望の生成物２４１ｇを得た。
【００５６】
単離収率： ８５．０％
化学的−物理的特性は、上記したものと一致した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
で示されるＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法であって、Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物とを、非プロトン性双極性溶媒中で、ハロゲン化水素酸の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項２】
Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物を加える前に、ハロゲン化水素酸を５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物溶液にガスとして加える、請求項１記載の方法。
【請求項３】
加えるハロゲン化水素酸が塩酸である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該ＨＣｌのガスを、０．１〜３のモル比率で加える請求項３記載の方法。
【請求項５】
非プロトン性有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択され、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
ＨＣｌを、ジメチルアセトアミドの塩酸塩として加える、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ジメチルアセトアミドの塩酸塩を、０．１〜３のモル比率で加える、請求項６記載の方法。
【請求項８】
反応温度が０〜４０℃の範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
吸光能が、〔α〕D20＝−１３．７〜−１４．７°（ｃ＝１０、ＣＨ3ＣＮ）である、請求項１記載の方法により得られる式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、以下の工程：
−反応混合物を、酢酸の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコール類とのエステル又はモノ−、ジ−もしくはポリクロロ（Ｃ1−Ｃ4)アルカン類から選択されるものの１つで、希釈溶媒と反応混合物中の非プロトン性双極性溶媒との比０．３：１から２．５：１w/wにおいて希釈する工程、
−希釈溶媒に対する水の比率０．５〜４w/wにおいて、水によって抽出する工程、
−生成物を水で沈殿させる工程
を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、溶媒が、プロピルアセタート、ｎ−ブチルアセタート及びメチルクロロホルムから選択される方法。
【請求項１２】
請求項１０及び１１記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、水による抽出が、希釈に用いるのと同じ溶媒及び水を端部に、希釈された混合物が中間プレート上に充填された連続式抽出器で実施され、生成物は溶媒相の濃縮により単離される方法。
【請求項１３】
請求項１記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、以下の工程：
−反応混合物中に存在する非プロトン性双極性溶媒に対する希釈溶媒の比率０〜１．５w/wにおいて、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコールで反応混合物を希釈する工程、
−生成物を水で沈殿させる工程
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、以下の工程：
−反応混合物中に存在する非プロトン性双極性溶媒に対する希釈溶媒の比率０〜１．５w/wにおいて、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコールを含有する水−アルコール溶液に、反応混合物を加える工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１３及び１４記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、アルコールが、イソプロパノール、tert−ブタノール及びsec−ブタノールからなる群から選択される方法。
【請求項１６】
請求項１４及び１５記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、アルコールの量が、反応混合物中の非プロトン性双極性溶媒に対する希釈溶媒の比率０．３〜０．６w/wの範囲である、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
請求項１０〜１６記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、反応混合物中に存在する非プロトン性双極性溶媒が、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミドである方法。
【請求項１８】
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）中性又は塩基性条件下で５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸を接触水素化して５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の水溶液を得る工程、
ｂ）ａ）工程から得られる５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の溶液を、さらなる精製なしに、ＨＣｌ中のＩＣｌ溶液により直接にヨウ素化して、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸を得る工程であって、ここで、５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩溶液に前もってＨＣｌとＨ2ＳＯ4を加えておく工程、
ｃ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の塩素化を、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸とチオニルクロリドとを不均質相で、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ7〜Ｃ16）炭化水素、（Ｃ7〜Ｃ8)芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、ｎ−ブチルアセタート及びジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）から選択される溶媒中、触媒量の第三級アミンの存在下で実施して、５−アミノ−２，４，６−トリヨ−ド−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物を得る工程、
ｄ）Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物とを、非プロトン性双極性溶媒中、ハロゲン化水素酸の存在下で反応させる工程
を含む方法。
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
で示されるＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法であって、Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物とを、非プロトン性双極性溶媒中で、ハロゲン化水素酸の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項２】
Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物を加える前に、ハロゲン化水素酸を５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物溶液にガスとして加える、請求項１記載の方法。
【請求項３】
加えるハロゲン化水素酸が塩酸である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該ＨＣｌのガスを、０．１〜３のモル比率で加える請求項３記載の方法。
【請求項５】
非プロトン性有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択され、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
ＨＣｌを、ジメチルアセトアミドの塩酸塩として加える、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ジメチルアセトアミドの塩酸塩を、０．１〜３のモル比率で加える、請求項６記載の方法。
【請求項８】
反応温度が０〜４０℃の範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
吸光能が、〔α〕D20＝−１３．７〜−１４．７°（ｃ＝１０、ＣＨ3ＣＮ）である、請求項１記載の方法により得られる式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、以下の工程：
−反応混合物を、酢酸の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコール類とのエステル又はモノ−、ジ−もしくはポリクロロ（Ｃ1−Ｃ4)アルカン類から選択されるものの１つで、希釈溶媒と反応混合物中の非プロトン性双極性溶媒との比０．３：１から２．５：１w/wにおいて希釈する工程、
−希釈溶媒に対する水の比率０．５〜４w/wにおいて、水によって抽出する工程、
−生成物を水で沈殿させる工程
を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、溶媒が、プロピルアセタート、ｎ−ブチルアセタート及びメチルクロロホルムから選択される方法。
【請求項１２】
請求項１０及び１１記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、水による抽出が、希釈に用いるのと同じ溶媒及び水を端部に、希釈された混合物が中間プレート上に充填された連続式抽出器で実施され、生成物は溶媒相の濃縮により単離される方法。
【請求項１３】
請求項１記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、以下の工程：
−反応混合物中に存在する非プロトン性双極性溶媒に対する希釈溶媒の比率０〜１．５w/wにおいて、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコールで反応混合物を希釈する工程、
−生成物を水で沈殿させる工程
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、以下の工程：
−反応混合物中に存在する非プロトン性双極性溶媒に対する希釈溶媒の比率０〜１．５w/wにおいて、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ3−Ｃ5)アルコールを含有する水−アルコール溶液に、反応混合物を加える工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１３及び１４記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、アルコールが、イソプロパノール、tert−ブタノール及びsec−ブタノールからなる群から選択される方法。
【請求項１６】
請求項１４及び１５記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、アルコールの量が、反応混合物中の非プロトン性双極性溶媒に対する希釈溶媒の比率０．３〜０．６w/wの範囲である、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
請求項１０〜１６記載のＳ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の精製及び単離方法であって、反応混合物中に存在する非プロトン性双極性溶媒が、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミドである方法。
【請求項１８】
Ｓ−（−）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）中性又は塩基性条件下で５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸を接触水素化して５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の水溶液を得る工程、
ｂ）ａ）工程から得られる５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の溶液を、さらなる精製なしに、ＨＣｌ中のＩＣｌ溶液により直接にヨウ素化して、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸を得る工程であって、ここで、５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩溶液に前もってＨＣｌとＨ2ＳＯ4を加えておく工程、
ｃ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の塩素化を、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸とチオニルクロリドとを不均質相で、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ7〜Ｃ16）炭化水素、（Ｃ7〜Ｃ8)芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、ｎ−ブチルアセタート及びジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）から選択される溶媒中、触媒量の第三級アミンの存在下で実施して、５−アミノ−２，４，６−トリヨ−ド−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物を得る工程、
ｄ）Ｓ−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物と５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物とを、非プロトン性双極性溶媒中、ハロゲン化水素酸の存在下で反応させる工程
を含む方法。
【公開番号】特開２００７−３０８５０３（Ｐ２００７−３０８５０３Ａ）
【公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−１６０８０４（Ｐ２００７−１６０８０４）
【出願日】平成１９年６月１９日（２００７．６．１９）
【分割の表示】特願平８−５３５３４６の分割
【原出願日】平成８年５月１７日（１９９６．５．１７）
【出願人】（５０１０９４４０９）
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ ＩＭＡＧＩＮＧ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１６０８０４（Ｐ２００７−１６０８０４）
【出願日】平成１９年６月１９日（２００７．６．１９）
【分割の表示】特願平８−５３５３４６の分割
【原出願日】平成８年５月１７日（１９９６．５．１７）
【出願人】（５０１０９４４０９）
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ ＩＭＡＧＩＮＧ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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