ジヒドロピリミジン類
【課題】 新規なジヒドロピリミジン化合物を提供すること。
【解決手段】
【化１】
本発明は一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）の化合物に関する。該一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は特にＢ型肝炎の処置及び予防のための薬剤として有用である。
【解決手段】
【化１】
本発明は一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）の化合物に関する。該一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は特にＢ型肝炎の処置及び予防のための薬剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なジヒドロピリミジン化合物、その製造法及び特にＢ型肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ）の処置及び予防のための薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管性作用を有するジヒドロピリミジン類は特許文献１から既知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１０３ ７９６ Ａ２号明細書
【発明の概要】
【０００４】
今回、本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
【０００６】
の新規なジヒドロピリミジン化合物又はその異性体（Ｉａ）
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中、
Ｒ１はフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、炭素数が３〜６のシクロアルキルを示すか、又は式
【０００９】
【化３】
【００１０】
の基を示し、
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が６〜１０のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに／あるいは上記の環系は場合により式−Ｓ−Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−ＣＦ３及び−Ａ−ＣＨ２−Ｒ１１の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ６は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル、ヒドロキシ−置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、それ自身はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていることができ、
Ａは基Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、
Ｒ１１は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−〜多置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ２は式−ＸＲ１２又は−ＮＲ１３Ｒ１４の基を示し、
ここで
Ｘは結合又は酸素を示し、
Ｒ１２は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル又は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ８）−炭化水素基を示し、それは場合によりＯ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、Ｓ及びＳＯ２より成る群からの１つもしくは２つの同一もしくは異なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールもしくは炭素数が６〜１０のアラルキル、ヘテロアリール又は式−ＮＲ１５Ｒ１６の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ１５及びＲ１６は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、
Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは異なり、それぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は炭素数が３〜６のシクロアルキルを示し、
Ｒ３は水素、アミノを示すか、又は
式
【００１１】
【化４】
【００１２】
の基を示すか、あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル又はピリジルを示すか、あるいは
炭素数が最高で８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和炭化水素基を示し、それは場合により炭素数が６〜１０のアリールオキシ、アジド、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミノにより置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、５−〜７−員複素環式環、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により、一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに／あるいは、それ自身が（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、
ならびに／あるいは式−ＯＳＯ２−ＣＨ３又は（ＣＯ）ａ−ＮＲ１７Ｒ１８の基により
置換されていることができ、
ここで
ａは０もしくは１の数を示し、
Ｒ１７及びＲ１８は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はアリール、炭素数が６〜１０のアラルキルを示すか、
あるいは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができるか
あるいは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは場合により式ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又はＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３の基により置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ１７及びＲ１８は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニル又はピロリジニル環を形成するか、
あるいは
Ｒ３は場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は一緒になって式
【００１３】
【化５】
【００１４】
の基を形成し、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、ベンゾイルを示すか、あるいは炭素数が２〜６のアシルを示し、
Ｒ５はピリジルを示し、それはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、カルバルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、アミノ、ニトロ、モノ−及び（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で３回置換されている］
及びそれらの塩を提供する。
【００１５】
本発明の範囲内で、炭素数が３〜６のシクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル又はシクロヘキシルを示す。シクロペンチル又はシクロヘキシルが好ましい。
【００１６】
アリールは一般に炭素数が６〜１０の芳香族基を示す。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。
【００１７】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル基が好ましい。特に好ましいアシル基はアセチル及びプロピオニルである。
【００１８】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。挙げることができる例は：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである。
【００１９】
炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基が好ましい。
【００２０】
本発明の範囲内で、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは炭素数が２〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基を示す。炭素数が３〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基が好ましい。挙げることができる例は：エテニル、プロペニル、アルキル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルである。
【００２１】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基が好ましい。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ及びプロポキシである。
【００２２】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ基が好ましい。挙げることができる例は：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオである。
【００２３】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基が好ましい。挙げることができる例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルである。
【００２４】
直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ８）−炭化水素基には、例えば上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが含まれる。
【００２５】
本発明に従う化合物は、像と鏡像として関連している（エナンチオマー）、又は像と鏡
像として関連していない（ジアステレオマー）立体異性体として存在し得る。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ体を、ちょうどジアステレオマーと同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【００２６】
本発明の化合物は一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の異性体ならびにそれらの混合物を含む。Ｒ４が水素の場合、異性体（Ｉ）及び（Ｉａ）は互変異性平衡において存在する：
【００２７】
【化６】
【００２８】
本発明に従う物質は塩として存在することもできる。本発明の範囲内では、生理学的に許容され得る塩が好ましい。
【００２９】
生理学的に許容され得る塩は、無機もしくは有機酸との本発明に従う化合物の塩であることができる。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩あるいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【００３０】
生理学的に許容され得る塩は、本発明に従う化合物の金属もしくはアンモニウム塩であることもできる。例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩ならびに又アンモニアから、又は有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩が特に好ましい。
【００３１】
Ｒ１がフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、
又は式
【００３２】
【化７】
【００３３】
の基を示し、
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＳＯ２−ＣＦ３、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニルならびに式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ６Ｈ４、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ６Ｈ４の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、
Ｒ２が式−ＸＲ１２又は−ＮＲ１３Ｒ１４の基を示し、
ここで
Ｘは結合又は酸素原子を示し、
Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式−ＮＲ１５Ｒ１６の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ１５及びＲ１６は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し
Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは異なり、それぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ３が水素、アミノ又は式
【００３４】
【化８】
【００３５】
の基を示すか、
あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はビリジルを示すか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、それは場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、あるいはそれ自身が（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されていることができ、
ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ２−ＣＨ３又は（ＣＯ）ａ−ＮＲ１７Ｒ１８の基により置換されていることができ、
ここで
ａは０又は１の数を示し、
Ｒ１７及びＲ１８は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを示すか、あるいは
Ｃ１−Ｃ４−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに／あるいは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３の基により置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ１７及びＲ１８は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成するか、
あるいは
Ｒ３が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３が一緒になって式
【００３６】
【化９】
【００３７】
の基を形成し、
Ｒ４が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、
Ｒ５がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されている
本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにそれらの塩が好ましい。
【００３８】
Ｒ１がフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示すか、又は
式
【００３９】
【化１０】
【００４０】
の基を示し、
ここで、上記の環系は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、ＳＯ２−ＣＦ３、メチル、シアノ、アミノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル及び式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ６Ｈ４、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ６Ｈ４の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されていることができ、
Ｒ２が式−ＸＲ１２又は−ＮＲ１３Ｒ１４の基を示し、
ここで
Ｘは結合又は酸素原子を示し、
Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、又は式−ＮＲ１５Ｒ１６の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ１５及びＲ１６は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はメチルを示し、
Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは異なり、それぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ３が水素、アミノを示すか、又は式
【００４１】
【化１１】
【００４２】
の基を示すか、
あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はピリジルを示すか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、又はそれ自身が（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されて
いることができ、
ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ２−ＣＨ３又は（ＣＯ）ａ−ＮＲ１７Ｒ１８の基により置換されていることができ、
ここで
ａは０又は１の数を示し、
Ｒ１７及びＲ１８は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを示すか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、
ならびに／あるいは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３の基により置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ１７及びＲ１８は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成するか、
あるいは
Ｒ３が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３が一緒になって式
【００４３】
【化１２】
【００４４】
の基を形成し、
Ｒ４が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、
Ｒ５がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されている
本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにそれらの塩が特に好ましい。
【００４５】
Ｒ１がフェニルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル及びニトロより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されていることができ、
Ｒ２が−ＸＲ１２を示し、ここでＸは酸素を示し、Ｒ１２は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ３がメチル、エチル又はシクロプロピルを示すか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３が一緒になって式
【００４６】
【化１３】
【００４７】
の基を形成し、
Ｒ４が水素又はアセチルを示し、
Ｒ５がビリジルを示し、それはフッ素及び塩素より成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されている
本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにそれらの塩が特に好ましい。
【００４８】
Ｒ５が１つもしくは２つのフッ素原子で置換されていることができる２−ピリジルを示す本発明に従う一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物がさらにもっと好ましい。
【００４９】
表Ａに挙げる本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物も特に好ましい：
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】
【表５】
【００５５】
【表６】
【００５６】
【表７】
【００５７】
【表８】
【００５８】
【表９】
【００５９】
【表１０】
【００６０】
【表１１】
【００６１】
【表１２】
【００６２】
以下の化合物が特に好ましい：
【００６３】
【化１４】
【００６４】
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、
［Ａ］一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りである］
のアルデヒドを式（ＩＩＩ）
【００６５】
【化１５】
【００６６】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りである］
のアミジン又はその塩酸塩及び一般式（ＩＶ）
Ｒ３−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２ （ＩＶ）
［式中、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して、又は添加せずに反応させるか、
あるいは
［Ｂ］一般式（Ｖ）
【００６７】
【化１６】
【００６８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【００６９】
【化１７】
【００７０】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りである］
のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、２０℃〜１５０℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りである］
のアルデヒドを一般式（ＶＩ）
【００７１】
【化１８】
【００７２】
［式中、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物及び上記の通りの一般式（ＩＩＩ）のアミジンと反応させるか。
あるいは
［Ｄ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを一般式（ＩＶ）の化合物及び一般式（ＶＩＩ）
【００７３】
【化１９】
【００７４】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りであり、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示す］
のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる
ことにより製造され得る。
【００７５】
本発明に従う方法を例として以下の式を用いて示すことができる：
【００７６】
【化２０】
【００７７】
すべての変法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに適した溶媒はすべての不活性有機溶媒である。これらには好ましくはアルコール類、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、エーテル類、例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノメチルエーテル、グリコールジメチルエーテルあるいは氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン及びヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。
【００７８】
反応温度は比較的広い範囲内で変わることができる。一般に反応は２０〜１５０℃で行われるが、好ましくは問題の溶媒の沸点で行われる。
【００７９】
大気圧で、あるいは又、高められた圧力において反応を行うことができる。一般に反応は大気圧で行われる。
【００８０】
塩基もしくは酸を添加して、又は添加せずに反応を行うことができる；しかしながら本発明に従う反応は比較的弱い酸、例えば酢酸又はギ酸の存在下で好適に行われることが見
いだされた。
【００８１】
出発材料として用いられる一般式（ＩＩ）のアルデヒドは既知であるか、又は文献から既知の方法により製造され得る［Ｔ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｇ．Ｐ．Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４，１４６（１９７９）、ドイツ公開明細書（Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ） ２ １６５ ２６０，１９７２年７月、ドイツ公開明細書 ２ ４０１ ６６５，１９７４年７月、Ｍｉｊａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５９，（１９６３），１３ ９２９ ｃ、Ｅ．Ａｄｌｅｒ ａｎｄ
Ｈ．−Ｄ．Ｂｅｃｋｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１５，８４９（１９６１）、Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．Ｍａｒｄｉｎ ａｎｄ Ｃｈ．Ｉｓｓｉｄｏｒｉｄｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８，２５４３（１９５６）を参照されたい］。
【００８２】
出発材料として用いられる式（Ｖ）のイリデン−β−ケトエステルは文献から既知の方法により製造され得る［Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，“Ｔｈｅ Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ”，ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．ＸＶ，２０４及びそれ以下（１９６７）を参照されたい］。
【００８３】
出発材料として用いられる式（ＶＩ）のエナミノカルボン酸エステル及び一般式（ＶＩＩ）のイミノエーテルは既知であるか、又は文献から既知の方法により製造され得る［Ｓ．Ａ．Ｇｌｉｃｋｍａｎ ａｎｄ Ａ．Ｃ．Ｃｏｐｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６７，１０１７（１９４５）を参照されたい］。
【００８４】
出発材料として用いられる一般式（ＩＶ）のβ−ケトカルボン酸エステルは既知であるか、又は文献から既知の方法により製造され得る［例えばＤ．Ｂｏｒｒｍａｎｎ，“Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇ ｖｏｎ Ｄｉｋｅｔｅｎ ｍｉｔ Ａｌｋｏｈｏｌｅｎ，Ｐｈｅｎｏｌｅｎ ｕｎｄ Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅｎ”，ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．ＶＩＩ／４，２３０及びそれ以下（１９６８）；Ｙ．Ｏｉｋａｗａ，Ｋ．Ｓｕｇａｎｏ ａｎｄ Ｏ．Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２０８７（１９７８）］。
【００８５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかは既知であるか、あるいはＲ５が二フッ素化されたピリジルの場合は新規であり、それは式（ＶＩＩＩ）
Ｒ５−ＣＮ （ＶＩＩＩ）
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りである］
の化合物を通常の方法でイミノエーテルを介し、最後にメタノール中で塩化アンモニウムと反応させることにより［これに関し、Ｗ．Ｋ．Ｆｉｆｅ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２２，９３−９６（１９８４）；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｓ．Ｋａｎｅｄａ，Ｓ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３，５７１（１９８６）を参照されたい］、あるいはＧａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，ｐｐ．１９６９−１９７２，Ｂｏｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３３１，１６１，Ｃａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，１２０４のような文献から既知の他の方法により製造され得る。
【００８６】
すべてのプロセス段階は大気圧において、且つ０℃〜１３０℃、好ましくは２０℃〜１００℃の温度範囲内で行われる。
【００８７】
かくして、本発明は下記の式
【００８８】
【化２１】
【００８９】
の中間体及びその塩にも関し、それから好ましい最終的生成物を製造することができる。この化合物の塩に関しては、上記の酸付加塩、そして特に塩酸塩が挙げられる。この化合物は実施例で記載する通りに製造され、これに関して、下記に示す反応式も挙げられる。
【００９０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は実施例Ｉ及びＩＩと類似して既知の方法により、一般式（ＩＸ）
Ｒ５−Ｈ （ＩＸ）
［式中、水素は窒素に対してオルトにあり、Ｒ５は上記で定義した通りである］
のピリジンを最初に５０〜１５０℃、好ましくは１００℃において、Ｈ２Ｏ２／氷酢酸中で反応させて対応するＮ−オキシドを得、続いて文献から既知の方法により上記の不活性溶媒中、好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン中で、室温もしくは還流温度で、適宜トリエチルアミンもしくはＤＢＵのような塩化を添加して、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）と反応させることにより、
あるいは式（Ｘ）
【００９１】
【化２２】
【００９２】
［式中、Ｙ及びＺはＲ５の下に言及したピリジル環の置換基を示す］
の化合物において、シアン化カリウム又はシアン化銅のようなシアン化物を用いて塩素をシアニドで置き換えることにより、
あるいはＲ５がジフルオロピリジルを示す場合、式（ＸＩ）
【００９３】
【化２３】
【００９４】
［式中、Ｙ’及びＺ’は同一もしくは異なり、それぞれ塩素又は臭素を示す］
の化合物を、文献から既知の方法により、例えばポリグリコール及びそのエーテル、ＤＭ
ＳＯ又はスルホランのような極性溶媒中で、適宜、相間移動触媒を添加して、ハロゲン−フッ素交換反応においてアルカリ金属もしくはアンモニウムフルオリド、好ましくはフッ化カリウムと反応させる
ことにより製造することができる。
【００９５】
かくして、本発明は下記の式の化合物にも関し、それから実施例に記載する方法で対応するアミジン中間体を製造することができる：
【００９６】
【化２４】
【００９７】
３，５−ジフルオロピリジル化合物に関し、上記の方法は例として以下の反応式により示される：
【００９８】
【化２５】
【００９９】
本発明に従う化合物の抗ウィルス作用は、Ｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．（Ｍ．Ａ．Ｓｅｌｌｓ，Ｍ．−Ｌ．Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ｇ．Ａｃｓ（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４，１００５−１００９）及びＫｏｒｂａ ｅｔ ａｌ．（Ｂ．Ｅ．Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｇｅｒｉｎ（１９９２）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９，５５−７０）により記載されている方法に従って研究された。
【０１００】
９６−ウェルミクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅｓ）において抗ウィルス試験を行った。プレートの第１の垂直の列には生育培地及びＨｅｐＧ２．２．１５細胞のみを加えた。これはウィルス標準として働いた。
【０１０１】
試験化合物の倍液（５０ｍＭ）を最初にＤＭＳＯ中に溶解し、ＨｅｐＧ２．２．１５の生育培地中でさらなる希釈液を調製した。本発明に従う化合物をそれぞれミクロタイタープレートの第２の垂直の試験列中に、通常は１００μＭ（第１試験濃度）の試験濃度においてピペットで入れ、続いて生育培地プラス２％の胎児ウシ血清を用いて（容積２５μｌ）、各回に２倍することにより、２１０倍に希釈した。
【０１０２】
次いでミクロタイタープレートの各ウェルに生育培地プラス２％の胎児ウシ血清中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞懸濁液の２２５μｌ（５ｘ１０４細胞／ｍｌ）を加えた。
【０１０３】
試験バッチを３７℃、５％ＣＯ２で４日間インキュベーションした。
【０１０４】
続いて上澄み液をサイホンにより除去して捨て、ウェルに２２５μｌの新しく調製された生育培地を加えた。もう一度、本発明に従う化合物をそれぞれ１０倍の濃度の溶液として２５μｌの容積で加えた。バッチをさらに４日間インキュベーションした。
【０１０５】
抗ウィルス効果を決定するために上澄み液を収穫する前に、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を光学顕微鏡下で、又は生化学的検出法（例えばＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ染色又はＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ染色）により細胞毒性変化に関して調べた。
【０１０６】
続いて上澄み液を収穫し、減圧を用いてナイロン膜で覆われた９６−ウェル点染チャンバー（ｄｏｔ ｂｌｏｔ ｃｈａｍｂｅｒ）上にサイホンで吸い上げた（製造者の規定に従って）。
【０１０７】
細胞毒性の決定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における物質−誘導細胞毒性もしくは静細胞性変化を、例えば光学顕微鏡下で細胞の形態における変化として決定した。未処理細胞との比較におけるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるそのような物質−誘導変化は、例えば細胞溶解、空胞化又は変化した細胞形態として観察され得る。５０％毒性（Ｔｏｘ．−５０）は、細胞の５０％が対応する細胞標準と類似の形態を有することを意味する。
【０１０８】
いくつかの本発明に従う化合物の適合性を、例えばＨｅＬａ細胞、一次末梢ヒト血球（ｐｒｉｍａｒｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）又は形質転換された細胞系、例えばＨ−９細胞のような他の宿主細胞に関してさらに調べた。
＞１０μＭの本発明に従う化合物の濃度において、細胞毒性変化は観察されなかった。
【０１０９】
抗ウィルス活性の決定
点染装置（上記を参照されたい）のナイロン膜に上澄み液を移した後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の上澄み液を変性させ（１．５Ｍ ＮａＣｌ／０．５Ｎ ＮａＯＨ）、中和し（３Ｍ ＮａＣｌ／０．５Ｍ トリスＨＣｌ、ｐＨ７．５）、洗浄した（２ｘＳＳＣ）。続いてフィルターを１２０℃で２〜４時間インキュベーションすることにより、ＤＮＡを膜上に焼き付けた（ｂａｋｅｄ）。
【０１１０】
ＤＮＡのハイブリッド形成
ナイロンフィルター上の処理されたＨｅｐＧ２．２．１５細胞のウィルスＤＮＡは通常、非−放射性、ジゴキシゲニン−標識Ｂ型肝炎−特異的ＤＮＡプローブを用いて検出され、それはそれぞれ製造者の規定に従ってジゴキシゲニンで標識され、精製され、ハイブリッド形成に用いられた。
【０１１１】
５ｘＳＳＣ、１ｘ遮断薬（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）、０．１％ Ｎ−ラウロイルサルコシン、０．０２％ ＳＤＳ及び１００μｇのニシン精子からのＤＮＡ中で予
備ハイブリッド形成及びハイブリッド形成を行った。６０℃で３０分間予備ハイブリッド形成を行い、特異的ハイブリッド形成は２０〜４０ｎｇ／ｍｌのジゴキシゲニン化、変性ＨＢＶ−特異的ＤＮＡを用いて行った（１４時間、６０℃）。続いてフィルターを洗浄した。
【０１１２】
ジゴキシゲニン抗体によるＨＢＶ ＤＮＡの検出
ジゴキシゲニン−標識ＤＮＡは、製造者の規定に従って免疫学的に検出された：
フィルターを洗浄し、遮断薬中で予備ハイブリッド形成させた（製造者の規定に従って）。続いてアルカリ性ホスファターゼに結合している抗−ＤＩＧ抗体を用いて３０分間それをハイブリッド形成させた。洗浄段階の後、アルカリ性ホスファターゼの基質であるＣＳＰＤを加え、フィルターと一緒に５分間インキュベーションし、続いてプラスチックフィルム内に包み、３７℃でさらに１５分間インキュベーションした。Ｂ型肝炎−特異的ＤＮＡシグナルの化学発光を、Ｘ−線フィルム上でフィルターを露出することにより視覚化した（インキュベーションはシグナル強度に依存する：１０分〜２時間）。
【０１１３】
半−最大阻止濃度（ＩＣ−５０、阻止濃度５０％）を、Ｂ型肝炎−特異的バンドが本発明に従う化合物により未処理試料と比較して５０％減少する濃度として決定した。
【０１１４】
驚くべきことに、本発明に従う化合物でＢ型肝炎ウィルス−生産性ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を処理すると、細胞によりビリオンの形態で細胞培養上澄み液中に放出される、細胞培養上澄み液中のウィルスＤＮＡの減少を生じた。
【０１１５】
本発明に従う化合物はウィルスに対して新規な、予期され得ぬ、且つ有用な作用を示す。驚くべきことに、それはＢ型肝炎（ＨＢＶ）に対して抗ウィルス的に活性であり、従ってウィルス−誘導疾患の、特に急性及び慢性的持続性ＨＢＶウィルス感染の処置に適している。ＨＢＶによって生ずる慢性ウィルス疾患は種々の重度の臨床像に導き得る；既知の通り、慢性Ｂ型肝炎ウィルス感染は多くの場合に肝硬変及び／又は肝細胞癌を生ずる。
【０１１６】
本発明に従って有用である化合物に関して挙げることができる指示領域の例は：
感染性肝炎に導き得る急性及び慢性ウィルス感染、例えばＢ型肝炎ウィルスによる感染の処置である。慢性Ｂ型肝炎感染の処置及び急性Ｂ型肝炎ウィルス感染の処置は特に好ましい。
【０１１７】
本発明は無毒性、不活性で製薬学的に許容され得る賦形剤の他に１種もしくはそれより多い式（Ｉ）、（Ｉａ）及び表Ａの化合物を含有するか、あるいは１種もしくはそれより多い式（Ｉ）及び（Ｉａ）の活性化合物から成る製薬学的調剤を包含し、これらの調剤の調製法も包含する。
【０１１８】
上記の製薬学的調剤において、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の活性化合物は、合計混合物の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【０１１９】
上記の製薬学的調剤は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物に加え、さらに別の製薬学的活性成分も含むことができる。
【０１２０】
上記の製薬学的調剤は既知の方法による通常のやり方で、例えば単数もしくは複数の活性化合物を単数もしくは複数の賦形剤と混合することにより調製される。
【０１２１】
一般に人間の医学及び又、獣医学の両方において、所望の結果を達成するために、単数もしくは複数の活性化合物を２４時間当たりに体重の１ｋｇにつき約０．５〜約５００、
好ましくは１〜１００ｍｇの合計量で、適宜、数回の個別の投薬の形態で投与するのが有利であることが見いだされた。個別の投薬量は、好ましくは体重の１ｋｇ当たりに約１〜約８０、特に１〜３０ｍｇの量で単数もしくは複数の活性化合物を含有する。しかしながら、処置されるべき患者の性質及び体重、疾患の性質及び重度、調剤の型及び薬剤の投与ならびに投与が行われる時間もしくは間隔に依存して、特定した投薬量から変動させることが必要であり得る。
【実施例】
【０１２２】
出発材料
実施例Ｉ
３−フルオロピリジン Ｎ−オキシド
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】
１１．１０ｇ（１１４．３２４ミリモル）の３−フルオロピリジンを７４．００ｍｌの酢酸中に溶解する。２２．２０ｍｌのＨ２Ｏ２を加え、混合物を１００℃の浴温で７時間撹拌する。次いで混合物を３０ｍｌに濃縮し、３０ｍｌの水を加え、混合物をもう一度３０ｍｌに濃縮する。溶液をジクロロメタンと一緒に撹拌し、Ｋ２ＣＯ３の添加によりアルカリ性とし、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、乾燥し、濃縮する。
収量：１１．５ｇ（８８．９％）
融点：６６〜６８℃
【０１２５】
実施例ＩＩ
２−シアノ−３−フルオロピリジン
【０１２６】
【化２７】
【０１２７】
５．２０ｇ（４５．９８０ミリモル）の実施例Ｉからの化合物を５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解する。アルゴン下で、１３．７０ｇ（１３８．０９２ミリモル）のトリメチルシリルニトリルを加え、１２．８０ｍｌのトリエチルアミンをゆっくり混合する。溶液を還流下で７時間、及び次いで室温で終夜撹拌する。次いで溶液を水流ポンプを用いて濃縮し、ジクロロメタン中に取り上げ、５０ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウムと一緒に２回振り、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。収量（粗）：５．３ｇ（油）
カラムクロマトグラフィー：メチレンクロリドからメチレンクロリド／酢酸エチル １０：１
油は固化する！
【０１２８】
実施例ＩＩＩ
２−アミジノ−３−フルオロピリジン塩酸塩
【０１２９】
【化２８】
【０１３０】
１０．３０ｇ（８４．３５５ミリモル）の実施例ＩＩからの化合物を３０ｍｌのメタノール中に溶解する。溶液を６５ｍｌのメタノール中の０．４０ｇ（１７．３９１ミリモル）のナトリウムの溶液と混合し、２０℃で７２時間撹拌する。５．４４ｇ（１０１．６８２ミリモル）の塩化アンモニウム（乳鉢中で粉砕）及び１７．３９ミリモル（１．０４ｍｌ）の酢酸を加え、混合物を４０℃で２８時間撹拌し、冷却する。不溶性の塩を吸引濾過し（１．７８ｇ）、濾液を濃縮し、アセトンと一緒に濃縮し、続いてアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾過し、洗浄する。
収量：１０．６ｇ
融点：約１５０℃、分解。
【０１３１】
実施例ＩＶ
２−シアノ−３，５−ジクロロ−ピリジン
【０１３２】
【化２９】
【０１３３】
方法１：
２６ｇ（０．１５８モル）の３，５−ジクロロ−ピリジン １−オキシド（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｂ，１９６７，１２１１）を８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２１．８ｍｌ（０．１７４モル）のシアン化トリメチルシリル及び１４．６ｍｌ（０．１５８モル）のジメチルカルバモイルクロリドと連続的に混合し、室温で４８時間撹拌する。混合物を１００ｍｌの１０％濃度ＮａＨＣＯ３溶液と混合し、１０分間激しく撹拌する。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマトグラフィーにかけ、少量のメタノールから再結晶する。これは１１ｇ（４０．２％）の２−シアノ−３，５−ジクロロ−ピリジンを与える（融点：１０２℃）。
【０１３４】
方法２：
Ｔｒｏｓｃｈｕｅｔｚ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３３，１８１５−１８２１の方法により、１５０ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、４７．６８ｇ（０．２６１モル）の２，３，５−トリクロロピリジン、２．０ｇ（０．００５モル）のテトラフェニルホスホニウムブロミド、４
．０ｇ（０．０２４モル）の微粉末化ヨウ化カリウム及び７５．０ｇ（０．８３８モル）のシアン化銅（Ｉ）を窒素下において加え、混合物を還流において２４時間撹拌する。さらに１００ｍｌのジグライム、２．０ｇ（０．００５モル）のテトラフェニルホスホニウムブロミド、４．０ｇ（０．０２４モル）の微粉末化ＫＩ及び７５ｇ（０．８３８モル）のＣｕＣＮを続いて加え、混合物を還流においてさらに８９時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、吸引濾過し、蒸留により濾液からほとんどのジグライムを除去する。残留物をトルエン中に取り上げ、モール塩の水溶液及び次いでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する（過酸化物試験）。次いで水を用いて混合物を洗浄してジグライムを除去し、セライトを介して濾過し、濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶液を濃縮する。これは１８．０ｇ（４０．０％）の２−シアノ−３，５−ジクロロピリジンを与える。
【０１３５】
実施例Ｖ
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル
【０１３６】
【化３０】
【０１３７】
５０ｇ（０．２９モル）の３，５−ジクロロピリジン−２−カルボニトリル（実施例ＩＶ）、３３．６ｇ（０．５８モル）のフッ化カリウム及び１０ｇのポリエチレングリコール ８００を１２５ｍｌのＤＭＳＯと混合し、１６０℃で３０分間加熱する。冷却後、生成物をＤＭＳＯと一緒に高真空下で蒸留し、蒸留物を水中に注ぎ、トルエンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。生成物をトルエン中の溶液としてさらに反応させる。
（Ｒｆ値：０．４３、シクロヘキサン／酢酸エチル＝７．３）
【０１３８】
実施例ＶＩ
３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【０１３９】
【化３１】
【０１４０】
３３．４ｇ（０．６２４モル）の塩化アンモニウムを１ｌのトルエン中に懸濁させ、０〜５℃に冷却する。３２８ｍｌのトリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２Ｍ、０．６２４モル）を滴下し、メタンの発生が止むまで混合物を室温で撹拌する。次いでトルエン中の３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニトリルの溶液（実施例Ｖからの溶液）を滴下し、次いで混合物を８０℃で終夜撹拌する。０〜−５℃に冷却した後、気体の発生が止むまでＭｅＯＨを滴下し、塩を吸引濾過し、少量のＭｅＯＨで２回洗浄する。回転蒸発器を用いて混合物を濃縮し、残留物を５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）中に
溶解し、もう一度吸引濾過して無機塩を除去する。回転蒸発器を用いて混合物を濃縮し、２３．６ｇ（３９．１％）の３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミドを塩酸塩として得る（融点：１８３℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．３−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．７（ｓ，ブロード，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４１】
実施例ＶＩＩ
２−アセチル−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】
５０ｇ（３１５ミリモル）の２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド及び３６．６ｇ（３１５ミリモル）のアセト酢酸メチルを１５０ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、１．７ｍｌのピペラジンアセテートと混合する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでメチレンクロリドで希釈し、水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシス−トランス混合物としてさらに反応させる。
【０１４４】
製造実施例
実施例１
４−（２−ブロモフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
３．００ｍｌのエタノール中の９２．５０ｍｇ（５００μモル）の２−ブロモベンズアルデヒドを６５．０ｍｇのアセト酢酸エチル、９１．８０ｍｇの実施例ＩＩＩからの化合物及び４３．０６ｍｇの酢酸ナトリウムと連続的に混合し、混合物を６時間煮沸する。混合物を冷却し、濃縮し、２ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び４ｍｌのＨ２Ｏ及び酢酸エチル中に溶解し、相を分離し、有機相を１ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び水で抽出し、あわせた水相をエーテルで洗浄する。希アンモニア水を用いて水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残留物を少量のエーテル中に溶解し、結晶化させる。結晶を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、６０℃で減圧下において乾燥する。
ＴＬＣ：純粋（トルエン／酢酸エチル＝４：１）
収量：９２ｍｇ（４４％）
融点：１６３〜１６５℃
【０１４７】
表１に挙げる化合物は実施例１の方法により製造される：
【０１４８】
【表１３】
【０１４９】
【表１４】
【０１５０】
【表１５】
【０１５１】
【表１６】
【０１５２】
【表１７】
【０１５３】
【表１８】
【０１５４】
【表１９】
【０１５５】
【表２０】
【０１５６】
【表２１】
【０１５７】
【表２２】
【０１５８】
【表２３】
【０１５９】
【表２４】
【０１６０】
【表２５】
【０１６１】
【表２６】
【０１６２】
【表２７】
【０１６３】
【表２８】
【０１６４】
【表２９】
【０１６５】
【表３０】
【０１６６】
実施例６１
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（表を参照されたい）
４．５ｇ（２３．２ミリモル）の３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩（実施例ＶＩ）を７．７ｇ（３０ミリモル）の２−アセチル−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル（実施例ＶＩＩ）及び２．３ｇ（２７．９ミリモル）の酢酸ナトリウムと一緒に１２０ｍｌのイソプロパノール中に溶解するか、又は懸濁させ、還流下で４時間煮沸する。
【０１６７】
混合物を室温に冷却し、次いで吸引濾過して無機塩を除去し、濃縮する。残留物を３０
ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び３５ｍｌの酢酸エチル中に取り上げ、相を分離する。酢酸エチル相を３０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを用いて１回再抽出する。合わせた水相を各回１０ｍｌのジエチルエーテルを用いて３回抽出する。ＮａＯＨを用いて水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。
【０１６８】
これは７．４ｇ（８０％）の生成物を与える（融点：１２６℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．４（ｓ，３Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，ＮＨ）ｐｐｍ。
【０１６９】
キラルカラム（ＢａｋｅｒからのＣｈｉｒａｌｐａｋ，ＡＳ、移動相ｎ−ヘプタン／エタノール＝８：２）上におけるエナンチオマーの分離の後に（−）−エナンチオマーが得られた。
融点：１１７℃（エタノールから）
比旋光度：−６２．８ｏ（ＭｅＯＨ）
【０１７０】
【表３１】
【０１７１】
【表３２】
【０１７２】
【表３３】
【０１７３】
【表３４】
【０１７４】
【表３５】
【０１７５】
【表３６】
【０１７６】
【表３７】
【０１７７】
【表３８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なジヒドロピリミジン化合物、その製造法及び特にＢ型肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ）の処置及び予防のための薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管性作用を有するジヒドロピリミジン類は特許文献１から既知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１０３ ７９６ Ａ２号明細書
【発明の概要】
【０００４】
今回、本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
【０００６】
の新規なジヒドロピリミジン化合物又はその異性体（Ｉａ）
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中、
Ｒ１はフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、炭素数が３〜６のシクロアルキルを示すか、又は式
【０００９】
【化３】
【００１０】
の基を示し、
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が６〜１０のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに／あるいは上記の環系は場合により式−Ｓ−Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−ＣＦ３及び−Ａ−ＣＨ２−Ｒ１１の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ６は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル、ヒドロキシ−置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、それ自身はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていることができ、
Ａは基Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、
Ｒ１１は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−〜多置換されていることができるフェニルを示し、
Ｒ２は式−ＸＲ１２又は−ＮＲ１３Ｒ１４の基を示し、
ここで
Ｘは結合又は酸素を示し、
Ｒ１２は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル又は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ８）−炭化水素基を示し、それは場合によりＯ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、Ｓ及びＳＯ２より成る群からの１つもしくは２つの同一もしくは異なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールもしくは炭素数が６〜１０のアラルキル、ヘテロアリール又は式−ＮＲ１５Ｒ１６の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ１５及びＲ１６は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、
Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは異なり、それぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は炭素数が３〜６のシクロアルキルを示し、
Ｒ３は水素、アミノを示すか、又は
式
【００１１】
【化４】
【００１２】
の基を示すか、あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル又はピリジルを示すか、あるいは
炭素数が最高で８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和炭化水素基を示し、それは場合により炭素数が６〜１０のアリールオキシ、アジド、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミノにより置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、５−〜７−員複素環式環、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により、一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに／あるいは、それ自身が（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、
ならびに／あるいは式−ＯＳＯ２−ＣＨ３又は（ＣＯ）ａ−ＮＲ１７Ｒ１８の基により
置換されていることができ、
ここで
ａは０もしくは１の数を示し、
Ｒ１７及びＲ１８は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はアリール、炭素数が６〜１０のアラルキルを示すか、
あるいは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができるか
あるいは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは場合により式ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又はＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３の基により置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ１７及びＲ１８は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニル又はピロリジニル環を形成するか、
あるいは
Ｒ３は場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は一緒になって式
【００１３】
【化５】
【００１４】
の基を形成し、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、ベンゾイルを示すか、あるいは炭素数が２〜６のアシルを示し、
Ｒ５はピリジルを示し、それはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、カルバルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、アミノ、ニトロ、モノ−及び（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で３回置換されている］
及びそれらの塩を提供する。
【００１５】
本発明の範囲内で、炭素数が３〜６のシクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル又はシクロヘキシルを示す。シクロペンチル又はシクロヘキシルが好ましい。
【００１６】
アリールは一般に炭素数が６〜１０の芳香族基を示す。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。
【００１７】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル基が好ましい。特に好ましいアシル基はアセチル及びプロピオニルである。
【００１８】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。挙げることができる例は：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである。
【００１９】
炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基が好ましい。
【００２０】
本発明の範囲内で、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは炭素数が２〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基を示す。炭素数が３〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基が好ましい。挙げることができる例は：エテニル、プロペニル、アルキル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルである。
【００２１】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基が好ましい。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ及びプロポキシである。
【００２２】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ基が好ましい。挙げることができる例は：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオである。
【００２３】
本発明の範囲内で、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基を示す。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基が好ましい。挙げることができる例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルである。
【００２４】
直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ８）−炭化水素基には、例えば上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが含まれる。
【００２５】
本発明に従う化合物は、像と鏡像として関連している（エナンチオマー）、又は像と鏡
像として関連していない（ジアステレオマー）立体異性体として存在し得る。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ体を、ちょうどジアステレオマーと同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【００２６】
本発明の化合物は一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の異性体ならびにそれらの混合物を含む。Ｒ４が水素の場合、異性体（Ｉ）及び（Ｉａ）は互変異性平衡において存在する：
【００２７】
【化６】
【００２８】
本発明に従う物質は塩として存在することもできる。本発明の範囲内では、生理学的に許容され得る塩が好ましい。
【００２９】
生理学的に許容され得る塩は、無機もしくは有機酸との本発明に従う化合物の塩であることができる。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩あるいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【００３０】
生理学的に許容され得る塩は、本発明に従う化合物の金属もしくはアンモニウム塩であることもできる。例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩ならびに又アンモニアから、又は有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩が特に好ましい。
【００３１】
Ｒ１がフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、
又は式
【００３２】
【化７】
【００３３】
の基を示し、
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＳＯ２−ＣＦ３、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニルならびに式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ６Ｈ４、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ６Ｈ４の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、
Ｒ２が式−ＸＲ１２又は−ＮＲ１３Ｒ１４の基を示し、
ここで
Ｘは結合又は酸素原子を示し、
Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式−ＮＲ１５Ｒ１６の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ１５及びＲ１６は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し
Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは異なり、それぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ３が水素、アミノ又は式
【００３４】
【化８】
【００３５】
の基を示すか、
あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はビリジルを示すか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、それは場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、あるいはそれ自身が（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されていることができ、
ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ２−ＣＨ３又は（ＣＯ）ａ−ＮＲ１７Ｒ１８の基により置換されていることができ、
ここで
ａは０又は１の数を示し、
Ｒ１７及びＲ１８は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを示すか、あるいは
Ｃ１−Ｃ４−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに／あるいは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３の基により置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ１７及びＲ１８は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成するか、
あるいは
Ｒ３が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３が一緒になって式
【００３６】
【化９】
【００３７】
の基を形成し、
Ｒ４が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、
Ｒ５がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されている
本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにそれらの塩が好ましい。
【００３８】
Ｒ１がフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示すか、又は
式
【００３９】
【化１０】
【００４０】
の基を示し、
ここで、上記の環系は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、ＳＯ２−ＣＦ３、メチル、シアノ、アミノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル及び式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ６Ｈ４、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ６Ｈ４の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されていることができ、
Ｒ２が式−ＸＲ１２又は−ＮＲ１３Ｒ１４の基を示し、
ここで
Ｘは結合又は酸素原子を示し、
Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、又は式−ＮＲ１５Ｒ１６の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ１５及びＲ１６は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はメチルを示し、
Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは異なり、それぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ３が水素、アミノを示すか、又は式
【００４１】
【化１１】
【００４２】
の基を示すか、
あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はピリジルを示すか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、又はそれ自身が（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されて
いることができ、
ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ２−ＣＨ３又は（ＣＯ）ａ−ＮＲ１７Ｒ１８の基により置換されていることができ、
ここで
ａは０又は１の数を示し、
Ｒ１７及びＲ１８は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを示すか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、
ならびに／あるいは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３の基により置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ１７及びＲ１８は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成するか、
あるいは
Ｒ３が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３が一緒になって式
【００４３】
【化１２】
【００４４】
の基を形成し、
Ｒ４が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、
Ｒ５がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されている
本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにそれらの塩が特に好ましい。
【００４５】
Ｒ１がフェニルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル及びニトロより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されていることができ、
Ｒ２が−ＸＲ１２を示し、ここでＸは酸素を示し、Ｒ１２は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ３がメチル、エチル又はシクロプロピルを示すか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３が一緒になって式
【００４６】
【化１３】
【００４７】
の基を形成し、
Ｒ４が水素又はアセチルを示し、
Ｒ５がビリジルを示し、それはフッ素及び塩素より成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されている
本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにそれらの塩が特に好ましい。
【００４８】
Ｒ５が１つもしくは２つのフッ素原子で置換されていることができる２−ピリジルを示す本発明に従う一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物がさらにもっと好ましい。
【００４９】
表Ａに挙げる本発明に従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物も特に好ましい：
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】
【表５】
【００５５】
【表６】
【００５６】
【表７】
【００５７】
【表８】
【００５８】
【表９】
【００５９】
【表１０】
【００６０】
【表１１】
【００６１】
【表１２】
【００６２】
以下の化合物が特に好ましい：
【００６３】
【化１４】
【００６４】
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、
［Ａ］一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りである］
のアルデヒドを式（ＩＩＩ）
【００６５】
【化１５】
【００６６】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りである］
のアミジン又はその塩酸塩及び一般式（ＩＶ）
Ｒ３−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２ （ＩＶ）
［式中、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して、又は添加せずに反応させるか、
あるいは
［Ｂ］一般式（Ｖ）
【００６７】
【化１６】
【００６８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【００６９】
【化１７】
【００７０】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りである］
のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、２０℃〜１５０℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りである］
のアルデヒドを一般式（ＶＩ）
【００７１】
【化１８】
【００７２】
［式中、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物及び上記の通りの一般式（ＩＩＩ）のアミジンと反応させるか。
あるいは
［Ｄ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを一般式（ＩＶ）の化合物及び一般式（ＶＩＩ）
【００７３】
【化１９】
【００７４】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りであり、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示す］
のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる
ことにより製造され得る。
【００７５】
本発明に従う方法を例として以下の式を用いて示すことができる：
【００７６】
【化２０】
【００７７】
すべての変法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに適した溶媒はすべての不活性有機溶媒である。これらには好ましくはアルコール類、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、エーテル類、例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノメチルエーテル、グリコールジメチルエーテルあるいは氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン及びヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。
【００７８】
反応温度は比較的広い範囲内で変わることができる。一般に反応は２０〜１５０℃で行われるが、好ましくは問題の溶媒の沸点で行われる。
【００７９】
大気圧で、あるいは又、高められた圧力において反応を行うことができる。一般に反応は大気圧で行われる。
【００８０】
塩基もしくは酸を添加して、又は添加せずに反応を行うことができる；しかしながら本発明に従う反応は比較的弱い酸、例えば酢酸又はギ酸の存在下で好適に行われることが見
いだされた。
【００８１】
出発材料として用いられる一般式（ＩＩ）のアルデヒドは既知であるか、又は文献から既知の方法により製造され得る［Ｔ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｇ．Ｐ．Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４，１４６（１９７９）、ドイツ公開明細書（Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ） ２ １６５ ２６０，１９７２年７月、ドイツ公開明細書 ２ ４０１ ６６５，１９７４年７月、Ｍｉｊａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５９，（１９６３），１３ ９２９ ｃ、Ｅ．Ａｄｌｅｒ ａｎｄ
Ｈ．−Ｄ．Ｂｅｃｋｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１５，８４９（１９６１）、Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．Ｍａｒｄｉｎ ａｎｄ Ｃｈ．Ｉｓｓｉｄｏｒｉｄｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８，２５４３（１９５６）を参照されたい］。
【００８２】
出発材料として用いられる式（Ｖ）のイリデン−β−ケトエステルは文献から既知の方法により製造され得る［Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，“Ｔｈｅ Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ”，ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．ＸＶ，２０４及びそれ以下（１９６７）を参照されたい］。
【００８３】
出発材料として用いられる式（ＶＩ）のエナミノカルボン酸エステル及び一般式（ＶＩＩ）のイミノエーテルは既知であるか、又は文献から既知の方法により製造され得る［Ｓ．Ａ．Ｇｌｉｃｋｍａｎ ａｎｄ Ａ．Ｃ．Ｃｏｐｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６７，１０１７（１９４５）を参照されたい］。
【００８４】
出発材料として用いられる一般式（ＩＶ）のβ−ケトカルボン酸エステルは既知であるか、又は文献から既知の方法により製造され得る［例えばＤ．Ｂｏｒｒｍａｎｎ，“Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇ ｖｏｎ Ｄｉｋｅｔｅｎ ｍｉｔ Ａｌｋｏｈｏｌｅｎ，Ｐｈｅｎｏｌｅｎ ｕｎｄ Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅｎ”，ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．ＶＩＩ／４，２３０及びそれ以下（１９６８）；Ｙ．Ｏｉｋａｗａ，Ｋ．Ｓｕｇａｎｏ ａｎｄ Ｏ．Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２０８７（１９７８）］。
【００８５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかは既知であるか、あるいはＲ５が二フッ素化されたピリジルの場合は新規であり、それは式（ＶＩＩＩ）
Ｒ５−ＣＮ （ＶＩＩＩ）
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りである］
の化合物を通常の方法でイミノエーテルを介し、最後にメタノール中で塩化アンモニウムと反応させることにより［これに関し、Ｗ．Ｋ．Ｆｉｆｅ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２２，９３−９６（１９８４）；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｓ．Ｋａｎｅｄａ，Ｓ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３，５７１（１９８６）を参照されたい］、あるいはＧａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，ｐｐ．１９６９−１９７２，Ｂｏｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３３１，１６１，Ｃａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，１２０４のような文献から既知の他の方法により製造され得る。
【００８６】
すべてのプロセス段階は大気圧において、且つ０℃〜１３０℃、好ましくは２０℃〜１００℃の温度範囲内で行われる。
【００８７】
かくして、本発明は下記の式
【００８８】
【化２１】
【００８９】
の中間体及びその塩にも関し、それから好ましい最終的生成物を製造することができる。この化合物の塩に関しては、上記の酸付加塩、そして特に塩酸塩が挙げられる。この化合物は実施例で記載する通りに製造され、これに関して、下記に示す反応式も挙げられる。
【００９０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は実施例Ｉ及びＩＩと類似して既知の方法により、一般式（ＩＸ）
Ｒ５−Ｈ （ＩＸ）
［式中、水素は窒素に対してオルトにあり、Ｒ５は上記で定義した通りである］
のピリジンを最初に５０〜１５０℃、好ましくは１００℃において、Ｈ２Ｏ２／氷酢酸中で反応させて対応するＮ−オキシドを得、続いて文献から既知の方法により上記の不活性溶媒中、好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン中で、室温もしくは還流温度で、適宜トリエチルアミンもしくはＤＢＵのような塩化を添加して、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）と反応させることにより、
あるいは式（Ｘ）
【００９１】
【化２２】
【００９２】
［式中、Ｙ及びＺはＲ５の下に言及したピリジル環の置換基を示す］
の化合物において、シアン化カリウム又はシアン化銅のようなシアン化物を用いて塩素をシアニドで置き換えることにより、
あるいはＲ５がジフルオロピリジルを示す場合、式（ＸＩ）
【００９３】
【化２３】
【００９４】
［式中、Ｙ’及びＺ’は同一もしくは異なり、それぞれ塩素又は臭素を示す］
の化合物を、文献から既知の方法により、例えばポリグリコール及びそのエーテル、ＤＭ
ＳＯ又はスルホランのような極性溶媒中で、適宜、相間移動触媒を添加して、ハロゲン−フッ素交換反応においてアルカリ金属もしくはアンモニウムフルオリド、好ましくはフッ化カリウムと反応させる
ことにより製造することができる。
【００９５】
かくして、本発明は下記の式の化合物にも関し、それから実施例に記載する方法で対応するアミジン中間体を製造することができる：
【００９６】
【化２４】
【００９７】
３，５−ジフルオロピリジル化合物に関し、上記の方法は例として以下の反応式により示される：
【００９８】
【化２５】
【００９９】
本発明に従う化合物の抗ウィルス作用は、Ｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．（Ｍ．Ａ．Ｓｅｌｌｓ，Ｍ．−Ｌ．Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ｇ．Ａｃｓ（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４，１００５−１００９）及びＫｏｒｂａ ｅｔ ａｌ．（Ｂ．Ｅ．Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｇｅｒｉｎ（１９９２）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９，５５−７０）により記載されている方法に従って研究された。
【０１００】
９６−ウェルミクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅｓ）において抗ウィルス試験を行った。プレートの第１の垂直の列には生育培地及びＨｅｐＧ２．２．１５細胞のみを加えた。これはウィルス標準として働いた。
【０１０１】
試験化合物の倍液（５０ｍＭ）を最初にＤＭＳＯ中に溶解し、ＨｅｐＧ２．２．１５の生育培地中でさらなる希釈液を調製した。本発明に従う化合物をそれぞれミクロタイタープレートの第２の垂直の試験列中に、通常は１００μＭ（第１試験濃度）の試験濃度においてピペットで入れ、続いて生育培地プラス２％の胎児ウシ血清を用いて（容積２５μｌ）、各回に２倍することにより、２１０倍に希釈した。
【０１０２】
次いでミクロタイタープレートの各ウェルに生育培地プラス２％の胎児ウシ血清中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞懸濁液の２２５μｌ（５ｘ１０４細胞／ｍｌ）を加えた。
【０１０３】
試験バッチを３７℃、５％ＣＯ２で４日間インキュベーションした。
【０１０４】
続いて上澄み液をサイホンにより除去して捨て、ウェルに２２５μｌの新しく調製された生育培地を加えた。もう一度、本発明に従う化合物をそれぞれ１０倍の濃度の溶液として２５μｌの容積で加えた。バッチをさらに４日間インキュベーションした。
【０１０５】
抗ウィルス効果を決定するために上澄み液を収穫する前に、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を光学顕微鏡下で、又は生化学的検出法（例えばＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ染色又はＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ染色）により細胞毒性変化に関して調べた。
【０１０６】
続いて上澄み液を収穫し、減圧を用いてナイロン膜で覆われた９６−ウェル点染チャンバー（ｄｏｔ ｂｌｏｔ ｃｈａｍｂｅｒ）上にサイホンで吸い上げた（製造者の規定に従って）。
【０１０７】
細胞毒性の決定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における物質−誘導細胞毒性もしくは静細胞性変化を、例えば光学顕微鏡下で細胞の形態における変化として決定した。未処理細胞との比較におけるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるそのような物質−誘導変化は、例えば細胞溶解、空胞化又は変化した細胞形態として観察され得る。５０％毒性（Ｔｏｘ．−５０）は、細胞の５０％が対応する細胞標準と類似の形態を有することを意味する。
【０１０８】
いくつかの本発明に従う化合物の適合性を、例えばＨｅＬａ細胞、一次末梢ヒト血球（ｐｒｉｍａｒｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）又は形質転換された細胞系、例えばＨ−９細胞のような他の宿主細胞に関してさらに調べた。
＞１０μＭの本発明に従う化合物の濃度において、細胞毒性変化は観察されなかった。
【０１０９】
抗ウィルス活性の決定
点染装置（上記を参照されたい）のナイロン膜に上澄み液を移した後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の上澄み液を変性させ（１．５Ｍ ＮａＣｌ／０．５Ｎ ＮａＯＨ）、中和し（３Ｍ ＮａＣｌ／０．５Ｍ トリスＨＣｌ、ｐＨ７．５）、洗浄した（２ｘＳＳＣ）。続いてフィルターを１２０℃で２〜４時間インキュベーションすることにより、ＤＮＡを膜上に焼き付けた（ｂａｋｅｄ）。
【０１１０】
ＤＮＡのハイブリッド形成
ナイロンフィルター上の処理されたＨｅｐＧ２．２．１５細胞のウィルスＤＮＡは通常、非−放射性、ジゴキシゲニン−標識Ｂ型肝炎−特異的ＤＮＡプローブを用いて検出され、それはそれぞれ製造者の規定に従ってジゴキシゲニンで標識され、精製され、ハイブリッド形成に用いられた。
【０１１１】
５ｘＳＳＣ、１ｘ遮断薬（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）、０．１％ Ｎ−ラウロイルサルコシン、０．０２％ ＳＤＳ及び１００μｇのニシン精子からのＤＮＡ中で予
備ハイブリッド形成及びハイブリッド形成を行った。６０℃で３０分間予備ハイブリッド形成を行い、特異的ハイブリッド形成は２０〜４０ｎｇ／ｍｌのジゴキシゲニン化、変性ＨＢＶ−特異的ＤＮＡを用いて行った（１４時間、６０℃）。続いてフィルターを洗浄した。
【０１１２】
ジゴキシゲニン抗体によるＨＢＶ ＤＮＡの検出
ジゴキシゲニン−標識ＤＮＡは、製造者の規定に従って免疫学的に検出された：
フィルターを洗浄し、遮断薬中で予備ハイブリッド形成させた（製造者の規定に従って）。続いてアルカリ性ホスファターゼに結合している抗−ＤＩＧ抗体を用いて３０分間それをハイブリッド形成させた。洗浄段階の後、アルカリ性ホスファターゼの基質であるＣＳＰＤを加え、フィルターと一緒に５分間インキュベーションし、続いてプラスチックフィルム内に包み、３７℃でさらに１５分間インキュベーションした。Ｂ型肝炎−特異的ＤＮＡシグナルの化学発光を、Ｘ−線フィルム上でフィルターを露出することにより視覚化した（インキュベーションはシグナル強度に依存する：１０分〜２時間）。
【０１１３】
半−最大阻止濃度（ＩＣ−５０、阻止濃度５０％）を、Ｂ型肝炎−特異的バンドが本発明に従う化合物により未処理試料と比較して５０％減少する濃度として決定した。
【０１１４】
驚くべきことに、本発明に従う化合物でＢ型肝炎ウィルス−生産性ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を処理すると、細胞によりビリオンの形態で細胞培養上澄み液中に放出される、細胞培養上澄み液中のウィルスＤＮＡの減少を生じた。
【０１１５】
本発明に従う化合物はウィルスに対して新規な、予期され得ぬ、且つ有用な作用を示す。驚くべきことに、それはＢ型肝炎（ＨＢＶ）に対して抗ウィルス的に活性であり、従ってウィルス−誘導疾患の、特に急性及び慢性的持続性ＨＢＶウィルス感染の処置に適している。ＨＢＶによって生ずる慢性ウィルス疾患は種々の重度の臨床像に導き得る；既知の通り、慢性Ｂ型肝炎ウィルス感染は多くの場合に肝硬変及び／又は肝細胞癌を生ずる。
【０１１６】
本発明に従って有用である化合物に関して挙げることができる指示領域の例は：
感染性肝炎に導き得る急性及び慢性ウィルス感染、例えばＢ型肝炎ウィルスによる感染の処置である。慢性Ｂ型肝炎感染の処置及び急性Ｂ型肝炎ウィルス感染の処置は特に好ましい。
【０１１７】
本発明は無毒性、不活性で製薬学的に許容され得る賦形剤の他に１種もしくはそれより多い式（Ｉ）、（Ｉａ）及び表Ａの化合物を含有するか、あるいは１種もしくはそれより多い式（Ｉ）及び（Ｉａ）の活性化合物から成る製薬学的調剤を包含し、これらの調剤の調製法も包含する。
【０１１８】
上記の製薬学的調剤において、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の活性化合物は、合計混合物の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【０１１９】
上記の製薬学的調剤は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物に加え、さらに別の製薬学的活性成分も含むことができる。
【０１２０】
上記の製薬学的調剤は既知の方法による通常のやり方で、例えば単数もしくは複数の活性化合物を単数もしくは複数の賦形剤と混合することにより調製される。
【０１２１】
一般に人間の医学及び又、獣医学の両方において、所望の結果を達成するために、単数もしくは複数の活性化合物を２４時間当たりに体重の１ｋｇにつき約０．５〜約５００、
好ましくは１〜１００ｍｇの合計量で、適宜、数回の個別の投薬の形態で投与するのが有利であることが見いだされた。個別の投薬量は、好ましくは体重の１ｋｇ当たりに約１〜約８０、特に１〜３０ｍｇの量で単数もしくは複数の活性化合物を含有する。しかしながら、処置されるべき患者の性質及び体重、疾患の性質及び重度、調剤の型及び薬剤の投与ならびに投与が行われる時間もしくは間隔に依存して、特定した投薬量から変動させることが必要であり得る。
【実施例】
【０１２２】
出発材料
実施例Ｉ
３−フルオロピリジン Ｎ−オキシド
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】
１１．１０ｇ（１１４．３２４ミリモル）の３−フルオロピリジンを７４．００ｍｌの酢酸中に溶解する。２２．２０ｍｌのＨ２Ｏ２を加え、混合物を１００℃の浴温で７時間撹拌する。次いで混合物を３０ｍｌに濃縮し、３０ｍｌの水を加え、混合物をもう一度３０ｍｌに濃縮する。溶液をジクロロメタンと一緒に撹拌し、Ｋ２ＣＯ３の添加によりアルカリ性とし、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、乾燥し、濃縮する。
収量：１１．５ｇ（８８．９％）
融点：６６〜６８℃
【０１２５】
実施例ＩＩ
２−シアノ−３−フルオロピリジン
【０１２６】
【化２７】
【０１２７】
５．２０ｇ（４５．９８０ミリモル）の実施例Ｉからの化合物を５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解する。アルゴン下で、１３．７０ｇ（１３８．０９２ミリモル）のトリメチルシリルニトリルを加え、１２．８０ｍｌのトリエチルアミンをゆっくり混合する。溶液を還流下で７時間、及び次いで室温で終夜撹拌する。次いで溶液を水流ポンプを用いて濃縮し、ジクロロメタン中に取り上げ、５０ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウムと一緒に２回振り、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。収量（粗）：５．３ｇ（油）
カラムクロマトグラフィー：メチレンクロリドからメチレンクロリド／酢酸エチル １０：１
油は固化する！
【０１２８】
実施例ＩＩＩ
２−アミジノ−３−フルオロピリジン塩酸塩
【０１２９】
【化２８】
【０１３０】
１０．３０ｇ（８４．３５５ミリモル）の実施例ＩＩからの化合物を３０ｍｌのメタノール中に溶解する。溶液を６５ｍｌのメタノール中の０．４０ｇ（１７．３９１ミリモル）のナトリウムの溶液と混合し、２０℃で７２時間撹拌する。５．４４ｇ（１０１．６８２ミリモル）の塩化アンモニウム（乳鉢中で粉砕）及び１７．３９ミリモル（１．０４ｍｌ）の酢酸を加え、混合物を４０℃で２８時間撹拌し、冷却する。不溶性の塩を吸引濾過し（１．７８ｇ）、濾液を濃縮し、アセトンと一緒に濃縮し、続いてアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾過し、洗浄する。
収量：１０．６ｇ
融点：約１５０℃、分解。
【０１３１】
実施例ＩＶ
２−シアノ−３，５−ジクロロ−ピリジン
【０１３２】
【化２９】
【０１３３】
方法１：
２６ｇ（０．１５８モル）の３，５−ジクロロ−ピリジン １−オキシド（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｂ，１９６７，１２１１）を８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２１．８ｍｌ（０．１７４モル）のシアン化トリメチルシリル及び１４．６ｍｌ（０．１５８モル）のジメチルカルバモイルクロリドと連続的に混合し、室温で４８時間撹拌する。混合物を１００ｍｌの１０％濃度ＮａＨＣＯ３溶液と混合し、１０分間激しく撹拌する。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマトグラフィーにかけ、少量のメタノールから再結晶する。これは１１ｇ（４０．２％）の２−シアノ−３，５−ジクロロ−ピリジンを与える（融点：１０２℃）。
【０１３４】
方法２：
Ｔｒｏｓｃｈｕｅｔｚ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３３，１８１５−１８２１の方法により、１５０ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、４７．６８ｇ（０．２６１モル）の２，３，５−トリクロロピリジン、２．０ｇ（０．００５モル）のテトラフェニルホスホニウムブロミド、４
．０ｇ（０．０２４モル）の微粉末化ヨウ化カリウム及び７５．０ｇ（０．８３８モル）のシアン化銅（Ｉ）を窒素下において加え、混合物を還流において２４時間撹拌する。さらに１００ｍｌのジグライム、２．０ｇ（０．００５モル）のテトラフェニルホスホニウムブロミド、４．０ｇ（０．０２４モル）の微粉末化ＫＩ及び７５ｇ（０．８３８モル）のＣｕＣＮを続いて加え、混合物を還流においてさらに８９時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、吸引濾過し、蒸留により濾液からほとんどのジグライムを除去する。残留物をトルエン中に取り上げ、モール塩の水溶液及び次いでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する（過酸化物試験）。次いで水を用いて混合物を洗浄してジグライムを除去し、セライトを介して濾過し、濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶液を濃縮する。これは１８．０ｇ（４０．０％）の２−シアノ−３，５−ジクロロピリジンを与える。
【０１３５】
実施例Ｖ
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル
【０１３６】
【化３０】
【０１３７】
５０ｇ（０．２９モル）の３，５−ジクロロピリジン−２−カルボニトリル（実施例ＩＶ）、３３．６ｇ（０．５８モル）のフッ化カリウム及び１０ｇのポリエチレングリコール ８００を１２５ｍｌのＤＭＳＯと混合し、１６０℃で３０分間加熱する。冷却後、生成物をＤＭＳＯと一緒に高真空下で蒸留し、蒸留物を水中に注ぎ、トルエンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。生成物をトルエン中の溶液としてさらに反応させる。
（Ｒｆ値：０．４３、シクロヘキサン／酢酸エチル＝７．３）
【０１３８】
実施例ＶＩ
３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【０１３９】
【化３１】
【０１４０】
３３．４ｇ（０．６２４モル）の塩化アンモニウムを１ｌのトルエン中に懸濁させ、０〜５℃に冷却する。３２８ｍｌのトリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２Ｍ、０．６２４モル）を滴下し、メタンの発生が止むまで混合物を室温で撹拌する。次いでトルエン中の３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニトリルの溶液（実施例Ｖからの溶液）を滴下し、次いで混合物を８０℃で終夜撹拌する。０〜−５℃に冷却した後、気体の発生が止むまでＭｅＯＨを滴下し、塩を吸引濾過し、少量のＭｅＯＨで２回洗浄する。回転蒸発器を用いて混合物を濃縮し、残留物を５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）中に
溶解し、もう一度吸引濾過して無機塩を除去する。回転蒸発器を用いて混合物を濃縮し、２３．６ｇ（３９．１％）の３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミドを塩酸塩として得る（融点：１８３℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．３−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．７（ｓ，ブロード，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４１】
実施例ＶＩＩ
２−アセチル−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】
５０ｇ（３１５ミリモル）の２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド及び３６．６ｇ（３１５ミリモル）のアセト酢酸メチルを１５０ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、１．７ｍｌのピペラジンアセテートと混合する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでメチレンクロリドで希釈し、水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシス−トランス混合物としてさらに反応させる。
【０１４４】
製造実施例
実施例１
４−（２−ブロモフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
３．００ｍｌのエタノール中の９２．５０ｍｇ（５００μモル）の２−ブロモベンズアルデヒドを６５．０ｍｇのアセト酢酸エチル、９１．８０ｍｇの実施例ＩＩＩからの化合物及び４３．０６ｍｇの酢酸ナトリウムと連続的に混合し、混合物を６時間煮沸する。混合物を冷却し、濃縮し、２ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び４ｍｌのＨ２Ｏ及び酢酸エチル中に溶解し、相を分離し、有機相を１ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び水で抽出し、あわせた水相をエーテルで洗浄する。希アンモニア水を用いて水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残留物を少量のエーテル中に溶解し、結晶化させる。結晶を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、６０℃で減圧下において乾燥する。
ＴＬＣ：純粋（トルエン／酢酸エチル＝４：１）
収量：９２ｍｇ（４４％）
融点：１６３〜１６５℃
【０１４７】
表１に挙げる化合物は実施例１の方法により製造される：
【０１４８】
【表１３】
【０１４９】
【表１４】
【０１５０】
【表１５】
【０１５１】
【表１６】
【０１５２】
【表１７】
【０１５３】
【表１８】
【０１５４】
【表１９】
【０１５５】
【表２０】
【０１５６】
【表２１】
【０１５７】
【表２２】
【０１５８】
【表２３】
【０１５９】
【表２４】
【０１６０】
【表２５】
【０１６１】
【表２６】
【０１６２】
【表２７】
【０１６３】
【表２８】
【０１６４】
【表２９】
【０１６５】
【表３０】
【０１６６】
実施例６１
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（表を参照されたい）
４．５ｇ（２３．２ミリモル）の３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩（実施例ＶＩ）を７．７ｇ（３０ミリモル）の２−アセチル−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル（実施例ＶＩＩ）及び２．３ｇ（２７．９ミリモル）の酢酸ナトリウムと一緒に１２０ｍｌのイソプロパノール中に溶解するか、又は懸濁させ、還流下で４時間煮沸する。
【０１６７】
混合物を室温に冷却し、次いで吸引濾過して無機塩を除去し、濃縮する。残留物を３０
ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び３５ｍｌの酢酸エチル中に取り上げ、相を分離する。酢酸エチル相を３０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを用いて１回再抽出する。合わせた水相を各回１０ｍｌのジエチルエーテルを用いて３回抽出する。ＮａＯＨを用いて水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。
【０１６８】
これは７．４ｇ（８０％）の生成物を与える（融点：１２６℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．４（ｓ，３Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，ＮＨ）ｐｐｍ。
【０１６９】
キラルカラム（ＢａｋｅｒからのＣｈｉｒａｌｐａｋ，ＡＳ、移動相ｎ−ヘプタン／エタノール＝８：２）上におけるエナンチオマーの分離の後に（−）−エナンチオマーが得られた。
融点：１１７℃（エタノールから）
比旋光度：−６２．８ｏ（ＭｅＯＨ）
【０１７０】
【表３１】
【０１７１】
【表３２】
【０１７２】
【表３３】
【０１７３】
【表３４】
【０１７４】
【表３５】
【０１７５】
【表３６】
【０１７６】
【表３７】
【０１７７】
【表３８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
の化合物又はその異性体（Ｉａ）
【化２】
［式中、
Ｒ１はフェニルを示すか、又は式
【化３】
の基を示し、
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに／あるいは上記の環系は場合により式ＮＲ７Ｒ８の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は水素を示し、
Ｒ２は式−ＸＲ１２の基を示し、
ここで
Ｘは酸素を示し、
Ｒ１２はアリル又は場合によりフェノキシにより置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを示し、
Ｒ３はアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ４は水素を示し、
Ｒ５はピリジルを示し、それはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる１〜３個の置換基により置換されている］
又はそれらの塩、ただし、下記の構造
【化４】
の化合物又はその塩は除く。
【請求項２】
［Ａ］一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は請求項１で定義した通りである］
のアルデヒドを式（ＩＩＩ）
【化５】
［式中、
Ｒ５は請求項１で定義した通りである］
のアミジン又はその塩酸塩及び一般式（ＩＶ）
Ｒ３−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２ （ＩＶ）
［式中、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ請求項１で定義した通りである］
の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
［Ｂ］一般式（Ｖ）
【化６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【化７】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りである］
のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、２０℃〜１５０℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りである］
のアルデヒドを一般式（ＶＩ）
【化８】
［式中、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物及び上記の通りの一般式（ＩＩＩ）のアミジンと反応させるか、
あるいは
［Ｄ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを一般式（ＩＶ）の化合物及び一般式（ＶＩＩ）
【化９】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りであり、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示す］
のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
の化合物又はその異性体（Ｉａ）
【化２】
［式中、
Ｒ１はフェニルを示すか、又は式
【化３】
の基を示し、
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに／あるいは上記の環系は場合により式ＮＲ７Ｒ８の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は水素を示し、
Ｒ２は式−ＸＲ１２の基を示し、
ここで
Ｘは酸素を示し、
Ｒ１２はアリル又は場合によりフェノキシにより置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを示し、
Ｒ３はアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ４は水素を示し、
Ｒ５はピリジルを示し、それはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる１〜３個の置換基により置換されている］
又はそれらの塩、ただし、下記の構造
【化４】
の化合物又はその塩は除く。
【請求項２】
［Ａ］一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は請求項１で定義した通りである］
のアルデヒドを式（ＩＩＩ）
【化５】
［式中、
Ｒ５は請求項１で定義した通りである］
のアミジン又はその塩酸塩及び一般式（ＩＶ）
Ｒ３−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ２ （ＩＶ）
［式中、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ請求項１で定義した通りである］
の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
［Ｂ］一般式（Ｖ）
【化６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【化７】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りである］
のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、２０℃〜１５０℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＨＯ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りである］
のアルデヒドを一般式（ＶＩ）
【化８】
［式中、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物及び上記の通りの一般式（ＩＩＩ）のアミジンと反応させるか、
あるいは
［Ｄ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを一般式（ＩＶ）の化合物及び一般式（ＶＩＩ）
【化９】
［式中、
Ｒ５は上記で定義した通りであり、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示す］
のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。
【公開番号】特開２０１０−２４１８３７（Ｐ２０１０−２４１８３７Ａ）
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１６５８６０（Ｐ２０１０−１６５８６０）
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【分割の表示】特願２０００−５４４６６５（Ｐ２０００−５４４６６５）の分割
【原出願日】平成１１年４月７日（１９９９．４．７）
【出願人】（３０９０２０９７６）バイエル・シエリング・フアーマ・アクチエンゲゼルシヤフト (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【分割の表示】特願２０００−５４４６６５（Ｐ２０００−５４４６６５）の分割
【原出願日】平成１１年４月７日（１９９９．４．７）
【出願人】（３０９０２０９７６）バイエル・シエリング・フアーマ・アクチエンゲゼルシヤフト (6)
【Ｆターム（参考）】
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