ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態
本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の結晶性無水多形体、ならびに、それらの調製のためのプロセス、これらの新規形態を含有する医薬組成物及び糖尿病、肥満及び高血圧の治療のための本新規形態及び本医薬組成物の使用方法に関する。本発明はまた、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の新規結晶性溶媒和物ならびに結晶性脱溶媒和多形体及び本発明の無水多形体の調製のためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤のリン酸二水素塩の新規結晶性形態に関する。より具体的には、本発明は、強力なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤である、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の新規結晶性溶媒和物及び無水物に関する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のこれらの新規結晶性形態は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤が適応となる疾病及び症状、特に２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧の治療及び予防に有用である阻害剤を含有する医薬組成物の調製に有用である。本発明はさらに、本発明の新規結晶性リン酸二水素塩無水物多形相を含有する医薬組成物；該リン酸二水素塩溶媒和物及び無水物及びそれらの医薬組成物を調製するためのプロセス；及び、本発明の組成物を投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が適応となる症状の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ）及びグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の両方を不活性化する酵素である、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られている２型糖尿病の治療及び予防に対する新規アプローチである。２型糖尿病の治療に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療可能性は、Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ及びＪ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ，“Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９４：１−４（２０００）；Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓら、"Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）；及びＤ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）で概説されている。
【０００３】
ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日公開）及び米国特許第６，６９９，８７１号（２００４年３月２日発行）（両方ともＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．に譲渡）は、ＤＰＰ−ＩＶの強力な阻害剤であり、それゆえに２型糖尿病の治療に有用である、β−アミノテトラヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンのクラスについて述べている。ＷＯ０３／００４４９８で具体的に開示されているものは、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンである。
【０００４】
しかし、下記構造式Ｉ（本明細書中で以下、化合物Ｉと呼ぶ。）の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の新規に発見された結晶性溶媒和物及び無水物は、上記参考文献で開示されていない。
【発明の開示】
【０００５】
（本発明の要約）
本発明は、構造式Ｉ（化合物Ｉ）の、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の新規結晶性溶媒和物及び無水物に関する。本発明の結晶性溶媒和物及び無水物は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の医薬組成物の調製において、加工、操作及び投薬の容易さなど、長所を有する。特に、それらは、溶解性、ストレスに対する安定性及び分解速度など、物理化学的特性が向上しており、様々な医薬剤形の製造に特に適するようになっている。本発明はまた、新規無水多形体を含有する医薬組成物；これらの溶媒和物及び無水物及びそれらの医薬組成物を調製するためのプロセス；及び２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧の予防又は治療に対してそれらを使用するための方法に関する。
【０００６】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉ（化合物Ｉ）：
【０００７】
【化８】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の新規結晶性溶媒和物及び無水物を提供する。
【０００８】
ある実施形態において、本溶媒和物は、化合物ＩのＣ１−４アルカノラートである。この実施形態のクラスにおいて、Ｃ１−４アルカノラートは、メタノラート、エタノラート、１−プロパノラート又は２−プロパノラートである。別の実施形態において、本溶媒和物は、アセトン又はアセトニトリルなどの有機溶媒を含む。本結晶性溶媒和物は、結晶性無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物に自然に転換する結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの調製に有用であり、その混合物の組成は、処置又は保存する状態に依存する。無水形態Ｉ及びＩＩＩは、化合物Ｉの安定な脱溶媒和無水物を表す。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物Ｉの結晶性溶媒和物から得られる化合物Ｉの新規結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩも提供する。
【００１０】
本発明はまた、化合物Ｉの新規結晶性無水形態Ｉ及びＩＩＩ及びそれらの混合物も提供する。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を検出可能な量で含有する化合物Ｉ薬剤材料を提供する。「薬剤材料」とは、活性医薬成分（ＡＰＩ）を意味する。この薬剤材料における、結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の量は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、固体フッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体フーリエ変換赤外分光法及びラマン分光法などの物理学的方法を使用することにより定量することができる。この実施形態のクラスにおいて、重量で約５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第二のクラスにおいて、重量で約１０％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第三のクラスにおいて、重量で約２５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第四のクラスにおいて、重量で約５０％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第五のクラスにおいて、重量で約７５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第六のクラスにおいて、化合物Ｉ薬剤材料の実質的に全てが、結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物である、つまり、本化合物Ｉ薬剤材料は、実質的に純相である無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物である。
【００１２】
本発明の結晶性溶媒和物は、結晶性無水形態Ｉ及びＩＩＩ及びそれらの混合物の調製に有用である。本結晶性溶媒和物は、脱溶媒和され、４５℃にて約２時間加熱すると無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物に転換する、中間体脱溶媒和無水形態ＩＩになる。
【００１３】
本発明の別の局面は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応となる臨床症状を予防又は治療するための方法を提供し、その方法には、そのような予防又は治療を必要とする患者に、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の予防的又は治療的有効量を投与することが含まれる。そのような臨床症状には、糖尿病、特に２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧が含まれる。
【００１４】
本発明はまた、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応となる臨床症状、特に２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧の臨床症状の予防又は治療のための薬物の製造における、本発明の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の使用を提供する。ある実施形態において、前記臨床症状は、２型糖尿病である。
【００１５】
本発明の別の局面は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応となる臨床症状、特に、２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧の治療において使用するための結晶性無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物を提供する。この局面のある実施形態において、前記臨床症状は、２型糖尿病である。
【００１６】
本発明はまた、１又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する医薬組成物も提供する。ある実施形態において、本医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤と混合した活性医薬成分（ＡＰＩ）の予防的又は治療的有効量を含有し、該ＡＰＩは、本発明の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の検出可能な量を含有する。第二の実施形態において、本医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤と混合したＡＰＩの予防的又は治療的有効量を含有し、該ＡＰＩは、重量で約５％から約１００％の本発明の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この第二の実施形態のクラスにおいて、かかる組成物中の本ＡＰＩは、重量で約１０％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この実施形態の第二のクラスにおいて、かかる組成物中の本ＡＰＩは、重量で約２５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この実施形態の第三のクラスにおいて、かかる組成物中の本ＡＰＩは、重量で約５０％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この実施形態の第四のクラスにおいて、かかる組成物中の本ＡＰＩは、重量で約７５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この実施形態の第五のクラスにおいて、本ＡＰＩの実質的に全てが、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物であり、つまり、本ＡＰＩは、実質的に純相である化合物Ｉ無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物である。
【００１７】
本発明による組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、滅菌溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射装置又は坐薬など、適切に単位投薬形態をとる。本組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用であるか、又は吸入もしくは吹送による投与用である。本発明による組成物の配合は、都合よく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、１９９５に記載されているような、本分野で公知の方法により達成される。
【００１８】
投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状；治療する症状の重症度；投与経路；及び患者の腎機能及び肝機能を含む、様々な要因に従い選択される。通常の技能を有する医師、獣医師又は臨床家は、症状の進行の予防、抑制及び停止に必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
【００１９】
本発明の経口投薬量は、望ましい効果のために使用する場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与のために、本組成物は、治療対象患者に対する投与量を症状に応じて調節するために、好ましくは、本ＡＰＩを０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ミリグラム含有する錠剤の形態で与えられる。薬物は、通常、本ＡＰＩを約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは、本ＡＰＩを約１ｍｇから約２００ｍｇ含有する。静脈内投与の場合は、最も好ましい投与量は、一定速度の注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利に、本発明の結晶性無水形態は、１日１回の投与で投与し得るか、又は、１日総投与量を、１日２、３又は４回の分割投与で投与し得る。さらに、本発明の結晶性無水形態は、適切な経鼻投与ビヒクルの局所使用を介して経鼻投与の形態で、又は、当業者にとって周知の経皮的皮膚パッチの形態を用いた経皮経路を介して、投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するために、勿論、その投与は、投薬計画を通して、断続的であるよりむしろ連続的となろう。
【００２０】
本発明の方法において、本明細書中で詳述する化合物Ｉ無水形態Ｉ及びＩＩＩ又はそれらの混合物は、ＡＰＩを形成することができ、通常、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ剤など、意図する投与形態に関して適切に選択され、従来の薬務に適合する適切な医薬の希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書中でまとめて「担体」物質と呼ぶ。）と混合して投与される。
【００２１】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与のために、活性のある医薬成分を、経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ；液体形態での経口投与のために、経口ＡＰＩを、あらゆる経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望する場合又は必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた、本混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコース又はβ−ラクトース、コーンシロップ、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【００２２】
化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉ及びＩＩＩ又はそれらの混合物は、水に対して高い溶解性を有することが分かっており、それによりこれらは、製剤の調製、とりわけ、ＡＰＩの比較的濃縮された水溶液が必要とされる、鼻腔内及び静脈内投与用製剤の調製に対して特に適切なものとなる。結晶性化合物Ｉ無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の水中の溶解度は、１２０ｍｇ／ｍＬを超える。
【００２３】
さらなる局面において、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が適応となる臨床症状の治療及び／又は予防のための方法を提供し、該方法には、そのような予防又は治療を必要とする患者に、本発明の無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の予防的又は治療的有効量、又は無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の予防的又は治療的有効量を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。
【００２４】
次の非限定例は、本発明を説明することを意図するものであり、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２５】
本明細書中に記載されている化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物により包含される。
【００２６】
「％鏡像体過剰率」（「ｅｅ」と略称）という用語は、主要鏡像異性体の％から少ない方の鏡像異性体の％を差し引いたものを意味するものとする。したがって、７０％鏡像体過剰率は、一方の鏡像異性体形成率が８５％であり、他方の鏡像異性体形成率が１５％であることに相当する。「鏡像体過剰率」という用語は、「光学純度」という用語と同義である。
【００２７】
化合物Ｉの溶媒和物及び脱溶媒和無水形態ＩＩの調製及び、無水形態Ｉ及びＩＩＩの調製及び無水形態ＩとＩＩＩとの間の相互転換のための一般的方法：
化合物Ｉは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン及びアセトニトリルなどのいくつかの有機溶媒とともに、非化学量論的な同形溶媒和物を形成する。この様々な本発明の溶媒和物は、同形であり、同様の粉末Ｘ線回折パターン、Ｆ−１９固体ＮＭＲスペクトル及びＤＳＣ曲線を示す。
【００２８】
溶媒和物は、おおよそ室温にて、約５分間、無水形態Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を溶媒和剤と接触させることにより調製される。溶媒和物はまた、溶媒和剤の存在下における遊離塩基からのリン酸二水素塩の調製のプロセスにより生じるが、ここで、その水活性は、該溶媒和物の溶解度が他のどの無水物又は一水和物よりも低いような状態である。例えば、エタノール溶媒和物は、遊離塩基をエタノール中にてリン酸水溶液で処理することにより形成することができる。
【００２９】
エタノール溶媒和物は、（ａ）約２５℃にて約５時間、試料を窒素気流で乾燥させる、又は（ｂ）約２５℃にて約５時間、真空中で乾燥させることにより、脱溶媒和無水形態ＩＩに転換することができる。
【００３０】
脱溶媒和無水形態ＩＩは、準安定性であり、約４５℃にて約２時間で、無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物に転換される。
【００３１】
無水形態Ｉは、（ａ）物理学的な撹拌を用いた乾燥、（ｂ）圧縮又は（ｃ）粉砕により、無水形態ＩＩＩに転換することができる。無水形態ＩＩＩは、約１１０℃にて約３０分間加熱することにより無水形態Ｉに転換することができる。
【００３２】
無水形態Ｉ及びＩＩＩの様々な組成の混合物は、室温での形態Ｉ又はそれらの混合物の粉砕又は圧縮において形成されるが、その結果、その混合物中の形態ＩＩＩの割合が多くなる。
【００３３】
無水多形形態Ｉ及び形態ＩＩＩは、互変性の関係を有し、低温領域では、ある形態がより安定であり、約３４℃の遷移温度を含む高温では、他方がより安定となる。無水形態ＩＩＩは、低温安定型であり、約３４℃より低温で安定である。無水形態Ｉは、高温安定型であり、約３４℃より高温で安定である。
【００３４】
無水形態Ｉ及びＩＩＩは、水和物が安定ではない水活性で、イソアミルアルコールなど、化合物Ｉが溶媒和しない溶媒から直接結晶化することができる。形態ＩＩＩは、約３４℃以下で優先的に結晶化することができ、形態Ｉは、約３４℃より高温で優先的に結晶化することができる。
【００３５】
無水形態Ｉが優先的に結晶化される一般条件：
４０℃、イソアミルアルコール（ＩＡＡ）／水系において：
（１）水濃度が３．４重量％以下であるようなＩＡＡ及び水において、化合物Ｉの混合物から結晶化し；
（２）得られた固相を回収し；
（３）そこから溶媒を除去する。
【００３６】
６０℃、ＩＡＡ／水系において：
（１）水濃度が４．５重量％以下であるようなＩＡＡ及び水中の化合物Ｉの混合物から結晶化し；
（２）得られた固相を回収し；
（３）そこから溶媒を除去する。
【００３７】
無水形態ＩＩＩが優先的に結晶化される一般条件：
２５℃、イソアミルアルコール（ＩＡＡ）／水系において：
（１）水濃度が２．７重量％以下であるようなＩＡＡ及び水中の化合物Ｉの混合物から結晶化し；
（２）得られた固相を回収し；
（３）そこから溶媒を除去する。
【実施例１】
【００３８】
【化９】
【００３９】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン リン酸二水素無水形態Ｉ及び形態ＩＩＩ混合物
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン 塩酸塩（１−４）の調製
【００４０】
【化１０】
【００４１】
段階Ａ：ビスヒドラジド（１−１）の調製
ヒドラジン（２０．１ｇ、水中３５ｗｔ％、０．２２ｍｏｌ）をアセトニトリル３１０ｍＬと混合した。トリフルオロ酢酸エチル ３１．５ｇ（０．２２ｍｏｌ）を６０分間にわたり添加した。内部温度を１４℃から２５℃に上昇させた。得られた溶液を２２℃から２５℃にて６０分間熟成させた。その溶液を７℃に冷却した。５０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液 １７．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル ２５．３ｇ（０．２２ｍｏｌ）を１６℃以下の温度にて１３０分間にわたり、同時に添加した。反応が完了したら、２７℃から３０℃にて、２６から２７Ｈｇ ｖａｃｕｕｍ（約３６００Ｐａ）で、その混合物を減圧蒸留して、水及びエタノールを除去した。蒸留中に、アセトニトリル ７２０ｍＬをゆっくりと添加し、一定の体積に維持した（約５００ｍＬ）。スラリーを濾過して塩化ナトリウムを除去した。アセトニトリル 約１００ｍＬでケーキをすすいだ。溶媒を除去して、ビス−ヒドラジド１−１（４３．２ｇ、９６．５％回収率、ＨＰＬＣアッセイにより９４．４面積％純度）。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２（ｓ，２Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）及び１１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００４３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４１．０、１１６．１（ｑ，Ｊ＝３６２Ｈｚ），１５５．８（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）及び１６５．４ｐｐｍ。
【００４４】
段階Ｂ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１−２）の調製
ＡＣＮ（８２ｍＬ）中の段階Ａからのビスヒドラジド１−１（４３．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を５℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながらオキシ塩化リン（３２．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に加熱し、ＨＰＬＣにより１−１が２面積％未満であることが示されるまで、この温度で２４時間熟成させた。別個の容器で、ＩＰＡｃ ２６０ｍＬ及び水 ２５０ｍＬを混合し、０℃に冷却した。内部温度を１０℃以下に維持しながら、この反応スラリーの反応を停止させた。添加後、その混合物を３０分間激しく撹拌し、温度を室温に上げ、水層を除去した。次に、有機層を水 ２１５ｍＬ、５ｗｔ％重炭酸ナトリウム水溶液 ２１５ｍＬで洗浄し、最後に、２０ｗｔ％ 食塩水溶液 ２１５ｍＬで洗浄した。ＨＰＬＣアッセイにより、処理後、８６％から９２％が回収された。７５−８０ｍｍＨｇ、５５℃での蒸留により揮発性物質を除去し、油状物質を得て、さらに精製せずに段階Ｃで直接使用することができた。他の場合には、その生成物を蒸留により精製して、７０％から８０％回収率で１−２を得ることができる。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００４６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３２．１，１１５．８（ｑ，Ｊ＝３３７Ｈｚ），１５６．２（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）及び１６４．４ｐｐｍ。
【００４７】
段階Ｃ：Ｎ−［（２Ｚ）−ピペラジン−２−イリデン］トリフルオロアセトヒドラジド（１−３）の調製
−２０℃に冷却したメタノール（１５０ｍＬ）中のエチレンジアミン（３３．１ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、段階Ｂからの蒸留したオキサジアゾール１−２（２９．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、その間、内部温度を−２０℃に維持した。添加終了後、得られたスラリーを−２０℃にて１時間熟成させた。次に、エタノール（２２５ｍＬ）を入れ、スラリーを−５℃にゆっくりと温めた。−５℃にて６０分間経過後、−５℃にてそのスラリーを濾過し、エタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。７２％回収率で、白色の固体としてアミジン１−３を得た（２４．４ｇ、ＨＰＬＣにより９９．５面積ｗｔ％純度）。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ）及び８．３（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４０．８，４２．０，４３．３，１１９．３（ｑ，Ｊ＝３５０Ｈｚ），１５４．２及び１５６．２（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００４９】
段階Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１−４）の調製
メタノール １１０ｍＬ中のアミジン１−３（２７．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を、５５℃に温めた。３７％ 塩酸（１１．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）をこの温度にて１５分間にわたり添加した。添加の間、固形物が全て溶解され、その結果透明な溶液となった。この反応物を３０分間熟成させた。この溶液を２０℃に至るまで冷却し、種床が形成されるまで（１０分から１時間）この温度で熟成させた。ＭＴＢＥ ３００ｍＬを２０℃にて１時間にわたり入れた。得られたスラリーを２℃に冷却し、３０分間熟成させ、濾過した。固形物をエタノール：ＭＴＢＥ（１：３） ５０ｍＬで洗浄し、４５℃にて真空下で乾燥させた。トリアゾール１−４を２６．７ｇ（ＨＰＬＣにより９９．５面積ｗｔ％純度）を回収した。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）及び１０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：３９．４，３９．６，４１．０，１１８．６（ｑ，Ｊ＝３２５Ｈｚ），１４２．９（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）及び１４８．８ｐｐｍ。
【００５１】
【化１１】
【００５２】
段階Ａ：４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン（２−３）の調製
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２−１）（１５０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（１２５ｇ、０．８６８ｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．７ｇ、００６３ｍｏｌ）を５Ｌ 三つ首フラスコに入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５２５ｍＬ）を室温にて１回で添加し、固形物を溶解した。室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を１回で添加し、その間、温度を４０℃以下に維持した。塩化ピバロイル（１０７ｍＬ、０．８６８ｍｏｌ）を１時間から２時間にわたり滴下添加し、その間、温度を０℃から５℃の間に維持した。その反応混合物を５℃にて１時間熟成させた。４０℃から５０℃にてトリアゾール塩酸塩１−４（１８０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）を一度に添加した。その反応溶液を７０℃にて数時間熟成させた。次に、２０℃から４５℃にて、５％ 炭酸水素ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ）を滴下添加した。１回分を播種し、２０℃から３０℃にて１時間熟成させた。次に、２時間から３時間にわたり、５％ 炭酸水素ナトリウム水溶液 ５２５ｍＬをさらに滴下添加した。室温にて数時間熟成させた後、スラリーを０℃から５℃に冷却し、１時間熟成させ、その後、固形物を濾過した。湿ったケーキを、２０％ＤＭＡｃ水（３００ｍＬ）、続いて、２０％ ＤＭＡｃ水（４００ｍＬ）のさらに２回分及び最後に水（４００ｍＬ）で置換−洗浄した。そのケーキを室温にて吸引乾燥した。最終産物２−３の単離回収率は、８９％であった。
【００５３】
段階Ｂ：（２Ｚ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エン−２−アミン（２−４）の調製
５Ｌの丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、ケトアミド２−３（２００ｇ）及び酢酸アンモニウム（１１０．４ｇ）を入れた。次に、添加中、温度を３０℃以下に維持しながら、メタノール（１８０ｍＬ）及び２８％水酸化アンモニウム水溶液（５８．６ｍＬ）を添加した。さらなるメタノール（１００ｍＬ）をその反応混合物に添加した。その混合物を還流温度で加熱し、２時間熟成させた。反応物を室温に冷却し、次に、氷浴中で約５℃に冷却した。３０分後、固形物を濾過し、乾燥させ、固体として２−４を得た（１８０ｇ）；ｍ．ｐ．２７１．２℃。
【００５４】
段階Ｃ：（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の調製
５００ｍＬのフラスコに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（２９２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチル Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（７０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。次に、脱気したＭｅＯＨを添加し（２００ｍＬ）、その混合物を室温にて１時間撹拌した。４Ｌ 水素添加装置に、エナミンアミド２−４（１１８ｇ、０．２９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）とともに入れた。スラリーを脱気した。次に、触媒溶液を窒素下で水素添加装置に移した。３回脱気した後、エナミンアミドに２００ｐｓｉ水素ガスで５０℃にて１３時間、水素添加した。ＨＰＬＣにより、アッセイ回収率が９３％であり、光学純度が９４％ｅｅであることが分かった。
【００５５】
次の方法において光学純度をさらに上げた。水素添加反応からのメタノール溶液（１８０ｍＬ ＭｅＯＨ中１８ｇ）を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４５ｍＬ）に交換した。この溶液に、Ｈ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、９５ｍＬ）を添加した。その層を分離した後、３Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）を水層に添加し、次にそれをＭＴＢＥ（１８０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ溶液を濃縮し、溶媒を熱トルエン（１８０ｍＬ、約７５℃）に交換した。次に、この熱トルエン溶液を０℃にゆっくりと冷却（５時間から１０時間）した。この結晶を濾過により単離した（１３ｇ、回収率７２％、９８％−９９％ｅｅ）；ｍ．ｐ．１１４．１−１１５．７℃。
【００５６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．２６（ｍ），７．０８（ｍ），４．９０（ｓ），４．８９（ｓ），４．１４（ｍ），３．９５（ｍ），３．４０（ｍ），２．６８（ｍ），２．４９（ｍ），１．４０（ｂｓ）。
【００５７】
化合物２−５は、アミド結合回転異性体として存在する。指示がない限り、主要な（ｍａｊｏｒ）回転異性体及び少ない方（ｍｉｎｏｒ）の回転異性体は、炭素−１３シグナルが良く分解されないので、一緒にまとめる：
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１７１．８，１５７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４２．４，９．２，２．５Ｈｚ），１５２．２（ｍａｊｏｒ），１５１．８（ｍｉｎｏｒ），１４９．３（ｄｄｄ；ＪＣＦ＝２４６．７，１４．２，１２．９Ｈｚ)，１４７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４１．２，１２．３，３．７Ｈｚ)，１４４．２（ｑ，ＪＣＦ＝３８．８Ｈｚ），１２４．６（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝１８．５，５．９，４．０Ｈｚ)，１２０．４（ｄｄ，ＪＣＦ＝１９．１，６．２Ｈｚ)，１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２６８．９Ｈｚ），１０６．２（ｄｄ，ＪＣＦ＝２９．５，２０．９Ｈｚ），５０．１，４４．８，４４．３（ｍｉｎｏｒ），４３．２（ｍｉｎｏｒ），４２．４，４１．６（ｍｉｎｏｒ），４１．４，３９．６，３８．５（ｍｉｎｏｒ），３６．９。
【００５８】
結晶性遊離塩基２−５はまた、次のように単離することができる：
（ａ）水素添加段階が完了した反応混合物に、Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１ ２５ｗｔ％を加える。この混合物を窒素下で１時間撹拌し、次に濾過する。ケーキをメタノール ２Ｌ／ｋｇで洗浄する。遊離塩基の回収は、約９５％であり、光学純度は約９５％ｅｅである。
（ｂ）メタノール中の遊離塩基溶液を３．５−４．０Ｌ／ｋｇ体積に濃縮し（遊離塩基投入量に基づく。）、次に、最終体積３．０Ｌ／ｋｇ イソプロパノール（ＩＰＡ）になるように、イソプロパノール（ＩＰＡ）で溶媒交換を行う。
（ｃ）スラリーを４０℃に加熱し、４０℃にて１時間熟成させ、次に、２５℃に２時間にわたり冷却する。
（ｄ）ヘプタン（７Ｌ／ｋｇ）を７時間にわたって加え、２２℃から２５℃にて１２時間、スラリーを撹拌する。濾過前の上清濃度は、１０ｍｇ／ｇから１２ｍｇ／ｇである。
（ｅ）スラリーを濾過し、固形物を３０％ ＩＰＡ／ヘプタン（２Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。
（ｆ）その固形物を真空中で４０℃にて乾燥させる。
（ｇ）遊離塩基の光学純度は、約９９％ｅｅである。
【００５９】
生成物に対するパーセント転換率を決定するために、次の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ
溶出液：溶媒Ａ：０．１体積％ ＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ、
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分 ７５％ Ａ：２５％ Ｂ
１０分 ２５％ Ａ：７５％ Ｂ
１２．５分 ２５％ Ａ：７５％ Ｂ
１５分 ７５％ Ａ：２５％ Ｂ
流速：１ｍＬ／分
注入体積：１０μＬ
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
保持時間：化合物２−４：９．１分、
化合物２−５：５．４分、
ｔＢｕ Ｊｏｓｉｐｈｏｓ：８．７分
【００６０】
光学純度を決定するために、次の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ，ＡＤ−Ｈ，２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ
溶出液：溶媒Ａ：ヘプタン中０．２体積％ ジエチルアミン
溶媒Ｂ：エタノール中０．１体積％ジエチルアミン
定組成操作時間：１８分
流速：０．７ｍＬ／分、
注入体積：７μＬ
ＵＶ検出：２６８ｎｍ
カラム温度：３５℃
保持時間：（Ｒ）−アミン ２−５：１３．８分
（Ｓ）−アミン ２−５：１１．２分
【００６１】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン リン酸二水素無水形態Ｉ及びＩＩＩ混合物の調製
オーバーヘッドスターラー、加熱マントル及びサーモカップルを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、エタノール６０ｍＬ、水 １９ｍＬ、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン遊離塩基 １５．０ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）及び８５％ リン酸水溶液 ４．２５ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物を７５℃から７８℃に加熱した。低温で粘度の高い白色の沈殿物が形成されたが、７５℃に到達した時点で溶解した。その溶液を６８℃に冷却し、次に、その温度で４時間から８時間保持した。エタノール溶媒和物の固体のスラリーベッドがこの熟成時間中に形成された。次に、スラリーを４℃／時間の割合で２１℃に冷却し、次に一晩保持した。次に、エタノール ７０ｍＬをエタノール溶媒和物のスラリーに添加した。１時間後、エタノール溶媒和物のスラリーを濾過し、４５ｍＬ エタノールで洗浄した。その固形物を真空中で４０℃にて１８時間乾燥させた。形態Ｉ及び形態ＩＩＩの混合物である固形物 １７．１ｇを回収した。その固形物は、ＨＰＬＣ面積パーセンテージにより、９９．８％（面積％）純度を越えることが分かった（ＨＰＬＣ条件は、上記で示したものと同じ）。その固形物の結晶形が、粉末Ｘ線回折及び固体ＮＭＲ分光法により、形態Ｉが主体の、無水形態Ｉ及びＩＩＩの混合物であることが示された。
【実施例２】
【００６２】
イソアミルアルコール溶液中の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン遊離塩基２−５（〜２００ｍｇ／ｇ）を晶析装置に添加した。次に、結晶種を添加し、続いて、９６％イソアミルアルコール及び４％水混合液を構成するようにイソアミルアルコール及び水を添加した。この混合物を最初に熟成させ、次に約５０℃以下に加熱した。次に、９６％イソアミルアルコール及び４％水中のリン酸約１等量（最終的なバッチ濃度は８５ｍｇ／ｇとなる。）をスラリー添加し、無水形態Ｉを結晶化させた。そのスラリーを熟成させ、次に室温に冷却した。その固体を濾過し、イソアミルアルコールで洗浄した。その湿った固形物を７５℃から８０℃で乾燥させた。粉末Ｘ線回折及び固体ＮＭＲ分光法により、その固形物の結晶形が、形態Ｉが多い、無水形態Ｉ及びＩＩＩの混合物であることが分かった。
【００６３】
粉末Ｘ線回折試験は、分子構造、結晶化度及び多形の特性を明らかにするために広く使用されている。本発明の結晶性多形体の粉末Ｘ線回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソール付きのＰｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システムで得た。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ ＬＥＦ Ｘ線チューブ Ｋ−Ａｌｐｈａ放射線をソースとして使用した。
【００６４】
図１は、結晶性無水形態Ｉに対するＸ線回折パターンを示す。無水形態Ｉは、１８．４２、９．３５及び６．２６オングストロームのｄ−間隔に対応する特有の反射を示した。無水形態Ｉはさらに、５．７８、４．７１及び３．６７オングストロームのｄ−間隔に対応する反射を特徴とした。無水形態Ｉはまたさらに、３．９９、２．７１及び２．６６オングストロームのｄ−間隔に対応する反射を特徴とした。
【００６５】
図１１は、結晶性無水形態ＩＩＩに対するＸ線回折パターンを示す。この無水形態ＩＩＩは、１７．８８、６．０６及び４．２６オングストロームのｄ−間隔に対応する特有の反射を示した。この無水形態ＩＩＩはさらに、９．０６、５．７１及び４．５５オングストロームのｄ−間隔に対応する反射を特徴とした。この無水形態ＩＩＩは、１３．６９、６．５０及び３．０４オングストロームのｄ−間隔に相当する反射をさらに特徴とした。
【００６６】
図６は、結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩに対するＸ線回折パターンを示す。この脱溶媒和無水形態ＩＩは、７．０９、５．２７及び４．３０オングストロームのｄ−間隔に相当する特有の反射を示した。この脱溶媒和無水形態ＩＩは、１８．５６、９．４３及び４．１９オングストロームのｄ−間隔に相当する反射をさらに特徴とした。この脱溶媒和無水形態ＩＩは、またさらに、６．３２、５．８２及び３．６９オングストロームのｄ−間隔に相当する反射を特徴とした。
【００６７】
図１６は、結晶性エタノール溶媒和物に対するＸ線回折パターンを示す。この結晶性エタノール溶媒和物は、７．０９、５．２７及び４．３０オングストロームのｄ−間隔に対応する特有の反射を有する脱溶媒和無水形態ＩＩと同様のＸＲＰＤパターンを示した。この結晶性エタノール溶媒和物は、１８．５６、９．４３及び４．１９オングストロームのｄ−間隔に相当する反射をさらに特徴とした。この結晶性エタノール溶媒和物は、６．３２、５．８２及び３．６９オングストロームのｄ−間隔に相当する反射をさらに特徴とした。
【００６８】
上述の粉末Ｘ線回折パターンに加えて、本発明の化合物Ｉの結晶性多形相はさらに、それらの固体炭素−１３及びフッ素−１９核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを特徴とした。その固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ 二重共鳴 ＣＰＭＡＳプローブを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＳＸ ４００ＷＢ ＮＭＲシステムで得た。その固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、変動振幅交差分極とともにプロトン／炭素−１３交差分極マジックアングルスピニングを利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転させ、５秒の循環遅延で、全部で１０２４スキャンを収集した。ＦＴを行う前に、スペクトルに対して４０Ｈｚの線幅拡大を適用した。ＴＭＳスケールにおいて、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ．）を使用して、化学シフトを記録した。
【００６９】
Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ ＣＲＡＭＰＳプローブを用いて、Ｂｕｒｋｅｒ ＤＳＸ ４００ＷＢ ＮＭＲシステムで固体フッ素−１９ＮＭＲスペクトルを得た。そのＮＭＲスペクトルは、単純パルス捕捉パルスプログラム（ｓｉｍｐｌｅ ｐｕｌｓｅ−ａｃｑｕｉｒｅ ｐｕｌｓｅ ｐｒｏｇｒａｍ）を利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転させ、５秒の循環遅延で、全部で１２８スキャンを収集した。フッ素バックグラウンドを最小にするためにべスペルエンドキャップ（ｖｅｓｐｅｌ ｅｎｄｏｃａｐ）を利用した。ＦＴを行う前に、スペクトルに対して１００Ｈｚの線幅拡大を適用した。−１２２ｐｐｍの化学シフトを割り当てられた外部二次基準としてポリ（テトラフルオロエチレン）（テフロン）を用いて、化学シフトを記録した。
【００７０】
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９１０又は同等の機器を用いてＤＳＣデータを得た。試料２ｍｇから６ｍｇをオープンパンに量り取った。次にこのパンを圧着封入し、熱量計セルの試料位置に置いた。空のパンを基準位置に置いた。熱量計セルを閉じ、窒素気流をそのセルに通した。約２５０℃の温度まで、１０℃／分の加熱速度で試料を加熱するように、加熱プログラムをセットした。加熱プログラムをスタートさせた。実験終了時に、システムソフトウェアに含まれるＤＳＣ解析プログラムを用いてデータを解析した。融解吸熱を、吸熱が観察された温度範囲の上と下であるベースラインの温度点の間で積分した。報告データは、開始温度、ピーク温度及びエンタルピーである。
【００７１】
図２は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉに対する固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７２】
図３は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉに対する固体フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。形態Ｉは、−６５．３、−１０５．１及び−１２０．４ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。形態Ｉのさらなる特徴は、−８０．６、−９３．５及び−１３３．３ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルである。
【００７３】
図４は、結晶性無水形態Ｉに対する示差熱量測定走査を示す。形態Ｉは、２１５℃の開始温度、２１７℃のピーク温度及び２２１Ｊ／ｇのエンタルピーの融解吸熱を示した。
【００７４】
図７は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩに対する固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７５】
図８は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩに対する固体フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。形態ＩＩは、−６５．１、−１０４．９及び−１２０．１ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。形態ＩＩのさらなる特徴は、−８０．３、−９４．５、−１３４．４及び−１４３．３ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルである。
【００７６】
図９は、結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩに対する示差熱量測定走査を示す。形態ＩＩは、１１４℃の開始温度、１２５℃のピーク温度及び２．３Ｊ／ｇのエンタルピーの、結晶性無水形態Ｉへの固体−固体遷移発熱を示した。
【００７７】
図１２は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩに対する固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７８】
図１３は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩに対する固体フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。形態ＩＩＩは、−６３．０、−１０３．１及び−１２０．２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。形態ＩＩＩのさらなる特徴は、−９５．３、−９８．７、−１３５．２及び−１４４．０ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルである。
【００７９】
図１４は、結晶性無水形態ＩＩＩに対する示差熱量測定走査を示す。形態ＩＩＩは、８０℃の開始温度、８４℃のピーク温度及び１．３Ｊ／ｇのエンタルピーの、結晶性無水形態Ｉへの固体−固体遷移発熱を示した。
【００８０】
図１７は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物に対する固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００８１】
図１８は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物に対する固体フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。このエタノール溶媒和物は、−６４．７、−１０４．５及び−１２１．９ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。エタノール溶媒和物のさらなる特徴は、−９４．３、−１１７．７、−１３１．２及び−１４２．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルである。
【００８２】
本発明の結晶性化合物Ｉの無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物は、上述の粉末Ｘ線回折、フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲ、炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲ及びＤＳＣ物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約５％の相純度を有する。ある実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約１０％である。第二の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約２５％である。第三の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約５０％である。第四の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約７５％である。第五の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約９０％である。第六の実施形態において、この結晶性化合物Ｉは、上記の固体物理特性において、実質的に純相である形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物である。「相純度」という用語は、本明細書において述べられている固体物理的方法により決定される、化合物Ｉの別の特定の結晶性又は非晶形に関する、化合物Ｉ無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の固体純度を意味する。
【００８３】
医薬組成物の例：
１）直接打錠プロセス：
直接打錠プロセスにより、化合物Ｉ無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物（ＡＰＩ）を錠剤に配合した。１００ｍｇ効力の錠剤は、ＡＰＩ １２４ｍｇ、微結晶セルロース １３０ｍｇ、マンニトール １３０ｍｇ（又はリン酸二カルシウム １３０ｍｇ）、クロスカメロースナトリウム ８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ８ｍｇ及びＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）製造の専売コーティング物質） １６ｍｇからなる。このＡＰＩ、微結晶セルロース、マンニトール（又はリン酸二カルシウム）及びクロスカメロースナトリウムを最初に混合し、次にその混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、錠剤に押圧した。次に、この錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅでフィルムコーティングした。
【００８４】
２）ローラー圧縮プロセス：
化合物Ｉ無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物をローラー圧縮プロセスにより錠剤に配合した。１００ｍｇ効力の錠剤は、ＡＰＩ １２４ｍｇ、微結晶セルロース １９５ｍｇ、マンニトール ６５ｍｇ、クロスカメロースナトリウム ８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ８ｍｇ及びＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）製造の専売コーティング物質） １６ｍｇからなる。このＡＰＩ、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスカメロースナトリウムを最初に混合し、次にその混合物を総量の３分の１のステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、リボン状にローラー圧縮した。次に、これらのリボンを粉砕し、得られた顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、錠剤に押圧した。次に、この錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅでフィルムコーティングした。
【００８５】
３）ｐＨ４．５±０．２の１０ｍＭ 酢酸ナトリウム／０．８％食塩水溶液中の化合物Ｉの無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物として、静脈内用（ｉ．ｖ．）水性系を定義する。４．０ｍｇ／ｍＬの濃度の処方に対し、ＮａＣｌ ８００ｍｇを水 ８０ｍＬに溶解し、次に、氷酢酸 ５７．５μＬを添加し、続いて、無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物 ４９６ｍｇを添加する。０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液でそのｐＨを４．５±０．２に調整する。水で最終体積を１００ｍＬに調整する。４．０ｍｇ／ｍＬ溶液 ５０．０ｍＬをプラセボで１００．０ｍＬに希釈することにより、２．０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製することができる。４．０ｍｇ／ｍＬ溶液 ２５．０ｍＬをプラセボで１００．０ｍＬに希釈することにより、１．０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉの特有のＸ線回折パターンである。
【図２】図２は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉの炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図３】図３は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉのフッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図４】図４は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉの典型的なＤＳＣ曲線である。
【図５】図５は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉの典型的な熱重量（ＴＧ）曲線である。
【図６】図６は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの特有のＸ線回折パターンである。
【図７】図７は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図８】図８は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態Ｉのフッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図９】図９は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの典型的なＤＳＣ曲線である。
【図１０】図１０は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの典型的なＴＧ曲線である。
【図１１】図１１は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩの特有のＸ線回折パターンである。
【図１２】図１２は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩの炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図１３】図１３は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩのフッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図１４】図１４は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩの典型的なＤＳＣ曲線である。
【図１５】図１５は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩの典型的なＴＧ曲線である。
【図１６】図１６は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の特有のＸ線回折パターンである。
【図１７】図１７は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図１８】図１８は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物のフッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図１９】図１９は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の典型的なＤＳＣ曲線である。
【図２０】図２０は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の典型的なＴＧ曲線である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤のリン酸二水素塩の新規結晶性形態に関する。より具体的には、本発明は、強力なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤である、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の新規結晶性溶媒和物及び無水物に関する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のこれらの新規結晶性形態は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤が適応となる疾病及び症状、特に２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧の治療及び予防に有用である阻害剤を含有する医薬組成物の調製に有用である。本発明はさらに、本発明の新規結晶性リン酸二水素塩無水物多形相を含有する医薬組成物；該リン酸二水素塩溶媒和物及び無水物及びそれらの医薬組成物を調製するためのプロセス；及び、本発明の組成物を投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が適応となる症状の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ）及びグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の両方を不活性化する酵素である、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られている２型糖尿病の治療及び予防に対する新規アプローチである。２型糖尿病の治療に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療可能性は、Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ及びＪ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ，“Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９４：１−４（２０００）；Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓら、"Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）；及びＤ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）で概説されている。
【０００３】
ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日公開）及び米国特許第６，６９９，８７１号（２００４年３月２日発行）（両方ともＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．に譲渡）は、ＤＰＰ−ＩＶの強力な阻害剤であり、それゆえに２型糖尿病の治療に有用である、β−アミノテトラヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンのクラスについて述べている。ＷＯ０３／００４４９８で具体的に開示されているものは、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンである。
【０００４】
しかし、下記構造式Ｉ（本明細書中で以下、化合物Ｉと呼ぶ。）の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の新規に発見された結晶性溶媒和物及び無水物は、上記参考文献で開示されていない。
【発明の開示】
【０００５】
（本発明の要約）
本発明は、構造式Ｉ（化合物Ｉ）の、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の新規結晶性溶媒和物及び無水物に関する。本発明の結晶性溶媒和物及び無水物は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の医薬組成物の調製において、加工、操作及び投薬の容易さなど、長所を有する。特に、それらは、溶解性、ストレスに対する安定性及び分解速度など、物理化学的特性が向上しており、様々な医薬剤形の製造に特に適するようになっている。本発明はまた、新規無水多形体を含有する医薬組成物；これらの溶媒和物及び無水物及びそれらの医薬組成物を調製するためのプロセス；及び２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧の予防又は治療に対してそれらを使用するための方法に関する。
【０００６】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉ（化合物Ｉ）：
【０００７】
【化８】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩の新規結晶性溶媒和物及び無水物を提供する。
【０００８】
ある実施形態において、本溶媒和物は、化合物ＩのＣ１−４アルカノラートである。この実施形態のクラスにおいて、Ｃ１−４アルカノラートは、メタノラート、エタノラート、１−プロパノラート又は２−プロパノラートである。別の実施形態において、本溶媒和物は、アセトン又はアセトニトリルなどの有機溶媒を含む。本結晶性溶媒和物は、結晶性無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物に自然に転換する結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの調製に有用であり、その混合物の組成は、処置又は保存する状態に依存する。無水形態Ｉ及びＩＩＩは、化合物Ｉの安定な脱溶媒和無水物を表す。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物Ｉの結晶性溶媒和物から得られる化合物Ｉの新規結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩも提供する。
【００１０】
本発明はまた、化合物Ｉの新規結晶性無水形態Ｉ及びＩＩＩ及びそれらの混合物も提供する。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を検出可能な量で含有する化合物Ｉ薬剤材料を提供する。「薬剤材料」とは、活性医薬成分（ＡＰＩ）を意味する。この薬剤材料における、結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の量は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、固体フッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体フーリエ変換赤外分光法及びラマン分光法などの物理学的方法を使用することにより定量することができる。この実施形態のクラスにおいて、重量で約５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第二のクラスにおいて、重量で約１０％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第三のクラスにおいて、重量で約２５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第四のクラスにおいて、重量で約５０％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第五のクラスにおいて、重量で約７５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物が、本薬剤材料中に存在する。この実施形態の第六のクラスにおいて、化合物Ｉ薬剤材料の実質的に全てが、結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物である、つまり、本化合物Ｉ薬剤材料は、実質的に純相である無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物である。
【００１２】
本発明の結晶性溶媒和物は、結晶性無水形態Ｉ及びＩＩＩ及びそれらの混合物の調製に有用である。本結晶性溶媒和物は、脱溶媒和され、４５℃にて約２時間加熱すると無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物に転換する、中間体脱溶媒和無水形態ＩＩになる。
【００１３】
本発明の別の局面は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応となる臨床症状を予防又は治療するための方法を提供し、その方法には、そのような予防又は治療を必要とする患者に、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の予防的又は治療的有効量を投与することが含まれる。そのような臨床症状には、糖尿病、特に２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧が含まれる。
【００１４】
本発明はまた、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応となる臨床症状、特に２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧の臨床症状の予防又は治療のための薬物の製造における、本発明の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の使用を提供する。ある実施形態において、前記臨床症状は、２型糖尿病である。
【００１５】
本発明の別の局面は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤が適応となる臨床症状、特に、２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満及び高血圧の治療において使用するための結晶性無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物を提供する。この局面のある実施形態において、前記臨床症状は、２型糖尿病である。
【００１６】
本発明はまた、１又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する医薬組成物も提供する。ある実施形態において、本医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤と混合した活性医薬成分（ＡＰＩ）の予防的又は治療的有効量を含有し、該ＡＰＩは、本発明の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の検出可能な量を含有する。第二の実施形態において、本医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤と混合したＡＰＩの予防的又は治療的有効量を含有し、該ＡＰＩは、重量で約５％から約１００％の本発明の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この第二の実施形態のクラスにおいて、かかる組成物中の本ＡＰＩは、重量で約１０％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この実施形態の第二のクラスにおいて、かかる組成物中の本ＡＰＩは、重量で約２５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この実施形態の第三のクラスにおいて、かかる組成物中の本ＡＰＩは、重量で約５０％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この実施形態の第四のクラスにおいて、かかる組成物中の本ＡＰＩは、重量で約７５％から約１００％の結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を含有する。この実施形態の第五のクラスにおいて、本ＡＰＩの実質的に全てが、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物であり、つまり、本ＡＰＩは、実質的に純相である化合物Ｉ無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物である。
【００１７】
本発明による組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、滅菌溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射装置又は坐薬など、適切に単位投薬形態をとる。本組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用であるか、又は吸入もしくは吹送による投与用である。本発明による組成物の配合は、都合よく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、１９９５に記載されているような、本分野で公知の方法により達成される。
【００１８】
投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状；治療する症状の重症度；投与経路；及び患者の腎機能及び肝機能を含む、様々な要因に従い選択される。通常の技能を有する医師、獣医師又は臨床家は、症状の進行の予防、抑制及び停止に必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
【００１９】
本発明の経口投薬量は、望ましい効果のために使用する場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与のために、本組成物は、治療対象患者に対する投与量を症状に応じて調節するために、好ましくは、本ＡＰＩを０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ミリグラム含有する錠剤の形態で与えられる。薬物は、通常、本ＡＰＩを約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは、本ＡＰＩを約１ｍｇから約２００ｍｇ含有する。静脈内投与の場合は、最も好ましい投与量は、一定速度の注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利に、本発明の結晶性無水形態は、１日１回の投与で投与し得るか、又は、１日総投与量を、１日２、３又は４回の分割投与で投与し得る。さらに、本発明の結晶性無水形態は、適切な経鼻投与ビヒクルの局所使用を介して経鼻投与の形態で、又は、当業者にとって周知の経皮的皮膚パッチの形態を用いた経皮経路を介して、投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するために、勿論、その投与は、投薬計画を通して、断続的であるよりむしろ連続的となろう。
【００２０】
本発明の方法において、本明細書中で詳述する化合物Ｉ無水形態Ｉ及びＩＩＩ又はそれらの混合物は、ＡＰＩを形成することができ、通常、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ剤など、意図する投与形態に関して適切に選択され、従来の薬務に適合する適切な医薬の希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書中でまとめて「担体」物質と呼ぶ。）と混合して投与される。
【００２１】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与のために、活性のある医薬成分を、経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ；液体形態での経口投与のために、経口ＡＰＩを、あらゆる経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望する場合又は必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた、本混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコース又はβ−ラクトース、コーンシロップ、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【００２２】
化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉ及びＩＩＩ又はそれらの混合物は、水に対して高い溶解性を有することが分かっており、それによりこれらは、製剤の調製、とりわけ、ＡＰＩの比較的濃縮された水溶液が必要とされる、鼻腔内及び静脈内投与用製剤の調製に対して特に適切なものとなる。結晶性化合物Ｉ無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の水中の溶解度は、１２０ｍｇ／ｍＬを超える。
【００２３】
さらなる局面において、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が適応となる臨床症状の治療及び／又は予防のための方法を提供し、該方法には、そのような予防又は治療を必要とする患者に、本発明の無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の予防的又は治療的有効量、又は無水形態ＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物の予防的又は治療的有効量を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。
【００２４】
次の非限定例は、本発明を説明することを意図するものであり、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２５】
本明細書中に記載されている化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物により包含される。
【００２６】
「％鏡像体過剰率」（「ｅｅ」と略称）という用語は、主要鏡像異性体の％から少ない方の鏡像異性体の％を差し引いたものを意味するものとする。したがって、７０％鏡像体過剰率は、一方の鏡像異性体形成率が８５％であり、他方の鏡像異性体形成率が１５％であることに相当する。「鏡像体過剰率」という用語は、「光学純度」という用語と同義である。
【００２７】
化合物Ｉの溶媒和物及び脱溶媒和無水形態ＩＩの調製及び、無水形態Ｉ及びＩＩＩの調製及び無水形態ＩとＩＩＩとの間の相互転換のための一般的方法：
化合物Ｉは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン及びアセトニトリルなどのいくつかの有機溶媒とともに、非化学量論的な同形溶媒和物を形成する。この様々な本発明の溶媒和物は、同形であり、同様の粉末Ｘ線回折パターン、Ｆ−１９固体ＮＭＲスペクトル及びＤＳＣ曲線を示す。
【００２８】
溶媒和物は、おおよそ室温にて、約５分間、無水形態Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩ又はそれらの混合物を溶媒和剤と接触させることにより調製される。溶媒和物はまた、溶媒和剤の存在下における遊離塩基からのリン酸二水素塩の調製のプロセスにより生じるが、ここで、その水活性は、該溶媒和物の溶解度が他のどの無水物又は一水和物よりも低いような状態である。例えば、エタノール溶媒和物は、遊離塩基をエタノール中にてリン酸水溶液で処理することにより形成することができる。
【００２９】
エタノール溶媒和物は、（ａ）約２５℃にて約５時間、試料を窒素気流で乾燥させる、又は（ｂ）約２５℃にて約５時間、真空中で乾燥させることにより、脱溶媒和無水形態ＩＩに転換することができる。
【００３０】
脱溶媒和無水形態ＩＩは、準安定性であり、約４５℃にて約２時間で、無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物に転換される。
【００３１】
無水形態Ｉは、（ａ）物理学的な撹拌を用いた乾燥、（ｂ）圧縮又は（ｃ）粉砕により、無水形態ＩＩＩに転換することができる。無水形態ＩＩＩは、約１１０℃にて約３０分間加熱することにより無水形態Ｉに転換することができる。
【００３２】
無水形態Ｉ及びＩＩＩの様々な組成の混合物は、室温での形態Ｉ又はそれらの混合物の粉砕又は圧縮において形成されるが、その結果、その混合物中の形態ＩＩＩの割合が多くなる。
【００３３】
無水多形形態Ｉ及び形態ＩＩＩは、互変性の関係を有し、低温領域では、ある形態がより安定であり、約３４℃の遷移温度を含む高温では、他方がより安定となる。無水形態ＩＩＩは、低温安定型であり、約３４℃より低温で安定である。無水形態Ｉは、高温安定型であり、約３４℃より高温で安定である。
【００３４】
無水形態Ｉ及びＩＩＩは、水和物が安定ではない水活性で、イソアミルアルコールなど、化合物Ｉが溶媒和しない溶媒から直接結晶化することができる。形態ＩＩＩは、約３４℃以下で優先的に結晶化することができ、形態Ｉは、約３４℃より高温で優先的に結晶化することができる。
【００３５】
無水形態Ｉが優先的に結晶化される一般条件：
４０℃、イソアミルアルコール（ＩＡＡ）／水系において：
（１）水濃度が３．４重量％以下であるようなＩＡＡ及び水において、化合物Ｉの混合物から結晶化し；
（２）得られた固相を回収し；
（３）そこから溶媒を除去する。
【００３６】
６０℃、ＩＡＡ／水系において：
（１）水濃度が４．５重量％以下であるようなＩＡＡ及び水中の化合物Ｉの混合物から結晶化し；
（２）得られた固相を回収し；
（３）そこから溶媒を除去する。
【００３７】
無水形態ＩＩＩが優先的に結晶化される一般条件：
２５℃、イソアミルアルコール（ＩＡＡ）／水系において：
（１）水濃度が２．７重量％以下であるようなＩＡＡ及び水中の化合物Ｉの混合物から結晶化し；
（２）得られた固相を回収し；
（３）そこから溶媒を除去する。
【実施例１】
【００３８】
【化９】
【００３９】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン リン酸二水素無水形態Ｉ及び形態ＩＩＩ混合物
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン 塩酸塩（１−４）の調製
【００４０】
【化１０】
【００４１】
段階Ａ：ビスヒドラジド（１−１）の調製
ヒドラジン（２０．１ｇ、水中３５ｗｔ％、０．２２ｍｏｌ）をアセトニトリル３１０ｍＬと混合した。トリフルオロ酢酸エチル ３１．５ｇ（０．２２ｍｏｌ）を６０分間にわたり添加した。内部温度を１４℃から２５℃に上昇させた。得られた溶液を２２℃から２５℃にて６０分間熟成させた。その溶液を７℃に冷却した。５０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液 １７．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル ２５．３ｇ（０．２２ｍｏｌ）を１６℃以下の温度にて１３０分間にわたり、同時に添加した。反応が完了したら、２７℃から３０℃にて、２６から２７Ｈｇ ｖａｃｕｕｍ（約３６００Ｐａ）で、その混合物を減圧蒸留して、水及びエタノールを除去した。蒸留中に、アセトニトリル ７２０ｍＬをゆっくりと添加し、一定の体積に維持した（約５００ｍＬ）。スラリーを濾過して塩化ナトリウムを除去した。アセトニトリル 約１００ｍＬでケーキをすすいだ。溶媒を除去して、ビス−ヒドラジド１−１（４３．２ｇ、９６．５％回収率、ＨＰＬＣアッセイにより９４．４面積％純度）。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２（ｓ，２Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）及び１１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００４３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４１．０、１１６．１（ｑ，Ｊ＝３６２Ｈｚ），１５５．８（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）及び１６５．４ｐｐｍ。
【００４４】
段階Ｂ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１−２）の調製
ＡＣＮ（８２ｍＬ）中の段階Ａからのビスヒドラジド１−１（４３．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を５℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながらオキシ塩化リン（３２．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に加熱し、ＨＰＬＣにより１−１が２面積％未満であることが示されるまで、この温度で２４時間熟成させた。別個の容器で、ＩＰＡｃ ２６０ｍＬ及び水 ２５０ｍＬを混合し、０℃に冷却した。内部温度を１０℃以下に維持しながら、この反応スラリーの反応を停止させた。添加後、その混合物を３０分間激しく撹拌し、温度を室温に上げ、水層を除去した。次に、有機層を水 ２１５ｍＬ、５ｗｔ％重炭酸ナトリウム水溶液 ２１５ｍＬで洗浄し、最後に、２０ｗｔ％ 食塩水溶液 ２１５ｍＬで洗浄した。ＨＰＬＣアッセイにより、処理後、８６％から９２％が回収された。７５−８０ｍｍＨｇ、５５℃での蒸留により揮発性物質を除去し、油状物質を得て、さらに精製せずに段階Ｃで直接使用することができた。他の場合には、その生成物を蒸留により精製して、７０％から８０％回収率で１−２を得ることができる。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００４６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３２．１，１１５．８（ｑ，Ｊ＝３３７Ｈｚ），１５６．２（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）及び１６４．４ｐｐｍ。
【００４７】
段階Ｃ：Ｎ−［（２Ｚ）−ピペラジン−２−イリデン］トリフルオロアセトヒドラジド（１−３）の調製
−２０℃に冷却したメタノール（１５０ｍＬ）中のエチレンジアミン（３３．１ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、段階Ｂからの蒸留したオキサジアゾール１−２（２９．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、その間、内部温度を−２０℃に維持した。添加終了後、得られたスラリーを−２０℃にて１時間熟成させた。次に、エタノール（２２５ｍＬ）を入れ、スラリーを−５℃にゆっくりと温めた。−５℃にて６０分間経過後、−５℃にてそのスラリーを濾過し、エタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。７２％回収率で、白色の固体としてアミジン１−３を得た（２４．４ｇ、ＨＰＬＣにより９９．５面積ｗｔ％純度）。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ）及び８．３（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４０．８，４２．０，４３．３，１１９．３（ｑ，Ｊ＝３５０Ｈｚ），１５４．２及び１５６．２（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００４９】
段階Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１−４）の調製
メタノール １１０ｍＬ中のアミジン１−３（２７．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を、５５℃に温めた。３７％ 塩酸（１１．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）をこの温度にて１５分間にわたり添加した。添加の間、固形物が全て溶解され、その結果透明な溶液となった。この反応物を３０分間熟成させた。この溶液を２０℃に至るまで冷却し、種床が形成されるまで（１０分から１時間）この温度で熟成させた。ＭＴＢＥ ３００ｍＬを２０℃にて１時間にわたり入れた。得られたスラリーを２℃に冷却し、３０分間熟成させ、濾過した。固形物をエタノール：ＭＴＢＥ（１：３） ５０ｍＬで洗浄し、４５℃にて真空下で乾燥させた。トリアゾール１−４を２６．７ｇ（ＨＰＬＣにより９９．５面積ｗｔ％純度）を回収した。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）及び１０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：３９．４，３９．６，４１．０，１１８．６（ｑ，Ｊ＝３２５Ｈｚ），１４２．９（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）及び１４８．８ｐｐｍ。
【００５１】
【化１１】
【００５２】
段階Ａ：４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン（２−３）の調製
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２−１）（１５０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（１２５ｇ、０．８６８ｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．７ｇ、００６３ｍｏｌ）を５Ｌ 三つ首フラスコに入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５２５ｍＬ）を室温にて１回で添加し、固形物を溶解した。室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を１回で添加し、その間、温度を４０℃以下に維持した。塩化ピバロイル（１０７ｍＬ、０．８６８ｍｏｌ）を１時間から２時間にわたり滴下添加し、その間、温度を０℃から５℃の間に維持した。その反応混合物を５℃にて１時間熟成させた。４０℃から５０℃にてトリアゾール塩酸塩１−４（１８０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）を一度に添加した。その反応溶液を７０℃にて数時間熟成させた。次に、２０℃から４５℃にて、５％ 炭酸水素ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ）を滴下添加した。１回分を播種し、２０℃から３０℃にて１時間熟成させた。次に、２時間から３時間にわたり、５％ 炭酸水素ナトリウム水溶液 ５２５ｍＬをさらに滴下添加した。室温にて数時間熟成させた後、スラリーを０℃から５℃に冷却し、１時間熟成させ、その後、固形物を濾過した。湿ったケーキを、２０％ＤＭＡｃ水（３００ｍＬ）、続いて、２０％ ＤＭＡｃ水（４００ｍＬ）のさらに２回分及び最後に水（４００ｍＬ）で置換−洗浄した。そのケーキを室温にて吸引乾燥した。最終産物２−３の単離回収率は、８９％であった。
【００５３】
段階Ｂ：（２Ｚ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エン−２−アミン（２−４）の調製
５Ｌの丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、ケトアミド２−３（２００ｇ）及び酢酸アンモニウム（１１０．４ｇ）を入れた。次に、添加中、温度を３０℃以下に維持しながら、メタノール（１８０ｍＬ）及び２８％水酸化アンモニウム水溶液（５８．６ｍＬ）を添加した。さらなるメタノール（１００ｍＬ）をその反応混合物に添加した。その混合物を還流温度で加熱し、２時間熟成させた。反応物を室温に冷却し、次に、氷浴中で約５℃に冷却した。３０分後、固形物を濾過し、乾燥させ、固体として２−４を得た（１８０ｇ）；ｍ．ｐ．２７１．２℃。
【００５４】
段階Ｃ：（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の調製
５００ｍＬのフラスコに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（２９２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチル Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（７０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。次に、脱気したＭｅＯＨを添加し（２００ｍＬ）、その混合物を室温にて１時間撹拌した。４Ｌ 水素添加装置に、エナミンアミド２−４（１１８ｇ、０．２９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）とともに入れた。スラリーを脱気した。次に、触媒溶液を窒素下で水素添加装置に移した。３回脱気した後、エナミンアミドに２００ｐｓｉ水素ガスで５０℃にて１３時間、水素添加した。ＨＰＬＣにより、アッセイ回収率が９３％であり、光学純度が９４％ｅｅであることが分かった。
【００５５】
次の方法において光学純度をさらに上げた。水素添加反応からのメタノール溶液（１８０ｍＬ ＭｅＯＨ中１８ｇ）を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４５ｍＬ）に交換した。この溶液に、Ｈ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、９５ｍＬ）を添加した。その層を分離した後、３Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）を水層に添加し、次にそれをＭＴＢＥ（１８０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ溶液を濃縮し、溶媒を熱トルエン（１８０ｍＬ、約７５℃）に交換した。次に、この熱トルエン溶液を０℃にゆっくりと冷却（５時間から１０時間）した。この結晶を濾過により単離した（１３ｇ、回収率７２％、９８％−９９％ｅｅ）；ｍ．ｐ．１１４．１−１１５．７℃。
【００５６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．２６（ｍ），７．０８（ｍ），４．９０（ｓ），４．８９（ｓ），４．１４（ｍ），３．９５（ｍ），３．４０（ｍ），２．６８（ｍ），２．４９（ｍ），１．４０（ｂｓ）。
【００５７】
化合物２−５は、アミド結合回転異性体として存在する。指示がない限り、主要な（ｍａｊｏｒ）回転異性体及び少ない方（ｍｉｎｏｒ）の回転異性体は、炭素−１３シグナルが良く分解されないので、一緒にまとめる：
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１７１．８，１５７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４２．４，９．２，２．５Ｈｚ），１５２．２（ｍａｊｏｒ），１５１．８（ｍｉｎｏｒ），１４９．３（ｄｄｄ；ＪＣＦ＝２４６．７，１４．２，１２．９Ｈｚ)，１４７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４１．２，１２．３，３．７Ｈｚ)，１４４．２（ｑ，ＪＣＦ＝３８．８Ｈｚ），１２４．６（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝１８．５，５．９，４．０Ｈｚ)，１２０．４（ｄｄ，ＪＣＦ＝１９．１，６．２Ｈｚ)，１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２６８．９Ｈｚ），１０６．２（ｄｄ，ＪＣＦ＝２９．５，２０．９Ｈｚ），５０．１，４４．８，４４．３（ｍｉｎｏｒ），４３．２（ｍｉｎｏｒ），４２．４，４１．６（ｍｉｎｏｒ），４１．４，３９．６，３８．５（ｍｉｎｏｒ），３６．９。
【００５８】
結晶性遊離塩基２−５はまた、次のように単離することができる：
（ａ）水素添加段階が完了した反応混合物に、Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１ ２５ｗｔ％を加える。この混合物を窒素下で１時間撹拌し、次に濾過する。ケーキをメタノール ２Ｌ／ｋｇで洗浄する。遊離塩基の回収は、約９５％であり、光学純度は約９５％ｅｅである。
（ｂ）メタノール中の遊離塩基溶液を３．５−４．０Ｌ／ｋｇ体積に濃縮し（遊離塩基投入量に基づく。）、次に、最終体積３．０Ｌ／ｋｇ イソプロパノール（ＩＰＡ）になるように、イソプロパノール（ＩＰＡ）で溶媒交換を行う。
（ｃ）スラリーを４０℃に加熱し、４０℃にて１時間熟成させ、次に、２５℃に２時間にわたり冷却する。
（ｄ）ヘプタン（７Ｌ／ｋｇ）を７時間にわたって加え、２２℃から２５℃にて１２時間、スラリーを撹拌する。濾過前の上清濃度は、１０ｍｇ／ｇから１２ｍｇ／ｇである。
（ｅ）スラリーを濾過し、固形物を３０％ ＩＰＡ／ヘプタン（２Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。
（ｆ）その固形物を真空中で４０℃にて乾燥させる。
（ｇ）遊離塩基の光学純度は、約９９％ｅｅである。
【００５９】
生成物に対するパーセント転換率を決定するために、次の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ
溶出液：溶媒Ａ：０．１体積％ ＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ、
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分 ７５％ Ａ：２５％ Ｂ
１０分 ２５％ Ａ：７５％ Ｂ
１２．５分 ２５％ Ａ：７５％ Ｂ
１５分 ７５％ Ａ：２５％ Ｂ
流速：１ｍＬ／分
注入体積：１０μＬ
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
保持時間：化合物２−４：９．１分、
化合物２−５：５．４分、
ｔＢｕ Ｊｏｓｉｐｈｏｓ：８．７分
【００６０】
光学純度を決定するために、次の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ，ＡＤ−Ｈ，２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ
溶出液：溶媒Ａ：ヘプタン中０．２体積％ ジエチルアミン
溶媒Ｂ：エタノール中０．１体積％ジエチルアミン
定組成操作時間：１８分
流速：０．７ｍＬ／分、
注入体積：７μＬ
ＵＶ検出：２６８ｎｍ
カラム温度：３５℃
保持時間：（Ｒ）−アミン ２−５：１３．８分
（Ｓ）−アミン ２−５：１１．２分
【００６１】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン リン酸二水素無水形態Ｉ及びＩＩＩ混合物の調製
オーバーヘッドスターラー、加熱マントル及びサーモカップルを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、エタノール６０ｍＬ、水 １９ｍＬ、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン遊離塩基 １５．０ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）及び８５％ リン酸水溶液 ４．２５ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物を７５℃から７８℃に加熱した。低温で粘度の高い白色の沈殿物が形成されたが、７５℃に到達した時点で溶解した。その溶液を６８℃に冷却し、次に、その温度で４時間から８時間保持した。エタノール溶媒和物の固体のスラリーベッドがこの熟成時間中に形成された。次に、スラリーを４℃／時間の割合で２１℃に冷却し、次に一晩保持した。次に、エタノール ７０ｍＬをエタノール溶媒和物のスラリーに添加した。１時間後、エタノール溶媒和物のスラリーを濾過し、４５ｍＬ エタノールで洗浄した。その固形物を真空中で４０℃にて１８時間乾燥させた。形態Ｉ及び形態ＩＩＩの混合物である固形物 １７．１ｇを回収した。その固形物は、ＨＰＬＣ面積パーセンテージにより、９９．８％（面積％）純度を越えることが分かった（ＨＰＬＣ条件は、上記で示したものと同じ）。その固形物の結晶形が、粉末Ｘ線回折及び固体ＮＭＲ分光法により、形態Ｉが主体の、無水形態Ｉ及びＩＩＩの混合物であることが示された。
【実施例２】
【００６２】
イソアミルアルコール溶液中の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン遊離塩基２−５（〜２００ｍｇ／ｇ）を晶析装置に添加した。次に、結晶種を添加し、続いて、９６％イソアミルアルコール及び４％水混合液を構成するようにイソアミルアルコール及び水を添加した。この混合物を最初に熟成させ、次に約５０℃以下に加熱した。次に、９６％イソアミルアルコール及び４％水中のリン酸約１等量（最終的なバッチ濃度は８５ｍｇ／ｇとなる。）をスラリー添加し、無水形態Ｉを結晶化させた。そのスラリーを熟成させ、次に室温に冷却した。その固体を濾過し、イソアミルアルコールで洗浄した。その湿った固形物を７５℃から８０℃で乾燥させた。粉末Ｘ線回折及び固体ＮＭＲ分光法により、その固形物の結晶形が、形態Ｉが多い、無水形態Ｉ及びＩＩＩの混合物であることが分かった。
【００６３】
粉末Ｘ線回折試験は、分子構造、結晶化度及び多形の特性を明らかにするために広く使用されている。本発明の結晶性多形体の粉末Ｘ線回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソール付きのＰｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システムで得た。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ ＬＥＦ Ｘ線チューブ Ｋ−Ａｌｐｈａ放射線をソースとして使用した。
【００６４】
図１は、結晶性無水形態Ｉに対するＸ線回折パターンを示す。無水形態Ｉは、１８．４２、９．３５及び６．２６オングストロームのｄ−間隔に対応する特有の反射を示した。無水形態Ｉはさらに、５．７８、４．７１及び３．６７オングストロームのｄ−間隔に対応する反射を特徴とした。無水形態Ｉはまたさらに、３．９９、２．７１及び２．６６オングストロームのｄ−間隔に対応する反射を特徴とした。
【００６５】
図１１は、結晶性無水形態ＩＩＩに対するＸ線回折パターンを示す。この無水形態ＩＩＩは、１７．８８、６．０６及び４．２６オングストロームのｄ−間隔に対応する特有の反射を示した。この無水形態ＩＩＩはさらに、９．０６、５．７１及び４．５５オングストロームのｄ−間隔に対応する反射を特徴とした。この無水形態ＩＩＩは、１３．６９、６．５０及び３．０４オングストロームのｄ−間隔に相当する反射をさらに特徴とした。
【００６６】
図６は、結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩに対するＸ線回折パターンを示す。この脱溶媒和無水形態ＩＩは、７．０９、５．２７及び４．３０オングストロームのｄ−間隔に相当する特有の反射を示した。この脱溶媒和無水形態ＩＩは、１８．５６、９．４３及び４．１９オングストロームのｄ−間隔に相当する反射をさらに特徴とした。この脱溶媒和無水形態ＩＩは、またさらに、６．３２、５．８２及び３．６９オングストロームのｄ−間隔に相当する反射を特徴とした。
【００６７】
図１６は、結晶性エタノール溶媒和物に対するＸ線回折パターンを示す。この結晶性エタノール溶媒和物は、７．０９、５．２７及び４．３０オングストロームのｄ−間隔に対応する特有の反射を有する脱溶媒和無水形態ＩＩと同様のＸＲＰＤパターンを示した。この結晶性エタノール溶媒和物は、１８．５６、９．４３及び４．１９オングストロームのｄ−間隔に相当する反射をさらに特徴とした。この結晶性エタノール溶媒和物は、６．３２、５．８２及び３．６９オングストロームのｄ−間隔に相当する反射をさらに特徴とした。
【００６８】
上述の粉末Ｘ線回折パターンに加えて、本発明の化合物Ｉの結晶性多形相はさらに、それらの固体炭素−１３及びフッ素−１９核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを特徴とした。その固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ 二重共鳴 ＣＰＭＡＳプローブを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＳＸ ４００ＷＢ ＮＭＲシステムで得た。その固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、変動振幅交差分極とともにプロトン／炭素−１３交差分極マジックアングルスピニングを利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転させ、５秒の循環遅延で、全部で１０２４スキャンを収集した。ＦＴを行う前に、スペクトルに対して４０Ｈｚの線幅拡大を適用した。ＴＭＳスケールにおいて、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ．）を使用して、化学シフトを記録した。
【００６９】
Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ ＣＲＡＭＰＳプローブを用いて、Ｂｕｒｋｅｒ ＤＳＸ ４００ＷＢ ＮＭＲシステムで固体フッ素−１９ＮＭＲスペクトルを得た。そのＮＭＲスペクトルは、単純パルス捕捉パルスプログラム（ｓｉｍｐｌｅ ｐｕｌｓｅ−ａｃｑｕｉｒｅ ｐｕｌｓｅ ｐｒｏｇｒａｍ）を利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転させ、５秒の循環遅延で、全部で１２８スキャンを収集した。フッ素バックグラウンドを最小にするためにべスペルエンドキャップ（ｖｅｓｐｅｌ ｅｎｄｏｃａｐ）を利用した。ＦＴを行う前に、スペクトルに対して１００Ｈｚの線幅拡大を適用した。−１２２ｐｐｍの化学シフトを割り当てられた外部二次基準としてポリ（テトラフルオロエチレン）（テフロン）を用いて、化学シフトを記録した。
【００７０】
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９１０又は同等の機器を用いてＤＳＣデータを得た。試料２ｍｇから６ｍｇをオープンパンに量り取った。次にこのパンを圧着封入し、熱量計セルの試料位置に置いた。空のパンを基準位置に置いた。熱量計セルを閉じ、窒素気流をそのセルに通した。約２５０℃の温度まで、１０℃／分の加熱速度で試料を加熱するように、加熱プログラムをセットした。加熱プログラムをスタートさせた。実験終了時に、システムソフトウェアに含まれるＤＳＣ解析プログラムを用いてデータを解析した。融解吸熱を、吸熱が観察された温度範囲の上と下であるベースラインの温度点の間で積分した。報告データは、開始温度、ピーク温度及びエンタルピーである。
【００７１】
図２は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉに対する固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７２】
図３は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉに対する固体フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。形態Ｉは、−６５．３、−１０５．１及び−１２０．４ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。形態Ｉのさらなる特徴は、−８０．６、−９３．５及び−１３３．３ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルである。
【００７３】
図４は、結晶性無水形態Ｉに対する示差熱量測定走査を示す。形態Ｉは、２１５℃の開始温度、２１７℃のピーク温度及び２２１Ｊ／ｇのエンタルピーの融解吸熱を示した。
【００７４】
図７は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩに対する固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７５】
図８は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩに対する固体フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。形態ＩＩは、−６５．１、−１０４．９及び−１２０．１ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。形態ＩＩのさらなる特徴は、−８０．３、−９４．５、−１３４．４及び−１４３．３ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルである。
【００７６】
図９は、結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩに対する示差熱量測定走査を示す。形態ＩＩは、１１４℃の開始温度、１２５℃のピーク温度及び２．３Ｊ／ｇのエンタルピーの、結晶性無水形態Ｉへの固体−固体遷移発熱を示した。
【００７７】
図１２は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩに対する固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７８】
図１３は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩに対する固体フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。形態ＩＩＩは、−６３．０、−１０３．１及び−１２０．２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。形態ＩＩＩのさらなる特徴は、−９５．３、−９８．７、−１３５．２及び−１４４．０ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルである。
【００７９】
図１４は、結晶性無水形態ＩＩＩに対する示差熱量測定走査を示す。形態ＩＩＩは、８０℃の開始温度、８４℃のピーク温度及び１．３Ｊ／ｇのエンタルピーの、結晶性無水形態Ｉへの固体−固体遷移発熱を示した。
【００８０】
図１７は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物に対する固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００８１】
図１８は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物に対する固体フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。このエタノール溶媒和物は、−６４．７、−１０４．５及び−１２１．９ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値の特有のシグナルを示した。エタノール溶媒和物のさらなる特徴は、−９４．３、−１１７．７、−１３１．２及び−１４２．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値のシグナルである。
【００８２】
本発明の結晶性化合物Ｉの無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物は、上述の粉末Ｘ線回折、フッ素−１９ ＭＡＳ ＮＭＲ、炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲ及びＤＳＣ物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約５％の相純度を有する。ある実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約１０％である。第二の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約２５％である。第三の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約５０％である。第四の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約７５％である。第五の実施形態において、この相純度は、上記の固体物理特性において、形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の少なくとも約９０％である。第六の実施形態において、この結晶性化合物Ｉは、上記の固体物理特性において、実質的に純相である形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物である。「相純度」という用語は、本明細書において述べられている固体物理的方法により決定される、化合物Ｉの別の特定の結晶性又は非晶形に関する、化合物Ｉ無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の固体純度を意味する。
【００８３】
医薬組成物の例：
１）直接打錠プロセス：
直接打錠プロセスにより、化合物Ｉ無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物（ＡＰＩ）を錠剤に配合した。１００ｍｇ効力の錠剤は、ＡＰＩ １２４ｍｇ、微結晶セルロース １３０ｍｇ、マンニトール １３０ｍｇ（又はリン酸二カルシウム １３０ｍｇ）、クロスカメロースナトリウム ８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ８ｍｇ及びＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）製造の専売コーティング物質） １６ｍｇからなる。このＡＰＩ、微結晶セルロース、マンニトール（又はリン酸二カルシウム）及びクロスカメロースナトリウムを最初に混合し、次にその混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、錠剤に押圧した。次に、この錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅでフィルムコーティングした。
【００８４】
２）ローラー圧縮プロセス：
化合物Ｉ無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物をローラー圧縮プロセスにより錠剤に配合した。１００ｍｇ効力の錠剤は、ＡＰＩ １２４ｍｇ、微結晶セルロース １９５ｍｇ、マンニトール ６５ｍｇ、クロスカメロースナトリウム ８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ８ｍｇ及びＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）製造の専売コーティング物質） １６ｍｇからなる。このＡＰＩ、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスカメロースナトリウムを最初に混合し、次にその混合物を総量の３分の１のステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、リボン状にローラー圧縮した。次に、これらのリボンを粉砕し、得られた顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、錠剤に押圧した。次に、この錠剤をＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅでフィルムコーティングした。
【００８５】
３）ｐＨ４．５±０．２の１０ｍＭ 酢酸ナトリウム／０．８％食塩水溶液中の化合物Ｉの無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物として、静脈内用（ｉ．ｖ．）水性系を定義する。４．０ｍｇ／ｍＬの濃度の処方に対し、ＮａＣｌ ８００ｍｇを水 ８０ｍＬに溶解し、次に、氷酢酸 ５７．５μＬを添加し、続いて、無水形態Ｉもしくは形態ＩＩＩ又はそれらの混合物 ４９６ｍｇを添加する。０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液でそのｐＨを４．５±０．２に調整する。水で最終体積を１００ｍＬに調整する。４．０ｍｇ／ｍＬ溶液 ５０．０ｍＬをプラセボで１００．０ｍＬに希釈することにより、２．０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製することができる。４．０ｍｇ／ｍＬ溶液 ２５．０ｍＬをプラセボで１００．０ｍＬに希釈することにより、１．０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉの特有のＸ線回折パターンである。
【図２】図２は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉの炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図３】図３は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉのフッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図４】図４は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉの典型的なＤＳＣ曲線である。
【図５】図５は、化合物Ｉの結晶性無水形態Ｉの典型的な熱重量（ＴＧ）曲線である。
【図６】図６は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの特有のＸ線回折パターンである。
【図７】図７は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図８】図８は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態Ｉのフッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図９】図９は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの典型的なＤＳＣ曲線である。
【図１０】図１０は、化合物Ｉの結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩの典型的なＴＧ曲線である。
【図１１】図１１は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩの特有のＸ線回折パターンである。
【図１２】図１２は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩの炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図１３】図１３は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩのフッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図１４】図１４は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩの典型的なＤＳＣ曲線である。
【図１５】図１５は、化合物Ｉの結晶性無水形態ＩＩＩの典型的なＴＧ曲線である。
【図１６】図１６は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の特有のＸ線回折パターンである。
【図１７】図１７は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図１８】図１８は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物のフッ素−１９マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【図１９】図１９は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の典型的なＤＳＣ曲線である。
【図２０】図２０は、化合物Ｉの結晶性エタノール溶媒和物の典型的なＴＧ曲線である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性無水形態Ｉであることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化１】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項２】
１８．４２、９．３５及び６．２６オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項３】
５．７８、４．７１及び３．６７オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項２に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項４】
３．９９、２．７１及び２．６６オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項３に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項５】
図１の粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項４に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項６】
−６５．３、−１０５．１及び−１２０．４ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項７】
−８０．６、−９３．５及び−１３３．３ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項６に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項８】
図３の固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項７に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項９】
図２の固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項１０】
図５の熱重量分析曲線を特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項１１】
図４の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項１２】
結晶性無水形態ＩＩＩであることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化２】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項１３】
１７．８８、６．０６及び４．２６オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１４】
９．０６、５．７１及び４．５５オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項１３に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１５】
１３．６９、６．５０及び３．０４オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項１４に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１６】
図１１の粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項１５に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１７】
−６３．０、−１０３．１及び−１２０．２ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１８】
−９５．３、−９８．７、−１３５．２及び−１４４．０ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項１７に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１９】
図１３の固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項１８に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項２０】
図１２の、固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項２１】
図１５の熱重量分析曲線を特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項２２】
図１４の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項２３】
結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩであることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化３】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項２４】
７．０９、５．２７及び４．３０オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２５】
１８．５６、９．４３及び４．１９オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項２４に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２６】
６．３２、５．８２及び３．６９オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項２５に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２７】
図６の粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項２６に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２８】
−６５．１、−１０４．９及び−１２０．１ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２９】
−８０．３、−９４．５、−１３４．４及び−１４３．３ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項２８に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３０】
図８の固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項２９に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３１】
図７の固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３２】
図１０の熱重量分析曲線を特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３３】
図９の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３４】
アセトン溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、メタノラート、エタノラート、１−プロパノラート及び２−プロパノラートからなる群から溶媒和物が選択される、結晶性溶媒和物であることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化４】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項３５】
前記溶媒和物がエタノラートである、請求項３４に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項３６】
７．０９、５．２７及び４．３０オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項３７】
１８．５６、９．４３及び４．１９オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項３６に記載の結晶性エタノラート。
【請求項３８】
６．３２、５．８２及び３．６９オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項３７に記載の結晶性エタノラート。
【請求項３９】
図１６の粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項３８に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４０】
−６４．７、−１０４．５及び−１２１．９ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４１】
−９４．３、−１１７．７、−１３１．２及び−１４２．６ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項４０に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４２】
図１８の固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項４１に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４３】
図１７の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４４】
図２０の熱重量分析曲線を特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４５】
図１９の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４６】
結晶性無水形態Ｉと結晶性無水形態ＩＩＩとの混合物を含む、構造式Ｉ：
【化５】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩である、薬剤材料。
【請求項４７】
結晶性無水形態Ｉもしくは結晶性無水形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の検出可能量を含む、構造式Ｉ：
【化６】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項４８】
実質的に全重量が、結晶性無水形態Ｉもしくは結晶性無水形態ＩＩＩ又はそれらの混合物を含む、構造式Ｉ：
【化７】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項４９】
１又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１もしくは請求項１２に記載の塩又はそれらの混合物の予防的又は治療的有効量を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
２型糖尿病の治療を必要とする患者に請求項１もしくは請求項１２に記載の塩又はそれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む、２型糖尿病の治療方法。
【請求項５１】
２型糖尿病の治療における使用のための、請求項１もしくは請求項１２に記載の塩又はそれらの混合物。
【請求項５２】
２型糖尿病の治療における使用のための薬物の製造における、活性成分としての請求項１もしくは請求項１２に記載の塩又はそれらの混合物の使用。
【請求項１】
結晶性無水形態Ｉであることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化１】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項２】
１８．４２、９．３５及び６．２６オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項３】
５．７８、４．７１及び３．６７オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項２に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項４】
３．９９、２．７１及び２．６６オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項３に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項５】
図１の粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項４に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項６】
−６５．３、−１０５．１及び−１２０．４ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項７】
−８０．６、−９３．５及び−１３３．３ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項６に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項８】
図３の固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項７に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項９】
図２の固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項１０】
図５の熱重量分析曲線を特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項１１】
図４の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１に記載の結晶性無水形態Ｉ。
【請求項１２】
結晶性無水形態ＩＩＩであることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化２】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項１３】
１７．８８、６．０６及び４．２６オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１４】
９．０６、５．７１及び４．５５オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項１３に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１５】
１３．６９、６．５０及び３．０４オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項１４に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１６】
図１１の粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項１５に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１７】
−６３．０、−１０３．１及び−１２０．２ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１８】
−９５．３、−９８．７、−１３５．２及び−１４４．０ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項１７に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項１９】
図１３の固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項１８に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項２０】
図１２の、固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項２１】
図１５の熱重量分析曲線を特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項２２】
図１４の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１２に記載の結晶性無水形態ＩＩＩ。
【請求項２３】
結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩであることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化３】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項２４】
７．０９、５．２７及び４．３０オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２５】
１８．５６、９．４３及び４．１９オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項２４に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２６】
６．３２、５．８２及び３．６９オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項２５に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２７】
図６の粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項２６に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２８】
−６５．１、−１０４．９及び−１２０．１ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項２９】
−８０．３、−９４．５、−１３４．４及び−１４３．３ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項２８に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３０】
図８の固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項２９に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３１】
図７の固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３２】
図１０の熱重量分析曲線を特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３３】
図９の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項２３に記載の結晶性脱溶媒和無水形態ＩＩ。
【請求項３４】
アセトン溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、メタノラート、エタノラート、１−プロパノラート及び２−プロパノラートからなる群から溶媒和物が選択される、結晶性溶媒和物であることを特徴とする、構造式Ｉ：
【化４】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項３５】
前記溶媒和物がエタノラートである、請求項３４に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項３６】
７．０９、５．２７及び４．３０オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射を特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項３７】
１８．５６、９．４３及び４．１９オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項３６に記載の結晶性エタノラート。
【請求項３８】
６．３２、５．８２及び３．６９オングストロームのスペクトルｄ−間隔における、粉末Ｘ線回折パターンから得られる特有の反射をさらに特徴とする、請求項３７に記載の結晶性エタノラート。
【請求項３９】
図１６の粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項３８に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４０】
−６４．７、−１０４．５及び−１２１．９ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４１】
−９４．３、−１１７．７、−１３１．２及び−１４２．６ｐ．ｐ．ｍ．においてシグナルを示す固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項４０に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４２】
図１８の固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルをさらに特徴とする、請求項４１に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４３】
図１７の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４４】
図２０の熱重量分析曲線を特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４５】
図１９の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項３５に記載の結晶性エタノラート。
【請求項４６】
結晶性無水形態Ｉと結晶性無水形態ＩＩＩとの混合物を含む、構造式Ｉ：
【化５】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩である、薬剤材料。
【請求項４７】
結晶性無水形態Ｉもしくは結晶性無水形態ＩＩＩ又はそれらの混合物の検出可能量を含む、構造式Ｉ：
【化６】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項４８】
実質的に全重量が、結晶性無水形態Ｉもしくは結晶性無水形態ＩＩＩ又はそれらの混合物を含む、構造式Ｉ：
【化７】
の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩。
【請求項４９】
１又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１もしくは請求項１２に記載の塩又はそれらの混合物の予防的又は治療的有効量を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
２型糖尿病の治療を必要とする患者に請求項１もしくは請求項１２に記載の塩又はそれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む、２型糖尿病の治療方法。
【請求項５１】
２型糖尿病の治療における使用のための、請求項１もしくは請求項１２に記載の塩又はそれらの混合物。
【請求項５２】
２型糖尿病の治療における使用のための薬物の製造における、活性成分としての請求項１もしくは請求項１２に記載の塩又はそれらの混合物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２００７−５０４２３０（Ｐ２００７−５０４２３０Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５３７１（Ｐ２００６−５２５３７１）
【出願日】平成１６年８月２７日（２００４．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２７９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２０９２０
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２７日（２００４．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２７９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２０９２０
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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