ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の週当たりの投与
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル及び医薬的に許容されるその塩を含有する医薬組成物、並びに該医薬組成物を含むキット及び製品、並びに該医薬組成物を用いる方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害するために使用される化合物及び医薬組成物を投与する方法並びにそのような投与に基づく治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
（関連技術の説明）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法ＥＣ．３．４．１４．５）は、ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；リンパ球抗原ＣＤ２６；糖タンパクＧＰ１１０；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；Ｘ−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ｐｅｐ Ｘ；白血球抗原ＣＤ２６；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ；ＤＰＰ ＩＶ／ＣＤ２６；アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｔ細胞誘発分子Ｔｐ１０３；Ｘ−ＰＤＡＰのような、多種多様な名称によって文献中に言及されているタイプＩＩ膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、本明細書では「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチド及びタンパク質のアミノ末端（Ｎ末端）からＸａａ−Ｐｒｏジペプチドを除去する非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。Ｘ−Ｇｌｙ又はＸ−Ｓｅｒ型ジペプチドのＤＰＰ−ＩＶ依存性持続放出も、いくつかの天然由来ペプチドについて報告されている。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶは、様々な異なる組織（腸、肝臓、肺、腎臓及び胎盤）の上皮及び内皮細胞上で構成的に発現しており、また体液においても見られる。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環Ｔリンパ球でも発現しており、細胞表面抗原ＣＤ−２６と同義であることが示されている。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、いくつかの内在性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）の代謝開裂に関与し、またｉｎ ｖｉｔｒｏでは、様々な他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するタンパク分解活性を示している。
【０００６】
ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸内におけるプログルカゴンの翻訳後プロセシングにより誘導される２９アミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹感の促進及び胃内容排出の遅延のような、多様な作用を有する。その生理的な特性に基づいて、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病及び潜在的肥満症の予防及び治療において有益であると考えられる。例えば、糖尿病患者へのＧＬＰ−１（７−３６）の外因性投与（持続注入）が、この患者集団において有効であることが明らかになっている。残念なことに、ＧＬＰ−１（７−３６）は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて急速に分解され、ｉｎ ｖｉｖｏでは半減期が短い（ｔ１／２＝１．５分）ことが示されている。
【０００７】
遺伝的に繁殖させたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスの研究及び選択的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いたｉｎ ｖｉｖｏ／ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究に基づき、ＤＰＰ−ＩＶは、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＧＬＰ−１（７−３６）の主要な分解酵素であることが示されている。ＧＬＰ−１（７−３６）は、ＤＰＰ−ＩＶによって効率的にＧＬＰ−１（９−３６）に分解され、これはＧＬＰ−１（７−３６）に対する生理的なアンタゴニストとして作用するものと推測されている。それゆえ、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＤＰＰ−ＩＶを阻害することは、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因性のレベルを増大させ、且つそのアンタゴニストであるＧＬＰ−１（９−３６）の形成を低減させるために有用であると考えられている。このように、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶにより介される状態、特に糖尿病、より具体的には、２型糖尿病、糖尿病性脂質異常症（diabetic dislipidemia）、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節及び肥満症、の予防、進行の遅延及び／又は治療のために有用な薬剤であると考えられる。
【０００８】
いくつかの化合物がＤＰＰ−ＩＶを阻害することが示されている。それにもかかわらず、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び疾患の治療のためのそのような阻害剤の投与方法が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の開示
（発明の要旨）
患者に対し、週当たりの用量として、１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉを投与することを含む方法を提供する。一つの変形においては、週当たりの用量として、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが投与され、任意で、週当たりの用量として、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は４００ｍｇの化合物Ｉが投与される。
【００１０】
また、週当たりの用量として、２５０ｍｇ以上の化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与することを含む方法も提供する。一つの変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は５００ｍｇ以下である。別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は４００ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は３５０ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である。更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である。他の変形においては、週当たりの用量として、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが患者に投与される。
【００１１】
さらに更なる変形においては、投与は週に１回行われ、また任意で単回投与として週に１回行ってもよい。任意で、少なくとも１ヶ月の期間、任意で少なくとも２ヶ月の期間、また任意で少なくとも３ヶ月の期間において、週に１回、投与は行われる。一つの変形においては、投与は午前中に行われ、また任意で、午前中に、患者のその日の最初の食事前に行われる。
【００１２】
投与は、特に限定されないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内（intrathecally）からなる群より選択される経路のような、広い範囲の投与経路によって行われることができる。一つの特定の変形において、投与は経口で行われる。
【００１３】
また、化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの投与方法も提供される。一つの変形において、そのような併用療法は、週当たりの用量として、１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉを投与して行われる。一つの変形において、週当たりの用量として、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが、化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて患者に投与される。
【００１４】
更なる変形においては、そのような併用療法は、週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉが患者に投与されることにより行われる。さらに更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は５００ｍｇ以下である。別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は４００ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は３５０ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である。更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である。他の変形においては、週当たりの用量として、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが、化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて患者に投与される。
【００１５】
上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、化合物Ｉは、遊離塩基又はその医薬的に許容される塩として投与されてもよい。特定の変形においては、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。
【００１６】
また、医薬組成物も提供される。一つの実施態様において、１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物が提供される。特定の変形において、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００１７】
別の実施態様においては、２５０ｍｇより多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物が提供される。一つの変形において、該医薬組成物は５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。別の変形においては、該医薬組成物は４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。更なる変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。他の変形においては、該医薬組成物は、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００１８】
別の実施態様において、単回投与形態で化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む医薬組成物が提供される。一つの変形において、化合物Ｉは、投与量が１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉである単回投与形態で存在する。特定の変形においては、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００１９】
別の変形において、化合物Ｉは、投与量が２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉである単回投与形態で存在する。更なる変形においては、該医薬組成物は５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。別の変形においては、該医薬組成物は４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。更なる変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。他の変形においては、該医薬組成物は、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００２０】
医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、化合物Ｉは、遊離塩基又はその医薬的に許容される塩として医薬組成物中に存在してもよい。特定の変形においては、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩として存在する。
【００２１】
また、医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、該医薬組成物は、任意で経口投与に適した単回投与形態であってもよく、任意で経口投与に適した固体製剤であってもよく、また、任意で経口投与に適した錠剤又はカプセルであってもよい。さらに、医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、任意で非経口（皮下（subcutaneous）、静脈内、皮下（subdermal）又は筋肉内）投与に適した単回投与形態であってもよく、任意で非経口投与に適した液剤であってもよく、また、任意で非経口投与に適した懸濁製剤であってもよい。医薬製剤はまた、経口投与に適した徐放性製剤であってもよい。
【００２２】
また、医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、糖尿病、より具体的には２型糖尿病；糖尿病性脂質異常症；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病のような糖尿病と関連する合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症のような高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群のような、ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態を予防又は治療するために用いられてもよい。
【００２３】
化合物Ｉと化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物との組み合わせは、１）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性若しくはインクレチン化合物の治療効果の増強；２）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性若しくはインクレチン化合物の副作用の低減；及び３）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性若しくはインクレチン化合物の用量の低減のような、優れた効果を提供する。従って、本発明は、一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの投与方法、及び一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と共に化合物Ｉを含む医薬組成物を包含する。特定の抗糖尿病性又はインクレチン化合物の様々な異なる投与量範囲は本明細書中で提供されることに注意されるべきである。本発明の範囲としては、他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物について本明細書中に明記された投与量のあらゆる範囲との併用で、化合物Ｉについて開示されたいかなる範囲にも及ぶ薬剤の組み合わせをも包含することを意図している。
【００２４】
化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む方法及び医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形に関して、該一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物は、任意の様々な公知の抗糖尿病性又はインクレチン化合物から選択してもよい。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物は、任意で、インスリンシグナル経路モジュレーター、無調節な肝糖産生に影響を与える化合物、インスリン感受性エンハンサー、及びインスリン分泌エンハンサーからなる群より選択されてもよい。
【００２５】
また、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物は、任意で、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン、α２−アドレナリンアンタゴニスト、デアセチラーゼ（例、レスベラトロール（reservatrol）、サーチュインアゴニスト、ポリフェノール）、及びナトリウム依存性グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ２）阻害剤からなる群より選択されてもよい。
【００２６】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、任意で、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群より選択されてもよい。
【００２７】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、任意で、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝− −チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択されるチアゾリジンジオンであってもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。
【００２８】
一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物としては、メトホルミンが挙げられる。一つの特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、一以上の医薬的に許容されるその塩を含む。別の特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。さらに別の特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１日当たりの用量として１２５から２５５０ｍｇが投与される。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１日当たりの用量として２５０から２５５０ｍｇが投与される。他の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、即効性又は持続放出性の製剤である。
【００２９】
別の変形において、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物は、一以上のスルホニル尿素誘導体が挙げられる。
【００３０】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群より選択されてもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される一以上の抗糖尿病性化合物としては、グリメピリドが挙げられる。
【００３１】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群より選択されてもよい。
【００３２】
別の変形において、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物としては、インスリンが挙げられる。
【００３３】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、例えばエクステンダチド（extendatide）のような、一以上のＧＬＰ−１アゴニストであってもよい。
【００３４】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、例えばヒト組換え型ＧＬＰ−２のような、一以上のＧＬＰ−２アゴニストであってもよい。
【００３５】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、一以上の抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体であってもよい。
【００３６】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドからなる群より選択されてもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される一以上の抗糖尿病性化合物としては、ミチグリニドカルシウム塩水和物が挙げられる。
【００３７】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、一以上のアルファグルコシダーゼ阻害剤であってもよい。
【００３８】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群より選択されてもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される一以上の抗糖尿病性化合物としては、ボグリボースが挙げられる。別の変形において、この組み合わせにおけるボグリボースは、１日当たりの用量として０．１から１ｍｇが投与される。
【００３９】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意でロシグリタゾンであってもよく、医薬的に許容されるこのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、この組み合わせにおけるロシグリタゾンは、ロシグリタゾンマレイン酸塩を含む。
【００４０】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、テサグリタザール、ムラグリタザール又はナベグリタザールであってもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。
【００４１】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、ピオグリタゾンであってもよく、医薬的に許容されるこのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１日当たりの用量として７．５から６０ｍｇが投与される。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１日当たりの用量として１５から４５ｍｇが投与される。
【００４２】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、メトホルミン及びピオグリタゾンを含んでいてもよい。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、一以上の医薬的に許容されるその塩を含む。別の変形においては、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１日当たりの用量として７．５から６０ｍｇが投与される。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１日当たりの用量として１５から４５ｍｇが投与される。上記の変形のそれぞれの別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、一以上の医薬的に許容されるその塩を含む。一つの特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。別の特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１日当たりの用量として１２５から２５５０ｍｇが投与される。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１日当たりの用量として２５０から２５５０ｍｇが投与される。
【００４３】
化合物Ｉ及び化合物Ｉを含む医薬組成物は、様々な範囲の疾患を治療するために用いられてもよい。一つの変形において、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、患者のＩ型又はＩＩ型糖尿病の病態を治療するために行われる。別の変形においては、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、前糖尿病患者を治療するために行われる。さらに別の変形においては、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘発性腸炎、口腔粘膜炎又は短腸症候群を治療するために行われる。さらに別の変形においては、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、骨髄移植後の移植効率を高めるために行われる。別の変形において、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、糖尿病、より具体的には２型糖尿病；糖尿病性脂質異常症；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病のような糖尿病関連合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症のような高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群のような、ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態に罹患している患者を治療するために行われる。
【００４４】
さらに、化合物Ｉ及び化合物Ｉを含む医薬組成物は、糖尿病、より具体的には２型糖尿病；糖尿病性脂質異常症；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病のような糖尿病関連合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症のような高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群のような、ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態を予防又は治療するために用いられてもよい。
【００４５】
また、複数回投与の本発明の医薬組成物を含むキットも提供される。一つの変形において、該キットは、該医薬組成物を投与すべき病態の表示、医薬組成物についての保存情報、服用情報及び該医薬組成物の投与方法に関する説明からなる群より選択される一以上の形式の情報を含む説明書をさらに含む。
【００４６】
また、複数回投与の本発明の医薬組成物を含む製品も提供される。一つの変形において、製品は、複数回投与の医薬組成物を収納するための容器のような包装材料、並びに又は該化合物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は該組成物の投与方法に関する説明からなる群のうち一以上の要素を表示するラベルをさらに含む。
【００４７】
即ち、本発明は、
（１）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む方法、
（２）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも２７５ｍｇである、前記（１）に記載の方法、
（３）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも３００ｍｇである、前記（１）に記載の方法、
（４）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも３５０ｍｇである、前記（１）に記載の方法、
（５）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも４００ｍｇである、前記（１）に記載の方法、
（６）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、５００ｍｇ以下である、前記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の方法、
（７）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、４００ｍｇ以下である、前記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の方法、
（８）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、３５０ｍｇ以下である、前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の方法、
（９）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である、前記（１）に記載の方法、
（１０）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である、前記（１）に記載の方法、
（１１）化合物Ｉが、遊離塩基として投与される、前記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の方法、
（１２）化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として投与される、前記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の方法、
（１３）化合物Ｉが、コハク酸の塩として投与される、前記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の方法、
（１４）２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物、
（１５）単回投与形態が少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（１６）単回投与形態が少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（１７）単回投与形態が少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（１８）単回投与形態が５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（１９）単回投与形態が４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（２０）単回投与形態が３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（２１）単回投与形態が２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（２２）単回投与形態が２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（２３）化合物Ｉが、遊離塩基として医薬組成物中に存在する、前記（１４）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２４）化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として医薬組成物中に存在する、前記（１４）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２５）化合物Ｉが、コハク酸の塩の状態で医薬組成物中に存在する、前記（１４）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２６）前記（１４）〜（２５）のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造のための化合物Ｉの使用、
（２７）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、糖尿病の治療方法、
（２８）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、癌の治療方法、
（２９）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、自己免疫疾患の治療方法、
（３０）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療方法；
等に関する。
【００４８】
上記の全ての実施態様に関して、該方法は、他の医薬活性物質を患者に投与するというような、これらの明記されたものを超えた更なる作用を含み得るという意味で、該実施態様はオープンエンドとして解釈されるべきであることに注意すべきである。同様に、他に明記されない限り、該医薬組成物、キット及び製品は、他の医薬活性物質のような他の物質をさらに含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、ヒトにおける化合物Ｉの単回経口投与後の血漿中でのＤＰＰ ＩＶ阻害を示す。
【図２】図２は、ヒトにおける化合物Ｉの単回経口投与後の血漿中でのＤＰＰ ＩＶ阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
発明の詳細な説明
（定義）
特に指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有する。
【００５１】
「疾患」は、具体的に、動物又はその一部のいかなる不健康な状態をも含み、また、該動物に適用される医学的又は獣医学的な治療によって引き起こされ得るか、或いは付随し得る不健康な状態、即ち、そのような治療の「副作用」、を含む。
【００５２】
「医薬的に許容される」とは、一般に安全で無毒、且つ生物学的にもそれ以外にも望ましい医薬組成物の調製において有用であることを意味し、またヒトの医薬的な使用のほかに獣医学的な使用にも許容されることを包含する。
【００５３】
「医薬的に許容される塩」とは、上記に定義されたように、医薬的に許容され、且つ所望の薬理的活性を有する塩を意味する。このような塩としては、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。
【００５４】
また、医薬的に許容される塩としては、特に限定されないが、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成され得る塩基付加塩が挙げられる。許容される無機塩基としては、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、特に限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００５５】
「対象」及び「患者」としては、ヒト、ヒト以外の哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び哺乳動物以外の動物（例、鳥類等）が挙げられる。
【００５６】
「治療的に有効な量」とは、疾患を治療するために動物に投与する場合に、該疾患のそのような治療に効果を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。
【００５７】
「治療」又は「治療する」とは、治療的に有効な量の化合物のあらゆる投与を意味し、以下を包含する：
（１）疾患に罹患しやすいかもしれないが、まだ疾患の病理又は症候を経験していない、若しくは示していない動物において、疾患が発生するのを予防すること、
（２）疾患の病理又は症候を経験している、若しくは示している動物において、該疾患を抑制すること（即ち、病理及び／又は症候の更なる進行を停止させること）、又は
（３）疾患の病理又は症候を経験している、若しくは示している動物において、該疾患を改善すること（即ち、病理及び／又は症候を回復に向かわせること）。
（発明の詳細な説明）
１．２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル及びその組成物
【００５８】
本発明は、概して、以下に示した構造である、２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（本明細書では「化合物Ｉ」と称する）の投与に関する。
【００５９】
【化１】
【００６０】
実施例１は、化合物Ｉを合成する一つの方法を記載している。化合物Ｉを合成する他の方法は、当業者に理解されるであろうものとして用いられてもよいことに注意すべきである。以下に詳細に記載したとおり、化合物Ｉは、長時間効果のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する。
【００６１】
化合物Ｉは、その遊離塩基の形態で投与されてもよく、また、塩、水和物及びインビボで化合物Ｉの遊離塩基形態に変換されるプロドラッグの形態で投与されてもよい。例えば、当該技術分野でよく知られる手順に従って、様々な有機及び無機の酸及び塩基由来の医薬的に許容される塩として化合物Ｉを投与することは、本発明の範囲内である。本明細書においては、他に特に明記されない限り、化合物Ｉは、化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグを包含することを意図する。
【００６２】
化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、好ましくは、遊離塩基形態の化合物Ｉと比較して改善された薬物動態特性を与える。医薬的に許容される塩はまた、化合物Ｉがあらかじめ持っていなかった所望の薬物動態特性を化合物Ｉに与えてもよく、また、体内におけるその治療活性に関して、該化合物の薬力学に正の影響さえも及ぼすことができる。
【００６３】
化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグの具体例としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなヒドロハライド；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等のような他の鉱酸及びそれらに対応する塩；エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩のようなアルキル及びモノアリールスルホン酸塩；並びに、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩のような他の有機酸及びそれに対応する塩のような、無機又は有機の酸により形成された塩の形態が挙げられる。更なる酸付加塩としては、特に限定されないが：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩（arginate）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタオエート（glucoheptaoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ−酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられる。
【００６４】
特定の変形において、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。実施例１は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、Ｒ−（−）マンデル酸及びベンゼンスルホン酸の塩のような、化合物Ｉの様々な塩の形態の調製について説明する。
２．化合物Ｉの投与及び使用
【００６５】
本発明は、概して、週当たりの用量として１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物を、患者に対して投与することを含む方法に関する。使用され得る具体的な投与量としては、特に限定されないが、１週間当たり３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇの化合物Ｉが挙げられる。他に具体的に明記されない限り、化合物Ｉはその遊離塩基の形態又は医薬的に許容される塩として投与され得ることに注意すべきである。しかしながら、本明細書において提供される該投与量及び範囲は、常に化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【００６６】
本発明はまた、概して、週当たりの用量として２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉを、患者に対して投与することを含む方法にも関する。一つの変形において、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、５００ｍｇ以下である。別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、４００ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、３５０ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である。更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である。他の変形において、週当たりの用量として２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが、患者に対して投与される。他に具体的に明記されない限り、化合物Ｉは遊離塩基の形態又は医薬的に許容される塩として投与されてもよいことに注意すべきである。しかしながら、本明細書において提供される該投与量及び範囲は、常に化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【００６７】
化合物Ｉは、あらゆる投与経路によって投与されてもよい。しかしながら、特定の実施態様において、本発明の方法は、化合物Ｉを経口投与することにより実施される。この投与の形式は、簡易であり、また患者によって自己投与され得るという点で好都合である。
【００６８】
化合物Ｉは、１週間に１回以上投与されてもよい。しかしながら、本発明の利点は、化合物Ｉが、本明細書中で明記された投与量レベルで１週間に１回効果的に投与され得ることであり、また、単回投与形態として１週間に１回投与されてもよいということである。本明細書中で明記された投与量レベルで１週間に１回経口的に化合物Ｉを投与できることによって、患者にとって化合物Ｉを自己投与することがより簡便になり、このようにして、ＤＰＰ−ＩＶ活性のインビボでの阻害が求められる患者の間での使用のコンプライアンスを改善している。
【００６９】
有利なことに、化合物Ｉは、長期の連続使用に適しており、長期間患者に投与されてもよい。従って、該方法は、少なくとも１ヶ月間、任意で少なくとも２ヶ月間、任意で少なくとも３ヶ月間、そして必要であれば、任意で患者の疾患特性が継続する期間、患者に対して毎週（任意で週に１回）化合物Ｉが投与されるというように行われてもよい。
【００７０】
有利なことに、化合物Ｉは、一日の間のいつの時間に投与されてもよい。任意で、化合物Ｉは、１週間に１回、午前中の食事前に投与される。化合物Ｉは、血糖値が１００ｍｇ／ｄｌに達し、それを上回った時にインスリン分泌を刺激し得るため、食後に血糖値の上昇が起こる前に化合物Ｉを体循環に入れることが有益であり得る。
【００７１】
化合物Ｉは、ＤＰＰ−ＩＶ活性のインビボでの低減につながる治療過程が有益な、いかなる患者に投与されてもよい。以下に詳細に記載されたとおり、図１及び２は、化合物Ｉを投与することにより、単回経口投与後のヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対して見られた効果を示す。図１に示したデータから見られるように、本明細書に明記した投与量レベルで化合物Ｉを投与することにより、化合物Ｉは、血漿のＤＰＰ−ＩＶ活性を低減することが望まれる疾患状態に関して効果的に使用され得る。提示されたデータを考慮して、少なくとも１２．５ｍｇの化合物Ｉが患者に投与された場合は、投与をしてから少なくとも１６８時間、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は基準に対して１０％を超えて低減され得る；少なくとも５０ｍｇの化合物Ｉが患者に投与された場合は、投与をしてから少なくとも１６８時間、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶは基準に対して３５％を超えて低減され得る；そして２００ｍｇ又は４００ｍｇの化合物Ｉが患者に投与された場合は、投与をしてから少なくとも１６８時間、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は基準に対して７０％を超えて低減され得ると考えられる。
【００７２】
化合物Ｉ投与の具体的な適用例としては、特に限定されないが、ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態、具体的には糖尿病、より具体的には２型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満症、並びに糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘発性腸炎、口腔粘膜炎、短腸症候群及び腎臓病のような糖尿病と関連する合併症の予防、進行の遅延及び／又は治療が挙げられる。ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態としては、さらに、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症のような高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群が挙げられる。
【００７３】
Ｉ型又はＩＩ型糖尿病患者に対して、少なくとも３０日間の最低限の治療をした後に化合物Ｉを投与することは、一以上の心臓血管の測定結果を改善するであろうと考えられる。また、少なくとも３０日間の最低限の治療後に、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病患者に対し、一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することは、一以上の心臓血管の測定結果を改善するであろうと考えられる。改善され得る心臓の測定結果の例としては、平均収縮期血圧の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善及びトリグリセリドの低減が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
また、胃腸炎症障害（炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘発性腸炎、口腔粘膜炎及び短腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない）を持つ患者に対して、少なくとも３０日間の最低限の治療後に、一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することは、胃腸管の粘膜内層の健康を改善するであろうと考えられる。胃腸管の粘膜内層の健康の改善は、特に限定されないが、腸の表面積の増加、炎症の低減、及び／又は栄養吸収の増大によって実証され得る。
【００７５】
また、本明細書に明記された投与量レベルで１週間に１回、化合物Ｉを投与することは、２型糖尿病患者に対しても有益なものとなり得る。化合物Ｉを受ける患者はまた、末梢インスリン感受性組織／器官におけるインスリン抵抗性が高い患者よりもむしろ、膵島からのインスリン分泌の機能不全を有していてもよい。
【００７６】
有利なことに、本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、前糖尿病である患者を治療するために使用されてもよい。前糖尿病の患者における化合物Ｉの投与は、その患者におけるＩＩ型糖尿病の進行を遅延させるために役立つと考えられる。血中グルコースの持続的な増大は、膵島の機能を鈍らせ、インスリン分泌を異常にさせる。ベータ細胞におけるサイクリックＡＭＰレベル及びカルシウム動態の改善により、該細胞は、損傷した細胞成分を修復する遺伝子を活性化させ、グルコース毒性に対する脆弱性が低くなる。
【００７７】
本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、インビボでの様々な所望の生物学的効果を有することが期待される。例えば、本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、プラセボ対照と比較して、患者の血糖値を低減させる。そのような食後血糖値の減少は、糖尿病患者が低グルコースレベルを維持するのに役立つ。
【００７８】
本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与はまた、患者のインスリンレベル又はインスリン感受性を増大させる作用を有することも期待される。インスリンは、筋肉、脂肪及びいくつかの他の組織の中へのグルコースの流入を促進する。細胞がグルコースを取り込むメカニズムは、インスリン受容体の刺激を通じて促進された拡散による。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、プロインスリン（不活性なインスリン前駆体）の活性化及び分裂により作り出されたタンパク質鎖である。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、膵臓のベータ細胞で作り出され、貯蔵される。インスリンが血流に放出される時に、等量のＣ−ペプチドもまた放出される。これにより、Ｃ−ペプチドはインスリン産生のマーカーとして有用となる。本発明の化合物Ｉの投与は、患者のＣ−ペプチドレベルを増大させることが期待される。
【００７９】
本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与はまた、化合物Ｉでの長期治療後、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルをプラセボ対照と比較して０．５％を超えて減少させる作用を有することも期待される。さらに、本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、化合物Ｉでの長期治療後、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルをプラセボ対照と比較して０．２％を超えて減少させる作用を有することも期待される。Ｈｂ−Ａ１ｃ値は、赤血球の生涯にわたって血中のグルコース濃度に正比例することが知られている。従って、Ｈｂ−Ａ１ｃは、過去のここ９０日間にわたり、最近の３０日間に偏って、患者の血糖値の指標となる。それゆえ、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルの減少が見られたことは、本明細書に明記された投与量レベルで日に１回の化合物Ｉを投与したことの結果として、患者の血糖値を持続的に低減することを立証する。
３．化合物Ｉを含む併用療法
【００８０】
本発明はまた、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの使用にも関する。そのような他の抗糖尿病性化合物の例としては、特に限定されないが、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリンシグナル経路モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような無調節な肝糖産生に影響を与える化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；インスリン感受性エンハンサー（インスリンセンシタイザー）；インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；胃内容排出の阻害剤；グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン；及びα２−アドレナリンアンタゴニストが挙げられる。化合物Ｉは、そのような少なくとも一の他の抗糖尿病性化合物と、単回投与として同時に、分割投与として一度に、又は連続的に（即ち、一方が他方を投与する前又は後に投与される）、投与されてもよい。
【００８１】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＴＰａｓｅ阻害剤の例としては、特に限定されないが、米国特許第６，０５７，３１６号、６，００１，８６７号、及びＰＣＴ公報第ＷＯ９９／５８５１８号、ＷＯ９９／５８５２２号、ＷＯ９９／４６２６８号、ＷＯ９９／４６２６７号、ＷＯ９９／４６２４４号、ＷＯ９９／４６２３７号、ＷＯ９９／４６２３６号、及びＷＯ９９／１５５２９号に開示されたものが挙げられる。
【００８２】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧＦＡＴ阻害剤の例としては、特に限定されないが、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７，１３５（１），６７−７７に開示されたものが挙げられる。
【００８３】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧ６Ｐａｓｅ阻害剤の例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ００／１４０９０号、ＷＯ９９／４００６２号及びＷＯ９８／４０３８５号、欧州特許公報第ＥＰ６８２０２４号及びＤｉａｂｅｔｅｓ １９９８，４７，１６３０−１６３６に開示されたものが挙げられる。
【００８４】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＦ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤の例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ００／１４０９５号、ＷＯ９９／４７５４９号、ＷＯ９８／３９３４４号、ＷＯ９８／３９３４３号及びＷＯ９８／３９３４２号に開示されたものが挙げられる。
【００８５】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧＰ阻害剤の例としては、特に限定されないが、米国特許第５，９９８，４６３号、ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／２６６５９号、ＷＯ９７／３１９０１号、ＷＯ９６／３９３８４号及びＷＯ９６３９３８５号、並びに欧州特許公報第ＥＰ９７８２７９号及びＥＰ８４６４６４号に開示されたものが挙げられる。
【００８６】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るグルカゴン受容体アンタゴニストの例としては、特に限定されないが、米国特許第５，８８０，１３９号及び第５，７７６，９５４号、ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／０１４２３号、ＷＯ９８／２２１０９号、ＷＯ９８／２２１０８号、ＷＯ９８／２１９５７号、ＷＯ９７／１６４４２号及びＷＯ９８／０４５２８号に開示されたもの、並びにＢｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １９９２，２，９１５−９１８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５１５０−５１５７、及びＪ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４；８６９４−８６９７に開示されたものが挙げられる。
【００８７】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＥＰＣＫ阻害剤の例としては、特に限定されないが、米国特許第６，０３０，８３７号及びＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９４，２，２８３−９９に開示されたものが挙げられる。
【００８８】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＤＨＫ阻害剤の例としては、特に限定されないが、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９）２７４１−２７４６に開示されたものが挙げられる。
【００８９】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るインスリン感受性エンハンサーの例としては、特に限定されないが、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト、ベータ−３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物、及びメトホルミンのようなビグアニドが挙げられる。
【００９０】
ＧＳＫ−３阻害剤の例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ００／２１９２７号及びＷＯ９７／４１８５４号に開示されたものが挙げられる。
【００９１】
ＲＸＲモジュレーターの例としては、特に限定されないが、米国特許第４，９８１，７８４号、第５，０７１，７７３号、第５，２９８，４２９号及び第５，５０６，１０２号並びにＰＣＴ公報第ＷＯ８９／０５３５５号、ＷＯ９１／０６６７７号、ＷＯ９２／０５４４７号、ＷＯ９３／１１２３５号、ＷＯ９５／１８３８０号、ＷＯ９４／２３０６８号及びＷＯ９３／２３４３１号に開示されたものが挙げられる。
【００９２】
ベータ−３ＡＲアゴニストの例としては、特に限定されないが、ＣＬ−３１６，２４３（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び米国特許第５，７０５，５１５号及びＰＣＴ公報第ＷＯ９９／２９６７２号、ＷＯ９８／３２７５３号、ＷＯ９８／２０００５号、ＷＯ９８／０９６２５号、ＷＯ９７／４６５５６号及びＷＯ９７／３７６４６号に開示されたものが挙げられる。
【００９３】
ＵＣＰモジュレーターの例としては、ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２及びＵＣＰ−３のアゴニストが挙げられる。ＵＣＰモジュレーターの例としては、特に限定されないが、Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．２３５（１）ｐｐ．７９−８２（１９９７）に開示されたものが挙げられる。
【００９４】
抗糖尿病性のＰＰＡＲ調節性チアゾリジンジオン（グリタゾン）の例としては、特に限定されないが、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ］−フェニル｝メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ］｝ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン；商標ＡＣＴＯＳＴＭで市販されている）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられる。
【００９５】
非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストの例としては、特に限定されないが、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン（ＪＴＴ５０１）及びＦＫ−６１４のようなＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシンアナログ並びにメタグリダセン（ＭＢＸ−１０２）が挙げられる。
【００９６】
デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニストの例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／０８５０１号及びＤｉａｂｅｔｅｓ ２０００，４９（５），７５９−７６７に記載されたもののようなオメガ．−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノエート及びそのアナログ；テサグリタザール、ムラグリタザール及びナベグリタザールが挙げられる。
【００９７】
抗糖尿病性バナジウム含有化合物の例としては、特に限定されないが、米国特許第５，８６６，５６３号に開示されたものが挙げられる。
【００９８】
メトホルミン（ジメチルジグアニド）及びその塩酸塩は、商標ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥＴＭで市販されている。
【００９９】
インスリン分泌エンハンサーの例としては、特に限定されないが、グルカゴン受容体アンタゴニスト（上記に記載した通り）、スルホニル尿素誘導体、インクレチンホルモン又はその模倣体、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１アゴニスト、ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、並びに抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体、抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体及びミチグリニドのような短時間作用型インスリン分泌促進剤、並びに医薬的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【０１００】
スルホニル尿素誘導体の例としては、特に限定されないが、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド；グリメピリド及びグリクラジドが挙げられる。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴＴＭ、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮＴＭ、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴＴＭ、ＧＬＵＢＯＲＩＤＴＭ、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭＴＭ、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮＴＭ及びＡＭＡＲＹＬＴＭという商標で市販されている形態で投与されることができる。
【０１０１】
ＧＬＰ−１アゴニストの例としては、特に限定されないが、米国特許第５，１２０，７１２号、第５，１１８，６６６号及び第５，５１２，５４９号並びにＰＣＴ公報第ＷＯ９１／１１４５７号に開示されたものが挙げられる。特に、ＧＬＰ−１アゴニストとしては、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位（37th position）においてＧｌｙで置換されている、ＧＬＰ−１（７−３７）のような化合物が挙げられ、また、ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）及び、特に、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）及び４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１のような、その変異体及びアナログが挙げられる。
【０１０２】
ＧＬＰ−１アゴニストの一つの具体例は、３９アミノ酸のペプチドアミドであるエクステンダチドであり、それは商標ＢＹＥＴＴＡＴＭで市販されている。エクセナチドは、実験式Ｃ１８４Ｈ２８２Ｎ５０Ｏ６０Ｓ及び分子量４１８６．６ダルトンを有する。エクセナチドのアミノ酸配列は以下の通りである：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２
【０１０３】
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）又はＧＬＰ−２アゴニストの例としては、特に限定されないが、米国特許第７，０５６，８８６号及びＰＣＴ公報第ＷＯ００／５３２０８号、ＷＯ０１／４９３１４号及びＷＯ０３／０９９８５４号に開示されたものが挙げられる。ＧＬＰ−２アゴニストの一つの具体例は、３９アミノ酸のペプチドアミドであるＴＥＤＵＧＬＵＴＩＤＥＴＭ（ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）である。
【０１０４】
ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニストの例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ００／７８７２６号及びＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６；２７８；８２−８９に記載されたものが挙げられる。
【０１０５】
抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体の例は、レパグリニド及び医薬的に許容されるその塩である。
【０１０６】
抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体の例としては、特に限定されないが、ナテグリニド（Ｎ−［（トランス４−イソプロピルシクロヘキシル）−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン、ＥＰ１９６２２２及びＥＰ５２６１７１）及びレパグリニド（（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］−アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸、ＥＰ０１４７８５０Ａ２及びＥＰ０２０７３３１Ａ１）が挙げられる。ナテグリニドには、米国特許第５，４８８，５１０号及び欧州特許公報第０５２６１７１Ｂ１に開示された特定の結晶形（多型）が含まれることが意図される。レパグリニド及びナテグリニドは、それぞれ、商標ＮＯＶＯＮＯＲＭＴＭ及びＳＴＡＲＬＩＸＴＭで市販されている形態で投与されることができる。
【０１０７】
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例としては、特に限定されないが、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（ボグリボース）及び１−デオキシノジリマイシン誘導体ミグリトールが挙げられる。アカルボースは、４”，６”−ジデオキシ−４’−［（１Ｓ）−（１，４，６／５）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−シクロ−ヘキセニルアミノ）マルトトリオースである。なお、アカルボースの構造は、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−｛［１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ］−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノースとしても記載されることができる（米国特許第４，０６２，９５０号及び欧州特許公報第ＥＰ０２２６１２１号）。アカルボース及びミグリトールは、それぞれ、商標ＧＬＵＣＯＢＡＹＴＭ及びＤＩＡＳＴＡＢＯＬ ５０ＴＭで市販されている形態で投与されることができる。
【０１０８】
ＧＬＰ−１以外の胃内容排出の阻害剤の例としては、特に限定されないが、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０００，８５（３），１０４３−１０４８及びＤｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １９９８；２１；８９７−８９３に開示されたもの、特にアミリン、及びプラムリンチドのようなそのアナログが挙げられる。アミリンは、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３９，１９９６，４９２−４９９に記載されている。
【０１０９】
α２−アドレナリンアンタゴニストの例としては、特に限定されないが、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３６，１９８７，２１６−２２０に記載されたミダグリゾールが挙げられる。化合物Ｉと組み合わせて使用され得るインスリンとしては、特に限定されないが、ウシ及びブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌又は酵母を使用して遺伝的に合成したヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンの断片又は誘導体（例、ＩＮＳ−１）及び経口インスリン製剤が挙げられる。
【０１１０】
一つの特定の実施態様において、化合物Ｉと組み合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択され、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含む。
【０１１１】
ＰＴＰａｓｅ阻害剤、ＧＳＫ−３阻害剤、非小分子模倣化合物、ＧＦＡＴ阻害剤、Ｇ６Ｐａｓｅ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＰＥＰＣＫ阻害剤、Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤、ＧＰ阻害剤、ＲＸＲモジュレーター、ベータ−３ＡＲアゴニスト、ＰＤＨＫ阻害剤、胃内容排出の阻害剤及びＵＣＰモジュレーターの調製及び製剤の例は、本明細書において提供された特許、特許出願及び参考文献に開示されている。
【０１１２】
化合物Ｉを用いた併用療法の場合、他の抗糖尿病性化合物が、そのような化合物について自体既知の方法（例、経路及び投与形態）で投与されてもよい。化合物Ｉ及び他の抗糖尿病性化合物は、順次（即ち、別々の時点で）又は同時に、二つの別個の投与形態で独立して順々に、或いは一つの組み合わされた単回投与形態で、投与されてもよい。一つの特定の実施態様において、当該他の抗糖尿病性化合物は、単一の組み合わされた投与形態として化合物Ｉと併せて投与される。抗糖尿病性化合物の用量は、そのような化合物について臨床的に用いられることが知られている範囲から選択されてもよい。糖尿病性合併症の治療化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物又は抗高血圧化合物はいずれも、上記抗糖尿病性化合物と同様に、化合物Ｉと組み合わせて使用することができる。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、特に限定されないが、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２及びラニレスタットのようなアルドース還元酵素阻害剤；ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、及びＷＯ０１／１４３７２に記載されたニューロトロフィン生成−分泌プロモーター（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）のような神経栄養因子及びそれを増加させるような化合物；Ｙ−１２８のような神経再生促進剤；ルボキシスタウリンメシレートのようなＰＫＣ阻害剤；ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン及びピリドキサミンなどのＡＧＥ阻害剤；チオクト酸のような活性酸素捕捉剤；チアプリド及びメキシレチンのような脳血管拡張剤；ＢＩＭ２３１９０のようなソマトスタチン受容体アゴニスト；及びアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられる。抗高脂血症化合物の例としては、特に限定されないが、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＷＯ９７／１０２２４に記載された化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）のようなスクアレン合成酵素阻害剤；ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びクリノフィブラートのようなフィブラート化合物；アバシミブ及びエフルシミブのようなＡＣＡＴ阻害剤；コレスチラミンのような陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールのようなニコチン酸系薬剤；イコサペント酸エチル；及び大豆ステロール及びγ−オリザノールのような植物ステロールが挙げられる。抗肥満化合物の例としては、特に限定されないが、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＳＢ−５６８８４９及びＳＮＡＰ−７９４１のようなＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＣＰ−４２２９３５のようなニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＳＲ−１４１７１６及びＳＲ−１４７７７８のようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＢＶＴ−３４９８のような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；オルリスタット及びＡＴＬ−９６２のような膵リパーゼ阻害剤；ＡＪ−９６７７のようなベータ−３ＡＲアゴニスト；レプチン及びＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）のようなペプチド性食欲抑制剤；リンチトリプト及びＦＰＬ−１５８４９のようなコレシストキニンアゴニスト；及びＰ−５７のような摂食抑制剤が挙げられる。抗高血圧化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸のようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤；レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１及びＮＩＰ−１２１のようなカリウムチャネル開口剤；クロニジン；レスベラトロール、サーチュインアゴニスト、ポリフェノールのようなデアセチラーゼ；ＭＣＲ４アゴニスト；ナトリウム依存性グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ２）阻害剤が挙げられる。
【０１１３】
本明細書において、コード番号、一般名又は商標名で特定した活性剤の構造は、標準的な一覧である「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版又はデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から選び取ることができる。それらの対応する内容は、言及することにより本明細書に組み込まれる。いかなる当業者も、該活性剤を十分に特定することができ、また、これらの参考文献に基づいて、同様に、製造することができ、そして標準的な試験モデルにおける医薬上の適応及び性質をｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方において試験することができる。
４．化合物Ｉを含む組成物
【０１１４】
化合物Ｉは、様々な投与経路について適用される医薬組成物の中に含まれてもよい。例えば、化合物Ｉは、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内（intrathecally）からなる群より選択される経路によって投与するのに適合した医薬組成物の中に含まれてもよい。そのようなものとして、化合物Ｉは、注射剤型（例、皮下、静脈内、筋肉内及び腹腔内注射）、点滴、外用形態（例、鼻腔用スプレー製剤、経皮製剤；軟膏など）、及び坐薬（例、肛門及び膣坐薬）のような様々な医薬的に許容される組成物中に処方されてもよい。これらの様々な医薬的に許容される組成物は、医薬業界で通常使用される医薬的に許容される担体と併せて、医薬業界で通常使用される公知技術によって製造することができる。
【０１１５】
本明細書において使用されるものとして、化合物Ｉを含む組成物は、特に明記されていない限り、化合物Ｉの遊離塩基形態や、化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグ、並びに、他の活性成分のようなその本来の目的のためにかかる組成物に含まれてもよい他の物質を包含することを意図している。用いられ得る化合物Ｉの具体的な塩の形態としては、特に限定されないが、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩の形態が挙げられる。
【０１１６】
上記の通り、週当たりの用量として１ｍｇ／週から５００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から２００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉが患者に投与される場合に、化合物Ｉは有利に使用され得る。使用され得る具体的な投与量としては、特に限定されないが、１週間当たり３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇの化合物Ｉが挙げられる。また、上記にも示した通り、化合物Ｉは１週間に１回投与されることが望ましい。従って、本発明の医薬組成物は、１ｍｇ／週から５００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から２００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉを含む単回投与形式の形態とすることができる。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇの化合物Ｉを含む。それぞれの場合において、提供される化合物Ｉの投与量及び範囲は、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【０１１７】
化合物Ｉはまた、患者に対して週当たりの用量として２５０ｍｇより多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉが投与された場合に、有利に使用され得る。一つの変形において、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は５００ｍｇ以下である。別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は４００ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は３５０ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇより多く、且つ５００ｍｇ以下である。更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇより多く、且つ４００ｍｇ以下である。使用され得る具体的な投与量としては、特に限定されないが、１週間当たり２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが挙げられる。それぞれの場合において、提供される化合物Ｉの投与量及び範囲は、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【０１１８】
また、上記にも示した通り、化合物Ｉは１週間に１回投与されることが望ましい。従って、本発明の医薬組成物は、患者に対して１ｍｇ／週から５００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から２００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉの用量を含む単回投与形式の形態とすることができる。他の変形において、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。それぞれの場合において、提供される化合物Ｉの投与量及び範囲は、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【０１１９】
本発明の医薬組成物はまた、２５０ｍｇより多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉの用量を含む単回投与形式の形態とすることができる。一つの変形において、該医薬組成物は５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。別の変形においては、該医薬組成物は４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。更なる変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。他の変形において、該医薬組成物は、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。それぞれの場合において、提供される化合物Ｉの投与量及び範囲は、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【０１２０】
また、上記の通り、化合物Ｉは経口投与される場合に有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、任意で経口投与に適したものとしてもよい。一つの変形において、そのような医薬組成物は経口投与に適した固体製剤である。これに関して、該組成物は、例えば、錠剤又はカプセルの形態としてもよい。別の変形においては、そのような医薬組成物は経口投与に適した液体製剤である。
【０１２１】
また、上記の通り、化合物Ｉは、非経口投与される場合に有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、任意で非経口投与に適したものとしてもよい。一つの変形において、そのような医薬組成物は非経口投与に適した液剤である。別の変形において、そのような医薬組成物は非経口投与に適した懸濁製剤である。
【０１２２】
上記の通り、化合物Ｉは、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせて有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、任意で、併用単回投与形態において、一以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを含有してもよい。一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と併用して化合物Ｉを含む、そのような併用単回投与形態は、任意で、経口投与に適合しており、また任意で固体の経口投与形態である。その他として、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と併用して化合物Ｉを含む、そのような併用単回投与形態は、非経口投与に適合することができ、任意で液体の投与形態である。
【０１２３】
一つの変形において、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを含む、かかる併用単回投与形態は、１ｍｇ／週から５００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から２００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉの患者に対する用量を含む。他の変形において、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１２４】
別の変形において、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを含む、そのような併用単回投与形態は、２５０ｍｇより多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉの用量を含む。一つの変形において、該医薬組成物は５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。別の変形においては、該医薬組成物は４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。更なる変形において、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。他の変形において、該医薬組成物は、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１２５】
あらゆる抗糖尿病性化合物、又は一連の抗糖尿病性化合物を、そのような併用単回投与形態を形成するために化合物Ｉに組み合わせてもよい。特定の実施態様において、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ、並びに、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリン情報伝達モジュレーター、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような無調節な肝糖産生に影響を与える化合物、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤、インスリン感受性エンハンサー（インスリンセンシタイザー）、インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群の１以上の要素を含む。化合物Ｉは、そのような少なくとも一つの他の抗糖尿病性化合物と、単回投与として同時に、分割投与として一度に、又は連続的に（即ち、一方のが他方を投与する前又は後に投与される）、投与されてもよい。
【０１２６】
一つの変形において、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病性チアゾリジンジオンを含む。この変形において使用され得るチアゾリジンジオンの具体例としては、特に限定されないが、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８） ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられる。
【０１２７】
一つの特定の変形において、そのような併用単回投与形態におけるチアゾリジンジオンは、商標ＡＣＴＯＳＴＭで市販されている５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）及びその塩酸塩である。
【０１２８】
別の特定の変形において、チアゾリジンジオンは、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）及びそのマレイン酸塩である。
【０１２９】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及び非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストを含有する。
【０１３０】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及びビグアニドを含む。この変形において使用され得るビグアニドの具体例は、商標ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥＴＭで市販されているメトホルミン（ジメチルジグアニド）及びその塩酸塩である。
【０１３１】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及びスルホニル尿素誘導体を含有する。この変形において使用され得るスルホニル尿素誘導体の具体例としては、特に限定されないが、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドが挙げられる。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴＴＭ、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮＴＭ、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴＴＭ、ＧＬＵＢＯＲＩＤＴＭ、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭＴＭ、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮＴＭ及びＡＭＡＲＹＬＴＭの商標で市販されているような形態で投与されることができる。
【０１３２】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体を含有する。この変形において使用され得るＤ−フェニルアラニン誘導体の具体例としては、特に限定されないが、ＮＯＶＯＮＯＲＭＴＭ及びＳＴＡＲＬＩＸＴＭの商標でそれぞれ市販されているような形態で投与され得るレパグリニド及びナテグリニドが挙げられる。
【０１３３】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及びアルファ−グルコシダーゼ阻害剤を含有する。この変形において使用され得るアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の具体例としては、特に限定されないが、ＧＬＵＣＯＢＡＹＴＭ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ ５０ＴＭ及びＢＡＳＥＮＴＭの商標でそれぞれ市販されているような形態で投与され得るアカルボース、ミグリトール及びボグリボースが挙げられる。
【０１３４】
一つの特定の実施態様において、そのような併用単回投与形態において化合物Ｉと組み合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピシド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドおよびグリクラジドからなる群より選択され、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩をも含み得る。
【０１３５】
化合物Ｉ及び一以上の他の抗糖尿病性化合物の組み合わせを含む、併用単回投与形態についての上記の実施態様及び変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、任意で経口投与に適していてもよく、またこれに関しては任意で錠剤又はカプセルのような固体製剤であってもよく、又は代わりに経口投与に適した液体製剤の状態であってもよい。抗糖尿病性化合物の用量は、そのような化合物について臨床的に用いられることが知られる範囲から選択されてもよい。糖尿病性合併症の治療化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物又は抗高血圧化合物の任意のものを、上記抗糖尿病性化合物と同様に、化合物Ｉと組み合わせて使用することができる。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、特に限定されないが、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２及びラニレスタットのようなアルドース還元酵素阻害剤；ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、及びＷＯ０１／１４３７２に記載されたニューロトロフィン生成−分泌プロモーター（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）のような神経栄養因子及びそれを増加させるような化合物；Ｙ−１２８のような神経再生促進剤；ルボキシスタウリンメシレートのようなＰＫＣ阻害剤；ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン及びピリドキサミンのようなＡＧＥ阻害剤；チオクト酸のような活性酸素消去薬；チアプリド、メキシレチンのような脳血管拡張剤；ＢＩＭ２３１９０のようなソマトスタチン受容体アゴニスト；及びアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられる。抗高脂血症化合物の例としては、特に限定されないが、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＷＯ９７／１０２２４に記載された化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）のようなスクアレン合成酵素阻害剤；ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びクリノフィブラートのようなフィブラート化合物；アバシミブ及びエフルシミブのようなＡＣＡＴ阻害剤；コレスチラミンのような陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールのようなニコチン酸系薬剤；イコサペント酸エチル；及び大豆ステロール及びγ−オリザノールのような植物ステロールが挙げられる。抗肥満化合物の例としては、特に限定されないが、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＳＢ−５６８８４９及びＳＮＡＰ−７９４１のようなＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＣＰ−４２２９３５のようなニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＳＲ−１４１７１６及びＳＲ−１４７７７８のようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＢＶＴ−３４９８のような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；オルリスタット及びＡＴＬ−９６２のような膵リパーゼ阻害剤；ＡＪ−９６７７のようなベータ−３ＡＲアゴニスト；レプチン及びＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）のようなペプチド性食欲抑制剤；リンチトリプト及びＦＰＬ−１５８４９のようなコレシストキニンアゴニスト；及びＰ−５７のような摂食抑制剤が挙げられる。抗高血圧化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸のようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤；レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１及びＮＩＰ−１２１のようなカリウムチャネル開口剤；及びクロニジンが挙げられる。
５．化合物Ｉを含むキット及び製品
【０１３６】
また本発明は、化合物Ｉ（及び任意で一以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物）を含む、本発明による医薬組成物を含むキットにも関し、かかるキットは、該医薬組成物を投与すべき病態の表示、該医薬組成物についての保存情報、服用情報及び該医薬組成物を投与する方法に関する説明からなる群より選択される一以上の形態の情報を含む説明書をさらに含む。該キットはまた、包装材料を含んでいてもよい。該包装材料はまた、医薬組成物を収納するための容器を含んでいてもよい。該容器はまた、任意で、医薬組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明を表示するラベルを含んでいてもよい。該キットはまた、組成物の保存又は投与についての更なる要素を含んでもよい。該キットはまた、単回又は複数回の投与形態の組成物を含んでいてもよい。
【０１３７】
一つの実施態様において、該キットにおける医薬組成物は、本発明による複数回投与分の医薬組成物を含み、かかる医薬組成物は、本明細書に明記された投与量の範囲の一つにおける化合物Ｉを含む単回投与形態である。
【０１３８】
別の実施態様において、該キットにおける医薬組成物は、本発明による複数回投与分の医薬組成物を含み、かかる医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書に明記された一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む単回投与形態である。
【０１３９】
また本発明は、化合物Ｉ（及び任意で一以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物）を含有する本発明の医薬組成物を含む製品にも関し、かかる製品は、さらに包装材料を含む。一つの変形において、該包装材料は、組成物を収納するための容器を含む。別の変形において、本発明は、該容器が、組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明からなる群の一以上の要素を表示するラベルを含むという製品を提供する。
【０１４０】
一つの実施態様において、該製品における医薬組成物は、本発明による複数回投与分の医薬組成物を含み、かかる医薬組成物は、本明細書に明記された投与量の範囲の一つにおける化合物Ｉを含む単回投与形態である。
【０１４１】
別の実施態様において、該製品における医薬組成物は、本発明による複数回投与分の医薬組成物を含み、かかる医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書に明記された一以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む単回投与形態である。
【０１４２】
本発明によるキット及び製品において使用される包装材料は、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットのような複数の分割された容器を形成してもよいことに注意すべきである。該容器は、当該技術分野において知られているようなあらゆる従来の形状又は形態とすることができ、これは、医薬的に許容される材料、例えば、紙若しくはボール箱、ガラス若しくはプラスチックのボトル若しくはジャー、再封可能なバッグ（例えば、別の容器に移すための錠剤の「リフィル」を収容するため）、又は治療のスケジュールに従ってパックから押し出すための個々の投与分が入ったブリスターパックで作られている。用いられる容器は、関連する正確な投与形態に依存する。単回投与形態を市販するため、単一包において一より多い容器を一緒に使用することができる。例えば、錠剤をボトルに収容し、次いでこのボトルを箱に収納してもよい。
【０１４３】
本発明によるキットの一つの具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界では周知であり、医薬品の単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、ホイルで被覆された比較的硬い材料（好ましくは、硬い透明プラスチック材料）のシートからなる。包装工程中に、凹部が硬質材料の中に形成される。該凹部は、包装されるべき個々の錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有し、又は包装されるべき複数の錠剤及び／又はカプセルに適合した大きさ及び形状を有してもよい。次いで、錠剤又はカプセルを適宜該凹部の中に置き、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルに対し、該凹部が形成された方向と逆のホイルの面で密封する。結果として、錠剤又はカプセルは、所望の通り、ホイルとシートとの間の凹部の中に個々に封入され、或いはまとめて封入される。該シートの強度は、好ましくは、凹部に手で圧力をかけることにより該凹部の位置においてホイルに開口部が形成されて、ブリスターパックから錠剤又はカプセルを取り出すことができるような強度である。それから、前記開口部を介して錠剤又はカプセルを取り出すことができる。
【実施例】
【０１４４】
１．２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル及び医薬的に許容される塩の調製
【０１４５】
【化２】
【０１４６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５フルオロトルエン（２）（３．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（２ｇ，２２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流した。反応物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して生成物３を得た（収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（４）
【０１４７】
ＣＣｌ４中の４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３）（２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６４ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１００ｍｇ）の混合物を窒素下で２時間還流した。反応物を室温まで冷却した。固体をろ過により除去した。有機溶液を濃縮して油状の粗生成物を得て、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）．
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（６）
【０１４８】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の粗３−メチル−６−クロロウラシル（５）（０．６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（０．８６ｇ，４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ，４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。０．６６ｇの生成物を得た（収率：６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ−４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する計算値２９３．６８；実測値２９３．６８．
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル，ＴＦＡ塩（１）（化合物ＩのＴＦＡ塩）
【０１４９】
【化３】
【０１５０】
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（５）（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（２６６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、密封チューブの中においてＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で１００℃にて２時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製後に最終化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ．７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３５．２，１５．６Ｈｚ），３．３３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する計算値３５７．３８；実測値３５７．３８．
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル，ＨＣｌ塩
【０１５１】
【化４】
【０１５２】
化合物ＩのＴＦＡ塩をＤＣＭ中に懸濁し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で除去した。残渣をアセトニトリルに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（１．５当量）を０℃で加えた。溶媒の除去後にＨＣｌ塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ．７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３２．０，１６．０Ｈｚ），３．３５−３．５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する計算値３５７．３８；実測値３５７．３８．
化合物Ｉの塩の調製のための一般的な手順
【０１５３】
ベンゾニトリル生成物は、所望であれば遊離塩基として単離してもよいが、好ましくは、該生成物は、対応する酸付加塩にさらに変換してもよい。具体的には、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液中のベンゾニトリル生成物（約１０ｍｇ）を様々な酸（１．０５当量）で処理した。溶液を３日間、空気にさらしたままとした。沈殿が生じた場合には、混合物をろ過し、塩を乾燥した。固体が生じない場合には、混合物を真空中で濃縮し、残渣を単離した。このようにして、以下の酸：安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、Ｒ−（−）−マンデル酸及びベンゼンスルホン酸から化合物Ｉの塩を製造した。
【０１５４】
上記のプロセスにおける中間化合物の単離及び／又は精製工程は、反応混合物からの中間物が比較的純粋な化合物として得られ、且つ反応混合物の副生成物又は不純物がその後の反応工程を妨げなければ、任意で回避してもよい。可能であれば、処理時間をより短くするために一以上の単離工程を削除してもよく、また更なる処理を削除すれば、全体の反応収率をより高くすることもできる。
２．血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対する投与の効果
【０１５５】
６名のヒトに対して、それぞれ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇの用量で（計３６名のヒト）、化合物Ｉの単回経口投与を行った。図１は、化合物Ｉを投与することにより、投薬後のヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対して見られた効果を示す。図に示されたように、化合物Ｉは、投与をして１６８時間後には、基準に対して１０％を超えてヒト血漿におけるＤＰＰ−ＩＶ活性を低減した。従って、図１に示されたデータからわかるように、本明細書に明記された投与量レベルで週に１回、化合物Ｉを投与することによって、血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性を低減することが望まれる病態に対して化合物Ｉを効果的に使用することができる。示されたデータを考慮すれば、少なくとも５０ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与した場合には、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は、投与後少なくとも１６８時間は基準に対して３５％を超えて低減し、少なくとも１００ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与した場合には、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は、投与後少なくとも１６８時間は基準に対して６０％を超えて低減し、そして、少なくとも２００ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与した場合には、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は、投与後少なくとも１６８時間は基準に対して７０％を超えて低減し得ると考えられる。
３．血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対する投与の効果
【０１５６】
ヒトに対して、それぞれ、３．１２５ｍｇ（９名のヒト）、１２．５ｍｇ（８名のヒト）、５０ｍｇ（７名のヒト）及び１００ｍｇ（８名のヒト）の用量で、化合物Ｉの単回経口投与を行った。図２は、化合物Ｉを投与することにより、投薬後のヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対して見られた効果を示す。図に示されたように、化合物Ｉは、投与をして１６８時間後には、基準に対して２０％を超えてヒト血漿におけるＤＰＰ−ＩＶ活性を低減した。従って、図２に示されたデータからわかるように、本明細書に明記された投与量レベルで週に１回、化合物Ｉを投与することによって、血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性を低減することが望まれる病態に対して化合物Ｉを効果的に使用することができる。示されたデータを考慮すれば、少なくとも５０ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与した場合には、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は、投与後少なくとも１６８時間は基準に対して６５％を超えて低減し得ると考えられる。
【０１５７】
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット及び方法に対して様々な改良及び変形がなされ得ることは、当業者にとって明らかであろう。従って、本発明は、この発明の改良及び変形が添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内に入るようであれば、それらに及ぶことを意図している。
【０１５８】
本出願は、米国特許仮出願番号６０／８９４，６２４に基づき、その内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害するために使用される化合物及び医薬組成物を投与する方法並びにそのような投与に基づく治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
（関連技術の説明）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法ＥＣ．３．４．１４．５）は、ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；リンパ球抗原ＣＤ２６；糖タンパクＧＰ１１０；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；Ｘ−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ｐｅｐ Ｘ；白血球抗原ＣＤ２６；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ；ＤＰＰ ＩＶ／ＣＤ２６；アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｔ細胞誘発分子Ｔｐ１０３；Ｘ−ＰＤＡＰのような、多種多様な名称によって文献中に言及されているタイプＩＩ膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、本明細書では「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチド及びタンパク質のアミノ末端（Ｎ末端）からＸａａ−Ｐｒｏジペプチドを除去する非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。Ｘ−Ｇｌｙ又はＸ−Ｓｅｒ型ジペプチドのＤＰＰ−ＩＶ依存性持続放出も、いくつかの天然由来ペプチドについて報告されている。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶは、様々な異なる組織（腸、肝臓、肺、腎臓及び胎盤）の上皮及び内皮細胞上で構成的に発現しており、また体液においても見られる。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環Ｔリンパ球でも発現しており、細胞表面抗原ＣＤ−２６と同義であることが示されている。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、いくつかの内在性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）の代謝開裂に関与し、またｉｎ ｖｉｔｒｏでは、様々な他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するタンパク分解活性を示している。
【０００６】
ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸内におけるプログルカゴンの翻訳後プロセシングにより誘導される２９アミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹感の促進及び胃内容排出の遅延のような、多様な作用を有する。その生理的な特性に基づいて、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病及び潜在的肥満症の予防及び治療において有益であると考えられる。例えば、糖尿病患者へのＧＬＰ−１（７−３６）の外因性投与（持続注入）が、この患者集団において有効であることが明らかになっている。残念なことに、ＧＬＰ−１（７−３６）は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて急速に分解され、ｉｎ ｖｉｖｏでは半減期が短い（ｔ１／２＝１．５分）ことが示されている。
【０００７】
遺伝的に繁殖させたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスの研究及び選択的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いたｉｎ ｖｉｖｏ／ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究に基づき、ＤＰＰ−ＩＶは、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＧＬＰ−１（７−３６）の主要な分解酵素であることが示されている。ＧＬＰ−１（７−３６）は、ＤＰＰ−ＩＶによって効率的にＧＬＰ−１（９−３６）に分解され、これはＧＬＰ−１（７−３６）に対する生理的なアンタゴニストとして作用するものと推測されている。それゆえ、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＤＰＰ−ＩＶを阻害することは、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因性のレベルを増大させ、且つそのアンタゴニストであるＧＬＰ−１（９−３６）の形成を低減させるために有用であると考えられている。このように、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶにより介される状態、特に糖尿病、より具体的には、２型糖尿病、糖尿病性脂質異常症（diabetic dislipidemia）、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節及び肥満症、の予防、進行の遅延及び／又は治療のために有用な薬剤であると考えられる。
【０００８】
いくつかの化合物がＤＰＰ−ＩＶを阻害することが示されている。それにもかかわらず、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び疾患の治療のためのそのような阻害剤の投与方法が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の開示
（発明の要旨）
患者に対し、週当たりの用量として、１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉを投与することを含む方法を提供する。一つの変形においては、週当たりの用量として、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが投与され、任意で、週当たりの用量として、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は４００ｍｇの化合物Ｉが投与される。
【００１０】
また、週当たりの用量として、２５０ｍｇ以上の化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与することを含む方法も提供する。一つの変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は５００ｍｇ以下である。別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は４００ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は３５０ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である。更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である。他の変形においては、週当たりの用量として、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが患者に投与される。
【００１１】
さらに更なる変形においては、投与は週に１回行われ、また任意で単回投与として週に１回行ってもよい。任意で、少なくとも１ヶ月の期間、任意で少なくとも２ヶ月の期間、また任意で少なくとも３ヶ月の期間において、週に１回、投与は行われる。一つの変形においては、投与は午前中に行われ、また任意で、午前中に、患者のその日の最初の食事前に行われる。
【００１２】
投与は、特に限定されないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内（intrathecally）からなる群より選択される経路のような、広い範囲の投与経路によって行われることができる。一つの特定の変形において、投与は経口で行われる。
【００１３】
また、化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの投与方法も提供される。一つの変形において、そのような併用療法は、週当たりの用量として、１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉを投与して行われる。一つの変形において、週当たりの用量として、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが、化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて患者に投与される。
【００１４】
更なる変形においては、そのような併用療法は、週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉが患者に投与されることにより行われる。さらに更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は５００ｍｇ以下である。別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は４００ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は３５０ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である。更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である。他の変形においては、週当たりの用量として、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが、化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて患者に投与される。
【００１５】
上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、化合物Ｉは、遊離塩基又はその医薬的に許容される塩として投与されてもよい。特定の変形においては、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。
【００１６】
また、医薬組成物も提供される。一つの実施態様において、１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物が提供される。特定の変形において、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００１７】
別の実施態様においては、２５０ｍｇより多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物が提供される。一つの変形において、該医薬組成物は５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。別の変形においては、該医薬組成物は４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。更なる変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。他の変形においては、該医薬組成物は、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００１８】
別の実施態様において、単回投与形態で化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む医薬組成物が提供される。一つの変形において、化合物Ｉは、投与量が１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉである単回投与形態で存在する。特定の変形においては、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００１９】
別の変形において、化合物Ｉは、投与量が２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉである単回投与形態で存在する。更なる変形においては、該医薬組成物は５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。別の変形においては、該医薬組成物は４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。更なる変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。他の変形においては、該医薬組成物は、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００２０】
医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、化合物Ｉは、遊離塩基又はその医薬的に許容される塩として医薬組成物中に存在してもよい。特定の変形においては、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩として存在する。
【００２１】
また、医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、該医薬組成物は、任意で経口投与に適した単回投与形態であってもよく、任意で経口投与に適した固体製剤であってもよく、また、任意で経口投与に適した錠剤又はカプセルであってもよい。さらに、医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、任意で非経口（皮下（subcutaneous）、静脈内、皮下（subdermal）又は筋肉内）投与に適した単回投与形態であってもよく、任意で非経口投与に適した液剤であってもよく、また、任意で非経口投与に適した懸濁製剤であってもよい。医薬製剤はまた、経口投与に適した徐放性製剤であってもよい。
【００２２】
また、医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、糖尿病、より具体的には２型糖尿病；糖尿病性脂質異常症；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病のような糖尿病と関連する合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症のような高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群のような、ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態を予防又は治療するために用いられてもよい。
【００２３】
化合物Ｉと化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物との組み合わせは、１）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性若しくはインクレチン化合物の治療効果の増強；２）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性若しくはインクレチン化合物の副作用の低減；及び３）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性若しくはインクレチン化合物の用量の低減のような、優れた効果を提供する。従って、本発明は、一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの投与方法、及び一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と共に化合物Ｉを含む医薬組成物を包含する。特定の抗糖尿病性又はインクレチン化合物の様々な異なる投与量範囲は本明細書中で提供されることに注意されるべきである。本発明の範囲としては、他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物について本明細書中に明記された投与量のあらゆる範囲との併用で、化合物Ｉについて開示されたいかなる範囲にも及ぶ薬剤の組み合わせをも包含することを意図している。
【００２４】
化合物Ｉ以外の一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む方法及び医薬組成物に関する上記の実施態様及びそれらの変形に関して、該一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物は、任意の様々な公知の抗糖尿病性又はインクレチン化合物から選択してもよい。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物は、任意で、インスリンシグナル経路モジュレーター、無調節な肝糖産生に影響を与える化合物、インスリン感受性エンハンサー、及びインスリン分泌エンハンサーからなる群より選択されてもよい。
【００２５】
また、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物は、任意で、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン、α２−アドレナリンアンタゴニスト、デアセチラーゼ（例、レスベラトロール（reservatrol）、サーチュインアゴニスト、ポリフェノール）、及びナトリウム依存性グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ２）阻害剤からなる群より選択されてもよい。
【００２６】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、任意で、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群より選択されてもよい。
【００２７】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、任意で、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝− −チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択されるチアゾリジンジオンであってもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。
【００２８】
一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物としては、メトホルミンが挙げられる。一つの特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、一以上の医薬的に許容されるその塩を含む。別の特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。さらに別の特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１日当たりの用量として１２５から２５５０ｍｇが投与される。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１日当たりの用量として２５０から２５５０ｍｇが投与される。他の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、即効性又は持続放出性の製剤である。
【００２９】
別の変形において、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物は、一以上のスルホニル尿素誘導体が挙げられる。
【００３０】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群より選択されてもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される一以上の抗糖尿病性化合物としては、グリメピリドが挙げられる。
【００３１】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群より選択されてもよい。
【００３２】
別の変形において、化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物としては、インスリンが挙げられる。
【００３３】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、例えばエクステンダチド（extendatide）のような、一以上のＧＬＰ−１アゴニストであってもよい。
【００３４】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、例えばヒト組換え型ＧＬＰ−２のような、一以上のＧＬＰ−２アゴニストであってもよい。
【００３５】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、一以上の抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体であってもよい。
【００３６】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドからなる群より選択されてもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される一以上の抗糖尿病性化合物としては、ミチグリニドカルシウム塩水和物が挙げられる。
【００３７】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、一以上のアルファグルコシダーゼ阻害剤であってもよい。
【００３８】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群より選択されてもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される一以上の抗糖尿病性化合物としては、ボグリボースが挙げられる。別の変形において、この組み合わせにおけるボグリボースは、１日当たりの用量として０．１から１ｍｇが投与される。
【００３９】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意でロシグリタゾンであってもよく、医薬的に許容されるこのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、この組み合わせにおけるロシグリタゾンは、ロシグリタゾンマレイン酸塩を含む。
【００４０】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、テサグリタザール、ムラグリタザール又はナベグリタザールであってもよく、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含み得る。
【００４１】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、ピオグリタゾンであってもよく、医薬的に許容されるこのいかなる塩も含み得る。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１日当たりの用量として７．５から６０ｍｇが投与される。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１日当たりの用量として１５から４５ｍｇが投与される。
【００４２】
化合物Ｉと組み合わせて用いられる一以上の抗糖尿病性化合物はまた、任意で、メトホルミン及びピオグリタゾンを含んでいてもよい。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、一以上の医薬的に許容されるその塩を含む。別の変形においては、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１日当たりの用量として７．５から６０ｍｇが投与される。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１日当たりの用量として１５から４５ｍｇが投与される。上記の変形のそれぞれの別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、一以上の医薬的に許容されるその塩を含む。一つの特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。別の特定の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１日当たりの用量として１２５から２５５０ｍｇが投与される。さらに別の変形においては、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１日当たりの用量として２５０から２５５０ｍｇが投与される。
【００４３】
化合物Ｉ及び化合物Ｉを含む医薬組成物は、様々な範囲の疾患を治療するために用いられてもよい。一つの変形において、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、患者のＩ型又はＩＩ型糖尿病の病態を治療するために行われる。別の変形においては、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、前糖尿病患者を治療するために行われる。さらに別の変形においては、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘発性腸炎、口腔粘膜炎又は短腸症候群を治療するために行われる。さらに別の変形においては、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、骨髄移植後の移植効率を高めるために行われる。別の変形において、化合物Ｉ又は化合物Ｉを含む医薬組成物の投与は、糖尿病、より具体的には２型糖尿病；糖尿病性脂質異常症；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病のような糖尿病関連合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症のような高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群のような、ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態に罹患している患者を治療するために行われる。
【００４４】
さらに、化合物Ｉ及び化合物Ｉを含む医薬組成物は、糖尿病、より具体的には２型糖尿病；糖尿病性脂質異常症；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病のような糖尿病関連合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症のような高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群のような、ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態を予防又は治療するために用いられてもよい。
【００４５】
また、複数回投与の本発明の医薬組成物を含むキットも提供される。一つの変形において、該キットは、該医薬組成物を投与すべき病態の表示、医薬組成物についての保存情報、服用情報及び該医薬組成物の投与方法に関する説明からなる群より選択される一以上の形式の情報を含む説明書をさらに含む。
【００４６】
また、複数回投与の本発明の医薬組成物を含む製品も提供される。一つの変形において、製品は、複数回投与の医薬組成物を収納するための容器のような包装材料、並びに又は該化合物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は該組成物の投与方法に関する説明からなる群のうち一以上の要素を表示するラベルをさらに含む。
【００４７】
即ち、本発明は、
（１）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む方法、
（２）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも２７５ｍｇである、前記（１）に記載の方法、
（３）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも３００ｍｇである、前記（１）に記載の方法、
（４）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも３５０ｍｇである、前記（１）に記載の方法、
（５）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも４００ｍｇである、前記（１）に記載の方法、
（６）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、５００ｍｇ以下である、前記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の方法、
（７）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、４００ｍｇ以下である、前記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の方法、
（８）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、３５０ｍｇ以下である、前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の方法、
（９）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である、前記（１）に記載の方法、
（１０）患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である、前記（１）に記載の方法、
（１１）化合物Ｉが、遊離塩基として投与される、前記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の方法、
（１２）化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として投与される、前記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の方法、
（１３）化合物Ｉが、コハク酸の塩として投与される、前記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の方法、
（１４）２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物、
（１５）単回投与形態が少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（１６）単回投与形態が少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（１７）単回投与形態が少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（１８）単回投与形態が５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（１９）単回投与形態が４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（２０）単回投与形態が３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（２１）単回投与形態が２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（２２）単回投与形態が２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、前記（１４）に記載の医薬組成物、
（２３）化合物Ｉが、遊離塩基として医薬組成物中に存在する、前記（１４）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２４）化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として医薬組成物中に存在する、前記（１４）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２５）化合物Ｉが、コハク酸の塩の状態で医薬組成物中に存在する、前記（１４）〜（２２）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（２６）前記（１４）〜（２５）のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造のための化合物Ｉの使用、
（２７）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、糖尿病の治療方法、
（２８）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、癌の治療方法、
（２９）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、自己免疫疾患の治療方法、
（３０）１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療方法；
等に関する。
【００４８】
上記の全ての実施態様に関して、該方法は、他の医薬活性物質を患者に投与するというような、これらの明記されたものを超えた更なる作用を含み得るという意味で、該実施態様はオープンエンドとして解釈されるべきであることに注意すべきである。同様に、他に明記されない限り、該医薬組成物、キット及び製品は、他の医薬活性物質のような他の物質をさらに含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、ヒトにおける化合物Ｉの単回経口投与後の血漿中でのＤＰＰ ＩＶ阻害を示す。
【図２】図２は、ヒトにおける化合物Ｉの単回経口投与後の血漿中でのＤＰＰ ＩＶ阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
発明の詳細な説明
（定義）
特に指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有する。
【００５１】
「疾患」は、具体的に、動物又はその一部のいかなる不健康な状態をも含み、また、該動物に適用される医学的又は獣医学的な治療によって引き起こされ得るか、或いは付随し得る不健康な状態、即ち、そのような治療の「副作用」、を含む。
【００５２】
「医薬的に許容される」とは、一般に安全で無毒、且つ生物学的にもそれ以外にも望ましい医薬組成物の調製において有用であることを意味し、またヒトの医薬的な使用のほかに獣医学的な使用にも許容されることを包含する。
【００５３】
「医薬的に許容される塩」とは、上記に定義されたように、医薬的に許容され、且つ所望の薬理的活性を有する塩を意味する。このような塩としては、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。
【００５４】
また、医薬的に許容される塩としては、特に限定されないが、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成され得る塩基付加塩が挙げられる。許容される無機塩基としては、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、特に限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００５５】
「対象」及び「患者」としては、ヒト、ヒト以外の哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び哺乳動物以外の動物（例、鳥類等）が挙げられる。
【００５６】
「治療的に有効な量」とは、疾患を治療するために動物に投与する場合に、該疾患のそのような治療に効果を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。
【００５７】
「治療」又は「治療する」とは、治療的に有効な量の化合物のあらゆる投与を意味し、以下を包含する：
（１）疾患に罹患しやすいかもしれないが、まだ疾患の病理又は症候を経験していない、若しくは示していない動物において、疾患が発生するのを予防すること、
（２）疾患の病理又は症候を経験している、若しくは示している動物において、該疾患を抑制すること（即ち、病理及び／又は症候の更なる進行を停止させること）、又は
（３）疾患の病理又は症候を経験している、若しくは示している動物において、該疾患を改善すること（即ち、病理及び／又は症候を回復に向かわせること）。
（発明の詳細な説明）
１．２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル及びその組成物
【００５８】
本発明は、概して、以下に示した構造である、２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（本明細書では「化合物Ｉ」と称する）の投与に関する。
【００５９】
【化１】
【００６０】
実施例１は、化合物Ｉを合成する一つの方法を記載している。化合物Ｉを合成する他の方法は、当業者に理解されるであろうものとして用いられてもよいことに注意すべきである。以下に詳細に記載したとおり、化合物Ｉは、長時間効果のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する。
【００６１】
化合物Ｉは、その遊離塩基の形態で投与されてもよく、また、塩、水和物及びインビボで化合物Ｉの遊離塩基形態に変換されるプロドラッグの形態で投与されてもよい。例えば、当該技術分野でよく知られる手順に従って、様々な有機及び無機の酸及び塩基由来の医薬的に許容される塩として化合物Ｉを投与することは、本発明の範囲内である。本明細書においては、他に特に明記されない限り、化合物Ｉは、化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグを包含することを意図する。
【００６２】
化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、好ましくは、遊離塩基形態の化合物Ｉと比較して改善された薬物動態特性を与える。医薬的に許容される塩はまた、化合物Ｉがあらかじめ持っていなかった所望の薬物動態特性を化合物Ｉに与えてもよく、また、体内におけるその治療活性に関して、該化合物の薬力学に正の影響さえも及ぼすことができる。
【００６３】
化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグの具体例としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなヒドロハライド；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等のような他の鉱酸及びそれらに対応する塩；エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩のようなアルキル及びモノアリールスルホン酸塩；並びに、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩のような他の有機酸及びそれに対応する塩のような、無機又は有機の酸により形成された塩の形態が挙げられる。更なる酸付加塩としては、特に限定されないが：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩（arginate）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタオエート（glucoheptaoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ−酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられる。
【００６４】
特定の変形において、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。実施例１は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、Ｒ−（−）マンデル酸及びベンゼンスルホン酸の塩のような、化合物Ｉの様々な塩の形態の調製について説明する。
２．化合物Ｉの投与及び使用
【００６５】
本発明は、概して、週当たりの用量として１ｍｇ／週間から５００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週間から２００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週間から４００ｍｇ／週間の化合物を、患者に対して投与することを含む方法に関する。使用され得る具体的な投与量としては、特に限定されないが、１週間当たり３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇの化合物Ｉが挙げられる。他に具体的に明記されない限り、化合物Ｉはその遊離塩基の形態又は医薬的に許容される塩として投与され得ることに注意すべきである。しかしながら、本明細書において提供される該投与量及び範囲は、常に化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【００６６】
本発明はまた、概して、週当たりの用量として２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉを、患者に対して投与することを含む方法にも関する。一つの変形において、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、５００ｍｇ以下である。別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、４００ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、３５０ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である。更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は、２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である。他の変形において、週当たりの用量として２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが、患者に対して投与される。他に具体的に明記されない限り、化合物Ｉは遊離塩基の形態又は医薬的に許容される塩として投与されてもよいことに注意すべきである。しかしながら、本明細書において提供される該投与量及び範囲は、常に化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【００６７】
化合物Ｉは、あらゆる投与経路によって投与されてもよい。しかしながら、特定の実施態様において、本発明の方法は、化合物Ｉを経口投与することにより実施される。この投与の形式は、簡易であり、また患者によって自己投与され得るという点で好都合である。
【００６８】
化合物Ｉは、１週間に１回以上投与されてもよい。しかしながら、本発明の利点は、化合物Ｉが、本明細書中で明記された投与量レベルで１週間に１回効果的に投与され得ることであり、また、単回投与形態として１週間に１回投与されてもよいということである。本明細書中で明記された投与量レベルで１週間に１回経口的に化合物Ｉを投与できることによって、患者にとって化合物Ｉを自己投与することがより簡便になり、このようにして、ＤＰＰ−ＩＶ活性のインビボでの阻害が求められる患者の間での使用のコンプライアンスを改善している。
【００６９】
有利なことに、化合物Ｉは、長期の連続使用に適しており、長期間患者に投与されてもよい。従って、該方法は、少なくとも１ヶ月間、任意で少なくとも２ヶ月間、任意で少なくとも３ヶ月間、そして必要であれば、任意で患者の疾患特性が継続する期間、患者に対して毎週（任意で週に１回）化合物Ｉが投与されるというように行われてもよい。
【００７０】
有利なことに、化合物Ｉは、一日の間のいつの時間に投与されてもよい。任意で、化合物Ｉは、１週間に１回、午前中の食事前に投与される。化合物Ｉは、血糖値が１００ｍｇ／ｄｌに達し、それを上回った時にインスリン分泌を刺激し得るため、食後に血糖値の上昇が起こる前に化合物Ｉを体循環に入れることが有益であり得る。
【００７１】
化合物Ｉは、ＤＰＰ−ＩＶ活性のインビボでの低減につながる治療過程が有益な、いかなる患者に投与されてもよい。以下に詳細に記載されたとおり、図１及び２は、化合物Ｉを投与することにより、単回経口投与後のヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対して見られた効果を示す。図１に示したデータから見られるように、本明細書に明記した投与量レベルで化合物Ｉを投与することにより、化合物Ｉは、血漿のＤＰＰ−ＩＶ活性を低減することが望まれる疾患状態に関して効果的に使用され得る。提示されたデータを考慮して、少なくとも１２．５ｍｇの化合物Ｉが患者に投与された場合は、投与をしてから少なくとも１６８時間、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は基準に対して１０％を超えて低減され得る；少なくとも５０ｍｇの化合物Ｉが患者に投与された場合は、投与をしてから少なくとも１６８時間、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶは基準に対して３５％を超えて低減され得る；そして２００ｍｇ又は４００ｍｇの化合物Ｉが患者に投与された場合は、投与をしてから少なくとも１６８時間、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は基準に対して７０％を超えて低減され得ると考えられる。
【００７２】
化合物Ｉ投与の具体的な適用例としては、特に限定されないが、ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態、具体的には糖尿病、より具体的には２型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満症、並びに糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘発性腸炎、口腔粘膜炎、短腸症候群及び腎臓病のような糖尿病と関連する合併症の予防、進行の遅延及び／又は治療が挙げられる。ＤＰＰ−ＩＶによって介される状態としては、さらに、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症のような高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群が挙げられる。
【００７３】
Ｉ型又はＩＩ型糖尿病患者に対して、少なくとも３０日間の最低限の治療をした後に化合物Ｉを投与することは、一以上の心臓血管の測定結果を改善するであろうと考えられる。また、少なくとも３０日間の最低限の治療後に、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病患者に対し、一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することは、一以上の心臓血管の測定結果を改善するであろうと考えられる。改善され得る心臓の測定結果の例としては、平均収縮期血圧の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善及びトリグリセリドの低減が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
また、胃腸炎症障害（炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘発性腸炎、口腔粘膜炎及び短腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない）を持つ患者に対して、少なくとも３０日間の最低限の治療後に、一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することは、胃腸管の粘膜内層の健康を改善するであろうと考えられる。胃腸管の粘膜内層の健康の改善は、特に限定されないが、腸の表面積の増加、炎症の低減、及び／又は栄養吸収の増大によって実証され得る。
【００７５】
また、本明細書に明記された投与量レベルで１週間に１回、化合物Ｉを投与することは、２型糖尿病患者に対しても有益なものとなり得る。化合物Ｉを受ける患者はまた、末梢インスリン感受性組織／器官におけるインスリン抵抗性が高い患者よりもむしろ、膵島からのインスリン分泌の機能不全を有していてもよい。
【００７６】
有利なことに、本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、前糖尿病である患者を治療するために使用されてもよい。前糖尿病の患者における化合物Ｉの投与は、その患者におけるＩＩ型糖尿病の進行を遅延させるために役立つと考えられる。血中グルコースの持続的な増大は、膵島の機能を鈍らせ、インスリン分泌を異常にさせる。ベータ細胞におけるサイクリックＡＭＰレベル及びカルシウム動態の改善により、該細胞は、損傷した細胞成分を修復する遺伝子を活性化させ、グルコース毒性に対する脆弱性が低くなる。
【００７７】
本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、インビボでの様々な所望の生物学的効果を有することが期待される。例えば、本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、プラセボ対照と比較して、患者の血糖値を低減させる。そのような食後血糖値の減少は、糖尿病患者が低グルコースレベルを維持するのに役立つ。
【００７８】
本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与はまた、患者のインスリンレベル又はインスリン感受性を増大させる作用を有することも期待される。インスリンは、筋肉、脂肪及びいくつかの他の組織の中へのグルコースの流入を促進する。細胞がグルコースを取り込むメカニズムは、インスリン受容体の刺激を通じて促進された拡散による。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、プロインスリン（不活性なインスリン前駆体）の活性化及び分裂により作り出されたタンパク質鎖である。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、膵臓のベータ細胞で作り出され、貯蔵される。インスリンが血流に放出される時に、等量のＣ−ペプチドもまた放出される。これにより、Ｃ−ペプチドはインスリン産生のマーカーとして有用となる。本発明の化合物Ｉの投与は、患者のＣ−ペプチドレベルを増大させることが期待される。
【００７９】
本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与はまた、化合物Ｉでの長期治療後、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルをプラセボ対照と比較して０．５％を超えて減少させる作用を有することも期待される。さらに、本明細書に明記された投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、化合物Ｉでの長期治療後、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルをプラセボ対照と比較して０．２％を超えて減少させる作用を有することも期待される。Ｈｂ−Ａ１ｃ値は、赤血球の生涯にわたって血中のグルコース濃度に正比例することが知られている。従って、Ｈｂ−Ａ１ｃは、過去のここ９０日間にわたり、最近の３０日間に偏って、患者の血糖値の指標となる。それゆえ、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルの減少が見られたことは、本明細書に明記された投与量レベルで日に１回の化合物Ｉを投与したことの結果として、患者の血糖値を持続的に低減することを立証する。
３．化合物Ｉを含む併用療法
【００８０】
本発明はまた、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの使用にも関する。そのような他の抗糖尿病性化合物の例としては、特に限定されないが、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリンシグナル経路モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような無調節な肝糖産生に影響を与える化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；インスリン感受性エンハンサー（インスリンセンシタイザー）；インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；胃内容排出の阻害剤；グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン；及びα２−アドレナリンアンタゴニストが挙げられる。化合物Ｉは、そのような少なくとも一の他の抗糖尿病性化合物と、単回投与として同時に、分割投与として一度に、又は連続的に（即ち、一方が他方を投与する前又は後に投与される）、投与されてもよい。
【００８１】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＴＰａｓｅ阻害剤の例としては、特に限定されないが、米国特許第６，０５７，３１６号、６，００１，８６７号、及びＰＣＴ公報第ＷＯ９９／５８５１８号、ＷＯ９９／５８５２２号、ＷＯ９９／４６２６８号、ＷＯ９９／４６２６７号、ＷＯ９９／４６２４４号、ＷＯ９９／４６２３７号、ＷＯ９９／４６２３６号、及びＷＯ９９／１５５２９号に開示されたものが挙げられる。
【００８２】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧＦＡＴ阻害剤の例としては、特に限定されないが、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７，１３５（１），６７−７７に開示されたものが挙げられる。
【００８３】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧ６Ｐａｓｅ阻害剤の例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ００／１４０９０号、ＷＯ９９／４００６２号及びＷＯ９８／４０３８５号、欧州特許公報第ＥＰ６８２０２４号及びＤｉａｂｅｔｅｓ １９９８，４７，１６３０−１６３６に開示されたものが挙げられる。
【００８４】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＦ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤の例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ００／１４０９５号、ＷＯ９９／４７５４９号、ＷＯ９８／３９３４４号、ＷＯ９８／３９３４３号及びＷＯ９８／３９３４２号に開示されたものが挙げられる。
【００８５】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧＰ阻害剤の例としては、特に限定されないが、米国特許第５，９９８，４６３号、ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／２６６５９号、ＷＯ９７／３１９０１号、ＷＯ９６／３９３８４号及びＷＯ９６３９３８５号、並びに欧州特許公報第ＥＰ９７８２７９号及びＥＰ８４６４６４号に開示されたものが挙げられる。
【００８６】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るグルカゴン受容体アンタゴニストの例としては、特に限定されないが、米国特許第５，８８０，１３９号及び第５，７７６，９５４号、ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／０１４２３号、ＷＯ９８／２２１０９号、ＷＯ９８／２２１０８号、ＷＯ９８／２１９５７号、ＷＯ９７／１６４４２号及びＷＯ９８／０４５２８号に開示されたもの、並びにＢｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １９９２，２，９１５−９１８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５１５０−５１５７、及びＪ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４；８６９４−８６９７に開示されたものが挙げられる。
【００８７】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＥＰＣＫ阻害剤の例としては、特に限定されないが、米国特許第６，０３０，８３７号及びＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９４，２，２８３−９９に開示されたものが挙げられる。
【００８８】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＤＨＫ阻害剤の例としては、特に限定されないが、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９）２７４１−２７４６に開示されたものが挙げられる。
【００８９】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るインスリン感受性エンハンサーの例としては、特に限定されないが、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト、ベータ−３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物、及びメトホルミンのようなビグアニドが挙げられる。
【００９０】
ＧＳＫ−３阻害剤の例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ００／２１９２７号及びＷＯ９７／４１８５４号に開示されたものが挙げられる。
【００９１】
ＲＸＲモジュレーターの例としては、特に限定されないが、米国特許第４，９８１，７８４号、第５，０７１，７７３号、第５，２９８，４２９号及び第５，５０６，１０２号並びにＰＣＴ公報第ＷＯ８９／０５３５５号、ＷＯ９１／０６６７７号、ＷＯ９２／０５４４７号、ＷＯ９３／１１２３５号、ＷＯ９５／１８３８０号、ＷＯ９４／２３０６８号及びＷＯ９３／２３４３１号に開示されたものが挙げられる。
【００９２】
ベータ−３ＡＲアゴニストの例としては、特に限定されないが、ＣＬ−３１６，２４３（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び米国特許第５，７０５，５１５号及びＰＣＴ公報第ＷＯ９９／２９６７２号、ＷＯ９８／３２７５３号、ＷＯ９８／２０００５号、ＷＯ９８／０９６２５号、ＷＯ９７／４６５５６号及びＷＯ９７／３７６４６号に開示されたものが挙げられる。
【００９３】
ＵＣＰモジュレーターの例としては、ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２及びＵＣＰ−３のアゴニストが挙げられる。ＵＣＰモジュレーターの例としては、特に限定されないが、Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．２３５（１）ｐｐ．７９−８２（１９９７）に開示されたものが挙げられる。
【００９４】
抗糖尿病性のＰＰＡＲ調節性チアゾリジンジオン（グリタゾン）の例としては、特に限定されないが、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ］−フェニル｝メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ］｝ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン；商標ＡＣＴＯＳＴＭで市販されている）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられる。
【００９５】
非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストの例としては、特に限定されないが、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン（ＪＴＴ５０１）及びＦＫ−６１４のようなＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシンアナログ並びにメタグリダセン（ＭＢＸ−１０２）が挙げられる。
【００９６】
デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニストの例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／０８５０１号及びＤｉａｂｅｔｅｓ ２０００，４９（５），７５９−７６７に記載されたもののようなオメガ．−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノエート及びそのアナログ；テサグリタザール、ムラグリタザール及びナベグリタザールが挙げられる。
【００９７】
抗糖尿病性バナジウム含有化合物の例としては、特に限定されないが、米国特許第５，８６６，５６３号に開示されたものが挙げられる。
【００９８】
メトホルミン（ジメチルジグアニド）及びその塩酸塩は、商標ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥＴＭで市販されている。
【００９９】
インスリン分泌エンハンサーの例としては、特に限定されないが、グルカゴン受容体アンタゴニスト（上記に記載した通り）、スルホニル尿素誘導体、インクレチンホルモン又はその模倣体、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１アゴニスト、ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、並びに抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体、抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体及びミチグリニドのような短時間作用型インスリン分泌促進剤、並びに医薬的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【０１００】
スルホニル尿素誘導体の例としては、特に限定されないが、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド；グリメピリド及びグリクラジドが挙げられる。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴＴＭ、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮＴＭ、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴＴＭ、ＧＬＵＢＯＲＩＤＴＭ、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭＴＭ、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮＴＭ及びＡＭＡＲＹＬＴＭという商標で市販されている形態で投与されることができる。
【０１０１】
ＧＬＰ−１アゴニストの例としては、特に限定されないが、米国特許第５，１２０，７１２号、第５，１１８，６６６号及び第５，５１２，５４９号並びにＰＣＴ公報第ＷＯ９１／１１４５７号に開示されたものが挙げられる。特に、ＧＬＰ−１アゴニストとしては、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位（37th position）においてＧｌｙで置換されている、ＧＬＰ−１（７−３７）のような化合物が挙げられ、また、ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）及び、特に、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）及び４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１のような、その変異体及びアナログが挙げられる。
【０１０２】
ＧＬＰ−１アゴニストの一つの具体例は、３９アミノ酸のペプチドアミドであるエクステンダチドであり、それは商標ＢＹＥＴＴＡＴＭで市販されている。エクセナチドは、実験式Ｃ１８４Ｈ２８２Ｎ５０Ｏ６０Ｓ及び分子量４１８６．６ダルトンを有する。エクセナチドのアミノ酸配列は以下の通りである：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２
【０１０３】
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）又はＧＬＰ−２アゴニストの例としては、特に限定されないが、米国特許第７，０５６，８８６号及びＰＣＴ公報第ＷＯ００／５３２０８号、ＷＯ０１／４９３１４号及びＷＯ０３／０９９８５４号に開示されたものが挙げられる。ＧＬＰ−２アゴニストの一つの具体例は、３９アミノ酸のペプチドアミドであるＴＥＤＵＧＬＵＴＩＤＥＴＭ（ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）である。
【０１０４】
ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニストの例としては、特に限定されないが、ＰＣＴ公報第ＷＯ００／７８７２６号及びＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６；２７８；８２−８９に記載されたものが挙げられる。
【０１０５】
抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体の例は、レパグリニド及び医薬的に許容されるその塩である。
【０１０６】
抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体の例としては、特に限定されないが、ナテグリニド（Ｎ−［（トランス４−イソプロピルシクロヘキシル）−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン、ＥＰ１９６２２２及びＥＰ５２６１７１）及びレパグリニド（（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］−アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸、ＥＰ０１４７８５０Ａ２及びＥＰ０２０７３３１Ａ１）が挙げられる。ナテグリニドには、米国特許第５，４８８，５１０号及び欧州特許公報第０５２６１７１Ｂ１に開示された特定の結晶形（多型）が含まれることが意図される。レパグリニド及びナテグリニドは、それぞれ、商標ＮＯＶＯＮＯＲＭＴＭ及びＳＴＡＲＬＩＸＴＭで市販されている形態で投与されることができる。
【０１０７】
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例としては、特に限定されないが、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（ボグリボース）及び１−デオキシノジリマイシン誘導体ミグリトールが挙げられる。アカルボースは、４”，６”−ジデオキシ−４’−［（１Ｓ）−（１，４，６／５）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−シクロ−ヘキセニルアミノ）マルトトリオースである。なお、アカルボースの構造は、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−｛［１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ］−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノースとしても記載されることができる（米国特許第４，０６２，９５０号及び欧州特許公報第ＥＰ０２２６１２１号）。アカルボース及びミグリトールは、それぞれ、商標ＧＬＵＣＯＢＡＹＴＭ及びＤＩＡＳＴＡＢＯＬ ５０ＴＭで市販されている形態で投与されることができる。
【０１０８】
ＧＬＰ−１以外の胃内容排出の阻害剤の例としては、特に限定されないが、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０００，８５（３），１０４３−１０４８及びＤｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １９９８；２１；８９７−８９３に開示されたもの、特にアミリン、及びプラムリンチドのようなそのアナログが挙げられる。アミリンは、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３９，１９９６，４９２−４９９に記載されている。
【０１０９】
α２−アドレナリンアンタゴニストの例としては、特に限定されないが、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３６，１９８７，２１６−２２０に記載されたミダグリゾールが挙げられる。化合物Ｉと組み合わせて使用され得るインスリンとしては、特に限定されないが、ウシ及びブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌又は酵母を使用して遺伝的に合成したヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンの断片又は誘導体（例、ＩＮＳ−１）及び経口インスリン製剤が挙げられる。
【０１１０】
一つの特定の実施態様において、化合物Ｉと組み合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択され、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩も含む。
【０１１１】
ＰＴＰａｓｅ阻害剤、ＧＳＫ−３阻害剤、非小分子模倣化合物、ＧＦＡＴ阻害剤、Ｇ６Ｐａｓｅ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＰＥＰＣＫ阻害剤、Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤、ＧＰ阻害剤、ＲＸＲモジュレーター、ベータ−３ＡＲアゴニスト、ＰＤＨＫ阻害剤、胃内容排出の阻害剤及びＵＣＰモジュレーターの調製及び製剤の例は、本明細書において提供された特許、特許出願及び参考文献に開示されている。
【０１１２】
化合物Ｉを用いた併用療法の場合、他の抗糖尿病性化合物が、そのような化合物について自体既知の方法（例、経路及び投与形態）で投与されてもよい。化合物Ｉ及び他の抗糖尿病性化合物は、順次（即ち、別々の時点で）又は同時に、二つの別個の投与形態で独立して順々に、或いは一つの組み合わされた単回投与形態で、投与されてもよい。一つの特定の実施態様において、当該他の抗糖尿病性化合物は、単一の組み合わされた投与形態として化合物Ｉと併せて投与される。抗糖尿病性化合物の用量は、そのような化合物について臨床的に用いられることが知られている範囲から選択されてもよい。糖尿病性合併症の治療化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物又は抗高血圧化合物はいずれも、上記抗糖尿病性化合物と同様に、化合物Ｉと組み合わせて使用することができる。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、特に限定されないが、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２及びラニレスタットのようなアルドース還元酵素阻害剤；ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、及びＷＯ０１／１４３７２に記載されたニューロトロフィン生成−分泌プロモーター（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）のような神経栄養因子及びそれを増加させるような化合物；Ｙ−１２８のような神経再生促進剤；ルボキシスタウリンメシレートのようなＰＫＣ阻害剤；ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン及びピリドキサミンなどのＡＧＥ阻害剤；チオクト酸のような活性酸素捕捉剤；チアプリド及びメキシレチンのような脳血管拡張剤；ＢＩＭ２３１９０のようなソマトスタチン受容体アゴニスト；及びアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられる。抗高脂血症化合物の例としては、特に限定されないが、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＷＯ９７／１０２２４に記載された化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）のようなスクアレン合成酵素阻害剤；ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びクリノフィブラートのようなフィブラート化合物；アバシミブ及びエフルシミブのようなＡＣＡＴ阻害剤；コレスチラミンのような陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールのようなニコチン酸系薬剤；イコサペント酸エチル；及び大豆ステロール及びγ−オリザノールのような植物ステロールが挙げられる。抗肥満化合物の例としては、特に限定されないが、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＳＢ−５６８８４９及びＳＮＡＰ−７９４１のようなＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＣＰ−４２２９３５のようなニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＳＲ−１４１７１６及びＳＲ−１４７７７８のようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＢＶＴ−３４９８のような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；オルリスタット及びＡＴＬ−９６２のような膵リパーゼ阻害剤；ＡＪ−９６７７のようなベータ−３ＡＲアゴニスト；レプチン及びＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）のようなペプチド性食欲抑制剤；リンチトリプト及びＦＰＬ−１５８４９のようなコレシストキニンアゴニスト；及びＰ−５７のような摂食抑制剤が挙げられる。抗高血圧化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸のようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤；レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１及びＮＩＰ−１２１のようなカリウムチャネル開口剤；クロニジン；レスベラトロール、サーチュインアゴニスト、ポリフェノールのようなデアセチラーゼ；ＭＣＲ４アゴニスト；ナトリウム依存性グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ２）阻害剤が挙げられる。
【０１１３】
本明細書において、コード番号、一般名又は商標名で特定した活性剤の構造は、標準的な一覧である「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版又はデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から選び取ることができる。それらの対応する内容は、言及することにより本明細書に組み込まれる。いかなる当業者も、該活性剤を十分に特定することができ、また、これらの参考文献に基づいて、同様に、製造することができ、そして標準的な試験モデルにおける医薬上の適応及び性質をｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方において試験することができる。
４．化合物Ｉを含む組成物
【０１１４】
化合物Ｉは、様々な投与経路について適用される医薬組成物の中に含まれてもよい。例えば、化合物Ｉは、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内（intrathecally）からなる群より選択される経路によって投与するのに適合した医薬組成物の中に含まれてもよい。そのようなものとして、化合物Ｉは、注射剤型（例、皮下、静脈内、筋肉内及び腹腔内注射）、点滴、外用形態（例、鼻腔用スプレー製剤、経皮製剤；軟膏など）、及び坐薬（例、肛門及び膣坐薬）のような様々な医薬的に許容される組成物中に処方されてもよい。これらの様々な医薬的に許容される組成物は、医薬業界で通常使用される医薬的に許容される担体と併せて、医薬業界で通常使用される公知技術によって製造することができる。
【０１１５】
本明細書において使用されるものとして、化合物Ｉを含む組成物は、特に明記されていない限り、化合物Ｉの遊離塩基形態や、化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグ、並びに、他の活性成分のようなその本来の目的のためにかかる組成物に含まれてもよい他の物質を包含することを意図している。用いられ得る化合物Ｉの具体的な塩の形態としては、特に限定されないが、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩の形態が挙げられる。
【０１１６】
上記の通り、週当たりの用量として１ｍｇ／週から５００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から２００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉが患者に投与される場合に、化合物Ｉは有利に使用され得る。使用され得る具体的な投与量としては、特に限定されないが、１週間当たり３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇの化合物Ｉが挙げられる。また、上記にも示した通り、化合物Ｉは１週間に１回投与されることが望ましい。従って、本発明の医薬組成物は、１ｍｇ／週から５００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から２００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉを含む単回投与形式の形態とすることができる。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇの化合物Ｉを含む。それぞれの場合において、提供される化合物Ｉの投与量及び範囲は、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【０１１７】
化合物Ｉはまた、患者に対して週当たりの用量として２５０ｍｇより多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉが投与された場合に、有利に使用され得る。一つの変形において、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は５００ｍｇ以下である。別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は４００ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は３５０ｍｇ以下である。さらに別の変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇより多く、且つ５００ｍｇ以下である。更なる変形においては、患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量は２５０ｍｇより多く、且つ４００ｍｇ以下である。使用され得る具体的な投与量としては、特に限定されないが、１週間当たり２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉが挙げられる。それぞれの場合において、提供される化合物Ｉの投与量及び範囲は、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【０１１８】
また、上記にも示した通り、化合物Ｉは１週間に１回投与されることが望ましい。従って、本発明の医薬組成物は、患者に対して１ｍｇ／週から５００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から２００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉの用量を含む単回投与形式の形態とすることができる。他の変形において、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。それぞれの場合において、提供される化合物Ｉの投与量及び範囲は、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【０１１９】
本発明の医薬組成物はまた、２５０ｍｇより多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉの用量を含む単回投与形式の形態とすることができる。一つの変形において、該医薬組成物は５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。別の変形においては、該医薬組成物は４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。更なる変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。他の変形において、該医薬組成物は、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。それぞれの場合において、提供される化合物Ｉの投与量及び範囲は、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
【０１２０】
また、上記の通り、化合物Ｉは経口投与される場合に有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、任意で経口投与に適したものとしてもよい。一つの変形において、そのような医薬組成物は経口投与に適した固体製剤である。これに関して、該組成物は、例えば、錠剤又はカプセルの形態としてもよい。別の変形においては、そのような医薬組成物は経口投与に適した液体製剤である。
【０１２１】
また、上記の通り、化合物Ｉは、非経口投与される場合に有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、任意で非経口投与に適したものとしてもよい。一つの変形において、そのような医薬組成物は非経口投与に適した液剤である。別の変形において、そのような医薬組成物は非経口投与に適した懸濁製剤である。
【０１２２】
上記の通り、化合物Ｉは、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせて有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、任意で、併用単回投与形態において、一以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを含有してもよい。一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と併用して化合物Ｉを含む、そのような併用単回投与形態は、任意で、経口投与に適合しており、また任意で固体の経口投与形態である。その他として、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と併用して化合物Ｉを含む、そのような併用単回投与形態は、非経口投与に適合することができ、任意で液体の投与形態である。
【０１２３】
一つの変形において、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを含む、かかる併用単回投与形態は、１ｍｇ／週から５００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で１２．５ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２０ｍｇ／週から２００ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で５０ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉ、そして任意で１００ｍｇ／週から４００ｍｇ／週の化合物Ｉの患者に対する用量を含む。他の変形において、該医薬組成物は、３．１２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１２４】
別の変形において、一以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせて化合物Ｉを含む、そのような併用単回投与形態は、２５０ｍｇより多い化合物Ｉ、任意で少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉ、任意で少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で少なくとも４００ｍｇの化合物Ｉの用量を含む。一つの変形において、該医薬組成物は５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。別の変形においては、該医薬組成物は４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。さらに別の変形においては、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。更なる変形において、該医薬組成物は２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む。他の変形において、該医薬組成物は、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１２５】
あらゆる抗糖尿病性化合物、又は一連の抗糖尿病性化合物を、そのような併用単回投与形態を形成するために化合物Ｉに組み合わせてもよい。特定の実施態様において、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ、並びに、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリン情報伝達モジュレーター、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような無調節な肝糖産生に影響を与える化合物、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤、インスリン感受性エンハンサー（インスリンセンシタイザー）、インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群の１以上の要素を含む。化合物Ｉは、そのような少なくとも一つの他の抗糖尿病性化合物と、単回投与として同時に、分割投与として一度に、又は連続的に（即ち、一方のが他方を投与する前又は後に投与される）、投与されてもよい。
【０１２６】
一つの変形において、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病性チアゾリジンジオンを含む。この変形において使用され得るチアゾリジンジオンの具体例としては、特に限定されないが、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８） ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられる。
【０１２７】
一つの特定の変形において、そのような併用単回投与形態におけるチアゾリジンジオンは、商標ＡＣＴＯＳＴＭで市販されている５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）及びその塩酸塩である。
【０１２８】
別の特定の変形において、チアゾリジンジオンは、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）及びそのマレイン酸塩である。
【０１２９】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及び非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストを含有する。
【０１３０】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及びビグアニドを含む。この変形において使用され得るビグアニドの具体例は、商標ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥＴＭで市販されているメトホルミン（ジメチルジグアニド）及びその塩酸塩である。
【０１３１】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及びスルホニル尿素誘導体を含有する。この変形において使用され得るスルホニル尿素誘導体の具体例としては、特に限定されないが、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドが挙げられる。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴＴＭ、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮＴＭ、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴＴＭ、ＧＬＵＢＯＲＩＤＴＭ、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭＴＭ、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮＴＭ及びＡＭＡＲＹＬＴＭの商標で市販されているような形態で投与されることができる。
【０１３２】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体を含有する。この変形において使用され得るＤ−フェニルアラニン誘導体の具体例としては、特に限定されないが、ＮＯＶＯＮＯＲＭＴＭ及びＳＴＡＲＬＩＸＴＭの商標でそれぞれ市販されているような形態で投与され得るレパグリニド及びナテグリニドが挙げられる。
【０１３３】
別の変形においては、そのような併用単回投与形態は、化合物Ｉ及びアルファ−グルコシダーゼ阻害剤を含有する。この変形において使用され得るアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の具体例としては、特に限定されないが、ＧＬＵＣＯＢＡＹＴＭ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ ５０ＴＭ及びＢＡＳＥＮＴＭの商標でそれぞれ市販されているような形態で投与され得るアカルボース、ミグリトール及びボグリボースが挙げられる。
【０１３４】
一つの特定の実施態様において、そのような併用単回投与形態において化合物Ｉと組み合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピシド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドおよびグリクラジドからなる群より選択され、医薬的に許容されるこれらのいかなる塩をも含み得る。
【０１３５】
化合物Ｉ及び一以上の他の抗糖尿病性化合物の組み合わせを含む、併用単回投与形態についての上記の実施態様及び変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、任意で経口投与に適していてもよく、またこれに関しては任意で錠剤又はカプセルのような固体製剤であってもよく、又は代わりに経口投与に適した液体製剤の状態であってもよい。抗糖尿病性化合物の用量は、そのような化合物について臨床的に用いられることが知られる範囲から選択されてもよい。糖尿病性合併症の治療化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物又は抗高血圧化合物の任意のものを、上記抗糖尿病性化合物と同様に、化合物Ｉと組み合わせて使用することができる。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、特に限定されないが、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２及びラニレスタットのようなアルドース還元酵素阻害剤；ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、及びＷＯ０１／１４３７２に記載されたニューロトロフィン生成−分泌プロモーター（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）のような神経栄養因子及びそれを増加させるような化合物；Ｙ−１２８のような神経再生促進剤；ルボキシスタウリンメシレートのようなＰＫＣ阻害剤；ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン及びピリドキサミンのようなＡＧＥ阻害剤；チオクト酸のような活性酸素消去薬；チアプリド、メキシレチンのような脳血管拡張剤；ＢＩＭ２３１９０のようなソマトスタチン受容体アゴニスト；及びアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられる。抗高脂血症化合物の例としては、特に限定されないが、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＷＯ９７／１０２２４に記載された化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）のようなスクアレン合成酵素阻害剤；ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びクリノフィブラートのようなフィブラート化合物；アバシミブ及びエフルシミブのようなＡＣＡＴ阻害剤；コレスチラミンのような陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールのようなニコチン酸系薬剤；イコサペント酸エチル；及び大豆ステロール及びγ−オリザノールのような植物ステロールが挙げられる。抗肥満化合物の例としては、特に限定されないが、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＳＢ−５６８８４９及びＳＮＡＰ−７９４１のようなＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＣＰ−４２２９３５のようなニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＳＲ−１４１７１６及びＳＲ−１４７７７８のようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＢＶＴ−３４９８のような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；オルリスタット及びＡＴＬ−９６２のような膵リパーゼ阻害剤；ＡＪ−９６７７のようなベータ−３ＡＲアゴニスト；レプチン及びＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）のようなペプチド性食欲抑制剤；リンチトリプト及びＦＰＬ−１５８４９のようなコレシストキニンアゴニスト；及びＰ−５７のような摂食抑制剤が挙げられる。抗高血圧化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸のようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤；レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１及びＮＩＰ−１２１のようなカリウムチャネル開口剤；及びクロニジンが挙げられる。
５．化合物Ｉを含むキット及び製品
【０１３６】
また本発明は、化合物Ｉ（及び任意で一以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物）を含む、本発明による医薬組成物を含むキットにも関し、かかるキットは、該医薬組成物を投与すべき病態の表示、該医薬組成物についての保存情報、服用情報及び該医薬組成物を投与する方法に関する説明からなる群より選択される一以上の形態の情報を含む説明書をさらに含む。該キットはまた、包装材料を含んでいてもよい。該包装材料はまた、医薬組成物を収納するための容器を含んでいてもよい。該容器はまた、任意で、医薬組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明を表示するラベルを含んでいてもよい。該キットはまた、組成物の保存又は投与についての更なる要素を含んでもよい。該キットはまた、単回又は複数回の投与形態の組成物を含んでいてもよい。
【０１３７】
一つの実施態様において、該キットにおける医薬組成物は、本発明による複数回投与分の医薬組成物を含み、かかる医薬組成物は、本明細書に明記された投与量の範囲の一つにおける化合物Ｉを含む単回投与形態である。
【０１３８】
別の実施態様において、該キットにおける医薬組成物は、本発明による複数回投与分の医薬組成物を含み、かかる医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書に明記された一以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む単回投与形態である。
【０１３９】
また本発明は、化合物Ｉ（及び任意で一以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物）を含有する本発明の医薬組成物を含む製品にも関し、かかる製品は、さらに包装材料を含む。一つの変形において、該包装材料は、組成物を収納するための容器を含む。別の変形において、本発明は、該容器が、組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明からなる群の一以上の要素を表示するラベルを含むという製品を提供する。
【０１４０】
一つの実施態様において、該製品における医薬組成物は、本発明による複数回投与分の医薬組成物を含み、かかる医薬組成物は、本明細書に明記された投与量の範囲の一つにおける化合物Ｉを含む単回投与形態である。
【０１４１】
別の実施態様において、該製品における医薬組成物は、本発明による複数回投与分の医薬組成物を含み、かかる医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書に明記された一以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む単回投与形態である。
【０１４２】
本発明によるキット及び製品において使用される包装材料は、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットのような複数の分割された容器を形成してもよいことに注意すべきである。該容器は、当該技術分野において知られているようなあらゆる従来の形状又は形態とすることができ、これは、医薬的に許容される材料、例えば、紙若しくはボール箱、ガラス若しくはプラスチックのボトル若しくはジャー、再封可能なバッグ（例えば、別の容器に移すための錠剤の「リフィル」を収容するため）、又は治療のスケジュールに従ってパックから押し出すための個々の投与分が入ったブリスターパックで作られている。用いられる容器は、関連する正確な投与形態に依存する。単回投与形態を市販するため、単一包において一より多い容器を一緒に使用することができる。例えば、錠剤をボトルに収容し、次いでこのボトルを箱に収納してもよい。
【０１４３】
本発明によるキットの一つの具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界では周知であり、医薬品の単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、ホイルで被覆された比較的硬い材料（好ましくは、硬い透明プラスチック材料）のシートからなる。包装工程中に、凹部が硬質材料の中に形成される。該凹部は、包装されるべき個々の錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有し、又は包装されるべき複数の錠剤及び／又はカプセルに適合した大きさ及び形状を有してもよい。次いで、錠剤又はカプセルを適宜該凹部の中に置き、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルに対し、該凹部が形成された方向と逆のホイルの面で密封する。結果として、錠剤又はカプセルは、所望の通り、ホイルとシートとの間の凹部の中に個々に封入され、或いはまとめて封入される。該シートの強度は、好ましくは、凹部に手で圧力をかけることにより該凹部の位置においてホイルに開口部が形成されて、ブリスターパックから錠剤又はカプセルを取り出すことができるような強度である。それから、前記開口部を介して錠剤又はカプセルを取り出すことができる。
【実施例】
【０１４４】
１．２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル及び医薬的に許容される塩の調製
【０１４５】
【化２】
【０１４６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５フルオロトルエン（２）（３．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（２ｇ，２２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流した。反応物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して生成物３を得た（収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（４）
【０１４７】
ＣＣｌ４中の４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３）（２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６４ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１００ｍｇ）の混合物を窒素下で２時間還流した。反応物を室温まで冷却した。固体をろ過により除去した。有機溶液を濃縮して油状の粗生成物を得て、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）．
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（６）
【０１４８】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の粗３−メチル−６−クロロウラシル（５）（０．６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（０．８６ｇ，４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ，４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。０．６６ｇの生成物を得た（収率：６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ−４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する計算値２９３．６８；実測値２９３．６８．
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル，ＴＦＡ塩（１）（化合物ＩのＴＦＡ塩）
【０１４９】
【化３】
【０１５０】
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（５）（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（２６６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、密封チューブの中においてＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で１００℃にて２時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製後に最終化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ．７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３５．２，１５．６Ｈｚ），３．３３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する計算値３５７．３８；実測値３５７．３８．
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル，ＨＣｌ塩
【０１５１】
【化４】
【０１５２】
化合物ＩのＴＦＡ塩をＤＣＭ中に懸濁し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で除去した。残渣をアセトニトリルに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（１．５当量）を０℃で加えた。溶媒の除去後にＨＣｌ塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ．７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３２．０，１６．０Ｈｚ），３．３５−３．５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する計算値３５７．３８；実測値３５７．３８．
化合物Ｉの塩の調製のための一般的な手順
【０１５３】
ベンゾニトリル生成物は、所望であれば遊離塩基として単離してもよいが、好ましくは、該生成物は、対応する酸付加塩にさらに変換してもよい。具体的には、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液中のベンゾニトリル生成物（約１０ｍｇ）を様々な酸（１．０５当量）で処理した。溶液を３日間、空気にさらしたままとした。沈殿が生じた場合には、混合物をろ過し、塩を乾燥した。固体が生じない場合には、混合物を真空中で濃縮し、残渣を単離した。このようにして、以下の酸：安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、Ｒ−（−）−マンデル酸及びベンゼンスルホン酸から化合物Ｉの塩を製造した。
【０１５４】
上記のプロセスにおける中間化合物の単離及び／又は精製工程は、反応混合物からの中間物が比較的純粋な化合物として得られ、且つ反応混合物の副生成物又は不純物がその後の反応工程を妨げなければ、任意で回避してもよい。可能であれば、処理時間をより短くするために一以上の単離工程を削除してもよく、また更なる処理を削除すれば、全体の反応収率をより高くすることもできる。
２．血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対する投与の効果
【０１５５】
６名のヒトに対して、それぞれ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇの用量で（計３６名のヒト）、化合物Ｉの単回経口投与を行った。図１は、化合物Ｉを投与することにより、投薬後のヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対して見られた効果を示す。図に示されたように、化合物Ｉは、投与をして１６８時間後には、基準に対して１０％を超えてヒト血漿におけるＤＰＰ−ＩＶ活性を低減した。従って、図１に示されたデータからわかるように、本明細書に明記された投与量レベルで週に１回、化合物Ｉを投与することによって、血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性を低減することが望まれる病態に対して化合物Ｉを効果的に使用することができる。示されたデータを考慮すれば、少なくとも５０ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与した場合には、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は、投与後少なくとも１６８時間は基準に対して３５％を超えて低減し、少なくとも１００ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与した場合には、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は、投与後少なくとも１６８時間は基準に対して６０％を超えて低減し、そして、少なくとも２００ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与した場合には、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は、投与後少なくとも１６８時間は基準に対して７０％を超えて低減し得ると考えられる。
３．血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対する投与の効果
【０１５６】
ヒトに対して、それぞれ、３．１２５ｍｇ（９名のヒト）、１２．５ｍｇ（８名のヒト）、５０ｍｇ（７名のヒト）及び１００ｍｇ（８名のヒト）の用量で、化合物Ｉの単回経口投与を行った。図２は、化合物Ｉを投与することにより、投薬後のヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性に対して見られた効果を示す。図に示されたように、化合物Ｉは、投与をして１６８時間後には、基準に対して２０％を超えてヒト血漿におけるＤＰＰ−ＩＶ活性を低減した。従って、図２に示されたデータからわかるように、本明細書に明記された投与量レベルで週に１回、化合物Ｉを投与することによって、血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性を低減することが望まれる病態に対して化合物Ｉを効果的に使用することができる。示されたデータを考慮すれば、少なくとも５０ｍｇの化合物Ｉを患者に対して投与した場合には、患者の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性は、投与後少なくとも１６８時間は基準に対して６５％を超えて低減し得ると考えられる。
【０１５７】
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット及び方法に対して様々な改良及び変形がなされ得ることは、当業者にとって明らかであろう。従って、本発明は、この発明の改良及び変形が添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内に入るようであれば、それらに及ぶことを意図している。
【０１５８】
本出願は、米国特許仮出願番号６０／８９４，６２４に基づき、その内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも２７５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも３５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、５００ｍｇ以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、４００ｍｇ以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、３５０ｍｇ以下である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化合物Ｉが、遊離塩基として投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物Ｉが、コハク酸の塩として投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物。
【請求項１５】
単回投与形態が少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
単回投与形態が少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
単回投与形態が少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
単回投与形態が５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
単回投与形態が４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
単回投与形態が３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
単回投与形態が２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
単回投与形態が２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物Ｉが、遊離塩基として医薬組成物中に存在する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として医薬組成物中に存在する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物Ｉが、コハク酸の塩の状態で医薬組成物に存在する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１４〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ｉの使用。
【請求項２７】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項２８】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項２９】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、自己免疫疾患の治療方法。
【請求項３０】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項１】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも２７５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも３５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、少なくとも４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、５００ｍｇ以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、４００ｍｇ以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、３５０ｍｇ以下である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
患者に投与される化合物Ｉの週当たりの用量が、２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化合物Ｉが、遊離塩基として投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物Ｉが、コハク酸の塩として投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物。
【請求項１５】
単回投与形態が少なくとも２７５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
単回投与形態が少なくとも３００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
単回投与形態が少なくとも３５０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
単回投与形態が５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
単回投与形態が４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
単回投与形態が３５０ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
単回投与形態が２５０ｍｇよりも多く、且つ５００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
単回投与形態が２５０ｍｇよりも多く、且つ４００ｍｇ以下の化合物Ｉを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物Ｉが、遊離塩基として医薬組成物中に存在する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として医薬組成物中に存在する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物Ｉが、コハク酸の塩の状態で医薬組成物に存在する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１４〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ｉの使用。
【請求項２７】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項２８】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項２９】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、自己免疫疾患の治療方法。
【請求項３０】
１週間に１回投与される週当たりの用量として、２５０ｍｇよりも多い化合物Ｉを患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５２１４１７（Ｐ２０１０−５２１４１７Ａ）
【公表日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３９５５５（Ｐ２００９−５３９５５５）
【出願日】平成２０年３月１２日（２００８．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５５０２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１４８０７
【国際公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１２日（２００８．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５５０２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１４８０７
【国際公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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