ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼのインヒビターとしての環状アミン誘導体
構造式（Ｉ）の環状アミン誘導体は、他の既知のステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼと比べて、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）に選択的なインヒビターである。本発明の化合物は、心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経疾患；代謝症候群；インスリン抵抗性；及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝に関連する症状の抑制及び治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターである環状アミン誘導体、並びにＳＣＤ活性により仲介される症状又は疾患を抑制、予防及び／又は治療するそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経疾患；代謝症候群；インスリン抵抗性；癌；及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝に関連する症状及び疾患の抑制、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３種類の脂肪酸アシルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食事供給源由来又は哺乳動物におけるデノボ合成由来の単及び多不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡ中の二重結合の形成の原因である。デルタ−９特異性ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、単不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９〜Ｃ１０位置でシス二重結合の律速形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びロウエステルの生合成で主要成分としてオレオイル及びパルミトイル−ＣｏＡをもたらす（Ｄｏｂｒｚｙｎ ａｎｄ Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝ミクロソームＳＣＤタンパク質が１９７４年に最初に単離され、特徴決定された（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それから多数の哺乳類ＳＣＤ遺伝子が多様な種からクローン化され、研究されてきた。例えば、２個の遺伝子がラットから同定され（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；４個の遺伝子がマウスから同定され（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；並びに２個の遺伝子がヒトから同定されている（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ， ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与が、１９７０年代からラット及びマウスで知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことは、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に天然の突然変異体を担持するＡｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失由来のＳＣＤ１ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ， ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）、及びｃ）レプチン誘発体重減少の際のＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究により更に支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的な利益が、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビター（ＡＳＯ）により実証されている（Ｊｉａｎｇ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を低減し、脂肪酸酸化を増加した。ＳＣＤ−ＡＳＯによるマウスの処置は、食餌誘発肥満の予防、体脂肪過多、肝腫大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコースレベルの低減、デノボ脂肪酸合成の低減、脂質生成遺伝子の発現の減少、並びに肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加をもたらした。したがって、ＳＣＤ阻害は、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、及び関連する代謝障害の治療における新規の治療方針を表す。
【０００４】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇が幾つかの一般的な疾患過程に直接関連していることを支持する説得力のある証拠が存在する。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者において、トリグリセリド分泌に対して肝脂質形成が上昇する。（Ｄｉｒａｉｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後デノボ脂質形成は、肥満患者において著しく上昇する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの上昇、高い肥満指数及び血漿ＨＤＬの低減を含む心血管危険性プロフィールの増加との間に有意な相関関係が存在する（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒト形質転換細胞の増殖及び生存の制御に主要な役割を果たす（Ｓｃａｇｌｉａ ａｎｄ Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドの他に、ＳＣＤ活性のインヒビターには、非選択性チア脂肪酸基質類似体〔Ｂ． Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）〕、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ ａｎｄ Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の結合長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、国際特許公開公報ＷＯ２００５／０１１６５３、ＷＯ２００５／０１１６５４、ＷＯ２００５／０１１６５６、ＷＯ２００５／０１１６５６及びＷＯ２００５／０１１６５７（全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている一連のピリダジン誘導体、並びに国際特許公開公報ＷＯ２００６／０１４１６８、ＷＯ２００６／０３４２７９、ＷＯ２００６／０３４３１２、ＷＯ２００６／０３４３１５、ＷＯ２００６／０３４３３８、ＷＯ２００６／０３４３４１、ＷＯ２００６／０３４４４０、ＷＯ２００６／０３４４４１及びＷＯ２００６／０３４４４６（全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている一連の複素環誘導体が挙げられる。
【０００６】
本発明は、非アルコール脂肪肝疾患で例示されている脂質レベルの上昇、心血管疾患、肥満、糖尿病、代謝症候群及びインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない、ＳＣＤ活性により仲介される多様な状態及び疾患を治療及び／又は予防するのに有用である、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼのインヒビターとしての新規アザシクロヘキサン誘導体に関する。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）により記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作による治療上の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）により記載されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
【００１０】
で示される環状アミン誘導体に関する。
【００１１】
これらの環状アミン誘導体は、ＳＣＤのインヒビターとして有効である。したがって、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群のような、ＳＣＤの阻害に反応性がある疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、必要性のある被験者において、ＳＣＤの阻害に反応性がある障害、疾患又は症状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、肥満を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、２型糖尿病を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、アテローム性動脈硬化症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、脂質障害を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、代謝症候群を治療する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、ＳＣＤのインヒビターとして有用な環状アミン誘導体に関する。本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
【００２２】
〔式中、
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；
ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ５又はＣＨ−ＣＲａＲｂであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それぞれ１〜５のＲ６置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル、ナフチル、又は
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピロリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾール−５−イル、
１，２，４−チアジアゾール−３−イル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
インドリル
ベンズチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾイソチアゾリル及び
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル
からなる群から選択される芳香族複素環であり；
ここで、フェニル、ナフチル及び芳香族複素環は、Ｒ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれ、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは、１〜４のフッ素で置換されていてもよいか、又は２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式又は二環式の環系を形成し；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ６の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２つの置換基で置換されていてもよい〕
により記載される。
【００２３】
本発明の化合物の第１の実施態様において、ｎは０である。
【００２４】
本発明の化合物の第２の実施態様において、ｑ及びｒは、両方とも２であって、６員ピペリジン環系を与える。
【００２５】
本発明の化合物の第３の実施態様において、ｑ及びｒは、両方とも１であって、４員アゼチジン環系を与える。
【００２６】
本発明の化合物の第４の実施態様において、ｑは１であり、そしてｒは２であって、５員ピロリジン環系を与える。
【００２７】
本発明の化合物の第５の実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００２８】
本発明の化合物の第６の実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−Ｓ（Ｏ）２である。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００２９】
本発明の化合物の第７の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００３０】
本発明の化合物の第８の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、ｐは０であり、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００３１】
本発明の化合物の第９の実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲａＲｂである。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ｒａ及びＲｂは水素であり、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００３２】
本発明の化合物の第１０の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ５である。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ｒ５は水素であり、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ上記で定義した水素である。
【００３３】
本発明の化合物の第１１の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲａＲｂである。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ｒａ及びＲｂは水素であり、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００３４】
本発明の化合物の更なる実施態様において、Ｒ１はそれぞれ水素である。
【００３５】
本発明の化合物のなお更なる実施態様において、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、
ハロゲン、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
Ｃ１−４アルコキシ、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ＣＨ２が、ヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２
からなる群から独立して選択され
ここでＲ４は上記で定義されたとおりである。
【００３６】
ＳＣＤのインヒビターとして有用である本発明の化合物の、例示的であるが非限定的な例は、以下であり：
【００３７】
【化３】
【００３８】
並びにその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００４０】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別のように定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。特定の数の炭素原子が許される場合、例えばＣ３−１０の場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせも挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６が意図される。
【００４１】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に記載されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００４２】
用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルケンを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル及び１−ブテニルである。
【００４３】
用語「アルコキシ」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど〕の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００４４】
用語「アルキルチオ」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００４５】
用語「アルキルアミノ」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００４６】
用語「アルキルスルホニル」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００４７】
用語「アルキルスルフィニル」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する。
【００４８】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル若しくはブチルオキシカルボニル〕の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）オン−３−イルなどが挙げられる。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。したがってヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニジル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３〜１５個の原子を含む環及び環系が挙げられ、１〜３個の環を形成する。
【００５１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基で置換されている場合に最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５２】
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意味する。
【００５３】
構造式Ｉの化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル、又はこれらの混合物からの分別結晶化により、又は光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個別のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００５４】
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００５５】
望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個別のエナンチオマーが単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成すること、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００５６】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含有し、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００５７】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作されたものが含まれることを意味することが理解される。
【００５９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ショウノウ酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエトヨウ化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらには限定されない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００６０】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術で知られているエステル及びアシル基である。
【００６１】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００６２】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素の阻害を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物などの患者で行う方法において有用である。したがって本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により仲介される症状及び疾患を抑制、予防及び／又は治療するのに有用である。
【００６３】
したがって、本発明の一つの態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、有効量の構造式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６４】
本発明の第２の態様は、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
【００６５】
本発明の第３の態様は、肥満を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、糖尿病の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６６】
本発明の第４の態様は、代謝症候群及びその後遺症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、代謝症候群及びその後遺症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。代謝症候群の後遺症には、高血圧、血中グルコースレベルの上昇、高トリグリセリド、及び低レベルのＨＤＬコレステロールが挙げられる。
【００６７】
本発明の第５の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、脂質障害の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６８】
本発明の第６の態様は、アテローム性動脈硬化症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６９】
本発明の第７の態様は、癌を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、癌の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００７０】
本発明の更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）代謝症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記症状の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７１】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）代謝症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の発症を、その治療の必要な哺乳類患者において遅延する方法であって、前記症状の発症の遅延に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７２】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）代謝症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状が進行する危険性を、その治療の必要な哺乳類患者において低減する方法であって、前記症状が進行する危険性の低減に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７３】
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、マウスのような齧歯類の種が挙げられるが、これらに限定されない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００７４】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群から選択される症状を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の方法で治療される被験者は、一般に、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトであり、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害されている対象が望ましい。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００７７】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７８】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性のインヒビターとしての本発明の化合物の有用性を、以下のミクロソーム及び全細胞系アッセイに従って、実証することができる。
Ｉ．ＳＣＤ誘発ラット肝ミクロソームアッセイ：
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、ＳＣＤ１誘発ラット肝ミクロソームアッセイ及び以前に発表された手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））にいくらかの変更を加えたものを使用して、放射線標識ステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換の後で決定される。ウイスターラットに高炭水化物／脂肪無含有齧歯類食餌を３日間与えた後、ＳＣＤ誘発肝臓を、２５０ｍＭのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ及び５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で均質化した（１：１０ｗ／ｖ）。２０分間遠心分離（１８，０００ｇ／４℃）して組織及び細胞片を除去した後、ミクロソームを、１００，０００ｇの遠心分離（６０分間）で調製し、得られたペレットを、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭのＤＴＴに懸濁した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソームと共に（典型的には、トリスＨＣｌ緩衝剤（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイムＡ（０．１ｍＭ）トリトンＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中約１００μｇ／ｍＬ）、室温で１５分間インキュベートした。反応は、２０μＬの〔３Ｈ〕−ステアロイル−ＣｏＡ（放射能濃度１μＣｉ／ｍＬで最終濃度２μＭ）の添加により開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムの添加により終了させた。オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを室温で６０分間加水分解した後、溶液を、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸と０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）１５０μＬの添加により酸性化した。次に〔３Ｈ〕−オレイン酸及び〔３Ｈ〕−ステアリン酸を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。あるいは、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／炭水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）炭＋２０μＬの２Ｎ ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離して沈殿させて、放射性脂肪酸種を安定したペレットにした。９，１０−〔３Ｈ〕−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ触媒脱飽和によるトリチウム標識水を、シンチレーションカウンターで５０μＬの上澄みを計測することにより定量化した。
【００７９】
ＩＩ．全細胞系ＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４ウエルプレートにおいて、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ ｃａｔ＃１１０９５−０７２）の中で、加湿インキュベーターにより３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。培地に溶解した試験化合物を、亜集密細胞と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸を各ウエルに加えて、最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとし、ＳＣＤ触媒〔１４Ｃ〕−オレイン酸形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの〔１−１４Ｃ〕−エイコサトリエン酸又は〔１−１４Ｃ〕−リノレン酸＋１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼインヒビター）を使用して、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性それぞれに指数を付けた。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培養培地を取り出し、標識細胞をＰＢＳ（３×１ｍＬ）により室温で洗浄した。標識細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム＋５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−３５５６）を使用して、６５℃で１時間、窒素下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性化した後、放射性種を、３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。〔１４Ｃ〕−ステアリン酸に対する〔１４Ｃ〕−オレイン酸、〔１４Ｃ〕−エイコサトリエン酸に対する〔１４Ｃ〕−アラキドン酸、及び〔１４Ｃ〕−リノレイン酸に対する〔１４Ｃ〕−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼそれぞれの対応する活性指数として使用した。
【００８０】
式ＩのＳＣＤインヒビターは、一般に、１μＭ未満、より典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物に対するデルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼとＳＣＤのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上、好ましくは約１００以上である。
【００８１】
本発明の化合物のインビボ効力：
式Ｉのインビボ効力は、以下で例示されるように、動物における〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸の〔１−１４Ｃ〕−オレイン酸への変換の後で決定された。マウスに式Ｉの化合物を投与し、１時間後、放射能トレーサー〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈内投与した。化合物投与の３時間後、肝臓を採取し、次に１０Ｎ水酸化ナトリウム中、８０℃で２４時間加水分解して、肝臓の総脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸化の後、〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸及び〔１−１４Ｃ〕−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。
【００８２】
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び症状を他の薬剤と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００８４】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）ジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ＫＲＰ−２９７、マルグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８とＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｃ）トルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにレパグリニド及びナテグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びマルグリタザールのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖ）ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、サビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアンタゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えばボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号に開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター。
【００８５】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターには、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年1月1６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；欧州特許第１，２５８，４７６号（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２０３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年３４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター化合物には、米国特許第６，６９９，８７１号に開示されているシタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；ＳＹＲ３２２；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。
【００８６】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、サビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照すること。
【００８７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている。
【００８８】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストには、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバント）；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開広報ＷＯ９８／４１５１９；同ＷＯ００／１０９６８；同ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；同第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開広報ＷＯ０３／０８６２８８；同ＷＯ０３／０８７０３７；同ＷＯ０４／０４８３１７；同ＷＯ０３／００７８８７；同ＷＯ０３／０６３７８１；同ＷＯ０３／０７５６６０；同ＷＯ０３／０７７８４７；同ＷＯ０３／０８２１９０；同ＷＯ０３／０８２１９１；同ＷＯ０３／０８７０３７；同ＷＯ０３／０８６２８８；同ＷＯ０４／０１２６７１；同ＷＯ０４／０２９２０４；同ＷＯ０４／０４００４０；同ＷＯ０１／６４６３２；同ＷＯ０１／６４６３３；及び同ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【００８９】
本発明に有用なメラノコルチン４レセプター（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、同第６６９９８７３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；米国特許出願第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
併用療法の一つの特定の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを患者に投与することを含む方法に関する。
【００９１】
より詳細には、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【００９２】
本発明の別の態様において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される症状、並びにそのような症状の後遺症の進行の危険性を低減する方法が開示され、その治療が必要な哺乳類患者に、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【００９３】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、前記患者に、有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【００９４】
より詳細には、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【００９５】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターを投与することが更に含まれる。
【００９６】
より詳細には、本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターはエゼミチブである。
【００９７】
本発明の別の態様において、以下を含む医薬組成物が開示される：
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）
（ａ）ジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びにマルグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８とＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｃ）トルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにレパグリニド及びナテグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びマルグリタザールのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、サビトラミン、オーリスタット、トピラメート、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアンタゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えばボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号で開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター；
からなる群から選択される化合物；並びに
（３）薬学的に許容される担体。
【００９８】
本発明の組成物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変わることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１００】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬剤を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時に、又は後であることができる。
【０１０１】
本発明の化合物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独で又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【０１０２】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを関連させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に関連させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程又は症状に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意図する。
【０１０３】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を用いることができる。これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術により被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【０１０４】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０１０５】
水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤は、また、１種以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上の、ショ糖又はサッカリンのような甘味料を含有してもよい。
【０１０６】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味料、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１０７】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されているもので例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味剤及び着色剤もまた存在することができる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味料及び風味剤を含有することもできる。
【０１０９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖で処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０１１０】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上記で記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として都合よく用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
【０１１１】
本明細書の化合物を、薬剤の直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１２】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（本明細書の目的では、局所用途には、洗口剤及びうがい薬が含まれる。）
【０１１３】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理症状の治療で通常適用される、本明細書で示されている他の治療上活性な化合物を更に含むことができる。
【０１１４】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇで約０．０１〜５００ｍｇであり、単回又は多回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、１．０ｇ〜１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの治療される患者へ用量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。化合物を、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回又は２回のレジメンで投与することができる。
【０１１５】
糖尿病及び／又は、高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が適応となる他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、好ましくは、１日単回投与で、又は１日に２〜６回の分割投与で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１１６】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変わることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排泄回数、薬剤の組み合わせ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受ける宿主を含む多様な要素により左右されることが理解される。
【０１１７】
本発明の化合物の調製：
構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、更に、以下の特定の例によって例示される。しかし実施例で説明されている化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成すると解釈されるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。全ての温度は、特に記載のない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法を使用して測定した。
【０１１８】
方法Ａ：
適切に置換したハロゲン化アリール１を、適切に置換した環状アミン２と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びリン酸カリウムのようなパラジウム（０）供給源の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような溶媒中で室温から還流までの範囲の反応温度を使用して反応させて、所望のメチルエステル３をもたらす。次にメチルエステル３をヒドラジンで処理して、ヒドラジド４を得る。ヒドラジド４を酸塩化物で処理して５を生じることができ、次にそれをＢｕｒｇｅｓｓ試薬又はｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）のような試薬で脱水させて、１，３，４−オキサジアゾール６（Ｘ＝Ｏ）を得る。また、中間体５を五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）又はＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理して、対応する１，３，４−チアジアゾール６（Ｘ＝Ｓ）を生じることができる。
【０１１９】
【化４】
【０１２０】
方法Ｂ：
溶媒としてＴＨＦ又はＭｅＯＨ中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液のようなアルカリ塩基でエステル３を鹸化することによって、対応するカルボン酸７（Ｍ＝ＯＨ）をもたらす。酸を、塩化オキサリル、塩化チオニル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンを使用して活性化して、酸塩化物（Ｍ＝Ｃｌ）にすることができる。あるいは、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）中のイソブチルクロロギ酸を使用して、混合無水物（Ｍ＝ｉＢｕＯ（ＣＯ）Ｏ−）を形成することができる。次に、活性化酸と１，２−二置換オレフィン（又はその互変異性体）８との、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような溶媒中の２０℃〜１５０℃の温度での反応によって、所望の生成物９をもたらす。
【０１２１】
【化５】
【０１２２】
方法Ｃ：
カルボン酸７（Ｍ＝ＯＨ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて、対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドを得ることができる。次にメチルリチウムをこのアミドに加えて、対応するメチルケトンを得ることができる。得られたケトンを、ＨＢｒで処理して、ブロモメチルケトン１０を得ることができる。ＥｔＯＨ又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような溶媒中での二官能化試薬１１による処理によって、所望の複素環１２をもたらす。
【０１２３】
【化６】
【０１２４】
方法Ｄ：
メチルエステル３を、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨで鹸化し、対応する酸を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のような適切なカップリング剤により活性化し、続くＮＨ３／ＴＨＦ処理によりアミド１３を生じることができる。アミド１３を、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）及びピリジンのような試薬を使用して脱水して、ニトリル１４にすることができる。ヘテロアリールシアン化物１４を、トリメチルシリルアジドの存在下でジブチルスズオキシドとの反応によりテトラゾール１５に変換することができるか、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのような溶媒中、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）のような塩基の存在下で適切なアミンとの反応によりアミデート１６に変換することができる。アミデート１６を、適切なオルトギ酸エステルと、ｐ−トルエンスルホン酸又はＢＦ３−エーテラートのような酸の存在下で反応させて、１７を生じる。
【０１２５】
【化７】
【０１２６】
方法Ｅ：
適切に置換したハロゲン化アリール１８を、適切に置換した環状アミンと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びリン酸カリウムのようなパラジウム（０）供給源の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような溶媒中で室温から還流までの範囲の反応温度を使用して反応させて、所望の保護フェノール１９をもたらす。適切な条件下で保護基を除去した後、フェノール２０を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物によりトリフレート２１に変換する。次に、適切に置換したボロン酸を、トリフレート２１と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及び炭酸ナトリウムのようなパラジウム供給源の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＤＭＦのような溶媒中で反応させて、ビフェニル２２を生じる。
【０１２７】
【化８】
【０１２８】
中間体の調製
中間体１
【０１２９】
【化９】
【０１３０】
４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３１．４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２０．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２．７ｇ、０．２５ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３時間更に撹拌し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて、４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８４−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ＋）。
【０１３１】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８３．５ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモフェノール（６２．０７ｇ、３５９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９４．８ｇ、５９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。生成物を精製しないで次の工程に直接使用した。
【０１３２】
エタノール（２５ｍＬ）中の４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４０．０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）の溶液に、エタノール溶液（３０ｍＬ）中の５Ｎ ＨＣｌを滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、エーテル（２０ｍＬ）を残渣に加えた。得られた沈殿物をエーテルで洗浄して、標記化合物をその塩酸塩の形態で得た。生成物を精製しないで次の工程に直接使用した。
【０１３３】
中間体２
【０１３４】
【化１０】
【０１３５】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
表記化合物を、４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩についての記載と同じ方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
中間体３
【０１３７】
【化１１】
【０１３８】
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
表記化合物を、４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２−ブロモ−４−フルオロフェノールから、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩についての記載と同じ方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８７−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、本発明の範囲をいかなる方法によっても制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１４０】
実施例１
【０１４１】
【化１２】
【０１４２】
〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕メタノール
工程１：４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（０．３Ｍ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、２−（トリフルオロメチル）フェノール（１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（１．２当量）を１０分間かけて少量ずつ加えた。次に反応を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）により精製して、標記化合物をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），４．９２−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４３】
工程２：４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、ＴＦＡ（５当量）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），５．１０−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
工程３：４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝安息香酸メチル
無水１，２−ジメトキシエタン（０．２Ｍ）中のリン酸カリウム（２．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１当量）の混合物に、４−ブロモ安息香酸メチル及び４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン（１．４当量）を加えた。次に反応を環流下で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過した。次に濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），５．０−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
工程４：４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジド
メタノール（０．０６Ｍ）中の４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝安息香酸メチルの溶液に、ヒドラジン水和物（５０当量）を加えた。次に反応を８５℃で一晩撹拌した。冷却した後、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンで３回共蒸発させた。得られた粗残渣を高真空下で乾燥し、酢酸エチルとヘキサンの１：９混合物により１時間水分を取った。次に固体を濾過により収集し、そのまま次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），５．１３−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
工程５：２−オキソ−２−〔２−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジノ〕酢酸エチル
ジクロロメタン／水（１：２、０．１Ｍ）中の４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジドの冷却（０℃）溶液に、塩化アセトキシアセチル（１．２当量）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をそのまま次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
工程６：〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕酢酸エチル
テトラヒドロフラン（０．１２Ｍ）中の２−オキソ−２−〔２−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジノ〕酢酸エチルの溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１．５当量）を加えた。次に反応を、マイクロ波放射下、１５０℃で３０分間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、１０：９０〜１５：８５）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．０−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
工程７：〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕メタノール
メタノール（０．０５Ｍ）中の〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕酢酸エチルの溶液に、ヒドラジン（５当量）を加え、反応を室温で撹拌した。２時間撹拌した後、水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。次に得られた固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），５．０−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４２０．０（Ｍ＋１）。
【０１４９】
実施例２
【０１５０】
【化１３】
【０１５１】
〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕酢酸メチル
工程１：３−オキソ−３−〔２−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジノ〕プロパン酸メチル
ジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（１：２、０．１Ｍ）中の４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジドの冷却（０℃）溶液に、メチルマロニルクロリド（１．２当量）を加えた。室温で１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をそのまま次の工程に使用した。
【０１５２】
工程２：〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕酢酸メチル
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の３−オキソ−３−〔２−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジノ〕プロパン酸メチル及びＰ２Ｓ５（２．２当量）の混合物を、マイクロ波下において１５０℃で１５分間加熱した。次に得られた混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），５．０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４７７．８（Ｍ＋１）。
【０１５３】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物のための特定の実施態様として、実施例１のいずれかの化合物５０ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１５４】
本発明が特定の実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正、及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された好ましい用量以外の有効投与量を、特定の症状が治療されるヒトの反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターである環状アミン誘導体、並びにＳＣＤ活性により仲介される症状又は疾患を抑制、予防及び／又は治療するそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経疾患；代謝症候群；インスリン抵抗性；癌；及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝に関連する症状及び疾患の抑制、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３種類の脂肪酸アシルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食事供給源由来又は哺乳動物におけるデノボ合成由来の単及び多不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡ中の二重結合の形成の原因である。デルタ−９特異性ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、単不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９〜Ｃ１０位置でシス二重結合の律速形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びロウエステルの生合成で主要成分としてオレオイル及びパルミトイル−ＣｏＡをもたらす（Ｄｏｂｒｚｙｎ ａｎｄ Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝ミクロソームＳＣＤタンパク質が１９７４年に最初に単離され、特徴決定された（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それから多数の哺乳類ＳＣＤ遺伝子が多様な種からクローン化され、研究されてきた。例えば、２個の遺伝子がラットから同定され（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；４個の遺伝子がマウスから同定され（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；並びに２個の遺伝子がヒトから同定されている（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ， ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与が、１９７０年代からラット及びマウスで知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことは、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に天然の突然変異体を担持するＡｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失由来のＳＣＤ１ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ， ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）、及びｃ）レプチン誘発体重減少の際のＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究により更に支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的な利益が、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビター（ＡＳＯ）により実証されている（Ｊｉａｎｇ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を低減し、脂肪酸酸化を増加した。ＳＣＤ−ＡＳＯによるマウスの処置は、食餌誘発肥満の予防、体脂肪過多、肝腫大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコースレベルの低減、デノボ脂肪酸合成の低減、脂質生成遺伝子の発現の減少、並びに肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加をもたらした。したがって、ＳＣＤ阻害は、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、及び関連する代謝障害の治療における新規の治療方針を表す。
【０００４】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇が幾つかの一般的な疾患過程に直接関連していることを支持する説得力のある証拠が存在する。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者において、トリグリセリド分泌に対して肝脂質形成が上昇する。（Ｄｉｒａｉｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後デノボ脂質形成は、肥満患者において著しく上昇する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの上昇、高い肥満指数及び血漿ＨＤＬの低減を含む心血管危険性プロフィールの増加との間に有意な相関関係が存在する（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒト形質転換細胞の増殖及び生存の制御に主要な役割を果たす（Ｓｃａｇｌｉａ ａｎｄ Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドの他に、ＳＣＤ活性のインヒビターには、非選択性チア脂肪酸基質類似体〔Ｂ． Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）〕、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ ａｎｄ Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の結合長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、国際特許公開公報ＷＯ２００５／０１１６５３、ＷＯ２００５／０１１６５４、ＷＯ２００５／０１１６５６、ＷＯ２００５／０１１６５６及びＷＯ２００５／０１１６５７（全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている一連のピリダジン誘導体、並びに国際特許公開公報ＷＯ２００６／０１４１６８、ＷＯ２００６／０３４２７９、ＷＯ２００６／０３４３１２、ＷＯ２００６／０３４３１５、ＷＯ２００６／０３４３３８、ＷＯ２００６／０３４３４１、ＷＯ２００６／０３４４４０、ＷＯ２００６／０３４４４１及びＷＯ２００６／０３４４４６（全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている一連の複素環誘導体が挙げられる。
【０００６】
本発明は、非アルコール脂肪肝疾患で例示されている脂質レベルの上昇、心血管疾患、肥満、糖尿病、代謝症候群及びインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない、ＳＣＤ活性により仲介される多様な状態及び疾患を治療及び／又は予防するのに有用である、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼのインヒビターとしての新規アザシクロヘキサン誘導体に関する。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）により記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作による治療上の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）により記載されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
【００１０】
で示される環状アミン誘導体に関する。
【００１１】
これらの環状アミン誘導体は、ＳＣＤのインヒビターとして有効である。したがって、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群のような、ＳＣＤの阻害に反応性がある疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、必要性のある被験者において、ＳＣＤの阻害に反応性がある障害、疾患又は症状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、肥満を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、２型糖尿病を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、アテローム性動脈硬化症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、脂質障害を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、代謝症候群を治療する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、ＳＣＤのインヒビターとして有用な環状アミン誘導体に関する。本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
【００２２】
〔式中、
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；
ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ５又はＣＨ−ＣＲａＲｂであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それぞれ１〜５のＲ６置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル、ナフチル、又は
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピロリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾール−５−イル、
１，２，４−チアジアゾール−３−イル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
インドリル
ベンズチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾイソチアゾリル及び
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル
からなる群から選択される芳香族複素環であり；
ここで、フェニル、ナフチル及び芳香族複素環は、Ｒ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれ、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは、１〜４のフッ素で置換されていてもよいか、又は２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式又は二環式の環系を形成し；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ６の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２つの置換基で置換されていてもよい〕
により記載される。
【００２３】
本発明の化合物の第１の実施態様において、ｎは０である。
【００２４】
本発明の化合物の第２の実施態様において、ｑ及びｒは、両方とも２であって、６員ピペリジン環系を与える。
【００２５】
本発明の化合物の第３の実施態様において、ｑ及びｒは、両方とも１であって、４員アゼチジン環系を与える。
【００２６】
本発明の化合物の第４の実施態様において、ｑは１であり、そしてｒは２であって、５員ピロリジン環系を与える。
【００２７】
本発明の化合物の第５の実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００２８】
本発明の化合物の第６の実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−Ｓ（Ｏ）２である。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００２９】
本発明の化合物の第７の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００３０】
本発明の化合物の第８の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、ｐは０であり、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００３１】
本発明の化合物の第９の実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲａＲｂである。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ｒａ及びＲｂは水素であり、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００３２】
本発明の化合物の第１０の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ５である。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ｒ５は水素であり、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ上記で定義した水素である。
【００３３】
本発明の化合物の第１１の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲａＲｂである。この実施態様のクラスにおいて、Ｚは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ｒａ及びＲｂは水素であり、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてＺは、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３で置換されていてもよい。このクラスのサブクラスにおいて、ｑ及びｒは２であり、そしてＲ１はそれぞれ水素である。
【００３４】
本発明の化合物の更なる実施態様において、Ｒ１はそれぞれ水素である。
【００３５】
本発明の化合物のなお更なる実施態様において、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、
ハロゲン、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
Ｃ１−４アルコキシ、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ＣＨ２が、ヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２
からなる群から独立して選択され
ここでＲ４は上記で定義されたとおりである。
【００３６】
ＳＣＤのインヒビターとして有用である本発明の化合物の、例示的であるが非限定的な例は、以下であり：
【００３７】
【化３】
【００３８】
並びにその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００４０】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別のように定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。特定の数の炭素原子が許される場合、例えばＣ３−１０の場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせも挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６が意図される。
【００４１】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に記載されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００４２】
用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルケンを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル及び１−ブテニルである。
【００４３】
用語「アルコキシ」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど〕の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００４４】
用語「アルキルチオ」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００４５】
用語「アルキルアミノ」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００４６】
用語「アルキルスルホニル」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００４７】
用語「アルキルスルフィニル」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する。
【００４８】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル若しくはブチルオキシカルボニル〕の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）オン−３−イルなどが挙げられる。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。したがってヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニジル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３〜１５個の原子を含む環及び環系が挙げられ、１〜３個の環を形成する。
【００５１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基で置換されている場合に最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５２】
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意味する。
【００５３】
構造式Ｉの化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル、又はこれらの混合物からの分別結晶化により、又は光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個別のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００５４】
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００５５】
望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個別のエナンチオマーが単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成すること、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００５６】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含有し、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００５７】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作されたものが含まれることを意味することが理解される。
【００５９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ショウノウ酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエトヨウ化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらには限定されない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００６０】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術で知られているエステル及びアシル基である。
【００６１】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００６２】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素の阻害を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物などの患者で行う方法において有用である。したがって本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により仲介される症状及び疾患を抑制、予防及び／又は治療するのに有用である。
【００６３】
したがって、本発明の一つの態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、有効量の構造式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６４】
本発明の第２の態様は、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
【００６５】
本発明の第３の態様は、肥満を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、糖尿病の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６６】
本発明の第４の態様は、代謝症候群及びその後遺症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、代謝症候群及びその後遺症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。代謝症候群の後遺症には、高血圧、血中グルコースレベルの上昇、高トリグリセリド、及び低レベルのＨＤＬコレステロールが挙げられる。
【００６７】
本発明の第５の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、脂質障害の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６８】
本発明の第６の態様は、アテローム性動脈硬化症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６９】
本発明の第７の態様は、癌を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、癌の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００７０】
本発明の更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）代謝症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記症状の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７１】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）代謝症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の発症を、その治療の必要な哺乳類患者において遅延する方法であって、前記症状の発症の遅延に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７２】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）代謝症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状が進行する危険性を、その治療の必要な哺乳類患者において低減する方法であって、前記症状が進行する危険性の低減に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７３】
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、マウスのような齧歯類の種が挙げられるが、これらに限定されない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００７４】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群から選択される症状を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の方法で治療される被験者は、一般に、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトであり、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害されている対象が望ましい。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００７７】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７８】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性のインヒビターとしての本発明の化合物の有用性を、以下のミクロソーム及び全細胞系アッセイに従って、実証することができる。
Ｉ．ＳＣＤ誘発ラット肝ミクロソームアッセイ：
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、ＳＣＤ１誘発ラット肝ミクロソームアッセイ及び以前に発表された手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））にいくらかの変更を加えたものを使用して、放射線標識ステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換の後で決定される。ウイスターラットに高炭水化物／脂肪無含有齧歯類食餌を３日間与えた後、ＳＣＤ誘発肝臓を、２５０ｍＭのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ及び５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で均質化した（１：１０ｗ／ｖ）。２０分間遠心分離（１８，０００ｇ／４℃）して組織及び細胞片を除去した後、ミクロソームを、１００，０００ｇの遠心分離（６０分間）で調製し、得られたペレットを、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭのＤＴＴに懸濁した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソームと共に（典型的には、トリスＨＣｌ緩衝剤（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイムＡ（０．１ｍＭ）トリトンＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中約１００μｇ／ｍＬ）、室温で１５分間インキュベートした。反応は、２０μＬの〔３Ｈ〕−ステアロイル−ＣｏＡ（放射能濃度１μＣｉ／ｍＬで最終濃度２μＭ）の添加により開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムの添加により終了させた。オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを室温で６０分間加水分解した後、溶液を、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸と０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）１５０μＬの添加により酸性化した。次に〔３Ｈ〕−オレイン酸及び〔３Ｈ〕−ステアリン酸を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。あるいは、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／炭水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）炭＋２０μＬの２Ｎ ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離して沈殿させて、放射性脂肪酸種を安定したペレットにした。９，１０−〔３Ｈ〕−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ触媒脱飽和によるトリチウム標識水を、シンチレーションカウンターで５０μＬの上澄みを計測することにより定量化した。
【００７９】
ＩＩ．全細胞系ＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４ウエルプレートにおいて、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ ｃａｔ＃１１０９５−０７２）の中で、加湿インキュベーターにより３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。培地に溶解した試験化合物を、亜集密細胞と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸を各ウエルに加えて、最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとし、ＳＣＤ触媒〔１４Ｃ〕−オレイン酸形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの〔１−１４Ｃ〕−エイコサトリエン酸又は〔１−１４Ｃ〕−リノレン酸＋１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼインヒビター）を使用して、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性それぞれに指数を付けた。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培養培地を取り出し、標識細胞をＰＢＳ（３×１ｍＬ）により室温で洗浄した。標識細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム＋５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−３５５６）を使用して、６５℃で１時間、窒素下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性化した後、放射性種を、３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。〔１４Ｃ〕−ステアリン酸に対する〔１４Ｃ〕−オレイン酸、〔１４Ｃ〕−エイコサトリエン酸に対する〔１４Ｃ〕−アラキドン酸、及び〔１４Ｃ〕−リノレイン酸に対する〔１４Ｃ〕−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼそれぞれの対応する活性指数として使用した。
【００８０】
式ＩのＳＣＤインヒビターは、一般に、１μＭ未満、より典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物に対するデルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼとＳＣＤのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上、好ましくは約１００以上である。
【００８１】
本発明の化合物のインビボ効力：
式Ｉのインビボ効力は、以下で例示されるように、動物における〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸の〔１−１４Ｃ〕−オレイン酸への変換の後で決定された。マウスに式Ｉの化合物を投与し、１時間後、放射能トレーサー〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈内投与した。化合物投与の３時間後、肝臓を採取し、次に１０Ｎ水酸化ナトリウム中、８０℃で２４時間加水分解して、肝臓の総脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸化の後、〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸及び〔１−１４Ｃ〕−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。
【００８２】
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び症状を他の薬剤と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００８４】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）ジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ＫＲＰ−２９７、マルグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８とＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｃ）トルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにレパグリニド及びナテグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びマルグリタザールのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖ）ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、サビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアンタゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えばボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号に開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター。
【００８５】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターには、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年1月1６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；欧州特許第１，２５８，４７６号（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２０３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年３４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター化合物には、米国特許第６，６９９，８７１号に開示されているシタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；ＳＹＲ３２２；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。
【００８６】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、サビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照すること。
【００８７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている。
【００８８】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストには、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバント）；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開広報ＷＯ９８／４１５１９；同ＷＯ００／１０９６８；同ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；同第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開広報ＷＯ０３／０８６２８８；同ＷＯ０３／０８７０３７；同ＷＯ０４／０４８３１７；同ＷＯ０３／００７８８７；同ＷＯ０３／０６３７８１；同ＷＯ０３／０７５６６０；同ＷＯ０３／０７７８４７；同ＷＯ０３／０８２１９０；同ＷＯ０３／０８２１９１；同ＷＯ０３／０８７０３７；同ＷＯ０３／０８６２８８；同ＷＯ０４／０１２６７１；同ＷＯ０４／０２９２０４；同ＷＯ０４／０４００４０；同ＷＯ０１／６４６３２；同ＷＯ０１／６４６３３；及び同ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【００８９】
本発明に有用なメラノコルチン４レセプター（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、同第６６９９８７３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；米国特許出願第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
併用療法の一つの特定の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを患者に投与することを含む方法に関する。
【００９１】
より詳細には、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【００９２】
本発明の別の態様において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される症状、並びにそのような症状の後遺症の進行の危険性を低減する方法が開示され、その治療が必要な哺乳類患者に、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【００９３】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、前記患者に、有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【００９４】
より詳細には、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【００９５】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターを投与することが更に含まれる。
【００９６】
より詳細には、本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターはエゼミチブである。
【００９７】
本発明の別の態様において、以下を含む医薬組成物が開示される：
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）
（ａ）ジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びにマルグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８とＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｃ）トルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにレパグリニド及びナテグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びマルグリタザールのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、サビトラミン、オーリスタット、トピラメート、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアンタゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えばボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号で開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター；
からなる群から選択される化合物；並びに
（３）薬学的に許容される担体。
【００９８】
本発明の組成物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変わることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１００】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬剤を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時に、又は後であることができる。
【０１０１】
本発明の化合物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独で又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【０１０２】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを関連させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に関連させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程又は症状に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意図する。
【０１０３】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を用いることができる。これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術により被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【０１０４】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０１０５】
水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤は、また、１種以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上の、ショ糖又はサッカリンのような甘味料を含有してもよい。
【０１０６】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味料、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１０７】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されているもので例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味剤及び着色剤もまた存在することができる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味料及び風味剤を含有することもできる。
【０１０９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖で処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０１１０】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上記で記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として都合よく用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
【０１１１】
本明細書の化合物を、薬剤の直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１２】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（本明細書の目的では、局所用途には、洗口剤及びうがい薬が含まれる。）
【０１１３】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理症状の治療で通常適用される、本明細書で示されている他の治療上活性な化合物を更に含むことができる。
【０１１４】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇで約０．０１〜５００ｍｇであり、単回又は多回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、１．０ｇ〜１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの治療される患者へ用量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。化合物を、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回又は２回のレジメンで投与することができる。
【０１１５】
糖尿病及び／又は、高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が適応となる他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、好ましくは、１日単回投与で、又は１日に２〜６回の分割投与で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１１６】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変わることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排泄回数、薬剤の組み合わせ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受ける宿主を含む多様な要素により左右されることが理解される。
【０１１７】
本発明の化合物の調製：
構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、更に、以下の特定の例によって例示される。しかし実施例で説明されている化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成すると解釈されるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。全ての温度は、特に記載のない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法を使用して測定した。
【０１１８】
方法Ａ：
適切に置換したハロゲン化アリール１を、適切に置換した環状アミン２と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びリン酸カリウムのようなパラジウム（０）供給源の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような溶媒中で室温から還流までの範囲の反応温度を使用して反応させて、所望のメチルエステル３をもたらす。次にメチルエステル３をヒドラジンで処理して、ヒドラジド４を得る。ヒドラジド４を酸塩化物で処理して５を生じることができ、次にそれをＢｕｒｇｅｓｓ試薬又はｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）のような試薬で脱水させて、１，３，４−オキサジアゾール６（Ｘ＝Ｏ）を得る。また、中間体５を五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）又はＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理して、対応する１，３，４−チアジアゾール６（Ｘ＝Ｓ）を生じることができる。
【０１１９】
【化４】
【０１２０】
方法Ｂ：
溶媒としてＴＨＦ又はＭｅＯＨ中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液のようなアルカリ塩基でエステル３を鹸化することによって、対応するカルボン酸７（Ｍ＝ＯＨ）をもたらす。酸を、塩化オキサリル、塩化チオニル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンを使用して活性化して、酸塩化物（Ｍ＝Ｃｌ）にすることができる。あるいは、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）中のイソブチルクロロギ酸を使用して、混合無水物（Ｍ＝ｉＢｕＯ（ＣＯ）Ｏ−）を形成することができる。次に、活性化酸と１，２−二置換オレフィン（又はその互変異性体）８との、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような溶媒中の２０℃〜１５０℃の温度での反応によって、所望の生成物９をもたらす。
【０１２１】
【化５】
【０１２２】
方法Ｃ：
カルボン酸７（Ｍ＝ＯＨ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて、対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドを得ることができる。次にメチルリチウムをこのアミドに加えて、対応するメチルケトンを得ることができる。得られたケトンを、ＨＢｒで処理して、ブロモメチルケトン１０を得ることができる。ＥｔＯＨ又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような溶媒中での二官能化試薬１１による処理によって、所望の複素環１２をもたらす。
【０１２３】
【化６】
【０１２４】
方法Ｄ：
メチルエステル３を、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨで鹸化し、対応する酸を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のような適切なカップリング剤により活性化し、続くＮＨ３／ＴＨＦ処理によりアミド１３を生じることができる。アミド１３を、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）及びピリジンのような試薬を使用して脱水して、ニトリル１４にすることができる。ヘテロアリールシアン化物１４を、トリメチルシリルアジドの存在下でジブチルスズオキシドとの反応によりテトラゾール１５に変換することができるか、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのような溶媒中、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）のような塩基の存在下で適切なアミンとの反応によりアミデート１６に変換することができる。アミデート１６を、適切なオルトギ酸エステルと、ｐ−トルエンスルホン酸又はＢＦ３−エーテラートのような酸の存在下で反応させて、１７を生じる。
【０１２５】
【化７】
【０１２６】
方法Ｅ：
適切に置換したハロゲン化アリール１８を、適切に置換した環状アミンと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びリン酸カリウムのようなパラジウム（０）供給源の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような溶媒中で室温から還流までの範囲の反応温度を使用して反応させて、所望の保護フェノール１９をもたらす。適切な条件下で保護基を除去した後、フェノール２０を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物によりトリフレート２１に変換する。次に、適切に置換したボロン酸を、トリフレート２１と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及び炭酸ナトリウムのようなパラジウム供給源の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＤＭＦのような溶媒中で反応させて、ビフェニル２２を生じる。
【０１２７】
【化８】
【０１２８】
中間体の調製
中間体１
【０１２９】
【化９】
【０１３０】
４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３１．４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２０．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２．７ｇ、０．２５ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３時間更に撹拌し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて、４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８４−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ＋）。
【０１３１】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８３．５ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモフェノール（６２．０７ｇ、３５９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９４．８ｇ、５９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。生成物を精製しないで次の工程に直接使用した。
【０１３２】
エタノール（２５ｍＬ）中の４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４０．０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）の溶液に、エタノール溶液（３０ｍＬ）中の５Ｎ ＨＣｌを滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、エーテル（２０ｍＬ）を残渣に加えた。得られた沈殿物をエーテルで洗浄して、標記化合物をその塩酸塩の形態で得た。生成物を精製しないで次の工程に直接使用した。
【０１３３】
中間体２
【０１３４】
【化１０】
【０１３５】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
表記化合物を、４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩についての記載と同じ方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
中間体３
【０１３７】
【化１１】
【０１３８】
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
表記化合物を、４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２−ブロモ−４−フルオロフェノールから、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩についての記載と同じ方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８７−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、本発明の範囲をいかなる方法によっても制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１４０】
実施例１
【０１４１】
【化１２】
【０１４２】
〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕メタノール
工程１：４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（０．３Ｍ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、２−（トリフルオロメチル）フェノール（１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（１．２当量）を１０分間かけて少量ずつ加えた。次に反応を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）により精製して、標記化合物をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），４．９２−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４３】
工程２：４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、ＴＦＡ（５当量）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），５．１０−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
工程３：４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝安息香酸メチル
無水１，２−ジメトキシエタン（０．２Ｍ）中のリン酸カリウム（２．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１当量）の混合物に、４−ブロモ安息香酸メチル及び４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン（１．４当量）を加えた。次に反応を環流下で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過した。次に濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），５．０−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
工程４：４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジド
メタノール（０．０６Ｍ）中の４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝安息香酸メチルの溶液に、ヒドラジン水和物（５０当量）を加えた。次に反応を８５℃で一晩撹拌した。冷却した後、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンで３回共蒸発させた。得られた粗残渣を高真空下で乾燥し、酢酸エチルとヘキサンの１：９混合物により１時間水分を取った。次に固体を濾過により収集し、そのまま次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），５．１３−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
工程５：２−オキソ−２−〔２−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジノ〕酢酸エチル
ジクロロメタン／水（１：２、０．１Ｍ）中の４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジドの冷却（０℃）溶液に、塩化アセトキシアセチル（１．２当量）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をそのまま次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
工程６：〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕酢酸エチル
テトラヒドロフラン（０．１２Ｍ）中の２−オキソ−２−〔２−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジノ〕酢酸エチルの溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１．５当量）を加えた。次に反応を、マイクロ波放射下、１５０℃で３０分間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、１０：９０〜１５：８５）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．０−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
工程７：〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕メタノール
メタノール（０．０５Ｍ）中の〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕酢酸エチルの溶液に、ヒドラジン（５当量）を加え、反応を室温で撹拌した。２時間撹拌した後、水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。次に得られた固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），５．０−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４２０．０（Ｍ＋１）。
【０１４９】
実施例２
【０１５０】
【化１３】
【０１５１】
〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕酢酸メチル
工程１：３−オキソ−３−〔２−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジノ〕プロパン酸メチル
ジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（１：２、０．１Ｍ）中の４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジドの冷却（０℃）溶液に、メチルマロニルクロリド（１．２当量）を加えた。室温で１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をそのまま次の工程に使用した。
【０１５２】
工程２：〔５−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕酢酸メチル
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の３−オキソ−３−〔２−（４−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジノ〕プロパン酸メチル及びＰ２Ｓ５（２．２当量）の混合物を、マイクロ波下において１５０℃で１５分間加熱した。次に得られた混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），５．０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４７７．８（Ｍ＋１）。
【０１５３】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物のための特定の実施態様として、実施例１のいずれかの化合物５０ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１５４】
本発明が特定の実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正、及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された好ましい用量以外の有効投与量を、特定の症状が治療されるヒトの反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；
ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ５又はＣＨ−ＣＲａＲｂであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それぞれ１〜５のＲ６置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル、ナフチル、又は
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピロリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾール−５−イル、
１，２，４−チアジアゾール−３−イル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
インドリル
ベンズチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾイソチアゾリル及び
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル
からなる群から選択される芳香族複素環であり；
ここで、フェニル、ナフチル及び芳香族複素環は、Ｒ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれ、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは、１〜５のフッ素で置換されていてもよいか、或いは２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式又は二環式の環系を形成し；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ６の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２の置換基で置換されていてもよい〕
で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル（それぞれＲ３で置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、Ｒ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｚが、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル（それぞれＲ３で置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ｑ及びｒが２であり、Ｒ１がそれぞれ水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ６が、それぞれ、
ハロゲン、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
Ｃ１−４アルコキシ、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ＣＨ２が、ヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２
からなる群から独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
【化２】
からなる群から選択される請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害に反応する障害、症状又は疾患を有する哺乳動物の治療における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記障害、症状又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群及び脂肪肝疾患からなる群から選択される請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
哺乳動物において２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群及び脂肪肝疾患を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；
ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ５又はＣＨ−ＣＲａＲｂであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それぞれ１〜５のＲ６置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル、ナフチル、又は
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピロリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾール−５−イル、
１，２，４−チアジアゾール−３−イル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
インドリル
ベンズチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾイソチアゾリル及び
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル
からなる群から選択される芳香族複素環であり；
ここで、フェニル、ナフチル及び芳香族複素環は、Ｒ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれ、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは、１〜５のフッ素で置換されていてもよいか、或いは２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式又は二環式の環系を形成し；
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ６の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２の置換基で置換されていてもよい〕
で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル（それぞれＲ３で置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、Ｒ６から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、１〜３のＲ６置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｚが、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル（それぞれＲ３で置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ｑ及びｒが２であり、Ｒ１がそれぞれ水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ６が、それぞれ、
ハロゲン、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
Ｃ１−４アルコキシ、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ＣＨ２が、ヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２
からなる群から独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
【化２】
からなる群から選択される請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害に反応する障害、症状又は疾患を有する哺乳動物の治療における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記障害、症状又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群及び脂肪肝疾患からなる群から選択される請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
哺乳動物において２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群及び脂肪肝疾患を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１３記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５３７５７１（Ｐ２００９−５３７５７１Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１１３１１（Ｐ２００９−５１１３１１）
【出願日】平成１９年５月２２日（２００７．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／０００９１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３４４５７
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２２日（２００７．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／０００９１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３４４５７
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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