ステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤
医薬として有用である、ステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を提供する。
【０００３】
アスコマイシン（アスコマイシン類）はアスコマイシンそれ自体、およびそれらの誘導体を含む。誘導体は、基本構造を保持し、例えば、発酵技術により得ることができる親化合物の生物学的、例えば、免疫学的特徴の少なくとも１つを調節する親化合物のアンタゴニスト、アゴニストまたは類似体であると理解されるべきである。このような誘導体は例えば、自然に発生するアスコマイシンの化学誘導体化法または発酵マニピュレーション法により得ることができる。
【０００４】
適当なアスコマイシンは、以後“本発明の（に記載の）アスコマイシン（アスコマイシン類）”と呼び、例えば、ＵＳ３２４４５９２、ＥＰ３４９０６１、ＥＰ１８４１６２、ＥＰ３１５９７８、ＥＰ３２３０４２、ＥＰ４２３７１４、ＥＰ４２７６８０、ＥＰ４６５４２６、ＥＰ４７４１２６、ＷＯ９１１３８８９、ＷＯ９１１９４９５、ＥＰ４８４９３６、ＥＰ５２３０８８、ＥＰ５３２０８９、ＥＰ５６９３３７、ＥＰ６２６３８５、ＷＯ９３５０５９、ＷＯ９７８１８２に記載の化合物；
例えば
−アスコマイシン；
−タクロリムス（ＦＫ５０６；ＰｒｏｇｒａｆＲ）；
−イミダゾリルメトキシアスコマイシン（ＷＯ９７８１８２、例えば、実施例１の式Ｉの化合物）；
−３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドル−５−イル）アスコマイシン（Ｌ−７３２５３１）（Transplantation 65 [1998] 10-18, 18-26,１１頁の図１）；
−（３２−デソキシ，３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）（J.Invest.Dermatol. 12 [1999] 729 738,７３０頁の図１）；
−“５，６ジヒドロアスコマイシン”として下記の｛１Ｒ，５Ｚ，９Ｓ，１２Ｓ−［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコサ−５，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＥＰ６２６３８５の実施例８）；
−“ＡＳＤ ７３２”として下記の｛１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｅ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｓ，２０Ｓ｝−９−エチル−６，１６，２０−トリヒドロキシ−４−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１５，１７−ジメトキシ−５，１１，１３，１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ［１８．６．１．０（１，２２）］ヘプタコサ−１０−エン−２，８，２１，２７−テトラオン（ＥＰ５６９３３７の実施例６ｄおよび７１）；および
−ピメクロリムス（ＩＮＮ推奨）（ＡＳＭ９８１；ＥｌｉｄｅｌＴＭ）、すなわち
例えば、（実施例６６ａの３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０）に記載の式
【化１】
の｛［１Ｅ（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）］１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１２−［２−（４−クロロ−３メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−エチル−１，１４ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８，ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンである。
【０００５】
適当なステロイドスルファターゼ阻害剤は、以後“本発明の（に記載の）ステロイドスルファターゼ阻害剤”と呼び、例えば、式
【化２】
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１−６）ハロアルキル、非置換（Ｃ２−６）アルケニル、フェニルにより置換されている（Ｃ２−６）アルケニル、非置換または１から５個の置換基で置換されている
−チエニル、ピリジン、ベンゾチアゾリル、クロマニル（すなわち、１，２−ジヒドロベンゾピラニル）または（Ｃ６−１８）アリール
｛ここで置換基は
−ハロゲン、ニトロ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、非置換フェニルカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、非置換フェニル、カルボキシル、およびフェニル−置換されているフェニルカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキルもしくは置換フェニル（ここでフェニル置換基は
−ハロゲン、ニトロ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される）からなる群から選択される｝であるか、または
Ｒ１は式ＩＩ
【化３】
の基または式ＩＩＩ
【化４】
の基または式ＩＶ
【化５】
の基であり、
Ｒ２は式Ｖ
【化６】
の基または式ＶＩ
【化７】
の基または式ＶＩＩ
【化８】
の基であり、
【０００６】
Ｒ３およびＲ１３は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
少なくとも
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ４およびＲ５、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１およびＲ１２、
の１つが互いに独立して、置換されている
−架橋シクロアルキル系、
−（Ｃ４−８）シクロアルキル、
−ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または
−架橋ヘテロ環式系であり、
ここで、置換基は
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（（Ｃ２−４）アルケニル）アミノ、
（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニルアミノ、
（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル（（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、
（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル（（Ｃ２−４）アルケニル）アミノ、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ、
フェニル（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ（ここで、フェニルは非置換または置換されており、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換または置換されており、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
（Ｃ４−８）アルキル、例えば、（Ｃ５−８）アルキル、
（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、
フェニルにより置換されている（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル（ここで、フェニルは非置換または置換されており、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、
フェニルまたは置換フェニル（ここで、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
５−または６−環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば、オキサジアゾリル、
（Ｃ３−８）シクロアルコキシカルボニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル（ここで、シクロアルキルは非置換またはヒドロキシにより置換されている）、
フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換または置換されており、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノカルボニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（（Ｃ１−４）アルキル）アミノカルボニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（（Ｃ２−４）アルケニル）アミノカルボニル、および
（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１８は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであるか、
Ｒ８またはＲ１８各々は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、そして少なくとも
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９およびＲ１０、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６およびＲ１７、
の１つが互いに独立して上記定義の結合している炭素原子と一緒になっているＲ４およびＲ５での意味を有するか
または
少なくとも
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９およびＲ１０、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６およびＲ１７、
の１つが（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、そして
Ｒ８またはＲ１８各々は互いに独立して置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、置換ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系であり、
ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであり、
【０００７】
Ｒ６およびＲ１５は互いに独立して（Ｃ１−６）ハロアルキル、非置換または置換（Ｃ６−１８）アリールであり、アリール置換基は上記定義のとおりであるか、または置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系であり、
ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであるか、または
Ｒ６およびＲ１５は互いに独立して置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系
により置換されているアミノであり、
ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであり、
Ｒ７およびＲ１４は互いに独立して置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系であり、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであるか、
またはＲ７およびＲ１４は互いに独立して置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系
により置換されているアミノであり、
ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであり、
ｍは０、１、２、３または４、例えば、０または１であり、
ｎは０、１、２、３または４、例えば、０または１であり、そして
ｍおよび／またはｎが０以外のとき、
−ｍが０以外のときのＲ１およびｎが０以外のときのＲ２は互いに独立して上記定義のとおりの意味を有し、さらに置換基が上記置換ピペリジンに対して上記定義のとおりである置換ピペラジンであり得；そして
−置換架橋シクロアルキル系は置換架橋シクロアルキル系に対して上記定義のとおりに置換されており、さらにオキソおよび／または（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよく；そして
Ｒ１が置換されている
−架橋シクロアルキル環系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロシクリル環系であり、ここで、置換基が対応する基に対して上記定義のとおりであるか、またはＲ１がさらにピペラジンであり、ｍが０以外であるとき、
Ｒ２は上記定義の意味を有し、さらに（Ｃ１−６）ハロアルキル、非置換（Ｃ２−６）アルケニル、フェニルにより置換されている（Ｃ２−６）アルケニル、非置換または１から５個の置換基で置換されている
−チエニル、ピリジン、ベンゾチアゾリル、クロマニル（すなわち１、２−ジヒドロベンゾピラニル）または（Ｃ６−１８）アリールであり得、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであり、そして
ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ２が置換（Ｃ４−８）シクロアルキルまたは置換架橋シクロアルキル環系であり、置換基が上記定義のとおりであるとき、
Ｒ１は（Ｃ１−６）ハロアルキル以外であり；そして
ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１および／またはＲ２が置換（Ｃ４−８）シクロアルキルであるとき、
（Ｃ４−８）シクロアルキルは置換基としてフェニルおよび置換フェニルを除いて上記定義のとおりに置換されており、
ただし
式Ｉの化合物において、置換架橋シクロアルキル環系、置換（Ｃ４−８）シクロアルキル、置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、置換ピペラジン、または置換架橋ヘテロシクリル環系（ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりである）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基が存在する］
の化合物を含む。
【０００８】
式Ｉの化合物において、ｍは好ましくは０または１であり、ｎは好ましくは０または１である。
【０００９】
本明細書に他に記載のない限り
−シクロアルキルは、例えば、非架橋（Ｃ３−８）シクロアルキル、例えば、（Ｃ４−８）シクロアルキルを含み、
−ヘテロシクリルは、５から６環員および、所望により他の環（系）、例えば、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、チエニル、ピリジン、ベンゾチアゾリル、クロマニル、オキサジアゾリルと縮合したＮ、ＳまたはＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルを含み、
アリールは、（Ｃ６−１８）アリール、例えば、（Ｃ６−１２）アリール、例えば、ナフチル、フェニルを含む。
【００１０】
式Ｉの化合物のシクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環に結合している置換基は、スルホンアミド基に対して、または基−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−（ＣＨ２）ｎ−に対していずれかの位置で結合していてもよく、また例えば、２、３または４位；好ましくは、３または４位において該環に結合している。
【００１１】
架橋シクロアルキル系は、架橋が所望によりヘテロ原子、例えば、Ｎを含んでいてもよい架橋（Ｃ５−１２）シクロアルキル、例えば、（Ｃ６−８）シクロアルキルを含み、例えば、他の環系で縮合されている、例えば、
−アルキル、例えば、メチル、例えば、アダマンチルにより架橋されているデカリン、
−（Ｃ１−４）アルキルにより架橋されている、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−基により架橋されているシクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
−アミン基により架橋されているシクロヘプチルまたはシクロオクチル、
−ヘテロ原子、例えば、窒素により中断されているアルキル鎖、例えば、（Ｃ２−４）アルキル鎖、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−基により架橋されているシクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
−例えば、窒素により中断されているアルキル鎖、例えば、（Ｃ２−４）アルキル鎖、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−基により架橋されているシクロヘプチルヘテロ原子で、そして架橋シクロヘプチルがさらにフェニルで縮合されているシクロヘプチルヘテロ原子を含む、例えば、（Ｃ５−１２）シクロアルキル、例えば、デカリンおよび／またはフェニルで縮合されているシクロアルキルを含む。
【００１２】
架橋されている置換架橋ヘテロ環式系は、例えば、（Ｃ１−４）アルキレン、例えば、エチレンにより架橋されている架橋ピペリジンを含む。
ナフチルは、例えば、非置換またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノにより置換されている、例えば、ナフト−１−イル（naph-1-yl）、ナフト−２−イルである。チオフェニルは、例えば、１から３個のハロゲンにより置換されている、例えば、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルを含む。ベンゾチアゾリルは、例えば、（Ｃ１−４）アルコキシにより置換されている、例えば、ベンゾチアゾル−２−イルを含む。クロマニルは、例えば、（Ｃ１−４）アルキルにより置換されている、例えば、クロマン−６−イルを含む。ピリジンは、ハロゲンにより置換されているピリジンを含み、炭素原子を介して式Ｉの化合物の（所望により（ＣＨ２）ｍまたはｎ）カルボニルまたは（所望により（ＣＨ２）ｍまたはｎ）スルホニル基に結合している。
【００１３】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤は、少なくとも１つの
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ４およびＲ５、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９およびＲ１０、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１およびＲ１２、または
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６およびＲ１７、
−Ｒ６、
−Ｒ７、
−Ｒ１４、または
−Ｒ１５
が置換（Ｃ４−８）シクロアルキルであり（ここで、置換基は置換基としてフェニルおよび置換フェニルを除く置換シクロアルキルに対して上記定義のとおりである）、そして他の置換基が上記定義のものである、式Ｉの化合物、例えば、下記定義の式ＩＰ２、ＩＰ６、ＩＰ７またはＩＰ１０の化合物を含む。
【００１４】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、少なくとも１つの
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ４およびＲ５、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９およびＲ１０、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１およびＲ１２、または
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６およびＲ１７、
−Ｒ６、
−Ｒ７、
−Ｒ１４、または
−Ｒ１５
が、置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、または置換架橋ヘテロ環式系であり、そしてｍが０以外であるおよび／またはｎが０以外であるとき、さらに置換ピペラジンであってよく（ここで、置換基は置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、置換架橋ヘテロ環式系に対して上記定義のとおりであり、そしてピペラジンは置換ピペリジンに対して定義の基により置換されている）、そして他の置換基が上記定義のとおりである、式Ｉの化合物、例えば、下記定義の式ＩＰ１、ＩＰ４、ＩＰ５、ＩＰ８、ＩＰ９、ＩＰ１２、ＩＰ１３またはＩＰ１４の化合物を含む。
【００１５】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化９】
［式中、Ｒ１Ｐ１は上記Ｒ１に定義のとおりであり、そして結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ１およびＲ１７Ｐ１が置換ピペリジンまたは置換テトラヒドロピリジンであり、置換基は置換ピペリジンに対して上記定義のとおりである］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００１６】
式ＩＰ１の化合物において、好ましくは
Ｒ１Ｐ１が置換または非置換チエニル、ベンゾチアゾリル、クロマニル、フェニルまたはナフチルであり、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ１およびＲ１７Ｐ１が
ａ）−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ（すなわち、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル）、
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルメチル、
−非置換または置換フェニル（ここで、置換基は上記フェニルに対して定義のとおりである）、
−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルもしくはフェニルカルボニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、
−例えば、ニトロにより置換されているヘテロシクリル、例えば、ピリジン、例えば、ピリジン−２−イル、
より好ましくはＢＯＣにより窒素原子で置換されているピペリジン、または非置換もしくは置換フェニルからなる群から選択される置換基により環の窒素原子で
および所望により
ｂ）さらに（Ｃ１−４）アルキルにより環の炭素原子で
置換されている、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン、好ましくはピペリジンであり、
そして
Ｒ１８Ｐ１が水素、フェニルまたは（Ｃ１−４）アルキル、より好ましくは水素またはフェニルである。
【００１７】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化１０】
［式中、Ｒ１Ｐ２は上記定義のＲ１の意味を有し、結合している炭素原子と一緒になってＲ１６Ｐ２およびＲ１７Ｐ２は置換（Ｃ４−７）シクロアルキルであり、置換基は置換基としてフェニルおよび置換フェニルを除く置換シクロアルキルに対して定義のとおりであり、そしてＲ１８Ｐ２は上記定義のＲ１８の意味である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
式ＩＰ２の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ２が置換または非置換フェニル、ナフチル、アルケニル（例えば、フェニルにより置換されていてもよい）、またはチエニルであり
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ２およびＲ１７Ｐ２が
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル−（（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（（Ｃ２−４）アルケニル）アミノ、（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル−（（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル−カルボニルオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（（Ｃ１−４）アルキル）アミノカルボニル、フェニルカルボニル、または５−もしくは６−環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば、オキサジアゾリルにより置換されている、
より好ましくは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノにより置換されている、シクロヘキシルであり、
Ｒ１８Ｐ２が水素である。
【００１９】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化１１】
［式中、Ｒ１Ｐ３は上記定義のＲ１の意味を有し、結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ３およびＲ１７Ｐ３は置換架橋シクロアルキル環系であり、置換基が架橋シクロアルキル環系に対して上記定義のとおりであり、そしてＲ１８Ｐ３は上記定義のＲ１８の意味を有する］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２０】
式ＩＰ３の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ３が非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ３およびＲ１７Ｐ３が
−（Ｃ４−１２）アルキル、
−ヒドロキシ、フェニルにより置換されている（Ｃ１−６）アルキル、
−非置換フェニルおよび置換基が置換フェニルに対して定義のとおりである置換フェニル、
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ、
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、
−（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、
−（Ｃ３−８）シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、
−アルキルが非置換または例えば、ヒドロキシにより置換されている（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、
−（Ｃ３−８）シクロアルキル、
−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルにより置換されている
より好ましくは、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ、（Ｃ４−８）アルキル、例えば、ペンチルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノにより置換されている架橋シクロアルキル環系であり、
−Ｒ１８Ｐ３が水素であり、例えば、式
【化１２】
または式
【化１３】
であり、式
【化１４】
の純粋な異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００２１】
式
【化１５】
の基を含む化合物は通常、式ＥＸ２１７の化合物の構造で得られる。
【００２２】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化１６】
［式中、
Ｒ１Ｐ４は上記定義のＲ１の意味を有し、結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ４およびＲ１７Ｐ４は置換架橋シクロアルキル環系または置換ピペリジン、置換架橋ヘテロ環式系、置換ピペラジンまたは置換テトラヒドロピリジンであり、置換基が対応する基に対する上記定義のとおりであり、ピペラジンが上記置換ピペリジンに対して定義のとおりである基により置換されており、
Ｒ１８Ｐ４は上記定義のＲ１８の意味を有し、そして
ｍＰ４は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
式ＩＰ４の化合物において、好ましくは
Ｒ１Ｐ４が非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ４およびＲ１７Ｐ４が置換架橋シクロアルキル環系、置換ピペリジンまたは置換架橋ピペリジンであり、
より好ましくは、置換架橋シクロアルキル環系または置換ピペリジンであり、
置換基は
ａ）−Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ、
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルメチル、
−例えば、非置換またはフェニルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−４）アルキル、
−非置換または置換基がフェニルに対して上記定義のとおりである置換フェニル、
−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたはフェニルカルボニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、
−例えば、ニトロにより置換されているヘテロシクリル、例えば、ピリジン、例えば、ピリジン−２−イル、そして所望により
ｂ）環の炭素原子で（Ｃ１−４）アルキルから選択され、
より好ましくは、置換基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ、フェニル、非置換フェニルおよび例えば、置換フェニルに対して上記定義のとおりの基、例えば、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、アミノカルボニルにより置換されている置換フェニルから選択され、
−Ｒ１８Ｐ４が水素またはヒドロキシ、より好ましくは水素であり、
−ｍＰ４が１であり、例えば、式
【化１７】
または式
【化１８】
または式
【化１９】
の化合物である。
【００２４】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２０】
［式中、
Ｒ１Ｐ５は上記定義のＲ１の意味を有し、
Ｒ１３Ｐ５は上記定義のＲ１３の意味を有し、そして
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１Ｐ５およびＲ１２Ｐ５は上記定義のＲ１１およびＲ１２の意味を有する］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
式ＩＰ５の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ５が非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１Ｐ５およびＲ１２Ｐ５がピペリジン、メチルピペリジンまたは
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル；
−非置換または置換基がフェニルに対して上記定義のとおりである置換フェニル、
−（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、例えば、ｔｅｒｔ．ブチル−メチルカルボニルオキシ、
より好ましくは、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ、または（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ、例えば、ｔｅｒｔ．ブチルメチルカルボニルオキシから選択される置換基により置換されている架橋シクロアルキル環系であり
−Ｒ３Ｐ５が水素、ハロゲンまたはシアノである。
【００２６】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２１】
［式中、
Ｒ１Ｐ６は上記定義のＲ１の意味を有し、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ６およびＲ１７Ｐ６は置換（Ｃ４−８）シクロアルキルであり、
Ｒ１８Ｐ６は上記定義のＲ１８の意味を有し、そして
ｍＰ６は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２７】
式ＩＰ６の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ６が非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ６およびＲ１７Ｐ６が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノにより置換されているシクロヘキシルであり、
−ｍＰ６が１である。
【００２８】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２２】
［式中、
Ｒ１Ｐ７は上記定義のＲ１の意味を有し、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ７およびＲ１７Ｐ７は、置換基が置換基としてフェニルまたは置換フェニルを除く置換（Ｃ４−８）シクロアルキルに対して上記定義のとおりである置換（Ｃ４−８）シクロアルキルであり、
Ｒ１８Ｐ７は上記定義のＲ１８の意味を有し、そして
ｍＰ７は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２９】
式ＩＰ７の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ７が非置換または置換フェニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ７およびＲ１７Ｐ７がアミン基が所望によりさらに（Ｃ１−４）アルキルにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノにより置換されているシクロヘキシルであり、
−Ｒ１８Ｐ７が水素であり、そして
−ｍＰ７が１である。
【００３０】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２３】
［式中、
Ｒ１Ｐ８は上記定義のＲ１の意味を有し、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ８およびＲ１７Ｐ８は置換基がピペリジンに対して上記定義のとおりである置換ピペリジン、テトラヒドロピリジンまたはピペラジンであり、
ｍＰ８は１であり、そしてｎＰ８は１である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３１】
式ＩＰ８の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ８が非置換または置換フェニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ８およびＲ１７Ｐ８が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されているピペリジンであり
Ｒ１８Ｐ８が水素であり、
−ｍＰ８が１であり、
−ｎＰ８が１である。
【００３２】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２４】
［式中、Ｒ１Ｐ９、Ｒ６Ｐ９およびＲ７Ｐ９は上記定義のＲ１、Ｒ６およびＲ７の対応する指数の意味を有し、そして置換基が対応する基に対して上記定義のとおりである、置換架橋シクロアルキル環系、置換（Ｃ４−８）シクロアルキル、置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、置換ピペラジン、または置換架橋ヘテロシクリル環系からなる群から選択される少なくとも１つの置換基が存在する］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３３】
式ＩＰ９の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ９が非置換または置換フェニルであり、
−互いに独立してＲ６Ｐ９およびＲ７Ｐ９が（Ｃ１−６）ハロアルキル、非置換または置換フェニル、（Ｃ３−８）シクロ（ｃｙｃｌｙｏｌ）アルキルアミノカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されているピペリジニル、または置換ピペリジンにより置換されているアミノであり
そして少なくとも１個の置換基がこのような置換ピペリジニルである。
【００３４】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２５】
［式中、
Ｒ１Ｐ１０はＲ１の意味を有し、
Ｒ８Ｐ１０は置換基が対応する基に対して上記定義のとおりである、架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、置換ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系で置換されており、そして
結合している炭素原子と一緒になっているＲ９Ｐ１０およびＲ１０Ｐ１０は（Ｃ４−８）シクロアルキルである］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３５】
式ＩＰ１０の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ１０が置換または非置換フェニルであり、
−Ｒ８Ｐ１０が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルまたは非置換もしくは置換フェニルにより置換されているピペリジンであり
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９Ｐ１０およびＲ１０Ｐ１０が（Ｃ４−７）シクロアルキルである。
【００３６】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２６】
［式中、
Ｒ１Ｐ１１はＲ１の意味を有し、
結合している炭素原子と一緒にＲ１１Ｐ１１およびＲ１２Ｐ１１は結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１およびＲ１２の意味を有し、
Ｒ１３Ｐ１１はＲ１３の意味を有し、そして
ｍＰ１１は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３７】
式ＩＰ１１の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ１１が置換または非置換フェニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１Ｐ１１およびＲ１２Ｐ１１が置換架橋シクロアルキル環系であり、
−ｍＰ１１が１である。
【００３８】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２７】
［式中、
Ｒ２Ｐ１２は上記定義のＲ８の意味、さらに非置換または置換基がアリール置換基に対して上記定義のとおりである置換（Ｃ６−１８）アリールを意味し、
Ｒ８Ｐ１２は上記定義のＲ８の意味を有し、
Ｒ９Ｐ１２およびＲ１０Ｐ１２は上記定義のＲ９およびＲ１０の意味を有し、そして
ｍＰ１２は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３９】
式ＩＰ１２の化合物において、好ましくは
−Ｒ２Ｐ１２が置換または非置換フェニルであり、
−Ｒ８Ｐ１２が水素またはヒドロキシであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９Ｐ１２およびＲ１０Ｐ１２が
−Ａ）（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換フェニルにより環の窒素原子で置換されているピペリジン、
−Ｂ）オキソにより置換されている架橋シクロアルキル環系、例えば、（Ｃ１−４）アルキルであり、
−ｍＰ１２は１であり、例えば、式
【化２８】
の化合物である。
【００４０】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２９】
［式中、
Ｒ２Ｐ１３は上記定義のＲ２、さらに非置換または置換基がアリール−置換基に対する上記定義のとおりである置換（Ｃ６−１８）アリールであり、
Ｒ１１Ｐ１３およびＲ１２Ｐ１３は上記定義のＲ１１およびＲ１２の意味を有し、そして
Ｒ１３Ｐ１３は上記定義のＲ１３の意味を有する］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００４１】
式ＩＰ１３の化合物において、好ましくは
−Ｒ２Ｐ１３が非置換または置換フェニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１Ｐ１３およびＲ１２Ｐ１３が非置換もしくは置換フェニルにより置換されているまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されているピペリジンであり、
−Ｒ１３Ｐ１３が水素である。
【００４２】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化３０】
［式中、Ｒ１Ｐ１４は（Ｃ６−１８）アリールであり、そしてＲ２Ｐ１４は（Ｃ６−１８）アリールスルホンジオキシドアミノである］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００４３】
式ＩＰ１４の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ１４がトリフルオロメチルまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、そして
−Ｒ２Ｐ１４が非置換または（Ｃ１−６）アルキル、またはハロゲン（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン（Ｃ１−３）アルコキシ、またはハロゲンにより置換されている（Ｃ３−１８）アリールスルホンジオキシドアミノ、例えば、フェニルスルホンジオキシドアミノである。
【００４４】
式Ｉの化合物は式ＩＰ１、ＩＰ２、ＩＰ３、ＩＰ４、ＩＰ５、ＩＰ６、ＩＰ７、ＩＰ８、ＩＰ９、ＩＰ１０、ＩＰ１１、ＩＰ１２、ＩＰ１３およびＩＰ１４の化合物を含む。ステロイドスルファターゼ阻害剤は何らかの形態、例えば、遊離形、塩形、溶媒和物形および塩の溶媒和物形の化合物を含む。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤において、他に（具体的に）記載のない限り、示される置換基は非置換である。式Ｉの化合物の上記定義の各置換基は、定義した他の置換基と独立して、それ自体が好ましい置換基であり得る。
【００４５】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤の塩は、薬学的に許容される塩、例えば、金属塩、酸付加塩またはアミン塩を含む。金属塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類塩を含み；酸付加塩は式Ｉの化合物と酸、例えば、ＨＣｌとの塩を含み；アミン塩は式Ｉの化合物とアミンとの塩を含む。
【００４６】
本発明の遊離形のステロイドスルファターゼ阻害剤は、塩形の対応する化合物に変換でき；逆も同様である。本発明の遊離形のまたは塩形のおよび溶媒和物形のステロイドスルファターゼ阻害剤は、遊離形の、塩形のまたは非溶媒和物形の対応する化合物に変換でき；逆も同様である。
【００４７】
このようなステロイドスルファターゼ阻害剤は異性体形およびその混合物で存在し得、例えば、このような化合物は不斉炭素原子を含み得、したがってジアステレオマー形およびその混合物で存在し得る。非芳香環の置換基は互いにシスまたはトランス配置であり得る。例えば、Ｒ１またはＲ２が該環の炭素原子でさらなる置換基によりさらに置換されている置換ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンを含むとき、該さらなる置換基は該ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンにまた結合している（所望により−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ）スルホンアミド基に対してシスまたはトランス配置であり得；およびＲ１またはＲ２が置換シクロヘキシルを含むとき、該置換基は該シクロヘキシル環にまた結合している（所望により−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ）スルホンアミド基に対してシスまたはトランス配置であり得る。異性体混合物を適当な、例えば慣用の方法により分離し、純粋な異性体を得る。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤は、全ての異性体型および全ての異性体混合物の化合物を含む。
【００４８】
本明細書に記載の全ての化合物は適当な、例えば、慣用の、例えば、本明細書に記載の方法に例えば、準じて製造し得る。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤は、例えば、式Ｉの化合物は、例えば、式ＶＩＩＩ
【化３１】
［式中、Ｒ１およびｎは上記定義のとおりである］の化合物を式ＩＸ
【化３２】
［式中、Ｒ２およびｍは上記定義のとおりである］の化合物と、例えば活性化型でおよび／または例えばカップリング剤の存在下で反応させ；そしてＲ１、Ｒ２、ｍおよびｎが上記定義のとおりである式Ｉの化合物を得られた反応混合物から単離することにより製造され得、
例えば、式Ｉの化合物が式ＩＩまたは式Ｖの基を含むとき、式ＶＩＩＩの化合物を式
【化３３】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］の化合物と、例えば活性化型でおよび／または例えばカップリング剤の存在下で反応させ、置換基が上記定義のとおりである式Ｉの化合物を得る。
【００４９】
上記反応はアシル化反応であり、適当な、例えば、適当な溶媒中でおよび適当な温度で、例えば、慣用の方法に準じて、例えば、本明細書に記載のとおりの方法で、例えば準じて、行うことができる。
【００５０】
式Ｉの化合物において、ピペリジン、テトラヒドロピリジンもしくはピペラジン、または架橋に窒素原子を含む架橋シクロアルキル環系が非置換で存在するとき、このような環は、例えば、カルボニル含有残基を導入するためアシル化により、または例えば、フルオロがＮ−フェニル化のため脱離基として作用するフルオロ含有フェニルと反応させることにより例えば、窒素原子で置換され得る（同様に、ヘテロシクリル基は脱離基としてクロロにより置換されている対応するヘテロ環式環で窒素に結合し得る）。反応段階により得られるエステル基をカルボン酸基を得るため鹸化し得、また逆も同様である。
【００５１】
式ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸおよびＸＩの化合物は既知であるか、または適当に、例えば、慣用のまたは本明細書に記載の方法で、または例えば、それらの方法に準じて得ることができる。
【００５２】
式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、式
【化３４】
の化合物からＮＨ３（水溶液）で処理することにより得ることができる。
【００５３】
式ＸまたはＸＩの化合物を例えば、Ｒ２が式ＩＩまたは式Ｖの基であり、（架橋の）環系の炭素原子の１つでオキソ基を有する、化合物Ｒ２−Ｈを、
−溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、Ｒがアルキル、例えば、（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、そしてＲｘが上記定義のＲ３またはＲ８である（ＲＯ）２ＯＰ−ＣＨＲｘ−ＣＯＯ−Ｒ；または
−溶媒、例えば、トルエン中で、例えば、室温より高い温度で、Ｒｘが上記定義のとおりであるＰｈ３−Ｐ−ＣＲｘ−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５、または
−Ｒｘが水素であるとき、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で、触媒、例えば、ピペリジンおよびβ−アラニンの存在下で、例えば、室温より高い温度で、Ｒが上記定義のとおりであるＮＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲと反応させ；そして溶媒、例えば、テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ中で、例えば、室温より高い温度で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨで得られる化合物の後処理で得ることができる。
【００５４】
特定の組織におけるステロイドホルモンは、様々な疾患、例えば、乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、毛嚢脂腺構成単位の障害、例えば、アクネ、男性型脱毛症および多毛症に関連する。これらのステロイドホルモンの局所的生産のための重要な前駆体は、標的組織における酵素ステロイドスルファターゼによって脱硫酸されるステロイド３−Ｏ−硫酸塩である。この酵素の阻害は、対応する活性ステロイドホルモンの局所的濃度の低下を導き、それは治療の妥当性があると期待される。さらに、ステロイドスルファターゼ阻害剤は免疫抑制剤として有用であり得、そして脳に送達されると、記憶を向上させることが明らかになっている。
【００５５】
アクネは、多数の要因、例えば遺伝、皮脂、ホルモン類および細菌の相互作用によって生じる多病因疾病である。アクネにおける最も重要な原因因子は、皮脂生産であり、ほとんどすべてのアクネ患者で、皮脂腺は健康な皮膚をもつヒトよりも大きくて、そしてより多くの皮脂が生産される。皮脂腺の発達および皮脂生産の程度は、アンドロゲンによってホルモン的に制御される；従って、アンドロゲンは、アクネの病因において重要な役割を果たす。男性において、標的組織にアンドロゲンを供給している２つの主な供給原がある：（ｉ）テストステロンを分泌する生殖腺、（ｉｉ）硫酸抱合体（ＤＨＥＡＳ）として分泌されるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を生産する副腎である。標的組織、例えば皮膚において、テストステロンおよびＤＨＥＡＳは両方とも、最も活性なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。皮膚におけるＤＨＴの局所合成のこれらの経路は、循環系からの活性アンドロゲンの直接供給よりも重要である、という証拠がある。従って、特定の阻害剤による標的組織におけるアンドロゲンの内生濃度の低下が、アクネおよび脂漏症において治療上有益であるはずである。さらにまた、それは、全身治療により循環ホルモン濃度に影響を与えるよりむしろ、局所処置により局所アンドロゲン濃度の調節によってこれらの疾患を処置するための展望を開く。
【００５６】
男性の男性型脱毛症は、白人種において非常に一般的であり、全種類の脱毛症の約９５％に達する。男性型禿頭症は、休止期に入っている頭皮での毛嚢の数の増加、および長く持続している休止期によって生じる。それは、アンドロゲンを介して影響を与える遺伝的に決定された脱毛である。高い血清ＤＨＥＡ濃度であるが、正常なテストステロン濃度が、禿頭の対照との比較において禿頭ではない男性で既に報告されており、それは標的組織アンドロゲン生産が男性型脱毛症において重要なことを意味する。
【００５７】
多毛症とは、子供および女性における男性型発毛により特徴づけられる、毛髪の病理学的濃化および強化である。多毛症は、アンドロゲン生成の増加か、もしくはアンドロゲンに対する毛嚢の感度の増加のいずれかにより、アンドロゲンで誘発される。従って、標的組織（皮膚）におけるアンドロゲンおよび／またはエストロゲンの内生濃度の減少を生じる治療は、アクネ、男性型脱毛症および多毛症に有効に違いない。
【００５８】
上記のように、最も活性なアンドロゲンであるＤＨＴは、豊富な全身性前駆体ＤＨＥＡＳから皮膚にて合成され、そしてＤＨＥＡＳからＤＨＴへの代謝経路の第一段階は、ＤＨＥＡを産する酵素ステロイドスルファターゼによるＤＨＥＡＳの脱硫酸である。ケラチン生成細胞および皮膚由来の繊維芽細胞における酵素の存在が記載されている。皮膚のステロイドホルモンの内生濃度の減少に関するステロイドスルファターゼ阻害剤の潜在的用途は、既知のステロイドスルファターゼ阻害剤、例えばエストロン３−Ｏ−スルファミン酸エステルおよび４−メチルアンベリフェリル−７−Ｏ−スルファミン酸エステルを使用して確認された。我々は、胎盤ステロイドスルファターゼ阻害剤もまた、ヒトケラチン生成細胞（ＨａＣａＴ）もしくはヒト皮膚派生した繊維芽細胞系（１ＢＲ３ＧＮ）のどちらかから調製されるステロイドスルファターゼを阻害することを見いだした。かかる阻害剤もまた、完全な単層のＨａＣａＴケラチン生成細胞中のステロイドスルファターゼを遮断することが示された。
【００５９】
従って、ステロイドスルファターゼ阻害剤を、皮膚中のアンドロゲン濃度およびエストロゲン濃度を減らすために使用することができる。それらを、毛嚢脂腺構成単位（例えば、アクネ、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症）のアンドロゲン依存性疾患の局所処置のための、および扁平上皮細胞癌の局所処置のための酵素ステロイドスルファターゼの阻害剤として使用することができる。
【００６０】
さらに、非ステロイド系ステロイドスルファターゼ阻害剤は、スルファターゼ切断のステロイド系生成物が役割を果たす、ステロイドホルモンの作用を介した障害の処置に役立つことが期待される。これらの新規な種類の阻害剤の適応疾患としては、毛嚢脂腺構造単位のアンドロゲン依存性疾患（例えば、アクネ、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症）；エストロゲン依存性またはアンドロゲン依存性腫瘍、例えば扁平上皮細胞癌および、例えば、乳房、子宮内膜および前立腺の腫瘍；炎症性および自己免疫性疾患、例えば関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、喘息および移植後の臓器拒絶、乾癬、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激性接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、移植片対宿主疾患を含む。ステロイドスルファターゼ阻害剤は、また、癌の処置、特にエストロゲン依存性およびアンドロゲン依存性癌、例えば、乳癌および子宮内膜癌および扁平上皮細胞癌、および前立腺癌の処置のために有用である。ステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、中枢神経系におけるＤＨＥＡＳ濃度を増加させることによって認知機能を強化させるため、特にアルツハイマー病を含む老人性認知症の処置に有用である。
【００６１】
以下の試験システムにおいて、ステロイドスルファターゼの活性を示すことができる：
【００６２】
ヒトステロイドスルファターゼの精製
ヒト胎盤を、出産後に新たに得、膜類および結合組織を剥離する。貯蔵のために、前記材料を−７０℃に冷凍する。解凍後に、全てのさらなる工程を４℃で実行するが、その一方で、ｐＨ値の調整は２０℃で行う。組織４００ｇを緩衝液Ａ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．２５Ｍショ糖）１．２Ｌ中で均質化する。得られたホモジネートを１０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。上清を取り置き、そして得られたペレットを緩衝液Ａ５００ｍｌ中に再均質化する。遠心分離後、得られた２つの上清を併せ、そして超遠心分離（１００，０００×ｇ、１時間）に付す。得られたペレットを緩衝液Ａに再懸濁し、そして遠心分離を繰返す。得られたペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍｌに懸濁し、そしてさらなる後処理まで−２０℃で貯蔵する。
解凍後、ミクロソームを超遠心分離（上記のとおり）によって集め、そして緩衝液Ｂ（１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭの２−メルカプトエタノール、１％のトリトンＸ−１００、０．１％のアプロチニン）５０ｍｌに懸濁する。氷上で１時間穏やかに撹拌後に、懸濁液を遠心分離する（１００，０００×ｇ、１時間）。酵素活性を有する上清を集め、そして１Ｍのトリスを用いてｐＨ８．０に調整する。得られた溶液をヒドロキシアパタイト・カラム（２．６×２０ｃｍ）に適用し、そして緩衝液Ｂ、ｐＨ８．０で平衡化する。カラムを流速２ｍｌ／分にて緩衝液Ｂで洗浄する。活性は、貫流液に回収する。集めた液をｐＨ７．４に合わせ、そして緩衝液Ｃ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％のトリトンＸ−１００、０．５ＭのＮａＣｌ）で平衡化したコンカナバリンＡ・セファロース・カラム（１．６×１０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付す。カラムを緩衝液Ｃで洗浄し、そして結合したタンパク質を緩衝液Ｃ中の１０％のメチルマンノシドで溶出する。活性画分を集め、そして緩衝液Ｄ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン（ｖ／ｖ））で透析する。
【００６３】
得られた捕捉物を、緩衝液Ｄで平衡化したブルー・セファロース・カラム（０．８×１０ｃｍ）に適用する；そのカラムを洗浄し、次いで緩衝液Ｄから、緩衝液Ｄ中の２Ｍ ＮａＣｌの線形勾配によって溶出を行う。活性画分を集め、必要に応じて、濃縮し（１０倍濃縮）、緩衝液Ｄで透析し、次いで−２０℃で分液にして貯蔵する。
ヒトステロイドスルファターゼのアッセイ
精製したヒトステロイドスルファターゼは、ステロイド硫酸を切断できるだけでなく、現在の試験システムにおいて活性指標として用いられる、アリール硫酸、例えば、４−メチルウンベリフェリル・スルフェートを容易に切断することも知られている。アッセイ混合物は、白色ミクロタイタープレートのウェル中に、以下の溶液を、連続的に分配することによって調製される：
１） ５０μｌ基質溶液（０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中の１．５ｍＭ ４−メチルウンベリフェリル硫酸エステル）
２） ０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中、０．１％トリトンＸ−１００の５０μｌ試験化合物希釈液（試験化合物の保存液は、ＤＭＳＯ中で調製される；アッセイ混合物中の溶媒の最終濃度は１％未満である）
３）５０μｌ酵素希釈液（ほぼ１２酵素単位／ｍｌ）
【００６４】
３７℃で０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１％のトリトンＸ−１００中における初期基質濃度５００μＭで、４−メチルウンベリフェリル硫酸エステル毎時１ｎｍｏｌを加水分解する一定のステロイドスルファターゼを１酵素単位として定義する。
プレートを３７℃で１時間インキュベートする。それから、０．２ＭのＮａＯＨ１００μｌを添加して反応を停止する。蛍光強度を、Titertek Fluoroskan II装置にてλｅｘ＝３５５ｎｍおよびλｅｍ＝４６０ｎｍで定量する。
【００６５】
相対的なＩＣ５０値の算出
上記のとおり、ヒトステロイドスルファターゼアッセイにおいて、相異する濃度（ｃ）の試験化合物について得られる蛍光強度データ（Ｉ）から、酵素活性を５０％まで阻害する濃度（ＩＣ５０）が次の等式を使用して計算される：
【数１】
［式中、Ｉ１００は、阻害剤を使用しない場合の強度であり、そしてｓは傾斜因子である］
エストロン・スルファメートを引用化合物として使用し、そしてそのＩＣ５０値を、他の全ての試験化合物と並行して判定する。相対的な（ｒｅｌ）ＩＣ５０値は、以下のとおりに定められる：
【数２】
【００６６】
我々の試験と計算によれば、エストロン・スルファメートは、ほぼ６０ｎＭのＩＣ５０値を示す。
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、記載されているアッセイ法において活性を示す（０．００４６から１０の範囲のｒｅｌ ＩＣ５０）。
【００６７】
ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイ法
ヒトステロイドスルファターゼによって安定して形質転換したＣＨＯ細胞（ＣＨＯ／ＳＴＳ）を、ミクロタイタープレートに接種する。ほぼ９０％のコンフルエンシーに達した後に、それらは、段階的濃度の供試物質（例えば、本発明の化合物）と一緒に一晩培養する。それから、それらを室温にて１０分間４％パラホルムアルデヒドで固定し、そしてＰＢＳで４回洗浄し、次いで０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５に溶かした１００μｌ／ウェルの０．５ｍＭの４−メチルウンベリフェリル・スルフェート（ＭＵＳ）を加えてインキュベートする。酵素反応を３７℃で３０分間実施する。それから、５０μｌ／ウェルの停止液（１Ｍトリス−ＨＣ１、ｐＨ１０．４）を加える。酵素反応溶液を白色プレート（Microfluor, Dynex, Chantilly, VA）に移し、そしてFluoroskan II蛍光ミクロタイタープレートリーダーで読み取る。試薬ブランクは、全ての値から減算される。薬物試験に当たり、細胞数の変化を修正するために、細胞タンパク質をスルホローダミンＢ（ＯＤ５５０）で染色した後に、蛍光構造単位（ＦＵ）を光学濃度表示によって分割する。ＩＣ５０値は、２つのブラケッティング点間の線形補間により判定される。阻害剤による各々のアッセイにて、エストロン３−Ｏ−スルファメートは引用化合物として働き、そしてＩＣ５０値はエストロン３−Ｏ−スルファメートに対し標準化される（相対的なＩＣ５０値＝試験化合物のＩＣ５０値／エストロン３−Ｏ−スルファメートのＩＣ５０値）。
【００６８】
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、上記記載のアッセイにおける活性を示す（０．０５から１０の範囲のｒｅｌ ＩＣ５０）。
【００６９】
ヒト皮膚ホモジェネートを用いるアッセイ
ヒト死体皮膚の冷凍標本（１サンプルにつき約１００ｍｇ）を、鋭利なハサミを使用して、小さい断片（約１×１ｍｍ）に細かく切り刻む。得られた断片を、０．１％トリトンＸ−１００を含む、緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）１０容量（ｗ／ｗ）に懸濁する。試験化合物（例えば、本発明の化合物）を、エタノールまたはＤＭＳＯ中、保存液から段階的な濃度で加える。第二に、基質としてのＤＨＥＡＳを加える（１μＣ／ｍｌ［３Ｈ］ＤＨＥＡＳ、比活性：約６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、および２０μＭ非標識ＤＨＥＡＳ）。試料を、３７℃で１８時間培養する。培養期間の終わりに、５０μｌの１Ｍトリス、ｐＨ１０．４および３ｍｌのトルエンを加える。有機相１ｍｌのアリコートを取り出し、そして液体シンチレーション計数法に付す。アリコートの定量されたｄｐｍ値を、毎時皮膚１ｇ当たり切断されたＤＨＥＡのｎｍｏｌに換算する。
【００７０】
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、上記記載のアッセイにおける活性を示す（０．０３から１０μＭの範囲のＩＣ５０）。
【００７１】
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、上記記載の試験システムで活性を示す。塩および／または溶媒和化合物の形態で本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、遊離形および／または非溶媒和の形態にて、本発明の化合物と同程度の活性を呈する。
【００７２】
従って、本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、ステロイドスルファターゼの作用により介在される疾患、例えば、毛嚢脂腺構造単位のアンドロゲン依存性疾患、例えば、
−アクネ、
−脂漏症、
−男性型脱毛症、
−多毛症；
−癌、例えばエストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌；
−認知機能障害、例えばアルツハイマー病を含む老人性認知症
の処置におけるステロイドスルファターゼ阻害剤としての使用に用いられる。
【００７３】
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、好ましくは、アクネ、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症；例えば、エストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌の処置、より好ましくは、アクネの処置に使用される。処置とは、治療的処置および予防を含む。
【００７４】
本発明の好ましい化合物は、実施例２０８の化合物、実施例２１７および実施例２１８の化合物、実施例２４８の化合物、実施例２４９の化合物、実施例２５１の化合物および実施例３７９の化合物を含む。これらの化合物はヒトステロイドスルファターゼアッセイで０．００４６から０．２９μＭの範囲のｒｅｌ ＩＣ５０、ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイで０．０５から０．１８μＭの範囲のｒｅｌ ＩＣ５０、およびヒトの皮膚ホモジェネートを使用するアッセイで０．０３から０．２７μＭの範囲のＩＣ５０を示し、したがって高い活性のステロイドスルファターゼ阻害剤である。さらにより好ましくは実施例２１７および実施例２１８の化合物であり、ヒトステロイドスルファターゼアッセイで０．２９μＭのｒｅｌ ＩＣ５０、ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイで０．０８μＭのｒｅｌ ＩＣ５０およびヒトの皮膚ホモジェネートを使用するアッセイで０．２７μＭのＩＣ５０を示す。
【００７５】
我々は今回驚くべきことに、ステロイドスルファターゼ阻害剤、例えば、実施例２１７の化合物および実施例２１８の化合物がアスコマイシン、例えば、ピメクロリムスと組み合わせて抗炎症活性を示すことを見いだした。
【００７６】
炎症性疾患における活性は例えば、下記の試験系で示され得る。
【００７７】
抗炎症試験系
マウス、例えば血統ＮＭＲＩ（８匹／グループ）の右外耳内面の試験部位を１０μｌの溶解した試験化合物またはビヒクル（４：４：２ エタノール／アセトン／ジメチルアセトアミドの混合物）のみで処置する。試験化合物は試験結果の表で示される濃度で単独または組合せで使用される。処置３０分後、刺激性接触性皮膚炎が１０μｌの０．００５％のテトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）で処置された耳の部位で発症する。
【００７８】
皮膚炎症を、炎症性腫脹の尺度として、耳の重さの測定により発症後６時間評価する。動物を殺し両方の耳を切り落とし、重さを量る。試験化合物の阻害剤活性を試験化合物で処置されたマウスとビヒクルのみで処理されたマウスとの左右の耳（内部対照）の比較から計算する。得られた結果は下記の試験結果の表に示す：
【表１】
【００７９】
試験結果の表において、使用される化合物（太字）の濃度はμＭ／ｌで示す。試験結果の表の値（通常の字）は使用される抗炎症試験系によって同定される阻害％である。
【００８０】
試験結果の表からステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤は抗炎症剤として有用であることが明白である。
【００８１】
他の局面において、本発明は、医薬として使用するためのステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を提供する。
【００８２】
さらなる局面において、本発明は、炎症性疾患を処置するための医薬の製造におけるステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を提供する。
【００８３】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量のステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を投与することを含む炎症性疾患の処置法を提供する。
【００８４】
処置は処置および予防を含む。このような処置に対する“ステロイドスルファターゼ阻害剤”なる用語は１種またはそれ以上のステロイドスルファターゼ阻害剤、好ましくは１種を含み；そして“アスコマイシン”は１種またはそれ以上のアスコマイシン、好ましくは１種を含む。
【００８５】
このような使用／処置に関して、個々の化合物および本発明の組合せ剤の適当な用量は、もちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかし、本発明のアスコマイシンおよび本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日投与量で、例えば、好都合に１日に２から４回に分割して投与するとき、一般に、大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて満足の結果が得られる。ほとんどの大型の哺乳動物に関して、全１日用量は約５ｍｇから約５０００ｍｇの本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤、および約５ｍｇから約５０００ｍｇの本発明のアスコマイシンを、好都合に、例えば、１日４回までの分割用量でまたは遅延型で投与される。単位用量形は適当に、例えば、約１．２５ｍｇから約２０００ｍｇの本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤および例えば、約１．２５ｍｇから約２０００ｍｇの本発明のアスコマイシンを、例えば、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体、希釈剤と一緒に含む。
【００８６】
組合せの本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤に対する本発明のアスコマイシンの適当なｍｏｌ比は０．１：１００から１：０．１、例えば、１：１００から１：０．５のｍｏｌ比を含む。
【００８７】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤およびアスコマイシンは、薬学的に許容される塩形、例えば、酸付加塩、金属塩、アミン塩；または遊離形；所望により溶媒和物形で投与され得、炎症性適応症に使用するための既知の標準法を同様の方法で投与し得る。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤およびアスコマイシンは、慣用の、例えば、薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体および希釈剤、および所望によりさらなる賦形剤と混合し得る。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤およびアスコマイシンは、任意の慣用の経路、例えば、経腸的、例えば、経鼻、口腔、直腸、経口投与；非経腸的、例えば、静脈内、筋肉内、皮下投与；または局所的；例えば、経皮、鼻腔内、気管内投与；例えば、被覆または素錠剤、カプセル、注射溶液または懸濁液の形態、例えば、アンプル、バイアルの形態、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー形態、または座薬形態により投与され得る。医薬組成物の活性成分の濃度は、例えば、使用される化合物、望まれる処置および使用される組成物の性質に依存してもちろん変化し得る。一般に、満足な結果が局所的組成物において約０．０５から約５％、例えば、約０．１から約１％ｗ／ｗ、および経口、非経腸または静脈内組成物において約１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗの濃度で得ることができる。
【００８８】
他の局面において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と、薬学的に有効量の少なくとも１種のステロイドスルファターゼ阻害剤と少なくとも１種のアスコマイシンと共に含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
組み合わせ剤には、
−二つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ医薬組成物に存在する、固定された組み合わせ剤、
−例えば、同時投与のための使用説明書を伴って、別々の組成物中の二つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じパッケージで販売される、キット；そして、
−薬学的に活性な薬剤が別々に包装される自由な組み合わせ剤であるが、同時または順次の投与を行うべき使用説明書が付与されるもの、が含まれる。
【００９０】
このような医薬組成物は、例えば、慣用の方法、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥方法で、方法に準じて製造され得る。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、適当な担体および／または希釈剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖および甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含む。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤と本発明のアスコマイシンのみ、または本発明の組合せ剤とさらなる１種またはそれ以上の他の薬学的活性剤を含み得る。このようなさらなる薬学的活性剤は例えば、他の抗炎症性の活性化合物を含む。
【実施例】
【００９２】
下記実施例において、すべての温度は摂氏であり、補正されていない。
下記略語を使用する：
【表２】
【００９３】
製造法
実施例Ａ
４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例１の化合物）
ａ．４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド
９０ｍｌのＮＨ３（３２％）水溶液をＲＴで１２０ｍｌのＥｔＡｃ中の８．８８ｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルクロライドの溶液に加える。得られた混合物を約１５時間撹拌する。得られた２相を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた有機相の溶媒を蒸発させる。
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドを得る。
m.p. 113-117°; 13C-NMR (CDCl3): δ = 108.287; 125.342; 130.404; 135.716.
【００９４】
ｂ．４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
６０ｍｇのＤＭＡＰ、１３０ｍｇのＤＩＥＡおよび１９２ｍｇのＥＤＣを８ｍｌのＤＭＦ中の１５５ｍｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドおよび２３０ｍｇの１−（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の溶液に加える。得られた混合物を約１６時間約３０°で撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで処理する。得られた混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得、１，４−ジオキサンから凍結乾燥する。
【００９５】
実施例Ｂ
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−シス−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例７２の化合物）および
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−トランス−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例７３の化合物）
ＴＨＦ中の１８ｍｌのビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド溶液（２Ｍ）を０°で２５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１２．４ｇのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドの懸濁液に加える。得られた混合物に、２５ｍｌのＴＨＦ中の５．８７ｇの３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．ブチルエステルをゆっくり加え、得られた混合物を０°で撹拌し、ＥｔＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲル濾過に付し、得られた濾液の溶媒を蒸発させる。３．６ｇの得られた濾過残渣を１５０ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解し、１．６８ｇの三塩化セリウム七水和物および３３７ｍｇのＮａＩを加え、得られる混合物を４０°で一晩撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで処理する。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲル濾過に付し、得られた濾液の溶媒を蒸発させる。３６ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の４９４ｍｇの得られた蒸発残渣および１．１８ｇのマグネシウム一ペルオキシフタル酸六水和物をＲＴで撹拌し、ＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣を濾過に付し、得られた濾液の溶媒を蒸発させる。６０ｍｇの得られた蒸発残渣の溶液に、２ｍｌのＤＭＦ中の７１ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド、９４ｍｇのＥＤＣおよび３０ｍｇのＤＭＡＰならびに８４μｌのＤＩＥＡを加え、得られた混合物をＲＴで振動させる。得られた混合物から溶媒を除去し、得られた濃縮残渣をＲＰ−１８カラム（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）の分取ＨＰＬＣに付す。
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−シス−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルおよび４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル）−トランス−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。
【００９６】
実施例Ｃ
Ｎ−［１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例８１の化合物）
ａ．塩酸塩形態のＮ−（ピペリジン−４−カルボニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
２ｇの４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを１ｍｌのＭｅＯＨおよび９ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に溶解する。得られた混合物をＲＴで（Ｃ２Ｈ５）２Ｏ中の２０ｍｌの３ＮのＨＣｌと約１６時間処理する。溶媒を蒸発させ、塩酸塩形態のＮ−（ピペリジン−４−カルボニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。ｍ．ｐ．２８５−２９１°。
【００９７】
ｂ．Ｎ−［１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
０．１３ｇのＤＩＥＡおよび０．０７ｇの１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを４ｍｌのＤＭＳＯ中の０．２２ｇの塩酸塩形態のＮ−（ピペリジン−４−カルボニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に加える。得られた混合物を約１８時間８０°で撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＡｃ）に付す。Ｎ−［１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００９８】
実施例Ｄ
トランス−［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０９の化合物）
ａ．４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド
９０ｍｌのＮＨ３（３２％）水溶液を１２０ｍｌのＥｔＡｃ中の８．８８ｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルクロライドの溶液にＲＴで加える。得られた混合物を約１５時間撹拌し、得られた２相を分離する。得られた有機層を１ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた有機溶液の溶媒を蒸発させる。４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドを得る。
m.p. 113-117℃, 13C-NMR: δ = 108.287; 125.342; 130.404; 135.716.
【００９９】
ｂ．トランス−［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
６０ｍｇのＤＭＡＰ、１３０ｍｇのＤＩＥＡおよび１９２ｍｇのＥＤＣを８ｍｌのＤＭＦ中の１５５ｍｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドおよび２５７ｍｇのトランス−１−（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−アミノメチル）シクロヘキサン−４−カルボン酸の溶液に加え、得られた混合物を約１６時間約３０°で撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解する。得られた溶液を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、乾燥させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。トランス−［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。
【０１００】
実施例Ｅ
４−クロロ−Ｎ−（４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１８６の化合物）
０．４２ｇの４−クロロフェニルスルホンアミド、６０ｍｇのＤＭＡＰおよび０．４２ｇのＥＤＣを８ｍｌのＤＭＦ中の０．５ｇの４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の溶液に加え、得られた混合物を約１６時間ＲＴで撹拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、得られた有機相を乾燥させる。得られた有機相の溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。
４−クロロ−Ｎ−（４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１０１】
実施例Ｆ
１０−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１７の化合物）
ａ．１０−オキソ−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｇの臭化水素酸塩形態の８−メチル−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−１０−オンをＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ〜１１に調節する。得られた混合物を（Ｃ２Ｈ５）２Ｏで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を５０ｍｌのジクロロエタンに溶解し、２３．７ｍｌの１−クロロエチルクロロギ酸エステルを０°で加え、得られた混合物を８０°で撹拌し、ＲＴに冷却し、５０ｍｌのＭｅＯＨを加える。得られた混合物を６０°で撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を１８ｇのＫ２ＣＯ３および２８．４ｇのジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジ炭酸エステルと一緒に２４０ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）で処理し、ＲＴで撹拌する。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物をＨ２Ｏ、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＥｔＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ（１：３）を用いるシリカゲル濾過に付す。
１０−オキソ−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
m.p.: 50-52°; 13C-NMR: 211.99, 154.82, 80.20, 48.70, 28.44, 26.40.
【０１０２】
ｂ．１０−メトキシメチレン−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の９．５４ｇのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドの懸濁液に、１３．８ｍｌのＴＨＦ中のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド溶液（２Ｍ）を０°で撹拌下で加える。得られた混合物に２５ｍｌのＴＨＦ中の５．４０ｇの１０−オキソ−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゆっくり加え、０°で撹拌し続ける。得られた混合物 − ＥｔＡｃで希釈した − を１ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＥｔＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ（１：９）を用いるシリカゲル濾過に付す。１０−メトキシメチレン−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 155.54, 142.46, 118.38, 79.58, 59.82, 52.17, 50.89, 49.54, 36.93, 35.53, 34.91, 33.80, 33.50, 32.08, 28.94, 27.30, 27.18.
【０１０３】
ｃ．１０−ホルミル−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４．８ｇの１０−メトキシメチレン−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１８０ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解し、１．９４ｇの三塩化セリウム七水和物および３９０ｍｇのＮａＩを加え、得られた混合物を４０°で一晩撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解する。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ（１：４−＞１：２）を用いるシリカゲル濾過に付す。
１０−ホルミル−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
m.p.: 55-60°; 13C-NMR: 204.53, 155.28, 78.00, 55.40, 32.44, 32.12, 30.06, 28.89, 27.29.
【０１０４】
ｄ．８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８，１０−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１７０ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の２．８６ｇの１０−ホルミル−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５．８ｇのマグネシウム一ペルオキシフタル酸六水和物をＲＴで撹拌する。得られた混合物をＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化する。
８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８，１０−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。m.p.: 218-222°; 13C-NMR: 179.88, 155.31, 80.00, 52.43, 50.98, 47.63, 33.14, 32.31, 28.91, 27.06.
【０１０５】
ｅ．１０−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ中の６．１ｍｌの５０％のＰＰＡ溶液、５０ｍｌのジメチルアミン中の６３３ｍｇのＤＭＡＰおよび１．８ｍｌのＤＩＥＡを１．５ｇの８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８，１０−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２．３ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミドの溶液に加え、得られた混合物を４０°で撹拌し、ＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物を１ＭのＮａＨＳＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で抽出する。得られた混合物から溶媒を蒸留する。得られた蒸留残渣をＥｔＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ（５：５：１）を用いるシリカゲル濾過により精製し、得られた残渣をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：６）から結晶化する。ナトリウム塩の形態の１０−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、ＥｔＡｃおよび１ＭのＨＣｌ水溶液ならびにＨ２Ｏに溶解し、得られた相を分離し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。１０−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１０６】
実施例Ｇ
２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２４１の化合物）
ａ．３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド
ＮＨ３（３２％）の水溶液をＲＴでＥｔＡｃ中の３，５ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン−スルホニルクロライドの溶液に加える。得られた混合物を撹拌し、２つの相を得、分離する。得られた有機層を１ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた有機溶液の溶媒を蒸発させる。
３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１０７】
ｂ．２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
０．４６ｇの２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを１２ｍｌのＤＭＳＯ中の１．８ｇのＫ２ＣＯ３および０．８ｇのピペリジン−４−イル酢酸塩酸塩の懸濁液に加え、得られた混合物を４時間１５０°で撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＭｅＯＨに懸濁し、濾過する。得られた濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。［１−（２−カルバモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸を得る。３００ｍｇのＥＤＣを４ｍｌのＤＭＦ中の２６０ｍｇの［１−（２−カルバモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸、２３０ｍｇの３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、２００ｍｇのＤＩＥＡおよび９０ｍｇのＤＭＡＰの溶液に加える。得られた混合物を３日間ＲＴで撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで処理する。得られた混合物を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得る。
【０１０８】
実施例Ｈ
３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４２の化合物）
ａ．３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１９．１ｇの塩酸塩形態の９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを１５０ｍｌのジクロロエタンに懸濁し、２６ｍｌのＤＩＥＡをゆっくり０°で加える。得られた混合物を１時間０°で撹拌し、得られた混合物に２７ｍｌの１−クロロエチルクロロギ酸エステルを加え、得られた混合物を８０°で８時間撹拌し、ＲＴに冷却する。得られた混合物に１００ｍｌのＭｅＯＨを加え、得られた混合物を６０°で５時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣に、１８ｇのＫ２ＣＯ３および２８．４ｇのジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジ炭酸エステルを加え、２５０ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏで処理し、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物をＨ２Ｏ、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲル濾過に付す。
３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。13C-NMR: 209.94, 168.09, 154.33, 80.56, 48.90, 47.58, 45.81, 45.61, 30.95, 30.67, 28.81, 16.67.
【０１０９】
ｂ．３−エトキシカルボニルメチレン−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．５４ｍｌの（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステルを５ｍｌのＴＨＦ中の１０８ｍｇのＮａＨの懸濁液（鉱油中５５％）に０°で滴下する。得られた混合物を撹拌し、５ｍｌのＴＨＦ中の６５０ｍｇの３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゆっくり加える。得られた混合物を６０°で３日間撹拌し、ｃ−ＨＥＸで希釈し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。３−エトキシカルボニルメチレン−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。13C-NMR: 171.79, 154.45, 154.27, 133.38, 132.77, 127.11, 126.30, 79.64, 79.54, 61.03, 61.00, 48.59, 47.20, 46.81, 45.22, 42.72, 33.61, 33.42, 32.59, 32.17, 30.73, 30.07, 28.87, 28.57, 28.13, 16.48, 14.59.
【０１１０】
ｃ．３−エトキシカルボニルメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３９０ｍｇの３−エトキシカルボニルメチレン−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、触媒として１００ｍｇのＰｔＯ２の存在下で水素化する（５０ｂａｒ、ＲＴ）。得られた混合物から触媒を濾取し、共および対異性体の混合物の形態の３−エトキシカルボニルメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。13C-NMR: 172.95, 172.88, 155.55, 154.44, 79.46, 79.42, 60.63, 47.40, 45.96, 45.88, 44.60, 43.77, 40.69, 37.01, 36.63, 32.24, 32.03, 31.40, 31.02, 29.61, 29.21, 29.17, 27.43, 20.60, 14.65, 14.07.
【０１１１】
ｄ．３−カルボキシメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌの１ＭのＮａＯＨ水溶液を２０ｍｌのＴＨＦ中の３−エトキシカルボニルメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に加え、得られた混合物をＲＴで撹拌する。得られた混合物に１０ｍｌの塩水および７０ｍｌのＥｔＡｃを加え、得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
３−カルボキシメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 178.47, 177.28, 155.61, 154.50, 79.70, 79.63, 47.39, 45.88, 43.39, 40.31, 36.92, 32.22, 31.98, 31.37, 30.99, 30.74, 30.64, 30.08, 29.59, 29.20, 21.15, 20.60, 14.05.
【０１１２】
ｅ．３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６９μｌのＤＩＥＡを２ｍｌのＤＭＡ中の５７ｍｇの３−カルボキシメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９３ｍｇの２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホン酸アミド、２３３μｌのＰＰＡおよび２４ｍｇのＤＭＡＰの溶液に加え、得られた混合物をＲＴで４８時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＲＰ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ、次いでジオキサンで凍結乾燥する。
３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１３】
実施例Ｊ
９−［１−フルオロ−２−オキソ−２−（２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−エチリデン］−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８８の化合物）
ａ．９−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｇの３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］デカン−１０−オンシュウ酸エステルをＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを１ＭのＮａＯＨ水溶液の添加により〜１１に調節する。得られた混合物を（Ｃ２Ｈ５）２Ｏで抽出し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を１００ｍｌのジクロロエタンに溶解し、２２．５ｍｌの１−クロロエチルクロロギ酸エステルを０°で加え、得られた混合物を８０°で撹拌し、ＲＴに冷却し、１００ｍｌのＭｅＯＨを加える。得られた混合物を６０°で撹拌し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣、１４．８ｇのＫ２ＣＯ３および２３．４ｇのジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジ炭酸エステルを３００ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏで処理し、ＲＴで撹拌する。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＡｃ／ｃ−ＨＥＸを用いるシリカゲル濾過に付す。
９−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 216.58, 154.49, 80.36, 51.00, 50.15, 47.11, 34.08, 28.45, 19.49.
【０１１４】
ｂ．９−（フルオロ−エトキシカルボニルメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．１４ｍｌの（ジエトキシ−ホスホリル）−フルオロ−酢酸エチルエステルをＴＨＦ中の２４４ｍｇのＮａＨ（５５％鉱油中）の懸濁液に０°で滴下し、得られた混合物を撹拌し、１０ｍｌのＴＨＦ中の９１８ｍｇの９−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゆっくり加え、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌する。得られた混合物をｃ−ＨＥＸで希釈し、得られた希釈混合物を１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸留により除去し、得られた蒸留残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。９−（フルオロ−エトキシカルボニルメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 161.43, 161.15, 154.65, 139.95, 139.4, 137.97, 79.79, 61.15, 50.33, 49.98, 48.97, 48.53, 31.39, 31.04, 30.98, 28.54, 28.49, 19.70, 14.14.
【０１１５】
ｃ．９−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌの１ＭのＮａＯＨ水溶液を２０ｍｌのＴＨＦ中の９−（フルオロ−エトキシカルボニルメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に加え、得られた混合物を４０°で撹拌し、１０ｍｌの塩水を加え、得られた混合物をＥｔＡｃで希釈する。得られた希釈溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。９−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 165.25, 164.96, 154.81, 142.21, 139.37, 137.42, 80.23, 50.39, 50.03, 49.37, 49.05, 33.21, 33.10, 32.94, 32.81, 31.74, 31.73, 31.37, 31.31, 28.51, 19.64.
【０１１６】
ｄ．９−［１−フルオロ−２−オキソ−２−（２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−エチリデン］−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６９μｌのＤＩＥＡを２ｍｌのＤＭＡ中の６０ｍｇの９−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７１ｍｇの２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミド、２３３μｌのＰＰＡおよび２４ｍｇのＤＭＡＰの溶液に加え、得られた混合物を４０°で一晩撹拌する。得られた混合物を１０ｍｌのＥｔＡｃ／ｃ−ＨＥＸで希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルおよびＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０（ＭｅＯＨ）クロマトグラフィーに付し、クロマトグラフィーから得られた適切な画分をジオキサンで凍結乾燥する。
９−［１−フルオロ−２−オキソ−２−（２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−エチリデン］−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。
【０１１７】
実施例Ｋ
３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−シアノ−２−オキソ−エチリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８９の化合物）
ａ．３−（シアノ−メトキシカルボニル−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の２ｇの３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．２ｍｌのシアノ−酢酸メチルエステル、１３０μｌのピペリジンおよび３８ｍｇのβ−アラニンの溶液を７０℃で４８時間撹拌し、得られた混合物をＥｔＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。３−（シアノ−メトキシカルボニル−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 174.13, 162.27, 153.68, 115.37, 107.45, 80.70, 53.92, 53.08, 28.81.
【０１１８】
ｂ．３−（カルボキシ−シアノ−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（シアノ−メトキシカルボニル−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例Ｊに記載の方法に準じて鹸化し、ｃ）．３−（カルボキシ−シアノ−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 165.14, 153.83, 115.12, 107.51, 81.23, 28.82.
【０１１９】
ｃ．３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−シアノ−２−オキソ−エチリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１２０μｌのＤＩＥＡをＤＭＦ（５０％）中の１０２ｍｇの３−（カルボキシ−シアノ−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６２ｍｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド、５８３μｌのＰＰＡおよび４ｍｌのＤＭＡ中の４３ｍｇのＤＭＡＰの溶液に加え、得られた混合物をＲＴで４８時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−１８カラム分取ＨＰＬＣに付す。３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−シアノ−２−オキソ−エチリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１２０】
実施例Ｌ
３，３−ジメチル−酪酸４−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソ−エチリデン］−アダマンタン−１−イルエステル（実施例２９０の化合物）
ａ．３，３−ジメチル−酪酸４−オキソ−アダマンタン−１−イルエステル
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０３ｇの５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン、１．８３ｇのＤＭＡＰおよび１．９ｍｌの３，３−ジメチルブタノイルクロライドの溶液を４０℃で４８時間撹拌し、６ｍｌの１ＭのＫＨ２ＰＯ４水溶液を加え、得られた混合物を撹拌する。得られた層を分離し、得られた有機層から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。
３，３−ジメチル−酪酸４−オキソ−アダマンタン−１−イルエステルを得る。
13C-NMR: 215.61, 171.52, 49.10, 47.02, 41.38, 39.93, 38.17, 30.74, 29.79, 29.62.
【０１２１】
ｂ．３，３−ジメチル−酪酸４−（フルオロ−エトキシカルボニル−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステル
１．４８ｍｌの（ジエトキシ−ホスホリル）−フルオロ−酢酸エチルエステルを３０ｍｌのＴＨＦ中の３１７ｍｇのＮａＨ（５５％鉱油中）の懸濁液の０°で滴下する。得られた混合物を撹拌し、１０ｍｌのＴＨＦ中の１．３７ｇの３，３−ジメチル−酪酸４−オキソ−アダマンタン−１−イルエステルをゆっくり加え、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌する。得られた混合物をＥｔＡｃで希釈し、得られた希釈溶液を１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。３，３−ジメチル−酪酸４−（フルオロ−エトキシカルボニル−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステルを得る。
13C-NMR: 171.54, 161.64, 140.78, 140.66, 139.92, 137.45, 78.28, 61.06, 49.23, 41.82, 41.80, 41.46, 40.27, 37.78, 37.54, 32.41, 32.39, 32.19, 30.72, 30.20, 29.63, 14.21.
【０１２２】
ｃ．３，３−ジメチル−酪酸４−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステル
３，３−ジメチル−酪酸４−（フルオロ−エトキシカルボニル−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステルを実施例Ｊ ｃに記載のとおりの方法に準じて鹸化する。３，３−ジメチル−ブチル酸４−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステルを得る。
13C-NMR: 172.09, 166.50, 166.13, 144.79, 144.67, 139.55, 137.13, 78.52, 49.62, 42.22, 42.20, 41.83, 40.55, 38.31, 37.96, 33.12, 33.10, 32.95, 32.87, 31.94, 31.15, 30.52, 30.10, 30.04.
【０１２３】
ｄ．３，３−ジメチル−酪酸４−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソ−エチリデン］−アダマンタン−１−イルエステル
３，３−ジメチル−酪酸４−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステルと４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドのカップリングおよび単離を実施例Ｋ ｃに記載のとおりの方法に準じて行う。３，３−ジメチル−酪酸４−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソ−エチリデン］−アダマンタン−１−イルエステルを得る。
【０１２４】
実施例Ｍ
［４−シス／トランス−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミノカルボニルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例３３１の化合物）
ａ．３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド
ＮＨ３（３２％）水溶液をＲＴでＥｔＡｃ中の３，５ビス−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−スルホニルクロライドの溶液に加える。得られた混合物を撹拌し、得られた２相を分離し、得られた有機層を１ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた有機溶液を蒸発させる。
３，５ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１２５】
ｂ．［４−シス／トランス−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
６０ｍｇのＤＭＡＰ、１３０ｍｇのＤＩＥＡおよび１９２ｍｇのＥＤＣを１０ｍｌのＤＭＦ中の２９３ｍｇの３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミドおよび２５７ｍｇのシス／トランス−１−（ｔｅｒｔ．ブチルオキシ−カルボニルアミノ）シクロヘキサン−４−酢酸の溶液に加え、得られた混合物を１６時間約３０°で撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解する。得られた溶液を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、乾燥させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。異性体混合物形態の［４−シス／トランス−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニルエチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。
【０１２６】
実施例Ｎ
１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド（実施例３７１の化合物）
１４０ｍｇのトリエチルアミンおよび０．３２ｍｌの５０％プロピルホスホン酸無水物（ＤＭＦ溶液）を６ｍｌの無水ＤＭＦ中の１５０ｍｇの（４−クロロフェニル）−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン１−イル）−酢酸、１７４ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミドおよび２４ｍｇのＤＭＡＰの溶液に１０°で加える。得られた混合物を約６０時間ＲＴで撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃおよびＨ２Ｏで処理する。得られた２相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを得る。
【０１２７】
実施例Ｏ
１−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド（実施例３６５の化合物）
１．３ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の５００ｍｇのブロモ−（４−クロロフェニル）−酢酸メチルエステルの溶液を４ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の２８８ｍｇのピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドおよび０．２３９ｍｌのＤＩＥＡの溶液にＲＴで加え、得られた混合物を約２４時間ＲＴで撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣ＥｔＡｃおよびＨ２Ｏで処理する。得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
１−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを得る。
【０１２８】
実施例Ｐ（実施例３７５の化合物）
４−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ．１−ピリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
ＨＥＸ（１．６Ｍ）中の２５ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液を２００ｍｌのＴＨＦ中の２．１７ｍｌのピリジン−４−イル−酢酸エチルエステルの溶液にゆっくり加え、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、−７８°に冷却し、２０ｍｌのＴＨＦ中の２．８ｍｌの１，４−ジブロモブタンで処理する。得られた混合物をＲＴにまで一晩置き、ＥｔＡｃで処理し、得られた有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。
１−ピリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを得る。
13C-NMR: 175.05, 152.68, 150.15, 122.44, 61.63, 59.18, 36.19, 24.06, 14.33.
【０１２９】
ｂ．塩酸塩形態の１−ピペリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
１．７５ｇの１−ピリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを１００ｍｌのＭｅＯＨおよびＨＣｌ水溶液（３２％）の混合物に溶解し、得られた混合物を触媒として圧力下で５時間１７５ｍｇのＰｔＯ２の存在下で水素化する。得られた混合物から触媒を除去し、溶媒を蒸発させる。塩酸塩形態の１−ピペリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを得る。13C-NMR (CD3OD): 176.73, 61.33, 57.71, 45.08, 45.00, 42.14, 33.80, 25.49, 25.43, 25.36, 14.58.
【０１３０】
ｃ．４−（１−エトキシカルボニル−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩酸塩形態の２．０ｇの１−ピペリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを実施例Ｆ ｃに記載のとおりの方法に準じて４−（１−エトキシカルボニル−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換する。
４−（１−エトキシカルボニル−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。13C-NMR: 177.22, 155.16, 79.67, 60.75, 58.22, 44.77, 44.46, 33.73, 28.83, 28.67, 25.34, 14.66.
【０１３１】
ｄ．４−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌのＥｔＯＨおよび５０ｍｌの１ＭのＮａＯＨ水溶液の混合物中の１．２ｇの４−（１−エトキシカルボニル−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を７０°で１４日間撹拌し、ＥｔＡｃを加え、得られた２相を分離する。得られた水性相をＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２−３）、ＥｔＡｃで抽出する。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
４−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１３２】
実施例Ｑ
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３７８の化合物）
ａ．４−［（ベンズヒドリル−スルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
２８ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ＨＥＸ中の１．６Ｎの溶液）を−７０°で１２０ｍｌのＴＨＦ中の５．２２ｇのＮ−（ジフェニルメチル）−メタンスルホンアミドの溶液に加える。混合物を０°に温め、−３０°に冷却し、１５ｍｌのＴＨＦ中の４ｇのＢＯＣ−ピペリジン−４−オンで処理する。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで処理し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。４−［（ベンズヒドリル−スルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。ｍ．ｐ．１２１−１２３°。
【０１３３】
ｂ．４−ヒドロキシ−４−スルファモイルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
１５０ｍｌのＭｅＯＨ中の５．１９ｇの４−［（ベンズヒドリル−スルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを１００μｌのトリエチルアミンで処理し、得られた混合物を一晩ＲＴで触媒として１０％のＰｄ／Ｃで水素化する。得られた混合物から触媒を濾取し、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。４−ヒドロキシ−４−スルファモイルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。ｍ．ｐ．１７６−１８０°。
【０１３４】
ｃ．４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５１０ｍｇの３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−安息香酸、４７７ｍｇのＤＭＡＰ、１０１０ｍｇのＤＩＥＡおよび１５００ｍｇのＥＤＣを１１５０ｍｇの４−ヒドロキシ−４−スルファモイルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に加える。得られた混合物を１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＡｃで処理し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ｍ．ｐ．１５４−１５９°。
【０１３５】
ｄ．４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
１５１０ｍｇのＭａｒｔｉｎ Ｓｕｌｆｕｒａｎｅ脱水剤を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３００ｍｇの４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルに加える。得られた混合物をマイクロ波オーブン中で１００°で１５分間撹拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。ｍ．ｐ．１３２−１３６°。
【０１３６】
ｅ．４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌのＭｅＯＨ中の８８０ｍｇの４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液を水素化する（触媒として１０％のＰｄ／Ｃ）。得られた混合物から、触媒を濾取し、溶媒を蒸発させる。
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１３７】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載のとおりの方法に準じて、式
【化３５】
［式中、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表１に記載のとおりである］の化合物（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１がＶＩＩの基である式Ｉの化合物）を得る。他に記載のない限り、表１において、１３Ｃ−ＮＭＲおよび１Ｈ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で決定される。
【０１３８】
【表３】
【表４】
【表５】
【０１３９】
【表６】
【表７】
【表８】
【０１４０】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【０１４１】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１４２】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化３６】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表２に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＶＩＩの基である式Ｉの化合物）］の化合物を得る。表２に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１４３】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【０１４４】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【０１４５】
【表２３】
【表２４】
【０１４６】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化３７】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表３に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＶＩＩの基である式Ｉの化合物）］の化合物を得る。表３に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１４７】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【０１４８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【０１４９】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化３８】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表４に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ１が式ＶＩＩの基である式Ｉの化合物）］の化合物を得る。表４に特に記載のない限り、特性データは１ＨＮＭＲデータであり、そして１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１５０】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【０１５１】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【０１５２】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化３９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４＋Ｒ５は表５に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＩＩの基である）］の化合物を得る。表５に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１５３】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【０１５４】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４０】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表６に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ２が式ＶＩＩＩの基である）］の化合物を得る。表６に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＤＭＳＯ−ｄ６で測定する。
【０１５５】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【０１５６】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４１】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表７に定義のとおりである（ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＶＩＩの基である）］の化合物を得る。表７に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１５７】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【０１５８】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４２】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表８に定義のとおりである（ｍが１であり、ｎが１であり、そしてＲ２が式ＶＩＩの基である）］の化合物を得る。
【０１５９】
【表５３】
【０１６０】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ１４およびＲ１５は表９に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＶＩの基である）］の化合物を得る。表９に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＤＭＳＯ−ｄ６中で測定する。
【０１６１】
【表５４】
【表５５】
【０１６２】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４４】
［式中、Ｒ１、Ｒ１６およびＲ１７は表１０に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ２が式ＶＩＩの基である）］の化合物を得る。
【０１６３】
【表５６】
【０１６４】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４５】
［式中、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２は表１１に定義のとおりである（ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ２が式Ｖの基である）］の化合物を得る。
【０１６５】
【表５７】
【０１６６】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４６】
［式中、Ｒ８は水素または表１２で定義のとおりであり、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０は表１２に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ２が式ＶＩＩの基である）］の化合物を得る。
【０１６７】
【表５８】
【表５９】
【０１６８】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４７】
［式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は表１３に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ１が式ＩＩの基であり、そしてＲ２は（Ｃ６−１８）アリールである）］の化合物を得る。
【０１６９】
【表６０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を提供する。
【０００３】
アスコマイシン（アスコマイシン類）はアスコマイシンそれ自体、およびそれらの誘導体を含む。誘導体は、基本構造を保持し、例えば、発酵技術により得ることができる親化合物の生物学的、例えば、免疫学的特徴の少なくとも１つを調節する親化合物のアンタゴニスト、アゴニストまたは類似体であると理解されるべきである。このような誘導体は例えば、自然に発生するアスコマイシンの化学誘導体化法または発酵マニピュレーション法により得ることができる。
【０００４】
適当なアスコマイシンは、以後“本発明の（に記載の）アスコマイシン（アスコマイシン類）”と呼び、例えば、ＵＳ３２４４５９２、ＥＰ３４９０６１、ＥＰ１８４１６２、ＥＰ３１５９７８、ＥＰ３２３０４２、ＥＰ４２３７１４、ＥＰ４２７６８０、ＥＰ４６５４２６、ＥＰ４７４１２６、ＷＯ９１１３８８９、ＷＯ９１１９４９５、ＥＰ４８４９３６、ＥＰ５２３０８８、ＥＰ５３２０８９、ＥＰ５６９３３７、ＥＰ６２６３８５、ＷＯ９３５０５９、ＷＯ９７８１８２に記載の化合物；
例えば
−アスコマイシン；
−タクロリムス（ＦＫ５０６；ＰｒｏｇｒａｆＲ）；
−イミダゾリルメトキシアスコマイシン（ＷＯ９７８１８２、例えば、実施例１の式Ｉの化合物）；
−３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドル−５−イル）アスコマイシン（Ｌ−７３２５３１）（Transplantation 65 [1998] 10-18, 18-26,１１頁の図１）；
−（３２−デソキシ，３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１）（J.Invest.Dermatol. 12 [1999] 729 738,７３０頁の図１）；
−“５，６ジヒドロアスコマイシン”として下記の｛１Ｒ，５Ｚ，９Ｓ，１２Ｓ−［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコサ−５，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＥＰ６２６３８５の実施例８）；
−“ＡＳＤ ７３２”として下記の｛１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｅ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｓ，２０Ｓ｝−９−エチル−６，１６，２０−トリヒドロキシ−４−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１５，１７−ジメトキシ−５，１１，１３，１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ［１８．６．１．０（１，２２）］ヘプタコサ−１０−エン−２，８，２１，２７−テトラオン（ＥＰ５６９３３７の実施例６ｄおよび７１）；および
−ピメクロリムス（ＩＮＮ推奨）（ＡＳＭ９８１；ＥｌｉｄｅｌＴＭ）、すなわち
例えば、（実施例６６ａの３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０）に記載の式
【化１】
の｛［１Ｅ（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）］１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１２−［２−（４−クロロ−３メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−エチル−１，１４ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８，ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンである。
【０００５】
適当なステロイドスルファターゼ阻害剤は、以後“本発明の（に記載の）ステロイドスルファターゼ阻害剤”と呼び、例えば、式
【化２】
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１−６）ハロアルキル、非置換（Ｃ２−６）アルケニル、フェニルにより置換されている（Ｃ２−６）アルケニル、非置換または１から５個の置換基で置換されている
−チエニル、ピリジン、ベンゾチアゾリル、クロマニル（すなわち、１，２−ジヒドロベンゾピラニル）または（Ｃ６−１８）アリール
｛ここで置換基は
−ハロゲン、ニトロ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、非置換フェニルカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、非置換フェニル、カルボキシル、およびフェニル−置換されているフェニルカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキルもしくは置換フェニル（ここでフェニル置換基は
−ハロゲン、ニトロ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される）からなる群から選択される｝であるか、または
Ｒ１は式ＩＩ
【化３】
の基または式ＩＩＩ
【化４】
の基または式ＩＶ
【化５】
の基であり、
Ｒ２は式Ｖ
【化６】
の基または式ＶＩ
【化７】
の基または式ＶＩＩ
【化８】
の基であり、
【０００６】
Ｒ３およびＲ１３は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
少なくとも
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ４およびＲ５、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１およびＲ１２、
の１つが互いに独立して、置換されている
−架橋シクロアルキル系、
−（Ｃ４−８）シクロアルキル、
−ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または
−架橋ヘテロ環式系であり、
ここで、置換基は
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（（Ｃ２−４）アルケニル）アミノ、
（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニルアミノ、
（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル（（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、
（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル（（Ｃ２−４）アルケニル）アミノ、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ、
フェニル（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ（ここで、フェニルは非置換または置換されており、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換または置換されており、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
（Ｃ４−８）アルキル、例えば、（Ｃ５−８）アルキル、
（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、
フェニルにより置換されている（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル（ここで、フェニルは非置換または置換されており、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、
フェニルまたは置換フェニル（ここで、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
５−または６−環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば、オキサジアゾリル、
（Ｃ３−８）シクロアルコキシカルボニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル（ここで、シクロアルキルは非置換またはヒドロキシにより置換されている）、
フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換または置換されており、置換基は置換フェニルに対して上記定義のとおりである）、
（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノカルボニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（（Ｃ１−４）アルキル）アミノカルボニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（（Ｃ２−４）アルケニル）アミノカルボニル、および
（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１３およびＲ１８は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであるか、
Ｒ８またはＲ１８各々は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、そして少なくとも
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９およびＲ１０、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６およびＲ１７、
の１つが互いに独立して上記定義の結合している炭素原子と一緒になっているＲ４およびＲ５での意味を有するか
または
少なくとも
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９およびＲ１０、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６およびＲ１７、
の１つが（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、そして
Ｒ８またはＲ１８各々は互いに独立して置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、置換ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系であり、
ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであり、
【０００７】
Ｒ６およびＲ１５は互いに独立して（Ｃ１−６）ハロアルキル、非置換または置換（Ｃ６−１８）アリールであり、アリール置換基は上記定義のとおりであるか、または置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系であり、
ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであるか、または
Ｒ６およびＲ１５は互いに独立して置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系
により置換されているアミノであり、
ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであり、
Ｒ７およびＲ１４は互いに独立して置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系であり、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであるか、
またはＲ７およびＲ１４は互いに独立して置換されている
−架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系
により置換されているアミノであり、
ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであり、
ｍは０、１、２、３または４、例えば、０または１であり、
ｎは０、１、２、３または４、例えば、０または１であり、そして
ｍおよび／またはｎが０以外のとき、
−ｍが０以外のときのＲ１およびｎが０以外のときのＲ２は互いに独立して上記定義のとおりの意味を有し、さらに置換基が上記置換ピペリジンに対して上記定義のとおりである置換ピペラジンであり得；そして
−置換架橋シクロアルキル系は置換架橋シクロアルキル系に対して上記定義のとおりに置換されており、さらにオキソおよび／または（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよく；そして
Ｒ１が置換されている
−架橋シクロアルキル環系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロシクリル環系であり、ここで、置換基が対応する基に対して上記定義のとおりであるか、またはＲ１がさらにピペラジンであり、ｍが０以外であるとき、
Ｒ２は上記定義の意味を有し、さらに（Ｃ１−６）ハロアルキル、非置換（Ｃ２−６）アルケニル、フェニルにより置換されている（Ｃ２−６）アルケニル、非置換または１から５個の置換基で置換されている
−チエニル、ピリジン、ベンゾチアゾリル、クロマニル（すなわち１、２−ジヒドロベンゾピラニル）または（Ｃ６−１８）アリールであり得、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりであり、そして
ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ２が置換（Ｃ４−８）シクロアルキルまたは置換架橋シクロアルキル環系であり、置換基が上記定義のとおりであるとき、
Ｒ１は（Ｃ１−６）ハロアルキル以外であり；そして
ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１および／またはＲ２が置換（Ｃ４−８）シクロアルキルであるとき、
（Ｃ４−８）シクロアルキルは置換基としてフェニルおよび置換フェニルを除いて上記定義のとおりに置換されており、
ただし
式Ｉの化合物において、置換架橋シクロアルキル環系、置換（Ｃ４−８）シクロアルキル、置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、置換ピペラジン、または置換架橋ヘテロシクリル環系（ここで、置換基は対応する基に対して上記定義のとおりである）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基が存在する］
の化合物を含む。
【０００８】
式Ｉの化合物において、ｍは好ましくは０または１であり、ｎは好ましくは０または１である。
【０００９】
本明細書に他に記載のない限り
−シクロアルキルは、例えば、非架橋（Ｃ３−８）シクロアルキル、例えば、（Ｃ４−８）シクロアルキルを含み、
−ヘテロシクリルは、５から６環員および、所望により他の環（系）、例えば、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、チエニル、ピリジン、ベンゾチアゾリル、クロマニル、オキサジアゾリルと縮合したＮ、ＳまたはＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルを含み、
アリールは、（Ｃ６−１８）アリール、例えば、（Ｃ６−１２）アリール、例えば、ナフチル、フェニルを含む。
【００１０】
式Ｉの化合物のシクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環に結合している置換基は、スルホンアミド基に対して、または基−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−（ＣＨ２）ｎ−に対していずれかの位置で結合していてもよく、また例えば、２、３または４位；好ましくは、３または４位において該環に結合している。
【００１１】
架橋シクロアルキル系は、架橋が所望によりヘテロ原子、例えば、Ｎを含んでいてもよい架橋（Ｃ５−１２）シクロアルキル、例えば、（Ｃ６−８）シクロアルキルを含み、例えば、他の環系で縮合されている、例えば、
−アルキル、例えば、メチル、例えば、アダマンチルにより架橋されているデカリン、
−（Ｃ１−４）アルキルにより架橋されている、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−基により架橋されているシクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
−アミン基により架橋されているシクロヘプチルまたはシクロオクチル、
−ヘテロ原子、例えば、窒素により中断されているアルキル鎖、例えば、（Ｃ２−４）アルキル鎖、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−基により架橋されているシクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
−例えば、窒素により中断されているアルキル鎖、例えば、（Ｃ２−４）アルキル鎖、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−基により架橋されているシクロヘプチルヘテロ原子で、そして架橋シクロヘプチルがさらにフェニルで縮合されているシクロヘプチルヘテロ原子を含む、例えば、（Ｃ５−１２）シクロアルキル、例えば、デカリンおよび／またはフェニルで縮合されているシクロアルキルを含む。
【００１２】
架橋されている置換架橋ヘテロ環式系は、例えば、（Ｃ１−４）アルキレン、例えば、エチレンにより架橋されている架橋ピペリジンを含む。
ナフチルは、例えば、非置換またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノにより置換されている、例えば、ナフト−１−イル（naph-1-yl）、ナフト−２−イルである。チオフェニルは、例えば、１から３個のハロゲンにより置換されている、例えば、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルを含む。ベンゾチアゾリルは、例えば、（Ｃ１−４）アルコキシにより置換されている、例えば、ベンゾチアゾル−２−イルを含む。クロマニルは、例えば、（Ｃ１−４）アルキルにより置換されている、例えば、クロマン−６−イルを含む。ピリジンは、ハロゲンにより置換されているピリジンを含み、炭素原子を介して式Ｉの化合物の（所望により（ＣＨ２）ｍまたはｎ）カルボニルまたは（所望により（ＣＨ２）ｍまたはｎ）スルホニル基に結合している。
【００１３】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤は、少なくとも１つの
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ４およびＲ５、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９およびＲ１０、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１およびＲ１２、または
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６およびＲ１７、
−Ｒ６、
−Ｒ７、
−Ｒ１４、または
−Ｒ１５
が置換（Ｃ４−８）シクロアルキルであり（ここで、置換基は置換基としてフェニルおよび置換フェニルを除く置換シクロアルキルに対して上記定義のとおりである）、そして他の置換基が上記定義のものである、式Ｉの化合物、例えば、下記定義の式ＩＰ２、ＩＰ６、ＩＰ７またはＩＰ１０の化合物を含む。
【００１４】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、少なくとも１つの
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ４およびＲ５、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９およびＲ１０、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１およびＲ１２、または
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６およびＲ１７、
−Ｒ６、
−Ｒ７、
−Ｒ１４、または
−Ｒ１５
が、置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、または置換架橋ヘテロ環式系であり、そしてｍが０以外であるおよび／またはｎが０以外であるとき、さらに置換ピペラジンであってよく（ここで、置換基は置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、置換架橋ヘテロ環式系に対して上記定義のとおりであり、そしてピペラジンは置換ピペリジンに対して定義の基により置換されている）、そして他の置換基が上記定義のとおりである、式Ｉの化合物、例えば、下記定義の式ＩＰ１、ＩＰ４、ＩＰ５、ＩＰ８、ＩＰ９、ＩＰ１２、ＩＰ１３またはＩＰ１４の化合物を含む。
【００１５】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化９】
［式中、Ｒ１Ｐ１は上記Ｒ１に定義のとおりであり、そして結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ１およびＲ１７Ｐ１が置換ピペリジンまたは置換テトラヒドロピリジンであり、置換基は置換ピペリジンに対して上記定義のとおりである］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００１６】
式ＩＰ１の化合物において、好ましくは
Ｒ１Ｐ１が置換または非置換チエニル、ベンゾチアゾリル、クロマニル、フェニルまたはナフチルであり、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ１およびＲ１７Ｐ１が
ａ）−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ（すなわち、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル）、
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルメチル、
−非置換または置換フェニル（ここで、置換基は上記フェニルに対して定義のとおりである）、
−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルもしくはフェニルカルボニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、
−例えば、ニトロにより置換されているヘテロシクリル、例えば、ピリジン、例えば、ピリジン−２−イル、
より好ましくはＢＯＣにより窒素原子で置換されているピペリジン、または非置換もしくは置換フェニルからなる群から選択される置換基により環の窒素原子で
および所望により
ｂ）さらに（Ｃ１−４）アルキルにより環の炭素原子で
置換されている、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン、好ましくはピペリジンであり、
そして
Ｒ１８Ｐ１が水素、フェニルまたは（Ｃ１−４）アルキル、より好ましくは水素またはフェニルである。
【００１７】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化１０】
［式中、Ｒ１Ｐ２は上記定義のＲ１の意味を有し、結合している炭素原子と一緒になってＲ１６Ｐ２およびＲ１７Ｐ２は置換（Ｃ４−７）シクロアルキルであり、置換基は置換基としてフェニルおよび置換フェニルを除く置換シクロアルキルに対して定義のとおりであり、そしてＲ１８Ｐ２は上記定義のＲ１８の意味である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
式ＩＰ２の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ２が置換または非置換フェニル、ナフチル、アルケニル（例えば、フェニルにより置換されていてもよい）、またはチエニルであり
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ２およびＲ１７Ｐ２が
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル−（（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（（Ｃ２−４）アルケニル）アミノ、（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル−（（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル−カルボニルオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（（Ｃ１−４）アルキル）アミノカルボニル、フェニルカルボニル、または５−もしくは６−環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば、オキサジアゾリルにより置換されている、
より好ましくは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノにより置換されている、シクロヘキシルであり、
Ｒ１８Ｐ２が水素である。
【００１９】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化１１】
［式中、Ｒ１Ｐ３は上記定義のＲ１の意味を有し、結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ３およびＲ１７Ｐ３は置換架橋シクロアルキル環系であり、置換基が架橋シクロアルキル環系に対して上記定義のとおりであり、そしてＲ１８Ｐ３は上記定義のＲ１８の意味を有する］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２０】
式ＩＰ３の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ３が非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ３およびＲ１７Ｐ３が
−（Ｃ４−１２）アルキル、
−ヒドロキシ、フェニルにより置換されている（Ｃ１−６）アルキル、
−非置換フェニルおよび置換基が置換フェニルに対して定義のとおりである置換フェニル、
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ、
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、
−（Ｃ３−８）シクロアルキルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、
−（Ｃ３−８）シクロアルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、
−アルキルが非置換または例えば、ヒドロキシにより置換されている（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、
−（Ｃ３−８）シクロアルキル、
−（Ｃ３−８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルにより置換されている
より好ましくは、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ、（Ｃ４−８）アルキル、例えば、ペンチルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノにより置換されている架橋シクロアルキル環系であり、
−Ｒ１８Ｐ３が水素であり、例えば、式
【化１２】
または式
【化１３】
であり、式
【化１４】
の純粋な異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００２１】
式
【化１５】
の基を含む化合物は通常、式ＥＸ２１７の化合物の構造で得られる。
【００２２】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化１６】
［式中、
Ｒ１Ｐ４は上記定義のＲ１の意味を有し、結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ４およびＲ１７Ｐ４は置換架橋シクロアルキル環系または置換ピペリジン、置換架橋ヘテロ環式系、置換ピペラジンまたは置換テトラヒドロピリジンであり、置換基が対応する基に対する上記定義のとおりであり、ピペラジンが上記置換ピペリジンに対して定義のとおりである基により置換されており、
Ｒ１８Ｐ４は上記定義のＲ１８の意味を有し、そして
ｍＰ４は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
式ＩＰ４の化合物において、好ましくは
Ｒ１Ｐ４が非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ４およびＲ１７Ｐ４が置換架橋シクロアルキル環系、置換ピペリジンまたは置換架橋ピペリジンであり、
より好ましくは、置換架橋シクロアルキル環系または置換ピペリジンであり、
置換基は
ａ）−Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ、
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルメチル、
−例えば、非置換またはフェニルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−４）アルキル、
−非置換または置換基がフェニルに対して上記定義のとおりである置換フェニル、
−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたはフェニルカルボニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、
−例えば、ニトロにより置換されているヘテロシクリル、例えば、ピリジン、例えば、ピリジン−２−イル、そして所望により
ｂ）環の炭素原子で（Ｃ１−４）アルキルから選択され、
より好ましくは、置換基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ、フェニル、非置換フェニルおよび例えば、置換フェニルに対して上記定義のとおりの基、例えば、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、アミノカルボニルにより置換されている置換フェニルから選択され、
−Ｒ１８Ｐ４が水素またはヒドロキシ、より好ましくは水素であり、
−ｍＰ４が１であり、例えば、式
【化１７】
または式
【化１８】
または式
【化１９】
の化合物である。
【００２４】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２０】
［式中、
Ｒ１Ｐ５は上記定義のＲ１の意味を有し、
Ｒ１３Ｐ５は上記定義のＲ１３の意味を有し、そして
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１Ｐ５およびＲ１２Ｐ５は上記定義のＲ１１およびＲ１２の意味を有する］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
式ＩＰ５の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ５が非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１Ｐ５およびＲ１２Ｐ５がピペリジン、メチルピペリジンまたは
−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル；
−非置換または置換基がフェニルに対して上記定義のとおりである置換フェニル、
−（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、例えば、ｔｅｒｔ．ブチル−メチルカルボニルオキシ、
より好ましくは、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、例えば、ＢＯＣ、または（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ、例えば、ｔｅｒｔ．ブチルメチルカルボニルオキシから選択される置換基により置換されている架橋シクロアルキル環系であり
−Ｒ３Ｐ５が水素、ハロゲンまたはシアノである。
【００２６】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２１】
［式中、
Ｒ１Ｐ６は上記定義のＲ１の意味を有し、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ６およびＲ１７Ｐ６は置換（Ｃ４−８）シクロアルキルであり、
Ｒ１８Ｐ６は上記定義のＲ１８の意味を有し、そして
ｍＰ６は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２７】
式ＩＰ６の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ６が非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ６およびＲ１７Ｐ６が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノにより置換されているシクロヘキシルであり、
−ｍＰ６が１である。
【００２８】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２２】
［式中、
Ｒ１Ｐ７は上記定義のＲ１の意味を有し、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ７およびＲ１７Ｐ７は、置換基が置換基としてフェニルまたは置換フェニルを除く置換（Ｃ４−８）シクロアルキルに対して上記定義のとおりである置換（Ｃ４−８）シクロアルキルであり、
Ｒ１８Ｐ７は上記定義のＲ１８の意味を有し、そして
ｍＰ７は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００２９】
式ＩＰ７の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ７が非置換または置換フェニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ７およびＲ１７Ｐ７がアミン基が所望によりさらに（Ｃ１−４）アルキルにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノにより置換されているシクロヘキシルであり、
−Ｒ１８Ｐ７が水素であり、そして
−ｍＰ７が１である。
【００３０】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２３】
［式中、
Ｒ１Ｐ８は上記定義のＲ１の意味を有し、
結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ８およびＲ１７Ｐ８は置換基がピペリジンに対して上記定義のとおりである置換ピペリジン、テトラヒドロピリジンまたはピペラジンであり、
ｍＰ８は１であり、そしてｎＰ８は１である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３１】
式ＩＰ８の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ８が非置換または置換フェニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１６Ｐ８およびＲ１７Ｐ８が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されているピペリジンであり
Ｒ１８Ｐ８が水素であり、
−ｍＰ８が１であり、
−ｎＰ８が１である。
【００３２】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２４】
［式中、Ｒ１Ｐ９、Ｒ６Ｐ９およびＲ７Ｐ９は上記定義のＲ１、Ｒ６およびＲ７の対応する指数の意味を有し、そして置換基が対応する基に対して上記定義のとおりである、置換架橋シクロアルキル環系、置換（Ｃ４−８）シクロアルキル、置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、置換ピペラジン、または置換架橋ヘテロシクリル環系からなる群から選択される少なくとも１つの置換基が存在する］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３３】
式ＩＰ９の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ９が非置換または置換フェニルであり、
−互いに独立してＲ６Ｐ９およびＲ７Ｐ９が（Ｃ１−６）ハロアルキル、非置換または置換フェニル、（Ｃ３−８）シクロ（ｃｙｃｌｙｏｌ）アルキルアミノカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されているピペリジニル、または置換ピペリジンにより置換されているアミノであり
そして少なくとも１個の置換基がこのような置換ピペリジニルである。
【００３４】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２５】
［式中、
Ｒ１Ｐ１０はＲ１の意味を有し、
Ｒ８Ｐ１０は置換基が対応する基に対して上記定義のとおりである、架橋シクロアルキル系、（Ｃ４−８）シクロアルキル、置換ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロ環式系で置換されており、そして
結合している炭素原子と一緒になっているＲ９Ｐ１０およびＲ１０Ｐ１０は（Ｃ４−８）シクロアルキルである］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３５】
式ＩＰ１０の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ１０が置換または非置換フェニルであり、
−Ｒ８Ｐ１０が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルまたは非置換もしくは置換フェニルにより置換されているピペリジンであり
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９Ｐ１０およびＲ１０Ｐ１０が（Ｃ４−７）シクロアルキルである。
【００３６】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２６】
［式中、
Ｒ１Ｐ１１はＲ１の意味を有し、
結合している炭素原子と一緒にＲ１１Ｐ１１およびＲ１２Ｐ１１は結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１およびＲ１２の意味を有し、
Ｒ１３Ｐ１１はＲ１３の意味を有し、そして
ｍＰ１１は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３７】
式ＩＰ１１の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ１１が置換または非置換フェニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１Ｐ１１およびＲ１２Ｐ１１が置換架橋シクロアルキル環系であり、
−ｍＰ１１が１である。
【００３８】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２７】
［式中、
Ｒ２Ｐ１２は上記定義のＲ８の意味、さらに非置換または置換基がアリール置換基に対して上記定義のとおりである置換（Ｃ６−１８）アリールを意味し、
Ｒ８Ｐ１２は上記定義のＲ８の意味を有し、
Ｒ９Ｐ１２およびＲ１０Ｐ１２は上記定義のＲ９およびＲ１０の意味を有し、そして
ｍＰ１２は１、２、３または４である］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００３９】
式ＩＰ１２の化合物において、好ましくは
−Ｒ２Ｐ１２が置換または非置換フェニルであり、
−Ｒ８Ｐ１２が水素またはヒドロキシであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ９Ｐ１２およびＲ１０Ｐ１２が
−Ａ）（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換フェニルにより環の窒素原子で置換されているピペリジン、
−Ｂ）オキソにより置換されている架橋シクロアルキル環系、例えば、（Ｃ１−４）アルキルであり、
−ｍＰ１２は１であり、例えば、式
【化２８】
の化合物である。
【００４０】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化２９】
［式中、
Ｒ２Ｐ１３は上記定義のＲ２、さらに非置換または置換基がアリール−置換基に対する上記定義のとおりである置換（Ｃ６−１８）アリールであり、
Ｒ１１Ｐ１３およびＲ１２Ｐ１３は上記定義のＲ１１およびＲ１２の意味を有し、そして
Ｒ１３Ｐ１３は上記定義のＲ１３の意味を有する］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００４１】
式ＩＰ１３の化合物において、好ましくは
−Ｒ２Ｐ１３が非置換または置換フェニルであり、
−結合している炭素原子と一緒になっているＲ１１Ｐ１３およびＲ１２Ｐ１３が非置換もしくは置換フェニルにより置換されているまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されているピペリジンであり、
−Ｒ１３Ｐ１３が水素である。
【００４２】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、式
【化３０】
［式中、Ｒ１Ｐ１４は（Ｃ６−１８）アリールであり、そしてＲ２Ｐ１４は（Ｃ６−１８）アリールスルホンジオキシドアミノである］の化合物である式Ｉの化合物を含む。
【００４３】
式ＩＰ１４の化合物において、好ましくは
−Ｒ１Ｐ１４がトリフルオロメチルまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、そして
−Ｒ２Ｐ１４が非置換または（Ｃ１−６）アルキル、またはハロゲン（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン（Ｃ１−３）アルコキシ、またはハロゲンにより置換されている（Ｃ３−１８）アリールスルホンジオキシドアミノ、例えば、フェニルスルホンジオキシドアミノである。
【００４４】
式Ｉの化合物は式ＩＰ１、ＩＰ２、ＩＰ３、ＩＰ４、ＩＰ５、ＩＰ６、ＩＰ７、ＩＰ８、ＩＰ９、ＩＰ１０、ＩＰ１１、ＩＰ１２、ＩＰ１３およびＩＰ１４の化合物を含む。ステロイドスルファターゼ阻害剤は何らかの形態、例えば、遊離形、塩形、溶媒和物形および塩の溶媒和物形の化合物を含む。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤において、他に（具体的に）記載のない限り、示される置換基は非置換である。式Ｉの化合物の上記定義の各置換基は、定義した他の置換基と独立して、それ自体が好ましい置換基であり得る。
【００４５】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤の塩は、薬学的に許容される塩、例えば、金属塩、酸付加塩またはアミン塩を含む。金属塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類塩を含み；酸付加塩は式Ｉの化合物と酸、例えば、ＨＣｌとの塩を含み；アミン塩は式Ｉの化合物とアミンとの塩を含む。
【００４６】
本発明の遊離形のステロイドスルファターゼ阻害剤は、塩形の対応する化合物に変換でき；逆も同様である。本発明の遊離形のまたは塩形のおよび溶媒和物形のステロイドスルファターゼ阻害剤は、遊離形の、塩形のまたは非溶媒和物形の対応する化合物に変換でき；逆も同様である。
【００４７】
このようなステロイドスルファターゼ阻害剤は異性体形およびその混合物で存在し得、例えば、このような化合物は不斉炭素原子を含み得、したがってジアステレオマー形およびその混合物で存在し得る。非芳香環の置換基は互いにシスまたはトランス配置であり得る。例えば、Ｒ１またはＲ２が該環の炭素原子でさらなる置換基によりさらに置換されている置換ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンを含むとき、該さらなる置換基は該ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンにまた結合している（所望により−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ）スルホンアミド基に対してシスまたはトランス配置であり得；およびＲ１またはＲ２が置換シクロヘキシルを含むとき、該置換基は該シクロヘキシル環にまた結合している（所望により−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ）スルホンアミド基に対してシスまたはトランス配置であり得る。異性体混合物を適当な、例えば慣用の方法により分離し、純粋な異性体を得る。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤は、全ての異性体型および全ての異性体混合物の化合物を含む。
【００４８】
本明細書に記載の全ての化合物は適当な、例えば、慣用の、例えば、本明細書に記載の方法に例えば、準じて製造し得る。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤は、例えば、式Ｉの化合物は、例えば、式ＶＩＩＩ
【化３１】
［式中、Ｒ１およびｎは上記定義のとおりである］の化合物を式ＩＸ
【化３２】
［式中、Ｒ２およびｍは上記定義のとおりである］の化合物と、例えば活性化型でおよび／または例えばカップリング剤の存在下で反応させ；そしてＲ１、Ｒ２、ｍおよびｎが上記定義のとおりである式Ｉの化合物を得られた反応混合物から単離することにより製造され得、
例えば、式Ｉの化合物が式ＩＩまたは式Ｖの基を含むとき、式ＶＩＩＩの化合物を式
【化３３】
［式中、置換基は上記定義のとおりである］の化合物と、例えば活性化型でおよび／または例えばカップリング剤の存在下で反応させ、置換基が上記定義のとおりである式Ｉの化合物を得る。
【００４９】
上記反応はアシル化反応であり、適当な、例えば、適当な溶媒中でおよび適当な温度で、例えば、慣用の方法に準じて、例えば、本明細書に記載のとおりの方法で、例えば準じて、行うことができる。
【００５０】
式Ｉの化合物において、ピペリジン、テトラヒドロピリジンもしくはピペラジン、または架橋に窒素原子を含む架橋シクロアルキル環系が非置換で存在するとき、このような環は、例えば、カルボニル含有残基を導入するためアシル化により、または例えば、フルオロがＮ−フェニル化のため脱離基として作用するフルオロ含有フェニルと反応させることにより例えば、窒素原子で置換され得る（同様に、ヘテロシクリル基は脱離基としてクロロにより置換されている対応するヘテロ環式環で窒素に結合し得る）。反応段階により得られるエステル基をカルボン酸基を得るため鹸化し得、また逆も同様である。
【００５１】
式ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸおよびＸＩの化合物は既知であるか、または適当に、例えば、慣用のまたは本明細書に記載の方法で、または例えば、それらの方法に準じて得ることができる。
【００５２】
式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、式
【化３４】
の化合物からＮＨ３（水溶液）で処理することにより得ることができる。
【００５３】
式ＸまたはＸＩの化合物を例えば、Ｒ２が式ＩＩまたは式Ｖの基であり、（架橋の）環系の炭素原子の１つでオキソ基を有する、化合物Ｒ２−Ｈを、
−溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、Ｒがアルキル、例えば、（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、そしてＲｘが上記定義のＲ３またはＲ８である（ＲＯ）２ＯＰ−ＣＨＲｘ−ＣＯＯ−Ｒ；または
−溶媒、例えば、トルエン中で、例えば、室温より高い温度で、Ｒｘが上記定義のとおりであるＰｈ３−Ｐ−ＣＲｘ−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５、または
−Ｒｘが水素であるとき、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で、触媒、例えば、ピペリジンおよびβ−アラニンの存在下で、例えば、室温より高い温度で、Ｒが上記定義のとおりであるＮＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲと反応させ；そして溶媒、例えば、テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ中で、例えば、室温より高い温度で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨで得られる化合物の後処理で得ることができる。
【００５４】
特定の組織におけるステロイドホルモンは、様々な疾患、例えば、乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、毛嚢脂腺構成単位の障害、例えば、アクネ、男性型脱毛症および多毛症に関連する。これらのステロイドホルモンの局所的生産のための重要な前駆体は、標的組織における酵素ステロイドスルファターゼによって脱硫酸されるステロイド３−Ｏ−硫酸塩である。この酵素の阻害は、対応する活性ステロイドホルモンの局所的濃度の低下を導き、それは治療の妥当性があると期待される。さらに、ステロイドスルファターゼ阻害剤は免疫抑制剤として有用であり得、そして脳に送達されると、記憶を向上させることが明らかになっている。
【００５５】
アクネは、多数の要因、例えば遺伝、皮脂、ホルモン類および細菌の相互作用によって生じる多病因疾病である。アクネにおける最も重要な原因因子は、皮脂生産であり、ほとんどすべてのアクネ患者で、皮脂腺は健康な皮膚をもつヒトよりも大きくて、そしてより多くの皮脂が生産される。皮脂腺の発達および皮脂生産の程度は、アンドロゲンによってホルモン的に制御される；従って、アンドロゲンは、アクネの病因において重要な役割を果たす。男性において、標的組織にアンドロゲンを供給している２つの主な供給原がある：（ｉ）テストステロンを分泌する生殖腺、（ｉｉ）硫酸抱合体（ＤＨＥＡＳ）として分泌されるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を生産する副腎である。標的組織、例えば皮膚において、テストステロンおよびＤＨＥＡＳは両方とも、最も活性なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。皮膚におけるＤＨＴの局所合成のこれらの経路は、循環系からの活性アンドロゲンの直接供給よりも重要である、という証拠がある。従って、特定の阻害剤による標的組織におけるアンドロゲンの内生濃度の低下が、アクネおよび脂漏症において治療上有益であるはずである。さらにまた、それは、全身治療により循環ホルモン濃度に影響を与えるよりむしろ、局所処置により局所アンドロゲン濃度の調節によってこれらの疾患を処置するための展望を開く。
【００５６】
男性の男性型脱毛症は、白人種において非常に一般的であり、全種類の脱毛症の約９５％に達する。男性型禿頭症は、休止期に入っている頭皮での毛嚢の数の増加、および長く持続している休止期によって生じる。それは、アンドロゲンを介して影響を与える遺伝的に決定された脱毛である。高い血清ＤＨＥＡ濃度であるが、正常なテストステロン濃度が、禿頭の対照との比較において禿頭ではない男性で既に報告されており、それは標的組織アンドロゲン生産が男性型脱毛症において重要なことを意味する。
【００５７】
多毛症とは、子供および女性における男性型発毛により特徴づけられる、毛髪の病理学的濃化および強化である。多毛症は、アンドロゲン生成の増加か、もしくはアンドロゲンに対する毛嚢の感度の増加のいずれかにより、アンドロゲンで誘発される。従って、標的組織（皮膚）におけるアンドロゲンおよび／またはエストロゲンの内生濃度の減少を生じる治療は、アクネ、男性型脱毛症および多毛症に有効に違いない。
【００５８】
上記のように、最も活性なアンドロゲンであるＤＨＴは、豊富な全身性前駆体ＤＨＥＡＳから皮膚にて合成され、そしてＤＨＥＡＳからＤＨＴへの代謝経路の第一段階は、ＤＨＥＡを産する酵素ステロイドスルファターゼによるＤＨＥＡＳの脱硫酸である。ケラチン生成細胞および皮膚由来の繊維芽細胞における酵素の存在が記載されている。皮膚のステロイドホルモンの内生濃度の減少に関するステロイドスルファターゼ阻害剤の潜在的用途は、既知のステロイドスルファターゼ阻害剤、例えばエストロン３−Ｏ−スルファミン酸エステルおよび４−メチルアンベリフェリル−７−Ｏ−スルファミン酸エステルを使用して確認された。我々は、胎盤ステロイドスルファターゼ阻害剤もまた、ヒトケラチン生成細胞（ＨａＣａＴ）もしくはヒト皮膚派生した繊維芽細胞系（１ＢＲ３ＧＮ）のどちらかから調製されるステロイドスルファターゼを阻害することを見いだした。かかる阻害剤もまた、完全な単層のＨａＣａＴケラチン生成細胞中のステロイドスルファターゼを遮断することが示された。
【００５９】
従って、ステロイドスルファターゼ阻害剤を、皮膚中のアンドロゲン濃度およびエストロゲン濃度を減らすために使用することができる。それらを、毛嚢脂腺構成単位（例えば、アクネ、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症）のアンドロゲン依存性疾患の局所処置のための、および扁平上皮細胞癌の局所処置のための酵素ステロイドスルファターゼの阻害剤として使用することができる。
【００６０】
さらに、非ステロイド系ステロイドスルファターゼ阻害剤は、スルファターゼ切断のステロイド系生成物が役割を果たす、ステロイドホルモンの作用を介した障害の処置に役立つことが期待される。これらの新規な種類の阻害剤の適応疾患としては、毛嚢脂腺構造単位のアンドロゲン依存性疾患（例えば、アクネ、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症）；エストロゲン依存性またはアンドロゲン依存性腫瘍、例えば扁平上皮細胞癌および、例えば、乳房、子宮内膜および前立腺の腫瘍；炎症性および自己免疫性疾患、例えば関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、喘息および移植後の臓器拒絶、乾癬、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激性接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、移植片対宿主疾患を含む。ステロイドスルファターゼ阻害剤は、また、癌の処置、特にエストロゲン依存性およびアンドロゲン依存性癌、例えば、乳癌および子宮内膜癌および扁平上皮細胞癌、および前立腺癌の処置のために有用である。ステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、中枢神経系におけるＤＨＥＡＳ濃度を増加させることによって認知機能を強化させるため、特にアルツハイマー病を含む老人性認知症の処置に有用である。
【００６１】
以下の試験システムにおいて、ステロイドスルファターゼの活性を示すことができる：
【００６２】
ヒトステロイドスルファターゼの精製
ヒト胎盤を、出産後に新たに得、膜類および結合組織を剥離する。貯蔵のために、前記材料を−７０℃に冷凍する。解凍後に、全てのさらなる工程を４℃で実行するが、その一方で、ｐＨ値の調整は２０℃で行う。組織４００ｇを緩衝液Ａ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．２５Ｍショ糖）１．２Ｌ中で均質化する。得られたホモジネートを１０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。上清を取り置き、そして得られたペレットを緩衝液Ａ５００ｍｌ中に再均質化する。遠心分離後、得られた２つの上清を併せ、そして超遠心分離（１００，０００×ｇ、１時間）に付す。得られたペレットを緩衝液Ａに再懸濁し、そして遠心分離を繰返す。得られたペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍｌに懸濁し、そしてさらなる後処理まで−２０℃で貯蔵する。
解凍後、ミクロソームを超遠心分離（上記のとおり）によって集め、そして緩衝液Ｂ（１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭの２−メルカプトエタノール、１％のトリトンＸ−１００、０．１％のアプロチニン）５０ｍｌに懸濁する。氷上で１時間穏やかに撹拌後に、懸濁液を遠心分離する（１００，０００×ｇ、１時間）。酵素活性を有する上清を集め、そして１Ｍのトリスを用いてｐＨ８．０に調整する。得られた溶液をヒドロキシアパタイト・カラム（２．６×２０ｃｍ）に適用し、そして緩衝液Ｂ、ｐＨ８．０で平衡化する。カラムを流速２ｍｌ／分にて緩衝液Ｂで洗浄する。活性は、貫流液に回収する。集めた液をｐＨ７．４に合わせ、そして緩衝液Ｃ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％のトリトンＸ−１００、０．５ＭのＮａＣｌ）で平衡化したコンカナバリンＡ・セファロース・カラム（１．６×１０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付す。カラムを緩衝液Ｃで洗浄し、そして結合したタンパク質を緩衝液Ｃ中の１０％のメチルマンノシドで溶出する。活性画分を集め、そして緩衝液Ｄ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン（ｖ／ｖ））で透析する。
【００６３】
得られた捕捉物を、緩衝液Ｄで平衡化したブルー・セファロース・カラム（０．８×１０ｃｍ）に適用する；そのカラムを洗浄し、次いで緩衝液Ｄから、緩衝液Ｄ中の２Ｍ ＮａＣｌの線形勾配によって溶出を行う。活性画分を集め、必要に応じて、濃縮し（１０倍濃縮）、緩衝液Ｄで透析し、次いで−２０℃で分液にして貯蔵する。
ヒトステロイドスルファターゼのアッセイ
精製したヒトステロイドスルファターゼは、ステロイド硫酸を切断できるだけでなく、現在の試験システムにおいて活性指標として用いられる、アリール硫酸、例えば、４−メチルウンベリフェリル・スルフェートを容易に切断することも知られている。アッセイ混合物は、白色ミクロタイタープレートのウェル中に、以下の溶液を、連続的に分配することによって調製される：
１） ５０μｌ基質溶液（０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中の１．５ｍＭ ４−メチルウンベリフェリル硫酸エステル）
２） ０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中、０．１％トリトンＸ−１００の５０μｌ試験化合物希釈液（試験化合物の保存液は、ＤＭＳＯ中で調製される；アッセイ混合物中の溶媒の最終濃度は１％未満である）
３）５０μｌ酵素希釈液（ほぼ１２酵素単位／ｍｌ）
【００６４】
３７℃で０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１％のトリトンＸ−１００中における初期基質濃度５００μＭで、４−メチルウンベリフェリル硫酸エステル毎時１ｎｍｏｌを加水分解する一定のステロイドスルファターゼを１酵素単位として定義する。
プレートを３７℃で１時間インキュベートする。それから、０．２ＭのＮａＯＨ１００μｌを添加して反応を停止する。蛍光強度を、Titertek Fluoroskan II装置にてλｅｘ＝３５５ｎｍおよびλｅｍ＝４６０ｎｍで定量する。
【００６５】
相対的なＩＣ５０値の算出
上記のとおり、ヒトステロイドスルファターゼアッセイにおいて、相異する濃度（ｃ）の試験化合物について得られる蛍光強度データ（Ｉ）から、酵素活性を５０％まで阻害する濃度（ＩＣ５０）が次の等式を使用して計算される：
【数１】
［式中、Ｉ１００は、阻害剤を使用しない場合の強度であり、そしてｓは傾斜因子である］
エストロン・スルファメートを引用化合物として使用し、そしてそのＩＣ５０値を、他の全ての試験化合物と並行して判定する。相対的な（ｒｅｌ）ＩＣ５０値は、以下のとおりに定められる：
【数２】
【００６６】
我々の試験と計算によれば、エストロン・スルファメートは、ほぼ６０ｎＭのＩＣ５０値を示す。
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、記載されているアッセイ法において活性を示す（０．００４６から１０の範囲のｒｅｌ ＩＣ５０）。
【００６７】
ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイ法
ヒトステロイドスルファターゼによって安定して形質転換したＣＨＯ細胞（ＣＨＯ／ＳＴＳ）を、ミクロタイタープレートに接種する。ほぼ９０％のコンフルエンシーに達した後に、それらは、段階的濃度の供試物質（例えば、本発明の化合物）と一緒に一晩培養する。それから、それらを室温にて１０分間４％パラホルムアルデヒドで固定し、そしてＰＢＳで４回洗浄し、次いで０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５に溶かした１００μｌ／ウェルの０．５ｍＭの４−メチルウンベリフェリル・スルフェート（ＭＵＳ）を加えてインキュベートする。酵素反応を３７℃で３０分間実施する。それから、５０μｌ／ウェルの停止液（１Ｍトリス−ＨＣ１、ｐＨ１０．４）を加える。酵素反応溶液を白色プレート（Microfluor, Dynex, Chantilly, VA）に移し、そしてFluoroskan II蛍光ミクロタイタープレートリーダーで読み取る。試薬ブランクは、全ての値から減算される。薬物試験に当たり、細胞数の変化を修正するために、細胞タンパク質をスルホローダミンＢ（ＯＤ５５０）で染色した後に、蛍光構造単位（ＦＵ）を光学濃度表示によって分割する。ＩＣ５０値は、２つのブラケッティング点間の線形補間により判定される。阻害剤による各々のアッセイにて、エストロン３−Ｏ−スルファメートは引用化合物として働き、そしてＩＣ５０値はエストロン３−Ｏ−スルファメートに対し標準化される（相対的なＩＣ５０値＝試験化合物のＩＣ５０値／エストロン３−Ｏ−スルファメートのＩＣ５０値）。
【００６８】
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、上記記載のアッセイにおける活性を示す（０．０５から１０の範囲のｒｅｌ ＩＣ５０）。
【００６９】
ヒト皮膚ホモジェネートを用いるアッセイ
ヒト死体皮膚の冷凍標本（１サンプルにつき約１００ｍｇ）を、鋭利なハサミを使用して、小さい断片（約１×１ｍｍ）に細かく切り刻む。得られた断片を、０．１％トリトンＸ−１００を含む、緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）１０容量（ｗ／ｗ）に懸濁する。試験化合物（例えば、本発明の化合物）を、エタノールまたはＤＭＳＯ中、保存液から段階的な濃度で加える。第二に、基質としてのＤＨＥＡＳを加える（１μＣ／ｍｌ［３Ｈ］ＤＨＥＡＳ、比活性：約６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、および２０μＭ非標識ＤＨＥＡＳ）。試料を、３７℃で１８時間培養する。培養期間の終わりに、５０μｌの１Ｍトリス、ｐＨ１０．４および３ｍｌのトルエンを加える。有機相１ｍｌのアリコートを取り出し、そして液体シンチレーション計数法に付す。アリコートの定量されたｄｐｍ値を、毎時皮膚１ｇ当たり切断されたＤＨＥＡのｎｍｏｌに換算する。
【００７０】
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、上記記載のアッセイにおける活性を示す（０．０３から１０μＭの範囲のＩＣ５０）。
【００７１】
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、上記記載の試験システムで活性を示す。塩および／または溶媒和化合物の形態で本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、遊離形および／または非溶媒和の形態にて、本発明の化合物と同程度の活性を呈する。
【００７２】
従って、本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、ステロイドスルファターゼの作用により介在される疾患、例えば、毛嚢脂腺構造単位のアンドロゲン依存性疾患、例えば、
−アクネ、
−脂漏症、
−男性型脱毛症、
−多毛症；
−癌、例えばエストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌；
−認知機能障害、例えばアルツハイマー病を含む老人性認知症
の処置におけるステロイドスルファターゼ阻害剤としての使用に用いられる。
【００７３】
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、好ましくは、アクネ、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症；例えば、エストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌の処置、より好ましくは、アクネの処置に使用される。処置とは、治療的処置および予防を含む。
【００７４】
本発明の好ましい化合物は、実施例２０８の化合物、実施例２１７および実施例２１８の化合物、実施例２４８の化合物、実施例２４９の化合物、実施例２５１の化合物および実施例３７９の化合物を含む。これらの化合物はヒトステロイドスルファターゼアッセイで０．００４６から０．２９μＭの範囲のｒｅｌ ＩＣ５０、ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイで０．０５から０．１８μＭの範囲のｒｅｌ ＩＣ５０、およびヒトの皮膚ホモジェネートを使用するアッセイで０．０３から０．２７μＭの範囲のＩＣ５０を示し、したがって高い活性のステロイドスルファターゼ阻害剤である。さらにより好ましくは実施例２１７および実施例２１８の化合物であり、ヒトステロイドスルファターゼアッセイで０．２９μＭのｒｅｌ ＩＣ５０、ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイで０．０８μＭのｒｅｌ ＩＣ５０およびヒトの皮膚ホモジェネートを使用するアッセイで０．２７μＭのＩＣ５０を示す。
【００７５】
我々は今回驚くべきことに、ステロイドスルファターゼ阻害剤、例えば、実施例２１７の化合物および実施例２１８の化合物がアスコマイシン、例えば、ピメクロリムスと組み合わせて抗炎症活性を示すことを見いだした。
【００７６】
炎症性疾患における活性は例えば、下記の試験系で示され得る。
【００７７】
抗炎症試験系
マウス、例えば血統ＮＭＲＩ（８匹／グループ）の右外耳内面の試験部位を１０μｌの溶解した試験化合物またはビヒクル（４：４：２ エタノール／アセトン／ジメチルアセトアミドの混合物）のみで処置する。試験化合物は試験結果の表で示される濃度で単独または組合せで使用される。処置３０分後、刺激性接触性皮膚炎が１０μｌの０．００５％のテトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）で処置された耳の部位で発症する。
【００７８】
皮膚炎症を、炎症性腫脹の尺度として、耳の重さの測定により発症後６時間評価する。動物を殺し両方の耳を切り落とし、重さを量る。試験化合物の阻害剤活性を試験化合物で処置されたマウスとビヒクルのみで処理されたマウスとの左右の耳（内部対照）の比較から計算する。得られた結果は下記の試験結果の表に示す：
【表１】
【００７９】
試験結果の表において、使用される化合物（太字）の濃度はμＭ／ｌで示す。試験結果の表の値（通常の字）は使用される抗炎症試験系によって同定される阻害％である。
【００８０】
試験結果の表からステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤は抗炎症剤として有用であることが明白である。
【００８１】
他の局面において、本発明は、医薬として使用するためのステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を提供する。
【００８２】
さらなる局面において、本発明は、炎症性疾患を処置するための医薬の製造におけるステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を提供する。
【００８３】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量のステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を投与することを含む炎症性疾患の処置法を提供する。
【００８４】
処置は処置および予防を含む。このような処置に対する“ステロイドスルファターゼ阻害剤”なる用語は１種またはそれ以上のステロイドスルファターゼ阻害剤、好ましくは１種を含み；そして“アスコマイシン”は１種またはそれ以上のアスコマイシン、好ましくは１種を含む。
【００８５】
このような使用／処置に関して、個々の化合物および本発明の組合せ剤の適当な用量は、もちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかし、本発明のアスコマイシンおよび本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日投与量で、例えば、好都合に１日に２から４回に分割して投与するとき、一般に、大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて満足の結果が得られる。ほとんどの大型の哺乳動物に関して、全１日用量は約５ｍｇから約５０００ｍｇの本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤、および約５ｍｇから約５０００ｍｇの本発明のアスコマイシンを、好都合に、例えば、１日４回までの分割用量でまたは遅延型で投与される。単位用量形は適当に、例えば、約１．２５ｍｇから約２０００ｍｇの本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤および例えば、約１．２５ｍｇから約２０００ｍｇの本発明のアスコマイシンを、例えば、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体、希釈剤と一緒に含む。
【００８６】
組合せの本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤に対する本発明のアスコマイシンの適当なｍｏｌ比は０．１：１００から１：０．１、例えば、１：１００から１：０．５のｍｏｌ比を含む。
【００８７】
本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤およびアスコマイシンは、薬学的に許容される塩形、例えば、酸付加塩、金属塩、アミン塩；または遊離形；所望により溶媒和物形で投与され得、炎症性適応症に使用するための既知の標準法を同様の方法で投与し得る。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤およびアスコマイシンは、慣用の、例えば、薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体および希釈剤、および所望によりさらなる賦形剤と混合し得る。本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤およびアスコマイシンは、任意の慣用の経路、例えば、経腸的、例えば、経鼻、口腔、直腸、経口投与；非経腸的、例えば、静脈内、筋肉内、皮下投与；または局所的；例えば、経皮、鼻腔内、気管内投与；例えば、被覆または素錠剤、カプセル、注射溶液または懸濁液の形態、例えば、アンプル、バイアルの形態、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー形態、または座薬形態により投与され得る。医薬組成物の活性成分の濃度は、例えば、使用される化合物、望まれる処置および使用される組成物の性質に依存してもちろん変化し得る。一般に、満足な結果が局所的組成物において約０．０５から約５％、例えば、約０．１から約１％ｗ／ｗ、および経口、非経腸または静脈内組成物において約１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗの濃度で得ることができる。
【００８８】
他の局面において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と、薬学的に有効量の少なくとも１種のステロイドスルファターゼ阻害剤と少なくとも１種のアスコマイシンと共に含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
組み合わせ剤には、
−二つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ医薬組成物に存在する、固定された組み合わせ剤、
−例えば、同時投与のための使用説明書を伴って、別々の組成物中の二つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じパッケージで販売される、キット；そして、
−薬学的に活性な薬剤が別々に包装される自由な組み合わせ剤であるが、同時または順次の投与を行うべき使用説明書が付与されるもの、が含まれる。
【００９０】
このような医薬組成物は、例えば、慣用の方法、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥方法で、方法に準じて製造され得る。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、適当な担体および／または希釈剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖および甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含む。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明のステロイドスルファターゼ阻害剤と本発明のアスコマイシンのみ、または本発明の組合せ剤とさらなる１種またはそれ以上の他の薬学的活性剤を含み得る。このようなさらなる薬学的活性剤は例えば、他の抗炎症性の活性化合物を含む。
【実施例】
【００９２】
下記実施例において、すべての温度は摂氏であり、補正されていない。
下記略語を使用する：
【表２】
【００９３】
製造法
実施例Ａ
４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例１の化合物）
ａ．４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド
９０ｍｌのＮＨ３（３２％）水溶液をＲＴで１２０ｍｌのＥｔＡｃ中の８．８８ｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルクロライドの溶液に加える。得られた混合物を約１５時間撹拌する。得られた２相を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた有機相の溶媒を蒸発させる。
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドを得る。
m.p. 113-117°; 13C-NMR (CDCl3): δ = 108.287; 125.342; 130.404; 135.716.
【００９４】
ｂ．４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
６０ｍｇのＤＭＡＰ、１３０ｍｇのＤＩＥＡおよび１９２ｍｇのＥＤＣを８ｍｌのＤＭＦ中の１５５ｍｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドおよび２３０ｍｇの１−（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸の溶液に加える。得られた混合物を約１６時間約３０°で撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで処理する。得られた混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得、１，４−ジオキサンから凍結乾燥する。
【００９５】
実施例Ｂ
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−シス−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例７２の化合物）および
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−トランス−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例７３の化合物）
ＴＨＦ中の１８ｍｌのビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド溶液（２Ｍ）を０°で２５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１２．４ｇのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドの懸濁液に加える。得られた混合物に、２５ｍｌのＴＨＦ中の５．８７ｇの３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．ブチルエステルをゆっくり加え、得られた混合物を０°で撹拌し、ＥｔＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲル濾過に付し、得られた濾液の溶媒を蒸発させる。３．６ｇの得られた濾過残渣を１５０ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解し、１．６８ｇの三塩化セリウム七水和物および３３７ｍｇのＮａＩを加え、得られる混合物を４０°で一晩撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで処理する。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲル濾過に付し、得られた濾液の溶媒を蒸発させる。３６ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の４９４ｍｇの得られた蒸発残渣および１．１８ｇのマグネシウム一ペルオキシフタル酸六水和物をＲＴで撹拌し、ＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣を濾過に付し、得られた濾液の溶媒を蒸発させる。６０ｍｇの得られた蒸発残渣の溶液に、２ｍｌのＤＭＦ中の７１ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド、９４ｍｇのＥＤＣおよび３０ｍｇのＤＭＡＰならびに８４μｌのＤＩＥＡを加え、得られた混合物をＲＴで振動させる。得られた混合物から溶媒を除去し、得られた濃縮残渣をＲＰ−１８カラム（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）の分取ＨＰＬＣに付す。
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−シス−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルおよび４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル）−トランス−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。
【００９６】
実施例Ｃ
Ｎ−［１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例８１の化合物）
ａ．塩酸塩形態のＮ−（ピペリジン−４−カルボニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
２ｇの４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを１ｍｌのＭｅＯＨおよび９ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に溶解する。得られた混合物をＲＴで（Ｃ２Ｈ５）２Ｏ中の２０ｍｌの３ＮのＨＣｌと約１６時間処理する。溶媒を蒸発させ、塩酸塩形態のＮ−（ピペリジン−４−カルボニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。ｍ．ｐ．２８５−２９１°。
【００９７】
ｂ．Ｎ−［１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
０．１３ｇのＤＩＥＡおよび０．０７ｇの１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを４ｍｌのＤＭＳＯ中の０．２２ｇの塩酸塩形態のＮ−（ピペリジン−４−カルボニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に加える。得られた混合物を約１８時間８０°で撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＡｃ）に付す。Ｎ−［１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００９８】
実施例Ｄ
トランス−［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０９の化合物）
ａ．４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド
９０ｍｌのＮＨ３（３２％）水溶液を１２０ｍｌのＥｔＡｃ中の８．８８ｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルクロライドの溶液にＲＴで加える。得られた混合物を約１５時間撹拌し、得られた２相を分離する。得られた有機層を１ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた有機溶液の溶媒を蒸発させる。４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドを得る。
m.p. 113-117℃, 13C-NMR: δ = 108.287; 125.342; 130.404; 135.716.
【００９９】
ｂ．トランス−［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
６０ｍｇのＤＭＡＰ、１３０ｍｇのＤＩＥＡおよび１９２ｍｇのＥＤＣを８ｍｌのＤＭＦ中の１５５ｍｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドおよび２５７ｍｇのトランス−１−（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−アミノメチル）シクロヘキサン−４−カルボン酸の溶液に加え、得られた混合物を約１６時間約３０°で撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解する。得られた溶液を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、乾燥させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。トランス−［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノカルボニル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。
【０１００】
実施例Ｅ
４−クロロ−Ｎ−（４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１８６の化合物）
０．４２ｇの４−クロロフェニルスルホンアミド、６０ｍｇのＤＭＡＰおよび０．４２ｇのＥＤＣを８ｍｌのＤＭＦ中の０．５ｇの４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の溶液に加え、得られた混合物を約１６時間ＲＴで撹拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、得られた有機相を乾燥させる。得られた有機相の溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。
４−クロロ−Ｎ−（４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１０１】
実施例Ｆ
１０−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１７の化合物）
ａ．１０−オキソ−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｇの臭化水素酸塩形態の８−メチル−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−１０−オンをＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ〜１１に調節する。得られた混合物を（Ｃ２Ｈ５）２Ｏで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を５０ｍｌのジクロロエタンに溶解し、２３．７ｍｌの１−クロロエチルクロロギ酸エステルを０°で加え、得られた混合物を８０°で撹拌し、ＲＴに冷却し、５０ｍｌのＭｅＯＨを加える。得られた混合物を６０°で撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を１８ｇのＫ２ＣＯ３および２８．４ｇのジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジ炭酸エステルと一緒に２４０ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）で処理し、ＲＴで撹拌する。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物をＨ２Ｏ、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＥｔＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ（１：３）を用いるシリカゲル濾過に付す。
１０−オキソ−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
m.p.: 50-52°; 13C-NMR: 211.99, 154.82, 80.20, 48.70, 28.44, 26.40.
【０１０２】
ｂ．１０−メトキシメチレン−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の９．５４ｇのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドの懸濁液に、１３．８ｍｌのＴＨＦ中のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド溶液（２Ｍ）を０°で撹拌下で加える。得られた混合物に２５ｍｌのＴＨＦ中の５．４０ｇの１０−オキソ−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゆっくり加え、０°で撹拌し続ける。得られた混合物 − ＥｔＡｃで希釈した − を１ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＥｔＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ（１：９）を用いるシリカゲル濾過に付す。１０−メトキシメチレン−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 155.54, 142.46, 118.38, 79.58, 59.82, 52.17, 50.89, 49.54, 36.93, 35.53, 34.91, 33.80, 33.50, 32.08, 28.94, 27.30, 27.18.
【０１０３】
ｃ．１０−ホルミル−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４．８ｇの１０−メトキシメチレン−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１８０ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解し、１．９４ｇの三塩化セリウム七水和物および３９０ｍｇのＮａＩを加え、得られた混合物を４０°で一晩撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解する。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ（１：４−＞１：２）を用いるシリカゲル濾過に付す。
１０−ホルミル−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
m.p.: 55-60°; 13C-NMR: 204.53, 155.28, 78.00, 55.40, 32.44, 32.12, 30.06, 28.89, 27.29.
【０１０４】
ｄ．８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８，１０−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１７０ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の２．８６ｇの１０−ホルミル−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５．８ｇのマグネシウム一ペルオキシフタル酸六水和物をＲＴで撹拌する。得られた混合物をＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液および塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化する。
８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８，１０−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。m.p.: 218-222°; 13C-NMR: 179.88, 155.31, 80.00, 52.43, 50.98, 47.63, 33.14, 32.31, 28.91, 27.06.
【０１０５】
ｅ．１０−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ中の６．１ｍｌの５０％のＰＰＡ溶液、５０ｍｌのジメチルアミン中の６３３ｍｇのＤＭＡＰおよび１．８ｍｌのＤＩＥＡを１．５ｇの８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８，１０−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２．３ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミドの溶液に加え、得られた混合物を４０°で撹拌し、ＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物を１ＭのＮａＨＳＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で抽出する。得られた混合物から溶媒を蒸留する。得られた蒸留残渣をＥｔＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ（５：５：１）を用いるシリカゲル濾過により精製し、得られた残渣をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：６）から結晶化する。ナトリウム塩の形態の１０−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、ＥｔＡｃおよび１ＭのＨＣｌ水溶液ならびにＨ２Ｏに溶解し、得られた相を分離し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。１０−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１０６】
実施例Ｇ
２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２４１の化合物）
ａ．３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド
ＮＨ３（３２％）の水溶液をＲＴでＥｔＡｃ中の３，５ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン−スルホニルクロライドの溶液に加える。得られた混合物を撹拌し、２つの相を得、分離する。得られた有機層を１ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた有機溶液の溶媒を蒸発させる。
３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１０７】
ｂ．２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
０．４６ｇの２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを１２ｍｌのＤＭＳＯ中の１．８ｇのＫ２ＣＯ３および０．８ｇのピペリジン−４−イル酢酸塩酸塩の懸濁液に加え、得られた混合物を４時間１５０°で撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＭｅＯＨに懸濁し、濾過する。得られた濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。［１−（２−カルバモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸を得る。３００ｍｇのＥＤＣを４ｍｌのＤＭＦ中の２６０ｍｇの［１−（２−カルバモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸、２３０ｍｇの３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、２００ｍｇのＤＩＥＡおよび９０ｍｇのＤＭＡＰの溶液に加える。得られた混合物を３日間ＲＴで撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで処理する。得られた混合物を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得る。
【０１０８】
実施例Ｈ
３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４２の化合物）
ａ．３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１９．１ｇの塩酸塩形態の９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを１５０ｍｌのジクロロエタンに懸濁し、２６ｍｌのＤＩＥＡをゆっくり０°で加える。得られた混合物を１時間０°で撹拌し、得られた混合物に２７ｍｌの１−クロロエチルクロロギ酸エステルを加え、得られた混合物を８０°で８時間撹拌し、ＲＴに冷却する。得られた混合物に１００ｍｌのＭｅＯＨを加え、得られた混合物を６０°で５時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣に、１８ｇのＫ２ＣＯ３および２８．４ｇのジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジ炭酸エステルを加え、２５０ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏで処理し、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＡｃで希釈する。得られた混合物をＨ２Ｏ、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲル濾過に付す。
３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。13C-NMR: 209.94, 168.09, 154.33, 80.56, 48.90, 47.58, 45.81, 45.61, 30.95, 30.67, 28.81, 16.67.
【０１０９】
ｂ．３−エトキシカルボニルメチレン−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．５４ｍｌの（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステルを５ｍｌのＴＨＦ中の１０８ｍｇのＮａＨの懸濁液（鉱油中５５％）に０°で滴下する。得られた混合物を撹拌し、５ｍｌのＴＨＦ中の６５０ｍｇの３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゆっくり加える。得られた混合物を６０°で３日間撹拌し、ｃ−ＨＥＸで希釈し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。３−エトキシカルボニルメチレン−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。13C-NMR: 171.79, 154.45, 154.27, 133.38, 132.77, 127.11, 126.30, 79.64, 79.54, 61.03, 61.00, 48.59, 47.20, 46.81, 45.22, 42.72, 33.61, 33.42, 32.59, 32.17, 30.73, 30.07, 28.87, 28.57, 28.13, 16.48, 14.59.
【０１１０】
ｃ．３−エトキシカルボニルメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３９０ｍｇの３−エトキシカルボニルメチレン−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、触媒として１００ｍｇのＰｔＯ２の存在下で水素化する（５０ｂａｒ、ＲＴ）。得られた混合物から触媒を濾取し、共および対異性体の混合物の形態の３−エトキシカルボニルメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。13C-NMR: 172.95, 172.88, 155.55, 154.44, 79.46, 79.42, 60.63, 47.40, 45.96, 45.88, 44.60, 43.77, 40.69, 37.01, 36.63, 32.24, 32.03, 31.40, 31.02, 29.61, 29.21, 29.17, 27.43, 20.60, 14.65, 14.07.
【０１１１】
ｄ．３−カルボキシメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌの１ＭのＮａＯＨ水溶液を２０ｍｌのＴＨＦ中の３−エトキシカルボニルメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に加え、得られた混合物をＲＴで撹拌する。得られた混合物に１０ｍｌの塩水および７０ｍｌのＥｔＡｃを加え、得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
３−カルボキシメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 178.47, 177.28, 155.61, 154.50, 79.70, 79.63, 47.39, 45.88, 43.39, 40.31, 36.92, 32.22, 31.98, 31.37, 30.99, 30.74, 30.64, 30.08, 29.59, 29.20, 21.15, 20.60, 14.05.
【０１１２】
ｅ．３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６９μｌのＤＩＥＡを２ｍｌのＤＭＡ中の５７ｍｇの３−カルボキシメチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９３ｍｇの２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホン酸アミド、２３３μｌのＰＰＡおよび２４ｍｇのＤＭＡＰの溶液に加え、得られた混合物をＲＴで４８時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＲＰ−１８カラムの分取ＨＰＬＣ、次いでジオキサンで凍結乾燥する。
３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１３】
実施例Ｊ
９−［１−フルオロ−２−オキソ−２−（２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−エチリデン］−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８８の化合物）
ａ．９−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｇの３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］デカン−１０−オンシュウ酸エステルをＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを１ＭのＮａＯＨ水溶液の添加により〜１１に調節する。得られた混合物を（Ｃ２Ｈ５）２Ｏで抽出し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を１００ｍｌのジクロロエタンに溶解し、２２．５ｍｌの１−クロロエチルクロロギ酸エステルを０°で加え、得られた混合物を８０°で撹拌し、ＲＴに冷却し、１００ｍｌのＭｅＯＨを加える。得られた混合物を６０°で撹拌し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣、１４．８ｇのＫ２ＣＯ３および２３．４ｇのジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジ炭酸エステルを３００ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏで処理し、ＲＴで撹拌する。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＡｃ／ｃ−ＨＥＸを用いるシリカゲル濾過に付す。
９−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 216.58, 154.49, 80.36, 51.00, 50.15, 47.11, 34.08, 28.45, 19.49.
【０１１４】
ｂ．９−（フルオロ−エトキシカルボニルメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．１４ｍｌの（ジエトキシ−ホスホリル）−フルオロ−酢酸エチルエステルをＴＨＦ中の２４４ｍｇのＮａＨ（５５％鉱油中）の懸濁液に０°で滴下し、得られた混合物を撹拌し、１０ｍｌのＴＨＦ中の９１８ｍｇの９−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゆっくり加え、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌する。得られた混合物をｃ−ＨＥＸで希釈し、得られた希釈混合物を１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸留により除去し、得られた蒸留残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。９−（フルオロ−エトキシカルボニルメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 161.43, 161.15, 154.65, 139.95, 139.4, 137.97, 79.79, 61.15, 50.33, 49.98, 48.97, 48.53, 31.39, 31.04, 30.98, 28.54, 28.49, 19.70, 14.14.
【０１１５】
ｃ．９−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌの１ＭのＮａＯＨ水溶液を２０ｍｌのＴＨＦ中の９−（フルオロ−エトキシカルボニルメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に加え、得られた混合物を４０°で撹拌し、１０ｍｌの塩水を加え、得られた混合物をＥｔＡｃで希釈する。得られた希釈溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。９−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 165.25, 164.96, 154.81, 142.21, 139.37, 137.42, 80.23, 50.39, 50.03, 49.37, 49.05, 33.21, 33.10, 32.94, 32.81, 31.74, 31.73, 31.37, 31.31, 28.51, 19.64.
【０１１６】
ｄ．９−［１−フルオロ−２−オキソ−２−（２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−エチリデン］−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６９μｌのＤＩＥＡを２ｍｌのＤＭＡ中の６０ｍｇの９−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７１ｍｇの２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミド、２３３μｌのＰＰＡおよび２４ｍｇのＤＭＡＰの溶液に加え、得られた混合物を４０°で一晩撹拌する。得られた混合物を１０ｍｌのＥｔＡｃ／ｃ−ＨＥＸで希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルおよびＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０（ＭｅＯＨ）クロマトグラフィーに付し、クロマトグラフィーから得られた適切な画分をジオキサンで凍結乾燥する。
９−［１−フルオロ−２−オキソ−２−（２，４，５−トリクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−エチリデン］−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。
【０１１７】
実施例Ｋ
３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−シアノ−２−オキソ−エチリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８９の化合物）
ａ．３−（シアノ−メトキシカルボニル−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の２ｇの３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．２ｍｌのシアノ−酢酸メチルエステル、１３０μｌのピペリジンおよび３８ｍｇのβ−アラニンの溶液を７０℃で４８時間撹拌し、得られた混合物をＥｔＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。３−（シアノ−メトキシカルボニル−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 174.13, 162.27, 153.68, 115.37, 107.45, 80.70, 53.92, 53.08, 28.81.
【０１１８】
ｂ．３−（カルボキシ−シアノ−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（シアノ−メトキシカルボニル−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例Ｊに記載の方法に準じて鹸化し、ｃ）．３−（カルボキシ−シアノ−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
13C-NMR: 165.14, 153.83, 115.12, 107.51, 81.23, 28.82.
【０１１９】
ｃ．３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−シアノ−２−オキソ−エチリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１２０μｌのＤＩＥＡをＤＭＦ（５０％）中の１０２ｍｇの３−（カルボキシ−シアノ−メチレン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１６２ｍｇの４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド、５８３μｌのＰＰＡおよび４ｍｌのＤＭＡ中の４３ｍｇのＤＭＡＰの溶液に加え、得られた混合物をＲＴで４８時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−１８カラム分取ＨＰＬＣに付す。３−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−シアノ−２−オキソ−エチリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１２０】
実施例Ｌ
３，３−ジメチル−酪酸４−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソ−エチリデン］−アダマンタン−１−イルエステル（実施例２９０の化合物）
ａ．３，３−ジメチル−酪酸４−オキソ−アダマンタン−１−イルエステル
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０３ｇの５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン、１．８３ｇのＤＭＡＰおよび１．９ｍｌの３，３−ジメチルブタノイルクロライドの溶液を４０℃で４８時間撹拌し、６ｍｌの１ＭのＫＨ２ＰＯ４水溶液を加え、得られた混合物を撹拌する。得られた層を分離し、得られた有機層から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。
３，３−ジメチル−酪酸４−オキソ−アダマンタン−１−イルエステルを得る。
13C-NMR: 215.61, 171.52, 49.10, 47.02, 41.38, 39.93, 38.17, 30.74, 29.79, 29.62.
【０１２１】
ｂ．３，３−ジメチル−酪酸４−（フルオロ−エトキシカルボニル−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステル
１．４８ｍｌの（ジエトキシ−ホスホリル）−フルオロ−酢酸エチルエステルを３０ｍｌのＴＨＦ中の３１７ｍｇのＮａＨ（５５％鉱油中）の懸濁液の０°で滴下する。得られた混合物を撹拌し、１０ｍｌのＴＨＦ中の１．３７ｇの３，３−ジメチル−酪酸４−オキソ−アダマンタン−１−イルエステルをゆっくり加え、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌する。得られた混合物をＥｔＡｃで希釈し、得られた希釈溶液を１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。３，３−ジメチル−酪酸４−（フルオロ−エトキシカルボニル−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステルを得る。
13C-NMR: 171.54, 161.64, 140.78, 140.66, 139.92, 137.45, 78.28, 61.06, 49.23, 41.82, 41.80, 41.46, 40.27, 37.78, 37.54, 32.41, 32.39, 32.19, 30.72, 30.20, 29.63, 14.21.
【０１２２】
ｃ．３，３−ジメチル−酪酸４−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステル
３，３−ジメチル−酪酸４−（フルオロ−エトキシカルボニル−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステルを実施例Ｊ ｃに記載のとおりの方法に準じて鹸化する。３，３−ジメチル−ブチル酸４−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステルを得る。
13C-NMR: 172.09, 166.50, 166.13, 144.79, 144.67, 139.55, 137.13, 78.52, 49.62, 42.22, 42.20, 41.83, 40.55, 38.31, 37.96, 33.12, 33.10, 32.95, 32.87, 31.94, 31.15, 30.52, 30.10, 30.04.
【０１２３】
ｄ．３，３−ジメチル−酪酸４−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソ−エチリデン］−アダマンタン−１−イルエステル
３，３−ジメチル−酪酸４−（カルボキシ−フルオロ−メチレン）−アダマンタン−１−イルエステルと４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドのカップリングおよび単離を実施例Ｋ ｃに記載のとおりの方法に準じて行う。３，３−ジメチル−酪酸４−［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソ−エチリデン］−アダマンタン−１−イルエステルを得る。
【０１２４】
実施例Ｍ
［４−シス／トランス−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミノカルボニルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（実施例３３１の化合物）
ａ．３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド
ＮＨ３（３２％）水溶液をＲＴでＥｔＡｃ中の３，５ビス−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−スルホニルクロライドの溶液に加える。得られた混合物を撹拌し、得られた２相を分離し、得られた有機層を１ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた有機溶液を蒸発させる。
３，５ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１２５】
ｂ．［４−シス／トランス−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
６０ｍｇのＤＭＡＰ、１３０ｍｇのＤＩＥＡおよび１９２ｍｇのＥＤＣを１０ｍｌのＤＭＦ中の２９３ｍｇの３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミドおよび２５７ｍｇのシス／トランス−１−（ｔｅｒｔ．ブチルオキシ−カルボニルアミノ）シクロヘキサン−４−酢酸の溶液に加え、得られた混合物を１６時間約３０°で撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解する。得られた溶液を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、乾燥させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。異性体混合物形態の［４−シス／トランス−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニルエチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。
【０１２６】
実施例Ｎ
１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド（実施例３７１の化合物）
１４０ｍｇのトリエチルアミンおよび０．３２ｍｌの５０％プロピルホスホン酸無水物（ＤＭＦ溶液）を６ｍｌの無水ＤＭＦ中の１５０ｍｇの（４−クロロフェニル）−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン１−イル）−酢酸、１７４ｍｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミドおよび２４ｍｇのＤＭＡＰの溶液に１０°で加える。得られた混合物を約６０時間ＲＴで撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃおよびＨ２Ｏで処理する。得られた２相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソ−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを得る。
【０１２７】
実施例Ｏ
１−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド（実施例３６５の化合物）
１．３ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の５００ｍｇのブロモ−（４−クロロフェニル）−酢酸メチルエステルの溶液を４ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の２８８ｍｇのピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドおよび０．２３９ｍｌのＤＩＥＡの溶液にＲＴで加え、得られた混合物を約２４時間ＲＴで撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣ＥｔＡｃおよびＨ２Ｏで処理する。得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
１−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを得る。
【０１２８】
実施例Ｐ（実施例３７５の化合物）
４−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ．１−ピリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
ＨＥＸ（１．６Ｍ）中の２５ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液を２００ｍｌのＴＨＦ中の２．１７ｍｌのピリジン−４−イル−酢酸エチルエステルの溶液にゆっくり加え、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、−７８°に冷却し、２０ｍｌのＴＨＦ中の２．８ｍｌの１，４−ジブロモブタンで処理する。得られた混合物をＲＴにまで一晩置き、ＥｔＡｃで処理し、得られた有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。
１−ピリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを得る。
13C-NMR: 175.05, 152.68, 150.15, 122.44, 61.63, 59.18, 36.19, 24.06, 14.33.
【０１２９】
ｂ．塩酸塩形態の１−ピペリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
１．７５ｇの１−ピリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを１００ｍｌのＭｅＯＨおよびＨＣｌ水溶液（３２％）の混合物に溶解し、得られた混合物を触媒として圧力下で５時間１７５ｍｇのＰｔＯ２の存在下で水素化する。得られた混合物から触媒を除去し、溶媒を蒸発させる。塩酸塩形態の１−ピペリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを得る。13C-NMR (CD3OD): 176.73, 61.33, 57.71, 45.08, 45.00, 42.14, 33.80, 25.49, 25.43, 25.36, 14.58.
【０１３０】
ｃ．４−（１−エトキシカルボニル−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩酸塩形態の２．０ｇの１−ピペリジン−４−イル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを実施例Ｆ ｃに記載のとおりの方法に準じて４−（１−エトキシカルボニル−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換する。
４−（１−エトキシカルボニル−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。13C-NMR: 177.22, 155.16, 79.67, 60.75, 58.22, 44.77, 44.46, 33.73, 28.83, 28.67, 25.34, 14.66.
【０１３１】
ｄ．４−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌのＥｔＯＨおよび５０ｍｌの１ＭのＮａＯＨ水溶液の混合物中の１．２ｇの４−（１−エトキシカルボニル−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を７０°で１４日間撹拌し、ＥｔＡｃを加え、得られた２相を分離する。得られた水性相をＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２−３）、ＥｔＡｃで抽出する。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
４−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１３２】
実施例Ｑ
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３７８の化合物）
ａ．４−［（ベンズヒドリル−スルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
２８ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ＨＥＸ中の１．６Ｎの溶液）を−７０°で１２０ｍｌのＴＨＦ中の５．２２ｇのＮ−（ジフェニルメチル）−メタンスルホンアミドの溶液に加える。混合物を０°に温め、−３０°に冷却し、１５ｍｌのＴＨＦ中の４ｇのＢＯＣ−ピペリジン−４−オンで処理する。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで処理し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。４−［（ベンズヒドリル−スルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。ｍ．ｐ．１２１−１２３°。
【０１３３】
ｂ．４−ヒドロキシ−４−スルファモイルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
１５０ｍｌのＭｅＯＨ中の５．１９ｇの４−［（ベンズヒドリル−スルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを１００μｌのトリエチルアミンで処理し、得られた混合物を一晩ＲＴで触媒として１０％のＰｄ／Ｃで水素化する。得られた混合物から触媒を濾取し、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。４−ヒドロキシ−４−スルファモイルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。ｍ．ｐ．１７６−１８０°。
【０１３４】
ｃ．４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５１０ｍｇの３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−安息香酸、４７７ｍｇのＤＭＡＰ、１０１０ｍｇのＤＩＥＡおよび１５００ｍｇのＥＤＣを１１５０ｍｇの４−ヒドロキシ−４−スルファモイルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に加える。得られた混合物を１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＡｃで処理し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ｍ．ｐ．１５４−１５９°。
【０１３５】
ｄ．４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
１５１０ｍｇのＭａｒｔｉｎ Ｓｕｌｆｕｒａｎｅ脱水剤を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３００ｍｇの４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルに加える。得られた混合物をマイクロ波オーブン中で１００°で１５分間撹拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得る。ｍ．ｐ．１３２−１３６°。
【０１３６】
ｅ．４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌのＭｅＯＨ中の８８０ｍｇの４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの溶液を水素化する（触媒として１０％のＰｄ／Ｃ）。得られた混合物から、触媒を濾取し、溶媒を蒸発させる。
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルスルファモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１３７】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載のとおりの方法に準じて、式
【化３５】
［式中、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表１に記載のとおりである］の化合物（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１がＶＩＩの基である式Ｉの化合物）を得る。他に記載のない限り、表１において、１３Ｃ−ＮＭＲおよび１Ｈ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で決定される。
【０１３８】
【表３】
【表４】
【表５】
【０１３９】
【表６】
【表７】
【表８】
【０１４０】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【０１４１】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１４２】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化３６】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表２に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＶＩＩの基である式Ｉの化合物）］の化合物を得る。表２に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１４３】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【０１４４】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【０１４５】
【表２３】
【表２４】
【０１４６】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化３７】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表３に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＶＩＩの基である式Ｉの化合物）］の化合物を得る。表３に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１４７】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【０１４８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【０１４９】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化３８】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表４に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ１が式ＶＩＩの基である式Ｉの化合物）］の化合物を得る。表４に特に記載のない限り、特性データは１ＨＮＭＲデータであり、そして１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１５０】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【０１５１】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【０１５２】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化３９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４＋Ｒ５は表５に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＩＩの基である）］の化合物を得る。表５に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１５３】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【０１５４】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４０】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表６に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ２が式ＶＩＩＩの基である）］の化合物を得る。表６に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＤＭＳＯ−ｄ６で測定する。
【０１５５】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【０１５６】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４１】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表７に定義のとおりである（ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＶＩＩの基である）］の化合物を得る。表７に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中で測定する。
【０１５７】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【０１５８】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４２】
［式中、Ｒ１８は水素であり、そしてＲ１およびＲ１６＋Ｒ１７は表８に定義のとおりである（ｍが１であり、ｎが１であり、そしてＲ２が式ＶＩＩの基である）］の化合物を得る。
【０１５９】
【表５３】
【０１６０】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ１４およびＲ１５は表９に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ１が式ＶＩの基である）］の化合物を得る。表９に特に記載のない限り、１ＨＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータはＤＭＳＯ−ｄ６中で測定する。
【０１６１】
【表５４】
【表５５】
【０１６２】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４４】
［式中、Ｒ１、Ｒ１６およびＲ１７は表１０に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ２が式ＶＩＩの基である）］の化合物を得る。
【０１６３】
【表５６】
【０１６４】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４５】
［式中、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２は表１１に定義のとおりである（ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ２が式Ｖの基である）］の化合物を得る。
【０１６５】
【表５７】
【０１６６】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４６】
［式中、Ｒ８は水素または表１２で定義のとおりであり、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０は表１２に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ２が式ＶＩＩの基である）］の化合物を得る。
【０１６７】
【表５８】
【表５９】
【０１６８】
適当な出発物質を使用するが、製造法（実施例ＡからＱ）に記載の方法に準じて、式
【化４７】
［式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は表１３に定義のとおりである（ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ１が式ＩＩの基であり、そしてＲ２は（Ｃ６−１８）アリールである）］の化合物を得る。
【０１６９】
【表６０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイドスルファターゼ阻害剤と組み合わせたアスコマイシン。
【請求項２】
医薬として使用するためのステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤。
【請求項３】
炎症性疾患を処置するための薬剤の製造におけるステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤の使用。
【請求項４】
処置を必要とする対象に治療有効量のステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を投与することを含む炎症性疾患の処置法。
【請求項５】
薬学的に有効量の少なくとも１種のアスコマイシンと組み合わせた少なくとも１種のステロイドスルファターゼ阻害剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
アスコマイシンが式
【化１】
の化合物である請求項１から５のいずれかに記載の組合せ剤、使用、方法または医薬組成物。
【請求項７】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が式
【化２】
の化合物である請求項１から６のいずれかに記載の組合せ剤、使用、方法または医薬組成物。
【請求項１】
ステロイドスルファターゼ阻害剤と組み合わせたアスコマイシン。
【請求項２】
医薬として使用するためのステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤。
【請求項３】
炎症性疾患を処置するための薬剤の製造におけるステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤の使用。
【請求項４】
処置を必要とする対象に治療有効量のステロイドスルファターゼ阻害剤とアスコマイシンの組合せ剤を投与することを含む炎症性疾患の処置法。
【請求項５】
薬学的に有効量の少なくとも１種のアスコマイシンと組み合わせた少なくとも１種のステロイドスルファターゼ阻害剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
アスコマイシンが式
【化１】
の化合物である請求項１から５のいずれかに記載の組合せ剤、使用、方法または医薬組成物。
【請求項７】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が式
【化２】
の化合物である請求項１から６のいずれかに記載の組合せ剤、使用、方法または医薬組成物。
【公表番号】特表２００８−５３３０８０（Ｐ２００８−５３３０８０Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０１２２４（Ｐ２００８−５０１２２４）
【出願日】平成１８年３月１５日（２００６．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００２３８３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９７２９３
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月１５日（２００６．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００２３８３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９７２９３
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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