スルホニル置換カルバペネム
本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、並びに該エステルまたは塩の水和物に関する。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
は、明細書に定義の通りである。］
本発明はさらに、該化合物の調製プロセス、該化合物を含有する医薬組成物、および感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造における該化合物の使用に関する。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
は、明細書に定義の通りである。］
本発明はさらに、該化合物の調製プロセス、該化合物を含有する医薬組成物、および感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造における該化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホニル置換カルバペネム、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、並びに該エステルまたは塩の水和物、それらを調製する方法、そのような化合物を含有する医薬組成物、さらに感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルバペネム抗菌薬は、それらの広い抗菌スペクトル、強力な抗菌活性、およびβ−ラクタマーゼに対する安定性のため、大いに注目されている。臨床上用いられているカルバペネム抗菌薬としては、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、ドリペネム等が挙げられる。ドリペネムは、塩野義製薬株式会社（日本）で開発されたカルバペネム抗菌薬であり、以下の構造：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する。ドリペネムは、イミペネムよりもグラム陽性および陰性菌に対してより良好な抗菌活性を有し、イミペネム耐性菌に対する抗菌活性を有する。セリン領域を含む腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）に対して良好な安定性を有するため、ドリペネムは主に泌尿器系および呼吸器系における重篤な感染症の治療に用いられる。しかしながら、ドリペネムがあまりに臨床適用され過ぎたため、細菌はドリペネムに対する耐性を増加している。
【０００５】
１９９５年にイタリアで初めて市販されたメロペネムは、住友製薬株式会社（日本）で開発されたカルバペネム抗菌薬であり、以下の構造：
【０００６】
【化２】
【０００７】
を有する。メロペネムは、最初に市販化された１β−メチルカルバペネム抗菌薬である。メロペネムはますます臨床適用されているため、細菌は徐々にメロペネムへの耐性を発達させている。
【０００８】
抗菌薬の乱用に起因する細菌の薬物耐性の増加、および消化管における吸収の限界といった理由から、現在市販されているカルバペネムは院内での注射としてのみ投与される。従って、これらの臨床上の利用には限界がある。また、メロペネムおよびドリペネム共に、人体での半減期が約１時間と短く、臨床上の要求を満足し得るものではない。
【０００９】
現在市販されているメロペネムおよびドリペネムに対する細菌の薬物耐性という課題を考慮すると、グラム陽性および陰性菌に対する抗菌活性が、メロペネムおよびドリペネムよりも高いか、またはこれらと同等であり、ＤＨＰ−Ｉに対して抵抗性を有する新たなカルバペネムの発見が緊急に必要とされる。さらに、そのような新たなカルバペネムは臨床上の要求を満足すべく長い半減期を有するべきである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下の技術的解決法を提供する：
［１］式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物：
【００１１】
【化３】
【００１２】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し；
【００１３】
【化４】
【００１４】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
［２］式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）を有する、［１］に記載の化合物：
【００１５】
【化５】
【００１６】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し；
【００１７】
【化６】
【００１８】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
［３］Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、かかる加水分解性エステルは、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、シクロアルカノイルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【００１９】
【化７】
【００２０】
が、アゼチジン、１，２−ジアゼチジン、１，２−ジヒドロアゼチン、１，２−ジヒドロ−１，２−ジアゼチン、ピロリジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、アザシクロヘキサン、５，６−ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群より選択される、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する４〜６員複素環を示し；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはエトキシを示し；および
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキルを示す。）を示し、
［１］に記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［４］Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４が、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、および、かかる加水分解性エステルが、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、シクロアルカノイルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【００２１】
【化８】
【００２２】
が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、５，６−ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素原子を示し；および
Ｒ３が、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル（かかるＣ１−Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アミドおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す、
［３］に記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［５］Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４が、メチル、アリルおよびベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、該加水分解性エステルが、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシ−ホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキサンオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【００２３】
【化９】
【００２４】
が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、５，６−ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素原子を示し；および
Ｒ３が、−ＮＨ２を示す、
［４］に記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［６］化合物が、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物２）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物３）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物４）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物５）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物６）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物７）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物８）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物９）；および
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１０）
からなる群より選択される、［１］に記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［７］薬学的に許容され得る塩が、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基または無機塩基塩であり、該有機酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸およびフマル酸から選択され；該無機酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸から選択され；該有機塩基がメグルミンおよびデキストロサミン（dextrosamine）から選択され；および該無機塩基がナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはリチウムを含有するアルカリ化合物から選択される、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの加水分解性エステル、それらの異性体、それらの水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［８］加水分解性エステルが、生体において対応するカルボン酸に加水分解され得るものである、［１］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物。
［９］［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物、および１つ以上の薬学的に許容され得る担体および／または希釈剤を含有する医薬組成物。
［１０］任意の薬学的に許容され得る剤形である、［９］に記載の医薬組成物。
［１１］感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造における、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物の使用。
［１２］式（ＩＩ）の化合物またはそれらの異性体／エステル／塩と式（ＩＩＩ）の化合物との間の求核置換反応を行うことを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセス：
【００２５】
【化１０】
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
【００２７】
【化１１】
【００２８】
は、技術的解決法［１］に定義の通りであり、Ｌは脱離基を示す。］。
［１３］式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、加水分解性エステルもしくは異性体：
【００２９】
【化１２】
【００３０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３および
【００３１】
【化１３】
【００３２】
は、技術的解決法［１］に定義の通りである。］。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物を提供する：
【００３４】
【化１４】
【００３５】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し;
【００３６】
【化１５】
【００３７】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し;
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「低級アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖状のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルまたはそれらの類似体）を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「低級アルコキシ基」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシまたはそれらの類似体）を意味する。
【００４０】
前述の低級アルキル基および低級アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。該「アミド」としては、アミノホルミル、アミノアセチル、アミノプロパノイル、アミノブチリル等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環」は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環（例、アジリジン、ジアジリジン、アゼチジン、１,２−ジアゼチジン、１,２−ジヒドロアゼチン、１,２−ジヒドロ−１，２−ジアゼチン、ピロリジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、アザシクロヘキサン、５，６−ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、アザシクロヘプタンおよびそれらの類似体）を意味する。
【００４２】
本明細書中で用いられる用語「カルボキシル保護基」は、カルボキシル基の酸性プロトンを置換するのに通常用いられ得る保護基を意味する。そのような基の例としては、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、メトキシエチルメチル、アリル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、ジアシル−メチル、Ｎ−フタルイミドメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロ−アルキル、２−(トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、２−(ｐ−ニトロフェニルチオ）エチル、２−(ｐ−メチルフェニルチオ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジ−(ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−フルオレニルメチル、２−(９，１０−ジオキソ）−フルオレニルメチル、５−ジフェニルチオ、ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ピペロニル、４−ピリジニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓ−フェニル、Ｓ−２−ピリジル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾリル、ｏ−アシル−オキシム、２，４−ジニトロフェニルチオ、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、トリエチルスタンナン、トリ−ｎ−ブチルスタンナン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジドまたはそれらの類似体が挙げられる。
【００４３】
本発明においては、以下の化合物が好ましい：
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物１と称する。）（これは、以下の構造：
【００４４】
【化１６】
【００４５】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物２と称する。）（これは、以下の構造：
【００４６】
【化１７】
【００４７】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物３と称する。）（これは、以下の構造：
【００４８】
【化１８】
【００４９】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物４と称する。）（これは、以下の構造：
【００５０】
【化１９】
【００５１】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物５と称する。）（これは、以下の構造：
【００５２】
【化２０】
【００５３】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物６と称する。）（これは、以下の構造：
【００５４】
【化２１】
【００５５】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物７と称する。）（これは、以下の構造：
【００５６】
【化２２】
【００５７】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物８と称する。）（これは、以下の構造：
【００５８】
【化２３】
【００５９】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］−ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物９と称する。）（これは、以下の構造：
【００６０】
【化２４】
【００６１】
を有する。）；および
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）−アミノスルホニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物１０と称する。）（これは、以下の構造：
【００６２】
【化２５】
【００６３】
を有する。）。
【００６４】
また、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩／エステル／異性体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の求核置換反応を行うことを含む、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを提供する：
【００６５】
【化２６】
【００６６】
［式中、式（ＩＩ）におけるＲ２、Ｒ３および
【００６７】
【化２７】
【００６８】
は、上記で定義の通りである。］
式（ＩＩＩ）においては、Ｒ１は上記で定義の通りであり、Ｌは脱離基を示す。「脱離基」としては、例えば、容易に置換され得る、ヒドロキシ基の反応基［例えば、スルホナート（例、低級アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、ホスフェート（例、ジアリールホスフェート（例、ジフェニルホスフェート））またはハロゲン化物（例、塩化物）］；スルホキシド（例、−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ３）が挙げられる。好ましいＬは、ジフェニルホスフェート（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）２）である。
【００６９】
本発明はさらに、以下の反応スキームに示されるような、前述の化合物の調製プロセスを提供するが、これらに限定されない：
【００７０】
【化２８】
【００７１】
反応工程：
工程１ 式（ＩＩ）の化合物の調製
乾燥したフラスコに、原料１およびチオ酢酸カリウムを加えた後、そこにＤＭＦを加えた。混合物を、溶解するまで加熱攪拌した。混合物を２〜２０時間保温した。得られた混合物を室温まで冷却し、水を加えて混合物を希釈した。結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１〜３回水洗後、乾燥、濃縮し、油状物を得た。得られた油状物にジクロロメタンを加え、そこに、室温でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を滴下した。得られた混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣを用いて、反応物が完全に反応したかどうかをモニターした。結果物を濃縮し、そこにジクロロメタンを加えて濃縮物を希釈した。結果物を回転させながら蒸発乾固し、残渣を得た。上記の操作を１〜５回繰り返し、残りのＴＦＡを除去した。得られた混合物にメタノールを加え、固体（すなわち、中間体）を沈殿させた。
【００７２】
乾燥したフラスコに、上記で得られた中間体およびテトラクロロメタンを加えた。混合物を攪拌しながら−１０℃以下まで冷却後、そこにトリエチルアミンを加えて反応溶液を得た。溶液が透明になった後、塩化スルフリルのテトラクロロメタン溶液を非常にゆっくりとした速度で滴下し、溶液を−１０℃以下に保温し、１０分〜２時間攪拌した。その後、溶液の温度を室温までゆっくり上昇させた。得られた混合物を−１０℃以下まで冷却し、混合物に水を滴下した。攪拌後、混合物から水層を分離した。水層を乾燥し、テトラクロロメタンを加えて得られた物質を溶解した。溶液に、塩化チオニルを攪拌しながら加えた。得られた溶液を４０〜８０℃まで昇温させ、溶液にトリエチルアミンを滴下した。溶液を４０〜８０℃で攪拌後、ゆっくりと０℃まで冷却した。得られた溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順に１〜５回洗浄し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した有機層を−１０℃以下まで冷却後、そこに原料２を加えた。アンモニアをゆっくりと導入し、得られた溶液のｐＨを９より高く調整した。得られた溶液を攪拌した。溶液中の溶媒を減圧下で除去した。溶媒の除去後、残渣に濃塩酸を加えた。結果物を約４０℃で攪拌した。完了後、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを約５に調整し、固体を沈殿させた。得られた固体を無水エタノールから再結晶させ、式（ＩＩ）の化合物を得た。
【００７３】
工程２ 式（ＩＶ）の化合物の調製
乾燥したフラスコに、式（ＩＩＩ’）の化合物のアセトニトリル溶液を加え、−１０℃より下まで冷却した。その後、得られた混合物にジイソプロピルエチルアミンおよび化合物（ＩＩ）のアセトニトリル溶液を加え、反応混合物を攪拌した。反応の終了後、酢酸エチルを加えて反応混合物を希釈し、混合物を水および飽和食塩水で順に洗浄した。その後、有機層を乾燥、濃縮し、式（ＩＶ）の化合物を得た。
【００７４】
工程３ 式（Ｖ）の化合物の調製
式（ＩＶ）の化合物をＴＨＦおよび水の混合物に溶解し、１０％リンドラーＰｄ−Ｃを加えた。混合物の温度を上昇させ、２ＭＰａの水素圧で攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液に酢酸エチルを加えた。層化後、水層を回収した。有機層に水溶液を加えた。結果物を静置し、水層を分離した。上記の操作を繰り返し、得られた水層を合わせた。合わせた水層に、エタノールを０℃でゆっくり滴下した。その後、混合物を−１０℃まで冷却し、−１０℃で攪拌し、濾過した。濾過ケーキをアセトンから再結晶し、式（Ｖ）の化合物を得た。
【００７５】
上記の反応スキーム中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、
【００７６】
【化２９】
【００７７】
およびＬは、上記で定義の通りである。化学的または臨床的必要性に応じ、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物をさらに、薬学的に許容し得る塩または加水分解性エステルへと調製することができる。
【００７８】
また、本発明の他の実施態様は、式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、加水分解性エステルもしくは異性体である：
【００７９】
【化３０】
【００８０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３および
【００８１】
【化３１】
【００８２】
は、上記で定義の通りである。）。特定の化合物（ＩＩ）の例は、前述の化合物１〜５に対応する、調製例１〜５の工程３で得られる中間体、および前述の化合物６〜１０に対応する調製例６〜１０の工程２で得られる中間体である。
【００８３】
任意の本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基または無機塩基塩であり、ここで、有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸およびフマル酸が挙げられ；無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸が挙げられ；有機塩基としては、メグルミンおよびデキストロサミン（dextrosamine）が挙げられ；および、無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはリチウムを含むアルカリ化合物が挙げられる。通常用いられる薬学的に許容され得る塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩［例えば、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩］である。
【００８４】
本発明の化合物の加水分解性エステルは、生体内で対応するカルボン酸に加水分解され得るそれらのエステルである。カルボキシル基を有する化合物により形成される加水分解性エステルの例としては、例えば、低級アルカノイルオキシアルキルエステル（イソプロピルホルミルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、ネオペンチルホルミルオキシメチルエステル、イソブチルホルミルオキシメチルエステル、ネオペンチルアセトキシメチルエステル、オクタノイルオキシメチルエステルおよびデカノイルオキシメチルエステルを含む）；シクロアルカノイルオキシアルキルエステル（シクロヘキシルホルミルオキシメチルエステル、シクロヘキシルホルミルオキシ−１−エチルエステル、１−メチル−シクロヘキシルホルミルオキシ−１−エチルエステルおよび４-メチルシクロヘキシルホルミルオキシメチルエステルを含む）；低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（エトキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、ヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、オクトキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、デカノキシ−ホルミルオキシ−１−エチルエステルおよびドデシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルを含む）；シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル（シクロペンタノキシホルミルオキシ−１−エチルエステルおよびシクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルを含む）；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル等；ピロリジンの窒素原子で形成される加水分解性エステル［例、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニルエステル（プロピオニルオキシメトキシカルボニルエステル、ブチリルオキシメトキシカルボニルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメトキシカルボニルエステル、イソプロピルホルミルオキシメトキシカルボニルエステルおよびイソプロポキシホルミルオキシ−１−エトキシカルボニルエステルを含む）；シクロアルカノイルオキシ−メチルオキシカルボニルエステル（シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エトキシカルボニルエステルを含む）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；アリルオキシカルボニルエステルが挙げられる。好ましい加水分解性エステルは、カルボン酸と形成されるそれらのエステルである。そのようなエステルの例としては、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシカルボニルエステル；ピロリジンのＮ原子で形成されるエステル（例えば、プロピオニルオキシメトキシカルボニルエステル、ブチリルオキシメトキシカルボニルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメトキシカルボニルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメトキシカルボニルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エトキシ−カルボニルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エトキシカルボニルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルが挙げられる。通常用いられるエステルとしては、ピバロイル−オキシメチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−1,３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル［例、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシ−メチルエステルが挙げられる。
【００８５】
本明細書中で用いられる用語「異性体」とは、本発明の化合物の全てのエピマー型、ジアステレオマー型および互変異性体型をいう。結合が楔として描かれる場合、これは、三次元においてその結合が紙面から出てきていることを示し、結合が斜線である場合、これは、三次元においてその結合が紙面の奥に向かっていることを示す。式（Ｉ）の化合物は、４、５および／または６位のものを含む、いくつかのキラル中心を包含する。本発明の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、それらはシス−およびトランス幾何異性体を有する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステルおよび異性体は、水和物の形態であってもよい。水和は、調製プロセス中に行ってもよく、または元の無水生成物の吸湿性を利用して、徐々に行ってもよい。
【００８７】
本発明はさらに、任意の前述の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの加水分解性エステル、それらの異性体、それらの水和物、またはエステルもしくは塩の水和物、および他の薬学的な活性成分を含有する医薬組成物に関する。かかる他の薬学的な活性成分は、例えば、シラスタチンおよびシラスタチンのナトリウム塩、および／またはベタミプロン等である。
【００８８】
本発明の他の実施態様は、任意の前述の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物、および１つ以上の薬学的担体および／または希釈剤を含有する医薬組成物に関連する。該組成物は、任意の臨床的または薬学的に許容され得る剤形であり、好ましくは経口または注射可能な形態である。該組成物の単位用量は、生理的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を包含する。該組成物の単位用量における本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、０．０１〜１０ｇの範囲（例、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．１ｇ、０．１２５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ等）であり得る。
【００８９】
任意の前述の本発明の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物が、経口または非経口経路を通してそれを必要とする患者に適用され得る。
【００９０】
該医薬組成物を非経口ルートにより投与する場合、注射可能な剤形に処方することができる。本明細書中で用いられる用語「注射可能な剤形」とは、該化合物からなる注射可能な無菌製剤をいい、溶液、エマルジョンもしくは懸濁液、または、使用の直前に無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液に再構成もしくは希釈するための無菌粉末もしくは濃縮溶液を含む。注射可能な剤形は、注射可能な液体、注射用の無菌粉末、および注射用の濃縮液に分類され得る。本明細書中で用いられる用語「注射可能な液体」とは、該化合物からなる、注射用の無菌溶液型、注射用のエマルジョンまたは注射用の懸濁液をいい、筋肉内、静脈内、点滴等で投与され得る。注射の投与量は、１ｍｌ、２ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、５０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌ等であってよく、そのうち、静脈内点滴用の大量（通常１００ｍｌ以上）の注入は、静脈内輸注として公知である。本明細書中で用いられる用語「注射用の無菌粉末」とは、使用の直前に適切な無菌液を用いて注射可能な溶液または均質懸濁液に再構成するための、該化合物からなる無菌粉末または塊状の物質をいう。それは、注射に適した溶媒で再構築された後に注射剤として、静脈内輸液で再構築された後に静脈内点滴として使用され得る。無菌粉末は、溶媒での結晶化、噴霧乾燥または凍結乾燥法の手段により調製され得る。本明細書中で用いられる用語「注射用の濃縮液」は、該化合物からなる無菌濃縮液であって、使用の直前に静脈内点滴用に希釈され得るものを意味する。
【００９１】
注射可能な剤形は、製剤の技術分野での従来の方法により製造され得、注射可能な剤形用の溶媒としては、水性溶媒または非水性溶媒が選択され得る。最も一般的な水性溶媒は、注射用水、および０．９％塩化ナトリウム溶液または他の適切な水溶液である。一般的な非水性溶媒は、植物油（主に、注射用の大豆油）、およびアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の水溶液以外のものである。注射可能な剤形の調製の間、添加剤を使用しなくても、または使用してもよく、適切な添加剤（例、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、賦形剤、抗酸化剤、抗菌剤、乳化剤、懸濁剤など）を該化合物の性質に従って添加してもよい。一般的な浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ソルビトール等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムまたはグルコースである。一般的なｐＨ調整剤としては、酢酸−酢酸ナトリウム、乳酸、クエン酸−クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム−炭酸ナトリウム等が挙げられる。一般的な可溶化剤としては、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、レシチン、ポリオキシエチレン化ヒマシ油等が挙げられる。一般的な賦形剤としては、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デキストラン等が挙げられる。一般的な抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。一般的な抗菌剤としては、フェノール、クレゾール、トリクロロブタノール等が挙げられる。注射用の一般的な容器としては、ガラスアンプル、ガラス瓶、プラスチックアンプル、プラスチック瓶等が挙げられる。
【００９２】
本発明の医薬組成物を経口投与する場合、経口投与用の一般的な固形剤型（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤など）に処方することができる。また、経口投与用の液体剤形（例、経口溶液、経口懸濁液、シロップなど）に処方することもできる。本明細書中で用いられる用語「錠剤」は、該化合物および適切な賦形剤を均一に混合し、加圧することにより、円形または不規則なトローチ剤（主に、経口投与用の一般的な錠剤）へと調製される固体製剤をいい、バッカル錠、舌下錠、バッカルウェーハ、咀嚼錠、分散性錠、可溶性錠、発砲錠、徐放錠、放出制御錠、腸溶錠等をも含む。本明細書中で用いられる用語「カプセル剤」は、該化合物、または該化合物と適切な賦形剤とを中空カプセルに充填すること、または軟カプセル物質中に密封することにより調製される固形製剤をいう。溶解度および放出特性により、カプセル剤は、硬カプセル剤（通常のカプセル剤）、軟カプセル剤（ソフトシェルカプセル）、徐放カプセル剤、放出制御カプセル剤、腸溶性カプセル剤等に分類することができる。本明細書中で用いられる用語「丸剤」とは、該化合物および適切な賦形剤を適切な方法によって混合することにより調製される、球状または球状に近い固形製剤をいい、滴下丸薬、糖衣錠（dragee）、小丸薬等を含む。本明細書中で用いられる用語「顆粒剤」とは、該化合物および適切な賦形剤を混合することにより調製され、一定の粒径を有する乾燥した粒状製剤をいう。顆粒剤は、可溶性顆粒剤（通常、顆粒剤と称される）、懸濁顆粒剤、発泡性顆粒剤、腸溶性顆粒剤、徐放性顆粒剤、放出制御性顆粒剤等に分類することができる。本明細書中で用いられる用語「経口溶液」とは、経口投与用の適切な溶媒中に該化合物を溶解することにより調製される、処理された液体製剤をいう。本明細書中で用いられる用語「経口懸濁液」とは、液体ビヒクル中に不溶性の固体薬を懸濁させることにより調製される経口投与用の懸濁液をいい、乾燥懸濁液または濃縮懸濁液をも含む。本明細書中で用いられる用語「シロップ剤」とは、該化合物を含有する濃縮スクロース水溶液をいう。
【００９３】
適切な増量剤、接着剤、崩壊剤、滑剤等を、本発明の医薬組成物の経口固体剤形の調製に使用してもよい。一般的な増量剤としては、デンプン、糖粉末、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、デキストリン、微結晶セルロース、ラクトース、アルファ化デンプン、マンニトール等が挙げられる。一般的な接着剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンスラリー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル化デンプン等が挙げられる。一般的な崩壊剤としては、乾燥デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。一般的な滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ドデシル硫酸ナトリウム、微粉化シリカゲル等が挙げられる。
【００９４】
本発明はさらに、感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）のスルホニル置換カルバペネム、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステルもしくは異性体の使用を提供する。かかる感染症としては、例えば、１）呼吸器感染症（例、慢性気管支炎、肺炎、肺膿症および膿胸）；２）腹腔内感染症（例、胆嚢炎、胆管炎（cholangeitis）、肝膿瘍および腹膜炎）；３）泌尿生殖器感染症（例、腎盂腎炎、複雑性膀胱炎、子宮内感染症、骨盤炎症および子宮傍組織炎）；４）骨、関節、皮膚および柔組織感染症（例、蜂巣炎、肛門周囲膿瘍、骨髄炎、関節炎、外傷性創傷感染症、熱創傷感染症、手術切開感染症、並びに顎骨および顎骨付近の組成結合組織における炎症）；５）眼感染症およびＥＮＴ感染症；ならびに６）さらに重度の感染症（例、髄膜炎および敗血症）が挙げられる。
【００９５】
本発明の式（Ｉ）のスルホニル置換カルバペネムは、グラム陽性および陰性の、好気性および嫌気性菌に対して良好な抗菌活性を有し、低毒性を示す。それは、病原微生物が原因の様々な疾患の治療および／または予防に有用である。本発明の化合物は、ＰＢＰへの強い親和性、広い抗菌スペクトル、高い抗菌活性、および院内感染症の原因となるグラム陽性および陰性の、好気性および嫌気性の、細菌および病原体に対する良好な抗菌活性を有する。特に、薬剤耐性のグラム陽性および陰性菌に対する顕著な抗菌活性を有する。それは、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに安定であり、単剤として独立して投与され得る。それは、長期間の抗生物質効果および持続性の抗菌作用を有するので、投与回数を減らすことができる。
【００９６】
カルバペネム抗菌薬は、通常、温血動物に無毒であることが発見されており、この発見は本発明の化合物に適用される。本発明の化合物を細菌感染症の予防に必要な用量を超過した量でマウスに投与する場合でも、本発明の化合物を原因とする毒性または副作用の顕著な兆候は観察されない。
【実施例】
【００９７】
以下の実施例を用いて本発明を更に説明するが、本発明の保護範囲は該実施例により限定されるものではない。当業者に自明な任意の変更および修飾は、本発明の範囲に包含されることが意図される。組成物の調製のための以下の実施例に用いられる賦形剤は、薬学的に許容され得る賦形剤で置換してもよく、または、減量もしくは増量してもよい。
【００９８】
本発明の化合物の調製例
実施例１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１）の調製
【００９９】
【化３２】
【０１００】
工程１ ３−アセチルチオ−アゼチジンの調製
乾燥したフラスコに、６．９ｇ（４０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン（Wuhan Shenlong Science & Technology Co. Ltd.から購入）および９．２ｇ（８０ｍｍｏｌ）のチオ酢酸ナトリウムを加えた後、そこに１００ｍＬのＤＭＦを加えた。得られた混合物を溶解するまで加熱攪拌した。得られた混合物を１２時間保温後、室温まで冷却した。１００ｍＬの水を加えて混合物を希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥、濃縮して黄色油状物を得た。得られた油状物に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、室温で、そこに２０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を滴下した。得られた混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣを用いて、その中の反応物が完全に反応したかどうかをモニターした。結果物を濃縮し、５０ｍＬのジクロロメタンを加えて濃縮物を希釈した。結果物を回転蒸発させ、残渣を得た。上記の操作を繰り返し、残留ＴＦＡを除去した。得られた残渣に５０ｍＬのメタノールを加え、４．３ｇの淡黄色固体を沈殿させた（収率８１．５％）。
【０１０１】
工程２ ３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの調製
乾燥したフラスコに、１３．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）の上記工程で得られた３−アセチルチオ−アゼチジンおよび１００ｍＬのテトラクロロメタンを加えた。結果物を攪拌しながら−２０℃まで冷却後、そこに１１．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えて溶液を得た。溶液が透明になった後、テトラクロロメタン中の１２．８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の塩化スルフリルを非常に遅い速度で滴下した。得られた混合物を−２０℃で０．５時間攪拌した。続いて、溶液の温度を室温までゆっくりと上昇させた。結果物を０．５時間攪拌後、反応を終結させた。得られた混合物を−１０℃以下まで冷却し、混合物に５０ｍＬの水を滴下した。攪拌後、水層を分離した。水層は、３−アセチルチオ−Ｎ−スルホニル−アゼチジンの溶液である。これを乾燥し、使用に備えて保存した。
【０１０２】
乾燥したフラスコに、上記で得られた３−アセチルチオ−Ｎ−スルホニル−アゼチジンのテトラクロロメタン溶液を加えた。１１．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを攪拌下に加えた。得られた混合物を６０℃まで昇温し、そこに１５．２ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをゆっくりと滴下した。溶液を、０．５時間、攪拌下に保温した。続いて、溶液を０℃までゆっくりと冷却した。得られた溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、−１０℃より下まで冷却した。混合物のｐＨが９よりも大きくなるまで、結果物に乾燥アンモニアガスをゆっくりと導入した。有機層を０．５時間攪拌した。溶液中の溶媒を減圧留去し、残渣に５０ｍＬの濃塩酸を加えた。結果物を、氷浴中、０℃で１時間攪拌し、固体が沈殿するように、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物のｐＨを約５に調整した。得られた固体を無水エタノールから再結晶し、１２．１ｇの３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンを得た（収率７２．１％）。
【０１０３】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４-メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
乾燥したフラスコに、３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（Xinxiang Hongchen Science & Technology Co. Ltd.から購入）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を加え、−１０℃より下まで冷却した。その後、得られた混合物に、１０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンおよび８．６ｇ（５１ｍｍｏｌ）の上記で得られた３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンのアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を０℃で１５時間攪拌した。攪拌終了後、３００ｍＬの酢酸エチルを加えて反応混合物を希釈し、混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を回収、乾燥、濃縮し、１３．９ｇの固体を得た（収率５４．４％）。
【０１０４】
工程４ 化合物１の調製
２０．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の上記で得られたｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートをＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物に溶解し、５ｇの１０％リンドラーＰｄ−Ｃ（Shanghai Hufeng Biological Science & Technology Co. Ltd.から購入）を加えた。混合物の温度を４０℃まで上昇させ、混合物を２ＭＰａの水素圧下で２時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液に５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。層化後、水層を回収した。有機層に２０ｍＬの水溶液を加えた。結果物を静置した後、水層を分離する。上記の操作をもう一度繰り返し、得られた水層を混合した。混合した水層に、２００ｍＬのエタノールを０℃でゆっくりと滴下した。その後、混合物を−１０℃まで冷却し、１時間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをアセトンから再結晶し、８．０ｇの表題化合物を得た（収率５３．１％）。
式: C13H19N3O6S2
分子量: 377.44
元素分析:
Found: C, 41.23%; H, 5.38%; N, 11.02%; S, 16.75%
Cacd.: C, 41.37%; H, 5.07%; N, 11.13%; S, 16.99%
質量スペクトル: m/e: 378 (M+1）
1H-NMR: δ1.16 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 11.0 (s, 1H).
【０１０５】
実施例２
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物２）の調製
【０１０６】
【化３３】
【０１０７】
工程１ （３Ｓ）−３−アセチルチオ−ピロリジンの調製
３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジンの代わりに７．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジンを用いる以外は実施例１の工程１の調製方法に従って調製を行い、４．７ｇの生成物を得た（収率８０．７％）。
【０１０８】
工程２ （３Ｓ）−３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジンの調製
３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに１４．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の前述の（３Ｓ）−３−アセチルチオ−ピロリジンを用いる以外は、実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．８ｇの生成物を得た（収率７０．５％）。
【０１０９】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに９．１ｇ（５１ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、４．５ｇの生成物を得た（収率５５．２％）。
【０１１０】
工程４ 化合物２の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程３で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、７．６ｇの生成物を得た（収率４８．６％）。
式: C1４H21N3O6S2
分子量: 391.46
元素分析:
Found: C, 42.74%; H, 5.68%; N, 10.53%; S, 16.12%
Cacd.: C, 42.95%; H, 5.41%; N, 10.73%; S, 16.38%
質量スペクトル: m/e: 392 (M+1）
1H-NMR： δ1.17 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 11.3 (s, 1H).
【０１１１】
実施例３
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−[（１Ｒ）１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物３）の調製
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】
工程１ ３−アセチルチオ−ピペリジンの調製
３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジンの代わりに８．１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンを用いる以外は実施例１の工程１に従って調製を行い、４．９ｇの生成物を得た（収率７７．２％）。
【０１１４】
工程２ ３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジンの調製
３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに１６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の３−アセチルチオ−ピペリジンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１４．５ｇの生成物を得た（収率７４．３％）。
【０１１５】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに９．８ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１３．７ｇの生成物を得た（収率５０．８％）。
【０１１６】
工程４ 化合物３の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４-メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程３で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノ−スルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、８．１ｇの生成物を得た（収率４９．８％）。
式: C15H23N3O6S2
分子量: 405.49
元素分析:
Found: C, 44.21%; H, 5.94%; N, 10.41%; S, 15.65%
Cacd.: C, 44.43%; H, 5.72%; N, 10.36%; S, 15.82%
質量スペクトル: m/e: 406 (M+1）
1H-NMR: δ1.15 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.01 (t, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.16 (t, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 11.2 (s, 1H).
【０１１７】
実施例４
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物４）の調製
【０１１８】
【化３５】
【０１１９】
工程１ ５−アセチルチオ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジンの調製
３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジンの代わりに８．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程１に従って調製を行い、４．８ｇの生成物を得た（収率７５．１％）。
【０１２０】
工程２ ５−メルカプト−１(４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジンの調製
３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに１５．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−アセチルチオ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、５．１ｇの生成物を得た（収率６５．４％）。
【０１２１】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４-メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１０ｇ（５１ｍｍｏｌ）の５−メルカプト−１(４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１３．１ｇの生成物を得た（収率４８．６％）。
【０１２２】
工程４ 化合物４の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノ−スルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、７．５ｇの生成物を得た（収率４６．６％）。
式: C16H20N４O6S2
分子量: 404.46
元素分析:
Found: C, 41.36%; H, 5.16%; N, 13.73%; S, 15.75%
Cacd.: C, 41.57%; H, 4.98%; N, 13.85%; S, 15.86%
質量スペクトル: m/e: 405 (M+1）
1H-NMR: δ1.16 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.80 (q, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.11 (q, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.61 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 11.2 (s, 1H).
【０１２３】
実施例５
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物５）の調製
【０１２４】
【化３６】
【０１２５】
工程１ ５−アセチルチオ−１（２Ｈ）−テトラヒドロピリミジンの調製
３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジンの代わりに１２．１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１（２Ｈ）−ヘキサヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程１に従って調製を行い、４．５ｇの生成物を得た（収率６９．５％）。
【０１２６】
工程２ ５−メルカプト−１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジンの調製
３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに１６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−アセチルチオ−１（２Ｈ）−テトラヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．７ｇの生成物を得た（収率６４．５％）。
【０１２７】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１０．１ｇ（５１ｍｍｏｌ）の５−メルカプト−１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１２．５ｇの生成物を得た（収率４６．３％）。
【０１２８】
工程４ 化合物５の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程３で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、７．４ｇの生成物を得た（収率４５．７％）。
式: C1４H22N４O6S2
分子量: 406.48
元素分析:
Found: C, 41.22%; H, 5.78%; N, 13.72%; S, 15.56%
Cacd.: C, 41.37%; H, 5.46%; N, 13.78%; S, 15.78%
質量スペクトル: m/e: 407 (M+1）
1H-NMR: δ1.15 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.01 (s, 4H), 2.96 (m, 1H), 3.01 (t, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.42 (t, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.84 (t, 1H), 11.05 (s, 1H).
【０１２９】
実施例６
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物６）の調製
【０１３０】
【化３７】
【０１３１】
工程１ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに４．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のジメチルアミンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．１ｇの生成物を得た（収率６１．８％）。
【０１３２】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１０．０ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１４．１ｇの生成物を得た（収率５２．１％）。
【０１３３】
工程３ 化合物６の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、８．３ｇの生成物を得た（収率５１．２％）。
式: C15H23N3O6S2
分子量: 405.49
元素分析:
Found: C, 44.25%; H, 5.89%; N, 10.15%; S, 15.97%
Cacd.: C, 44.43%; H, 5.72%; N, 10.36%; S, 15.82%
質量スペクトル: m/e: 406 (M+1）
1H-NMR: δ1.14 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.02 (s, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 11.05 (s, 1H).
【０１３４】
実施例７
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物７）の調製
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】
工程１ １−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに７．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１３．８ｇの生成物を得た（収率６１．３％）。
【０１３７】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１１．４ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１４．６ｇの生成物を得た（収率５１．４％）。
【０１３８】
工程３ 化合物７の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２２．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、８．６ｇの生成物を得た（収率４９．８％）。
式: C17H27N3O6S2
分子量: 433.54
元素分析:
Found: C, 46.89%; H, 5.54%; N, 9.43%; S, 14.96%
Cacd.: C, 47.10%; H, 6.28%; N, 9.69%; S, 14.79%
質量スペクトル: m/e: 434 (M+1）
1H-NMR: δ1.03 (t, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 2.03 (s, 1H), 2.59 (q, 4H), 2.98 (m, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
【０１３９】
実施例８
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチル−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４-メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物８）の調製
【０１４０】
【化３９】
【０１４１】
工程１ １−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに１３．６ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のジブチルアミンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１６．７ｇの生成物を得た（収率５９．７％）。
【０１４２】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１４．３ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１５．１ｇの生成物を得た（収率４８．３％）。
【０１４３】
工程３ 化合物８の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、９．４ｇの生成物を得た（収率４８．２％）。
式: C21H35N3O6S2
分子量: 489.65
元素分析:
Found: C,51.23%; H,7.56%; N,8.35%; S,13.29%
Cacd.: C,51.51%; H,7.20%; N,8.58%; S,13.10%
質量スペクトル: m/e: 490 (M+1）
1H-NMR: δ0.95 (t, 6H), 1.16 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.33 (q, 4H), 2.03 (s, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.59 (q, 4H), 2.98 (m, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 11.02 (s, 1H).
【０１４４】
実施例９
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物９）の調製
【０１４５】
【化４０】
【０１４６】
工程１ １−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに９．５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−１，３−プロピレンジアミンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．９ｇの生成物を得た（収率５３．６％）。
【０１４７】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１２．３ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１３．３ｇの生成物を得た（収率４５．５％）。
【０１４８】
工程３ 化合物９の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２３．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、８．４ｇの生成物を得た（収率４６．６％）。
式: C16H26N４O7S2
分子量: 450.53
元素分析:
Found: C,42.33%; H,6.02%; N,12.15%; S,14.47%
Cacd.: C,42.65%; H,5.82%; N,12.44%; S,14.23%
質量スペクトル: m/e: 451 (M+1）
1H-NMR: δ1.14 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 2.03 (s, 5H), 2.67 (q, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
【０１４９】
実施例１０
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１０）の調製
【０１５０】
【化４１】
【０１５１】
工程１ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに７．８ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−アセトアミドを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．５ｇの生成物を得た（収率５５．６％）。
【０１５２】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１１．３ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１３．４ｇの生成物を得た（収率４７．１％）。
【０１５３】
工程３ 化合物１０の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２２．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、７．９ｇの生成物を得た（収率４５．２％）。
式: C15H22N４O7S2
分子量: 434.49
元素分析:
Found: C,41.22%; H,5.38%; N,12.67%; S,14.85%
Cacd.: C,41.47%; H,5.10%; N,12.89%; S,14.76%
質量スペクトル: m/e: 435 (M+1）
1H-NMR: δ1.16 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.00 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 11.0 (s, 1H).
【０１５４】
実施例１１
ピバロイルオキシメチル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（化合物１０のピバロイルオキシメチルエステル）の調製
【０１５５】
【化４２】
【０１５６】
２．２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（実施例１０で得られた化合物１０）を３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、そこに１ｇのトリエチルアミンを加えた。混合物を溶解するまで攪拌し、１．３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のピバル酸ヨードメチルを加え、１時間攪拌した。反応完了後、結果物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを約７．０に調整した。結果物を濾過し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を回転しながら乾燥し、残渣を酢酸エチルに溶解し、氷浴で冷却後、ＨＣｌを含有するエーテル溶液を結果物に滴下した。形成された沈殿物を濾取し、クロロホルムから再結晶することにより１．５ｇの白色固体を得た（収率５４．２％）。
【０１５７】
実施例１２
ナトリウム （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（化合物９のナトリウム塩）の調製
【０１５８】
【化４３】
【０１５９】
４．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］−ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（実施例９で得られた化合物９）を２０ｍＬの脱イオン水に溶解し、攪拌後、約０℃まで冷却した。０．８５ｇの粉末炭酸水素ナトリウムをゆっくりと加え、結果物を０℃で２時間攪拌した。その後、結果物を０．２μｍの微細孔濾過膜を通して濾過した。濾液を凍結乾燥し、固体を回収後、無水エタノールで十分に洗浄した。得られた固体を室温で２４時間減圧乾燥し、３．４ｇのナトリウム塩を得た（収率７２．３％）。
【０１６０】
本発明の製剤の調製例
製剤例１
本発明の化合物の注射用滅菌粉末の調製
１．処方：
処方１
化合物１ １０ｇ
アルギニン ９９０ｇ
調製単位 １０００瓶
処方２
化合物２ ５００ｇ
デキストラン ５００ｇ
調製単位 １０００瓶
処方３
化合物９のナトリウム塩 １０００ｇ（化合物に基づいて計算）
調製単位 １０００瓶
処方４
化合物６ １０ｇ
アルギニン ９９０ｇ
調製単位 １０００瓶
処方５
化合物７ ５００ｇ
デキストラン ５００ｇ
調製単位 １０００瓶
処方６
化合物８ １００ｇ
アルギニン ９００ｇ
調製単位 １０００瓶
【０１６１】
２．手順：
製剤用に使用するガラス瓶およびゴム栓を滅菌した。上記の処方に従って、化合物（変換後に供給）および賦形剤を秤量した。結果物を、今現在の荷重量を測定しながらラッキング機（racking machine）中で充填した。瓶を停止し、蓋をした。完成品を詳細な試験用にサンプルし、包装し、保管した。
【０１６２】
製剤例２
本発明の化合物の凍結乾燥粉末の調製
１．処方
処方１
化合物３ ５００ｇ
マンニトール ３００ｇ
注射用水 適量
調製単位 １０００瓶
処方２
化合物４ １０００ｇ
デキストラン ５００ｇ
水酸化ナトリウム ２０ｇ
注射用水 適量
調製単位 １０００瓶
【０１６３】
２．手順：前述の処方における活性成分および賦形剤の混合物に、該混合物を溶解するために約４０〜８０％の注射用水を加えた。注射用水をバランスとして追加した。その後、注射用の活性炭を混合液の０．０１〜０．１％の量で加え、結果物を１５〜３０分間吸着させた。結果物を濾過して活性炭を除去後、精密濾過した。半完成品を得、該半完成品中の本発明の化合物の内容物を試験した。その後、半完成品を凍結乾燥した。凍結乾燥プロセスは、以下の工程を含む：半完成品を−３５〜−４０℃で２〜５時間、前凍結する工程、１時間ごとに１〜２℃ずつ０℃まで昇温して低温真空乾燥を行う工程、および結果物を２０〜４０℃まで急速に加熱して高温真空乾燥を行う工程。上記の乾燥プロセスの間の真空度は、０．１ｍｍＨｇ以下に制御した。
【０１６４】
製剤例３
本発明の化合物の錠剤の調製
１．処方
処方１
化合物１０のイソプロピルカルボニル ２５０ｇ
オキシエチルエステル （化合物に基づいて計算）
α化デンプン ８０ｇ
微結晶セルロース ５０ｇ
１％ ＨＰＭＣ水溶液 適量
微粉化シリカゲル ４．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｇ
調製単位 １０００錠
処方２
化合物５ １２５ｇ
デンプン １００ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
微結晶セルロース ４．０ｇ
２％ＰＶＰ（Ｋ３０）水溶液 適量
微粉化シリカゲル ４．０ｇ
調製単位 １０００錠
【０１６５】
２．手順：
以下の操作のため、化合物および賦形剤を上記の処方の割合に従って別々に秤量した。本発明の化合物を製粉し、篩化（１００メッシュ）し、賦形剤をそれぞれ篩化（１００メッシュ）した。本発明の化合物、α化デンプン（またはデンプン）および微結晶セルロース（または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を均一に混合し、結果物を混合造粒機に供した。その後、適量の１％ＨＰＭＣ水溶液（または２％ＰＶＰ（Ｋ３０）水溶液）を加え、混合物を１５分間攪拌して顆粒を形成した。得られた顆粒を６０℃より下の温度で乾燥した。その後、乾燥顆粒を微粉化シリカゲル（およびステアリン酸マグネシウム）と混合した後、篩を通過させ、均一に混合して半完成品を得た。サンプリングを行って半完成品を試験した。該試験に基づき決定された錠剤質量に従って、錠剤化を行った。完成品を詳細な試験用にサンプルし、包装し、保管した。
【０１６６】
本発明の化合物の抗菌活性
試験用の菌種：全菌種が臨床分離株であり、公共団体から購入される。メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、化膿性連鎖球菌、ペニシリン感受性肺炎球菌（ＰＳＳＰ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、大腸菌、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・クロアカ、インフルエンザ菌、肺炎桿菌（ＥＳＢＬを産生する）、モルガン菌、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンスおよび緑膿菌。
【０１６７】
試験される薬物：実施例において調製された本発明の化合物；化学名、構造式、調製物質および調製方法は、化合物の調製例中に示す；
市販の、メロペネム（注射用メロペネム）、エルタペネム（注射用エルタペネム）およびドリペネム（注射用ドリペネム）
【０１６８】
試験方法：寒天希釈法、Methodology of Pharmacological Experiment (XU Shuyun et al, the Peoples Medical Publishing House出版, 第１版, August, 1982; 第３版, 第５刷, January 2002, p1659-1660）を参照。
【０１６９】
試験結果および結論：
【０１７０】
【表１】
【０１７１】
【表２】
【０１７２】
結論：表１および２の試験結果により、本発明の化合物が、メロペネム、ドリペネムおよびエルタペネムと比較して、グラム陽性および／またはグラム陰性菌の臨床単離株に対して良好な抗菌活性を有することが示された。これにより、本発明の化合物が、臨床で、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対して強力な抗菌作用を有することが示された。従って、該化合物がペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）に対して非常に強力な親和性を有することが推定される。最も近い先行技術と比較して、本発明の化合物は同等またはより良好な抗菌活性を有し、広い抗菌スペクトルを有する。それらは、臨床適用に良好な可能性を有する。
【０１７３】
本発明の化合物の薬物動態研究
ＳＤラットにおける化合物の薬物動態研究
［試験される薬物およびそれらの調製］
試験薬物：実施例で調製された化合物１、６、８および９
対照薬物：メロペネム（注射用メロペネム）、市販品；ドリペネム（注射用ドリペネム）。
内部標準物質：ワルファリン、白色粉末、純度９９％、バッチナンバー：００７２−８５０１、Shanghai Institute for Drug Control製。
薬物処方：試験薬物を生理食塩水に溶解することにより使用前に処方し、静脈内注射用に終濃度５ｍｇ／ｍＬとした。
試験動物：ＳＤ雄性ラット、体重：２００〜２５０ｇ、SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTDから購入。
【０１７４】
動物試験：
薬物投与：ＳＤ雄性ラットを無作為に各群３匹ずつの５群に分け、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射により薬物を与えた。投与前に動物を測量した。
サンプル収集：投与前をゼロ時間とした；投与後５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に、眼窩静脈叢からそれぞれ０．５ｍＬの血液をヘパリン処理した遠心管にサンプリングした。サンプルを８０００ｒｐｍで６分間遠心し、上清の血漿を分離した。血漿をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために−２０℃で凍結した。
【０１７５】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法の発展：
クロマトグラフィー条件：カラム：Gemini C6-Phenyl (50 mm×４.6 mm, 5 μm）；移動相：０．１％のギ酸−水−アセトニトリル（５：３５：６０、ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：３５〜４０℃；注入量：５μＬ；分割比：１／５。
質量分析計条件：スキャンモード：カチオン多チャンネル選択反応モニタリング（ＭＲＭ）；イオン源：エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；噴霧ガス：８Ｌ／分；カーテンガス：８Ｌ／分；衝突ガス：４Ｌ／分；イオンスプレー電位：４５００ｖ；温度：４００℃／５００℃。
【０１７６】
標準曲線および品質管理サンプルの調製：適量の試験薬物を正確に秤量後、超純水で処方して原液（２．６ｍｇ／ｍＬ）とした。該原液をメタノールで希釈し、それぞれ２５０００、５０００、２５００、５００、２５０および５０ｎｇ／ｍＬの濃度の一連の作業溶液を得た。１００μＬの血漿サンプルを２０μＬの該作業溶液に別々に加え、５０００、１０００、５００、１００、５０および１０ｎｇ／ｍＬの濃度のキャリブレーション溶液を得た。同様の方法により、４０００、８００および２０ｎｇ／ｍＬの濃度の品質管理サンプル溶液を調製し得る。標準曲線は、該サンプルのクロマトグラフィー分析により得た。
【０１７７】
サンプル調製：アセトニトリル中の２０μＬのアセトニトリルおよび２００μＬ（２００ｎｇ／ｍＬ）のワルファリンを、１００μＬの血漿サンプルに加え、その後、１分間回転させ、１５０００ｒｐｍで５分間遠心した。１００μＬの上清を採取し、該上清の一定分量（３μＬ）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に用いた。
【０１７８】
結果および考察：
投薬濃度：静脈注射用の投薬溶液中の薬物濃度の精度は、１０３．２％であり、これはＨＰＬＣを用いた処方薬物の分析および標準との比較により決定された。
データ分析：血漿中の薬物濃度は、検出限界（１０ｎｇ／ｍＬ）未満の場合をゼロとみなした。薬物動態パラメータは、Winnonlin Professional 5.2薬物動態ソフトウェアを用い、非コンパートメントモデルにより計算した。
薬物動態：薬物動態パラメータおよび薬物濃度−時間曲線を様々な時点での血漿薬物濃度を測定することにより得た。試験化合物の半減期（ｔ１／２）を表３にまとめた。これは、ラット（静脈注射）における本発明の化合物の半減期がメロペネムおよびドリペネムの半減期よりも長いことを示す。
【０１７９】
【表３】
【０１８０】
本発明の化合物は、メロペネムおよびドリペネムに比較して著しく増加した半減期を有するため、該化合物はより長いポストアンチバイオティックエフェクト（post antibiotic effect）およびより持続的な抗菌効果を有する。従って、薬物の投与回数を減らすことが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホニル置換カルバペネム、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、並びに該エステルまたは塩の水和物、それらを調製する方法、そのような化合物を含有する医薬組成物、さらに感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルバペネム抗菌薬は、それらの広い抗菌スペクトル、強力な抗菌活性、およびβ−ラクタマーゼに対する安定性のため、大いに注目されている。臨床上用いられているカルバペネム抗菌薬としては、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、ドリペネム等が挙げられる。ドリペネムは、塩野義製薬株式会社（日本）で開発されたカルバペネム抗菌薬であり、以下の構造：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する。ドリペネムは、イミペネムよりもグラム陽性および陰性菌に対してより良好な抗菌活性を有し、イミペネム耐性菌に対する抗菌活性を有する。セリン領域を含む腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）に対して良好な安定性を有するため、ドリペネムは主に泌尿器系および呼吸器系における重篤な感染症の治療に用いられる。しかしながら、ドリペネムがあまりに臨床適用され過ぎたため、細菌はドリペネムに対する耐性を増加している。
【０００５】
１９９５年にイタリアで初めて市販されたメロペネムは、住友製薬株式会社（日本）で開発されたカルバペネム抗菌薬であり、以下の構造：
【０００６】
【化２】
【０００７】
を有する。メロペネムは、最初に市販化された１β−メチルカルバペネム抗菌薬である。メロペネムはますます臨床適用されているため、細菌は徐々にメロペネムへの耐性を発達させている。
【０００８】
抗菌薬の乱用に起因する細菌の薬物耐性の増加、および消化管における吸収の限界といった理由から、現在市販されているカルバペネムは院内での注射としてのみ投与される。従って、これらの臨床上の利用には限界がある。また、メロペネムおよびドリペネム共に、人体での半減期が約１時間と短く、臨床上の要求を満足し得るものではない。
【０００９】
現在市販されているメロペネムおよびドリペネムに対する細菌の薬物耐性という課題を考慮すると、グラム陽性および陰性菌に対する抗菌活性が、メロペネムおよびドリペネムよりも高いか、またはこれらと同等であり、ＤＨＰ−Ｉに対して抵抗性を有する新たなカルバペネムの発見が緊急に必要とされる。さらに、そのような新たなカルバペネムは臨床上の要求を満足すべく長い半減期を有するべきである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下の技術的解決法を提供する：
［１］式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物：
【００１１】
【化３】
【００１２】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し；
【００１３】
【化４】
【００１４】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
［２］式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）を有する、［１］に記載の化合物：
【００１５】
【化５】
【００１６】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し；
【００１７】
【化６】
【００１８】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
［３］Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、かかる加水分解性エステルは、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、シクロアルカノイルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【００１９】
【化７】
【００２０】
が、アゼチジン、１，２−ジアゼチジン、１，２−ジヒドロアゼチン、１，２−ジヒドロ−１，２−ジアゼチン、ピロリジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、アザシクロヘキサン、５，６−ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群より選択される、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する４〜６員複素環を示し；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはエトキシを示し；および
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキルを示す。）を示し、
［１］に記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［４］Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４が、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、および、かかる加水分解性エステルが、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、シクロアルカノイルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【００２１】
【化８】
【００２２】
が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、５，６−ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素原子を示し；および
Ｒ３が、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル（かかるＣ１−Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アミドおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す、
［３］に記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［５］Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４が、メチル、アリルおよびベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、該加水分解性エステルが、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシ−ホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキサンオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【００２３】
【化９】
【００２４】
が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、５，６−ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素原子を示し；および
Ｒ３が、−ＮＨ２を示す、
［４］に記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［６］化合物が、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物２）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物３）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物４）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物５）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物６）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物７）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物８）；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物９）；および
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１０）
からなる群より選択される、［１］に記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［７］薬学的に許容され得る塩が、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基または無機塩基塩であり、該有機酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸およびフマル酸から選択され；該無機酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸から選択され；該有機塩基がメグルミンおよびデキストロサミン（dextrosamine）から選択され；および該無機塩基がナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはリチウムを含有するアルカリ化合物から選択される、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの加水分解性エステル、それらの異性体、それらの水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
［８］加水分解性エステルが、生体において対応するカルボン酸に加水分解され得るものである、［１］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物。
［９］［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物、および１つ以上の薬学的に許容され得る担体および／または希釈剤を含有する医薬組成物。
［１０］任意の薬学的に許容され得る剤形である、［９］に記載の医薬組成物。
［１１］感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造における、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物の使用。
［１２］式（ＩＩ）の化合物またはそれらの異性体／エステル／塩と式（ＩＩＩ）の化合物との間の求核置換反応を行うことを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセス：
【００２５】
【化１０】
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
【００２７】
【化１１】
【００２８】
は、技術的解決法［１］に定義の通りであり、Ｌは脱離基を示す。］。
［１３］式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、加水分解性エステルもしくは異性体：
【００２９】
【化１２】
【００３０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３および
【００３１】
【化１３】
【００３２】
は、技術的解決法［１］に定義の通りである。］。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体および水和物、または該エステルもしくは塩の水和物を提供する：
【００３４】
【化１４】
【００３５】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し;
【００３６】
【化１５】
【００３７】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し;
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「低級アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖状のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルまたはそれらの類似体）を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「低級アルコキシ基」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシまたはそれらの類似体）を意味する。
【００４０】
前述の低級アルキル基および低級アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。該「アミド」としては、アミノホルミル、アミノアセチル、アミノプロパノイル、アミノブチリル等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環」は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環（例、アジリジン、ジアジリジン、アゼチジン、１,２−ジアゼチジン、１,２−ジヒドロアゼチン、１,２−ジヒドロ−１，２−ジアゼチン、ピロリジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、アザシクロヘキサン、５，６−ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、アザシクロヘプタンおよびそれらの類似体）を意味する。
【００４２】
本明細書中で用いられる用語「カルボキシル保護基」は、カルボキシル基の酸性プロトンを置換するのに通常用いられ得る保護基を意味する。そのような基の例としては、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、メトキシエチルメチル、アリル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、ジアシル−メチル、Ｎ−フタルイミドメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロ−アルキル、２−(トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、２−(ｐ−ニトロフェニルチオ）エチル、２−(ｐ−メチルフェニルチオ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジ−(ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−フルオレニルメチル、２−(９，１０−ジオキソ）−フルオレニルメチル、５−ジフェニルチオ、ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ピペロニル、４−ピリジニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓ−フェニル、Ｓ−２−ピリジル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾリル、ｏ−アシル−オキシム、２，４−ジニトロフェニルチオ、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、トリエチルスタンナン、トリ−ｎ−ブチルスタンナン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジドまたはそれらの類似体が挙げられる。
【００４３】
本発明においては、以下の化合物が好ましい：
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物１と称する。）（これは、以下の構造：
【００４４】
【化１６】
【００４５】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物２と称する。）（これは、以下の構造：
【００４６】
【化１７】
【００４７】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物３と称する。）（これは、以下の構造：
【００４８】
【化１８】
【００４９】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物４と称する。）（これは、以下の構造：
【００５０】
【化１９】
【００５１】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物５と称する。）（これは、以下の構造：
【００５２】
【化２０】
【００５３】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物６と称する。）（これは、以下の構造：
【００５４】
【化２１】
【００５５】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物７と称する。）（これは、以下の構造：
【００５６】
【化２２】
【００５７】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物８と称する。）（これは、以下の構造：
【００５８】
【化２３】
【００５９】
を有する。）；
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］−ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物９と称する。）（これは、以下の構造：
【００６０】
【化２４】
【００６１】
を有する。）；および
化学名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）−アミノスルホニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下、化合物１０と称する。）（これは、以下の構造：
【００６２】
【化２５】
【００６３】
を有する。）。
【００６４】
また、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩／エステル／異性体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の求核置換反応を行うことを含む、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを提供する：
【００６５】
【化２６】
【００６６】
［式中、式（ＩＩ）におけるＲ２、Ｒ３および
【００６７】
【化２７】
【００６８】
は、上記で定義の通りである。］
式（ＩＩＩ）においては、Ｒ１は上記で定義の通りであり、Ｌは脱離基を示す。「脱離基」としては、例えば、容易に置換され得る、ヒドロキシ基の反応基［例えば、スルホナート（例、低級アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、ホスフェート（例、ジアリールホスフェート（例、ジフェニルホスフェート））またはハロゲン化物（例、塩化物）］；スルホキシド（例、−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ３）が挙げられる。好ましいＬは、ジフェニルホスフェート（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）２）である。
【００６９】
本発明はさらに、以下の反応スキームに示されるような、前述の化合物の調製プロセスを提供するが、これらに限定されない：
【００７０】
【化２８】
【００７１】
反応工程：
工程１ 式（ＩＩ）の化合物の調製
乾燥したフラスコに、原料１およびチオ酢酸カリウムを加えた後、そこにＤＭＦを加えた。混合物を、溶解するまで加熱攪拌した。混合物を２〜２０時間保温した。得られた混合物を室温まで冷却し、水を加えて混合物を希釈した。結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１〜３回水洗後、乾燥、濃縮し、油状物を得た。得られた油状物にジクロロメタンを加え、そこに、室温でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を滴下した。得られた混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣを用いて、反応物が完全に反応したかどうかをモニターした。結果物を濃縮し、そこにジクロロメタンを加えて濃縮物を希釈した。結果物を回転させながら蒸発乾固し、残渣を得た。上記の操作を１〜５回繰り返し、残りのＴＦＡを除去した。得られた混合物にメタノールを加え、固体（すなわち、中間体）を沈殿させた。
【００７２】
乾燥したフラスコに、上記で得られた中間体およびテトラクロロメタンを加えた。混合物を攪拌しながら−１０℃以下まで冷却後、そこにトリエチルアミンを加えて反応溶液を得た。溶液が透明になった後、塩化スルフリルのテトラクロロメタン溶液を非常にゆっくりとした速度で滴下し、溶液を−１０℃以下に保温し、１０分〜２時間攪拌した。その後、溶液の温度を室温までゆっくり上昇させた。得られた混合物を−１０℃以下まで冷却し、混合物に水を滴下した。攪拌後、混合物から水層を分離した。水層を乾燥し、テトラクロロメタンを加えて得られた物質を溶解した。溶液に、塩化チオニルを攪拌しながら加えた。得られた溶液を４０〜８０℃まで昇温させ、溶液にトリエチルアミンを滴下した。溶液を４０〜８０℃で攪拌後、ゆっくりと０℃まで冷却した。得られた溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順に１〜５回洗浄し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した有機層を−１０℃以下まで冷却後、そこに原料２を加えた。アンモニアをゆっくりと導入し、得られた溶液のｐＨを９より高く調整した。得られた溶液を攪拌した。溶液中の溶媒を減圧下で除去した。溶媒の除去後、残渣に濃塩酸を加えた。結果物を約４０℃で攪拌した。完了後、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを約５に調整し、固体を沈殿させた。得られた固体を無水エタノールから再結晶させ、式（ＩＩ）の化合物を得た。
【００７３】
工程２ 式（ＩＶ）の化合物の調製
乾燥したフラスコに、式（ＩＩＩ’）の化合物のアセトニトリル溶液を加え、−１０℃より下まで冷却した。その後、得られた混合物にジイソプロピルエチルアミンおよび化合物（ＩＩ）のアセトニトリル溶液を加え、反応混合物を攪拌した。反応の終了後、酢酸エチルを加えて反応混合物を希釈し、混合物を水および飽和食塩水で順に洗浄した。その後、有機層を乾燥、濃縮し、式（ＩＶ）の化合物を得た。
【００７４】
工程３ 式（Ｖ）の化合物の調製
式（ＩＶ）の化合物をＴＨＦおよび水の混合物に溶解し、１０％リンドラーＰｄ−Ｃを加えた。混合物の温度を上昇させ、２ＭＰａの水素圧で攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液に酢酸エチルを加えた。層化後、水層を回収した。有機層に水溶液を加えた。結果物を静置し、水層を分離した。上記の操作を繰り返し、得られた水層を合わせた。合わせた水層に、エタノールを０℃でゆっくり滴下した。その後、混合物を−１０℃まで冷却し、−１０℃で攪拌し、濾過した。濾過ケーキをアセトンから再結晶し、式（Ｖ）の化合物を得た。
【００７５】
上記の反応スキーム中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、
【００７６】
【化２９】
【００７７】
およびＬは、上記で定義の通りである。化学的または臨床的必要性に応じ、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物をさらに、薬学的に許容し得る塩または加水分解性エステルへと調製することができる。
【００７８】
また、本発明の他の実施態様は、式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、加水分解性エステルもしくは異性体である：
【００７９】
【化３０】
【００８０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３および
【００８１】
【化３１】
【００８２】
は、上記で定義の通りである。）。特定の化合物（ＩＩ）の例は、前述の化合物１〜５に対応する、調製例１〜５の工程３で得られる中間体、および前述の化合物６〜１０に対応する調製例６〜１０の工程２で得られる中間体である。
【００８３】
任意の本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基または無機塩基塩であり、ここで、有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸およびフマル酸が挙げられ；無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸が挙げられ；有機塩基としては、メグルミンおよびデキストロサミン（dextrosamine）が挙げられ；および、無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはリチウムを含むアルカリ化合物が挙げられる。通常用いられる薬学的に許容され得る塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩［例えば、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩］である。
【００８４】
本発明の化合物の加水分解性エステルは、生体内で対応するカルボン酸に加水分解され得るそれらのエステルである。カルボキシル基を有する化合物により形成される加水分解性エステルの例としては、例えば、低級アルカノイルオキシアルキルエステル（イソプロピルホルミルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、ネオペンチルホルミルオキシメチルエステル、イソブチルホルミルオキシメチルエステル、ネオペンチルアセトキシメチルエステル、オクタノイルオキシメチルエステルおよびデカノイルオキシメチルエステルを含む）；シクロアルカノイルオキシアルキルエステル（シクロヘキシルホルミルオキシメチルエステル、シクロヘキシルホルミルオキシ−１−エチルエステル、１−メチル−シクロヘキシルホルミルオキシ−１−エチルエステルおよび４-メチルシクロヘキシルホルミルオキシメチルエステルを含む）；低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（エトキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、ヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、オクトキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、デカノキシ−ホルミルオキシ−１−エチルエステルおよびドデシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルを含む）；シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル（シクロペンタノキシホルミルオキシ−１−エチルエステルおよびシクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルを含む）；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル等；ピロリジンの窒素原子で形成される加水分解性エステル［例、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニルエステル（プロピオニルオキシメトキシカルボニルエステル、ブチリルオキシメトキシカルボニルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメトキシカルボニルエステル、イソプロピルホルミルオキシメトキシカルボニルエステルおよびイソプロポキシホルミルオキシ−１−エトキシカルボニルエステルを含む）；シクロアルカノイルオキシ−メチルオキシカルボニルエステル（シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エトキシカルボニルエステルを含む）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；アリルオキシカルボニルエステルが挙げられる。好ましい加水分解性エステルは、カルボン酸と形成されるそれらのエステルである。そのようなエステルの例としては、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシカルボニルエステル；ピロリジンのＮ原子で形成されるエステル（例えば、プロピオニルオキシメトキシカルボニルエステル、ブチリルオキシメトキシカルボニルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメトキシカルボニルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメトキシカルボニルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エトキシ−カルボニルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エトキシカルボニルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルが挙げられる。通常用いられるエステルとしては、ピバロイル−オキシメチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−1,３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル［例、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシ−メチルエステルが挙げられる。
【００８５】
本明細書中で用いられる用語「異性体」とは、本発明の化合物の全てのエピマー型、ジアステレオマー型および互変異性体型をいう。結合が楔として描かれる場合、これは、三次元においてその結合が紙面から出てきていることを示し、結合が斜線である場合、これは、三次元においてその結合が紙面の奥に向かっていることを示す。式（Ｉ）の化合物は、４、５および／または６位のものを含む、いくつかのキラル中心を包含する。本発明の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、それらはシス−およびトランス幾何異性体を有する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステルおよび異性体は、水和物の形態であってもよい。水和は、調製プロセス中に行ってもよく、または元の無水生成物の吸湿性を利用して、徐々に行ってもよい。
【００８７】
本発明はさらに、任意の前述の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの加水分解性エステル、それらの異性体、それらの水和物、またはエステルもしくは塩の水和物、および他の薬学的な活性成分を含有する医薬組成物に関する。かかる他の薬学的な活性成分は、例えば、シラスタチンおよびシラスタチンのナトリウム塩、および／またはベタミプロン等である。
【００８８】
本発明の他の実施態様は、任意の前述の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物、および１つ以上の薬学的担体および／または希釈剤を含有する医薬組成物に関連する。該組成物は、任意の臨床的または薬学的に許容され得る剤形であり、好ましくは経口または注射可能な形態である。該組成物の単位用量は、生理的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を包含する。該組成物の単位用量における本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、０．０１〜１０ｇの範囲（例、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．１ｇ、０．１２５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ等）であり得る。
【００８９】
任意の前述の本発明の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物が、経口または非経口経路を通してそれを必要とする患者に適用され得る。
【００９０】
該医薬組成物を非経口ルートにより投与する場合、注射可能な剤形に処方することができる。本明細書中で用いられる用語「注射可能な剤形」とは、該化合物からなる注射可能な無菌製剤をいい、溶液、エマルジョンもしくは懸濁液、または、使用の直前に無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液に再構成もしくは希釈するための無菌粉末もしくは濃縮溶液を含む。注射可能な剤形は、注射可能な液体、注射用の無菌粉末、および注射用の濃縮液に分類され得る。本明細書中で用いられる用語「注射可能な液体」とは、該化合物からなる、注射用の無菌溶液型、注射用のエマルジョンまたは注射用の懸濁液をいい、筋肉内、静脈内、点滴等で投与され得る。注射の投与量は、１ｍｌ、２ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、５０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌ等であってよく、そのうち、静脈内点滴用の大量（通常１００ｍｌ以上）の注入は、静脈内輸注として公知である。本明細書中で用いられる用語「注射用の無菌粉末」とは、使用の直前に適切な無菌液を用いて注射可能な溶液または均質懸濁液に再構成するための、該化合物からなる無菌粉末または塊状の物質をいう。それは、注射に適した溶媒で再構築された後に注射剤として、静脈内輸液で再構築された後に静脈内点滴として使用され得る。無菌粉末は、溶媒での結晶化、噴霧乾燥または凍結乾燥法の手段により調製され得る。本明細書中で用いられる用語「注射用の濃縮液」は、該化合物からなる無菌濃縮液であって、使用の直前に静脈内点滴用に希釈され得るものを意味する。
【００９１】
注射可能な剤形は、製剤の技術分野での従来の方法により製造され得、注射可能な剤形用の溶媒としては、水性溶媒または非水性溶媒が選択され得る。最も一般的な水性溶媒は、注射用水、および０．９％塩化ナトリウム溶液または他の適切な水溶液である。一般的な非水性溶媒は、植物油（主に、注射用の大豆油）、およびアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の水溶液以外のものである。注射可能な剤形の調製の間、添加剤を使用しなくても、または使用してもよく、適切な添加剤（例、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、賦形剤、抗酸化剤、抗菌剤、乳化剤、懸濁剤など）を該化合物の性質に従って添加してもよい。一般的な浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ソルビトール等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムまたはグルコースである。一般的なｐＨ調整剤としては、酢酸−酢酸ナトリウム、乳酸、クエン酸−クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム−炭酸ナトリウム等が挙げられる。一般的な可溶化剤としては、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、レシチン、ポリオキシエチレン化ヒマシ油等が挙げられる。一般的な賦形剤としては、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デキストラン等が挙げられる。一般的な抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。一般的な抗菌剤としては、フェノール、クレゾール、トリクロロブタノール等が挙げられる。注射用の一般的な容器としては、ガラスアンプル、ガラス瓶、プラスチックアンプル、プラスチック瓶等が挙げられる。
【００９２】
本発明の医薬組成物を経口投与する場合、経口投与用の一般的な固形剤型（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤など）に処方することができる。また、経口投与用の液体剤形（例、経口溶液、経口懸濁液、シロップなど）に処方することもできる。本明細書中で用いられる用語「錠剤」は、該化合物および適切な賦形剤を均一に混合し、加圧することにより、円形または不規則なトローチ剤（主に、経口投与用の一般的な錠剤）へと調製される固体製剤をいい、バッカル錠、舌下錠、バッカルウェーハ、咀嚼錠、分散性錠、可溶性錠、発砲錠、徐放錠、放出制御錠、腸溶錠等をも含む。本明細書中で用いられる用語「カプセル剤」は、該化合物、または該化合物と適切な賦形剤とを中空カプセルに充填すること、または軟カプセル物質中に密封することにより調製される固形製剤をいう。溶解度および放出特性により、カプセル剤は、硬カプセル剤（通常のカプセル剤）、軟カプセル剤（ソフトシェルカプセル）、徐放カプセル剤、放出制御カプセル剤、腸溶性カプセル剤等に分類することができる。本明細書中で用いられる用語「丸剤」とは、該化合物および適切な賦形剤を適切な方法によって混合することにより調製される、球状または球状に近い固形製剤をいい、滴下丸薬、糖衣錠（dragee）、小丸薬等を含む。本明細書中で用いられる用語「顆粒剤」とは、該化合物および適切な賦形剤を混合することにより調製され、一定の粒径を有する乾燥した粒状製剤をいう。顆粒剤は、可溶性顆粒剤（通常、顆粒剤と称される）、懸濁顆粒剤、発泡性顆粒剤、腸溶性顆粒剤、徐放性顆粒剤、放出制御性顆粒剤等に分類することができる。本明細書中で用いられる用語「経口溶液」とは、経口投与用の適切な溶媒中に該化合物を溶解することにより調製される、処理された液体製剤をいう。本明細書中で用いられる用語「経口懸濁液」とは、液体ビヒクル中に不溶性の固体薬を懸濁させることにより調製される経口投与用の懸濁液をいい、乾燥懸濁液または濃縮懸濁液をも含む。本明細書中で用いられる用語「シロップ剤」とは、該化合物を含有する濃縮スクロース水溶液をいう。
【００９３】
適切な増量剤、接着剤、崩壊剤、滑剤等を、本発明の医薬組成物の経口固体剤形の調製に使用してもよい。一般的な増量剤としては、デンプン、糖粉末、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、デキストリン、微結晶セルロース、ラクトース、アルファ化デンプン、マンニトール等が挙げられる。一般的な接着剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンスラリー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル化デンプン等が挙げられる。一般的な崩壊剤としては、乾燥デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。一般的な滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ドデシル硫酸ナトリウム、微粉化シリカゲル等が挙げられる。
【００９４】
本発明はさらに、感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）のスルホニル置換カルバペネム、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステルもしくは異性体の使用を提供する。かかる感染症としては、例えば、１）呼吸器感染症（例、慢性気管支炎、肺炎、肺膿症および膿胸）；２）腹腔内感染症（例、胆嚢炎、胆管炎（cholangeitis）、肝膿瘍および腹膜炎）；３）泌尿生殖器感染症（例、腎盂腎炎、複雑性膀胱炎、子宮内感染症、骨盤炎症および子宮傍組織炎）；４）骨、関節、皮膚および柔組織感染症（例、蜂巣炎、肛門周囲膿瘍、骨髄炎、関節炎、外傷性創傷感染症、熱創傷感染症、手術切開感染症、並びに顎骨および顎骨付近の組成結合組織における炎症）；５）眼感染症およびＥＮＴ感染症；ならびに６）さらに重度の感染症（例、髄膜炎および敗血症）が挙げられる。
【００９５】
本発明の式（Ｉ）のスルホニル置換カルバペネムは、グラム陽性および陰性の、好気性および嫌気性菌に対して良好な抗菌活性を有し、低毒性を示す。それは、病原微生物が原因の様々な疾患の治療および／または予防に有用である。本発明の化合物は、ＰＢＰへの強い親和性、広い抗菌スペクトル、高い抗菌活性、および院内感染症の原因となるグラム陽性および陰性の、好気性および嫌気性の、細菌および病原体に対する良好な抗菌活性を有する。特に、薬剤耐性のグラム陽性および陰性菌に対する顕著な抗菌活性を有する。それは、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに安定であり、単剤として独立して投与され得る。それは、長期間の抗生物質効果および持続性の抗菌作用を有するので、投与回数を減らすことができる。
【００９６】
カルバペネム抗菌薬は、通常、温血動物に無毒であることが発見されており、この発見は本発明の化合物に適用される。本発明の化合物を細菌感染症の予防に必要な用量を超過した量でマウスに投与する場合でも、本発明の化合物を原因とする毒性または副作用の顕著な兆候は観察されない。
【実施例】
【００９７】
以下の実施例を用いて本発明を更に説明するが、本発明の保護範囲は該実施例により限定されるものではない。当業者に自明な任意の変更および修飾は、本発明の範囲に包含されることが意図される。組成物の調製のための以下の実施例に用いられる賦形剤は、薬学的に許容され得る賦形剤で置換してもよく、または、減量もしくは増量してもよい。
【００９８】
本発明の化合物の調製例
実施例１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１）の調製
【００９９】
【化３２】
【０１００】
工程１ ３−アセチルチオ−アゼチジンの調製
乾燥したフラスコに、６．９ｇ（４０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン（Wuhan Shenlong Science & Technology Co. Ltd.から購入）および９．２ｇ（８０ｍｍｏｌ）のチオ酢酸ナトリウムを加えた後、そこに１００ｍＬのＤＭＦを加えた。得られた混合物を溶解するまで加熱攪拌した。得られた混合物を１２時間保温後、室温まで冷却した。１００ｍＬの水を加えて混合物を希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥、濃縮して黄色油状物を得た。得られた油状物に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、室温で、そこに２０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を滴下した。得られた混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣを用いて、その中の反応物が完全に反応したかどうかをモニターした。結果物を濃縮し、５０ｍＬのジクロロメタンを加えて濃縮物を希釈した。結果物を回転蒸発させ、残渣を得た。上記の操作を繰り返し、残留ＴＦＡを除去した。得られた残渣に５０ｍＬのメタノールを加え、４．３ｇの淡黄色固体を沈殿させた（収率８１．５％）。
【０１０１】
工程２ ３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの調製
乾燥したフラスコに、１３．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）の上記工程で得られた３−アセチルチオ−アゼチジンおよび１００ｍＬのテトラクロロメタンを加えた。結果物を攪拌しながら−２０℃まで冷却後、そこに１１．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えて溶液を得た。溶液が透明になった後、テトラクロロメタン中の１２．８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の塩化スルフリルを非常に遅い速度で滴下した。得られた混合物を−２０℃で０．５時間攪拌した。続いて、溶液の温度を室温までゆっくりと上昇させた。結果物を０．５時間攪拌後、反応を終結させた。得られた混合物を−１０℃以下まで冷却し、混合物に５０ｍＬの水を滴下した。攪拌後、水層を分離した。水層は、３−アセチルチオ−Ｎ−スルホニル−アゼチジンの溶液である。これを乾燥し、使用に備えて保存した。
【０１０２】
乾燥したフラスコに、上記で得られた３−アセチルチオ−Ｎ−スルホニル−アゼチジンのテトラクロロメタン溶液を加えた。１１．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを攪拌下に加えた。得られた混合物を６０℃まで昇温し、そこに１５．２ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをゆっくりと滴下した。溶液を、０．５時間、攪拌下に保温した。続いて、溶液を０℃までゆっくりと冷却した。得られた溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、−１０℃より下まで冷却した。混合物のｐＨが９よりも大きくなるまで、結果物に乾燥アンモニアガスをゆっくりと導入した。有機層を０．５時間攪拌した。溶液中の溶媒を減圧留去し、残渣に５０ｍＬの濃塩酸を加えた。結果物を、氷浴中、０℃で１時間攪拌し、固体が沈殿するように、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物のｐＨを約５に調整した。得られた固体を無水エタノールから再結晶し、１２．１ｇの３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンを得た（収率７２．１％）。
【０１０３】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４-メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
乾燥したフラスコに、３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（Xinxiang Hongchen Science & Technology Co. Ltd.から購入）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を加え、−１０℃より下まで冷却した。その後、得られた混合物に、１０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンおよび８．６ｇ（５１ｍｍｏｌ）の上記で得られた３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンのアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を０℃で１５時間攪拌した。攪拌終了後、３００ｍＬの酢酸エチルを加えて反応混合物を希釈し、混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を回収、乾燥、濃縮し、１３．９ｇの固体を得た（収率５４．４％）。
【０１０４】
工程４ 化合物１の調製
２０．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の上記で得られたｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートをＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物に溶解し、５ｇの１０％リンドラーＰｄ−Ｃ（Shanghai Hufeng Biological Science & Technology Co. Ltd.から購入）を加えた。混合物の温度を４０℃まで上昇させ、混合物を２ＭＰａの水素圧下で２時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液に５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。層化後、水層を回収した。有機層に２０ｍＬの水溶液を加えた。結果物を静置した後、水層を分離する。上記の操作をもう一度繰り返し、得られた水層を混合した。混合した水層に、２００ｍＬのエタノールを０℃でゆっくりと滴下した。その後、混合物を−１０℃まで冷却し、１時間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをアセトンから再結晶し、８．０ｇの表題化合物を得た（収率５３．１％）。
式: C13H19N3O6S2
分子量: 377.44
元素分析:
Found: C, 41.23%; H, 5.38%; N, 11.02%; S, 16.75%
Cacd.: C, 41.37%; H, 5.07%; N, 11.13%; S, 16.99%
質量スペクトル: m/e: 378 (M+1）
1H-NMR: δ1.16 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 11.0 (s, 1H).
【０１０５】
実施例２
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物２）の調製
【０１０６】
【化３３】
【０１０７】
工程１ （３Ｓ）−３−アセチルチオ−ピロリジンの調製
３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジンの代わりに７．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジンを用いる以外は実施例１の工程１の調製方法に従って調製を行い、４．７ｇの生成物を得た（収率８０．７％）。
【０１０８】
工程２ （３Ｓ）−３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジンの調製
３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに１４．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の前述の（３Ｓ）−３−アセチルチオ−ピロリジンを用いる以外は、実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．８ｇの生成物を得た（収率７０．５％）。
【０１０９】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに９．１ｇ（５１ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、４．５ｇの生成物を得た（収率５５．２％）。
【０１１０】
工程４ 化合物２の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程３で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、７．６ｇの生成物を得た（収率４８．６％）。
式: C1４H21N3O6S2
分子量: 391.46
元素分析:
Found: C, 42.74%; H, 5.68%; N, 10.53%; S, 16.12%
Cacd.: C, 42.95%; H, 5.41%; N, 10.73%; S, 16.38%
質量スペクトル: m/e: 392 (M+1）
1H-NMR： δ1.17 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 11.3 (s, 1H).
【０１１１】
実施例３
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−[（１Ｒ）１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物３）の調製
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】
工程１ ３−アセチルチオ−ピペリジンの調製
３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジンの代わりに８．１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンを用いる以外は実施例１の工程１に従って調製を行い、４．９ｇの生成物を得た（収率７７．２％）。
【０１１４】
工程２ ３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジンの調製
３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに１６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の３−アセチルチオ−ピペリジンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１４．５ｇの生成物を得た（収率７４．３％）。
【０１１５】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに９．８ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１３．７ｇの生成物を得た（収率５０．８％）。
【０１１６】
工程４ 化合物３の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４-メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程３で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノ−スルホニル−ピペリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、８．１ｇの生成物を得た（収率４９．８％）。
式: C15H23N3O6S2
分子量: 405.49
元素分析:
Found: C, 44.21%; H, 5.94%; N, 10.41%; S, 15.65%
Cacd.: C, 44.43%; H, 5.72%; N, 10.36%; S, 15.82%
質量スペクトル: m/e: 406 (M+1）
1H-NMR: δ1.15 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.01 (t, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.16 (t, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 11.2 (s, 1H).
【０１１７】
実施例４
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物４）の調製
【０１１８】
【化３５】
【０１１９】
工程１ ５−アセチルチオ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジンの調製
３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジンの代わりに８．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程１に従って調製を行い、４．８ｇの生成物を得た（収率７５．１％）。
【０１２０】
工程２ ５−メルカプト−１(４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジンの調製
３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに１５．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−アセチルチオ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、５．１ｇの生成物を得た（収率６５．４％）。
【０１２１】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４-メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１０ｇ（５１ｍｍｏｌ）の５−メルカプト−１(４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１３．１ｇの生成物を得た（収率４８．６％）。
【０１２２】
工程４ 化合物４の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノ−スルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、７．５ｇの生成物を得た（収率４６．６％）。
式: C16H20N４O6S2
分子量: 404.46
元素分析:
Found: C, 41.36%; H, 5.16%; N, 13.73%; S, 15.75%
Cacd.: C, 41.57%; H, 4.98%; N, 13.85%; S, 15.86%
質量スペクトル: m/e: 405 (M+1）
1H-NMR: δ1.16 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.80 (q, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.11 (q, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.61 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 11.2 (s, 1H).
【０１２３】
実施例５
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物５）の調製
【０１２４】
【化３６】
【０１２５】
工程１ ５−アセチルチオ−１（２Ｈ）−テトラヒドロピリミジンの調製
３−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジンの代わりに１２．１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１（２Ｈ）−ヘキサヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程１に従って調製を行い、４．５ｇの生成物を得た（収率６９．５％）。
【０１２６】
工程２ ５−メルカプト−１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジンの調製
３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに１６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−アセチルチオ−１（２Ｈ）−テトラヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．７ｇの生成物を得た（収率６４．５％）。
【０１２７】
工程３ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１０．１ｇ（５１ｍｍｏｌ）の５−メルカプト−１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１２．５ｇの生成物を得た（収率４６．３％）。
【０１２８】
工程４ 化合物５の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程３で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、７．４ｇの生成物を得た（収率４５．７％）。
式: C1４H22N４O6S2
分子量: 406.48
元素分析:
Found: C, 41.22%; H, 5.78%; N, 13.72%; S, 15.56%
Cacd.: C, 41.37%; H, 5.46%; N, 13.78%; S, 15.78%
質量スペクトル: m/e: 407 (M+1）
1H-NMR: δ1.15 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.01 (s, 4H), 2.96 (m, 1H), 3.01 (t, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.42 (t, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.84 (t, 1H), 11.05 (s, 1H).
【０１２９】
実施例６
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物６）の調製
【０１３０】
【化３７】
【０１３１】
工程１ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに４．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のジメチルアミンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．１ｇの生成物を得た（収率６１．８％）。
【０１３２】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１０．０ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１４．１ｇの生成物を得た（収率５２．１％）。
【０１３３】
工程３ 化合物６の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２１．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、８．３ｇの生成物を得た（収率５１．２％）。
式: C15H23N3O6S2
分子量: 405.49
元素分析:
Found: C, 44.25%; H, 5.89%; N, 10.15%; S, 15.97%
Cacd.: C, 44.43%; H, 5.72%; N, 10.36%; S, 15.82%
質量スペクトル: m/e: 406 (M+1）
1H-NMR: δ1.14 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.02 (s, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 11.05 (s, 1H).
【０１３４】
実施例７
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物７）の調製
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】
工程１ １−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに７．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１３．８ｇの生成物を得た（収率６１．３％）。
【０１３７】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１１．４ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１４．６ｇの生成物を得た（収率５１．４％）。
【０１３８】
工程３ 化合物７の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２２．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、８．６ｇの生成物を得た（収率４９．８％）。
式: C17H27N3O6S2
分子量: 433.54
元素分析:
Found: C, 46.89%; H, 5.54%; N, 9.43%; S, 14.96%
Cacd.: C, 47.10%; H, 6.28%; N, 9.69%; S, 14.79%
質量スペクトル: m/e: 434 (M+1）
1H-NMR: δ1.03 (t, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 2.03 (s, 1H), 2.59 (q, 4H), 2.98 (m, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
【０１３９】
実施例８
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチル−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４-メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物８）の調製
【０１４０】
【化３９】
【０１４１】
工程１ １−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに１３．６ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のジブチルアミンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１６．７ｇの生成物を得た（収率５９．７％）。
【０１４２】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１４．３ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１５．１ｇの生成物を得た（収率４８．３％）。
【０１４３】
工程３ 化合物８の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、９．４ｇの生成物を得た（収率４８．２％）。
式: C21H35N3O6S2
分子量: 489.65
元素分析:
Found: C,51.23%; H,7.56%; N,8.35%; S,13.29%
Cacd.: C,51.51%; H,7.20%; N,8.58%; S,13.10%
質量スペクトル: m/e: 490 (M+1）
1H-NMR: δ0.95 (t, 6H), 1.16 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.33 (q, 4H), 2.03 (s, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.59 (q, 4H), 2.98 (m, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 11.02 (s, 1H).
【０１４４】
実施例９
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物９）の調製
【０１４５】
【化４０】
【０１４６】
工程１ １−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに９．５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−１，３−プロピレンジアミンを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．９ｇの生成物を得た（収率５３．６％）。
【０１４７】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１２．３ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１３．３ｇの生成物を得た（収率４５．５％）。
【０１４８】
工程３ 化合物９の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２３．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、８．４ｇの生成物を得た（収率４６．６％）。
式: C16H26N４O7S2
分子量: 450.53
元素分析:
Found: C,42.33%; H,6.02%; N,12.15%; S,14.47%
Cacd.: C,42.65%; H,5.82%; N,12.44%; S,14.23%
質量スペクトル: m/e: 451 (M+1）
1H-NMR: δ1.14 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 2.03 (s, 5H), 2.67 (q, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
【０１４９】
実施例１０
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１０）の調製
【０１５０】
【化４１】
【０１５１】
工程１ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノスルホニル）−３−メルカプト−アゼチジンの調製
トリエチルアミンの代わりに７．８ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−アセトアミドを用いる以外は実施例１の工程２に従って調製を行い、１２．５ｇの生成物を得た（収率５５．６％）。
【０１５２】
工程２ ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの調製
３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用い、３−メルカプト−Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジンの代わりに１１．３ｇ（５１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジンを用いる以外は実施例１の工程３に従って調製を行い、１３．４ｇの生成物を得た（収率４７．１％）。
【０１５３】
工程３ 化合物１０の調製
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートの代わりに２２．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）の前述の工程２で調製したｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートを用いる以外は実施例１の工程４に従って調製を行い、７．９ｇの生成物を得た（収率４５．２％）。
式: C15H22N４O7S2
分子量: 434.49
元素分析:
Found: C,41.22%; H,5.38%; N,12.67%; S,14.85%
Cacd.: C,41.47%; H,5.10%; N,12.89%; S,14.76%
質量スペクトル: m/e: 435 (M+1）
1H-NMR: δ1.16 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.00 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 11.0 (s, 1H).
【０１５４】
実施例１１
ピバロイルオキシメチル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド−アミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（化合物１０のピバロイルオキシメチルエステル）の調製
【０１５５】
【化４２】
【０１５６】
２．２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（実施例１０で得られた化合物１０）を３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、そこに１ｇのトリエチルアミンを加えた。混合物を溶解するまで攪拌し、１．３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のピバル酸ヨードメチルを加え、１時間攪拌した。反応完了後、結果物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを約７．０に調整した。結果物を濾過し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を回転しながら乾燥し、残渣を酢酸エチルに溶解し、氷浴で冷却後、ＨＣｌを含有するエーテル溶液を結果物に滴下した。形成された沈殿物を濾取し、クロロホルムから再結晶することにより１．５ｇの白色固体を得た（収率５４．２％）。
【０１５７】
実施例１２
ナトリウム （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（化合物９のナトリウム塩）の調製
【０１５８】
【化４３】
【０１５９】
４．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］−ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（実施例９で得られた化合物９）を２０ｍＬの脱イオン水に溶解し、攪拌後、約０℃まで冷却した。０．８５ｇの粉末炭酸水素ナトリウムをゆっくりと加え、結果物を０℃で２時間攪拌した。その後、結果物を０．２μｍの微細孔濾過膜を通して濾過した。濾液を凍結乾燥し、固体を回収後、無水エタノールで十分に洗浄した。得られた固体を室温で２４時間減圧乾燥し、３．４ｇのナトリウム塩を得た（収率７２．３％）。
【０１６０】
本発明の製剤の調製例
製剤例１
本発明の化合物の注射用滅菌粉末の調製
１．処方：
処方１
化合物１ １０ｇ
アルギニン ９９０ｇ
調製単位 １０００瓶
処方２
化合物２ ５００ｇ
デキストラン ５００ｇ
調製単位 １０００瓶
処方３
化合物９のナトリウム塩 １０００ｇ（化合物に基づいて計算）
調製単位 １０００瓶
処方４
化合物６ １０ｇ
アルギニン ９９０ｇ
調製単位 １０００瓶
処方５
化合物７ ５００ｇ
デキストラン ５００ｇ
調製単位 １０００瓶
処方６
化合物８ １００ｇ
アルギニン ９００ｇ
調製単位 １０００瓶
【０１６１】
２．手順：
製剤用に使用するガラス瓶およびゴム栓を滅菌した。上記の処方に従って、化合物（変換後に供給）および賦形剤を秤量した。結果物を、今現在の荷重量を測定しながらラッキング機（racking machine）中で充填した。瓶を停止し、蓋をした。完成品を詳細な試験用にサンプルし、包装し、保管した。
【０１６２】
製剤例２
本発明の化合物の凍結乾燥粉末の調製
１．処方
処方１
化合物３ ５００ｇ
マンニトール ３００ｇ
注射用水 適量
調製単位 １０００瓶
処方２
化合物４ １０００ｇ
デキストラン ５００ｇ
水酸化ナトリウム ２０ｇ
注射用水 適量
調製単位 １０００瓶
【０１６３】
２．手順：前述の処方における活性成分および賦形剤の混合物に、該混合物を溶解するために約４０〜８０％の注射用水を加えた。注射用水をバランスとして追加した。その後、注射用の活性炭を混合液の０．０１〜０．１％の量で加え、結果物を１５〜３０分間吸着させた。結果物を濾過して活性炭を除去後、精密濾過した。半完成品を得、該半完成品中の本発明の化合物の内容物を試験した。その後、半完成品を凍結乾燥した。凍結乾燥プロセスは、以下の工程を含む：半完成品を−３５〜−４０℃で２〜５時間、前凍結する工程、１時間ごとに１〜２℃ずつ０℃まで昇温して低温真空乾燥を行う工程、および結果物を２０〜４０℃まで急速に加熱して高温真空乾燥を行う工程。上記の乾燥プロセスの間の真空度は、０．１ｍｍＨｇ以下に制御した。
【０１６４】
製剤例３
本発明の化合物の錠剤の調製
１．処方
処方１
化合物１０のイソプロピルカルボニル ２５０ｇ
オキシエチルエステル （化合物に基づいて計算）
α化デンプン ８０ｇ
微結晶セルロース ５０ｇ
１％ ＨＰＭＣ水溶液 適量
微粉化シリカゲル ４．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｇ
調製単位 １０００錠
処方２
化合物５ １２５ｇ
デンプン １００ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
微結晶セルロース ４．０ｇ
２％ＰＶＰ（Ｋ３０）水溶液 適量
微粉化シリカゲル ４．０ｇ
調製単位 １０００錠
【０１６５】
２．手順：
以下の操作のため、化合物および賦形剤を上記の処方の割合に従って別々に秤量した。本発明の化合物を製粉し、篩化（１００メッシュ）し、賦形剤をそれぞれ篩化（１００メッシュ）した。本発明の化合物、α化デンプン（またはデンプン）および微結晶セルロース（または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を均一に混合し、結果物を混合造粒機に供した。その後、適量の１％ＨＰＭＣ水溶液（または２％ＰＶＰ（Ｋ３０）水溶液）を加え、混合物を１５分間攪拌して顆粒を形成した。得られた顆粒を６０℃より下の温度で乾燥した。その後、乾燥顆粒を微粉化シリカゲル（およびステアリン酸マグネシウム）と混合した後、篩を通過させ、均一に混合して半完成品を得た。サンプリングを行って半完成品を試験した。該試験に基づき決定された錠剤質量に従って、錠剤化を行った。完成品を詳細な試験用にサンプルし、包装し、保管した。
【０１６６】
本発明の化合物の抗菌活性
試験用の菌種：全菌種が臨床分離株であり、公共団体から購入される。メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、化膿性連鎖球菌、ペニシリン感受性肺炎球菌（ＰＳＳＰ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、大腸菌、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・クロアカ、インフルエンザ菌、肺炎桿菌（ＥＳＢＬを産生する）、モルガン菌、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンスおよび緑膿菌。
【０１６７】
試験される薬物：実施例において調製された本発明の化合物；化学名、構造式、調製物質および調製方法は、化合物の調製例中に示す；
市販の、メロペネム（注射用メロペネム）、エルタペネム（注射用エルタペネム）およびドリペネム（注射用ドリペネム）
【０１６８】
試験方法：寒天希釈法、Methodology of Pharmacological Experiment (XU Shuyun et al, the Peoples Medical Publishing House出版, 第１版, August, 1982; 第３版, 第５刷, January 2002, p1659-1660）を参照。
【０１６９】
試験結果および結論：
【０１７０】
【表１】
【０１７１】
【表２】
【０１７２】
結論：表１および２の試験結果により、本発明の化合物が、メロペネム、ドリペネムおよびエルタペネムと比較して、グラム陽性および／またはグラム陰性菌の臨床単離株に対して良好な抗菌活性を有することが示された。これにより、本発明の化合物が、臨床で、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対して強力な抗菌作用を有することが示された。従って、該化合物がペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）に対して非常に強力な親和性を有することが推定される。最も近い先行技術と比較して、本発明の化合物は同等またはより良好な抗菌活性を有し、広い抗菌スペクトルを有する。それらは、臨床適用に良好な可能性を有する。
【０１７３】
本発明の化合物の薬物動態研究
ＳＤラットにおける化合物の薬物動態研究
［試験される薬物およびそれらの調製］
試験薬物：実施例で調製された化合物１、６、８および９
対照薬物：メロペネム（注射用メロペネム）、市販品；ドリペネム（注射用ドリペネム）。
内部標準物質：ワルファリン、白色粉末、純度９９％、バッチナンバー：００７２−８５０１、Shanghai Institute for Drug Control製。
薬物処方：試験薬物を生理食塩水に溶解することにより使用前に処方し、静脈内注射用に終濃度５ｍｇ／ｍＬとした。
試験動物：ＳＤ雄性ラット、体重：２００〜２５０ｇ、SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTDから購入。
【０１７４】
動物試験：
薬物投与：ＳＤ雄性ラットを無作為に各群３匹ずつの５群に分け、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射により薬物を与えた。投与前に動物を測量した。
サンプル収集：投与前をゼロ時間とした；投与後５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に、眼窩静脈叢からそれぞれ０．５ｍＬの血液をヘパリン処理した遠心管にサンプリングした。サンプルを８０００ｒｐｍで６分間遠心し、上清の血漿を分離した。血漿をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために−２０℃で凍結した。
【０１７５】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法の発展：
クロマトグラフィー条件：カラム：Gemini C6-Phenyl (50 mm×４.6 mm, 5 μm）；移動相：０．１％のギ酸−水−アセトニトリル（５：３５：６０、ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：３５〜４０℃；注入量：５μＬ；分割比：１／５。
質量分析計条件：スキャンモード：カチオン多チャンネル選択反応モニタリング（ＭＲＭ）；イオン源：エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；噴霧ガス：８Ｌ／分；カーテンガス：８Ｌ／分；衝突ガス：４Ｌ／分；イオンスプレー電位：４５００ｖ；温度：４００℃／５００℃。
【０１７６】
標準曲線および品質管理サンプルの調製：適量の試験薬物を正確に秤量後、超純水で処方して原液（２．６ｍｇ／ｍＬ）とした。該原液をメタノールで希釈し、それぞれ２５０００、５０００、２５００、５００、２５０および５０ｎｇ／ｍＬの濃度の一連の作業溶液を得た。１００μＬの血漿サンプルを２０μＬの該作業溶液に別々に加え、５０００、１０００、５００、１００、５０および１０ｎｇ／ｍＬの濃度のキャリブレーション溶液を得た。同様の方法により、４０００、８００および２０ｎｇ／ｍＬの濃度の品質管理サンプル溶液を調製し得る。標準曲線は、該サンプルのクロマトグラフィー分析により得た。
【０１７７】
サンプル調製：アセトニトリル中の２０μＬのアセトニトリルおよび２００μＬ（２００ｎｇ／ｍＬ）のワルファリンを、１００μＬの血漿サンプルに加え、その後、１分間回転させ、１５０００ｒｐｍで５分間遠心した。１００μＬの上清を採取し、該上清の一定分量（３μＬ）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に用いた。
【０１７８】
結果および考察：
投薬濃度：静脈注射用の投薬溶液中の薬物濃度の精度は、１０３．２％であり、これはＨＰＬＣを用いた処方薬物の分析および標準との比較により決定された。
データ分析：血漿中の薬物濃度は、検出限界（１０ｎｇ／ｍＬ）未満の場合をゼロとみなした。薬物動態パラメータは、Winnonlin Professional 5.2薬物動態ソフトウェアを用い、非コンパートメントモデルにより計算した。
薬物動態：薬物動態パラメータおよび薬物濃度−時間曲線を様々な時点での血漿薬物濃度を測定することにより得た。試験化合物の半減期（ｔ１／２）を表３にまとめた。これは、ラット（静脈注射）における本発明の化合物の半減期がメロペネムおよびドリペネムの半減期よりも長いことを示す。
【０１７９】
【表３】
【０１８０】
本発明の化合物は、メロペネムおよびドリペネムに比較して著しく増加した半減期を有するため、該化合物はより長いポストアンチバイオティックエフェクト（post antibiotic effect）およびより持続的な抗菌効果を有する。従って、薬物の投与回数を減らすことが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物：
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し；
【化２】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し；
【化４】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
【請求項３】
Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、かかる加水分解性エステルは、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、シクロアルカノイルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【化５】
が、アゼチジン、１，２−ジアゼチジン、１，２−ジヒドロアゼチン、１，２−ジヒドロ−１，２−ジアゼチン、ピロリジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、アザシクロヘキサン、５，６−ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群より選択される、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する４〜６員複素環を示し；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはエトキシを示し；および
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキルを示す。）を示す、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項４】
Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４が、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、かかる加水分解性エステルが、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、シクロアルカノイルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【化６】
が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、５，６−ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素原子を示し；および
Ｒ３が、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、または、無置換もしくはヒドロキシ、アミノ、アミドおよびそれらの組合せからなる群より選択される置換基で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはイソブチルを示す。］を示す、
請求項３に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４が、メチル、アリルおよびベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、該加水分解性エステルが、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシ−ホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【化７】
が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、５，６−ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素原子を示し；および
Ｒ３が、−ＮＨ２を示す、
請求項４に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項６】
化合物が、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；および
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項７】
薬学的に許容され得る塩が、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基または無機塩基塩であり、該有機酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸およびフマル酸から選択され；該無機酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸から選択され；該有機塩基がメグルミンおよびデキストロサミンから選択され；および該無機塩基がナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびリチウムを含有するアルカリ化合物から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項８】
加水分解性エステルが、生体において対応するカルボン酸に加水分解され得るエステルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物、および１つ以上の薬学的に許容され得る担体および／または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
任意の薬学的に許容され得る剤形である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物の使用。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩／エステル／異性体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の求核置換反応を行うことを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセス：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
【化９】
は、請求項１に定義の通りであり、Ｌは脱離基を示す。］。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、加水分解性エステルもしくは異性体：
【化１０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３および
【化１１】
は、請求項１に定義の通りである。］。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物：
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し；
【化２】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
｛式中、
Ｒ１は、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４はカルボキシル保護基を示す。）を示し；
【化４】
は、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する３〜７員複素環を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し；および
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基（かかる低級アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびそれらの組合せからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）を示す。］を示す。｝。
【請求項３】
Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、かかる加水分解性エステルは、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、シクロアルカノイルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【化５】
が、アゼチジン、１，２−ジアゼチジン、１，２−ジヒドロアゼチン、１，２−ジヒドロ−１，２−ジアゼチン、ピロリジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、アザシクロヘキサン、５，６−ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群より選択される、飽和または不飽和の、１〜２個の窒素原子を含有する４〜６員複素環を示し；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはエトキシを示し；および
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキルを示す。）を示す、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項４】
Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４が、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、かかる加水分解性エステルが、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、シクロアルカノイルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【化６】
が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、５，６−ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素原子を示し；および
Ｒ３が、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、または、無置換もしくはヒドロキシ、アミノ、アミドおよびそれらの組合せからなる群より選択される置換基で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはイソブチルを示す。］を示す、
請求項３に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４または加水分解性エステル（かかるＲ４が、メチル、アリルおよびベンジルからなる群より選択されるカルボキシル保護基を示し、そして、該加水分解性エステルが、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシ−ホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルからなる群より選択される。）を示し；
【化７】
が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、５，６−ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素原子を示し；および
Ｒ３が、−ＮＨ２を示す、
請求項４に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項６】
化合物が、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−Ｎ−アミノスルホニル−ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アミノスルホニル−ピペリジン−３−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（４Ｈ）−アミノスルホニル−５，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１（２Ｈ）−アミノスルホニル−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピルアミノスルホニル）−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸；および
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−アセトアミド）アミノスルホニル−アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ−［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項７】
薬学的に許容され得る塩が、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基または無機塩基塩であり、該有機酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸およびフマル酸から選択され；該無機酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸から選択され；該有機塩基がメグルミンおよびデキストロサミンから選択され；および該無機塩基がナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびリチウムを含有するアルカリ化合物から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物。
【請求項８】
加水分解性エステルが、生体において対応するカルボン酸に加水分解され得るエステルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物、および１つ以上の薬学的に許容され得る担体および／または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
任意の薬学的に許容され得る剤形である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、加水分解性エステル、異性体もしくは水和物、または該エステルもしくは塩の水和物の使用。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩／エステル／異性体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の求核置換反応を行うことを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセス：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
【化９】
は、請求項１に定義の通りであり、Ｌは脱離基を示す。］。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、加水分解性エステルもしくは異性体：
【化１０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３および
【化１１】
は、請求項１に定義の通りである。］。
【公表番号】特表２０１０−５３５７１９（Ｐ２０１０−５３５７１９Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１９３２７（Ｐ２０１０−５１９３２７）
【出願日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００８／００１４４０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８７２３
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５０９３５００７７）山東軒竹醫藥科技有限公司 (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００８／００１４４０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８７２３
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５０９３５００７７）山東軒竹醫藥科技有限公司 (2)
【Ｆターム（参考）】
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