ゾルピデム含有口腔内極性及び非極性スプレー
口腔内粘膜による急速吸収で効果がすぐに現れるゾルピデムを備えた極性もしくは非極性溶媒を用いた口腔内エアロゾルスプレーもしくはカプセルがこれまで開発されてきた。本発明の口腔内極性組成物は、水性極性溶媒、ゾルピデム及び任意の風味料を含む処方、処方２：水性極性溶媒、ゾルピデム、任意の風味料及び噴射剤、処方３：非極性溶媒、ゾルピデム及び任意の風味料、処方４：非極性溶媒、ゾルピデム、任意の風味料及び噴射剤、処方５：極性溶媒と非極性溶媒との混合物、ゾルピデム及び任意の風味料、処方６：極性溶媒と非極性溶媒との混合物、ゾルピデム、任意の風味料及び噴射剤を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願の相互参照）
本願は、１９９７年１０月１日出願の米国指定段階のＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９の部分継続出願である２０００年３月２９日出願の特許願第０９／５３７,１１８号の部分継続出願であり係属中の２００２年８月２９日出願の特許願第１０／２３０,０６０号の部分継続出願であり、これらの内容を本明細書に参照により援用する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の生物学的活性化合物が口腔粘膜を通した方が、胃もしくは腸を通した他の投与経路よりもよく吸収されることが知られている。しかも、後者の経路による投与に適した処方には、それ自身問題がある。例えば、生物学的活性化合物は、噴射剤、溶媒等のような調合物の他の成分に適合しなければならない。これまでそうした多くの処方が提案されてきた。例えば、特許文献１には、ポリエーテルアルコールの混合物に溶解した抗心臓発作薬ニフェジピンの投与用ゼラチン軟カプセルが記載されている。特許文献２には、ニフェジピンを含有するチュアブルゼラチン硬カプセルが記載されている。薬剤の溶液もしくは分散液を含有するチュアブルゼラチンカプセルが特許文献３に記載されている。特許文献４および特許文献５には、ニトログリセリン、エタノール及びその他の成分を含む口腔内粘膜への投与用ニトログリンセリンスプレーが記載されている。経口投与用ポンプスプレーが特許文献６に記載されている。炭化水素噴射剤と粘膜表面への投与用薬剤を含有するエアロゾル組成物が特許文献７、特許文献８、特許文献９及び特許文献１０に記載されている。これらの文献は、膜を通じてというよりむしろ吸入により投与される溶液の生体利用能について議論していることに留意すべきである。
【特許文献１】米国特許第4,689,233号
【特許文献２】米国特許第4,755,389号
【特許文献３】米国特許第4,935,243号
【特許文献４】米国特許第4,919,919号
【特許文献５】米国特許第5,370,862号
【特許文献６】米国特許第5,186,925号
【特許文献７】英国特許第2,082,457号
【特許文献８】米国特許第3,155,574号
【特許文献９】米国特許第5,011,678号
【特許文献１０】米国特許第5,128,132号
【０００３】
ゾルピデムは下記に示す構造を有するイミダゾピリジンである。
【０００４】
ゾルピデムの化学名はN,N-6-トリメイル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-3-アセトアミドである。
【０００５】
ゾルピデムは非ベンゾジアゼピンの鎮静―催眠薬であり、不眠症の治療に使用する。不眠症の治療のためには、ゾルピデムを通常１０から２５mgの投与量で経口投与する。一般に、ゾルピデムを酒石酸塩、すなわちN,N,-6-トリメチル-2-p-トリル-イミダゾ[l,2-a] ピリジン-3-アセトアミド L- (+)-タルトレート(2:1)として投与する。ゾルピデムの投与停止後、睡眠への薬効が一週間まで持続する。ゾルピデムによる耐性と身体的依存が観察されることは非常にまれである（非特許文献１）。
【非特許文献１】グッドマン・ギルマン薬理書、第9版、ｐｐ４７１−４７２
【発明の開示】
【０００６】
口腔内粘膜で急速に吸収されて効果がすぐに現れる生物学的に活性な化合物を備える極性もしくは非極性溶媒を用いた口腔内エアロゾルスプレーもしくは噛むゼラチン軟カプセルが開発されている。
【０００７】
薬学的に許容される非極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内エアロゾルスプレー組成物は、全体の組成物に対する重量％換算で、薬学的に許容される噴射剤5-80％、非極性溶媒19-85％、活性化合物0.05-50％を備え、更に全組成の重量％で風味料0.01-10％を適宜含有する。好ましい組成物は、噴射剤10-70%、非極性溶媒２５−８９．９％、活性化合物0.01-40%，風味料1-8%を備え、より好ましいものは、噴射剤20-70％、非極性溶媒25-74.75％、活性化合物0.25-35％、風味料2-7.5％を備える。
【０００８】
また、薬学的に許容される極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内極性エアロゾルスプレー組成物を噴射剤によって発生するエアロゾル形態で投与することができる。この場合、該組成物は、全体の組成物に対する重量％換算で、水性極性溶媒10-97％、活性化合物0.1-25％を備え、更に全組成の重量％で風味料0.1-5％、噴射剤2-10％を適宜含有する。好ましい組成物は、極性溶媒20-97％、活性化合物0.1-15％、風味料0.1-5％及び噴射剤2-5%を備え、より好ましいものは、極性溶媒25-97％、活性化合物0.2-25％、風味料0.1-2.5％及び噴射剤2-4％を備える。
【０００９】
別の実施態様では、薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内極性エアロゾルスプレー組成物（すなわち、噴射剤によって発生するエアロゾルの形態で投与可能）は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物を含有し、全体の組成物に対する重量％換算で、溶媒10-97％、活性化合物0.05-50％、噴射剤5-80％を備え、付加的に味覚マスク及び／又は風味料0.01-10％を含有する。好ましい組成物は、溶媒20-97％、活性化合物0.1-40％、噴射剤20-70％及び味覚マスク及び／又は風味料1-8%を備え、より好ましいものは、溶媒25-97%、活性化合物0.25-35%、噴射剤20-70%及び味覚マスクおよび／又は風味料2-7.5％を備える。極性溶媒対非極性溶媒の比率は、約1：99−約99：1、好ましくは約60：40−約40：60、より好ましくは約50：50とすることができる。
【００１０】
薬学的に許容される非極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、全体の組成物に対する重量％換算で、非極性溶媒30-99.69％、活性化合物0.005-55％を備え、更に風味料0.1-10％を適宜含有する。
【００１１】
薬学的に許容される極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内極性ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、全体の組成物に対する重量％換算で、水性極性溶媒30-99.69％、活性化合物0.001-60％を備え、更に全体組成に対する重量％換算で風味料0.1-10％を適宜含有する。好ましい組成物は、極性溶媒37-98.58％、活性化合物0.005-55％、風味料0.5-8％を備え、より好ましいものは、極性溶媒60.9-97.06％、活性化合物0.01-40％、風味料0.75-7.5％を備える。
【００１２】
別の実施態様では、薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の口腔内ポンプスプレー組成物（すなわち、噴射剤無しの組成物）は、極性溶媒及び非極性溶媒の混合物を含有し、全体の組成物に対する重量％換算で、溶媒30-99.69％、活性化合物0.001-60％を備え、付加的に味覚マスク及び／又は風味料0.1-10%を含有することができる。好ましい組成物は、溶媒37-98.58％、活性化合物0.005-55％、味覚マスク及び／又は風味料0.5-8％を備え、より好ましいものは、溶媒60.9-97.06％、活性化合物0.01-40％、味覚マスク及び／又は風味料0.75-7.5％を供える。極性溶媒対非極性溶媒の割合は、約１：９９−約99：１、好ましくは約60：40−約40：60、より好ましくは約50：50とすることができる。
【００１３】
薬学的に許容される非極性溶媒に少なくとも一部可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の組成物を充填した本発明の噛むゼラチン軟カプセルは、全体の組成物に対する重量％換算で、非極性溶媒4-99.99％、乳化剤0-20％、活性化合物0.01-80％を備え、ただし該組成物が10％未満の水と、更に組成物の重量あたり0.01-10％の風味料を適宜含有する。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、非極性溶媒21.5-99.975%、乳化剤0-15%、活性化合物0.025-70%および風味料1-8%を備え、より好ましいものは、非極性溶媒28.5-97.9％、乳化剤0-10％、活性化合物0.1-65.0％、風味料2-6％を備える。
【００１４】
薬学的に許容される極性溶媒に少なくとも一部可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の組成物を充填した本発明の噛むゼラチン軟カプセルは、全体の組成物に対する重量％換算で、極性溶媒25-99.89％、乳化剤0-20％、活性化合物0.01-65％を備え、ただし該組成物が10％未満の水と、更に組成物の重量あたり風味料0.1-10％を適宜含有する。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、極性溶媒37-99.95%、乳化剤0-15%、活性化合物0.025-55%、風味料1-8%を備え、より好ましいものは、極性溶媒44-96.925％、乳化剤0-10％、活性化合物0.075-50％、風味料2-6％を備える。
【００１５】
本発明の目的は、活性化合物を含有するスプレーの細かい飛沫もしくはその噛むカプセルからの溶液またはペーストで粘膜を被覆することにある。
【００１６】
本発明の他の目的は、哺乳動物、好ましくは人間の口腔内粘膜にスプレーもしくは噛むカプセルによって、又はゼラチン軟カプセルから所定量の生物学的に活性な化合物を投与することにある。
【００１７】
本発明の更なる目的は、非極性もしくは極性のエアロゾルスプレー処方の組成物を備える密封エアロゾルスプレー容器、及び該容器から所定量の組成物を放出するのに適した計量バルブにある。
【００１８】
エアロゾルバルブを作動させた後噴射剤を蒸発させると、溶媒と活性化合物を含有する細かい飛沫の霧を形成する。
【００１９】
噴射剤は非フロン材料、好ましくはC3-8の直鎖もしくは分枝構造の炭化水素である。噴射剤は実質的に非水性とすべきである。噴射剤はエアロゾル容器内に圧力を生じ、これは予期した通常の使用下でバルブを作動させた時に溶媒を容器から噴射するのに十分な圧力であるが、容器及びバルブ栓を破損するほど過剰な圧力ではない。
【００２０】
非極性溶媒は非極性炭化水素、好ましくはC７−１８の直鎖もしくは分枝構造の炭化水素、脂肪酸エステル、及びミグリオールのようなトリグリセリドである。溶媒は、活性化合物を溶解し、また噴射剤と混ざり合わなければならない。すなわち、溶媒と噴射剤は温度0-40℃、圧力1-3気圧の範囲で単一相を形成しなければならない。
【００２１】
本発明の極性及び非極性エアロゾルスプレー組成物は、密封した加圧容器から投与することを意図している。作動の度に容器に空気が入ってしまうポンプスプレーと異なり、本発明のエアロゾル容器は製造時に密封する。容器中の内容物を、作動毎に大気ガスが流入できない計量バルブ作動の度に放出する。かかる容器は市販されている。
【００２２】
本発明の更なる目的は、ポンプスプレー処方の組成物を含有するポンプスプレー容器と、該容器から所定量の組成物を放出するのに適した計量バルブにある。
【００２３】
本発明の他の目的は、上述した組成物を含有する噛むゼラチン軟カプセルにある。処方は活性化合物を含有する粘性溶液もしくはペーストの形態とすることができる。溶液が好ましいが、活性化合物が選択した溶媒に溶解しないかもしくは一部だけ溶解する場合、ペースト充填物を用いてもよい。水を用いてペースト組成物の一部を形成する場合、該組成物の10％を超えてはならない（特記しない限り、％はすべて重量換算である）。
【００２４】
ゼラチンの殻及び活性化合物と相溶するような非極性もしくは極性溶媒を選択する。溶媒は活性化合物を溶解することが好ましい。しかし、活性化合物を溶解しないかもしくはわずかに溶解する他の成分を使用し、ペースト充填物も形成することができる。
【００２５】
ゼラチン軟カプセルは当業界で周知である。例えば、特許文献３にかかるカプセルが開示されている。本発明のカプセルは、噛む事により低粘性の溶液もしくはペーストを放出し、口腔内粘膜を活性化合物で被覆することを意図している。全体を飲み込むもしくは噛んでから飲み込む代表的なカプセルは、活性化合物を胃に運ぶため、最大血中レベルに達し化合物が初回通過効果を受けるまでに非常に大きな遅延時間を生じる。口腔内粘膜による化合物のより一層の吸収と初回通過効果の機会がないため、本発明の噛むカプセルの使用はひどい遅延時間を解消して生物学的効果の開始を促進する。本発明のゼラチン軟カプセルの殻は、例えばゼラチン50-75％、グリセリン20-30％、着色料0.5-1.5％、水5-10％及びソルビトール2-10％からなる。
【００２６】
活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系で活性なアミン、スルホニル尿素、抗体、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠導入剤、抗喘息剤、ヒスタミンH-2受容体アンタゴニスト、バルビツール酸塩、プロスタグランジン及び栄養補助食品を含む。
【００２７】
また、活性化合物は、抗ヒスタミン剤、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン及び麻酔性の鎮痛剤とすることができる。特に限定しないが、これら活性化合物は非極性ポンプスプレーの処方および応用に特に適している。
【００２８】
更に、活性化合物は、脂肪酸部分酸化（p-FOX）阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン作用性剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗不安薬、ドーパミン代謝阻害剤、脳梗塞後後遺症の治療薬、神経保護薬、アルツハイマー病治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質アンタゴニスト、鎮痛剤、多動性症候群治療薬、ナルコレプシー治療薬、主要な副腎アンタゴニスト、抗鬱剤、パーキンソン病治療薬、ベンゾジアゼピン アンタゴニスト、覚醒剤、神経伝達物質アンタゴニスト、精神安定剤もしくはこれらの混合物とすることができる。
【００２９】
一つの実施態様においては、活性化合物はゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明の好ましい活性化合物は、イオン化した塩もしくはその薬学的に許容される塩の遊離塩基である（ただし、エアロゾルもしくはポンプスプレー組成物に関しては、スプレー溶媒に可溶である）。これら化合物は、有用な濃度で本発明の非極性溶媒に可溶であるか、もしくは有用な濃度でペーストとして調製することができる。口腔内粘膜により化合物の吸収が促進されるので、これら濃度は化合物の標準的な許容投与量以下とすることができる。本発明のこの特徴は、初回通過効果が大きい時（40-99.99％）、特に重要である。
【００３１】
非極性溶媒スプレー用噴射剤として、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物を使用することができる。単一ガスとしてのN-ブタン及びイソブタンが好ましい噴射剤である。噴射剤は0.2％以下、通常0.1-0.2％の含水量を有することができる。ここで、特記しない限り、すべての割合は重量％である。また、活性化合物に有害な汚染物を最小化するように噴射剤を合成することが好ましい。かかる汚染物は酸化剤、還元剤、ルイス酸又は塩基及び水である。これらのそれぞれの濃度は、水が0.2％以下でよいのを除いて、0.1％未満にすべきである。
【００３２】
カプセル及び非極性スプレーように適した非極性溶媒として、C2-C24の脂肪酸のC2-C6のエステル、C7-C18炭化水素、C2-C6アルカノイルエステル及びこれら対応する酸のトリグリセリドがある。カプセル充填物がペーストで或る場合、他の液体成分を上記低分子量溶媒の代わりに使用することができる。これは大豆油、とうもろこし油、他の植物油である。
【００３３】
極性カプセルもしくはスプレー用の溶媒として、400-1000Mｗ（好ましくは400-600）の低分子量ポリエチレングリコール(PEG)、低分子量の（C2-C8）モノ及びポリオール並びにC7-C18の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素のアルコールを使用することができる。また、グリセリンが存在してもよく、水もスプレーに使用してもよいが、カプセルには限定的な量で使用してもよい。
【００３４】
ゼラチンの殻を作るために用いたグリセリン及び水のいくらかが殻の硬化中に該殻から充填物に移行することが予期される。同様に、硬化中で且つカプセルの寿命中でも成分が充填物から殻にいくらか移行する場合がある。
【００３５】
それ故、ここでの所定の値は調製した組成物に対するものであり、小さな変化が起こることは本発明の範囲内である。
【００３６】
好ましい風味料は合成もしくは天然のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）及びこれらの組み合わせである。
【００３７】
組成物はさらに味覚マスクを含んでもよい。ここで用いる「味覚マスク」という用語は、苦味もしくは酸味のような不快な風味を隠すかもしくは最小化する薬剤を意味する。代表的な味覚マスクは、バニリン、エチルバニリン、マルトール、イソアミルアセテート、エチルオキシハイドレート、アニスアルデヒド及びプロピレングリコールの組み合わせ（「PFC 9885 Bitter Mask」としてPharmaceutical Flavor Clinic of Camden, NJにより市販されている）である。活性化合物がアルカロイドである場合、アルカロイドはしばしば苦味を持っているので、風味料と組み合わせた味覚マスクは特に有利である。
【００３８】
活性な物質は、シクロスポリン、セルモレリン、酢酸オクトレオチド、カルシトニン−サーモン、インスリンリスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロゼピン（clozepine）、シクロベンザプリン、塩酸デキシフェンフルランミン（dexfenfluramine hydrochloride）、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリネート、塩酸シメチジン、ファモチジン、フェニトインナトリウム）、フェニトイン、カルボプロスト トロメタミン（carboprost thromethamine）、カルボプロスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、及び栄養補助食品、特に限定しないが、すなわちカルニチン、バレリアン、エキナシア等のような薬理作用の栄養素からなる群より選択した活性化合物である。
【００３９】
別の実施態様では、活性化合物が脂肪酸部分酸化（p-FOX）阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経インパルス阻害剤、抗コリン作用剤、抗痙攣薬、向精神病薬、抗不安薬、ドーパミン代謝阻害剤、脳梗塞後遺症治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病治療薬、神経伝達物質作用薬、鎮痛剤、注意欠陥障害治療薬、ナレコレプシー治療薬、中枢副腎拮抗薬、抗鬱剤、パーキンソン病治療薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、刺激剤、神経伝達物質拮抗薬、精神安定剤、もしくはこれらの混合物である。
【００４０】
一つの実施態様では、活性化合物が脂肪酸部分酸化（p-FOX）阻害剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適する脂肪酸部分酸化（p-FOX）阻害剤は、特に限定しないが、ラノラジン（ranolazine）である。
【００４１】
一つの実施態様では、活性化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、特に限定しないが、ガランタミン、ネオスチグミン、フィゾスチグミン及びエドロホニウムが含まれる。
【００４２】
一つの実施態様では、活性化合物が神経インパルス阻害剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した神経インパルス阻害剤は、特に限定しないが、レボブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロポフォール、臭化ラパクロニウム、ロピバカイン、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサウリウム（doxaurium）、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ピペクロニウム、及びロクロニウムを含む。
【００４３】
一つの実施態様では、活性化合物が抗コリン作用性剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗コリン作用製剤は、特に限定しないが、アマンタジン、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びジシクロベリンを含む。
【００４４】
一つの実施態様では、活性化合物が抗痙攣薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗痙攣薬は、特に限定しないが、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス（バルプロイック酸）、エトスキシミド、ラモトリグニン酸（lamotrignine acid）、ラベトリアセタム（levetriacetam）、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ラマセミド（remacemide）、トリメタジオン、トピラメイト、ビガバトリン、及びゾニサミドを含む。
【００４５】
一つの実施態様では、活性化合物が向精神薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した向精神薬は、特に限定しないが、アミスルプリド、アリピプラゾール ビフェメラン、ブロモペリドール、クロザピン、クロロプロマジン、ハロペリドール、イロペリドン、ロペリドン（loperidone）、オランザピン、クエチアピン、フルフェナジン、フマル酸、リスペリドン、チオチキセン、チオリダジン、スルプリド、ジプラシドン（ziprasidone）を含む。
【００４６】
一つの実施態様では、活性化合物が抗不安薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗不安薬は、特に限定しないが、アミトリプチリン、アトラクリウム、ブスピロン、クロルゾキサゾン、クロラゼペート、シサトラキュリウム（cisatracurium）、シクロベンザプリン、エペリゾン、エソピクロン（esopiclone）、ヒドロキシジン、ミルタザピン、ミバクリウム、パゴクロン、スルペリド、ザレプロン、及びゾピクロンを含む。
【００４７】
一つの実施態様では、活性化合物がドーパミン代謝阻害剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適したドーパミン代謝阻害剤は、特に限定しないが、エンタカポン、ラゼベミド（lazebemide）、セレジリン、及びトルカポンを含む。
【００４８】
一つの実施態様では、活性化合物が脳梗塞後遺症治療薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した脳梗塞後遺症治療薬は、特に限定しないが、グラチラマー、インターフェロン ベータ1A、インターフェロン ベータ1B、エストラジオール及びプロゲステロンを含む。
【００４９】
一つの実施態様では、活性化合物が神経保護剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した神経保護剤は、特に限定しないが、ドネペジル、メラニン、ニモジピン、リルゾール、リバスチグミン、タクリン、TAK147、及びザリプロデン（xaliproden）を含む。
【００５０】
一つの実施態様では、活性化合物がアルツハイマー病治療薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適したアルツハイマー病治療薬は、特に限定しないが、カルビドーパ、レボドーパ、タクリン、ドネゼピル、リバスチグミン、及びガランタミンを含む。
【００５１】
一つの実施態様では、活性化合物が神経伝達物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した神経伝達物質は、特に限定しないが、アセチルコリン、セロトニン、5−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）、GABA、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリシン、ヒスタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、アデノシン、ATP及び酸化窒素を含む。
【００５２】
一つの実施態様では、活性化合物が神経伝達物質拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した神経伝達物質拮抗薬は、特に限定しないが、アルモトリプタン、アニラセタム、アトモキセチン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カベルゴリン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ジアゼパム、ジヒドロエルゴタミン、ドキセピン デュロキセチン、エレトリプタン、エスシタロプラム、フロボキサミン、ガバペンチン、イミプラミン、モクロベミド、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネフィラセタム、アカンプロセート（acamprosate）、ニセルゴリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、セルトラリン、シブトラミン、スマトリプタン、チアガビン、トラゾドン、ベンラファキシン、及びゾルミトリプタンを含む。
【００５３】
一つの実施態様では、活性化合物が鎮痛薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した鎮痛薬は、特に限定しないが、デキサメデトミジン、エスゾピクロン、インジプロン（indiplon）、ゾルピデム、及びザレプロンを含む。
【００５４】
一つの実施態様では、活性化合物が多動性症候群治療薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した多動性症候群治療薬は、特に限定しないが、アンフェタミン、デキシトロアンフェタミン（dextroamphetamine）、メチルフェニデート、及びペモリンを含む。
【００５５】
一つの実施態様では、活性化合物がナレコレプシー治療薬である。本発明の口腔内スプレーに適したナレコレプシー治療薬は、特に限定しないが、モダフィニル、及びマジンドールを含む。
【００５６】
一つの実施態様では、活性化合物が中枢副腎拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーに適した中枢副腎拮抗薬は,特に限定しないが、メソリダジンを含む。
【００５７】
一つの実施態様では、活性化合物が抗鬱剤である。本発明の口腔内スプレーに適した抗鬱剤は、特に限定しないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピン、クロミプラミン、クロルジリン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、及びベンラファキシンを含む。
【００５８】
一つの実施態様では、活性化合物がパーキンソン病治療薬である。本発明の口腔内スプレーに適したパーキンソン病治療薬は、特に限定しないが、アマンタジン、ブロモクリプチン、カルビドーパ、レボドーパ、ペルゴリド、及びセレギリンを含む。
【００５９】
一つの実施態様では、活性化合物がベンゾジアゼピン拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーに適したベンゾジアゼピン拮抗薬は、特に限定しないが、フルマゼニルを含む。
【００６０】
一つの実施態様では、活性化合物が神経伝達物質拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーに適した神経伝達物質拮抗薬は、特に限定しないが、デラムシクラン（deramciclane）を含む。
【００６１】
一つの実施態様では、活性化合物が覚醒剤である。本発明の口腔内スプレーに適した覚醒剤は、特に限定しないが、アンフェタミン、デキシトリアンフェタミン、ジノプロストン、メチルフェニデート、メチルフェニデート、モダフィニル、及びペモリンを含む。
【００６２】
一つの実施態様では、活性化合物が精神安定剤である。本発明の口腔内スプレーに適した精神安定剤は、特に限定しないが、メソリダジンを含む。
【００６３】
別の実施態様では、活性化合物がゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩である。一つの実施態様では、活性化合物が酒石酸ゾルピデムである。
【００６４】
一般に、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が活性化合物である場合、口腔内スプレーは約0.01‐20重量/重量（w/w）%のゾルピデムを、さらに好ましくは0.1‐15w/w%ゾルピデム、最も好ましくは0.2‐10w/w%のゾルピデムを含む。
【００６５】
本発明は、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を含む治療に有効な量の口腔内スプレーを患者の口腔内粘膜に噴霧することによる不眠症の治療方法に関するものである。
【００６６】
本発明の処方は、活性化合物もしくはその薬学的に許容される塩を備える。「薬学的に許容される塩」という用語は、有機及び無機の酸もしくは塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸もしくは塩基から調製された塩を意味する。
【００６７】
本発明の活性化合物が酸性である場合、塩は薬学的に許容される無毒の塩基から調製することができる。あらゆる安定な形状の無機塩基から誘導される塩類はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウムなど含む。とりわけ、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチル−アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルフォリン、N-エチルピペリジン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどのような一級、二級及び三級アミン、天然で生じた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００６８】
本発明の活性化合物が塩基性である場合、塩は薬学的に許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸,塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸(mucic acid)、硝酸、パモ酸(pamoic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸などを含む。特に、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、燐酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００６９】
治療方法を議論するとき、活性化合物はその薬学的に許容される塩を含むことを意味する。ある種の処方をここで述べているけれども、哺乳動物もしくはヒトに投与すべき実際の量は治療している医師が決めなければならない。
【００７０】
本発明は、次の実施例を参照することによってさらに規定されるがこれらに限定するものではない。
【００７１】
以下は特定の類の実施例である。特記しない限り、すべての値は重量％である。
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図1は、哺乳動物系における薬学的活性物質の吸収及び処理の経路の概念図である。
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願の相互参照）
本願は、１９９７年１０月１日出願の米国指定段階のＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９の部分継続出願である２０００年３月２９日出願の特許願第０９／５３７,１１８号の部分継続出願であり係属中の２００２年８月２９日出願の特許願第１０／２３０,０６０号の部分継続出願であり、これらの内容を本明細書に参照により援用する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の生物学的活性化合物が口腔粘膜を通した方が、胃もしくは腸を通した他の投与経路よりもよく吸収されることが知られている。しかも、後者の経路による投与に適した処方には、それ自身問題がある。例えば、生物学的活性化合物は、噴射剤、溶媒等のような調合物の他の成分に適合しなければならない。これまでそうした多くの処方が提案されてきた。例えば、特許文献１には、ポリエーテルアルコールの混合物に溶解した抗心臓発作薬ニフェジピンの投与用ゼラチン軟カプセルが記載されている。特許文献２には、ニフェジピンを含有するチュアブルゼラチン硬カプセルが記載されている。薬剤の溶液もしくは分散液を含有するチュアブルゼラチンカプセルが特許文献３に記載されている。特許文献４および特許文献５には、ニトログリセリン、エタノール及びその他の成分を含む口腔内粘膜への投与用ニトログリンセリンスプレーが記載されている。経口投与用ポンプスプレーが特許文献６に記載されている。炭化水素噴射剤と粘膜表面への投与用薬剤を含有するエアロゾル組成物が特許文献７、特許文献８、特許文献９及び特許文献１０に記載されている。これらの文献は、膜を通じてというよりむしろ吸入により投与される溶液の生体利用能について議論していることに留意すべきである。
【特許文献１】米国特許第4,689,233号
【特許文献２】米国特許第4,755,389号
【特許文献３】米国特許第4,935,243号
【特許文献４】米国特許第4,919,919号
【特許文献５】米国特許第5,370,862号
【特許文献６】米国特許第5,186,925号
【特許文献７】英国特許第2,082,457号
【特許文献８】米国特許第3,155,574号
【特許文献９】米国特許第5,011,678号
【特許文献１０】米国特許第5,128,132号
【０００３】
ゾルピデムは下記に示す構造を有するイミダゾピリジンである。
【０００４】
ゾルピデムの化学名はN,N-6-トリメイル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-3-アセトアミドである。
【０００５】
ゾルピデムは非ベンゾジアゼピンの鎮静―催眠薬であり、不眠症の治療に使用する。不眠症の治療のためには、ゾルピデムを通常１０から２５mgの投与量で経口投与する。一般に、ゾルピデムを酒石酸塩、すなわちN,N,-6-トリメチル-2-p-トリル-イミダゾ[l,2-a] ピリジン-3-アセトアミド L- (+)-タルトレート(2:1)として投与する。ゾルピデムの投与停止後、睡眠への薬効が一週間まで持続する。ゾルピデムによる耐性と身体的依存が観察されることは非常にまれである（非特許文献１）。
【非特許文献１】グッドマン・ギルマン薬理書、第9版、ｐｐ４７１−４７２
【発明の開示】
【０００６】
口腔内粘膜で急速に吸収されて効果がすぐに現れる生物学的に活性な化合物を備える極性もしくは非極性溶媒を用いた口腔内エアロゾルスプレーもしくは噛むゼラチン軟カプセルが開発されている。
【０００７】
薬学的に許容される非極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内エアロゾルスプレー組成物は、全体の組成物に対する重量％換算で、薬学的に許容される噴射剤5-80％、非極性溶媒19-85％、活性化合物0.05-50％を備え、更に全組成の重量％で風味料0.01-10％を適宜含有する。好ましい組成物は、噴射剤10-70%、非極性溶媒２５−８９．９％、活性化合物0.01-40%，風味料1-8%を備え、より好ましいものは、噴射剤20-70％、非極性溶媒25-74.75％、活性化合物0.25-35％、風味料2-7.5％を備える。
【０００８】
また、薬学的に許容される極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内極性エアロゾルスプレー組成物を噴射剤によって発生するエアロゾル形態で投与することができる。この場合、該組成物は、全体の組成物に対する重量％換算で、水性極性溶媒10-97％、活性化合物0.1-25％を備え、更に全組成の重量％で風味料0.1-5％、噴射剤2-10％を適宜含有する。好ましい組成物は、極性溶媒20-97％、活性化合物0.1-15％、風味料0.1-5％及び噴射剤2-5%を備え、より好ましいものは、極性溶媒25-97％、活性化合物0.2-25％、風味料0.1-2.5％及び噴射剤2-4％を備える。
【０００９】
別の実施態様では、薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内極性エアロゾルスプレー組成物（すなわち、噴射剤によって発生するエアロゾルの形態で投与可能）は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物を含有し、全体の組成物に対する重量％換算で、溶媒10-97％、活性化合物0.05-50％、噴射剤5-80％を備え、付加的に味覚マスク及び／又は風味料0.01-10％を含有する。好ましい組成物は、溶媒20-97％、活性化合物0.1-40％、噴射剤20-70％及び味覚マスク及び／又は風味料1-8%を備え、より好ましいものは、溶媒25-97%、活性化合物0.25-35%、噴射剤20-70%及び味覚マスクおよび／又は風味料2-7.5％を備える。極性溶媒対非極性溶媒の比率は、約1：99−約99：1、好ましくは約60：40−約40：60、より好ましくは約50：50とすることができる。
【００１０】
薬学的に許容される非極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、全体の組成物に対する重量％換算で、非極性溶媒30-99.69％、活性化合物0.005-55％を備え、更に風味料0.1-10％を適宜含有する。
【００１１】
薬学的に許容される極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内極性ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、全体の組成物に対する重量％換算で、水性極性溶媒30-99.69％、活性化合物0.001-60％を備え、更に全体組成に対する重量％換算で風味料0.1-10％を適宜含有する。好ましい組成物は、極性溶媒37-98.58％、活性化合物0.005-55％、風味料0.5-8％を備え、より好ましいものは、極性溶媒60.9-97.06％、活性化合物0.01-40％、風味料0.75-7.5％を備える。
【００１２】
別の実施態様では、薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の口腔内ポンプスプレー組成物（すなわち、噴射剤無しの組成物）は、極性溶媒及び非極性溶媒の混合物を含有し、全体の組成物に対する重量％換算で、溶媒30-99.69％、活性化合物0.001-60％を備え、付加的に味覚マスク及び／又は風味料0.1-10%を含有することができる。好ましい組成物は、溶媒37-98.58％、活性化合物0.005-55％、味覚マスク及び／又は風味料0.5-8％を備え、より好ましいものは、溶媒60.9-97.06％、活性化合物0.01-40％、味覚マスク及び／又は風味料0.75-7.5％を供える。極性溶媒対非極性溶媒の割合は、約１：９９−約99：１、好ましくは約60：40−約40：60、より好ましくは約50：50とすることができる。
【００１３】
薬学的に許容される非極性溶媒に少なくとも一部可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の組成物を充填した本発明の噛むゼラチン軟カプセルは、全体の組成物に対する重量％換算で、非極性溶媒4-99.99％、乳化剤0-20％、活性化合物0.01-80％を備え、ただし該組成物が10％未満の水と、更に組成物の重量あたり0.01-10％の風味料を適宜含有する。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、非極性溶媒21.5-99.975%、乳化剤0-15%、活性化合物0.025-70%および風味料1-8%を備え、より好ましいものは、非極性溶媒28.5-97.9％、乳化剤0-10％、活性化合物0.1-65.0％、風味料2-6％を備える。
【００１４】
薬学的に許容される極性溶媒に少なくとも一部可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の組成物を充填した本発明の噛むゼラチン軟カプセルは、全体の組成物に対する重量％換算で、極性溶媒25-99.89％、乳化剤0-20％、活性化合物0.01-65％を備え、ただし該組成物が10％未満の水と、更に組成物の重量あたり風味料0.1-10％を適宜含有する。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、極性溶媒37-99.95%、乳化剤0-15%、活性化合物0.025-55%、風味料1-8%を備え、より好ましいものは、極性溶媒44-96.925％、乳化剤0-10％、活性化合物0.075-50％、風味料2-6％を備える。
【００１５】
本発明の目的は、活性化合物を含有するスプレーの細かい飛沫もしくはその噛むカプセルからの溶液またはペーストで粘膜を被覆することにある。
【００１６】
本発明の他の目的は、哺乳動物、好ましくは人間の口腔内粘膜にスプレーもしくは噛むカプセルによって、又はゼラチン軟カプセルから所定量の生物学的に活性な化合物を投与することにある。
【００１７】
本発明の更なる目的は、非極性もしくは極性のエアロゾルスプレー処方の組成物を備える密封エアロゾルスプレー容器、及び該容器から所定量の組成物を放出するのに適した計量バルブにある。
【００１８】
エアロゾルバルブを作動させた後噴射剤を蒸発させると、溶媒と活性化合物を含有する細かい飛沫の霧を形成する。
【００１９】
噴射剤は非フロン材料、好ましくはC3-8の直鎖もしくは分枝構造の炭化水素である。噴射剤は実質的に非水性とすべきである。噴射剤はエアロゾル容器内に圧力を生じ、これは予期した通常の使用下でバルブを作動させた時に溶媒を容器から噴射するのに十分な圧力であるが、容器及びバルブ栓を破損するほど過剰な圧力ではない。
【００２０】
非極性溶媒は非極性炭化水素、好ましくはC７−１８の直鎖もしくは分枝構造の炭化水素、脂肪酸エステル、及びミグリオールのようなトリグリセリドである。溶媒は、活性化合物を溶解し、また噴射剤と混ざり合わなければならない。すなわち、溶媒と噴射剤は温度0-40℃、圧力1-3気圧の範囲で単一相を形成しなければならない。
【００２１】
本発明の極性及び非極性エアロゾルスプレー組成物は、密封した加圧容器から投与することを意図している。作動の度に容器に空気が入ってしまうポンプスプレーと異なり、本発明のエアロゾル容器は製造時に密封する。容器中の内容物を、作動毎に大気ガスが流入できない計量バルブ作動の度に放出する。かかる容器は市販されている。
【００２２】
本発明の更なる目的は、ポンプスプレー処方の組成物を含有するポンプスプレー容器と、該容器から所定量の組成物を放出するのに適した計量バルブにある。
【００２３】
本発明の他の目的は、上述した組成物を含有する噛むゼラチン軟カプセルにある。処方は活性化合物を含有する粘性溶液もしくはペーストの形態とすることができる。溶液が好ましいが、活性化合物が選択した溶媒に溶解しないかもしくは一部だけ溶解する場合、ペースト充填物を用いてもよい。水を用いてペースト組成物の一部を形成する場合、該組成物の10％を超えてはならない（特記しない限り、％はすべて重量換算である）。
【００２４】
ゼラチンの殻及び活性化合物と相溶するような非極性もしくは極性溶媒を選択する。溶媒は活性化合物を溶解することが好ましい。しかし、活性化合物を溶解しないかもしくはわずかに溶解する他の成分を使用し、ペースト充填物も形成することができる。
【００２５】
ゼラチン軟カプセルは当業界で周知である。例えば、特許文献３にかかるカプセルが開示されている。本発明のカプセルは、噛む事により低粘性の溶液もしくはペーストを放出し、口腔内粘膜を活性化合物で被覆することを意図している。全体を飲み込むもしくは噛んでから飲み込む代表的なカプセルは、活性化合物を胃に運ぶため、最大血中レベルに達し化合物が初回通過効果を受けるまでに非常に大きな遅延時間を生じる。口腔内粘膜による化合物のより一層の吸収と初回通過効果の機会がないため、本発明の噛むカプセルの使用はひどい遅延時間を解消して生物学的効果の開始を促進する。本発明のゼラチン軟カプセルの殻は、例えばゼラチン50-75％、グリセリン20-30％、着色料0.5-1.5％、水5-10％及びソルビトール2-10％からなる。
【００２６】
活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系で活性なアミン、スルホニル尿素、抗体、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠導入剤、抗喘息剤、ヒスタミンH-2受容体アンタゴニスト、バルビツール酸塩、プロスタグランジン及び栄養補助食品を含む。
【００２７】
また、活性化合物は、抗ヒスタミン剤、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン及び麻酔性の鎮痛剤とすることができる。特に限定しないが、これら活性化合物は非極性ポンプスプレーの処方および応用に特に適している。
【００２８】
更に、活性化合物は、脂肪酸部分酸化（p-FOX）阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン作用性剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗不安薬、ドーパミン代謝阻害剤、脳梗塞後後遺症の治療薬、神経保護薬、アルツハイマー病治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質アンタゴニスト、鎮痛剤、多動性症候群治療薬、ナルコレプシー治療薬、主要な副腎アンタゴニスト、抗鬱剤、パーキンソン病治療薬、ベンゾジアゼピン アンタゴニスト、覚醒剤、神経伝達物質アンタゴニスト、精神安定剤もしくはこれらの混合物とすることができる。
【００２９】
一つの実施態様においては、活性化合物はゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明の好ましい活性化合物は、イオン化した塩もしくはその薬学的に許容される塩の遊離塩基である（ただし、エアロゾルもしくはポンプスプレー組成物に関しては、スプレー溶媒に可溶である）。これら化合物は、有用な濃度で本発明の非極性溶媒に可溶であるか、もしくは有用な濃度でペーストとして調製することができる。口腔内粘膜により化合物の吸収が促進されるので、これら濃度は化合物の標準的な許容投与量以下とすることができる。本発明のこの特徴は、初回通過効果が大きい時（40-99.99％）、特に重要である。
【００３１】
非極性溶媒スプレー用噴射剤として、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物を使用することができる。単一ガスとしてのN-ブタン及びイソブタンが好ましい噴射剤である。噴射剤は0.2％以下、通常0.1-0.2％の含水量を有することができる。ここで、特記しない限り、すべての割合は重量％である。また、活性化合物に有害な汚染物を最小化するように噴射剤を合成することが好ましい。かかる汚染物は酸化剤、還元剤、ルイス酸又は塩基及び水である。これらのそれぞれの濃度は、水が0.2％以下でよいのを除いて、0.1％未満にすべきである。
【００３２】
カプセル及び非極性スプレーように適した非極性溶媒として、C2-C24の脂肪酸のC2-C6のエステル、C7-C18炭化水素、C2-C6アルカノイルエステル及びこれら対応する酸のトリグリセリドがある。カプセル充填物がペーストで或る場合、他の液体成分を上記低分子量溶媒の代わりに使用することができる。これは大豆油、とうもろこし油、他の植物油である。
【００３３】
極性カプセルもしくはスプレー用の溶媒として、400-1000Mｗ（好ましくは400-600）の低分子量ポリエチレングリコール(PEG)、低分子量の（C2-C8）モノ及びポリオール並びにC7-C18の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素のアルコールを使用することができる。また、グリセリンが存在してもよく、水もスプレーに使用してもよいが、カプセルには限定的な量で使用してもよい。
【００３４】
ゼラチンの殻を作るために用いたグリセリン及び水のいくらかが殻の硬化中に該殻から充填物に移行することが予期される。同様に、硬化中で且つカプセルの寿命中でも成分が充填物から殻にいくらか移行する場合がある。
【００３５】
それ故、ここでの所定の値は調製した組成物に対するものであり、小さな変化が起こることは本発明の範囲内である。
【００３６】
好ましい風味料は合成もしくは天然のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）及びこれらの組み合わせである。
【００３７】
組成物はさらに味覚マスクを含んでもよい。ここで用いる「味覚マスク」という用語は、苦味もしくは酸味のような不快な風味を隠すかもしくは最小化する薬剤を意味する。代表的な味覚マスクは、バニリン、エチルバニリン、マルトール、イソアミルアセテート、エチルオキシハイドレート、アニスアルデヒド及びプロピレングリコールの組み合わせ（「PFC 9885 Bitter Mask」としてPharmaceutical Flavor Clinic of Camden, NJにより市販されている）である。活性化合物がアルカロイドである場合、アルカロイドはしばしば苦味を持っているので、風味料と組み合わせた味覚マスクは特に有利である。
【００３８】
活性な物質は、シクロスポリン、セルモレリン、酢酸オクトレオチド、カルシトニン−サーモン、インスリンリスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロゼピン（clozepine）、シクロベンザプリン、塩酸デキシフェンフルランミン（dexfenfluramine hydrochloride）、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリネート、塩酸シメチジン、ファモチジン、フェニトインナトリウム）、フェニトイン、カルボプロスト トロメタミン（carboprost thromethamine）、カルボプロスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、及び栄養補助食品、特に限定しないが、すなわちカルニチン、バレリアン、エキナシア等のような薬理作用の栄養素からなる群より選択した活性化合物である。
【００３９】
別の実施態様では、活性化合物が脂肪酸部分酸化（p-FOX）阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経インパルス阻害剤、抗コリン作用剤、抗痙攣薬、向精神病薬、抗不安薬、ドーパミン代謝阻害剤、脳梗塞後遺症治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病治療薬、神経伝達物質作用薬、鎮痛剤、注意欠陥障害治療薬、ナレコレプシー治療薬、中枢副腎拮抗薬、抗鬱剤、パーキンソン病治療薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、刺激剤、神経伝達物質拮抗薬、精神安定剤、もしくはこれらの混合物である。
【００４０】
一つの実施態様では、活性化合物が脂肪酸部分酸化（p-FOX）阻害剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適する脂肪酸部分酸化（p-FOX）阻害剤は、特に限定しないが、ラノラジン（ranolazine）である。
【００４１】
一つの実施態様では、活性化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、特に限定しないが、ガランタミン、ネオスチグミン、フィゾスチグミン及びエドロホニウムが含まれる。
【００４２】
一つの実施態様では、活性化合物が神経インパルス阻害剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した神経インパルス阻害剤は、特に限定しないが、レボブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロポフォール、臭化ラパクロニウム、ロピバカイン、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサウリウム（doxaurium）、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ピペクロニウム、及びロクロニウムを含む。
【００４３】
一つの実施態様では、活性化合物が抗コリン作用性剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗コリン作用製剤は、特に限定しないが、アマンタジン、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びジシクロベリンを含む。
【００４４】
一つの実施態様では、活性化合物が抗痙攣薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗痙攣薬は、特に限定しないが、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス（バルプロイック酸）、エトスキシミド、ラモトリグニン酸（lamotrignine acid）、ラベトリアセタム（levetriacetam）、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ラマセミド（remacemide）、トリメタジオン、トピラメイト、ビガバトリン、及びゾニサミドを含む。
【００４５】
一つの実施態様では、活性化合物が向精神薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した向精神薬は、特に限定しないが、アミスルプリド、アリピプラゾール ビフェメラン、ブロモペリドール、クロザピン、クロロプロマジン、ハロペリドール、イロペリドン、ロペリドン（loperidone）、オランザピン、クエチアピン、フルフェナジン、フマル酸、リスペリドン、チオチキセン、チオリダジン、スルプリド、ジプラシドン（ziprasidone）を含む。
【００４６】
一つの実施態様では、活性化合物が抗不安薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗不安薬は、特に限定しないが、アミトリプチリン、アトラクリウム、ブスピロン、クロルゾキサゾン、クロラゼペート、シサトラキュリウム（cisatracurium）、シクロベンザプリン、エペリゾン、エソピクロン（esopiclone）、ヒドロキシジン、ミルタザピン、ミバクリウム、パゴクロン、スルペリド、ザレプロン、及びゾピクロンを含む。
【００４７】
一つの実施態様では、活性化合物がドーパミン代謝阻害剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適したドーパミン代謝阻害剤は、特に限定しないが、エンタカポン、ラゼベミド（lazebemide）、セレジリン、及びトルカポンを含む。
【００４８】
一つの実施態様では、活性化合物が脳梗塞後遺症治療薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した脳梗塞後遺症治療薬は、特に限定しないが、グラチラマー、インターフェロン ベータ1A、インターフェロン ベータ1B、エストラジオール及びプロゲステロンを含む。
【００４９】
一つの実施態様では、活性化合物が神経保護剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した神経保護剤は、特に限定しないが、ドネペジル、メラニン、ニモジピン、リルゾール、リバスチグミン、タクリン、TAK147、及びザリプロデン（xaliproden）を含む。
【００５０】
一つの実施態様では、活性化合物がアルツハイマー病治療薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適したアルツハイマー病治療薬は、特に限定しないが、カルビドーパ、レボドーパ、タクリン、ドネゼピル、リバスチグミン、及びガランタミンを含む。
【００５１】
一つの実施態様では、活性化合物が神経伝達物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した神経伝達物質は、特に限定しないが、アセチルコリン、セロトニン、5−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）、GABA、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリシン、ヒスタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、アデノシン、ATP及び酸化窒素を含む。
【００５２】
一つの実施態様では、活性化合物が神経伝達物質拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した神経伝達物質拮抗薬は、特に限定しないが、アルモトリプタン、アニラセタム、アトモキセチン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カベルゴリン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ジアゼパム、ジヒドロエルゴタミン、ドキセピン デュロキセチン、エレトリプタン、エスシタロプラム、フロボキサミン、ガバペンチン、イミプラミン、モクロベミド、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネフィラセタム、アカンプロセート（acamprosate）、ニセルゴリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、セルトラリン、シブトラミン、スマトリプタン、チアガビン、トラゾドン、ベンラファキシン、及びゾルミトリプタンを含む。
【００５３】
一つの実施態様では、活性化合物が鎮痛薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した鎮痛薬は、特に限定しないが、デキサメデトミジン、エスゾピクロン、インジプロン（indiplon）、ゾルピデム、及びザレプロンを含む。
【００５４】
一つの実施態様では、活性化合物が多動性症候群治療薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した多動性症候群治療薬は、特に限定しないが、アンフェタミン、デキシトロアンフェタミン（dextroamphetamine）、メチルフェニデート、及びペモリンを含む。
【００５５】
一つの実施態様では、活性化合物がナレコレプシー治療薬である。本発明の口腔内スプレーに適したナレコレプシー治療薬は、特に限定しないが、モダフィニル、及びマジンドールを含む。
【００５６】
一つの実施態様では、活性化合物が中枢副腎拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーに適した中枢副腎拮抗薬は,特に限定しないが、メソリダジンを含む。
【００５７】
一つの実施態様では、活性化合物が抗鬱剤である。本発明の口腔内スプレーに適した抗鬱剤は、特に限定しないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピン、クロミプラミン、クロルジリン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、及びベンラファキシンを含む。
【００５８】
一つの実施態様では、活性化合物がパーキンソン病治療薬である。本発明の口腔内スプレーに適したパーキンソン病治療薬は、特に限定しないが、アマンタジン、ブロモクリプチン、カルビドーパ、レボドーパ、ペルゴリド、及びセレギリンを含む。
【００５９】
一つの実施態様では、活性化合物がベンゾジアゼピン拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーに適したベンゾジアゼピン拮抗薬は、特に限定しないが、フルマゼニルを含む。
【００６０】
一つの実施態様では、活性化合物が神経伝達物質拮抗薬である。本発明の口腔内スプレーに適した神経伝達物質拮抗薬は、特に限定しないが、デラムシクラン（deramciclane）を含む。
【００６１】
一つの実施態様では、活性化合物が覚醒剤である。本発明の口腔内スプレーに適した覚醒剤は、特に限定しないが、アンフェタミン、デキシトリアンフェタミン、ジノプロストン、メチルフェニデート、メチルフェニデート、モダフィニル、及びペモリンを含む。
【００６２】
一つの実施態様では、活性化合物が精神安定剤である。本発明の口腔内スプレーに適した精神安定剤は、特に限定しないが、メソリダジンを含む。
【００６３】
別の実施態様では、活性化合物がゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩である。一つの実施態様では、活性化合物が酒石酸ゾルピデムである。
【００６４】
一般に、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が活性化合物である場合、口腔内スプレーは約0.01‐20重量/重量（w/w）%のゾルピデムを、さらに好ましくは0.1‐15w/w%ゾルピデム、最も好ましくは0.2‐10w/w%のゾルピデムを含む。
【００６５】
本発明は、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を含む治療に有効な量の口腔内スプレーを患者の口腔内粘膜に噴霧することによる不眠症の治療方法に関するものである。
【００６６】
本発明の処方は、活性化合物もしくはその薬学的に許容される塩を備える。「薬学的に許容される塩」という用語は、有機及び無機の酸もしくは塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸もしくは塩基から調製された塩を意味する。
【００６７】
本発明の活性化合物が酸性である場合、塩は薬学的に許容される無毒の塩基から調製することができる。あらゆる安定な形状の無機塩基から誘導される塩類はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウムなど含む。とりわけ、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチル−アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルフォリン、N-エチルピペリジン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどのような一級、二級及び三級アミン、天然で生じた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００６８】
本発明の活性化合物が塩基性である場合、塩は薬学的に許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸,塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸(mucic acid)、硝酸、パモ酸(pamoic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸などを含む。特に、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、燐酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００６９】
治療方法を議論するとき、活性化合物はその薬学的に許容される塩を含むことを意味する。ある種の処方をここで述べているけれども、哺乳動物もしくはヒトに投与すべき実際の量は治療している医師が決めなければならない。
【００７０】
本発明は、次の実施例を参照することによってさらに規定されるがこれらに限定するものではない。
【００７１】
以下は特定の類の実施例である。特記しない限り、すべての値は重量％である。
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図1は、哺乳動物系における薬学的活性物質の吸収及び処理の経路の概念図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の0.00１から６０重量%の量で、極性溶媒が全体組成の３０から９９重量%の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項２】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１から１０重量％の間の量で備える請求項１記載の組成物。
【請求項３】
極性溶媒が全体組成の３７から９８重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５から５５重量％の量、並びに味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．５から８重量％の量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
極性溶媒が全体組成の６０から９７重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１から４０重量％の量、並びに味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．７５から７．５重量％の量で存在する請求項３記載の組成物。
【請求項５】
極性溶媒が４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2-C8であるモノおよびポリアルコール、並びにC７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択される請求項１記載の組成物。
【請求項６】
極性溶媒がポリエチレングリコールである請求項１記載の組成物。
【請求項７】
極性溶媒がエタノールである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２記載の組成物。
【請求項９】
請求項１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜にスプレーすることを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項１０】
噴霧量が規定量である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１から２５重量％の量、極性溶媒が全体組成の１０から９７重量％の量、並びにC3からC8である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の２から１０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項１２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．０５から１０重量％の量で備える請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
極性溶媒が全体組成の２０から９７重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１から１５重量％の量、噴射剤が全体組成の２から５重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．１から５重量％の量で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１４】
極性溶媒が全体組成の２５から９７重量％、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２から２５重量％の量、噴射剤が全体組成の２から４重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．１から２．５重量％の量で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
極性溶媒が４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2-C8であるモノおよびポリアルコール、並びにC７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択される請求項１１記載の組成物。
【請求項１６】
極性溶媒がポリエチレングリコールである請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
極性溶媒がエタノールである請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
風味料が合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１２記載の組成物。
【請求項１９】
噴射剤がプロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項１１記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項２１】
噴霧量が規定量である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５から５５重量％の量、及び非極性溶媒が全体組成の３０から９９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項２３】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１から１０重量％の量で備える請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
香料添加物が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
溶媒が(C2-C24)脂肪酸(C2-C６)エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、C2-C６のアルカノイルエステル及びC2-C６のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項２２記載の組成物。
【請求項２６】
溶媒がトリグリセリドである請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２２の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項２８】
噴霧量が規定量である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０５から５０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の１９から８５重量％の量、並びにC3−C8の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の５から８０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項３０】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１から１０重量％含む請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
風味料が合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１から４０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の２５から８９重量％の量、C3−C8の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の１０から７０重量％の量、並びに味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の１から８重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項３３】
噴射剤が全体組成の２０から７０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の２５から７５重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２５から３５重量％の量、並びに味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の２から７．５重量％の量で存在する請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
噴射剤がプロパン、ｎ-ブタン、イソブタン、ｎ-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３５】
噴射剤がｎ-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量並びに０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
溶媒が(C2-C24)脂肪酸(C2-C６) エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、C2-C６ のアルカノイルエステル及びC2-C6 のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３７】
溶媒がトリグリセリドである請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
請求項２９の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項３９】
噴霧量が規定量である請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２から１０重量％の量、並びにプロピレングリコール及びエタノールを含む極性溶媒が全体組成の５０から９９重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項４１】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００１から６０重量％の量、及び極性溶媒対非極性溶媒の比率が１：９９から９９：１である極性溶媒と非極性溶媒の混合物が全体組成の３０から９９．６９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項４２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１から１０重量％の間の量で備える請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
極性溶媒が全体組成の３７から９８重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５から５５重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．５から８重量％の間の量で存在する請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
極性溶媒が全体組成の６０から９７重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１から４０重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．７５から７．５重量％の量で存在する請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
極性溶媒が４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2-C8であるモノ及びポリアルコール並びにC７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択され、非極性溶媒が(C2-C24)脂肪酸(C2-C６) エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、C2-C６ のアルカノイルエステル及びC2-C６ のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項４１記載の組成物。
【請求項４６】
風味料が合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項４２記載の組成物。
【請求項４７】
請求項４１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項４８】
噴霧量が規定量である請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０５から５０重量％の量、極性溶媒対非極性溶媒の比率が１：９９から９９：１である極性溶媒と非極性溶媒の混合物が全体組成の１０から９７重量％の量、並びにC3からC8である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の５から８０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項５０】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．０１から１０重量％の量で備える請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
噴射剤が全体組成の１０から７０重量％の量、極性溶媒が全体組成の２０から９７重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１から４０重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の１から８重量％の量で存在する請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
噴射剤がプロパン、ｎ-ブタン、イソブタン、ｎ-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項４９記載の組成物。
【請求項５３】
噴射剤がｎ-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量並びに０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
極性溶媒が４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2-C8であるモノ及びポリアルコール、並びにC７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択され、非極性溶媒が(C2-C24)脂肪酸(C2-C６)エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、C2-C６ のアルカノイルエステル及びC2-C６のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項４９記載の組成物。
【請求項５５】
請求項４９の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項５６】
噴霧量が規定量である請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
請求項１の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項５８】
請求項１１の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項５９】
請求項２２の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項６０】
請求項２９の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項６１】
請求項４１の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項６２】
請求項４９の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項１】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の0.00１から６０重量%の量で、極性溶媒が全体組成の３０から９９重量%の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項２】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１から１０重量％の間の量で備える請求項１記載の組成物。
【請求項３】
極性溶媒が全体組成の３７から９８重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５から５５重量％の量、並びに味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．５から８重量％の量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
極性溶媒が全体組成の６０から９７重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１から４０重量％の量、並びに味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．７５から７．５重量％の量で存在する請求項３記載の組成物。
【請求項５】
極性溶媒が４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2-C8であるモノおよびポリアルコール、並びにC７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択される請求項１記載の組成物。
【請求項６】
極性溶媒がポリエチレングリコールである請求項１記載の組成物。
【請求項７】
極性溶媒がエタノールである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２記載の組成物。
【請求項９】
請求項１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜にスプレーすることを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項１０】
噴霧量が規定量である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１から２５重量％の量、極性溶媒が全体組成の１０から９７重量％の量、並びにC3からC8である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の２から１０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項１２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．０５から１０重量％の量で備える請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
極性溶媒が全体組成の２０から９７重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１から１５重量％の量、噴射剤が全体組成の２から５重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．１から５重量％の量で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１４】
極性溶媒が全体組成の２５から９７重量％、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２から２５重量％の量、噴射剤が全体組成の２から４重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．１から２．５重量％の量で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
極性溶媒が４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2-C8であるモノおよびポリアルコール、並びにC７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択される請求項１１記載の組成物。
【請求項１６】
極性溶媒がポリエチレングリコールである請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
極性溶媒がエタノールである請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
風味料が合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１２記載の組成物。
【請求項１９】
噴射剤がプロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項１１記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項２１】
噴霧量が規定量である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５から５５重量％の量、及び非極性溶媒が全体組成の３０から９９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項２３】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１から１０重量％の量で備える請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
香料添加物が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
溶媒が(C2-C24)脂肪酸(C2-C６)エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、C2-C６のアルカノイルエステル及びC2-C６のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項２２記載の組成物。
【請求項２６】
溶媒がトリグリセリドである請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２２の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項２８】
噴霧量が規定量である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０５から５０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の１９から８５重量％の量、並びにC3−C8の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の５から８０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項３０】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１から１０重量％含む請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
風味料が合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１から４０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の２５から８９重量％の量、C3−C8の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の１０から７０重量％の量、並びに味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の１から８重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項３３】
噴射剤が全体組成の２０から７０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の２５から７５重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２５から３５重量％の量、並びに味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の２から７．５重量％の量で存在する請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
噴射剤がプロパン、ｎ-ブタン、イソブタン、ｎ-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３５】
噴射剤がｎ-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量並びに０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
溶媒が(C2-C24)脂肪酸(C2-C６) エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、C2-C６ のアルカノイルエステル及びC2-C6 のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３７】
溶媒がトリグリセリドである請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
請求項２９の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項３９】
噴霧量が規定量である請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２から１０重量％の量、並びにプロピレングリコール及びエタノールを含む極性溶媒が全体組成の５０から９９重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項４１】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００１から６０重量％の量、及び極性溶媒対非極性溶媒の比率が１：９９から９９：１である極性溶媒と非極性溶媒の混合物が全体組成の３０から９９．６９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項４２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１から１０重量％の間の量で備える請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
極性溶媒が全体組成の３７から９８重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５から５５重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．５から８重量％の間の量で存在する請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
極性溶媒が全体組成の６０から９７重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１から４０重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．７５から７．５重量％の量で存在する請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
極性溶媒が４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2-C8であるモノ及びポリアルコール並びにC７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択され、非極性溶媒が(C2-C24)脂肪酸(C2-C６) エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、C2-C６ のアルカノイルエステル及びC2-C６ のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項４１記載の組成物。
【請求項４６】
風味料が合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項４２記載の組成物。
【請求項４７】
請求項４１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項４８】
噴霧量が規定量である請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０５から５０重量％の量、極性溶媒対非極性溶媒の比率が１：９９から９９：１である極性溶媒と非極性溶媒の混合物が全体組成の１０から９７重量％の量、並びにC3からC8である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の５から８０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項５０】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．０１から１０重量％の量で備える請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
噴射剤が全体組成の１０から７０重量％の量、極性溶媒が全体組成の２０から９７重量％の量、ゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１から４０重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の１から８重量％の量で存在する請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
噴射剤がプロパン、ｎ-ブタン、イソブタン、ｎ-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項４９記載の組成物。
【請求項５３】
噴射剤がｎ-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量並びに０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
極性溶媒が４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2-C8であるモノ及びポリアルコール、並びにC７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択され、非極性溶媒が(C2-C24)脂肪酸(C2-C６)エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、C2-C６ のアルカノイルエステル及びC2-C６のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項４９記載の組成物。
【請求項５５】
請求項４９の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にゾルピデムもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項５６】
噴霧量が規定量である請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
請求項１の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項５８】
請求項１１の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項５９】
請求項２２の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項６０】
請求項２９の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項６１】
請求項４１の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【請求項６２】
請求項４９の口腔内スプレーの薬学的に有効な量を患者の口腔内粘膜に噴霧することを備える不眠症患者の治療方法。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５０７５０８（Ｐ２００７−５０７５０８Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４０１８（Ｐ２００６−５３４０１８）
【出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１８００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２５１９
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５０６１０５９２８）ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１８００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２５１９
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５０６１０５９２８）ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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