ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法
本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分を含む組成物及び医薬製剤並びにこの組成物及び医薬製剤を製造する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ニトロカテコール誘導体及びその塩から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient）を含む組成物及び医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）は、臨床診療において数十年に亘ってパーキンソン病を含む様々な状態の対症療法に使用されてきた。Ｌ−ＤＯＰＡは血液脳関門を通過することができ、次にそこでドーパミンに変換されてそのレベルを上昇させる。しかしながら、Ｌ−ＤＯＰＡのドーパミンへの変換は末梢組織でも起き得ることから、Ｌ−ＤＯＰＡの投与時に有害な作用が引き起される恐れがある。従って、末梢組織におけるドーパミンへの変換を防止する末梢性アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤（カルビドパ、ベンセラジド等）の同時投与が標準的な臨床診療になっている。
【０００３】
これが、酵素であるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤の開発への関心につながった。これはＣＯＭＴがＬ−ＤＯＰＡの分解を触媒することから、この酵素の阻害によってＬ−ＤＯＰＡで治療中のパーキンソン病患者に臨床的改善がもたらされるという仮説に基づいたものである。
【０００４】
国際公開第ＷＯ２００７／０１３８３０号及び第ＷＯ２００７／１１７１６５号パンフレットに記載のように、ニトロカテコール誘導体である本明細書で開示の式Ｉの化合物は強力で長時間作用型のＣＯＭＴ阻害剤であることが判明している。これらの化合物は、バイオアクティブ且つバイオアベイラブルである。このため、式Ｉの化合物は、カテコールアミンのＯ−メチル化の阻害が治療的に有益になり得る一部の中枢及び末梢神経系疾患（例えば、気分障害、パーキンソン病、パーキンソン病疾患（parkinsonian disorders）、下肢静止不能症候群等の運動障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧）の治療において潜在的に価値のある薬剤学的性質を有する。更に、これらの化合物は、カテコールアミンのＯ−メチル化の阻害に関係しないその他の疾患及び障害の治療においても活性を有し得る。
【０００５】
しかしながら、式Ｉの化合物は極めて低い嵩密度、不良な溶解度及び／又は不良な流動特性を示し得ることも判明していて、これがこの活性化合物を含有している製剤の処方及び／又は製造をより困難にしている。
【発明の概要】
【０００６】
ここで発明者は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む組成物及びその製剤を発見した。好ましくは、この少なくとも１種のニトロカテコール誘導体は２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド又は５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである。この少なくとも１種のニトロカテコール誘導体は、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの混合物でもあり得る。少なくとも１つの実施形態において、このＡＰＩは顆粒の形態で存在し得る。一部の実施形態において、この組成物及び／又は製剤は更なるＡＰＩを含み得て、例えば、組成物及び／又は製剤は、式Ｉのニトロカテコール誘導体から選択された少なくとも１種のＡＰＩに加えて、Ｌ−ＤＯＰＡ等の更なるＡＰＩ、末梢性アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤（カルビドパ、ベンセラジド等）を含み得る。更なる実施形態において、組成物及び／又は製剤は、少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）誘導体も含み得る。ＡＰＩが顆粒である様々な例示的な実施形態において、この少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物は独立して粒内（すなわち、ＡＰＩと共に造粒される及び／又はＡＰＩと同じ顆粒内に含まれる）、粒外（すなわち、ＡＰＩの顆粒の外側に存在する）又は部分的に粒内で部分的に粒外になり得る。組成物は、ＡＰＩ単体のものより高く、また著しく上昇した嵩密度を示し得る。組成物は良好な流動性も示し得て、この流動性は、特定の実施形態において、ＡＰＩ単体での流動性より大幅に改善され得る。組成物は、圧縮性、含有物の均一性（すなわち、ＡＰＩが組成物全体、例えば顆粒全体に亘って均一に分散している）等のその他の特徴における改善も示し得る。本明細書に記載の方法の利用によって、組成物の顆粒特性も改善され得る（顆粒サイズ、顆粒サイズ及び／又は顆粒質量の均一性における改善等）。
【０００７】
上記の概要及び以下の詳細な説明は例示及び説明のためのものに過ぎず、請求される本発明を限定するものでないと理解されたい。
【０００８】
本開示は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物とを含む組成物及びその製剤に関する。少なくとも１つの実施形態において、このＡＰＩは顆粒の形態で存在し得る。
【０００９】
本明細書で使用の用語「顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）」、「顆粒形態（ｇｒａｎｕｌａｒ ｆｏｒｍ）」、「ＡＰＩ顆粒」及びこれらの変化形は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択されるＡＰＩの湿式又は乾式造粒によって製造された粒子のことである。顆粒は更に、少なくとも１種のホスフェート誘導体及び／又は少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物を含み得る。
【００１０】
本明細書で使用の用語「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」及びその変化形は、少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくも１種のＰＶＰ誘導体化合物とを含む複合材料を意味することを意図する。特定の実施形態において、この組成物は、２種以上の式Ｉのニトロカテコール誘導体（すなわち、複数のＡＰＩ）を含み得て、例えば、組成物は２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールと、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物とを含み得る。少なくとも１つの実施形態において、組成物はその少なくとも１種のＡＰＩの顆粒を含み得て、またその少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物は様々な実施形態において独立して粒内（すなわち、ＡＰＩと共に造粒される及び／又はＡＰＩと同じ顆粒内に含まれる）、粒外（すなわち、ＡＰＩの顆粒の外側に存在する）又は部分的に粒内で部分的に粒外になり得る。例えば、ホスフェート誘導体は、１０〜９０質量％、２０〜８０質量％、３０〜７０質量％、４０〜６０質量％又は約５０質量％が粒内となり、残りが粒外となり得る。ＰＶＰ誘導体化合物は、１０〜９０質量％、２０〜８０質量％、３０〜７０質量％、４０〜６０質量％又は約５０質量％が粒内となり、残りが粒外となり得る。組成物は更に少なくとも１種の賦形剤を含み得て、別の実施形態において、組成物はカプセルの充填、打錠及び／又は患者への直接投与（例えば、サシェ包装）に適し得る。
【００１１】
本明細書で使用の用語「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」、「医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」及びその変化形は、剤形へと更に加工又は処方される本明細書に記載の組成物を含むことを意図する。製剤は、患者への投与に適した剤形（カプセル、錠剤等の圧縮形態等）で、典型的には顆粒の形態の、本明細書に記載の組成物を含み得る。製剤は、少なくとも１種の賦形剤と混合された患者への投与に適した剤形（カプセル、錠剤等の圧縮形態等）で、典型的には顆粒の形態の、本明細書に記載の組成物を含み得る。
【００１２】
本明細書において、式Ｉのニトロカテコール誘導体は、以下のように定義される。
【化１】
(I)
式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は生理的条件下で加水分解性の基から選択され、任意で置換された低級アルカノイル又はアロイルであり、
Ｘはメチレン基であり、
Ｙは酸素、窒素又は硫黄の原子であり、
ｎは０、１、２及び３から選択され、
ｍは０又は１であり、
Ｒ3は、印がついていない結合によって示されるように連結される、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ：
【化２】
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ又はＣ6−Ｃ12−チオアリール基、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル又はＣ7−Ｃ13−アロイル基、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノ、Ｃ3-Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はヘテロアリール基から選択され、或いは残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の２個以上が合わさって脂肪族若しくはヘテロ脂肪族環又は芳香族若しくはヘテロ芳香族環を表す）から選択されるピリジン基であり、
Ｐは中央ユニット、例えば平面ユニットであり、例えば１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル、１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル、１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル、１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル、１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされ、またアルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる）、１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされる）、チアゾール−２，４−ジイル、１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、カルボニル、１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、フラン−２，４−ジイル、３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル（アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる）、ベンゼン−１，３−ジイル及び（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体から選択されるものである。生理学的条件下で加水分解性の適切な基は当該分野において周知であり、またＯ原子と共にエーテル、エステル又は炭酸エステル結合を形成する基を含む。
【００１３】
好ましくは、Ｐは、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルから選択される。
【００１４】
式Ｉの少なくとも１種のニトロカテコール誘導体は、好ましくは２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド又は５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである。この少なくとも１種の式Ｉのニトロカテコール誘導体は、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの混合物でもあり得る。この少なくとも１種の式Ｉのニトロカテコール誘導体が２種のニトロカテコール誘導体（２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール等）の混合物である実施形態において、これら２つの成分の比は約５０：５０又はその変化形、例えば約６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９７：３又は９９：１であり得る。或いは、これら２種のニトロカテコール誘導体の一方は、もう一方のニトロカテコールの量の５％を含めたこの値までの量（５％以下）（an amount up to and including ５％）、３％以下の量又は１％以下の量で存在し得る。例えば、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドの量の５％以下の量、３％以下の量又は１％以下の量で存在し得る。
【００１５】
本明細書で開示されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種のＡＰＩは低い嵩密度を示し得ることから、これを剤形に処方及び製造するのは困難である。例えば、後述の方法で測定した場合、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドは、造粒及び／又は処方前に０．１ｇ／ｍｌ未満の嵩密度を示し、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールは、造粒及び／又は処方前に約０．２ｇ／ｍｌの嵩密度を示し得る。
【００１６】
低嵩密度のＡＰＩの処方には、多くの問題が生じることが多い。例えば、含有物の均一性の不良、粒子の偏析、流動性が殆どない又は全くないこと、平均質量変動性の高さ、錠剤のキャッピング及び／又はラミネーション並びに錠剤の高い摩損度である。
【００１７】
少なくとも１つの例示的な実施形態において、本開示の組成物及び／又は製剤中に存在するこの少なくとも１種のＡＰＩの量（又は用量）は好ましくは治療有効量である。本明細書で言うところの「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、開示の組成物の投与によって治療可能な及び／又は予防可能なあらゆる状態をいくらかでも治療、緩和及び／又は予防するのに十分な治療薬の量を意味する。この量は、例えば、検出可能な治療効果又は予防効果又は回復効果を示すに十分な量であり得る。この効果には、例えば、本明細書で挙げた状態の治療、緩和及び／又は予防が含まれ得る。（例えば、特定の患者の治療に）実際に必要な量は様々な要素に左右され、この要素には治療及び／又は予防の対象となる疾患、その重症度、使用する具体的な医薬組成物、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与方法、投与時間、投与経路、治療薬の排出速度、治療期間、治療薬と組み合わせて又は同時に使用する薬剤並びに当業者に周知のその他のこのような要素が含まれる。様々な実施形態において、例えば、製剤（すなわち、カプセル又は錠剤の剤形）は１ｍｇ以上のＡＰＩ、例えば２．５ｍｇ以上、５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上又は１００ｍｇ以上のＡＰＩを含有し得る。従って、組成物及び／又は製剤におけるＡＰＩ含有量は、０．０２〜９０質量％、例えば０．１〜７０質量％、０．２〜５０質量％又は０．３〜４５質量％であり得る。
【００１８】
本開示の少なくとも１種のホスフェート誘導体はリン酸カルシウムを含む全ての物質であり、二塩基性無水リン酸カルシウム（例えば、Ａ−ＴＡＢTM、Ｄｉ−ＣａｆｏｓTMＡ−Ｎ、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓTM（無水）、ＦｕｊｉｃａｌｉｎTM）、二塩基性リン酸カルシウム二水和物（例えば、ＣａｆｏｓTM、ＣａｌｉｐｈａｒｍTM、ＣａｌｓｔａｒTM、Ｄｉ−ＣａｆｏｓTM、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓTM）及び三塩基性リン酸カルシウム（例えば、Ｔｒｉ−ＣａｆｏｓTM、ＴＲＩ−ＣＡＬTMＷＧ、ＴＲＩ−ＴＡＢTM）が含まれるが、これらに限定はされない。
【００１９】
様々な実施形態において、本開示の組成物及び／又は製剤中に存在するこの少なくとも１種のホスフェート誘導体の量は、組成物及び／又は製剤の０．５〜９９．５質量％、例えば組成物及び／又は製剤の総質量の１０〜８０質量％、２０〜６０質量％又は２５〜４０質量％（例えば、３５質量％）を構成し得る。この少なくとも１種のホスフェート誘導体は、粒内、粒外又は部分的に粒内で部分的に粒外となり得る。この少なくとも１種のホスフェート誘導体の量は、部分的には、所望の用量及び嵩密度に応じて変化し得る。
【００２０】
本開示のこの少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びその置換されたものを含む全ての物質であり、ポビドン（例えば、ＰｌａｓｄｏｎｅTM、ｋｏｌｌｉｄｏｎTM）、コポビドン（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｓ−６３０TM、ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ−６４TM）及び架橋ＰＶＰ（クロスポビドンとしても知られる）が含まれるが、これらに限定はされない。
【００２１】
様々な実施形態において、本開示の組成物及び／又は製剤中に存在するこの少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物の量は、組成物及び／又は製剤の０．１〜４０質量％、例えば組成物及び／又は製剤の総質量の１〜３０質量％、２〜２０質量％、３〜１０質量％又は６〜８質量％（例えば、７質量％）を構成し得る。ＰＶＰ誘導体化合物は、粒内、粒外又は部分的に粒内で部分的に粒外となり得る。この少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物の量は、部分的には、所望の用量及び嵩密度に応じて変化する。
【００２２】
本発明は、本発明の組成物又は製剤を製造する方法にも関し、この方法は、
‐式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分を造粒して顆粒を形成し、
‐造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のホスフェート誘導体をこの少なくとも１種の活性医薬成分と混合し、
‐造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物をこの少なくとも１種の活性医薬成分と混合する工程を含む。
【００２３】
この少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物とを、混合によって組み合わせ得る（本明細書においてはブレンドするとも称される）。適当な装置、混合時間及び混合速度は、例えば存在している材料の量、使用する混合プロセスのタイプ及び当業者に公知のその他のパラメータに基づいて当業者によって求められ得る。例えば、様々な実施形態において、成分は、Ｖ−ブレンダ、高せん断ミキサ、当業者に公知のその他の混合装置及び／又はプロセスを利用して手動で混合され得る。更なる例として、様々な実施形態において、成分は、適当な時間に亘って（例えば、１〜３０分、２〜１０分）混合され得る。
【００２４】
顆粒は、乾式又は湿式造粒で形成され得る。好ましくは、顆粒は、少なくとも１種の造粒液を使用して湿式で造粒される。例として、この少なくとも１種の造粒液は、水、エタノール、イソプロパノール及び／又はアセトンから選択され得る。好ましくは、造粒液は水である。造粒のための適当な装置、混合時間及び混合速度は、例えば材料の量及び存在する場合は造粒液の量に基づいて当業者によって求められ得る。様々な実施形態において、成分は、高せん断ミキサ、遊星型ミキサ、当業者に公知のその他の造粒装置及び／又はプロセスを利用して手動で造粒され得る。更なる例として、様々な実施形態において、成分は、適当な時間、例えば１〜６０分間又は２〜３０分間に亘って造粒され得る。造粒の終点の判断は当業者の能力の範囲内であるが、顆粒内部に捕捉される空気量の低下をもたらす顆粒サイズ及び粒子の凝集の安定化の観察によって、或いは電圧、導電性 トルク（conductivity torque）、消費電力又は近赤外法の安定したレオロジー的又は相関的な測定の達成によって求めることができる。更なる例として、造粒速度は、造粒機混合速度の５〜１００％、例えば２５〜１００％になり得る。
【００２５】
湿式造粒プロセスの完了後、次に顆粒を乾燥させ得る。顆粒を、６％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１〜３％の乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ：ＬＯＤ）値にまで乾燥させるべきである。ＬＯＤ値を求めるための適切な技法は、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜７３１＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）に記載される通りである。この試験は、試験対象の物質を正確に秤量することを伴う（ｍ0）（例えば、１〜１０ｇの試料量を使用する）。次に、試験試料を、一定質量（ｍf）が得られるまで１０５℃で乾燥させる。水分量は、以下の式：
ＬＯＤ（％）＝［（ｍ0−ｍf）／ｍ0］ｘ１００
を使用して計算することができる。
【００２６】
適当な乾燥装置、乾燥時間及び温度は、例えば存在する材料の量、材料の水分含有量及び造粒液の量に基づいて当業者によって求められ得る。非限定的な例として、流動層乾燥機又は箱型乾燥機を、例えば２５℃以上、４０℃以上又は７０℃以上で使用して顆粒を乾燥させ得る。例えば、顆粒を６６℃で乾燥させ得る。
【００２７】
この方法は更に、顆粒の篩過工程を含み得る。顆粒の篩過によって均一な粒子サイズの顆粒が得られ、また、篩過を利用して、剤形の処方又は製造に有利なサイズの粒子を選択し得る。様々な実施形態において、顆粒は、０．５ｍｍ以上、例えば０．６ｍｍ、０．８ｍｍ、１．０ｍｍ及び１．６ｍｍのスクリーンで篩過され得る。
【００２８】
組成物は更に、少なくとも１種のＡＰＩ、少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物とブレンドされ得る少なくとも１種の賦形剤を含み得る。一実施形態において、この少なくとも１種の賦形剤はＡＰＩ顆粒とブレンドされる。この少なくとも１種の賦形剤は、慣用の賦形剤、例えば（ａ）フィラー、希釈剤又は増量剤（例えば、炭酸カルシウム、フルクトース、カオリン）、（ｂ）バインダ（例えば、アラビアゴム、スクロース、ゼイン）、（ｃ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム）、（ｄ）滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水添ヒマシ油、水添植物油タイプＩ、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸スクロース、ステアリン酸亜鉛）及び（ｅ）グライダント（例えば、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース（cellulose, powdered）、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク）から選択され得る。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤は、このような追加の賦形剤を全く含まない。
【００２９】
この少なくとも１種の賦形剤を、少なくとも１種のＡＰＩの造粒の前又は最中に添加し得て、従ってこの賦形剤は粒内賦形剤として存在し得る。或いは、この少なくとも１種の賦形剤を製剤に造粒後に、例えば顆粒とのブレンドによって添加し得ることから、この賦形剤は粒外賦形剤として存在し得る。様々な実施形態において、少なくとも１種の第１の賦形剤を造粒の前又は最中に添加し得て、少なくとも１種の第２の賦形剤及び／又は更なる少なくとも１種の第１の賦形剤を造粒後に組成物に添加し得る。例えば、様々な実施形態において、フィラー、バインダ及び崩壊剤を、造粒の前又はその最中に添加することができ、流動剤（ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔ）及びグライダントを造粒後に添加することができる。
【００３０】
一部の例示的な実施形態において、組成物及び／又は製剤は以下の成分を含む。
ＡＰＩ ０．２〜５０．０質量％
ホスフェート誘導体 ５．０〜５０．０質量％
追加のフィラー ０．０〜８５．０質量％
ポビドン誘導体 １．０〜１５．０質量％
滑沢剤 １．０〜１５．０質量％
崩壊剤 １．０〜１５．０質量％
ＡＰＩ ０．２〜３０．０質量％
ホスフェート誘導体 ２０．０〜５０．０質量％
追加のフィラー ０．０〜８５．０質量％
ポビドン誘導体 ３．０〜１０．０質量％
滑沢剤 １．０〜１０．０質量％
崩壊剤 ３．０〜１０．０質量％
ＡＰＩ ２０．０〜５０．０質量％
ホスフェート誘導体 ２０．０〜５０．０質量％
追加のフィラー ０．０〜５５．０質量％
ポビドン誘導体 ３．０〜１０．０質量％
滑沢剤 １．０〜１０．０質量％
崩壊剤 ３．０〜１０．０質量％
【００３１】
様々な例示的な実施形態において、少なくとも１種のＡＰＩ、少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物の顆粒を含む組成物を使用して製剤を調製し得て、例えばカプセルの充填に使用し得る。或いは、圧縮して錠剤を形成し得る。
【００３２】
本開示で使用するためのカプセルには、ゼラチンカプセル及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルが含まれるが、これらに限定はされない。本開示の実施形態に従った組成物でこのようなカプセルを充填するのに適した方法は、当業者に周知である。
【００３３】
本開示の錠剤は、当業者に公知のいずれの方法によっても形成し得て、この方法は例えば圧縮である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、錠剤は、例えば水性のフィルムコーティング、溶媒系のフィルムコーティング及び／又は糖衣でコーティングされ得る。
【００３４】
また、本発明の製剤は、例えば本発明の組成物に着色剤を含めることによって、或いは組成物又は製剤のコーティングによって着色され得る。
【００３５】
組成物は、ＡＰＩだけの場合より改善された嵩密度及び／又は流動特性を示し得る。本明細書で使用の用語「改善された嵩密度（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）」、「大幅に改善された嵩密度（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）」及びその変化形は、組成物の嵩密度が、ＡＰＩだけの場合のおよそ少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍又は少なくとも５倍であることを意味する。化合物又は組成物の嵩密度を当該分野で一般に認められている方法を使用して求めることは、当業者の能力の範囲内である。しかしながら、適切な方法には、例えばＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（第６版）、Ｔｅｓｔ２．９．１５「ａｐｐａｒｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ」の２８５〜２８６頁（ＥＤＱＭ，２００７）及びＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜６１６＞の２３１〜２３２頁（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）が含まれる。適切な方法を以下に記載する。
【００３６】
装置：高さ３±０．２ｍｍから１分間あたり２５０±１５回のタップが可能な落下装置。ホルダを備えたメスシリンダ用の支持台は４５０±５ｇの質量を有する。
質量２２０±４０ｇの２５０ｍｌのメスシリンダ（目盛りは２ｍｌ間隔）。
【００３７】
方法：乾燥したシリンダ内に、１００．０ｇ（ｍｇ）の試験物質を圧縮することなく導入する。シリンダをホルダに固定する。ゆるみ状態の見掛け体積（Ｖ0）をミリリットル単位まで読み取る。タップを１０回、５００回、１２５０回行い、対応する体積Ｖ10、Ｖ500及びＶ1250をミリリットル単位まで読み取る。Ｖ500とＶ1250との差が２ｍｌより大きい場合、更に１２５０回のタップを行う。
【００３８】
或いは、１００．０ｇの選択が不可能な場合、任意の質量の試験試料を選択し（ただし、５０〜２５０ｍｌの体積）、上述したようにその見掛け体積Ｖ0を測定し、試料を秤量し、その質量を結果に記入する。次に、かさ／見掛け密度を、以下の式：
ｍ／Ｖ0
を使用してｇ／ｍｌで求め得る。式中、ｍは質量（グラム）であり、Ｖ0はゆるみ状態での見掛け体積である。
【００３９】
次に、タップ後の見掛け密度を、以下の式：
Ｍ／Ｖ1250
を使用してｇ／ｍｌで求め得る。式中、ｍは質量（グラム）であり、Ｖ1250は、１２５０回のハブ後の見掛け体積である。
【００４０】
例えば、上述したように、式Ｉのニトロカテコールである２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドは、造粒前に０．１ｇ／ｍｌ未満の嵩密度を示す。２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドの顆粒を含む本開示の組成物は、０．２ｇ／ｍｌ以上、例えば０．４ｇ／ｍｌ以上、０．５ｇ／ｍｌ以上又は０．６ｇ／ｍｌ以上の嵩密度を示し得る。２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドを含むカプセル充填用又は打錠用の最終ブレンド物として使用するための本開示の組成物は、０．２ｇ／ｍｌ以上、例えば０．４ｇ／ｍｌ以上、０．５ｇ／ｍｌ以上又は０．６ｇ／ｍｌ以上の嵩密度又は見掛けの嵩密度を示し得る。
【００４１】
開示の特定の実施形態において、開示の圧縮製剤（錠剤等）は、０．５〜１．５ｇ／ｍＬ、例えば０．６〜１．４ｇ／ｍＬ、０．７〜１．３ｇ／ｍＬ又は０．８〜１．２ｇ／ｍＬの見掛け密度を示す。
【００４２】
圧縮製剤の見掛け密度は製剤の質量及び体積で測定され、また十分に当業者の能力の範囲内である。
【００４３】
当該分野で一般に認められている方法を使用して化合物又は組成物の圧縮性を測定することは、当業者の能力の範囲内である。しかしながら、適切な方法には、例えば、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）を使用し、顆粒のかさ容積（Ｖ0）及びタップ体積（Ｖf）の両方を測定することが含まれる。次に、圧縮性指数（ＣＩ）を、以下の式：
ＣＩ（％）＝１００ｘ［（Ｖ0−Ｖf）／Ｖ0］
を使用して計算し得る。
【００４４】
当該分野で一般に認められている方法を使用して化合物又は組成物の流動性を測定することは、当業者の能力の範囲内である。しかしながら、適切な方法には、例えばＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）に記載のオリフィスを通る流量の試験が含まれる。この場合、流動性は、ガラス漏斗の直径１０ｍｍの開口部を流れる単位時間あたりの質量として測定され得る。
【００４５】
特に記載がない限り、記載の有無に関わらず、本文及び請求項で使用の数値は全て「約」という語によって全てのケースにおいて修飾されていると理解されたい。また、本文及び請求項で使用の正確な数値は、開示の追加の実施形態を構成すると理解されるべきである。実施例で開示の数値の正確さを確保するための努力がなされた。しかしながら、測定された数値は本質的に、そのそれぞれの測定技法に見られる標準偏差由来のある程度の誤差を含み得る。
【００４６】
本明細書で使用の定冠詞、不定冠詞は「少なくとも１種（１つ）」を意味し、明確にそうではないと記載されていない限り、「たった１種（１つ）」であると限定されるべきではない。このため、例えば、「その製剤」又は「製剤」の使用は、少なくとも１種（１つ）の製剤を意味すると意図される。
【００４７】
開示のその他の実施形態は、本開示の仕様及び実際を考慮すれば当業者には明らかである。仕様及び実施例は例示的なものに過ぎないと見なされ、本発明の真の範囲及び精神は、請求項によって示されると意図される。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例は、請求の本発明を限定することを意図していない。
【００４９】
実施例１
４種の高用量カプセルを（実験室規模）、まず以下の表１に記載の量のＡＰＩ、リン酸二カルシウム及び／又は微結晶セルロース、クロスカルメロース−ナトリウム及び／又はポビドン及び／又はアルファ化デンプンを実験室規模の高せん断ミキサ（Ｓｔｅｐｈａｎ）で混合することによって形成した。これらの実施例で使用したＡＰＩは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を各混合物に添加し、混合物を造粒した。
【００５０】
次に、顆粒を、実験室規模の流動層乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔ）で乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過し、次に表１に記載の残りの原料と１Ｌタンブルミキサ（Ｔｕｒｂｕｌａ）でブレンドした。カプセルに、手動式のカプセル充填機を使用して組成物を充填した。
【００５１】
顆粒及び最終組成物を、上記の方法を使用して嵩密度及びタップ密度について評価した。流動性もまた、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）に記載のオリフィスを通る流量の試験によって評価した。流動性は、ガラス漏斗の直径１０ｍｍの開口部を流れる単位時間あたりの質量として測定された。
【００５２】
【表１】
流動性：「＋＋＋」＝極めて良好、「−−−」＝流動なし
【００５３】
表１から見て取れるように、ポビドン又はリン酸二カルシウムの存在（バッチＢ、Ｃを参照のこと）によって、嵩密度及び流動特性は、その両方が存在しない場合より（バッチＤを参照のこと）改善されたが、嵩密度における改善は、これらの賦形剤が両方存在する場合（バッチＡを参照のこと）に著しく大きかった。同様の流動性データが、顆粒及び最終混合物について得られ、バッチＡの顆粒及び最終混合物は極めて良好な流動性を示した。
【００５４】
実施例２
低用量カプセルを調製するために、２種のバッチＡ製剤を実験室規模で調製した。この２種の低用量カプセルのバッチを、以下の表２に記載の組成物を使用して形成した。まず、以下の表２に記載の量のＡＰＩ、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロース−ナトリウム及びポビドンを、Ｖ−ブレンダで混合した。これらの実施例で使用したＡＰＩは２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を混合物に添加し、混合物を手動で混合し、造粒した。
【００５５】
次に、顆粒を、箱型乾燥機において５０℃で約３００分間に亘って乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過した。次に、篩過済みの顆粒を、表２に記載の残りのクロスカルメロース−ナトリウム及びシリカ（コロイド状、含水）とＶ−ブレンダでブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを添加し、混合した。カプセルに、カプセル充填機を使用して組成物を充填した。
【００５６】
顆粒及び最終組成物を、上記の実施例１に記載の方法を使用して嵩密度、タップ密度及び流動性について評価した。圧縮性指数を、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）を使用し、顆粒の嵩容積（Ｖ0）及びタップ体積（Ｖf）の両方を測定して評価した。次に、圧縮性指数（ＣＩ）を、以下の式：
ＣＩ（％）＝１００ｘ［（Ｖ0−Ｖf）／Ｖ0］
を使用して計算した。
【００５７】
結果を以下の表２に示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】
上の表２から見て取れるように、バッチＦの顆粒の嵩密度は、先行の試験の高用量製剤の嵩密度よりはるかに高かった。従って、カプセルに十分な質量でもってバッチＦの顆粒を充填することは不可能であった。しかしながら、バッチＥでは、実施例１の高用量製剤のものと同様の特性の顆粒及びカプセルが得られた。バッチＥは、良好な流動特性及び圧縮特性も示した。
【００６０】
実施例３
様々な用量の３種のカプセル（パイロット規模）のバッチを、以下の表３に記載の組成物を使用して形成した。バッチＨは低用量カプセル、バッチＪは中用量カプセル、バッチＬは高用量カプセルである。
【００６１】
まず、以下の表３に記載の量のＡＰＩ、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロース−ナトリウム及びポビドンを高せん断ミキサ造粒機で混合した。これらの実施例で使用したＡＰＩは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を混合物に添加し、混合物を高せん断ミキサ造粒機で混合した。
【００６２】
次に、顆粒を、流動層乾燥機で乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過した。次に、篩過済みの顆粒を、表３に記載の残りのクロスカルメロース−ナトリウム及びシリカ（コロイド状、含水）とＶ−ブレンダでブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを添加し、混合した。カプセルに、カプセル充填機を使用して組成物を充填した。
【００６３】
更に、２種の実験室規模のバッチ（低用量のバッチＧ、高用量のバッチＫ）を、実施例２に記載の方法によって形成した。これらのバッチの組成物を、以下の表３に示す。
【００６４】
顆粒、組成物及びカプセルを、実施例２に記載のものと同じやり方で評価した。結果を以下の表３に示す。更に、質量の均一性を、２０個のカプセルの個々の質量によって評価し、平均質量及び標準偏差を計算した。この結果も表３に示す。
【００６５】
【表３】
【００６６】
上の表３の結果は、パイロット規模のバッチの特性の殆どがプロセスのスケールアップで改善されたことを示す（すなわち、上記の実施例１、２のバッチと比較して）。更に、特に嵩密度、タップ密度及び流量は、ＡＰＩのものより驚くほど優れた特性を有する最終生成物の達成を示す。本実施例及び本明細書に記載のその他の実施例のバッチで使用したＡＰＩは、極めて低い嵩密度（＜０．１ｇ／ｍｌ）を有し、流動しないが、本バッチの一部の顆粒は、０．８ｇ／ｍｌより高い嵩密度（８００％を超える上昇）及び２０ｇ／秒より高い流量を示す。高いＡＰＩ用量であっても（例えば、約３５％）、嵩密度は０．１ｇ／ｍｌ未満から０．７６ｇ／ｍｌへと大きく改善された。
【００６７】
比較例１
５種の高用量カプセルを、まず表４に記載の量のＡＰＩ、第１微結晶セルロース量、第１エチルセルロース量及びとうもろこしデンプンを高せん断ミキサで混合することによって形成した。これらの実施例で使用したＡＰＩは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を各混合物に添加し、混合物を造粒した。
【００６８】
次に、顆粒を、流動層乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔ）で乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過し、次に表４に記載の残りの原料と１Ｌタンブルミキサ（Ｔｕｒｂｕｌａ）でブレンドした。カプセルに、手動式のカプセル充填機を使用して組成物を充填した。
【００６９】
【表４】
【００７０】
顆粒及び最終組成物を、実施例１に記載のやり方で評価した。結果を上の表４に示す。製剤は、嵩密度においてほぼゼロ〜若干の改善しか示さず、また流動特性は不良〜不十分であった。
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ニトロカテコール誘導体及びその塩から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient）を含む組成物及び医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）は、臨床診療において数十年に亘ってパーキンソン病を含む様々な状態の対症療法に使用されてきた。Ｌ−ＤＯＰＡは血液脳関門を通過することができ、次にそこでドーパミンに変換されてそのレベルを上昇させる。しかしながら、Ｌ−ＤＯＰＡのドーパミンへの変換は末梢組織でも起き得ることから、Ｌ−ＤＯＰＡの投与時に有害な作用が引き起される恐れがある。従って、末梢組織におけるドーパミンへの変換を防止する末梢性アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤（カルビドパ、ベンセラジド等）の同時投与が標準的な臨床診療になっている。
【０００３】
これが、酵素であるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤の開発への関心につながった。これはＣＯＭＴがＬ−ＤＯＰＡの分解を触媒することから、この酵素の阻害によってＬ−ＤＯＰＡで治療中のパーキンソン病患者に臨床的改善がもたらされるという仮説に基づいたものである。
【０００４】
国際公開第ＷＯ２００７／０１３８３０号及び第ＷＯ２００７／１１７１６５号パンフレットに記載のように、ニトロカテコール誘導体である本明細書で開示の式Ｉの化合物は強力で長時間作用型のＣＯＭＴ阻害剤であることが判明している。これらの化合物は、バイオアクティブ且つバイオアベイラブルである。このため、式Ｉの化合物は、カテコールアミンのＯ−メチル化の阻害が治療的に有益になり得る一部の中枢及び末梢神経系疾患（例えば、気分障害、パーキンソン病、パーキンソン病疾患（parkinsonian disorders）、下肢静止不能症候群等の運動障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧）の治療において潜在的に価値のある薬剤学的性質を有する。更に、これらの化合物は、カテコールアミンのＯ−メチル化の阻害に関係しないその他の疾患及び障害の治療においても活性を有し得る。
【０００５】
しかしながら、式Ｉの化合物は極めて低い嵩密度、不良な溶解度及び／又は不良な流動特性を示し得ることも判明していて、これがこの活性化合物を含有している製剤の処方及び／又は製造をより困難にしている。
【発明の概要】
【０００６】
ここで発明者は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む組成物及びその製剤を発見した。好ましくは、この少なくとも１種のニトロカテコール誘導体は２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド又は５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである。この少なくとも１種のニトロカテコール誘導体は、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの混合物でもあり得る。少なくとも１つの実施形態において、このＡＰＩは顆粒の形態で存在し得る。一部の実施形態において、この組成物及び／又は製剤は更なるＡＰＩを含み得て、例えば、組成物及び／又は製剤は、式Ｉのニトロカテコール誘導体から選択された少なくとも１種のＡＰＩに加えて、Ｌ−ＤＯＰＡ等の更なるＡＰＩ、末梢性アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤（カルビドパ、ベンセラジド等）を含み得る。更なる実施形態において、組成物及び／又は製剤は、少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）誘導体も含み得る。ＡＰＩが顆粒である様々な例示的な実施形態において、この少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物は独立して粒内（すなわち、ＡＰＩと共に造粒される及び／又はＡＰＩと同じ顆粒内に含まれる）、粒外（すなわち、ＡＰＩの顆粒の外側に存在する）又は部分的に粒内で部分的に粒外になり得る。組成物は、ＡＰＩ単体のものより高く、また著しく上昇した嵩密度を示し得る。組成物は良好な流動性も示し得て、この流動性は、特定の実施形態において、ＡＰＩ単体での流動性より大幅に改善され得る。組成物は、圧縮性、含有物の均一性（すなわち、ＡＰＩが組成物全体、例えば顆粒全体に亘って均一に分散している）等のその他の特徴における改善も示し得る。本明細書に記載の方法の利用によって、組成物の顆粒特性も改善され得る（顆粒サイズ、顆粒サイズ及び／又は顆粒質量の均一性における改善等）。
【０００７】
上記の概要及び以下の詳細な説明は例示及び説明のためのものに過ぎず、請求される本発明を限定するものでないと理解されたい。
【０００８】
本開示は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物とを含む組成物及びその製剤に関する。少なくとも１つの実施形態において、このＡＰＩは顆粒の形態で存在し得る。
【０００９】
本明細書で使用の用語「顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）」、「顆粒形態（ｇｒａｎｕｌａｒ ｆｏｒｍ）」、「ＡＰＩ顆粒」及びこれらの変化形は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択されるＡＰＩの湿式又は乾式造粒によって製造された粒子のことである。顆粒は更に、少なくとも１種のホスフェート誘導体及び／又は少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物を含み得る。
【００１０】
本明細書で使用の用語「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」及びその変化形は、少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくも１種のＰＶＰ誘導体化合物とを含む複合材料を意味することを意図する。特定の実施形態において、この組成物は、２種以上の式Ｉのニトロカテコール誘導体（すなわち、複数のＡＰＩ）を含み得て、例えば、組成物は２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールと、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物とを含み得る。少なくとも１つの実施形態において、組成物はその少なくとも１種のＡＰＩの顆粒を含み得て、またその少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物は様々な実施形態において独立して粒内（すなわち、ＡＰＩと共に造粒される及び／又はＡＰＩと同じ顆粒内に含まれる）、粒外（すなわち、ＡＰＩの顆粒の外側に存在する）又は部分的に粒内で部分的に粒外になり得る。例えば、ホスフェート誘導体は、１０〜９０質量％、２０〜８０質量％、３０〜７０質量％、４０〜６０質量％又は約５０質量％が粒内となり、残りが粒外となり得る。ＰＶＰ誘導体化合物は、１０〜９０質量％、２０〜８０質量％、３０〜７０質量％、４０〜６０質量％又は約５０質量％が粒内となり、残りが粒外となり得る。組成物は更に少なくとも１種の賦形剤を含み得て、別の実施形態において、組成物はカプセルの充填、打錠及び／又は患者への直接投与（例えば、サシェ包装）に適し得る。
【００１１】
本明細書で使用の用語「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」、「医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」及びその変化形は、剤形へと更に加工又は処方される本明細書に記載の組成物を含むことを意図する。製剤は、患者への投与に適した剤形（カプセル、錠剤等の圧縮形態等）で、典型的には顆粒の形態の、本明細書に記載の組成物を含み得る。製剤は、少なくとも１種の賦形剤と混合された患者への投与に適した剤形（カプセル、錠剤等の圧縮形態等）で、典型的には顆粒の形態の、本明細書に記載の組成物を含み得る。
【００１２】
本明細書において、式Ｉのニトロカテコール誘導体は、以下のように定義される。
【化１】
(I)
式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は生理的条件下で加水分解性の基から選択され、任意で置換された低級アルカノイル又はアロイルであり、
Ｘはメチレン基であり、
Ｙは酸素、窒素又は硫黄の原子であり、
ｎは０、１、２及び３から選択され、
ｍは０又は１であり、
Ｒ3は、印がついていない結合によって示されるように連結される、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ：
【化２】
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ又はＣ6−Ｃ12−チオアリール基、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル又はＣ7−Ｃ13−アロイル基、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノ、Ｃ3-Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はヘテロアリール基から選択され、或いは残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の２個以上が合わさって脂肪族若しくはヘテロ脂肪族環又は芳香族若しくはヘテロ芳香族環を表す）から選択されるピリジン基であり、
Ｐは中央ユニット、例えば平面ユニットであり、例えば１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル、１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル、１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル、１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル、１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされ、またアルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる）、１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされる）、チアゾール−２，４−ジイル、１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、カルボニル、１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、フラン−２，４−ジイル、３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル（アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる）、ベンゼン−１，３−ジイル及び（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体から選択されるものである。生理学的条件下で加水分解性の適切な基は当該分野において周知であり、またＯ原子と共にエーテル、エステル又は炭酸エステル結合を形成する基を含む。
【００１３】
好ましくは、Ｐは、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルから選択される。
【００１４】
式Ｉの少なくとも１種のニトロカテコール誘導体は、好ましくは２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド又は５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである。この少なくとも１種の式Ｉのニトロカテコール誘導体は、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの混合物でもあり得る。この少なくとも１種の式Ｉのニトロカテコール誘導体が２種のニトロカテコール誘導体（２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール等）の混合物である実施形態において、これら２つの成分の比は約５０：５０又はその変化形、例えば約６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９７：３又は９９：１であり得る。或いは、これら２種のニトロカテコール誘導体の一方は、もう一方のニトロカテコールの量の５％を含めたこの値までの量（５％以下）（an amount up to and including ５％）、３％以下の量又は１％以下の量で存在し得る。例えば、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドの量の５％以下の量、３％以下の量又は１％以下の量で存在し得る。
【００１５】
本明細書で開示されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種のＡＰＩは低い嵩密度を示し得ることから、これを剤形に処方及び製造するのは困難である。例えば、後述の方法で測定した場合、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドは、造粒及び／又は処方前に０．１ｇ／ｍｌ未満の嵩密度を示し、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールは、造粒及び／又は処方前に約０．２ｇ／ｍｌの嵩密度を示し得る。
【００１６】
低嵩密度のＡＰＩの処方には、多くの問題が生じることが多い。例えば、含有物の均一性の不良、粒子の偏析、流動性が殆どない又は全くないこと、平均質量変動性の高さ、錠剤のキャッピング及び／又はラミネーション並びに錠剤の高い摩損度である。
【００１７】
少なくとも１つの例示的な実施形態において、本開示の組成物及び／又は製剤中に存在するこの少なくとも１種のＡＰＩの量（又は用量）は好ましくは治療有効量である。本明細書で言うところの「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、開示の組成物の投与によって治療可能な及び／又は予防可能なあらゆる状態をいくらかでも治療、緩和及び／又は予防するのに十分な治療薬の量を意味する。この量は、例えば、検出可能な治療効果又は予防効果又は回復効果を示すに十分な量であり得る。この効果には、例えば、本明細書で挙げた状態の治療、緩和及び／又は予防が含まれ得る。（例えば、特定の患者の治療に）実際に必要な量は様々な要素に左右され、この要素には治療及び／又は予防の対象となる疾患、その重症度、使用する具体的な医薬組成物、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与方法、投与時間、投与経路、治療薬の排出速度、治療期間、治療薬と組み合わせて又は同時に使用する薬剤並びに当業者に周知のその他のこのような要素が含まれる。様々な実施形態において、例えば、製剤（すなわち、カプセル又は錠剤の剤形）は１ｍｇ以上のＡＰＩ、例えば２．５ｍｇ以上、５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上又は１００ｍｇ以上のＡＰＩを含有し得る。従って、組成物及び／又は製剤におけるＡＰＩ含有量は、０．０２〜９０質量％、例えば０．１〜７０質量％、０．２〜５０質量％又は０．３〜４５質量％であり得る。
【００１８】
本開示の少なくとも１種のホスフェート誘導体はリン酸カルシウムを含む全ての物質であり、二塩基性無水リン酸カルシウム（例えば、Ａ−ＴＡＢTM、Ｄｉ−ＣａｆｏｓTMＡ−Ｎ、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓTM（無水）、ＦｕｊｉｃａｌｉｎTM）、二塩基性リン酸カルシウム二水和物（例えば、ＣａｆｏｓTM、ＣａｌｉｐｈａｒｍTM、ＣａｌｓｔａｒTM、Ｄｉ−ＣａｆｏｓTM、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓTM）及び三塩基性リン酸カルシウム（例えば、Ｔｒｉ−ＣａｆｏｓTM、ＴＲＩ−ＣＡＬTMＷＧ、ＴＲＩ−ＴＡＢTM）が含まれるが、これらに限定はされない。
【００１９】
様々な実施形態において、本開示の組成物及び／又は製剤中に存在するこの少なくとも１種のホスフェート誘導体の量は、組成物及び／又は製剤の０．５〜９９．５質量％、例えば組成物及び／又は製剤の総質量の１０〜８０質量％、２０〜６０質量％又は２５〜４０質量％（例えば、３５質量％）を構成し得る。この少なくとも１種のホスフェート誘導体は、粒内、粒外又は部分的に粒内で部分的に粒外となり得る。この少なくとも１種のホスフェート誘導体の量は、部分的には、所望の用量及び嵩密度に応じて変化し得る。
【００２０】
本開示のこの少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びその置換されたものを含む全ての物質であり、ポビドン（例えば、ＰｌａｓｄｏｎｅTM、ｋｏｌｌｉｄｏｎTM）、コポビドン（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｓ−６３０TM、ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ−６４TM）及び架橋ＰＶＰ（クロスポビドンとしても知られる）が含まれるが、これらに限定はされない。
【００２１】
様々な実施形態において、本開示の組成物及び／又は製剤中に存在するこの少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物の量は、組成物及び／又は製剤の０．１〜４０質量％、例えば組成物及び／又は製剤の総質量の１〜３０質量％、２〜２０質量％、３〜１０質量％又は６〜８質量％（例えば、７質量％）を構成し得る。ＰＶＰ誘導体化合物は、粒内、粒外又は部分的に粒内で部分的に粒外となり得る。この少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物の量は、部分的には、所望の用量及び嵩密度に応じて変化する。
【００２２】
本発明は、本発明の組成物又は製剤を製造する方法にも関し、この方法は、
‐式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分を造粒して顆粒を形成し、
‐造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のホスフェート誘導体をこの少なくとも１種の活性医薬成分と混合し、
‐造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物をこの少なくとも１種の活性医薬成分と混合する工程を含む。
【００２３】
この少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物とを、混合によって組み合わせ得る（本明細書においてはブレンドするとも称される）。適当な装置、混合時間及び混合速度は、例えば存在している材料の量、使用する混合プロセスのタイプ及び当業者に公知のその他のパラメータに基づいて当業者によって求められ得る。例えば、様々な実施形態において、成分は、Ｖ−ブレンダ、高せん断ミキサ、当業者に公知のその他の混合装置及び／又はプロセスを利用して手動で混合され得る。更なる例として、様々な実施形態において、成分は、適当な時間に亘って（例えば、１〜３０分、２〜１０分）混合され得る。
【００２４】
顆粒は、乾式又は湿式造粒で形成され得る。好ましくは、顆粒は、少なくとも１種の造粒液を使用して湿式で造粒される。例として、この少なくとも１種の造粒液は、水、エタノール、イソプロパノール及び／又はアセトンから選択され得る。好ましくは、造粒液は水である。造粒のための適当な装置、混合時間及び混合速度は、例えば材料の量及び存在する場合は造粒液の量に基づいて当業者によって求められ得る。様々な実施形態において、成分は、高せん断ミキサ、遊星型ミキサ、当業者に公知のその他の造粒装置及び／又はプロセスを利用して手動で造粒され得る。更なる例として、様々な実施形態において、成分は、適当な時間、例えば１〜６０分間又は２〜３０分間に亘って造粒され得る。造粒の終点の判断は当業者の能力の範囲内であるが、顆粒内部に捕捉される空気量の低下をもたらす顆粒サイズ及び粒子の凝集の安定化の観察によって、或いは電圧、導電性 トルク（conductivity torque）、消費電力又は近赤外法の安定したレオロジー的又は相関的な測定の達成によって求めることができる。更なる例として、造粒速度は、造粒機混合速度の５〜１００％、例えば２５〜１００％になり得る。
【００２５】
湿式造粒プロセスの完了後、次に顆粒を乾燥させ得る。顆粒を、６％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１〜３％の乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ：ＬＯＤ）値にまで乾燥させるべきである。ＬＯＤ値を求めるための適切な技法は、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜７３１＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）に記載される通りである。この試験は、試験対象の物質を正確に秤量することを伴う（ｍ0）（例えば、１〜１０ｇの試料量を使用する）。次に、試験試料を、一定質量（ｍf）が得られるまで１０５℃で乾燥させる。水分量は、以下の式：
ＬＯＤ（％）＝［（ｍ0−ｍf）／ｍ0］ｘ１００
を使用して計算することができる。
【００２６】
適当な乾燥装置、乾燥時間及び温度は、例えば存在する材料の量、材料の水分含有量及び造粒液の量に基づいて当業者によって求められ得る。非限定的な例として、流動層乾燥機又は箱型乾燥機を、例えば２５℃以上、４０℃以上又は７０℃以上で使用して顆粒を乾燥させ得る。例えば、顆粒を６６℃で乾燥させ得る。
【００２７】
この方法は更に、顆粒の篩過工程を含み得る。顆粒の篩過によって均一な粒子サイズの顆粒が得られ、また、篩過を利用して、剤形の処方又は製造に有利なサイズの粒子を選択し得る。様々な実施形態において、顆粒は、０．５ｍｍ以上、例えば０．６ｍｍ、０．８ｍｍ、１．０ｍｍ及び１．６ｍｍのスクリーンで篩過され得る。
【００２８】
組成物は更に、少なくとも１種のＡＰＩ、少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物とブレンドされ得る少なくとも１種の賦形剤を含み得る。一実施形態において、この少なくとも１種の賦形剤はＡＰＩ顆粒とブレンドされる。この少なくとも１種の賦形剤は、慣用の賦形剤、例えば（ａ）フィラー、希釈剤又は増量剤（例えば、炭酸カルシウム、フルクトース、カオリン）、（ｂ）バインダ（例えば、アラビアゴム、スクロース、ゼイン）、（ｃ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム）、（ｄ）滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水添ヒマシ油、水添植物油タイプＩ、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸スクロース、ステアリン酸亜鉛）及び（ｅ）グライダント（例えば、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース（cellulose, powdered）、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク）から選択され得る。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤は、このような追加の賦形剤を全く含まない。
【００２９】
この少なくとも１種の賦形剤を、少なくとも１種のＡＰＩの造粒の前又は最中に添加し得て、従ってこの賦形剤は粒内賦形剤として存在し得る。或いは、この少なくとも１種の賦形剤を製剤に造粒後に、例えば顆粒とのブレンドによって添加し得ることから、この賦形剤は粒外賦形剤として存在し得る。様々な実施形態において、少なくとも１種の第１の賦形剤を造粒の前又は最中に添加し得て、少なくとも１種の第２の賦形剤及び／又は更なる少なくとも１種の第１の賦形剤を造粒後に組成物に添加し得る。例えば、様々な実施形態において、フィラー、バインダ及び崩壊剤を、造粒の前又はその最中に添加することができ、流動剤（ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔ）及びグライダントを造粒後に添加することができる。
【００３０】
一部の例示的な実施形態において、組成物及び／又は製剤は以下の成分を含む。
ＡＰＩ ０．２〜５０．０質量％
ホスフェート誘導体 ５．０〜５０．０質量％
追加のフィラー ０．０〜８５．０質量％
ポビドン誘導体 １．０〜１５．０質量％
滑沢剤 １．０〜１５．０質量％
崩壊剤 １．０〜１５．０質量％
ＡＰＩ ０．２〜３０．０質量％
ホスフェート誘導体 ２０．０〜５０．０質量％
追加のフィラー ０．０〜８５．０質量％
ポビドン誘導体 ３．０〜１０．０質量％
滑沢剤 １．０〜１０．０質量％
崩壊剤 ３．０〜１０．０質量％
ＡＰＩ ２０．０〜５０．０質量％
ホスフェート誘導体 ２０．０〜５０．０質量％
追加のフィラー ０．０〜５５．０質量％
ポビドン誘導体 ３．０〜１０．０質量％
滑沢剤 １．０〜１０．０質量％
崩壊剤 ３．０〜１０．０質量％
【００３１】
様々な例示的な実施形態において、少なくとも１種のＡＰＩ、少なくとも１種のホスフェート誘導体及び少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物の顆粒を含む組成物を使用して製剤を調製し得て、例えばカプセルの充填に使用し得る。或いは、圧縮して錠剤を形成し得る。
【００３２】
本開示で使用するためのカプセルには、ゼラチンカプセル及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルが含まれるが、これらに限定はされない。本開示の実施形態に従った組成物でこのようなカプセルを充填するのに適した方法は、当業者に周知である。
【００３３】
本開示の錠剤は、当業者に公知のいずれの方法によっても形成し得て、この方法は例えば圧縮である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、錠剤は、例えば水性のフィルムコーティング、溶媒系のフィルムコーティング及び／又は糖衣でコーティングされ得る。
【００３４】
また、本発明の製剤は、例えば本発明の組成物に着色剤を含めることによって、或いは組成物又は製剤のコーティングによって着色され得る。
【００３５】
組成物は、ＡＰＩだけの場合より改善された嵩密度及び／又は流動特性を示し得る。本明細書で使用の用語「改善された嵩密度（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）」、「大幅に改善された嵩密度（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）」及びその変化形は、組成物の嵩密度が、ＡＰＩだけの場合のおよそ少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍又は少なくとも５倍であることを意味する。化合物又は組成物の嵩密度を当該分野で一般に認められている方法を使用して求めることは、当業者の能力の範囲内である。しかしながら、適切な方法には、例えばＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（第６版）、Ｔｅｓｔ２．９．１５「ａｐｐａｒｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ」の２８５〜２８６頁（ＥＤＱＭ，２００７）及びＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜６１６＞の２３１〜２３２頁（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）が含まれる。適切な方法を以下に記載する。
【００３６】
装置：高さ３±０．２ｍｍから１分間あたり２５０±１５回のタップが可能な落下装置。ホルダを備えたメスシリンダ用の支持台は４５０±５ｇの質量を有する。
質量２２０±４０ｇの２５０ｍｌのメスシリンダ（目盛りは２ｍｌ間隔）。
【００３７】
方法：乾燥したシリンダ内に、１００．０ｇ（ｍｇ）の試験物質を圧縮することなく導入する。シリンダをホルダに固定する。ゆるみ状態の見掛け体積（Ｖ0）をミリリットル単位まで読み取る。タップを１０回、５００回、１２５０回行い、対応する体積Ｖ10、Ｖ500及びＶ1250をミリリットル単位まで読み取る。Ｖ500とＶ1250との差が２ｍｌより大きい場合、更に１２５０回のタップを行う。
【００３８】
或いは、１００．０ｇの選択が不可能な場合、任意の質量の試験試料を選択し（ただし、５０〜２５０ｍｌの体積）、上述したようにその見掛け体積Ｖ0を測定し、試料を秤量し、その質量を結果に記入する。次に、かさ／見掛け密度を、以下の式：
ｍ／Ｖ0
を使用してｇ／ｍｌで求め得る。式中、ｍは質量（グラム）であり、Ｖ0はゆるみ状態での見掛け体積である。
【００３９】
次に、タップ後の見掛け密度を、以下の式：
Ｍ／Ｖ1250
を使用してｇ／ｍｌで求め得る。式中、ｍは質量（グラム）であり、Ｖ1250は、１２５０回のハブ後の見掛け体積である。
【００４０】
例えば、上述したように、式Ｉのニトロカテコールである２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドは、造粒前に０．１ｇ／ｍｌ未満の嵩密度を示す。２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドの顆粒を含む本開示の組成物は、０．２ｇ／ｍｌ以上、例えば０．４ｇ／ｍｌ以上、０．５ｇ／ｍｌ以上又は０．６ｇ／ｍｌ以上の嵩密度を示し得る。２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドを含むカプセル充填用又は打錠用の最終ブレンド物として使用するための本開示の組成物は、０．２ｇ／ｍｌ以上、例えば０．４ｇ／ｍｌ以上、０．５ｇ／ｍｌ以上又は０．６ｇ／ｍｌ以上の嵩密度又は見掛けの嵩密度を示し得る。
【００４１】
開示の特定の実施形態において、開示の圧縮製剤（錠剤等）は、０．５〜１．５ｇ／ｍＬ、例えば０．６〜１．４ｇ／ｍＬ、０．７〜１．３ｇ／ｍＬ又は０．８〜１．２ｇ／ｍＬの見掛け密度を示す。
【００４２】
圧縮製剤の見掛け密度は製剤の質量及び体積で測定され、また十分に当業者の能力の範囲内である。
【００４３】
当該分野で一般に認められている方法を使用して化合物又は組成物の圧縮性を測定することは、当業者の能力の範囲内である。しかしながら、適切な方法には、例えば、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）を使用し、顆粒のかさ容積（Ｖ0）及びタップ体積（Ｖf）の両方を測定することが含まれる。次に、圧縮性指数（ＣＩ）を、以下の式：
ＣＩ（％）＝１００ｘ［（Ｖ0−Ｖf）／Ｖ0］
を使用して計算し得る。
【００４４】
当該分野で一般に認められている方法を使用して化合物又は組成物の流動性を測定することは、当業者の能力の範囲内である。しかしながら、適切な方法には、例えばＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）に記載のオリフィスを通る流量の試験が含まれる。この場合、流動性は、ガラス漏斗の直径１０ｍｍの開口部を流れる単位時間あたりの質量として測定され得る。
【００４５】
特に記載がない限り、記載の有無に関わらず、本文及び請求項で使用の数値は全て「約」という語によって全てのケースにおいて修飾されていると理解されたい。また、本文及び請求項で使用の正確な数値は、開示の追加の実施形態を構成すると理解されるべきである。実施例で開示の数値の正確さを確保するための努力がなされた。しかしながら、測定された数値は本質的に、そのそれぞれの測定技法に見られる標準偏差由来のある程度の誤差を含み得る。
【００４６】
本明細書で使用の定冠詞、不定冠詞は「少なくとも１種（１つ）」を意味し、明確にそうではないと記載されていない限り、「たった１種（１つ）」であると限定されるべきではない。このため、例えば、「その製剤」又は「製剤」の使用は、少なくとも１種（１つ）の製剤を意味すると意図される。
【００４７】
開示のその他の実施形態は、本開示の仕様及び実際を考慮すれば当業者には明らかである。仕様及び実施例は例示的なものに過ぎないと見なされ、本発明の真の範囲及び精神は、請求項によって示されると意図される。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例は、請求の本発明を限定することを意図していない。
【００４９】
実施例１
４種の高用量カプセルを（実験室規模）、まず以下の表１に記載の量のＡＰＩ、リン酸二カルシウム及び／又は微結晶セルロース、クロスカルメロース−ナトリウム及び／又はポビドン及び／又はアルファ化デンプンを実験室規模の高せん断ミキサ（Ｓｔｅｐｈａｎ）で混合することによって形成した。これらの実施例で使用したＡＰＩは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を各混合物に添加し、混合物を造粒した。
【００５０】
次に、顆粒を、実験室規模の流動層乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔ）で乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過し、次に表１に記載の残りの原料と１Ｌタンブルミキサ（Ｔｕｒｂｕｌａ）でブレンドした。カプセルに、手動式のカプセル充填機を使用して組成物を充填した。
【００５１】
顆粒及び最終組成物を、上記の方法を使用して嵩密度及びタップ密度について評価した。流動性もまた、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）に記載のオリフィスを通る流量の試験によって評価した。流動性は、ガラス漏斗の直径１０ｍｍの開口部を流れる単位時間あたりの質量として測定された。
【００５２】
【表１】
流動性：「＋＋＋」＝極めて良好、「−−−」＝流動なし
【００５３】
表１から見て取れるように、ポビドン又はリン酸二カルシウムの存在（バッチＢ、Ｃを参照のこと）によって、嵩密度及び流動特性は、その両方が存在しない場合より（バッチＤを参照のこと）改善されたが、嵩密度における改善は、これらの賦形剤が両方存在する場合（バッチＡを参照のこと）に著しく大きかった。同様の流動性データが、顆粒及び最終混合物について得られ、バッチＡの顆粒及び最終混合物は極めて良好な流動性を示した。
【００５４】
実施例２
低用量カプセルを調製するために、２種のバッチＡ製剤を実験室規模で調製した。この２種の低用量カプセルのバッチを、以下の表２に記載の組成物を使用して形成した。まず、以下の表２に記載の量のＡＰＩ、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロース−ナトリウム及びポビドンを、Ｖ−ブレンダで混合した。これらの実施例で使用したＡＰＩは２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を混合物に添加し、混合物を手動で混合し、造粒した。
【００５５】
次に、顆粒を、箱型乾燥機において５０℃で約３００分間に亘って乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過した。次に、篩過済みの顆粒を、表２に記載の残りのクロスカルメロース−ナトリウム及びシリカ（コロイド状、含水）とＶ−ブレンダでブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを添加し、混合した。カプセルに、カプセル充填機を使用して組成物を充填した。
【００５６】
顆粒及び最終組成物を、上記の実施例１に記載の方法を使用して嵩密度、タップ密度及び流動性について評価した。圧縮性指数を、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）を使用し、顆粒の嵩容積（Ｖ0）及びタップ体積（Ｖf）の両方を測定して評価した。次に、圧縮性指数（ＣＩ）を、以下の式：
ＣＩ（％）＝１００ｘ［（Ｖ0−Ｖf）／Ｖ0］
を使用して計算した。
【００５７】
結果を以下の表２に示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】
上の表２から見て取れるように、バッチＦの顆粒の嵩密度は、先行の試験の高用量製剤の嵩密度よりはるかに高かった。従って、カプセルに十分な質量でもってバッチＦの顆粒を充填することは不可能であった。しかしながら、バッチＥでは、実施例１の高用量製剤のものと同様の特性の顆粒及びカプセルが得られた。バッチＥは、良好な流動特性及び圧縮特性も示した。
【００６０】
実施例３
様々な用量の３種のカプセル（パイロット規模）のバッチを、以下の表３に記載の組成物を使用して形成した。バッチＨは低用量カプセル、バッチＪは中用量カプセル、バッチＬは高用量カプセルである。
【００６１】
まず、以下の表３に記載の量のＡＰＩ、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロース−ナトリウム及びポビドンを高せん断ミキサ造粒機で混合した。これらの実施例で使用したＡＰＩは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を混合物に添加し、混合物を高せん断ミキサ造粒機で混合した。
【００６２】
次に、顆粒を、流動層乾燥機で乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過した。次に、篩過済みの顆粒を、表３に記載の残りのクロスカルメロース−ナトリウム及びシリカ（コロイド状、含水）とＶ−ブレンダでブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを添加し、混合した。カプセルに、カプセル充填機を使用して組成物を充填した。
【００６３】
更に、２種の実験室規模のバッチ（低用量のバッチＧ、高用量のバッチＫ）を、実施例２に記載の方法によって形成した。これらのバッチの組成物を、以下の表３に示す。
【００６４】
顆粒、組成物及びカプセルを、実施例２に記載のものと同じやり方で評価した。結果を以下の表３に示す。更に、質量の均一性を、２０個のカプセルの個々の質量によって評価し、平均質量及び標準偏差を計算した。この結果も表３に示す。
【００６５】
【表３】
【００６６】
上の表３の結果は、パイロット規模のバッチの特性の殆どがプロセスのスケールアップで改善されたことを示す（すなわち、上記の実施例１、２のバッチと比較して）。更に、特に嵩密度、タップ密度及び流量は、ＡＰＩのものより驚くほど優れた特性を有する最終生成物の達成を示す。本実施例及び本明細書に記載のその他の実施例のバッチで使用したＡＰＩは、極めて低い嵩密度（＜０．１ｇ／ｍｌ）を有し、流動しないが、本バッチの一部の顆粒は、０．８ｇ／ｍｌより高い嵩密度（８００％を超える上昇）及び２０ｇ／秒より高い流量を示す。高いＡＰＩ用量であっても（例えば、約３５％）、嵩密度は０．１ｇ／ｍｌ未満から０．７６ｇ／ｍｌへと大きく改善された。
【００６７】
比較例１
５種の高用量カプセルを、まず表４に記載の量のＡＰＩ、第１微結晶セルロース量、第１エチルセルロース量及びとうもろこしデンプンを高せん断ミキサで混合することによって形成した。これらの実施例で使用したＡＰＩは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を各混合物に添加し、混合物を造粒した。
【００６８】
次に、顆粒を、流動層乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔ）で乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過し、次に表４に記載の残りの原料と１Ｌタンブルミキサ（Ｔｕｒｂｕｌａ）でブレンドした。カプセルに、手動式のカプセル充填機を使用して組成物を充填した。
【００６９】
【表４】
【００７０】
顆粒及び最終組成物を、実施例１に記載のやり方で評価した。結果を上の表４に示す。製剤は、嵩密度においてほぼゼロ〜若干の改善しか示さず、また流動特性は不良〜不十分であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分と、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物とを含む組成物であって、前記少なくとも１種の活性医薬成分が顆粒の形態で存在することを特徴とする組成物。
下式I、
(I)
（式Ｉにおいて、
Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は生理的条件下で加水分解性の基から選択され、任意で置換された低級アルカノイル又はアロイルであり、
Ｘはメチレン基であり、
Ｙは酸素、窒素又は硫黄の原子であり、
ｎは０、１、２及び３から選択され、
ｍは０又は１であり、
Ｒ3は、印がついていない結合によって示されるように連結される、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ：
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ又はＣ6−Ｃ12−チオアリール基、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル又はＣ7−Ｃ13−アロイル基、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノ、Ｃ3-Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はヘテロアリール基から選択され、或いは残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の２個以上が一緒になって脂肪族若しくはヘテロ脂肪族環又は芳香族若しくはヘテロ芳香族環を表す）から選択されるピリジン基であり、
Ｐは中央ユニット、例えば平面ユニットであり、例えば１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル、１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル、１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル、１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされ、またアルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされる１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル、チアゾール−２，４−ジイル、１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、カルボニル、１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、フラン−２，４−ジイル、アルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル、ベンゼン−１，３−ジイル並びに（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体から選択されるものである。）
【請求項２】
前記活性医薬成分が、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性医薬成分が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記活性医薬成分が、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記活性医薬成分が、０．０２〜９０質量％を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記活性医薬成分が、０．２〜５０質量％を構成する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記顆粒が、前記少なくとも１種のホスフェート誘導体及び／又は前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物を更に含む、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、二塩基性無水リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物及び三塩基性リン酸カルシウムから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、二塩基性リン酸カルシウム二水和物である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、０．５〜９９．５質量％を構成する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、１０〜８０質量％を構成する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、２０〜６０質量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、ポビドン又はコポビドンから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリビニルピロリドン誘導体化合物が、ポビドンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、０．１〜４０質量％を構成する、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、２〜２０質量％を構成する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、３〜１０質量％を構成する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも１種の賦形剤を更に含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
嵩密度が０．２ｇ／ｍｌより大きい、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
嵩密度が０．５ｇ／ｍｌより大きい、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
追加のＡＰＩを更に含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物を含む医薬製剤。
【請求項２３】
錠剤及びカプセルから選択される剤形である、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
０．５〜１．５ｇ／ｍＬの見掛け密度を示す錠剤である、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
０．８〜１．２ｇ／ｍＬの見掛け密度を示す錠剤である、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
組成物又は医薬製剤を製造する方法であって、
式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分を造粒して顆粒を形成し、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のホスフェート誘導体を前記少なくとも１種の活性医薬成分と混合し、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物を前記少なくとも１種の活性医薬成分と混合することを特徴とする方法。
式I：
(I)
式Ｉにおいて、
Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は生理的条件下で加水分解性の基から選択され、任意で置換される低級アルカノイル又はアロイルであり、
Ｘはメチレン基であり、
Ｙは酸素、窒素又は硫黄の原子であり、
ｎは０、１、２及び３から選択され、
ｍは０又は１であり、
Ｒ3は、印がついていない結合によって示されるように連結される、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ：
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ又はＣ6−Ｃ12−チオアリール基、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル又はＣ7−Ｃ13−アロイル基、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノ、Ｃ3-Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はヘテロアリール基から選択され、或いは残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の２個以上が合わさって脂肪族若しくはヘテロ脂肪族環又は芳香族若しくはヘテロ芳香族環を表す）から選択されるピリジン基であり、
Ｐは中央ユニット、例えば平面ユニットであり、例えば１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル、１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル、１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル、１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされ、またアルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされる１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル、チアゾール−２，４−ジイル、１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、カルボニル、１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、フラン−２，４−ジイル、アルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル、ベンゼン−１，３−ジイル並びに（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体から選択されるものである。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の活性医薬成分が、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の活性医薬成分が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１種の活性医薬成分が、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの組み合わせである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、二塩基性無水リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物及び三塩基性リン酸カルシウムから選択される、請求項２６〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、二塩基性リン酸カルシウム二水和物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、ポビドン又はコポビドンから選択される、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、ポビドンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記造粒工程が、造粒液を使用して行われる、請求項２６〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記顆粒を乾燥させることを更に含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記顆粒を篩過することを更に含む、請求項２６〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記顆粒を少なくとも１種の賦形剤とブレンドすることを更に含む、請求項２６〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
造粒後、前記組成物が、０．２ｇ／ｍＬより大きい嵩密度を有する、請求項２６〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
造粒後、前記組成物が、０．５ｇ／ｍＬより大きい嵩密度を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬製剤を製造する際に、医薬品剤形を形成することを更に含む、請求項２６〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記医薬品剤形の形成が、前記組成物を錠剤に圧縮する工程を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記錠剤が、０．５〜１．５ｇ／ｍＬの見掛け密度を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記錠剤が、０．８〜１．２ｇ／ｍＬの見掛け密度を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬品剤形の形成が、カプセルに前記組成物を充填する工程を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分と、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物とを含む組成物であって、前記少なくとも１種の活性医薬成分が顆粒の形態で存在することを特徴とする組成物。
下式I、
(I)
（式Ｉにおいて、
Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は生理的条件下で加水分解性の基から選択され、任意で置換された低級アルカノイル又はアロイルであり、
Ｘはメチレン基であり、
Ｙは酸素、窒素又は硫黄の原子であり、
ｎは０、１、２及び３から選択され、
ｍは０又は１であり、
Ｒ3は、印がついていない結合によって示されるように連結される、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ：
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ又はＣ6−Ｃ12−チオアリール基、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル又はＣ7−Ｃ13−アロイル基、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノ、Ｃ3-Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はヘテロアリール基から選択され、或いは残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の２個以上が一緒になって脂肪族若しくはヘテロ脂肪族環又は芳香族若しくはヘテロ芳香族環を表す）から選択されるピリジン基であり、
Ｐは中央ユニット、例えば平面ユニットであり、例えば１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル、１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル、１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル、１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされ、またアルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされる１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル、チアゾール−２，４−ジイル、１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、カルボニル、１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、フラン−２，４−ジイル、アルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル、ベンゼン−１，３−ジイル並びに（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体から選択されるものである。）
【請求項２】
前記活性医薬成分が、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性医薬成分が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記活性医薬成分が、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記活性医薬成分が、０．０２〜９０質量％を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記活性医薬成分が、０．２〜５０質量％を構成する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記顆粒が、前記少なくとも１種のホスフェート誘導体及び／又は前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物を更に含む、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、二塩基性無水リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物及び三塩基性リン酸カルシウムから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、二塩基性リン酸カルシウム二水和物である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、０．５〜９９．５質量％を構成する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、１０〜８０質量％を構成する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、２０〜６０質量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、ポビドン又はコポビドンから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリビニルピロリドン誘導体化合物が、ポビドンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、０．１〜４０質量％を構成する、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、２〜２０質量％を構成する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、３〜１０質量％を構成する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも１種の賦形剤を更に含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
嵩密度が０．２ｇ／ｍｌより大きい、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
嵩密度が０．５ｇ／ｍｌより大きい、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
追加のＡＰＩを更に含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物を含む医薬製剤。
【請求項２３】
錠剤及びカプセルから選択される剤形である、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
０．５〜１．５ｇ／ｍＬの見掛け密度を示す錠剤である、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
０．８〜１．２ｇ／ｍＬの見掛け密度を示す錠剤である、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
組成物又は医薬製剤を製造する方法であって、
式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分を造粒して顆粒を形成し、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のホスフェート誘導体を前記少なくとも１種の活性医薬成分と混合し、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物を前記少なくとも１種の活性医薬成分と混合することを特徴とする方法。
式I：
(I)
式Ｉにおいて、
Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は生理的条件下で加水分解性の基から選択され、任意で置換される低級アルカノイル又はアロイルであり、
Ｘはメチレン基であり、
Ｙは酸素、窒素又は硫黄の原子であり、
ｎは０、１、２及び３から選択され、
ｍは０又は１であり、
Ｒ3は、印がついていない結合によって示されるように連結される、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ：
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ又はＣ6−Ｃ12−チオアリール基、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル又はＣ7−Ｃ13−アロイル基、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノ、Ｃ3-Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はヘテロアリール基から選択され、或いは残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の２個以上が合わさって脂肪族若しくはヘテロ脂肪族環又は芳香族若しくはヘテロ芳香族環を表す）から選択されるピリジン基であり、
Ｐは中央ユニット、例えば平面ユニットであり、例えば１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル、１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル、１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル、１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされ、またアルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされる１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル、チアゾール−２，４−ジイル、１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、カルボニル、１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、フラン−２，４−ジイル、アルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル、ベンゼン−１，３−ジイル並びに（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体から選択されるものである。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の活性医薬成分が、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の活性医薬成分が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１種の活性医薬成分が、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの組み合わせである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、二塩基性無水リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物及び三塩基性リン酸カルシウムから選択される、請求項２６〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種のホスフェート誘導体が、二塩基性リン酸カルシウム二水和物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、ポビドン又はコポビドンから選択される、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１種のポリビニルピロリドン誘導体化合物が、ポビドンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記造粒工程が、造粒液を使用して行われる、請求項２６〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記顆粒を乾燥させることを更に含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記顆粒を篩過することを更に含む、請求項２６〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記顆粒を少なくとも１種の賦形剤とブレンドすることを更に含む、請求項２６〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
造粒後、前記組成物が、０．２ｇ／ｍＬより大きい嵩密度を有する、請求項２６〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
造粒後、前記組成物が、０．５ｇ／ｍＬより大きい嵩密度を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬製剤を製造する際に、医薬品剤形を形成することを更に含む、請求項２６〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記医薬品剤形の形成が、前記組成物を錠剤に圧縮する工程を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記錠剤が、０．５〜１．５ｇ／ｍＬの見掛け密度を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記錠剤が、０．８〜１．２ｇ／ｍＬの見掛け密度を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬品剤形の形成が、カプセルに前記組成物を充填する工程を含む、請求項４０に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２２７６３（Ｐ２０１２−５２２７６３Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０３３５０（Ｐ２０１２−５０３３５０）
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２０１０／００００１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１４４０４
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５１１２３７７０４）ビアル−ポルテーラ エ セーアー． ソシエダッド アノニマ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２０１０／００００１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１４４０４
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５１１２３７７０４）ビアル−ポルテーラ エ セーアー． ソシエダッド アノニマ (2)
【Ｆターム（参考）】
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