ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法
本発明は新規のニトロソ化および/もしくはニトロシル化心血管化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに少なくとも一つのニトロソ化および/またはニトロシル化心血管化合物、任意で、少なくとも一つの酸化窒素供与体および/または少なくとも一つの治療薬を含む新規の組成物について記述する。本発明は同様に、任意でニトロソ化および/またはニトロシル化されてもよい少なくとも一つの本発明の心血管化合物、および任意で少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物および/または少なくとも一つの治療薬を含んでもよい新規の組成物およびキットを提供する。本発明は同様に、(a) 心血管疾患を治療する; (b) 腎血管性疾患を治療する; (c) 糖尿病を治療する; (d) 酸化ストレスから生じる疾患を治療する; (e) 内皮機能障害を治療する; (f) 内皮機能障害によって引き起こされる疾患を治療する; (g) 肝硬変を治療する; (h) 子癇前症を治療する; (j) 骨粗鬆症を治療する; および(k) 腎症を治療する方法を提供する。ニトロソ化および/またはニトロシル化心血管化合物は、ニトロソ化および/またはニトロシル化P-アドレナリンアンタゴニスト、ニトロソ化および/またはニトロシル化アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ニトロソ化および/またはニトロシル化抗高脂血症化合物、ならびにニトロソ化および/またはニトロシル化抗血栓性および血管拡張性化合物であることが好ましい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物が以下であり、
式中、
X3は以下であり、
(1) -CH(CH3)2;
(2) -C(CH3)3;
(3)
;または
(4)
;
Y3は-C(O)-C6H5またはD1であり;
Z3は以下であり、
(1)
(2)
または
(3)
;
R10は以下であり、
(1) -C(O)-(CH2)k-CH3;
(2) -O-CH2-CH=CH2;
(3) 水素;
(4) メチル;
(5) メトキシ;
(6) シクロペンチル;
(7) ハロ;
(8) -O-CH2-C(O)-ND1-CH3;
(9) シアノ;
(10) -CH2-CH=CH2; または
(11)
;
R11は水素、メチルもしくはハロであり; または
R10およびR11は一緒になってW4-U4-V4であり;
式中W4-U4-V4は以下であり、
(1) -CH=C(R14)-ND1-;
(2) -CH=CH-CH2-;
(3) -CH2-CH=CH-;
(4) -CH=CH-CH=CH-;
(5) -O-CH2-CH(ONO2)-CH2-;
(6) -O-C(O)-CH=CH-;
(7) -(CH2)2-C(O)-ND1-;
(8) -(CH2)3-C(O)-;
(9) -CH2-CH(OD1)-CH(OD1)-CH2-;
(10) -S-(CH2)3-;
(11)
; または
(12)
;
R12は以下であり、
(1) -ND1-C(O)-(CH2)k-CH3;
(2) -(CH2)k-C(O)-OD1;
(3) -C(O)-(CH2)k-CH3;
(4) ハロ;
(5) -ND1-C(O)-N(C2H5)2;
(6) -CH2-C(O)-N(H)D1;
(7) -O-C(O)-CH3;
(8)
;
(9)
;
(10) -CH2-O-(CH2)2-O-CH(CH3)2;
(11) メチル; または
(12) -(CH2)2-O-CH3;
R13は水素、メチルもしくはハロであり;
R14は水素もしくは低級アルキルであり;
R15は各出現時において独立して-OCH3、-OD1、-NO2、メチルもしくはND1-S(O)2-CH3から選択され;
kは0から4の整数であり;
D1は水素、V3もしくはKであり;
Kは-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-U3-V3であり;
V3は-NOまたは-NO2であり;
a、b、c、d、g、iおよびjはそれぞれ独立して0から3の整数であり;
p1、x、yおよびzはそれぞれ独立して0から10の整数であり;
W3は各出現時において独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、アルキル基、アリール基、複素環、芳香族複素環、もしくは-(CH2CH2O)q1-であり;
Eは各出現時において独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、芳香族複素環、もしくは-(CH2CH2O)ql-であり;
T3は各出現時において独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-もしくは-N(Ra)Riであり;
hは1から10の整数であり;
q1は1から5の整数であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、Kであり、またはReおよびRfはこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、ヒドラゾンもしくは架橋シクロアルキル基を形成し;
U3は各出現時において独立して酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり;
oは0から2の整数であり;
Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり;
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(U3-V3)(Rc)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子に二重結合をもたらす結合、式中M1+は有機または無機陽イオンである-(N2O2-)-・M1+;
式(I)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され; ならびに
式(II)の化合物が以下であり、
式中、
Y4は以下であり、
(1)
;
(2)
;
(3)
;
(4)
;
(5)
;
(6)
;または
(7)
;
X4は以下であり、
(1) メチル;
(2)
;
(3)
; または
(4)
;
Z4およびZ4'は独立してメチルまたは水素から選択され;
R16は以下であり、
(1) 水素;
(2) -C(O)-N(D1)H;
(3) -S(O)-CH3; または
(4) -S(O)2-N(D1)H;
R17は水素、-OCH3または-NO2であり;
o1は0から2の整数であり;
R15およびD1は本明細書において規定されるとおりであり;
式(II)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され; ならびに
式(III)の化合物が以下であり、
式中、
X6は以下であり、
(1) -U3D1;
(2) -O-CH2-CH3; または
(3)
;
Y6は以下であり、
(1) -CH2-S-R21;
(2)
;
(3)
;
(4)
; または
(5)
;
W6は以下であり、
(1)
;
(2)
;
(3)
; または
(4)
;
V6は水素であり;
Z6は以下であり:
(1) 水素;
(2) メチル; または
(3) -(CH2)4-N(H)D1;
R19およびR20は水素であり; または
R19およびR20は一緒になってオキソであり; または
R20およびW6は一緒になって以下であり、
(1)
; または
(2)
;
R21は以下であり;
(1) -C(O)-CH2-CH3;
(2) 水素;
(3) K; または
(4)
;
R22は-U3D1または-OCH2-CH3であり;
D1、U3およびKは本明細書において規定されるとおりであり; ならびに
式(III)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され; ならびに
式(IV)の化合物が以下であり、
式中、
B6は以下であり、
(1)
; または
(2) 窒素;
G6は以下であり、
(1)
; または
(2)
;
D6は以下であり、
(1)
; または
(2)
;
または、B6およびD6は一緒になってフェニル環を形成し;
Q6は水素であり; または
B6は窒素でありおよびQ6はCH2でありならびに一緒になって下記の環を形成し、
;
U3およびD1は本明細書において規定されるとおりであり;
式(IV)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され; ならびに
式(V)の化合物が以下であり、
式中、
X7は水素であり;
Y7は以下であり、
;
またはX7およびY7は一緒になって以下であり、
;
R23は水素または-OCH3であり;
R22、U3およびD1は本明細書において規定されるとおりであり;
式(V)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結される、
式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、ニトロソ化アセブトロール、ニトロシル化アセブトロール、ニトロソ化およびニトロシル化アセブトロール、ニトロソ化アルプレノロール、ニトロシル化アルプレノロール、ニトロソ化およびニトロシル化アルプレノロール、ニトロソ化アテノロール、ニトロシル化アテノロール、ニトロソ化およびニトロシル化アテノロール、ニトロソ化ベフノロール、ニトロシル化ベフノロール、ニトロソ化およびニトロシル化ベフノロール、ニトロソ化ベタキソロール、ニトロシル化ベタキソロール、ニトロソ化およびニトロシル化ベタキソロール、ニトロソ化ベバントロール、ニトロシル化ベバントロール、ニトロソ化およびニトロシル化ベバントロール、ニトロソ化ビソプロロール、ニトロシル化ビソプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化ビソプロロール、ニトロソ化ボピンドロール、ニトロシル化ボピンドロール、ニトロソ化およびニトロシル化ボピンドロール、ニトロソ化ブシンドロール、ニトロシル化ブシンドロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブシンドロール、ニトロソ化ブクモロール、ニトロシル化ブクモロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブクモロール、ニトロソ化ブフェトロール、ニトロシル化ブフェトロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブフェトロール、ニトロソ化ブニトロロール、ニトロシル化ブニトロロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブニトロロール、ニトロソ化ブプラノロール、ニトロシル化ブプラノロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブプラノロール、ニトロソ化ブトフィロロール、ニトロシル化ブトフィロロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブトフィロロール、ニトロソ化カラゾロール、ニトロシル化カラゾロール、ニトロソ化およびニトロシル化カラゾロール、ニトロソ化カルテオロール、ニトロシル化カルテオロール、ニトロソ化およびニトロシル化カルテオロール、ニトロソ化セリプロロール、ニトロシル化セリプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化セリプロロール、ニトロソ化セタモロール、ニトロシル化セタモロール、ニトロソ化およびニトロシル化セタモロール、ニトロソ化クロラノロール、ニトロシル化クロラノロール、ニトロソ化およびニトロシル化クロラノロール、ニトロソ化エスモロール、ニトロシル化エスモロール、ニトロソ化およびニトロシル化エスモロール、ニトロソ化インデノロール、ニトロシル化インデノロール、ニトロソ化およびニトロシル化インデノロール、ニトロソ化レボブノロール、ニトロシル化レボブノロール、ニトロソ化およびニトロシル化レボブノロール、ニトロソ化メピンドロール、ニトロシル化メピンドロール、ニトロソ化およびニトロシル化メピンドロール、ニトロソ化メチプラノロール、ニトロシル化メチプラノロール、ニトロソ化およびニトロシル化メチプラノロール、ニトロソ化メトプロロール、ニトロシル化メトプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化メトプロロール、ニトロソ化モプロロール、ニトロシル化モプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化モプロロール、ニトロソ化ナドロール、ニトロシル化ナドロール、ニトロソ化およびニトロシル化ナドロール、ニトロソ化ニプラジロール、ニトロシル化ニプラジロール、ニトロソ化およびニトロシル化ニプラジロール、ニトロソ化オクスプレノロール、ニトロシル化オクスプレノロール、ニトロソ化およびニトロシル化オクスプレノロール、ニトロソ化ペンブトロール、ニトロシル化ペンブトロール、ニトロソ化およびニトロシル化ペンブトロール、ニトロソ化ピンドロール、ニトロシル化ピンドロール、ニトロソ化およびニトロシル化ピンドロール、ニトロソ化プラクトロール、ニトロシル化プラクトロール、ニトロソ化およびニトロシル化プラクトロール、ニトロソ化プロプラノロール、ニトロシル化プロプラノロール、ニトロソ化およびニトロシル化プロプラノロール、ニトロソ化タリノロール、ニトロシル化タリノロール、ニトロソ化およびニトロシル化タリノロール、ニトロソ化テルタトロール、ニトロシル化テルタトロール、ニトロソ化およびニトロシル化テルタトロール、ニトロソ化チリソロール、ニトロシル化チリソロール、ニトロソ化およびニトロシル化チリソロール、ニトロソ化チモロール、ニトロシル化チモロール、ニトロソ化およびニトロシル化チモロール、ニトロソ化トリプロロール、ニトロシル化トリプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化トリプロロール、ニトロソ化キシベノロール、ニトロシル化キシベノロール、ニトロソ化およびニトロシル化キシベノロールであり; 式(II)の化合物が、ニトロソ化アモスラロール、ニトロシル化アモスラロール、ニトロソ化およびニトロシル化アモスラロール、ニトロソ化アロチノロール、ニトロシル化アロチノロール、ニトロソ化およびニトロシル化アロチノロール、ニトロソ化ブフラロール、ニトロシル化ブフラロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブフラロール、ニトロソ化カルベジロール、ニトロシル化カルベジロール、ニトロソ化およびニトロシル化カルベジロール、ニトロソ化ジレバロール、ニトロシル化ジレバロール、ニトロソ化およびニトロシル化ジレバロール、ニトロソ化ラベタロール、ニトロシル化ラベタロール、ニトロソ化およびニトロシル化ラベタロール、ニトロソ化ランジオロール、ニトロシル化ランジオロール、ニトロソ化およびニトロシル化ランジオロール、ニトロソ化ニフェナロール、ニトロシル化ニフェナロール、ニトロソ化およびニトロシル化ニフェナロール、ニトロソ化プロネタロール、ニトロシル化プロネタロール、ニトロソ化およびニトロシル化プロネタロール、ニトロソ化ソタロール、ニトロシル化ソタロール、ニトロソ化およびニトロシル化ソタロール、ニトロソ化スルフィナロール、ニトロシル化スルフィナロール、ニトロソ化およびニトロシル化スルフィナロールであり; 式(III)の化合物が、ニトロソ化アラセプリル、ニトロシル化アラセプリル、ニトロソ化およびニトロシル化アラセプリル、ニトロソ化カプトプリル、ニトロシル化カプトプリル、ニトロソ化およびニトロシル化カプトプリル、ニトロソ化セロナプリル、ニトロシル化セロナプリル、ニトロソ化およびニトロシル化セロナプリル、ニトロソ化エナラプリル、ニトロシル化エナラプリル、ニトロソ化およびニトロシル化エナラプリル、ニトロソ化エナラプリラト、ニトロシルエナラプリラト、ニトロソ化およびニトロシル化エナラプリラト、ニトロソ化ホシノプリル、ニトロシル化ホシノプリル、ニトロソ化およびニトロシル化ホシノプリル、ニトロソ化イミダプリル、ニトロシル化イミダプリル、ニトロソ化およびニトロシル化イミダプリル、ニトロソ化リシノプリル、ニトロシル化リシノプリル、ニトロソ化およびニトロシル化リシノプリル、ニトロソ化モベルチプリル、ニトロシル化モベルチプリル、ニトロソ化およびニトロシル化モベルチプリル、ニトロソ化ペリンドプリル、ニトロシル化ペリンドプリル、ニトロソ化およびニトロシル化ペリンドプリル、ニトロソ化ラミプリル、ニトロシル化ラミプリル、ニトロソ化およびニトロシル化ラミプリル、ニトロソ化スピラプリル、ニトロシル化スピラプリル、ニトロソ化およびニトロシル化スピラプリル、ニトロソ化トランドラプリル、ニトロシル化トランドラプリル、ニトロソ化およびニトロシル化トランドラプリルであり; 式(IV)の化合物が、ニトロソ化ベナゼプリル、ニトロシル化ベナゼプリル、ニトロソ化およびニトロシル化ベナゼプリル、ニトロソ化シラザプリル、ニトロシル化シラザプリル、ニトロソ化およびニトロシル化シラザプリル、ニトロソ化テモカプリル、ニトロシル化テモカプリル、ニトロソ化およびニトロシル化テモカプリルであり; 式(V)の化合物が、ニトロソ化デラプリル、ニトロシル化デラプリル、ニトロソ化およびニトロシル化デラプリル、ニトロソ化モエキシプリル、ニトロシル化モエキシプリル、ニトロソ化およびニトロシル化モエキシプリル、ニトロソ化キナプリル、ニトロシル化キナプリル、ニトロソ化およびニトロシル化キナプリル、ならびに薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Kが以下である、請求項1記載の化合物：
式中、Tはオルト、メタ、パラである；
R4およびR4'は各出現時において独立して水素、低級アルキル基、-OH、-CH2OH、-ONO2、-NO2もしくは-CH2ONO2であり; またはR4およびR4'はこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または複素環であり;
Vは-C(O)-T-、-T-C(O)-、-T-C(O)-TまたはT-C(O)-C(O)-Tであり;
Wは共有結合またはカルボニル基であり;
Tは各出現時において独立して酸素、(S(O)0)0またはNRjであり;
Rjは水素、アルキル基、アリール基、複素環、アルキルカルボニル基、アルキルアリール基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、N-アルキルスルホンアミド基、N,N-ジアリールスルホンアミド基、N-アリールスルホンアミド基、N-アルキル-N-アリールスルホンアミド基、カルボキサミド基またはヒドロキシル基であり;
pは各出現時において独立して1から6の整数であり;
qは各出現時において独立して1から3の整数であり;
oは各出現時において独立して0から2の整数であり;
Yは独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)O-または-NRjであり;
Bはフェニルまたは(CH2)Oのいずれかであり;
Q'はシクロアルキル基、複素環またはアリール基であり;
Zは(=O)、(=N-OR5)、(=N-NR5R'5)または(=CR5R'5)であり;
MおよびM'はそれぞれ独立して-O-H3N+-(CR4R'4)q-CH2ONO2または-T-(CR4R'4)o-CH2ONO2であり; ならびに
R5およびR5'は各出現時において独立して水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、シクロアルキル基または複素環である。
【請求項５】
Kが以下である、請求項1記載の化合物：
式中、T'はオルト、メタ、またはパラであってもよい
式中、
Y'は共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)O-または-NR6であり;
T'は酸素、硫黄またはNR6であり;
X5は酸素、(S(O)o)oまたはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
R7は低級アルキル基またはアリール基であり;
R8は各出現時において独立して水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アリール基、-NO2、-CH2-ONO2または-CH2-OHであり;
n'およびm'はそれぞれ独立して0から10の整数であり; ならびに
oは0から2の整数である。
【請求項６】
式(I)の化合物が、式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)もしくは(X)の化合物であり；式(II)の化合物が、式(XI)の化合物であり; 式(III)の化合物が、式(XII)、(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)もしくは式(XVIII)の化合物であり; 式(IV)の化合物が、式(XIX)の化合物であり; および式(V)の化合物が、式(XX)もしくは(XXI)の化合物であり; または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、式(VI)の化合物は以下であり、
および式(VII)の化合物は以下であり、
および式(VIII)の化合物は以下であり、
および式(IX)の化合物は以下であり、
および式(X)の化合物は以下であり、
および式(XI)の化合物は以下であり、
および式(XII)の化合物は以下であり、
および式(XIII)の化合物は以下であり、
および式(XIV)の化合物は以下であり、
および式(XV)の化合物は以下であり、
および式(XVI)の化合物は以下であり、
および式(XVII)の化合物は以下であり、
および式(XVIII)の化合物は以下であり、
および式(XIX)の化合物は以下であり、
および式(XX)の化合物は以下であり、
および式(XXI)の化合物は以下であり、
式中、
T'は酸素、硫黄もしくはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
Rm-Rnは一緒になって水素原子であってよく; または
Rmは以下であり、
(i) -C-(O)-;
(ii) -C-(O)-NR6;
(iii) -C(O)-O-;
(iv) -C(O)-S;
(v) -CH2-O-; または
(vi) -CH(CH3)-O-;
Rnは以下であり、
水素、または
式中、
R9は低級アルキル基であり;
T'は酸素、硫黄またはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
但し式(IV)から式(XXI)の化合物は少なくとも一つの-NO2基を含まなければならない、
請求項1記載の化合物。
【請求項７】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において心血管疾患を治療する方法。
【請求項８】
心血管疾患が、うっ血性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性もしくは非血管性合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管もしくは非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠状動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房性細動もしくは心房粗動、または脳血管の血栓閉塞および再閉塞である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
心血管疾患はうっ血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項１１】
腎血管性疾患は腎不全または腎機能不全である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において、酸化ストレスから生じる疾患を治療する; 内皮機能障害を治療する; 内皮機能障害によって引き起こされる疾患を治療する; 肝硬変を治療する; 子癇前症を治療する; 骨粗鬆症を治療する; または腎症を治療する方法。
【請求項１３】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１４】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、またはこれらの二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
アルドステロンアンタゴニストはエプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストはカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリルであり; β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; 利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり; およびヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンである、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン(sydnonimine)、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサン(furoxan)からなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
【請求項１８】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物を投与する段階をさらに含む、請求項7、10、または12記載の方法。
【請求項１９】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、またはこれらの二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリルまたは塩酸キナプリルであり; β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; 利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり; およびヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
酸化窒素供与体化合物はS-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサンからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２３】
請求項1記載の少なくとも一つの化合物を含むキット。
【請求項２４】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物をさらに含む、請求項23記載のキット。
【請求項２５】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項24記載のキット。
【請求項１】
式(I)の化合物が以下であり、
式中、
X3は以下であり、
(1) -CH(CH3)2;
(2) -C(CH3)3;
(3)
;または
(4)
;
Y3は-C(O)-C6H5またはD1であり;
Z3は以下であり、
(1)
(2)
または
(3)
;
R10は以下であり、
(1) -C(O)-(CH2)k-CH3;
(2) -O-CH2-CH=CH2;
(3) 水素;
(4) メチル;
(5) メトキシ;
(6) シクロペンチル;
(7) ハロ;
(8) -O-CH2-C(O)-ND1-CH3;
(9) シアノ;
(10) -CH2-CH=CH2; または
(11)
;
R11は水素、メチルもしくはハロであり; または
R10およびR11は一緒になってW4-U4-V4であり;
式中W4-U4-V4は以下であり、
(1) -CH=C(R14)-ND1-;
(2) -CH=CH-CH2-;
(3) -CH2-CH=CH-;
(4) -CH=CH-CH=CH-;
(5) -O-CH2-CH(ONO2)-CH2-;
(6) -O-C(O)-CH=CH-;
(7) -(CH2)2-C(O)-ND1-;
(8) -(CH2)3-C(O)-;
(9) -CH2-CH(OD1)-CH(OD1)-CH2-;
(10) -S-(CH2)3-;
(11)
; または
(12)
;
R12は以下であり、
(1) -ND1-C(O)-(CH2)k-CH3;
(2) -(CH2)k-C(O)-OD1;
(3) -C(O)-(CH2)k-CH3;
(4) ハロ;
(5) -ND1-C(O)-N(C2H5)2;
(6) -CH2-C(O)-N(H)D1;
(7) -O-C(O)-CH3;
(8)
;
(9)
;
(10) -CH2-O-(CH2)2-O-CH(CH3)2;
(11) メチル; または
(12) -(CH2)2-O-CH3;
R13は水素、メチルもしくはハロであり;
R14は水素もしくは低級アルキルであり;
R15は各出現時において独立して-OCH3、-OD1、-NO2、メチルもしくはND1-S(O)2-CH3から選択され;
kは0から4の整数であり;
D1は水素、V3もしくはKであり;
Kは-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-U3-V3であり;
V3は-NOまたは-NO2であり;
a、b、c、d、g、iおよびjはそれぞれ独立して0から3の整数であり;
p1、x、yおよびzはそれぞれ独立して0から10の整数であり;
W3は各出現時において独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、アルキル基、アリール基、複素環、芳香族複素環、もしくは-(CH2CH2O)q1-であり;
Eは各出現時において独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、芳香族複素環、もしくは-(CH2CH2O)ql-であり;
T3は各出現時において独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-もしくは-N(Ra)Riであり;
hは1から10の整数であり;
q1は1から5の整数であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、Kであり、またはReおよびRfはこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、ヒドラゾンもしくは架橋シクロアルキル基を形成し;
U3は各出現時において独立して酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり;
oは0から2の整数であり;
Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり;
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(U3-V3)(Rc)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子に二重結合をもたらす結合、式中M1+は有機または無機陽イオンである-(N2O2-)-・M1+;
式(I)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され; ならびに
式(II)の化合物が以下であり、
式中、
Y4は以下であり、
(1)
;
(2)
;
(3)
;
(4)
;
(5)
;
(6)
;または
(7)
;
X4は以下であり、
(1) メチル;
(2)
;
(3)
; または
(4)
;
Z4およびZ4'は独立してメチルまたは水素から選択され;
R16は以下であり、
(1) 水素;
(2) -C(O)-N(D1)H;
(3) -S(O)-CH3; または
(4) -S(O)2-N(D1)H;
R17は水素、-OCH3または-NO2であり;
o1は0から2の整数であり;
R15およびD1は本明細書において規定されるとおりであり;
式(II)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され; ならびに
式(III)の化合物が以下であり、
式中、
X6は以下であり、
(1) -U3D1;
(2) -O-CH2-CH3; または
(3)
;
Y6は以下であり、
(1) -CH2-S-R21;
(2)
;
(3)
;
(4)
; または
(5)
;
W6は以下であり、
(1)
;
(2)
;
(3)
; または
(4)
;
V6は水素であり;
Z6は以下であり:
(1) 水素;
(2) メチル; または
(3) -(CH2)4-N(H)D1;
R19およびR20は水素であり; または
R19およびR20は一緒になってオキソであり; または
R20およびW6は一緒になって以下であり、
(1)
; または
(2)
;
R21は以下であり;
(1) -C(O)-CH2-CH3;
(2) 水素;
(3) K; または
(4)
;
R22は-U3D1または-OCH2-CH3であり;
D1、U3およびKは本明細書において規定されるとおりであり; ならびに
式(III)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され; ならびに
式(IV)の化合物が以下であり、
式中、
B6は以下であり、
(1)
; または
(2) 窒素;
G6は以下であり、
(1)
; または
(2)
;
D6は以下であり、
(1)
; または
(2)
;
または、B6およびD6は一緒になってフェニル環を形成し;
Q6は水素であり; または
B6は窒素でありおよびQ6はCH2でありならびに一緒になって下記の環を形成し、
;
U3およびD1は本明細書において規定されるとおりであり;
式(IV)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結され; ならびに
式(V)の化合物が以下であり、
式中、
X7は水素であり;
Y7は以下であり、
;
またはX7およびY7は一緒になって以下であり、
;
R23は水素または-OCH3であり;
R22、U3およびD1は本明細書において規定されるとおりであり;
式(V)の化合物が少なくとも一つのNO基、および/または少なくとも一つのNO2基を含まなければならないという条件で、式中少なくとも一つのNO基および/または少なくとも一つのNO2基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して化合物に連結される、
式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、ニトロソ化アセブトロール、ニトロシル化アセブトロール、ニトロソ化およびニトロシル化アセブトロール、ニトロソ化アルプレノロール、ニトロシル化アルプレノロール、ニトロソ化およびニトロシル化アルプレノロール、ニトロソ化アテノロール、ニトロシル化アテノロール、ニトロソ化およびニトロシル化アテノロール、ニトロソ化ベフノロール、ニトロシル化ベフノロール、ニトロソ化およびニトロシル化ベフノロール、ニトロソ化ベタキソロール、ニトロシル化ベタキソロール、ニトロソ化およびニトロシル化ベタキソロール、ニトロソ化ベバントロール、ニトロシル化ベバントロール、ニトロソ化およびニトロシル化ベバントロール、ニトロソ化ビソプロロール、ニトロシル化ビソプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化ビソプロロール、ニトロソ化ボピンドロール、ニトロシル化ボピンドロール、ニトロソ化およびニトロシル化ボピンドロール、ニトロソ化ブシンドロール、ニトロシル化ブシンドロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブシンドロール、ニトロソ化ブクモロール、ニトロシル化ブクモロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブクモロール、ニトロソ化ブフェトロール、ニトロシル化ブフェトロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブフェトロール、ニトロソ化ブニトロロール、ニトロシル化ブニトロロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブニトロロール、ニトロソ化ブプラノロール、ニトロシル化ブプラノロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブプラノロール、ニトロソ化ブトフィロロール、ニトロシル化ブトフィロロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブトフィロロール、ニトロソ化カラゾロール、ニトロシル化カラゾロール、ニトロソ化およびニトロシル化カラゾロール、ニトロソ化カルテオロール、ニトロシル化カルテオロール、ニトロソ化およびニトロシル化カルテオロール、ニトロソ化セリプロロール、ニトロシル化セリプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化セリプロロール、ニトロソ化セタモロール、ニトロシル化セタモロール、ニトロソ化およびニトロシル化セタモロール、ニトロソ化クロラノロール、ニトロシル化クロラノロール、ニトロソ化およびニトロシル化クロラノロール、ニトロソ化エスモロール、ニトロシル化エスモロール、ニトロソ化およびニトロシル化エスモロール、ニトロソ化インデノロール、ニトロシル化インデノロール、ニトロソ化およびニトロシル化インデノロール、ニトロソ化レボブノロール、ニトロシル化レボブノロール、ニトロソ化およびニトロシル化レボブノロール、ニトロソ化メピンドロール、ニトロシル化メピンドロール、ニトロソ化およびニトロシル化メピンドロール、ニトロソ化メチプラノロール、ニトロシル化メチプラノロール、ニトロソ化およびニトロシル化メチプラノロール、ニトロソ化メトプロロール、ニトロシル化メトプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化メトプロロール、ニトロソ化モプロロール、ニトロシル化モプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化モプロロール、ニトロソ化ナドロール、ニトロシル化ナドロール、ニトロソ化およびニトロシル化ナドロール、ニトロソ化ニプラジロール、ニトロシル化ニプラジロール、ニトロソ化およびニトロシル化ニプラジロール、ニトロソ化オクスプレノロール、ニトロシル化オクスプレノロール、ニトロソ化およびニトロシル化オクスプレノロール、ニトロソ化ペンブトロール、ニトロシル化ペンブトロール、ニトロソ化およびニトロシル化ペンブトロール、ニトロソ化ピンドロール、ニトロシル化ピンドロール、ニトロソ化およびニトロシル化ピンドロール、ニトロソ化プラクトロール、ニトロシル化プラクトロール、ニトロソ化およびニトロシル化プラクトロール、ニトロソ化プロプラノロール、ニトロシル化プロプラノロール、ニトロソ化およびニトロシル化プロプラノロール、ニトロソ化タリノロール、ニトロシル化タリノロール、ニトロソ化およびニトロシル化タリノロール、ニトロソ化テルタトロール、ニトロシル化テルタトロール、ニトロソ化およびニトロシル化テルタトロール、ニトロソ化チリソロール、ニトロシル化チリソロール、ニトロソ化およびニトロシル化チリソロール、ニトロソ化チモロール、ニトロシル化チモロール、ニトロソ化およびニトロシル化チモロール、ニトロソ化トリプロロール、ニトロシル化トリプロロール、ニトロソ化およびニトロシル化トリプロロール、ニトロソ化キシベノロール、ニトロシル化キシベノロール、ニトロソ化およびニトロシル化キシベノロールであり; 式(II)の化合物が、ニトロソ化アモスラロール、ニトロシル化アモスラロール、ニトロソ化およびニトロシル化アモスラロール、ニトロソ化アロチノロール、ニトロシル化アロチノロール、ニトロソ化およびニトロシル化アロチノロール、ニトロソ化ブフラロール、ニトロシル化ブフラロール、ニトロソ化およびニトロシル化ブフラロール、ニトロソ化カルベジロール、ニトロシル化カルベジロール、ニトロソ化およびニトロシル化カルベジロール、ニトロソ化ジレバロール、ニトロシル化ジレバロール、ニトロソ化およびニトロシル化ジレバロール、ニトロソ化ラベタロール、ニトロシル化ラベタロール、ニトロソ化およびニトロシル化ラベタロール、ニトロソ化ランジオロール、ニトロシル化ランジオロール、ニトロソ化およびニトロシル化ランジオロール、ニトロソ化ニフェナロール、ニトロシル化ニフェナロール、ニトロソ化およびニトロシル化ニフェナロール、ニトロソ化プロネタロール、ニトロシル化プロネタロール、ニトロソ化およびニトロシル化プロネタロール、ニトロソ化ソタロール、ニトロシル化ソタロール、ニトロソ化およびニトロシル化ソタロール、ニトロソ化スルフィナロール、ニトロシル化スルフィナロール、ニトロソ化およびニトロシル化スルフィナロールであり; 式(III)の化合物が、ニトロソ化アラセプリル、ニトロシル化アラセプリル、ニトロソ化およびニトロシル化アラセプリル、ニトロソ化カプトプリル、ニトロシル化カプトプリル、ニトロソ化およびニトロシル化カプトプリル、ニトロソ化セロナプリル、ニトロシル化セロナプリル、ニトロソ化およびニトロシル化セロナプリル、ニトロソ化エナラプリル、ニトロシル化エナラプリル、ニトロソ化およびニトロシル化エナラプリル、ニトロソ化エナラプリラト、ニトロシルエナラプリラト、ニトロソ化およびニトロシル化エナラプリラト、ニトロソ化ホシノプリル、ニトロシル化ホシノプリル、ニトロソ化およびニトロシル化ホシノプリル、ニトロソ化イミダプリル、ニトロシル化イミダプリル、ニトロソ化およびニトロシル化イミダプリル、ニトロソ化リシノプリル、ニトロシル化リシノプリル、ニトロソ化およびニトロシル化リシノプリル、ニトロソ化モベルチプリル、ニトロシル化モベルチプリル、ニトロソ化およびニトロシル化モベルチプリル、ニトロソ化ペリンドプリル、ニトロシル化ペリンドプリル、ニトロソ化およびニトロシル化ペリンドプリル、ニトロソ化ラミプリル、ニトロシル化ラミプリル、ニトロソ化およびニトロシル化ラミプリル、ニトロソ化スピラプリル、ニトロシル化スピラプリル、ニトロソ化およびニトロシル化スピラプリル、ニトロソ化トランドラプリル、ニトロシル化トランドラプリル、ニトロソ化およびニトロシル化トランドラプリルであり; 式(IV)の化合物が、ニトロソ化ベナゼプリル、ニトロシル化ベナゼプリル、ニトロソ化およびニトロシル化ベナゼプリル、ニトロソ化シラザプリル、ニトロシル化シラザプリル、ニトロソ化およびニトロシル化シラザプリル、ニトロソ化テモカプリル、ニトロシル化テモカプリル、ニトロソ化およびニトロシル化テモカプリルであり; 式(V)の化合物が、ニトロソ化デラプリル、ニトロシル化デラプリル、ニトロソ化およびニトロシル化デラプリル、ニトロソ化モエキシプリル、ニトロシル化モエキシプリル、ニトロソ化およびニトロシル化モエキシプリル、ニトロソ化キナプリル、ニトロシル化キナプリル、ニトロソ化およびニトロシル化キナプリル、ならびに薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Kが以下である、請求項1記載の化合物：
式中、Tはオルト、メタ、パラである；
R4およびR4'は各出現時において独立して水素、低級アルキル基、-OH、-CH2OH、-ONO2、-NO2もしくは-CH2ONO2であり; またはR4およびR4'はこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または複素環であり;
Vは-C(O)-T-、-T-C(O)-、-T-C(O)-TまたはT-C(O)-C(O)-Tであり;
Wは共有結合またはカルボニル基であり;
Tは各出現時において独立して酸素、(S(O)0)0またはNRjであり;
Rjは水素、アルキル基、アリール基、複素環、アルキルカルボニル基、アルキルアリール基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、N-アルキルスルホンアミド基、N,N-ジアリールスルホンアミド基、N-アリールスルホンアミド基、N-アルキル-N-アリールスルホンアミド基、カルボキサミド基またはヒドロキシル基であり;
pは各出現時において独立して1から6の整数であり;
qは各出現時において独立して1から3の整数であり;
oは各出現時において独立して0から2の整数であり;
Yは独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)O-または-NRjであり;
Bはフェニルまたは(CH2)Oのいずれかであり;
Q'はシクロアルキル基、複素環またはアリール基であり;
Zは(=O)、(=N-OR5)、(=N-NR5R'5)または(=CR5R'5)であり;
MおよびM'はそれぞれ独立して-O-H3N+-(CR4R'4)q-CH2ONO2または-T-(CR4R'4)o-CH2ONO2であり; ならびに
R5およびR5'は各出現時において独立して水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、シクロアルキル基または複素環である。
【請求項５】
Kが以下である、請求項1記載の化合物：
式中、T'はオルト、メタ、またはパラであってもよい
式中、
Y'は共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)O-または-NR6であり;
T'は酸素、硫黄またはNR6であり;
X5は酸素、(S(O)o)oまたはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
R7は低級アルキル基またはアリール基であり;
R8は各出現時において独立して水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アリール基、-NO2、-CH2-ONO2または-CH2-OHであり;
n'およびm'はそれぞれ独立して0から10の整数であり; ならびに
oは0から2の整数である。
【請求項６】
式(I)の化合物が、式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)もしくは(X)の化合物であり；式(II)の化合物が、式(XI)の化合物であり; 式(III)の化合物が、式(XII)、(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)もしくは式(XVIII)の化合物であり; 式(IV)の化合物が、式(XIX)の化合物であり; および式(V)の化合物が、式(XX)もしくは(XXI)の化合物であり; または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、式(VI)の化合物は以下であり、
および式(VII)の化合物は以下であり、
および式(VIII)の化合物は以下であり、
および式(IX)の化合物は以下であり、
および式(X)の化合物は以下であり、
および式(XI)の化合物は以下であり、
および式(XII)の化合物は以下であり、
および式(XIII)の化合物は以下であり、
および式(XIV)の化合物は以下であり、
および式(XV)の化合物は以下であり、
および式(XVI)の化合物は以下であり、
および式(XVII)の化合物は以下であり、
および式(XVIII)の化合物は以下であり、
および式(XIX)の化合物は以下であり、
および式(XX)の化合物は以下であり、
および式(XXI)の化合物は以下であり、
式中、
T'は酸素、硫黄もしくはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
Rm-Rnは一緒になって水素原子であってよく; または
Rmは以下であり、
(i) -C-(O)-;
(ii) -C-(O)-NR6;
(iii) -C(O)-O-;
(iv) -C(O)-S;
(v) -CH2-O-; または
(vi) -CH(CH3)-O-;
Rnは以下であり、
水素、または
式中、
R9は低級アルキル基であり;
T'は酸素、硫黄またはNR6であり;
R6は水素、低級アルキル基、アリール基であり;
但し式(IV)から式(XXI)の化合物は少なくとも一つの-NO2基を含まなければならない、
請求項1記載の化合物。
【請求項７】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において心血管疾患を治療する方法。
【請求項８】
心血管疾患が、うっ血性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性もしくは非血管性合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管もしくは非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠状動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房性細動もしくは心房粗動、または脳血管の血栓閉塞および再閉塞である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
心血管疾患はうっ血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項１１】
腎血管性疾患は腎不全または腎機能不全である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において、酸化ストレスから生じる疾患を治療する; 内皮機能障害を治療する; 内皮機能障害によって引き起こされる疾患を治療する; 肝硬変を治療する; 子癇前症を治療する; 骨粗鬆症を治療する; または腎症を治療する方法。
【請求項１３】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１４】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、またはこれらの二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
アルドステロンアンタゴニストはエプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストはカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリルであり; β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; 利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり; およびヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンである、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン(sydnonimine)、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサン(furoxan)からなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
【請求項１８】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物を投与する段階をさらに含む、請求項7、10、または12記載の方法。
【請求項１９】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャンネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、またはこれらの二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり; アンギオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり; アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリルまたは塩酸キナプリルであり; β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり; 利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり; およびヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
酸化窒素供与体化合物はS-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサンからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２３】
請求項1記載の少なくとも一つの化合物を含むキット。
【請求項２４】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物をさらに含む、請求項23記載のキット。
【請求項２５】
(i) 少なくとも一つの治療薬; (ii) 少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物; または(iii) 少なくとも一つの治療薬および少なくとも一つの酸化窒素供与体化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項24記載のキット。
【公表番号】特表２００７−５０２８３１（Ｐ２００７−５０２８３１Ａ）
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２４０３４（Ｐ２００６−５２４０３４）
【出願日】平成１６年８月２０日（２００４．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１８５６１
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２０日（２００４．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１８５６１
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
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