パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
【課題】パーキンソン病患者の体幹症状（特に、すくみ足症状）を改善、治療することのできる、より効果的な治療剤を提供する。
【解決手段】Ｌ−Ｄｏｐａ製剤と共に、ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を併用することにより、パーキソン病患者の体幹症状、特にすくみ足症状を改善、治療することができた。この結果、従来のＬ−Ｄｏｐａ製剤では改善され難い体幹症状の治療を実施することができるようになり、中等度以上のパーキンソン病患者の体幹症状に関して、より効果的な治療剤、治療方法を提供できるようになった。
【解決手段】Ｌ−Ｄｏｐａ製剤と共に、ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を併用することにより、パーキソン病患者の体幹症状、特にすくみ足症状を改善、治療することができた。この結果、従来のＬ−Ｄｏｐａ製剤では改善され難い体幹症状の治療を実施することができるようになり、中等度以上のパーキンソン病患者の体幹症状に関して、より効果的な治療剤、治療方法を提供できるようになった。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−スレオ−３，４−ジハイドロキシ−フェニルセリン（以下、ＤＯＰＳと略す）とカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、COMTと略す）阻害剤を用いて、パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）、特にすくみ足を治療することを特徴とする、治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン（ＰＡ）病は１８１７年にロンドンの医師Ｊａｍｅｓ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎによって初めて記載された老年者に多発する運動障害を主症状とする神経変性疾患であり、今日でも一定の頻度（１０万人に１００人程度）で発病がみられる普遍性の高い疾患である。先ずＰＡ病の病理形態学的研究において、黒質―線条体系の神経細胞の変性・脱落が認められ、更に１９５０年代後半の神経生化学的研究により、黒質―線条体系神経の神経伝達物質はドパミン（以下、ＤＡ）であり、ＰＡ病ではそのＤＡの高度欠乏が認められた。その結果、ＰＡ病は黒質―線条体神経系のＤＡ作動性神経の変性による線条体ＤＡ欠乏症候群（ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）であるとの概念が確立した。
上記概念はＤＡの前駆アミノ酸であるＬ−ジハイドロキシ−フェニルアラニン（Ｌ−Ｄｏｐａ）によるＤＡ補充療法の有効性が示されて、更に支持された。その後、ＰＡ病に関する解明研究は更に進展し、ノルエピネフリン（以下、ＮＥ）神経である橋青斑核の変性やＮＥ生合成酵素のＤＡ β−水酸化酵素（以下、ＤＢＨ）の低下も認められる事から、ＰＡ病はＤＡ神経系の変性や機能低下を主病変とするが、あわせてＮＥ神経系の変性や機能低下も伴う事が認識されるに至っている。
【０００３】
一方、ＰＡ病で認められる症候としては、主に四肢症状（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）と体幹症状（ａｘｉａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）に大別される。四肢症状は、更に振戦（ｔｒｅｍｏｒ）と筋強剛（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）の症候に分類される。また、体幹症状は、すくみ足（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）と歩行困難（ｇａｉｔ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、異常姿勢（ａｂｎｏｒｍａｌ ｐｏｓｔｕｒａｌ ｓｗａｙ等）の症候分類される。前者の四肢症状の症候群に対してはＬ−Ｄｏｐａ療法が奏効するのでＤＡ神経系の不全によるものと推定されているが、後者の体幹症状の症候群、特にすくみ足に関しては、ドーパ製剤反応型と反応しない型があり、後者はドーパミンニューロン以外の広範な神経変性の可能性が推定されている。
【０００４】
以上のＰＡ病の主要発症メカニズムから、薬物療法（ＤＡ神経系賦活剤）が試みられている。即ち、ＤＡ自身は血液脳関門（以下、ＢＢＢ）を通過出来ないので末梢投与のＤＡは脳内のＤＡ欠乏を補充出来ない。一方、生理的前駆体アミノ酸Ｌ−Ｄｏｐａ は脳内に移行し得て、そこで芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（以下、ＡＡＤＣ）により脱炭酸されてＤＡに変換されるので、ＰＡ病における脳内ＤＡ欠乏状態を補充する事が可能である（Ｌ−Ｄｏｐａ療法の原理）。
このように、ＰＡ病の治療方法として、１９７０年代に導入されたＬ−Ｄｏｐａ療法は現在でもＰＡ病治療の主役であり、現在では末梢性脱炭酸酵素阻害剤（以下、ＤＣＩ）との配合剤が普及している。
ＤＣＩとの配合剤は、末梢での脱炭酸によるＤＡ生成を抑制する事により、悪心、吐気、低血圧等の末梢におけるＤＡによる副作用の発生を抑制すると共に、末梢におけるＬ−Ｄｏｐａの不活性化を抑制する事ができる。そのため、より多くのＬ−Ｄｏｐａを脳内に移行させる事ができ、同じＬ−Ｄｏｐａ投与量で効果の増強や効果持続時間の延長が図られたり、あるいは、より少量の投与で同じ効果を導く事が可能になっている。後者の効果を節減効果と見なし得て、かかる効果をもたらすＤＣＩを節減剤（ｅｃｏｎｏｍｉｚｅｒ）と呼称する事もある。
【０００５】
更にＰＡ病治療剤としてはＬ−Ｄｏｐａ製剤の他に各種のＤＡ神経系賦活剤が開発されている。即ち、各種ＤＡ受容体刺激薬、ＤＡ放出促進薬、Ｌ−Ｄｏｐａ賦活薬が実用化されている。これらＤＡ神経系賦活剤は、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤に代わって用いられたり、あるいは併用して用いられる。また抗振戦作用を有する各種抗コリン剤も古くからＰＡ病治療に用いられている。最近では、新たな薬剤としてモノアミン酸化酵素Ｂ（以下、ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬（以下、ＣＯＭＴ阻害剤）が挙げられる。これらはＬ−Ｄｏｐａおよび生成ＤＡを不活性化する酵素反応を阻害して投与効率を向上させるものであり、節減剤に分類されている。近年、市場に導入されたＣＯＭＴ阻害剤のエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）はＬ−Ｄｏｐａ療法の長期投与に見られる薬効の持続時間の減少や、薬が急に効かなくなる日内変動等（Ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ現象）を改善する事を適応にして承認されている。
【０００６】
また、ＰＡ病の副次的な発症メカニズムから、ノルエピネフィリン（ＮＥ）神経系賦活剤によるＰＡ病治療剤も試みられている。その中で特異な地位を占めるものにＤＯＰＳ（一般名、Ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）がある。
ＤＯＰＳは非生理的アミノ酸であるが、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）により脱炭酸されて生理的ノルエピネフィリン（ＮＥ）に変換されるＮＥ前駆体アミノ酸である。即ち、芳香族アミノ酸であるＤＯＰＳが脳内移行して脳内でＮＥに変換し、脳内のＮＥを補充しＰＡ病の治療に貢献することが考えられた。
一方、ＰＡ病におけるすくみ足等の体幹症状（ａｘｉａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）に対してはＬ−Ｄｏｐａ療法があまり奏効しないことから、楢林は、これらの体幹症候はＮＥ神経系の機能不全の可能性があると想定して、ＮＥ神経系賦活を目的として「すくみ足症状」を有するＰＡ病患者にラセミ体のＤＯＰＳの投与を試み、その効果を臨床的に初めて認めた（非特許文献１）。
【０００７】
日本では引き続き、その効果が光学活性体のＤＯＰＳを用いて検討され、最終的にプラセボを対象とした２重盲検比較においてプラセボに有意に勝る治験成績を得て(非特許文献２)、最終的に承認（１９８９年）に至っている。しかし、ＤＯＰＳの有効率は必ずしも高いものとは言えなかった。そのために日本神経学会ＰＡ病ガイドラインでは、試しても良い薬剤と言う記載に止まり、海外では有効性に疑問が持たれていた。
ＤＯＰＳの効果が強くない理由としては、Ｌ−Ｄｏｐａに比しアミン前駆体としてのＤＯＰＳのＮＥへの変換効率が低い事に由来しているためと考えられている。即ち、Ｌ−Ｄｏｐａに比し、ＤＯＰＳの脱炭酸反応速度が遅い事、およびＤＯＰＳの脳内移行性が低い事が示され、そのような事実からＤＯＰＳは脳内におけるＮＥ前駆体アミノ酸としては期待されないと言う否定的報告もある（非特許文献３）。
以上のような状況から、Ｌ−Ｄｏｐａ療法で効果がない、ＰＡ病患者の体幹症状（特に、すくみ足）の改善、治療に対して、更に適切な治療剤、治療方法の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２０１０−５２６８２０号公報
【特許文献２】特表２０１０−５２１４７９号公報
【特許文献３】特表２０１０−５２０８５７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈ．Ｎａｒａｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｊａｐａｎ Ａｃａｄ．，５７，Ｓｅｒ．Ｂ，Ｎｏ．９，３５１−３５４（１９８１）
【非特許文献２】楢林他、「臨床評価」１５巻(３号)４２３〜４５７（１９８７）：Ｃｌｉｎ．Ｅｖａｌ．，１５：４２３〜４５７，１９８７，Ｏｃｔ．
【非特許文献３】Ｇ．Ｂａｒｔｈｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，１９３，５２３〜５３２（１９７５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、ＤＯＰＳとCOMT阻害剤を用いて、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤等の各種ＤＡ神経賦活剤が有効でないパーキンソン病患者の体幹症状（特に、すくみ足）を治療するための治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、ＰＡ病患者の治療に携わる中で、特にＬ−Ｄｏｐａ製剤が有効でない体幹症状（特に、すくみ足）の改善、治療に注力し、様々な検討を行なってきた。まず、本発明者らは、ＰＡ病患者の体幹症状（特に、すくみ足）に対する治療効果を的確に判断するため、病態変化を明確化する評価尺度として、すくみ足ＶＡＳ（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）を今回新たに作成し、これに基いて評価することを行なった。
その結果、ＤＯＰＳ単独使用ではなく、新たにＣＯＭＴ阻害剤を追加し、更にＬ−Ｄｏｐａ製剤と併用することにより、ＰＡ病患者の体幹症状（特に、すくみ足）が顕著に改善されることを見出した。また、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤が併用されていなくても、ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤の併用のみで効果を示すことも認められた。
以上の結果、本発明者らはＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を併用投与する事により、ＰＡ病患者の体幹症状（特に、すくみ足）の効果的な改善、治療が可能であるとの知見を得た。これらに知見に基いて本発明者らは本件発明を完成した。
【００１２】
本発明の要旨は以下に示す通りである。
（１）ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を含有する配合剤あるいは両者を併用することからなる、ＰＡ病患者の体幹症状の治療剤。
（２）更にＤＡ神経賦活剤を含有する配合剤あるいは更に併用することからなる、上記（１）に記載の治療剤。
（３）ＤＡ神経賦活剤がＬ−Ｄｏｐａ製剤である、上記（１）または（２）に記載の治療剤。
（４）ＰＡ病患者の症状が中等度以上である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の治療剤。
（５）ＰＡ病患者が、以下の項目の一つ以上に該当する患者である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の治療剤、
ａ）Ｈ＆Ｙ３度以上のパーキンソン病患者で、すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）において，Ｏｆｆ時に「しばしばすくむ」あるいは「常にすくむ」と主治医により判定されたすくみ足症状をもつ患者、
ｂ）Ｌ−Ｄｏｐａとして１日２００ｍｇ以上を１日３〜６分割服用しているＰＡ病患者。
（６）ＰＡ患者が、上記ａ）〜ｂ）の項目に総て該当する患者である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の治療剤。
（７）ＰＡ患者がＬ−Ｄｏｐａ製剤に反応しない患者である、上記（１）に記載の治療剤。
（８）ＣＯＭＴ阻害剤がエンタカポンである、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の治療剤。
（９）Ｌ−Ｄｏｐａ製剤とＤＯＰＳ、エンタカポンを併用することからなる、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の治療剤。
（１０）併用することが同時服用である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の治療剤。
（１１）ＤＯＰＳの投与量が３００〜１２００ｍｇ／１日である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の治療剤。
（１２）ＤＯＰＳの投与量が３００〜９００ｍｇ／１日である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の治療剤。
（１３）エンタカポンの投与量が１５０〜１２００ｍｇ／１日である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の治療剤。
（１４）エンタカポンの投与量が１５０〜６００ｍｇ／１日である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の治療剤。
（１５）Ｌ−Ｄｏｐａ製剤と同時に、ＤＯＰＳとエンタカポンをそれぞれ１００ｍｇ／１回併用する、上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の治療剤。
（１６）体幹症状がすくみ足である、上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の治療剤。
【００１３】
（１７）ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を併用することにより、ＰＡ病患者の体幹症状を治療する方法。
（１８）更にＤＡ神経賦活剤を併用する、上記（１７）に記載の方法。
（１９）ＤＡ神経賦活剤がＬ−Ｄｏｐａ製剤である、上記（１８）に記載の方法。
（２０）体幹症状がすくみ足である、上記（１７）〜（１９）のいずれかに記載の方法。
（２１）すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）を治療の指標に使用して、ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤の同時併用により、ＰＡ病患者の体幹症状を治療する方法。
（２２）更にＤＡ神経賦活剤を併用する、上記（２１）に記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の治療剤は、これまで有効な治療方法の見付かっていなかった、ＰＡ病患者（特にＬ−Ｄｏｐａ製剤が有効でなかったＰＡ病患者）の体幹症状の治療剤として、非常に有効であることが分かった。即ち、すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）を用いた臨床研究で、本発明の治療剤がＰＡ病の体幹症状（特にすくみ足）に有効であることが示され、その結果、本発明の治療剤がＰＡ病の体幹症状の治療方法のスタンダードになる可能性が高いと考えられた。これらのことから、ＰＡ症候群における治療戦略の中で、本発明の治療方法が有用性の点で高い優先順位を占めると考えられた。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明のすくみ足評価スケール（ＶＡＳ）を表わした図である。このスケールを用いてＰＡ病患者の病態評価を行なうことにより、より適切に薬効評価ができるようになった。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の「ＤＯＰＳ」とは、Ｌ−スレオ−３，４ジヒドロキシ−フェニルセリンのことを言い、Ｌ−スレオ−ドプス（Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ＤＯＰＳ）とも言う。本発明のＤＯＰＳは後述のＣＯＭＴ阻害剤と同時に投与されることを特徴とするものであり、用量としては、３００〜１２００ｍｇ／１日の範囲で用いることができる。好ましい範囲としては、３００〜９００ｍｇ/１日の範囲を挙げることができ、より好ましい範囲としては、３００〜６００ｍｇ／１日を挙げることができる。本発明のＤＯＰＳは、症状に応じて１日に３〜６回分割して投与することができる。
本発明の「ＤＡ神経賦活剤」とは、ドパミン神経系を賦活化させる薬剤のことを言い、例えば、Ｌ−ドーパ（ドパストン(R)）、Ｌ−ドーパ・カルビドーパ配合剤（ネオドパストン(R)、メネシット(R)）、Ｌ−ドーパ・ベンセラジド配合剤（マドーパ(R)）、カルベゴリン（カバサール(R)）、ブロモクリプチン（パーロデル(R)）、
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（シンメトレル(R)）等を挙げることができる。好ましいものとしては、Ｌ−ドーパ（ドパストン(R)）、Ｌ−ドーパ・カルビドパ配合剤（ネオドパストン(R)）等のＬ−Ｄｏｐａ製剤を挙げることができる。
本発明の「Ｌ−Ｄｏｐａ製剤」とは、Ｌ−Ｄｏｐａを含有する公知の製剤であれば特に限定するものではなく、例えばＬ−Ｄｏｐａとカルビドパ製剤、Ｌ−Ｄｏｐａと塩酸ベンゼラジド製剤を挙げることができる。
【００１７】
本発明の「カテコールーＯ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤」とは、カテコール環の３位水酸基をメチル化することの出来る酵素であるＣＯＭＴの活性を抑制する剤を指す。そしてＣＯＭＴはＬ−ＤｏｐａやＤＡを代謝分解することが良く知られているので、ＣＯＭＴ阻害剤は、脳外でＬ−Ｄｏｐａの存続を維持し、そして脳内でＤＡ活性度を高める目的で、現在、用いられている。
これらＬ−Ｄｏｐａ療法において既に用いられているＣＯＭＴ阻害剤、あるいはＣＯＭＴ阻害剤として一般的に認められている薬剤を、本発明においても同様に用いることが出来る。本発明において、ＤＯＰＳと併用して使うＣＯＭＴ阻害剤の代表的例示としては、エンタカポン（コムタン(R)）、トルカポン（タスマール(R)）等が挙げられる。
本発明ではＣＯＭＴ阻害剤はＤＯＰＳと併用投与されるが、その投与量としては、１５０〜１２００ｍｇ／１日である。好ましい投与量としては、１５０〜６００ｍｇ／１日であり、より好ましい投与量としては１５０〜３００ｍｇ／１日を挙げることができる。本発明のＤＯＰＳと同様に、症状に応じて１日に３〜６回分割して投与することができる。
なお、ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤の配合剤を、気分障害、睡眠障害または注意欠陥障害のラット動物モデルや神経調節性低血圧症のラット動物モデル、線維筋痛症のラット動物モデルに投与して有効であったと言う報告がある（特許文献１〜３）。しかし、ＰＡ患者のすくみ足治療に関する開示はなく、また、すくみ足治療に関してＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤の適切な用量についての記載もない。
【００１８】
本発明の「パーキンソン（ＰＡ）病患者」とは、パーキンソン病に罹患した患者のことを言う。パーキンソン病とは、例えばメルクマニュアル（１８版）によれば、パーキンソン病は、運動緩慢，寡動，筋固縮，安静時振戦，姿勢不安定を特徴とする、特発性で緩徐に進行するＣＮＳ変性疾患である。パーキンソン病では、黒質，青斑，および他の脳幹ドパミン作動性細胞群の色素性ニューロンが消失する。黒質ニューロンは尾状核と被殻に放射しており，黒質ニューロンが失われると、これらの領域におけるドパミンが涸渇する。原因は不明である。
パーキンソン病で共通して見られる症状としては、動作緩慢（動作に時間が掛かるようになる）、筋固縮（筋肉がかたくなる）、および振戦（ふるえ）があげられる。これらの症状はすべてがそろうとは限らず、ふるえだけ、あるいは動作が遅くなるだけといった場合もある。動作が遅くなるため、例えば、寝返りを打ちにくくなる、ふとんから起きあがるのに時間がかかると言った症状が出るが、手足の運動麻痺・脱力は見られないのが普通である。筋肉が固くなり、動作が少なくなるため、背中を丸めてじっとしているような姿勢が多くなる傾向がある。震えに関しては、じっとしていると手・足の一側が震えるといった症状が典型的であるが、ふるえが全くない患者から両手が常に震える患者まで程度はいろいろ存在する。ふるえは、患者がもっとも心配する症状のひとつであるが、一般的には、ふるえの程度と重症度とには関係があまりないと考えられている。
これらの症状は、三大症状といわれているが、症状が進むと転倒しやすくなる。体のバランスが崩れると体のバランスを取り直して転ばないようにする仕組みが（姿勢反射）が障害されるためと考えられている（姿勢反射障害）。
【００１９】
本発明の「体幹症状（ａｘｉａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）」とは、前述のパーキンソン病の症状の内、体軸回旋の減少と体幹機能障害を言う。即ち、ベット上の寝返り動作や起き上がり動作、歩行時の方向転換等の動作が障害される症状のことを言う。
本発明の「症状が中等度以上」とは、すくみ足や姿勢保持障害を示す患者のことを言い、例えばヤール重症度分類３度以上及び／または日常生活能力２度以上の中等度・重症の症状の患者のことを言う。
本発明の「すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）」とは、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）による主観的なすくみ足の程度の評価方法であり、図１に示されるスケールで評価されるものである。従来、ＶＡＳは対象者の「痛み」や「疲労感」のような主観的な感覚を評価することに用いられることが多く、その信頼性と妥当性は確認されている（理学療法科学，２１（１）：３１−３５，２００６）。
一方、パーキンソン病の症状を総合的に評価する統一的評価法として、Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｏｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）が１９８７年に作成され、治験時の評価を中心として世界中で広く使用されており、ヤールの分類に比べて細かな評価が可能である。すくみ足の症状も、ＵＰＤＲＳで評価されることが通例であるが、しかし、すくみ足の改善に関する薬効を評価するには、評価項目が多すぎて、すくみ足を適切に評価することが困難になっていた。そこで、ＶＡＳを使用することにより、適切にすくみ足に関するＱｕａｌｉｔｙ Ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＱＯＬ）の評価ができるようになった。その結果、すくみ足に対する薬剤の効果の評価が適切にできるようになっている。
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２０】
ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象があるＰＡ病患者に対する、本発明治療剤の治療効果
（１）治療対象患者
重症度Ｙａｈｒ３度のＰＡ患者（ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象とオン時のすくみ足がある。）：５６歳女性（罹病期間１９年）
（２）臨床試験と結果
Ｌ−Ｄｏｐａ製剤（メシネット）４００ｍｇ／１日を７分割服用。更にドパミン・アゴニスト（ペルマックス）７５０μｇ／１日を３分割服用し、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（エフピー）５ｍｇ／１日を２分割服用、抗コリン作用薬（アーテン）３ｍｇ／１日を３分割服用していたが、ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象とオン時にすくみ足を観察。月に１回の転倒が見られた。
そこで、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤（メシネット）７００ｍｇ／１日を７分割服用する際、併せて、同時にＤＯＰＳ７００ｍｇ/１日とＣＯＭＴ阻害剤（コムタン）７００ｍｇ／１日をそれぞれ７分割服用した。服薬直後からすくみ足がほとんど消失した。また、転倒もなくなった。
（３）評価
Ｌ−Ｄｏｐａ製剤（メシネット）等の長期服用で、ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象とオン時のすくみ足が見られるＰＡ患者に、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤（メシネット）と共に、ＤＯＰＳとコムタンを同時服用することにより、体幹症状を顕著に改善することができた。
【実施例２】
【００２１】
すくみ足を主訴とする純粋無動症（ｐｕｒｅ ａｋｉｎｅｓｉａ）のＰＡ病患者に対する、本発明治療剤の治療効果
（１）治療対象患者
すくみ足を主訴とする純粋無動症のＰＡ病患者：６６歳女性
（２）臨床試験と結果
ａ）ＤＯＰＳ３００ｍｇ／１日を３分割服用したが無効であった。
ｂ）ＤＯＰＳ３００ｍｇ／１日とＣＯＭＴ阻害剤としてコムタン３００ｍｇ／１日をそれぞれ３分して同時服用した。その結果、軽度の改善が見られた。
ｃ）ＤＯＰＳ６００ｍｇ／１日とＣＯＭＴ阻害剤としてコムタン３００ｍｇ／１日をそれぞれ３分して同時服用した。その結果、Ｕターン時のすくみ足が消失した。
（３）評価
Ｌ−Ｄｏｐａ製剤やドパミン受容体刺激薬を用いない治療においても、ＤＯＰＳとコムタン（ＣＯＭＴ阻害剤）の併用は有効であった。
【実施例３】
【００２２】
すくみ足症状を有するＰＡ病患者に対する、本発明治療剤の治療効果
ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤から成る本発明治療剤が、ＤＯＰＳ単独やＣＯＭＴ阻害剤単独に比して「すくみ足」に対する効果において勝ることを検証するために、無作為割付けによる３群比較試験を下記のように行なった。
（１）治療対象患者（選択基準）
観察期開始時に以下の条件をすべて満たす患者を対象とする。
ａ）説明文書・同意書により、参加者本人から試験参加への同意が得られている。
ｂ）同意取得時の年齢が２０歳以上、８０歳未満。性別不問。
ｃ）Ｈ＆Ｙ３度以上のＰＡ病患者で，図１のすくみ足評価スケールにおいて，Ｏｆｆ時に「しばしばすくむ」あるいは「常にすくむ」と主治医により判定されたすくみ足症状をもつ患者。
ｄ）Ｌ−ｄｏｐａ・カルビドパ又はＬ−ｄｏｐａ・塩酸ベンゼラジドを投与中で日内変動（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ現象）のある患者
ｅ）Ｌ−ｄｏｐａとして１日３００ｍｇ以上を１日３分服以上６分服以下で内服している患者。
【００２３】
（２）臨床試験のデザイン
次の介入試験（０−４週）を実施した。患者をランダム化、非盲検、３群の比較試験として、次項に記載する通り、Ａ群をＤＯＰＳ／エンタカポン併用投与群，Ｂ群をエンタカポン単独投与群，Ｃ群をＤＯＰＳ単独投与群とした。投与開始から２週間を漸増期間とし、投与開始４週後の時点の症状を評価した。
ａ）漸増期（〜２週）：
Ａ群：エンタカポンおよびＤＯＰＳの併用
Ｂ群：エンタカポン単独
Ｃ群：ＤＯＰＳ単独
とする．
投与初日はエンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳを１００ｍｇずつ、朝一番のＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤と同時に内服する。
２日後，エンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳを１００ｍｇずつ、朝一番および二番目のＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤と同時に内服する。
以後、隔日でエンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳ（１００ｍｇずつ）の内服回数を１回ずつ増やす。内服は常にＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤内服と同時とし，Ｌ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤の早い内服時間から順に追加する。
いずれの群においても，最終的にすべてのＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤内服時に、エンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳを１００ｍｇずつ同時内服する（最高６回）。
ｂ）維持期（〜４週）：
すべてのＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤内服時に，エンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳを１００ｍｇずつ同時内服する（最高６回）。
なお，０−４週の間はＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤を初めとする抗パーキンソン病薬の用法用量は変更しないものとする。
【００２４】
（３）割付方法
試験責任（分担）医師は、被験者が選択基準に適合し、除外基準に抵触しないことを確認する。その後、必要事項を「症例登録票」に記載しカルテ番号を任意の患者ＩＤに置き換え、大阪大学医学系研究科神経内科学講座に送付する。このとき、患者に割り付ける治療群は、並べかえブロック法を用いてコンピューターにより生成した乱数コードに基づき決定する。
（４）評価方法
評価は、主治医以外の、割り付けを知らない分担医師により行う。
評価項目：すくみ足ＶＡＳ（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）
すくみ足ゼロの状態から１００の状態まで線を引き、現状のすくみ足の状況をその線上で指示し、ゼロからの距離ですくみ足を定量化する。
【００２５】
（５）結果
Ａ群７例、Ｂ群５例、Ｃ群５例を評価できた。
Ｇｒｏｕｐ３はＡ群、Ｇｒｏｕｐ２はＢ群、Ｇｒｏｕｐ１はＣ群として、効果の評価結果を表１に投与前後のすくみ足ＶＡＳスケールで示す。
【表１】
【００２６】
上記の表１の結果に基いて、Ｐａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎ−ｔ検定を行ったところ、Ｇｒｏｕｐ３にのみ投与前後ですくみ足の改善効果（有意差）を認めた。
【表２】
【００２７】
パーキンソン病の症状は、四肢症状（振戦と筋強剛）と体幹症状（すくみ足、歩行困難、異常姿勢等）に分類されている。前者の症状はＬ−ｄｏｐａ製剤が効果を示すことが分かっている。しかし、後者の症状については、これまで有効な治療方法が見つかっていなかったが、上記の表２で示される如く、Ｌ−ｄｏｐａ製剤、ＤＯＰＳとエンタカポンの併用を行なうことにより、パーキンソン病の体幹症状（特にすくみ足）の改善に有効であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の治療剤を用いることにより、Ｌ−ＤＯＰＡ療法で改善の見られない、中等度以上のＰＡ患者のすくみ足症状に対して有効な結果が得られた。即ち、すくみ足ＶＡＳスケールを用いて、ＤＯＰＳとエンタカポンの併用を行なうことにより、パーキンソン病のすくみ足症状に本発明の治療方法が有効であることが示された。この結果、本発明の治療剤により、パーキンソン病の症状が進行した患者のＱＯＬを高めることが可能となり、これまでのＬ−ＤＯＰＡ療法では効果のなかった患者に対して、より有効な治療剤を供給することができるようになった。更には、本発明の治療剤がパーキンソン病の体幹症状の基本的治療剤となる可能性が高く、パーキンソン症候群における治療方法としても有用性が高い。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−スレオ−３，４−ジハイドロキシ−フェニルセリン（以下、ＤＯＰＳと略す）とカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、COMTと略す）阻害剤を用いて、パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）、特にすくみ足を治療することを特徴とする、治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン（ＰＡ）病は１８１７年にロンドンの医師Ｊａｍｅｓ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎによって初めて記載された老年者に多発する運動障害を主症状とする神経変性疾患であり、今日でも一定の頻度（１０万人に１００人程度）で発病がみられる普遍性の高い疾患である。先ずＰＡ病の病理形態学的研究において、黒質―線条体系の神経細胞の変性・脱落が認められ、更に１９５０年代後半の神経生化学的研究により、黒質―線条体系神経の神経伝達物質はドパミン（以下、ＤＡ）であり、ＰＡ病ではそのＤＡの高度欠乏が認められた。その結果、ＰＡ病は黒質―線条体神経系のＤＡ作動性神経の変性による線条体ＤＡ欠乏症候群（ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）であるとの概念が確立した。
上記概念はＤＡの前駆アミノ酸であるＬ−ジハイドロキシ−フェニルアラニン（Ｌ−Ｄｏｐａ）によるＤＡ補充療法の有効性が示されて、更に支持された。その後、ＰＡ病に関する解明研究は更に進展し、ノルエピネフリン（以下、ＮＥ）神経である橋青斑核の変性やＮＥ生合成酵素のＤＡ β−水酸化酵素（以下、ＤＢＨ）の低下も認められる事から、ＰＡ病はＤＡ神経系の変性や機能低下を主病変とするが、あわせてＮＥ神経系の変性や機能低下も伴う事が認識されるに至っている。
【０００３】
一方、ＰＡ病で認められる症候としては、主に四肢症状（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）と体幹症状（ａｘｉａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）に大別される。四肢症状は、更に振戦（ｔｒｅｍｏｒ）と筋強剛（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）の症候に分類される。また、体幹症状は、すくみ足（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）と歩行困難（ｇａｉｔ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、異常姿勢（ａｂｎｏｒｍａｌ ｐｏｓｔｕｒａｌ ｓｗａｙ等）の症候分類される。前者の四肢症状の症候群に対してはＬ−Ｄｏｐａ療法が奏効するのでＤＡ神経系の不全によるものと推定されているが、後者の体幹症状の症候群、特にすくみ足に関しては、ドーパ製剤反応型と反応しない型があり、後者はドーパミンニューロン以外の広範な神経変性の可能性が推定されている。
【０００４】
以上のＰＡ病の主要発症メカニズムから、薬物療法（ＤＡ神経系賦活剤）が試みられている。即ち、ＤＡ自身は血液脳関門（以下、ＢＢＢ）を通過出来ないので末梢投与のＤＡは脳内のＤＡ欠乏を補充出来ない。一方、生理的前駆体アミノ酸Ｌ−Ｄｏｐａ は脳内に移行し得て、そこで芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（以下、ＡＡＤＣ）により脱炭酸されてＤＡに変換されるので、ＰＡ病における脳内ＤＡ欠乏状態を補充する事が可能である（Ｌ−Ｄｏｐａ療法の原理）。
このように、ＰＡ病の治療方法として、１９７０年代に導入されたＬ−Ｄｏｐａ療法は現在でもＰＡ病治療の主役であり、現在では末梢性脱炭酸酵素阻害剤（以下、ＤＣＩ）との配合剤が普及している。
ＤＣＩとの配合剤は、末梢での脱炭酸によるＤＡ生成を抑制する事により、悪心、吐気、低血圧等の末梢におけるＤＡによる副作用の発生を抑制すると共に、末梢におけるＬ−Ｄｏｐａの不活性化を抑制する事ができる。そのため、より多くのＬ−Ｄｏｐａを脳内に移行させる事ができ、同じＬ−Ｄｏｐａ投与量で効果の増強や効果持続時間の延長が図られたり、あるいは、より少量の投与で同じ効果を導く事が可能になっている。後者の効果を節減効果と見なし得て、かかる効果をもたらすＤＣＩを節減剤（ｅｃｏｎｏｍｉｚｅｒ）と呼称する事もある。
【０００５】
更にＰＡ病治療剤としてはＬ−Ｄｏｐａ製剤の他に各種のＤＡ神経系賦活剤が開発されている。即ち、各種ＤＡ受容体刺激薬、ＤＡ放出促進薬、Ｌ−Ｄｏｐａ賦活薬が実用化されている。これらＤＡ神経系賦活剤は、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤に代わって用いられたり、あるいは併用して用いられる。また抗振戦作用を有する各種抗コリン剤も古くからＰＡ病治療に用いられている。最近では、新たな薬剤としてモノアミン酸化酵素Ｂ（以下、ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬（以下、ＣＯＭＴ阻害剤）が挙げられる。これらはＬ−Ｄｏｐａおよび生成ＤＡを不活性化する酵素反応を阻害して投与効率を向上させるものであり、節減剤に分類されている。近年、市場に導入されたＣＯＭＴ阻害剤のエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）はＬ−Ｄｏｐａ療法の長期投与に見られる薬効の持続時間の減少や、薬が急に効かなくなる日内変動等（Ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ現象）を改善する事を適応にして承認されている。
【０００６】
また、ＰＡ病の副次的な発症メカニズムから、ノルエピネフィリン（ＮＥ）神経系賦活剤によるＰＡ病治療剤も試みられている。その中で特異な地位を占めるものにＤＯＰＳ（一般名、Ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）がある。
ＤＯＰＳは非生理的アミノ酸であるが、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）により脱炭酸されて生理的ノルエピネフィリン（ＮＥ）に変換されるＮＥ前駆体アミノ酸である。即ち、芳香族アミノ酸であるＤＯＰＳが脳内移行して脳内でＮＥに変換し、脳内のＮＥを補充しＰＡ病の治療に貢献することが考えられた。
一方、ＰＡ病におけるすくみ足等の体幹症状（ａｘｉａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）に対してはＬ−Ｄｏｐａ療法があまり奏効しないことから、楢林は、これらの体幹症候はＮＥ神経系の機能不全の可能性があると想定して、ＮＥ神経系賦活を目的として「すくみ足症状」を有するＰＡ病患者にラセミ体のＤＯＰＳの投与を試み、その効果を臨床的に初めて認めた（非特許文献１）。
【０００７】
日本では引き続き、その効果が光学活性体のＤＯＰＳを用いて検討され、最終的にプラセボを対象とした２重盲検比較においてプラセボに有意に勝る治験成績を得て(非特許文献２)、最終的に承認（１９８９年）に至っている。しかし、ＤＯＰＳの有効率は必ずしも高いものとは言えなかった。そのために日本神経学会ＰＡ病ガイドラインでは、試しても良い薬剤と言う記載に止まり、海外では有効性に疑問が持たれていた。
ＤＯＰＳの効果が強くない理由としては、Ｌ−Ｄｏｐａに比しアミン前駆体としてのＤＯＰＳのＮＥへの変換効率が低い事に由来しているためと考えられている。即ち、Ｌ−Ｄｏｐａに比し、ＤＯＰＳの脱炭酸反応速度が遅い事、およびＤＯＰＳの脳内移行性が低い事が示され、そのような事実からＤＯＰＳは脳内におけるＮＥ前駆体アミノ酸としては期待されないと言う否定的報告もある（非特許文献３）。
以上のような状況から、Ｌ−Ｄｏｐａ療法で効果がない、ＰＡ病患者の体幹症状（特に、すくみ足）の改善、治療に対して、更に適切な治療剤、治療方法の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２０１０−５２６８２０号公報
【特許文献２】特表２０１０−５２１４７９号公報
【特許文献３】特表２０１０−５２０８５７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈ．Ｎａｒａｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｊａｐａｎ Ａｃａｄ．，５７，Ｓｅｒ．Ｂ，Ｎｏ．９，３５１−３５４（１９８１）
【非特許文献２】楢林他、「臨床評価」１５巻(３号)４２３〜４５７（１９８７）：Ｃｌｉｎ．Ｅｖａｌ．，１５：４２３〜４５７，１９８７，Ｏｃｔ．
【非特許文献３】Ｇ．Ｂａｒｔｈｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，１９３，５２３〜５３２（１９７５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、ＤＯＰＳとCOMT阻害剤を用いて、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤等の各種ＤＡ神経賦活剤が有効でないパーキンソン病患者の体幹症状（特に、すくみ足）を治療するための治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、ＰＡ病患者の治療に携わる中で、特にＬ−Ｄｏｐａ製剤が有効でない体幹症状（特に、すくみ足）の改善、治療に注力し、様々な検討を行なってきた。まず、本発明者らは、ＰＡ病患者の体幹症状（特に、すくみ足）に対する治療効果を的確に判断するため、病態変化を明確化する評価尺度として、すくみ足ＶＡＳ（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）を今回新たに作成し、これに基いて評価することを行なった。
その結果、ＤＯＰＳ単独使用ではなく、新たにＣＯＭＴ阻害剤を追加し、更にＬ−Ｄｏｐａ製剤と併用することにより、ＰＡ病患者の体幹症状（特に、すくみ足）が顕著に改善されることを見出した。また、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤が併用されていなくても、ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤の併用のみで効果を示すことも認められた。
以上の結果、本発明者らはＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を併用投与する事により、ＰＡ病患者の体幹症状（特に、すくみ足）の効果的な改善、治療が可能であるとの知見を得た。これらに知見に基いて本発明者らは本件発明を完成した。
【００１２】
本発明の要旨は以下に示す通りである。
（１）ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を含有する配合剤あるいは両者を併用することからなる、ＰＡ病患者の体幹症状の治療剤。
（２）更にＤＡ神経賦活剤を含有する配合剤あるいは更に併用することからなる、上記（１）に記載の治療剤。
（３）ＤＡ神経賦活剤がＬ−Ｄｏｐａ製剤である、上記（１）または（２）に記載の治療剤。
（４）ＰＡ病患者の症状が中等度以上である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の治療剤。
（５）ＰＡ病患者が、以下の項目の一つ以上に該当する患者である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の治療剤、
ａ）Ｈ＆Ｙ３度以上のパーキンソン病患者で、すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）において，Ｏｆｆ時に「しばしばすくむ」あるいは「常にすくむ」と主治医により判定されたすくみ足症状をもつ患者、
ｂ）Ｌ−Ｄｏｐａとして１日２００ｍｇ以上を１日３〜６分割服用しているＰＡ病患者。
（６）ＰＡ患者が、上記ａ）〜ｂ）の項目に総て該当する患者である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の治療剤。
（７）ＰＡ患者がＬ−Ｄｏｐａ製剤に反応しない患者である、上記（１）に記載の治療剤。
（８）ＣＯＭＴ阻害剤がエンタカポンである、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の治療剤。
（９）Ｌ−Ｄｏｐａ製剤とＤＯＰＳ、エンタカポンを併用することからなる、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の治療剤。
（１０）併用することが同時服用である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の治療剤。
（１１）ＤＯＰＳの投与量が３００〜１２００ｍｇ／１日である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の治療剤。
（１２）ＤＯＰＳの投与量が３００〜９００ｍｇ／１日である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の治療剤。
（１３）エンタカポンの投与量が１５０〜１２００ｍｇ／１日である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の治療剤。
（１４）エンタカポンの投与量が１５０〜６００ｍｇ／１日である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の治療剤。
（１５）Ｌ−Ｄｏｐａ製剤と同時に、ＤＯＰＳとエンタカポンをそれぞれ１００ｍｇ／１回併用する、上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の治療剤。
（１６）体幹症状がすくみ足である、上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の治療剤。
【００１３】
（１７）ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を併用することにより、ＰＡ病患者の体幹症状を治療する方法。
（１８）更にＤＡ神経賦活剤を併用する、上記（１７）に記載の方法。
（１９）ＤＡ神経賦活剤がＬ−Ｄｏｐａ製剤である、上記（１８）に記載の方法。
（２０）体幹症状がすくみ足である、上記（１７）〜（１９）のいずれかに記載の方法。
（２１）すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）を治療の指標に使用して、ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤の同時併用により、ＰＡ病患者の体幹症状を治療する方法。
（２２）更にＤＡ神経賦活剤を併用する、上記（２１）に記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の治療剤は、これまで有効な治療方法の見付かっていなかった、ＰＡ病患者（特にＬ−Ｄｏｐａ製剤が有効でなかったＰＡ病患者）の体幹症状の治療剤として、非常に有効であることが分かった。即ち、すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）を用いた臨床研究で、本発明の治療剤がＰＡ病の体幹症状（特にすくみ足）に有効であることが示され、その結果、本発明の治療剤がＰＡ病の体幹症状の治療方法のスタンダードになる可能性が高いと考えられた。これらのことから、ＰＡ症候群における治療戦略の中で、本発明の治療方法が有用性の点で高い優先順位を占めると考えられた。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明のすくみ足評価スケール（ＶＡＳ）を表わした図である。このスケールを用いてＰＡ病患者の病態評価を行なうことにより、より適切に薬効評価ができるようになった。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の「ＤＯＰＳ」とは、Ｌ−スレオ−３，４ジヒドロキシ−フェニルセリンのことを言い、Ｌ−スレオ−ドプス（Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ＤＯＰＳ）とも言う。本発明のＤＯＰＳは後述のＣＯＭＴ阻害剤と同時に投与されることを特徴とするものであり、用量としては、３００〜１２００ｍｇ／１日の範囲で用いることができる。好ましい範囲としては、３００〜９００ｍｇ/１日の範囲を挙げることができ、より好ましい範囲としては、３００〜６００ｍｇ／１日を挙げることができる。本発明のＤＯＰＳは、症状に応じて１日に３〜６回分割して投与することができる。
本発明の「ＤＡ神経賦活剤」とは、ドパミン神経系を賦活化させる薬剤のことを言い、例えば、Ｌ−ドーパ（ドパストン(R)）、Ｌ−ドーパ・カルビドーパ配合剤（ネオドパストン(R)、メネシット(R)）、Ｌ−ドーパ・ベンセラジド配合剤（マドーパ(R)）、カルベゴリン（カバサール(R)）、ブロモクリプチン（パーロデル(R)）、
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（シンメトレル(R)）等を挙げることができる。好ましいものとしては、Ｌ−ドーパ（ドパストン(R)）、Ｌ−ドーパ・カルビドパ配合剤（ネオドパストン(R)）等のＬ−Ｄｏｐａ製剤を挙げることができる。
本発明の「Ｌ−Ｄｏｐａ製剤」とは、Ｌ−Ｄｏｐａを含有する公知の製剤であれば特に限定するものではなく、例えばＬ−Ｄｏｐａとカルビドパ製剤、Ｌ−Ｄｏｐａと塩酸ベンゼラジド製剤を挙げることができる。
【００１７】
本発明の「カテコールーＯ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤」とは、カテコール環の３位水酸基をメチル化することの出来る酵素であるＣＯＭＴの活性を抑制する剤を指す。そしてＣＯＭＴはＬ−ＤｏｐａやＤＡを代謝分解することが良く知られているので、ＣＯＭＴ阻害剤は、脳外でＬ−Ｄｏｐａの存続を維持し、そして脳内でＤＡ活性度を高める目的で、現在、用いられている。
これらＬ−Ｄｏｐａ療法において既に用いられているＣＯＭＴ阻害剤、あるいはＣＯＭＴ阻害剤として一般的に認められている薬剤を、本発明においても同様に用いることが出来る。本発明において、ＤＯＰＳと併用して使うＣＯＭＴ阻害剤の代表的例示としては、エンタカポン（コムタン(R)）、トルカポン（タスマール(R)）等が挙げられる。
本発明ではＣＯＭＴ阻害剤はＤＯＰＳと併用投与されるが、その投与量としては、１５０〜１２００ｍｇ／１日である。好ましい投与量としては、１５０〜６００ｍｇ／１日であり、より好ましい投与量としては１５０〜３００ｍｇ／１日を挙げることができる。本発明のＤＯＰＳと同様に、症状に応じて１日に３〜６回分割して投与することができる。
なお、ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤の配合剤を、気分障害、睡眠障害または注意欠陥障害のラット動物モデルや神経調節性低血圧症のラット動物モデル、線維筋痛症のラット動物モデルに投与して有効であったと言う報告がある（特許文献１〜３）。しかし、ＰＡ患者のすくみ足治療に関する開示はなく、また、すくみ足治療に関してＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤の適切な用量についての記載もない。
【００１８】
本発明の「パーキンソン（ＰＡ）病患者」とは、パーキンソン病に罹患した患者のことを言う。パーキンソン病とは、例えばメルクマニュアル（１８版）によれば、パーキンソン病は、運動緩慢，寡動，筋固縮，安静時振戦，姿勢不安定を特徴とする、特発性で緩徐に進行するＣＮＳ変性疾患である。パーキンソン病では、黒質，青斑，および他の脳幹ドパミン作動性細胞群の色素性ニューロンが消失する。黒質ニューロンは尾状核と被殻に放射しており，黒質ニューロンが失われると、これらの領域におけるドパミンが涸渇する。原因は不明である。
パーキンソン病で共通して見られる症状としては、動作緩慢（動作に時間が掛かるようになる）、筋固縮（筋肉がかたくなる）、および振戦（ふるえ）があげられる。これらの症状はすべてがそろうとは限らず、ふるえだけ、あるいは動作が遅くなるだけといった場合もある。動作が遅くなるため、例えば、寝返りを打ちにくくなる、ふとんから起きあがるのに時間がかかると言った症状が出るが、手足の運動麻痺・脱力は見られないのが普通である。筋肉が固くなり、動作が少なくなるため、背中を丸めてじっとしているような姿勢が多くなる傾向がある。震えに関しては、じっとしていると手・足の一側が震えるといった症状が典型的であるが、ふるえが全くない患者から両手が常に震える患者まで程度はいろいろ存在する。ふるえは、患者がもっとも心配する症状のひとつであるが、一般的には、ふるえの程度と重症度とには関係があまりないと考えられている。
これらの症状は、三大症状といわれているが、症状が進むと転倒しやすくなる。体のバランスが崩れると体のバランスを取り直して転ばないようにする仕組みが（姿勢反射）が障害されるためと考えられている（姿勢反射障害）。
【００１９】
本発明の「体幹症状（ａｘｉａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）」とは、前述のパーキンソン病の症状の内、体軸回旋の減少と体幹機能障害を言う。即ち、ベット上の寝返り動作や起き上がり動作、歩行時の方向転換等の動作が障害される症状のことを言う。
本発明の「症状が中等度以上」とは、すくみ足や姿勢保持障害を示す患者のことを言い、例えばヤール重症度分類３度以上及び／または日常生活能力２度以上の中等度・重症の症状の患者のことを言う。
本発明の「すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）」とは、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）による主観的なすくみ足の程度の評価方法であり、図１に示されるスケールで評価されるものである。従来、ＶＡＳは対象者の「痛み」や「疲労感」のような主観的な感覚を評価することに用いられることが多く、その信頼性と妥当性は確認されている（理学療法科学，２１（１）：３１−３５，２００６）。
一方、パーキンソン病の症状を総合的に評価する統一的評価法として、Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｏｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）が１９８７年に作成され、治験時の評価を中心として世界中で広く使用されており、ヤールの分類に比べて細かな評価が可能である。すくみ足の症状も、ＵＰＤＲＳで評価されることが通例であるが、しかし、すくみ足の改善に関する薬効を評価するには、評価項目が多すぎて、すくみ足を適切に評価することが困難になっていた。そこで、ＶＡＳを使用することにより、適切にすくみ足に関するＱｕａｌｉｔｙ Ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＱＯＬ）の評価ができるようになった。その結果、すくみ足に対する薬剤の効果の評価が適切にできるようになっている。
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２０】
ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象があるＰＡ病患者に対する、本発明治療剤の治療効果
（１）治療対象患者
重症度Ｙａｈｒ３度のＰＡ患者（ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象とオン時のすくみ足がある。）：５６歳女性（罹病期間１９年）
（２）臨床試験と結果
Ｌ−Ｄｏｐａ製剤（メシネット）４００ｍｇ／１日を７分割服用。更にドパミン・アゴニスト（ペルマックス）７５０μｇ／１日を３分割服用し、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（エフピー）５ｍｇ／１日を２分割服用、抗コリン作用薬（アーテン）３ｍｇ／１日を３分割服用していたが、ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象とオン時にすくみ足を観察。月に１回の転倒が見られた。
そこで、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤（メシネット）７００ｍｇ／１日を７分割服用する際、併せて、同時にＤＯＰＳ７００ｍｇ/１日とＣＯＭＴ阻害剤（コムタン）７００ｍｇ／１日をそれぞれ７分割服用した。服薬直後からすくみ足がほとんど消失した。また、転倒もなくなった。
（３）評価
Ｌ−Ｄｏｐａ製剤（メシネット）等の長期服用で、ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象とオン時のすくみ足が見られるＰＡ患者に、Ｌ−Ｄｏｐａ製剤（メシネット）と共に、ＤＯＰＳとコムタンを同時服用することにより、体幹症状を顕著に改善することができた。
【実施例２】
【００２１】
すくみ足を主訴とする純粋無動症（ｐｕｒｅ ａｋｉｎｅｓｉａ）のＰＡ病患者に対する、本発明治療剤の治療効果
（１）治療対象患者
すくみ足を主訴とする純粋無動症のＰＡ病患者：６６歳女性
（２）臨床試験と結果
ａ）ＤＯＰＳ３００ｍｇ／１日を３分割服用したが無効であった。
ｂ）ＤＯＰＳ３００ｍｇ／１日とＣＯＭＴ阻害剤としてコムタン３００ｍｇ／１日をそれぞれ３分して同時服用した。その結果、軽度の改善が見られた。
ｃ）ＤＯＰＳ６００ｍｇ／１日とＣＯＭＴ阻害剤としてコムタン３００ｍｇ／１日をそれぞれ３分して同時服用した。その結果、Ｕターン時のすくみ足が消失した。
（３）評価
Ｌ−Ｄｏｐａ製剤やドパミン受容体刺激薬を用いない治療においても、ＤＯＰＳとコムタン（ＣＯＭＴ阻害剤）の併用は有効であった。
【実施例３】
【００２２】
すくみ足症状を有するＰＡ病患者に対する、本発明治療剤の治療効果
ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤から成る本発明治療剤が、ＤＯＰＳ単独やＣＯＭＴ阻害剤単独に比して「すくみ足」に対する効果において勝ることを検証するために、無作為割付けによる３群比較試験を下記のように行なった。
（１）治療対象患者（選択基準）
観察期開始時に以下の条件をすべて満たす患者を対象とする。
ａ）説明文書・同意書により、参加者本人から試験参加への同意が得られている。
ｂ）同意取得時の年齢が２０歳以上、８０歳未満。性別不問。
ｃ）Ｈ＆Ｙ３度以上のＰＡ病患者で，図１のすくみ足評価スケールにおいて，Ｏｆｆ時に「しばしばすくむ」あるいは「常にすくむ」と主治医により判定されたすくみ足症状をもつ患者。
ｄ）Ｌ−ｄｏｐａ・カルビドパ又はＬ−ｄｏｐａ・塩酸ベンゼラジドを投与中で日内変動（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ現象）のある患者
ｅ）Ｌ−ｄｏｐａとして１日３００ｍｇ以上を１日３分服以上６分服以下で内服している患者。
【００２３】
（２）臨床試験のデザイン
次の介入試験（０−４週）を実施した。患者をランダム化、非盲検、３群の比較試験として、次項に記載する通り、Ａ群をＤＯＰＳ／エンタカポン併用投与群，Ｂ群をエンタカポン単独投与群，Ｃ群をＤＯＰＳ単独投与群とした。投与開始から２週間を漸増期間とし、投与開始４週後の時点の症状を評価した。
ａ）漸増期（〜２週）：
Ａ群：エンタカポンおよびＤＯＰＳの併用
Ｂ群：エンタカポン単独
Ｃ群：ＤＯＰＳ単独
とする．
投与初日はエンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳを１００ｍｇずつ、朝一番のＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤と同時に内服する。
２日後，エンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳを１００ｍｇずつ、朝一番および二番目のＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤と同時に内服する。
以後、隔日でエンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳ（１００ｍｇずつ）の内服回数を１回ずつ増やす。内服は常にＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤内服と同時とし，Ｌ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤の早い内服時間から順に追加する。
いずれの群においても，最終的にすべてのＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤内服時に、エンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳを１００ｍｇずつ同時内服する（最高６回）。
ｂ）維持期（〜４週）：
すべてのＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤内服時に，エンタカポンおよび（あるいは）ＤＯＰＳを１００ｍｇずつ同時内服する（最高６回）。
なお，０−４週の間はＬ−ｄｏｐａ／ＤＣＩ製剤を初めとする抗パーキンソン病薬の用法用量は変更しないものとする。
【００２４】
（３）割付方法
試験責任（分担）医師は、被験者が選択基準に適合し、除外基準に抵触しないことを確認する。その後、必要事項を「症例登録票」に記載しカルテ番号を任意の患者ＩＤに置き換え、大阪大学医学系研究科神経内科学講座に送付する。このとき、患者に割り付ける治療群は、並べかえブロック法を用いてコンピューターにより生成した乱数コードに基づき決定する。
（４）評価方法
評価は、主治医以外の、割り付けを知らない分担医師により行う。
評価項目：すくみ足ＶＡＳ（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）
すくみ足ゼロの状態から１００の状態まで線を引き、現状のすくみ足の状況をその線上で指示し、ゼロからの距離ですくみ足を定量化する。
【００２５】
（５）結果
Ａ群７例、Ｂ群５例、Ｃ群５例を評価できた。
Ｇｒｏｕｐ３はＡ群、Ｇｒｏｕｐ２はＢ群、Ｇｒｏｕｐ１はＣ群として、効果の評価結果を表１に投与前後のすくみ足ＶＡＳスケールで示す。
【表１】
【００２６】
上記の表１の結果に基いて、Ｐａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎ−ｔ検定を行ったところ、Ｇｒｏｕｐ３にのみ投与前後ですくみ足の改善効果（有意差）を認めた。
【表２】
【００２７】
パーキンソン病の症状は、四肢症状（振戦と筋強剛）と体幹症状（すくみ足、歩行困難、異常姿勢等）に分類されている。前者の症状はＬ−ｄｏｐａ製剤が効果を示すことが分かっている。しかし、後者の症状については、これまで有効な治療方法が見つかっていなかったが、上記の表２で示される如く、Ｌ−ｄｏｐａ製剤、ＤＯＰＳとエンタカポンの併用を行なうことにより、パーキンソン病の体幹症状（特にすくみ足）の改善に有効であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の治療剤を用いることにより、Ｌ−ＤＯＰＡ療法で改善の見られない、中等度以上のＰＡ患者のすくみ足症状に対して有効な結果が得られた。即ち、すくみ足ＶＡＳスケールを用いて、ＤＯＰＳとエンタカポンの併用を行なうことにより、パーキンソン病のすくみ足症状に本発明の治療方法が有効であることが示された。この結果、本発明の治療剤により、パーキンソン病の症状が進行した患者のＱＯＬを高めることが可能となり、これまでのＬ−ＤＯＰＡ療法では効果のなかった患者に対して、より有効な治療剤を供給することができるようになった。更には、本発明の治療剤がパーキンソン病の体幹症状の基本的治療剤となる可能性が高く、パーキンソン症候群における治療方法としても有用性が高い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を含有する配合剤あるいは両者を併用することからなる、ＰＡ病患者の体幹症状の治療剤。
【請求項２】
更にＤＡ神経賦活剤を含有する配合剤あるいは更に併用することからなる、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
ＤＡ神経賦活剤がＬ−Ｄｏｐａ製剤である、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
ＰＡ病患者の症状が中等度以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の治療剤。
【請求項５】
ＰＡ病患者が、以下の項目の一つ以上に該当する患者である、請求項１〜４のいずれかに記載の治療剤、
ａ）Ｈ＆Ｙ３度以上のパーキンソン病患者で、すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）において，Ｏｆｆ時に「しばしばすくむ」あるいは「常にすくむ」と主治医により判定されたすくみ足症状をもつ患者、
ｂ）Ｌ−Ｄｏｐａとして１日２００ｍｇ以上を１日３〜６分割服用しているＰＡ病患者。
【請求項６】
ＰＡ患者が、上記ａ）〜ｂ）の項目に総て該当する患者である、請求項１〜５のいずれかに記載の治療剤。
【請求項７】
ＰＡ患者がＬ−Ｄｏｐａ製剤に反応しない患者である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項８】
ＣＯＭＴ阻害剤がエンタカポンである、請求項１〜７のいずれかに記載の治療剤。
【請求項９】
Ｌ−Ｄｏｐａ製剤とＤＯＰＳ、エンタカポンを併用することからなる、請求項１〜８のいずれかに記載の治療剤。
【請求項１０】
体幹症状がすくみ足である、請求項１〜９のいずれかに記載の治療剤。
【請求項１】
ＤＯＰＳとＣＯＭＴ阻害剤を含有する配合剤あるいは両者を併用することからなる、ＰＡ病患者の体幹症状の治療剤。
【請求項２】
更にＤＡ神経賦活剤を含有する配合剤あるいは更に併用することからなる、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
ＤＡ神経賦活剤がＬ−Ｄｏｐａ製剤である、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
ＰＡ病患者の症状が中等度以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の治療剤。
【請求項５】
ＰＡ病患者が、以下の項目の一つ以上に該当する患者である、請求項１〜４のいずれかに記載の治療剤、
ａ）Ｈ＆Ｙ３度以上のパーキンソン病患者で、すくみ足評価スケール（ＶＡＳ）において，Ｏｆｆ時に「しばしばすくむ」あるいは「常にすくむ」と主治医により判定されたすくみ足症状をもつ患者、
ｂ）Ｌ−Ｄｏｐａとして１日２００ｍｇ以上を１日３〜６分割服用しているＰＡ病患者。
【請求項６】
ＰＡ患者が、上記ａ）〜ｂ）の項目に総て該当する患者である、請求項１〜５のいずれかに記載の治療剤。
【請求項７】
ＰＡ患者がＬ−Ｄｏｐａ製剤に反応しない患者である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項８】
ＣＯＭＴ阻害剤がエンタカポンである、請求項１〜７のいずれかに記載の治療剤。
【請求項９】
Ｌ−Ｄｏｐａ製剤とＤＯＰＳ、エンタカポンを併用することからなる、請求項１〜８のいずれかに記載の治療剤。
【請求項１０】
体幹症状がすくみ足である、請求項１〜９のいずれかに記載の治療剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１２−２４０９３５（Ｐ２０１２−２４０９３５Ａ）
【公開日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１０１７９（Ｐ２０１１−１１０１７９）
【出願日】平成２３年５月１７日（２０１１．５．１７）
【出願人】（５９９００６０４１）
【出願人】（３０７０２５８６１）株式会社 ＭＢＲ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年５月１７日（２０１１．５．１７）
【出願人】（５９９００６０４１）
【出願人】（３０７０２５８６１）株式会社 ＭＢＲ (2)
【Ｆターム（参考）】
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