本発明は、AXL受容体型チロシンキナーゼの細胞外ドメインと結合し、AXL活性を少なくとも部分的に阻害するヒト化モノクローナル抗体を対象とする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
AXLの細胞外ドメインと結合し、AXL活性を少なくとも部分的に阻害するヒト化モノクローナル抗体。
【請求項２】
AXL介在シグナル伝達、AXLリン酸化、細胞増殖、血管新生、細胞移動、腫瘍転移、および/またはAXL介在抗アポトーシスを低減および/または妨害する、請求項1に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項３】
ERK1/2、AKT、GSK-3β、TSC2、mTORおよび/またはS6K1などのAXL下流のシグナル伝達分子のリガンド誘導性リン酸化を低減および/または妨害する、請求項1または2に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項４】
キメラ抗AXL抗体11B7 (配列番号135、136)または11D5 (配列番号137、138)のうちの1つに由来し、11B7または11D5の少なくとも1つの可変ドメインのフレームワーク領域において少なくとも1つの突然変異を含有する、請求項1から3のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項５】
配列番号40〜配列番号48からなる群から選択される重鎖アミノ酸配列、もしくは少なくともその可変ドメイン、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
または配列番号80〜配列番号82からなる群から選択される重鎖アミノ酸配列の可変ドメイン、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
および/または配列番号18〜配列番号30からなる群から選択される軽鎖アミノ酸配列、もしくは少なくともその可変ドメイン、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
または配列番号73〜配列番号79からなる群から選択される軽鎖アミノ酸配列の可変ドメイン、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
またはAXLの細胞外ドメイン上の同じエピトープを認識するその断片
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項６】
h#11B7-T1、h#11B7-T2、h#11B7-T3、h#11B7-T4、h#11B7-T5、h#11B7-T6、h#11B7-T7、h#11B7-T8、h#11B7-T9、h#11B7-T10、h#11B7-T11、h#11B7-T12、h#11B7-T13、h#11B7-T14、h#11B7-T15、h#11B7-T16、h#11B7-T17、h#11B7-T18、h#11B7-T19、h#11B7-T20、h#11B7-T21、h#11B7-T22、h#11B7-T23、h#11B7-T24、h#11B7-T25、h#11B7-T26、h#11B7-T27またはh#11B7-T28からなる群から選択されるヒト化h#11B7抗体の群から選択される、請求項5に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項７】
配列番号67〜配列番号72からなる群から選択される重鎖アミノ酸配列、もしくは少なくともその可変ドメイン、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
または配列番号114〜配列番号120からなる群から選択される重鎖アミノ酸配列の可変ドメイン、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
および/または配列番号55〜配列番号60からなる群から選択される軽鎖アミノ酸配列、もしくは少なくともその可変ドメイン、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
または配列番号83〜配列番号113からなる群から選択される軽鎖アミノ酸配列の可変ドメイン、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
またはAXLの細胞外ドメイン上の同じエピトープを認識するその断片
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項８】
h#11D5-T1、h#11D5-T2、h#11D5-T3、h#11D5-T4、h#11D5-T5またはh#11D5-T6からなる群から選択されるヒト化h#11D5抗体の群から選択される、請求項7に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項９】
標識基に結合する、請求項1から8のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項１０】
エフェクター基に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項１１】
(a)請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、その抗体断片または派生物をコードする核酸配列、
(b)配列番号5〜17、31〜39、49〜54、及び61〜66からなる群から選択される配列番号の1つに示す核酸配列、
(c)配列番号18〜30、40〜48、55〜60、66〜73、73〜120、及び121〜132からなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸配列、
(d)(a)〜(c)中の配列のいずれかと相補的な核酸、または
(e)ストリンジェントな条件下で(a)、(b)、(c)または(d)とハイブリダイズし、ポリペプチドをコードすることができる核酸配列であって、前記ポリペプチドを含むその抗体または機能断片はAXLの細胞外ドメインに結合する核酸配列
からなる群から選択される単離核酸分子。
【請求項１２】
請求項11に記載の核酸配列を含むベクター。
【請求項１３】
発現ベクターであり、核酸配列が制御配列と作動可能に連結した、請求項12に記載のベクター。
【請求項１４】
請求項12または13に記載のベクターを含む宿主。
【請求項１５】
ヒト、細菌、動物、真菌、両生類または植物細胞である、請求項14に記載の宿主。
【請求項１６】
非ヒトトランスジェニック動物である、請求項14に記載の宿主。
【請求項１７】
請求項1から12のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体を製造する方法であって、請求項14、15または16に記載の宿主から前記ポリペプチドを得るステップを含む方法。
【請求項１８】
ヒト化抗AXL抗体、好ましくは請求項1から10のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体、請求項11に記載の核酸分子、請求項12または13に記載のベクター、請求項14、15または16に記載の宿主、または請求項17に記載の方法によって生成するポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項１９】
薬剤として許容される担体、希釈剤および/またはアジュバントを含む、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
さらなる活性作用物質を含む、請求項18または19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
過剰増殖性疾患を診断、予防または治療するための、請求項18から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記過剰増殖性疾患がAXLの発現、過剰発現および/または活動亢進と関係がある、請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記過剰増殖性疾患が乳癌、肺癌および他のAXL発現または過剰発現癌、および腫瘍転移の形成からなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
過剰増殖性疾患を診断、予防または治療するための、請求項1から10のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項２５】
過剰増殖性疾患の診断、予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体の使用。
【請求項２６】
前記過剰増殖性疾患が請求項22または23のいずれか一項で定義した過剰増殖性疾患である、請求項24または25に記載の使用。
【請求項２７】
AXLの発現と関係がある状態を診断するための方法であって、サンプルを請求項1から10のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体と接触させるステップ、およびAXLの存在を検出するステップを含む方法。
【請求項２８】
状態が請求項22または23のいずれか一項に記載の過剰増殖性疾患である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
患者中のAXLの発現と関係がある状態を予防または治療するための方法であって、有効量の少なくとも請求項1から10のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３０】
状態が請求項27または29のいずれか一項に記載の過剰増殖性疾患である、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
患者が哺乳動物患者、特にヒト患者である、請求項29または30に記載の方法。
【請求項３２】
抗AXL抗体、好ましくは請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、請求項11に記載の核酸分子、または請求項12もしくは13に記載のベクターを含むキット。
【請求項３３】
さらなる抗腫瘍薬をさらに含む、請求項32に記載のキット。
【請求項３４】
薬剤耐性癌の治療用の医薬組成物を製造するための請求項1から10のいずれか一項に記載のヒト化抗AXL抗体の使用。
【請求項３５】
過剰増殖性疾患の治療用の抗腫瘍薬との同時投与用の医薬品を製造するための請求項1から9のいずれか一項に記載のヒト化抗AXL抗体の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４−１】

【図１４−２】

【図１４−３】

【図１４−４】

【図１８】

【図２４−１】

【図２４−２】

【図２５】

【図３０】

【図３４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２６】

【図２７】

【図２８−１】

【図２８−２】

【図２８−３】

【図２９】

【図３１】

【図３２−１】

【図３２−２】

【図３３】

【図３５−１】

【図３５−２】

【図３５−３】

【図３５−４】

【図３５−５】

【図３５−６】

【図３５−７】

【図３５−８】

【図３５−９】

【図３５−１０】

【図３５−１１】

【図３５−１２】

【図３５−１３】

【図３５−１４】

【図３５−１５】

【図３５−１６】

【図３５−１７】

【図３５−１８】

【図３５−１９】

【図３５−２０】

【図３５−２１】

【図３５−２２】

【図３５−２３】

【図３５−２４】

【図３５−２５】

【図３５−２６】

【図３５−２７】

【図３５−２８】

【図３５−２９】

【図３５−３０】

【図３５−３１】

【図３５−３２】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９−１】

【図３９−２】

【公表番号】特表２０１２−５２６５３０（Ｐ２０１２−５２６５３０Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０２７４（Ｐ２０１２−５１０２７４）
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６４８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３０７５１
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５１０１２９２２２）ユー３・ファーマ・ゲーエムベーハー (2)
【Ｆターム（参考）】