ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法
【課題】好ましくはエリスロポエチン治療に有効なヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）と化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法であって、ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
（上式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）の構造を有し、化合物（Ｄ）、（Ｌ）は反応性官能基を有するリンカー類であり、化合物（Ｍ）はエリスロポエチン等である。
【解決手段】ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）と化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法であって、ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
（上式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）の構造を有し、化合物（Ｄ）、（Ｌ）は反応性官能基を有するリンカー類であり、化合物（Ｍ）はエリスロポエチン等である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
【化１】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｄ）と反応させて得ることができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｄ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、少なくとも１つの官能基Ｗを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体に含まれる官能基Ｗと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ2と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み、
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、下記式
【化２】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｄ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が、
【化３】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択され、
（ｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
【化４】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
【化５】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択されるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化６】
の構造を有する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
【化７】
および／または下記式（ＩＩｂ）：
【化８】
の構造を有する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（D）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2と、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗとの反応を介して化合物（Ｌ）と反応させて第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られる、
請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記第２のヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（D）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗと、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させるが、
ここで、化合物（Ｌ）を、前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体との反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのさらなる化合物（Ｍ）が、ポリペプチドである請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（Ｄ）が、
【化９Ａ】
【化９Ｂ】
からなる群から選択される構造を有する請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化される還元末端を、下記式：
【化１０】
の化合物（Ｄ）、または下記式：
【化１１】
の化合物（Ｄ）と反応させるステップを含んでなり、さらに、
得られた反応生成物を、下記式：
【化１２】
からなる群から選ばれる化合物（Ｌ）と反応させるステップと、
得られた反応生成物とさらなる化合物（M）のチオ基と反応させるステップと
を含んでなる請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ヒドロキアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
【化１３】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、該製造方法が、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｄ）と反応させることによって得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｄ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、少なくとも１つの官能基Ｗを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体中に含まれる官能基Ｗと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ2と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み
前記官能基Ｙが、チオ基であり、前記官能基Ｘが、
【化１４】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｄ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が、
【化１５】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択され、
（ｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または官能基Ｗが、
【化１６】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または官能基Ｗが、
【化１７】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択されるヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項１４に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１６】
前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１４または請求項１５に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化１８】
の構造を有する請求項１４〜１６のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１８】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
【化１９】
および／または下記式（ＩＩｂ）：
【化２０】
の構造を有する請求項１４〜１６のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１９】
前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項１８に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２０】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｄ）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2と化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗとの反応を介して化合物（Ｌ）と反応させて第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られる、
請求項１４〜１９のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２１】
前記第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘとさらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる請求項２０に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２２】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｄ）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗおよび化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
化合物（Ｌ）を、前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体との反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘとさらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１４〜１９のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのさらなる化合物（Ｍ）が、ポリペプチドである請求項１４〜２２のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン。
【請求項２４】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項２３に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２５】
化合物（Ｄ）が、
【化２１Ａ】
【化２１Ｂ】
【化２１Ｃ】
からなる群から選択される構造を有する請求項１４〜２４のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２６】
前記製造方法が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を、下記式：
【化２２】
の化合物（Ｄ）、または下記式：
【化２３】
の化合物（Ｄ）と反応させるステップを含んでなり、さらに、
得られた反応生成物を、下記式：
【化２４】
から選択される化合物（Ｌ）と反応させるステップと、
得られた反応生成物をさらなる化合物（M）のチオ基と反応させるステップと
を含んでなる請求項１４〜２４のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２７】
ヒドロキアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を治療有効量含む薬学的組成物であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化２５】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、該製造方法が、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と化合物（Ｄ）との反応によって得ることができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体と、化合物（Ｌ）を反応させるステップを含んでなり、
前記化合物（Ｄ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、少なくとも１つの官能基Ｗを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体中に含まれる官能基Ｗと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ2と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、
【化２６】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｄ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が、
【化２７】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択され、
（ｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または官能基Ｗが、
【化２８】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または官能基Ｗが、
【化２９Ａ】
【化２９Ｂ】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択される薬学的組成物。
【請求項２８】
前記ポリペプチドが、ＡＴ ＩＩＩである請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記官能基Ｙが、−ＳＨであり、前記化合物（Ｄ）が、一般式Ｚ1−Ｄ'−Ｗの化合物であり、前記化合物（Ｌ）が、一般式Ｚ2−Ｌ'−Ｘの化合物であり、前記Ｄ'が、Ｚ1およびＷを架橋する有機鎖であるか、または存在せず、Ｌ'が、Ｚ2およびＸを架橋する有機鎖であるか、または存在しない、請求項２７〜２９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
化合物（Ｄ）が、
【化３０Ａ】
【化３０Ｂ】
からなる群から選択される構造を有する請求項２７〜３０のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）とさらなる化合物(M)を含んでなるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を治療有効量含む薬学的組成物であって、該製造方法が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を、下記式：
【化３１】
の化合物（Ｄ）、または下記式：
【化３２】
の化合物（Ｄ）と反応させるステップを含んでなり、さらに、
得られた反応生成物を、下記式：
【化３３】
からなる群から選択される化合物（Ｌ）と反応させるステップと、
得られた反応生成物をさらなる化合物（M）のチオ基と反応させるステップと
を含んでなる請求項２７〜３１のいずれかに記載の薬物的組成物。
【請求項１】
ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
【化１】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｄ）と反応させて得ることができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｄ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、少なくとも１つの官能基Ｗを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体に含まれる官能基Ｗと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ2と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み、
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、下記式
【化２】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｄ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が、
【化３】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択され、
（ｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
【化４】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または前記官能基Ｗが、
【化５】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択されるヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化６】
の構造を有する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
【化７】
および／または下記式（ＩＩｂ）：
【化８】
の構造を有する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（D）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2と、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗとの反応を介して化合物（Ｌ）と反応させて第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られる、
請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記第２のヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（D）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗと、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させるが、
ここで、化合物（Ｌ）を、前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体との反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘと、さらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのさらなる化合物（Ｍ）が、ポリペプチドである請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（Ｄ）が、
【化９Ａ】
【化９Ｂ】
からなる群から選択される構造を有する請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化される還元末端を、下記式：
【化１０】
の化合物（Ｄ）、または下記式：
【化１１】
の化合物（Ｄ）と反応させるステップを含んでなり、さらに、
得られた反応生成物を、下記式：
【化１２】
からなる群から選ばれる化合物（Ｌ）と反応させるステップと、
得られた反応生成物とさらなる化合物（M）のチオ基と反応させるステップと
を含んでなる請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ヒドロキアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）
【化１３】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、該製造方法が、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を化合物（Ｄ）と反応させることによって得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）と反応させるステップを含み、
前記化合物（Ｄ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、少なくとも１つの官能基Ｗを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体中に含まれる官能基Ｗと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ2と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み
前記官能基Ｙが、チオ基であり、前記官能基Ｘが、
【化１４】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｄ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が、
【化１５】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択され、
（ｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または官能基Ｗが、
【化１６】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または官能基Ｗが、
【化１７】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択されるヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素または２−ヒドロキシエチル基である請求項１４に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１６】
前記ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１４または請求項１５に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）との反応前に酸化されておらず、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化１８】
の構造を有する請求項１４〜１６のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１８】
前記ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端が、化合物（Ｄ）との反応前に酸化されており、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（ＩＩａ）：
【化１９】
および／または下記式（ＩＩｂ）：
【化２０】
の構造を有する請求項１４〜１６のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項１９】
前記還元末端が、アルカリヨウ素溶液によって酸化されている請求項１８に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２０】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｄ）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2と化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗとの反応を介して化合物（Ｌ）と反応させて第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られる、
請求項１４〜１９のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２１】
前記第２のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘとさらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる請求項２０に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２２】
前記ヒドロキシアルキルデンプンを、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応を介して化合物（Ｄ）と反応させて第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体が得られ、
前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、化合物（Ｄ）中に含まれる官能基Ｗおよび化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｚ2との反応を介して化合物（Ｌ）と反応させ、
化合物（Ｌ）を、前記第１のヒドロキシアルキルデンプン誘導体との反応前に、化合物（Ｌ）中に含まれる官能基Ｘとさらなる化合物（Ｍ）中に含まれる官能基Ｙとの反応を介してさらなる化合物（Ｍ）と反応させる、
請求項１４〜１９のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのさらなる化合物（Ｍ）が、ポリペプチドである請求項１４〜２２のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン。
【請求項２４】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項２３に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２５】
化合物（Ｄ）が、
【化２１Ａ】
【化２１Ｂ】
【化２１Ｃ】
からなる群から選択される構造を有する請求項１４〜２４のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２６】
前記製造方法が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を、下記式：
【化２２】
の化合物（Ｄ）、または下記式：
【化２３】
の化合物（Ｄ）と反応させるステップを含んでなり、さらに、
得られた反応生成物を、下記式：
【化２４】
から選択される化合物（Ｌ）と反応させるステップと、
得られた反応生成物をさらなる化合物（M）のチオ基と反応させるステップと
を含んでなる請求項１４〜２４のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項２７】
ヒドロキアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）とさらなる化合物（Ｍ）を反応させて得られるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を治療有効量含む薬学的組成物であって、前記ヒドロキシアルキルデンプンが、下記式（Ｉ）：
【化２５】
（上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキル基である。）
の構造を有し、該製造方法が、
式（Ｉ）のヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と化合物（Ｄ）との反応によって得ることができるヒドロキシアルキルデンプン誘導体と、化合物（Ｌ）を反応させるステップを含んでなり、
前記化合物（Ｄ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端と反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ1と、少なくとも１つの官能基Ｗを含み、
前記化合物（Ｌ）が、前記ヒドロキシアルキルデンプン誘導体中に含まれる官能基Ｗと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｚ2と、さらなる化合物（Ｍ）の官能基Ｙと反応可能な少なくとも１つの官能基Ｘを含み
前記官能基Ｙが、チオ基であり、
前記官能基Ｘが、
【化２６】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択され、
化合物（Ｄ）と前記ヒドロキシアルキルデンプンとの結合の形成が、前記官能基Ｚ1と前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端との反応によってなされ、前記官能基Ｚ1が、
【化２７】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択され、
（ｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、−ＳＨであり、前記官能基Ｚ2または官能基Ｗが、
【化２８】
（上式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
からなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）前記官能基Ｗまたは前記官能基Ｚ2が、活性化されたエステルまたは必要に応じて活性化されたエステルに変換されるカルボキシル基からなる群から選択され、前記官能基Ｚ2または官能基Ｗが、
【化２９Ａ】
【化２９Ｂ】
（上式中、ＧはＯまたはＳであり、Ｇが２つ存在する場合には、独立してＯまたはＳであり、Ｒ'はメチルである。）
からなる群から選択される薬学的組成物。
【請求項２８】
前記ポリペプチドが、ＡＴ ＩＩＩである請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ポリペプチドが、エリスロポエチンである請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記官能基Ｙが、−ＳＨであり、前記化合物（Ｄ）が、一般式Ｚ1−Ｄ'−Ｗの化合物であり、前記化合物（Ｌ）が、一般式Ｚ2−Ｌ'−Ｘの化合物であり、前記Ｄ'が、Ｚ1およびＷを架橋する有機鎖であるか、または存在せず、Ｌ'が、Ｚ2およびＸを架橋する有機鎖であるか、または存在しない、請求項２７〜２９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
化合物（Ｄ）が、
【化３０Ａ】
【化３０Ｂ】
からなる群から選択される構造を有する請求項２７〜３０のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の製造方法によって得ることができる、ヒドロキシアルキルデンプンと化合物（Ｄ）と化合物（Ｌ）とさらなる化合物(M)を含んでなるヒドロキシアルキルデンプン誘導体を治療有効量含む薬学的組成物であって、該製造方法が、前記ヒドロキシアルキルデンプンの必要に応じて酸化された還元末端を、下記式：
【化３１】
の化合物（Ｄ）、または下記式：
【化３２】
の化合物（Ｄ）と反応させるステップを含んでなり、さらに、
得られた反応生成物を、下記式：
【化３３】
からなる群から選択される化合物（Ｌ）と反応させるステップと、
得られた反応生成物をさらなる化合物（M）のチオ基と反応させるステップと
を含んでなる請求項２７〜３１のいずれかに記載の薬物的組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図１４ａ】
【図１４ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図１４ａ】
【図１４ｂ】
【公開番号】特開２０１０−２４８５２８（Ｐ２０１０−２４８５２８Ａ）
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５３８０７（Ｐ２０１０−１５３８０７）
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【分割の表示】特願２００４−５３５０７０（Ｐ２００４−５３５０７０）の分割
【原出願日】平成１５年８月８日（２００３．８．８）
【出願人】（５０５０９０６９８）フレセニウス・カビ・ドイッチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【分割の表示】特願２００４−５３５０７０（Ｐ２００４−５３５０７０）の分割
【原出願日】平成１５年８月８日（２００３．８．８）
【出願人】（５０５０９０６９８）フレセニウス・カビ・ドイッチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (6)
【Ｆターム（参考）】
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