ビスホスホネートを含む医薬製品
容器の少なくとも内側表面はプラスチック材からなり、前記容器は加熱滅菌可能である、ビスホスホネート溶液を含む容器からなる医薬製品であって、それはビスホスホネート処置の必要な患者へのビスホスホネートの投与のためのすぐに使用できる注射溶液の形態である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬製品およびそれらを製造するための方法、特にビスホスホネートを含む製品およびかかるビスホスホネート製品を製造するための方法に関する。
【０００２】
ビスホスホネートは、過剰なまたは不適切な骨吸収を伴う様々な良性および悪性の両方の疾患において破骨細胞活性の阻害に広く用いられる。これらのピロリン酸塩類似体は、骨格関連事象の発生を抑制のみでなく、臨床的有用性を患者に提供し、生存率を改善する。ビスホスホネートは、インビボにおける骨吸収を阻止することができる；ビスホスホネートの治療的有効性は、骨粗しょう症、骨減少症、骨パジェット病、腫瘍誘導性高カルシウム血症（ＴＩＨ）、および、ごく最近、骨転移（ＢＭ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置にて実証されている（総説としてFleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68 163を参照のこと）。
【０００３】
例えばＴＩＨ、ＢＭおよびＭＭの処置のための慣習的なビスホスホネート投与形態は、静脈注射溶液である。しかしながら、ビスホスホネート溶液は、内生的には安定であるが、二価および多価陽イオン、とりわけカルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、ホウ素、およびガラス中に存在するシリコンと反応し、濁度を上昇させる不溶性の沈殿を形成し、有効性の消失の可能性を有するため、医薬製品に容認され得るものではない。さらにかかる沈殿は、血管の閉塞をもたらし得、故に投薬に伴う重大な合併症である血栓症の原因となり得る。よって、標準的ガラスバイアルでのビスホスホネート溶液製剤の長期貯蔵は、クラスＩ品質の加水分解耐性であっても不可能である。また、ガラス製品中のかかる溶液は、陽イオンの浸出が湿熱滅菌の高温条件下で促進されるため、最終的に湿熱滅菌をすることが不可能であり、かつ無菌的に充填されなければならない。非経腸的な送達を可能とするｐＨ値にて、かなりの量のイオンが市販のガラス容器から浸出されることが示されている（Farm. Vestnik. Vol 54, p. 331 (2003)）。従って、ガラス製品中の溶液の短期貯蔵に関して、それらの高い化学的安定性を考慮するとビスホスホネート溶液の加熱滅菌が本質的に可能であるが、溶液を無菌的に充填することが必要であろう。かかる無菌的充填は、欧州医薬品審査局（ＥＭＥＡ）により発行された文献番号第ＣＰＭＰ／ＱＷＰ／０５４／９８号 訂正版“Decision trees for the selection of sterilisation methods”の概要に記載のように、現在許容される標準方法に準拠するものではない。同じ文献はまた、“the use of an inappropriate heat−labile packaging material cannot be in itself the sole reason for adoption of aseptic processing”を記載する。
【０００４】
従って、静脈内注射用のビスホスホネート製品は典型的に、固体の凍結乾燥形態で提供され、それは、生理学的に許容されるｐＨにて非保存ビスホスホネート溶液と比較したとき、微生物の増殖促進特性が見られない。前記凍結乾燥物、例えばアレディア（登録商標）およびゾメタ（登録商標）は、使用直前に注射用水または他の水性溶媒で注射溶液とされる。二価および多価陽イオンと共に形成される沈殿の低溶解性を考慮すると、濃ビスホスホン酸溶液を希釈するとき、すべての市販されている等級の塩化ナトリウムおよび生理食塩溶液中に存在する低濃度のアルカリ土類金属不純物でさえ、かかる沈殿の形成をもたらし得る。
【０００５】
最近、溶液中にジホスホン酸塩を含む容器を包含する医薬製品を提供することが提案され(WO 02/22136, F. H. Faulding ＆ Co Ltd.）、ここでその溶液は：（ａ）５から８の間のｐＨを有し；そして（ｂ）有機緩衝液およびポリエチレングリコール不含有であり、ここで前記容器は、溶液と接触する表面が、その溶液によるガラスからの不純物の浸出を防ぐために前処理されているガラス容器であるか、または前記容器は、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリメチルペンテンなどの非ガラス材から製造される少なくとも１個の構成要素からなる。しかしながら、ＷＯ ０２／２２１３６は、製品を、どのように、いつ滅菌するか、あるいは滅菌するか否かの教示を含まない。さらにこの引用文献は、極めて強力な低用量ビスホスホネート、例えばゾレドロン酸が製剤される場合、貯蔵の間中、どのようにｐＨ値を安定に維持するかの示唆を与えない。
【０００６】
本発明により、ビスホスホネート溶液は、容器がビスホスホネート溶液と化学的に相互作用せず、そして都合良くは最終的に滅菌され得るポリマー材料を含む容器中に、長期貯蔵のために製剤され得ることが判明した。
【０００７】
従って、本発明は、容器の少なくとも内側表面がプラスチック材からなり、前記容器が加熱滅菌可能であるものである、ビスホスホネート溶液を含む容器を包含する、すぐに使用できる(ready-to-use)ビスホスホネート医薬製品を提供する。
【０００８】
本発明の製品は、非経腸投与に有利な溶液製品であり、それは使用前に凍結乾燥物の再構成を必要としない。都合良くは、前記製品はまた、製造中に容器中でインサイチュウで加熱滅菌され得、好ましくは（例えば、少なくとも１０−６の滅菌保証レベルを得るのに有利なため蒸気により）最終的に湿熱滅菌され得る。さらに、これらのすぐに使用できる溶液は、使用前に希釈を必要としない。
【０００９】
本発明の製品は、経口的、経皮的、または注射により、例えば皮下、動脈内または静脈内に投与され得る。より好ましくは本発明の製品は、静脈内注射により投与される。
【００１０】
本発明の製品とは、すぐに使用できる溶液を含み、前記ビスホスホネートは、希釈なしで直接投与されるのに適する濃度で存在し、そのようなものとして“すぐに使用できる溶液”と称される。
【００１１】
好ましくはすぐに使用できる溶液製品は、単位用量のすぐに使用できる溶液の形態であり、すなわち、一用量処置のために十分なビスホスホネートを含む。注射のためのかかる単位用量のすぐに使用できる溶液製品は典型的に、約２０から約５００ｍｌ、通常約５０から約２５０ｍｌ、好ましくは約１００ｍｌの範囲の用量を有する（ここでかかる液量は、すぐに使用できる溶液が患者に注射されるとき、容器中に残る液を調整するために過剰に、約２０ｍｌまで、例えば、好ましくは約２ｍｌをさらに含み得る）。
【００１２】
かかるすぐに使用できる溶液は有利に、塩基を用いて生理学的に許容されるｐＨ値にされる。陽イオン錯化特性を有する有機塩基を用いると、製剤原料と用いる賦形剤の陽イオン不純物との沈殿物による僅かな濁りを避けることができることが判明した。さらに、強無機塩基である水酸化ナトリウムと比較して、僅かな緩衝系がインサイチュウでビスホスホネート自体と共に形成され、それは、所望のｐＨ値への調整がより容易となり、かつ全貯蔵期間中ｐＨ値の最適な安定を可能とすることが分かっている。溶液のｐＨは、好ましくは約ｐＨ４．５から約ｐＨ８の範囲、より好ましくは約ｐＨ５．５から約ｐＨ７．５の範囲、例えば約ｐＨ６．５または約ｐＨ６．８または約ｐＨ７．２である。適する有機塩基の例には、酢酸、クエン酸、乳酸、グルタミン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、またはリンゴ酸などの有機酸のナトリウムまたはカリウム塩が含まれる。さらに、アミノ酸の塩基型、例えばヒスチジンまたはアルギニンを用いることができる。適する無機塩基の例は、リン酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムである。また、上記塩基の混合物、または塩基とそれらの対応する酸の混合物を用いることもできる。例えば、前記製剤は、塩基、例えばクエン酸ナトリウムと、酸、例えば塩酸を含み得る。好ましくは前記塩基は、ナトリウムまたはカリウム塩である。カリウム塩を用いるときは、しかしながら、かかる製剤の生理学的許容性を注意深く評価しなければならず、血清中カリウムの生理学的濃度を超えない程度であることが望ましく、それは１リットルにつき約４ミリモルである。
【００１３】
かかるすぐに使用できる溶液は一般に、等張化剤も含み得る。好ましくは前記溶液の等張性は、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約４００ｍＯｓｍ／ｋｇまでの範囲、より好ましくは約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。適する等張化剤の例は、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、シクロデキストリン、アミノ酸、糖および糖アルコールであり、下記：グルコース、フルクトース、マンノース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、マルトース、ソルビトール、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、塩化カリウム、尿素、塩化アンモニウムが含まれる。好ましくは前記等張化剤は、非イオン性等張化剤であり、より好ましくは糖、エステル、アルコールまたはポリオールである。溶液前濃縮物における使用に特に好ましい等張化剤は、マンニトール、１，２−プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールであり、特にマンニトールが好ましい。
【００１４】
本発明に従って、非イオン性等張化剤の使用は、例えば、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、容易かつ確実な分析を可能とすることが発見された。イオン対試薬（例えば、硫酸水素テトラヘキシルアンモニウム）および錯化試薬（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸、ＥＤＴＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣ、およびＵＶ検出モードを用いて、非常に低濃度のビスホスホネートおよびとりわけその可能性のある副産物ならびに分解産物を確実に測定し得ることが分かっている。それらが、すぐに使用できる溶液製品で存在するような、低濃度でかかる可能性のある副産物ならびに分解産物を検出することができることが強く望まれる。誘導体化工程は必要ない。本発明のすぐに使用できる溶液製品に関して、０．０４μｇ／ｍｌ濃度は、正確に定量することができる。これは、表示用量に関して０．１％に相当し、それは報告される限界であり、国際規制指針を順守するために達成されなければならない。
【００１５】
対照的に、慣習的なイオン等張化剤の１つ、例えば塩化ナトリウムを用いる場合、これらは、クロマトグラフ測定に、可能性のある副産物ならびに分解産物を正確に定量することができない程度に支障をきたす。
【００１６】
故に、本発明の特定の態様には、上記の製品であって、等張化剤が非イオン性であり：
ｉ）かつ、前記製品が、好ましくは誘導体化工程を適用することなく、ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物について、表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界で分析可能である上記の製品、そして
ｉｉ）好ましくは誘導体化工程を適用することなく、ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定について、表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界で、錯化剤、例えばＥＤＴＡを用いる逆相クロマトグラフィーにより分析可能である上記の製品が含まれる。
【００１７】
故に、本発明のさらに好ましい態様は、少なくとも容器の内側表面は透明プラスチック材からなり、充填された容器は最終的に加熱滅菌可能である、
ａ）単位用量のビスホスホネート、
ｂ）有機塩基、および
ｃ）非イオン性等張化剤
を含み、すぐに使用できる溶液の形態でビスホスホネート溶液を含む容器からなる医薬製品を提供する。
【００１８】
すぐに使用できる溶液製品は、輸液バッグ；例えば、他の治療用注射製品の注射のために慣習的に用いられるような、例えば塩化ポリビニル、ポリオレフィンコポリマー製のプラスチック輸液バッグ、Ｃｒｙｏｖａｃ（登録商標）Ｍ３１２ホイル（Ｓｅａｌｅｄ Ａｉｒ社）、Ｂａｘｔｅｒ社のＩｎｔｒａｖｉａ（登録商標）およびＢ．Ｂｒａｕｎ社のＰＡＢ（１０％のスチレン・エチレン−ブチレン・スチレン（ＳＥＢＳ）熱可塑性エラストマーを有するポリプロピレン）または類似の輸液バッグで提供され得る。
【００１９】
本発明の製品用の容器は、透明プラスチック内側表面を有するガラス容器を含み得る。しかしながら、好ましくは、前記容器はプラスチック製であり、ガラスの外側面を含まない。用いることのできるプラスチック材の例には、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン（ＬＤＰＥまたはＨＤＰＥ）、エチレン／プロピレンコポリマー、ポリオレフィン、アクリル−イミドコポリマー、ＰＶＣ、ポリエステル（例えば、ＰＥＴ、ＰＥＮなど、テフロン、ナイロン、アセタール（デルリン）、ポリメチルペンテン、ＰＶＤＣ、酢酸エチルビニル、ＡＮ−コポリマーなどが含まれる。容器のどの型にも使用する前記プラスチック材は、好ましくは透明プラスチック材であり、すなわち、それは半透明であり、内容物の目視検査を可能とする。
【００２０】
さらに用いるプラスチック材は、少なくとも約１１０℃から約１３０℃またはそれ以上の温度、例えば、少なくとも１２１℃、例えば１２１−１２４℃の温度での、充填および非充填状態における加熱滅菌、好ましくは湿熱滅菌、例えば蒸気滅菌または過熱水シャワー滅菌に耐え得るプラスチックである。
【００２１】
前記容器に特に好ましいプラスチック材は、大協のＣＺ樹脂、不定形の熱可塑性オレフィンポリマー（例えば、ＴＯＰＡＳ、Ｔｉｃｏｎａ製）などの透明シクロオレフィンポリマーである。より好ましくは、大協のＣＺ樹脂および類似のシクロオレフィンポリマーである。
【００２２】
すぐに使用できる製品は、約２０ｍｌから約５００ｍｌ、例えば約１００ｍｌの液量を有するプラスチック製またはプラスチックでコートされた瓶中に提供され得る。
【００２３】
ビスホスホネート溶液はまた、より濃縮形態で、例えば、１ｍｌ中に約０．０１から約０．５、より一般的には約０．０５から約０．２ｍｇのビスホスホネートの範囲の濃度でゆっくりと静脈内注射により投与され得る。この目的に関して、該製品はまた、最終的に湿熱滅菌され得る、前もって充填可能なシリンジ、例えば大協のＣＺ樹脂製のシリンジあるいは類似のもの、または不定形の熱可塑性オレフィンポリマー製のシリンジ（例えば、商標名Ｓｃｈｏｔｔ Ｔｏｐ Ｐａｃを付してＳｃｈｏｔｔにより販売されているものまたは類似のもの）に充填され得る。
【００２４】
大協のＣＺ樹脂などの市販されているプラスチック容器材はさらに、１２３℃のＡＳＴＭ Ｄ６４８による熱変形温度を有し、最高１２３℃までの許容される滅菌温度に範囲を狭めるだろう。本発明により、例えば１３０℃までの非常に高温での滅菌でさえ、容器の変形も、容器の密閉完全性の低下も導かないことが判明した。
【００２５】
好ましくは、本発明の使用のためのビスホスホネートは、アミノ基を含む側鎖を有するもの、またはとりわけ窒素含有ヘテロ環、最もとりわけ芳香族性窒素含有ヘテロ環を含む側鎖を有するものを含む、窒素含有ビスホスホネートである。
【００２６】
本発明の使用に適するビスホスホネートの例には、下記の化合物または薬学的に許容されるその塩が含まれ得る：３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（パミドロン酸）、例えばパミドロン酸（ＡＰＤ）；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばジメチル−ＡＰＤ；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（アレンドロン酸）、例えばアレンドロネート；１−ヒドロキシ−エチデン−ビスホスホン酸、例えばエチドロネート；１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、イバンドロン酸、例えばイバンドロネート；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−ＢＰ；３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばメチル−ペンチル−ＡＰＤ（＝ＢＭ ２１．０９５５）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸；１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エタン−１，１−ジホスホン酸（リセドロン酸）、例えばリセドロネート、そのＮ−メチルピリジニウム塩、例えばＮＥ−１０２４４またはＮＥ−１０４４６などのＮ−ヨウ化メチルピリジニウムを含む；１−（４−クロロフェニルチオ）メタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロン酸）、例えば、チルドロネート；３−［Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、例えば、ＥＢ１０５３（Ｌｅｏ）；１−（Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル）メタン−１，１−ジホスホン酸、例えば、ＦＲ７８８４４（藤沢）；５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル、例えば、Ｕ−８１５８１（Ｕｐｊｏｈｎ）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、例えば、ＹＭ５２９；および、１，１−ジクロロメタン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、例えば、クロドロネート。
【００２７】
本発明の使用に特に好ましいビスホスホネートには、式Ｉ
【化１】
【００２８】
［式中、
Ｈｅｔは、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはベンゾイミダゾールラジカルであり、それは所望によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、所望によりアルキルまたはアルカノイルラジカルにより置換されていてよいアミノ基、または所望によりアルキル、ニトロ、アミノまたはアミノアルキルにより置換されていてよいベンジルラジカルにより置換されていてよく；
Ａは、１から８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和炭化水素部分であり；
Ｘは、水素原子であり、所望によりアルカノイルにより置換されていてよいか、または所望によりアルキルあるいはアルカノイルラジカルにより置換されていてよいアミノ基であり、そして
Ｒは、水素原子またはアルキルラジカルである］
で示される化合物、および薬理学的に許容されるその塩が含まれる。
【００２９】
本発明の使用に特に好ましいビスホスホネートの例は、
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（トリアゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（２−フェニルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、および
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、
および薬理学的に許容されるそれらの塩である。
【００３０】
本発明における使用により好ましいビスホスホネートは、ジナトリウム−３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホネート五水和物（パミドロン酸）および２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）または薬理学的に許容されるそれらの塩である。
【００３１】
本発明の使用に最も好ましいビスホスホネートは、２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）または薬理学的に許容されるその塩である。
【００３２】
特に好ましいすぐに使用できる製品は、２から１０ｍｇのゾレドロン酸または薬学的に許容されるその塩を含む単位用量形態である。最も好ましくは、ゾレドロネート単位用量製品は、特に、以下の実施例に記載の通りの、４ｍｇまたは５ｍｇの無水ゾレドロン酸と等価の量が含まれる。
【００３３】
薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩、都合良くはアルカリ金属塩、例えばカリウム、とりわけナトリウム塩を含む、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、ＩＩａ族およびＩＩｂ族から生じる金属塩、およびまたアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩である。
【００３４】
とりわけ好ましい薬学的に許容される塩は、ビスホスホン酸の酸性水素のうち１個、２個、３個または４個（特に２個または３個）が、薬学的に許容される陽イオン、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム（第一の例はナトリウム）により置換されるものである。
【００３５】
薬学的に許容される塩の非常に好ましい群は、それぞれのホスホン酸基に、少なくとも１個の酸性水素および１個の薬学的に許容される陽イオン、とりわけナトリウムを有することを特徴とする。
【００３６】
上記の全てのビスホスホン酸誘導体は、文献公知である。これには、その製造方法も含まれる（例えば、EP−A−513760, pp. 13−48を参照のこと）。例えば、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸は、例えば米国特許第３，９６２，４３２号に記載のように製造され、ならびに二ナトリウム塩は、米国特許第４，６３９，３３８号および第４，７１１，８８０に記載のように製造され、そして１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸は、例えば、米国特許第４，９３９，１３０号に記載のように製造される。また、米国特許第４，７７７，１６３号および第４，６８７，７６７号およびＥＰ ０ ２７５ ８２１ Ｂも参照のこと。
【００３７】
本発明はまた、本発明の溶液製品を製造するための方法を含み、その方法は一般的に、最終的な加熱滅菌工程を含む。
【００３８】
従って、本発明のさらなる局面には、ビスホスホネート溶液が容器内に提供され、容器の少なくとも内側表面は透明プラスチック材からなり、そしてビスホスホネート溶液を含む容器は最終的に加熱滅菌される、ビスホスホネート溶液を含む容器からなる医薬製品の製造方法が含まれる。
【００３９】
故に、ビスホスホネート溶液を含む容器は、少なくとも約１１０℃から約１３０℃またはそれ以上の温度、例えば、少なくとも１２１℃またはそれ以上の温度、例えば、好ましくは約１２１−１２４℃で、加熱滅菌、好ましくは例えば飽和蒸気、蒸気／空気混合物または過熱水シャワー滅菌により湿熱滅菌される。有効な滅菌時間は、前記溶液中の検査胞子のＤ値に依存して変化し、そして少なくとも１０−６、好ましくは少なくとも１０−１２のＳＡＬが全体として得られるように決定されるべきである。有効な滅菌時間（滞留時間）は、約１５分から約３時間、都合良くは約１５分から約２時間、例えば、好ましくは約３０分であり得る。有利には、加熱滅菌は、ビスホスホネート溶液を容器に充填後、および好ましくは、例えば適するキャップ、栓または他の密封手段で容器を密封後の最終的な加熱滅菌、すなわち製造工程の終了間近または終了時点で行われる加熱滅菌である。都合良くはガラスバイアルの加工のための標準的製造設備を用いることができる。
【００４０】
適するゴム栓は、水溶液、例えばビスホスホネート溶液と接触するとき、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはシリカなどの金属イオンのほんのごくわずかな浸出しか示さないものである。好ましい栓は、灰分含量が低く、製品側面を、例えばＥＴＦＥ、テフロンまたはフッ化エラストマー製の不浸透性および不活性のバリアでコートされている。適する栓は、例えば、大協のＤ−７７７−１、大協のＤ−７７７−３、大協のＤ−７１３、大協のＤ−２１−７Ｓ（すべて、ＥＴＦＥ層で製品側面をコートされている）、またはフルオロポリマーの層でコートされているＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０（例えば、Ｈｅｌｖｏｅｔの専売物であるオムニフレックスまたはオムニフレックスプラス）である。
【００４１】
すぐに使用できるビスホスホネート溶液を、例えば、当技術分野で慣習的な方法を用いて原体で製造し、容器へ送ることができる。原体のビスホスホネート溶液は、遊離ビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸の溶液の形態で、またはその塩、例えばナトリウム塩の形態であり得る。バルクビスホスホネート塩溶液を、水性媒体中に塩を溶解することにより製造することができるか、または遊離ビスホスホン酸の分散と塩基の反応、例えば、所望のモノナトリウム塩、二ナトリウム塩、トリナトリウム塩またはテトラナトリウム塩、例えば、二ナトリウムパミドロン酸または二ナトリウムゾレドロネートを得るための、酸と水酸化ナトリウムの中和により溶液中インサイチュウで製造することができる。
【００４２】
ＧＭＰ要件に従い、非経腸的製品に用いるすべての容器材は、少なくとも１０３単位のエンドトキシン減少を確実にする発熱物質除去工程を経るべきである。加熱による発熱物質の除去は、ガラスバイアルについて慣習的に用いられる。しかしながら、プラスチックバイアルは一般的に、かかる容器は熱による熱物質除去トンネルに適用される熱ストレスに耐え得ないとして、標準的な医薬的滅菌医薬製品充填ラインにて処理することができない。故に、プラスチックバイアルは通常、必要な洗浄および発熱物質除去工程をせずに処理され、よって、非経腸医薬製品のバイアル材はバイアル中に存在する異物で、ならびにバイアル材表面から溶解され得るエンドトキシンで汚染されている危険性を有する。驚くべきことに、本発明に従い、いくつかのプラスチック容器は、ガラスバイアル用の標準的充填ラインで処理でき、そして少なくとも１０００倍までのエンドトキシン減少を再現可能に得ることができるように適切に調製された洗浄工程が提供されることが判明した。
【００４３】
故に、滅菌工程に加えて、前記容器、特にプラスチック容器を、ビスホスホネート溶液で充填する前に発熱物質を取り除くことができる。本発明者らは、加圧下にて水でプラスチックバイアルを洗浄することにより満足な発熱物質の除去、例えば、少なくとも１０００倍またはそれ以上、例えば、約１６０００−１０００００倍のエンドトキシン濃度の減少が得られることを発見した。かかる発熱物質の除去工程は、好ましくは、本発明の製造方法に含まれる。
【００４４】
あるいは、エンドトキシン不含有または実質的にエンドトキシン不含有のプラスチック容器を、供給者から得ることができ、かかる容器を発熱物質の除去の必要がなく用いることができる。
【００４５】
さらに、本発明は、錯化剤、例えばＥＤＴＡを用いる逆相クロマトグラフィーを、好ましくは誘導体化工程を適用することなしに、有利には表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界で、ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定に用いる、上記の本発明の製品の製造方法を含む。
【００４６】
本発明の製品のための特定の投与方法および用量は、患者の特性、とりわけ年齢、体重、生活習慣、活動レベル、ホルモン状態（例えば、閉経後）および骨ミネラル濃度を必要に応じて考慮して、主治医により選択され得る。しかしながら、より好ましくは、ビスホスホネートは静脈内投与される。
【００４７】
通常、投与量は０．００２−２０．０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１−１０．０ｍｇ／ｋｇのビスホスホネート活性成分の一用量が、約７５ｋｇ体重の温血動物に投与されるようなものである。要すれば、この投与量はまた、数回、所望により等量の分割量で摂取され得る。
【００４８】
“ｍｇ／ｋｇ”は、処置される動物（ヒトを含む）の体重１ｋｇ当たりの薬剤ｍｇを意味する。
好ましくは、ビスホスホネートは、パジェット病、腫瘍誘導性高カルシウム血症または骨粗しょう症などの、ビスホスホン酸誘導体で古典的に処置される疾患の処置におけるそれらの使用と同じ量の用量で投与される。言い換えれば、好ましくはビスホスホン酸誘導体を、パジェット病、腫瘍誘導性高カルシウム血症または骨粗しょう症の処置にて治療的有効であるのと同じ用量で投与する、すなわち好ましくは同様に骨吸収を有効に阻害するであろう用量で投与する。
【００４９】
下記の実施例は、上記の本発明を説明する。
実施例
実施例１：ゾレドロン酸 ４ｍｇ／１００ｍＬ
【表１】
【００５０】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。賦形剤であるマンニトールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。この量のクエン酸ナトリウムは、ゾレドロン酸をｐＨ値６．５に中和する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺプラスチックバイアルを１０２．０ｍｌのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、１０−１２の滅菌保証レベルを得るために、すなわち、１２１−１２３℃で３０分間（有効な滞留時間）湿熱滅菌する。
前記生成物は安定であり、５０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）および４０℃／７５％ＲＨの厳しいストレス条件下でも分解の様相を示さない。
【００５１】
【表２】
【００５２】
実施例２：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表３】
【００５３】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。賦形剤であるマンニトールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。前記の量のクエン酸ナトリウムは、ゾレドロン酸をｐＨ値６．５に中和する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した１００ｍＬの大協のＣＺプラスチックバイアルを１０２．０ｍｌのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、１０−１２の滅菌保証レベルを得るために、すなわち、１２１−１２３℃で３０分間（有効な滞留時間）湿熱滅菌する。
前記生成物は安定であり、５０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの厳しいストレス条件下でも分解の様相を示さない。
【表４】
【００５４】
実施例３：異なる塩基とのゾレドロン酸製剤におけるｐＨ値の調整
５３３．１ｍｇのゾレドロン酸一水和物（５００ｍｇのゾレドロン酸に相当）および４８０．０ｇのマンニトールを、７５２０ｇの注射用水に加え、透明の溶液になるまで撹拌し、全量８０００ｇを得る。この溶液の各８００ｇ（５０ｍｇのゾレドロン酸に相当）を、
（ａ）０．５００ｇ／１００ｍＬ トリクエン酸ナトリウム二水和物の注射用水溶液
（ｂ）０．５００ｇ／１００ｍＬ 無水酢酸ナトリウムの注射用水溶液
（ｃ）０．５００ｇ／１００ｍＬ 酒石酸二ナトリウム二水和物の注射用水溶液
（ｄ）０．５００ｇ／１００ｍＬ リン酸三ナトリウム六水和物の注射用水溶液
（ｅ）０．４００ｇ／１００ｍＬ 水酸化ナトリウムの注射用水溶液
で滴定する。
２００μＬの塩基性溶液をそれぞれ添加後のｐＨ値を、電位差滴定で記録する。そのデータは、ゾレドロン酸のｐＫａ値が５．９および８．２８であるために、ｐＨ６から７．５の生理学的に最も好ましいｐＨ範囲のｐＨ値への急上昇が、塩基として水酸化ナトリウムを用いるときに見られることを示す。リン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムの場合をそれと比較して、ゾレドロン酸の酸性基の解離は、少し緩衝化され、故に、通常ｐＨ６．０−７．５の所望のｐＨ値に容易に調整することができる。
【表５】
【００５５】
実施例４：異なるｐＨ値にてクエン酸三ナトリウムと製剤したゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表６】
【００５６】
実施例５：異なるｐＨ値にてリン酸三ナトリウムと製剤したゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表７】
【００５７】
実施例６：異なるｐＨ値にて酢酸ナトリウムと製剤したゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表８】
【００５８】
実施例７：ゾレドロン酸 ４ｍｇ／１００ｍＬ
【表９】
【００５９】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。賦形剤であるマンニトールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。Ｃｒｙｏｖａｃ（登録商標）Ｍ３１２ホイル（Ｓｅａｌｅｄ Ａｉｒ社）、Ｂａｘｔｅｒ社のＩｎｔｒａｖｉａ（登録商標）、およびＢ．Ｂｒａｕｎ社のＰＡＢ（登録商標）（ポリプロピレンに基づくホイル）製の空のプラスチック輸液バッグを、それぞれ１０２．０ｍｌのバルク溶液で充填する。そのバッグを密閉する。そのバッグを、３０分間（有効な滞留時間）、１０−１２の滅菌保証レベルを得るためのチャンバー温度（過熱水シャワーまたは蒸気／空気混合物）、すなわち、１２１−１２３℃で、水蒸気圧よりも少なくとも１００ｍｂａｒ以上の過圧下で湿熱滅菌する。
【００６０】
実施例８：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表１０】
【００６１】
約８００ｇの注射用水を、配合容器に充填する。賦形剤であるソルビトールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終用量に調整する。溶液を、０．２μｍ孔サイズのフィルターを通してバイアル中にろ取する。洗浄および乾燥した大協のＣＺプラスチックバイアルをバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓を、バイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを湿熱滅菌する。
下の表から分かるように、その製剤は１２１℃／６０分の厳しい加熱後でも安定である。
【００６２】
【表１１】
分析値の変化は見られず、滅菌前ならびに後に、検出の限界以上のレベルの分解産物は発見できなかった。
【００６３】
実施例９：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表１２】
【００６４】
約８００ｇの注射用水を、配合容器に充填する。賦形剤であるグリセロールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終用量に調整する。溶液を、０．２μｍ孔サイズのフィルターを通してバイアル中にろ取する。洗浄および乾燥した大協のＣＺプラスチックバイアルをバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓を、バイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを湿熱滅菌する。
下の表から分かるように、その製剤は１２１℃／６０分の厳しい加熱後でも安定である。
【００６５】
【表１３】
【００６６】
分析値の変化は見られず、滅菌前ならびに後に、検出の限界以上のレベルの分解産物は発見できなかった。
【００６７】
実施例１０：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表１４】
【００６８】
約８００ｇの注射用水を、配合容器に充填する。賦形剤であるプロピレングリコールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終用量に調整する。溶液を、０．２μｍ孔サイズのフィルターを通してバイアル中にろ取する。洗浄および乾燥した大協のＣＺプラスチックバイアルをバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓を、バイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを湿熱滅菌する。
下の表から分かるように、その製剤は１２１℃／６０分の厳しい加熱後でも安定である。
【００６９】
【表１５】
【００７０】
分析値の変化は見られず、滅菌前ならびに後に、検出限界以上のレベルの分解産物は発見できなかった。
【００７１】
実施例１１：バイアルの洗浄／エンドトキシン除去
前記プラスチックバイアルを、常套的に統合された自動液体充填工程ラインで処理する。洗浄を、ガラスバイアルに用いられるような常套的な回転バイアル洗浄機（例えば、Ｂａｕｓｃｈ＆Ｓｔｒｏｅｂｅｌ ＦＡＵ ６０００またはＢｏｓｃｈ ＲＲＵ ２０２０）で行う。前記バイアルを、洗浄機の供給ベルト上に置く。第一の例にて、前記バイアルを、温水浴中に浸し、超音波処理する。その後、そのバイアルを回転洗浄部に移し、逆さにする。浄化を、バイアルに挿入されたノズルを通して噴出する空気および水のプログラムされた工程で行う。前記バイアルを、再利用した温注射用水（＞７０℃）で最初に洗浄し、ろ過空気で飛ばし、その後、再び新しい温注射用水で洗浄し、ろ過空気で飛ばす。洗浄後、前記バイアルをその正常な位置に回転し、その後、温風トンネルのベルトコンベアに移し、そこで１１０℃で乾燥する。Ｂａｕｓｃｈ＆Ｓｔｒｏｅｂｅｌ ＦＡＵ ６０００洗浄機では、８４バイアル／分の洗浄速度が適する。
【００７２】
Ｂｏｓｃｈ ＲＲＵ ２０２０での適する洗浄速度は、５．８−６．５スケール単位の機械設定である。
この工程の効果は、エンドトキシン混入バイアルの常套の洗浄工程前および後におけるエンドトキシン負荷の比較により評価した。その結果は、エンドトキシン負荷の１０３以上の低減を示し、すなわち、１０３以上の低減の要件が洗浄工程の間に試験された各位置で満たされた。
【００７３】
処理バイアルからのエンドトキシン回収
エンドトキシンをプラスチックバイアルに入れ、乾燥させる。５つの非洗浄バイアルからのエンドトキシン混入の回収を、デュプロケートで測定する（混入対照）。その混入は、バイアルあたり８５３８ＥＵ（ＩＵ）であり、すなわち、結果の平均値−標準偏差の２倍である。
３つの検定ランを行う。各ランにて、エンドトキシンを入れた１０個のバイアルを、非混入バイアルの１つのバッチに分散させ、洗浄機で洗浄する。
【００７４】
エンドトキシン回収の結果：
【表１６】
【００７５】
試験したすべてのバイアルにて、少なくとも１０００倍のエンドトキシン低減が見られる。
【００７６】
実施例１２：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬの滅菌
研究により、注射用溶液が、オートクレーブ中、化学的および物理的に安定であることが示された。＞１２１℃での１５０分までの滅菌で、製剤原料の分解は観察されなかった（下表の結果を参照のと）。この耐熱性は、少なくとも１０−１２の滅菌保証レベル（ＳＡＬ）を得るための過剰滅菌サイクルを可能とする。
【００７７】
胞子低減速度（ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ薬剤製品溶液中のゲオバシラス・ステアロサーモフィラス（Geobacillus stearothermophilus）胞子のＤ値（decimal reduction value）で表わされる）を基に、３０分の滅菌時間（滞留時間）を、所望の胞子低減率を得るために導き出した。選ばれた滅菌方法は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．およびＵＳＰの要件と一致する。
【００７８】
【表１７】
【００７９】
ガラスバイアルにおける複数の滅菌の比較により、特定事項の増加は検出されない。その製剤は、＞１２１℃での１５０分の全滅菌時間でさえ安定である。
【００８０】
実施例１３：最悪の滅菌条件下におけるプラスチックバイアルの評価
工程の間、バイアルを１２０℃までの乾式加熱（洗浄後乾燥）、および１２４℃までの湿式加熱（オートクレーブの間）に付す。バイアルおよび容器密閉性を損なう可能性のある危険を評価するため、耐熱性研究を行った。
実施例２に用いた２０個の空のバイアルを１２５℃で１０時間乾熱する（それは、通常１００−１２０℃に設定される乾燥工程の温度以上である）。熱処理の前後で、これらの寸法として測定されたバイアルネックの内径および偏平度は、バイアル気密性の最も重要なパラメータであると見なされる。０．０３ｍｍ（０．０２−０．０５ｍｍの範囲）ほどのバイアルネックの内径のわずかな減少が観察される。バイアル開口部の２つの垂線の直径をこれらの直径の和で割った相違として与えられた見かけの偏平度は、変化がなく、選択された試料の０．１８％である（処理前：幅０．０５−０．４５％；処理後：幅０．００−０．５０％）。
【００８１】
実施例２からのバイアルを、１２４．５℃での飽和蒸気中、６０分の最悪の条件での蒸気滅菌に付す（それは、ＡＳＴＭ Ｄ６４８に従い１２３℃のバイアルの熱変形温度以上である）。加圧を、滅菌層の間適用しない。滅菌ならびに非滅菌の参照試料を、色素侵入および重量減少により寸法変化ならびに気密度を試験する。
【００８２】
【表１８】
【００８３】
最悪の条件での滅菌は、重量減少と色素侵入に対する耐性により現されるようにバイアル気密性に少しの検出可能な影響も与えない。非常にわずかな変化が、バイアル開口部の内径で観測されるが、その値は２２．０＋／−０．２ｍｍ規格内にある。
【００８４】
実施例１４：ゾレドロン酸 ４ｍｇ／１００ｍＬ溶液の分析
【表１９】
【００８５】
実施例１５：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２０】
【００８６】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成物に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００８７】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合管に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値を、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、０．２μｍ孔サイズのフィルターをインラインで通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、＞１２１℃で少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、湿熱滅菌する。
【００８８】
実施例１６：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２１】
【００８９】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００９０】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値をｐＨ６．３に、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、＞１２１℃で少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、湿熱滅菌する。
【００９１】
実施例１７：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２２】
【００９２】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００９３】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値をｐＨ６．３に、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、＞１２１℃で少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、湿熱滅菌する。
【００９４】
実施例１８：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２３】
【００９５】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００９６】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値をｐＨ６．３に、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、＞１２１℃で湿熱滅菌する。
【００９７】
実施例１９：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２４】
【００９８】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００９９】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値をｐＨ６．３に、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、＞１２１℃で湿熱滅菌する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬製品およびそれらを製造するための方法、特にビスホスホネートを含む製品およびかかるビスホスホネート製品を製造するための方法に関する。
【０００２】
ビスホスホネートは、過剰なまたは不適切な骨吸収を伴う様々な良性および悪性の両方の疾患において破骨細胞活性の阻害に広く用いられる。これらのピロリン酸塩類似体は、骨格関連事象の発生を抑制のみでなく、臨床的有用性を患者に提供し、生存率を改善する。ビスホスホネートは、インビボにおける骨吸収を阻止することができる；ビスホスホネートの治療的有効性は、骨粗しょう症、骨減少症、骨パジェット病、腫瘍誘導性高カルシウム血症（ＴＩＨ）、および、ごく最近、骨転移（ＢＭ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置にて実証されている（総説としてFleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68 163を参照のこと）。
【０００３】
例えばＴＩＨ、ＢＭおよびＭＭの処置のための慣習的なビスホスホネート投与形態は、静脈注射溶液である。しかしながら、ビスホスホネート溶液は、内生的には安定であるが、二価および多価陽イオン、とりわけカルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、ホウ素、およびガラス中に存在するシリコンと反応し、濁度を上昇させる不溶性の沈殿を形成し、有効性の消失の可能性を有するため、医薬製品に容認され得るものではない。さらにかかる沈殿は、血管の閉塞をもたらし得、故に投薬に伴う重大な合併症である血栓症の原因となり得る。よって、標準的ガラスバイアルでのビスホスホネート溶液製剤の長期貯蔵は、クラスＩ品質の加水分解耐性であっても不可能である。また、ガラス製品中のかかる溶液は、陽イオンの浸出が湿熱滅菌の高温条件下で促進されるため、最終的に湿熱滅菌をすることが不可能であり、かつ無菌的に充填されなければならない。非経腸的な送達を可能とするｐＨ値にて、かなりの量のイオンが市販のガラス容器から浸出されることが示されている（Farm. Vestnik. Vol 54, p. 331 (2003)）。従って、ガラス製品中の溶液の短期貯蔵に関して、それらの高い化学的安定性を考慮するとビスホスホネート溶液の加熱滅菌が本質的に可能であるが、溶液を無菌的に充填することが必要であろう。かかる無菌的充填は、欧州医薬品審査局（ＥＭＥＡ）により発行された文献番号第ＣＰＭＰ／ＱＷＰ／０５４／９８号 訂正版“Decision trees for the selection of sterilisation methods”の概要に記載のように、現在許容される標準方法に準拠するものではない。同じ文献はまた、“the use of an inappropriate heat−labile packaging material cannot be in itself the sole reason for adoption of aseptic processing”を記載する。
【０００４】
従って、静脈内注射用のビスホスホネート製品は典型的に、固体の凍結乾燥形態で提供され、それは、生理学的に許容されるｐＨにて非保存ビスホスホネート溶液と比較したとき、微生物の増殖促進特性が見られない。前記凍結乾燥物、例えばアレディア（登録商標）およびゾメタ（登録商標）は、使用直前に注射用水または他の水性溶媒で注射溶液とされる。二価および多価陽イオンと共に形成される沈殿の低溶解性を考慮すると、濃ビスホスホン酸溶液を希釈するとき、すべての市販されている等級の塩化ナトリウムおよび生理食塩溶液中に存在する低濃度のアルカリ土類金属不純物でさえ、かかる沈殿の形成をもたらし得る。
【０００５】
最近、溶液中にジホスホン酸塩を含む容器を包含する医薬製品を提供することが提案され(WO 02/22136, F. H. Faulding ＆ Co Ltd.）、ここでその溶液は：（ａ）５から８の間のｐＨを有し；そして（ｂ）有機緩衝液およびポリエチレングリコール不含有であり、ここで前記容器は、溶液と接触する表面が、その溶液によるガラスからの不純物の浸出を防ぐために前処理されているガラス容器であるか、または前記容器は、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリメチルペンテンなどの非ガラス材から製造される少なくとも１個の構成要素からなる。しかしながら、ＷＯ ０２／２２１３６は、製品を、どのように、いつ滅菌するか、あるいは滅菌するか否かの教示を含まない。さらにこの引用文献は、極めて強力な低用量ビスホスホネート、例えばゾレドロン酸が製剤される場合、貯蔵の間中、どのようにｐＨ値を安定に維持するかの示唆を与えない。
【０００６】
本発明により、ビスホスホネート溶液は、容器がビスホスホネート溶液と化学的に相互作用せず、そして都合良くは最終的に滅菌され得るポリマー材料を含む容器中に、長期貯蔵のために製剤され得ることが判明した。
【０００７】
従って、本発明は、容器の少なくとも内側表面がプラスチック材からなり、前記容器が加熱滅菌可能であるものである、ビスホスホネート溶液を含む容器を包含する、すぐに使用できる(ready-to-use)ビスホスホネート医薬製品を提供する。
【０００８】
本発明の製品は、非経腸投与に有利な溶液製品であり、それは使用前に凍結乾燥物の再構成を必要としない。都合良くは、前記製品はまた、製造中に容器中でインサイチュウで加熱滅菌され得、好ましくは（例えば、少なくとも１０−６の滅菌保証レベルを得るのに有利なため蒸気により）最終的に湿熱滅菌され得る。さらに、これらのすぐに使用できる溶液は、使用前に希釈を必要としない。
【０００９】
本発明の製品は、経口的、経皮的、または注射により、例えば皮下、動脈内または静脈内に投与され得る。より好ましくは本発明の製品は、静脈内注射により投与される。
【００１０】
本発明の製品とは、すぐに使用できる溶液を含み、前記ビスホスホネートは、希釈なしで直接投与されるのに適する濃度で存在し、そのようなものとして“すぐに使用できる溶液”と称される。
【００１１】
好ましくはすぐに使用できる溶液製品は、単位用量のすぐに使用できる溶液の形態であり、すなわち、一用量処置のために十分なビスホスホネートを含む。注射のためのかかる単位用量のすぐに使用できる溶液製品は典型的に、約２０から約５００ｍｌ、通常約５０から約２５０ｍｌ、好ましくは約１００ｍｌの範囲の用量を有する（ここでかかる液量は、すぐに使用できる溶液が患者に注射されるとき、容器中に残る液を調整するために過剰に、約２０ｍｌまで、例えば、好ましくは約２ｍｌをさらに含み得る）。
【００１２】
かかるすぐに使用できる溶液は有利に、塩基を用いて生理学的に許容されるｐＨ値にされる。陽イオン錯化特性を有する有機塩基を用いると、製剤原料と用いる賦形剤の陽イオン不純物との沈殿物による僅かな濁りを避けることができることが判明した。さらに、強無機塩基である水酸化ナトリウムと比較して、僅かな緩衝系がインサイチュウでビスホスホネート自体と共に形成され、それは、所望のｐＨ値への調整がより容易となり、かつ全貯蔵期間中ｐＨ値の最適な安定を可能とすることが分かっている。溶液のｐＨは、好ましくは約ｐＨ４．５から約ｐＨ８の範囲、より好ましくは約ｐＨ５．５から約ｐＨ７．５の範囲、例えば約ｐＨ６．５または約ｐＨ６．８または約ｐＨ７．２である。適する有機塩基の例には、酢酸、クエン酸、乳酸、グルタミン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、またはリンゴ酸などの有機酸のナトリウムまたはカリウム塩が含まれる。さらに、アミノ酸の塩基型、例えばヒスチジンまたはアルギニンを用いることができる。適する無機塩基の例は、リン酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムである。また、上記塩基の混合物、または塩基とそれらの対応する酸の混合物を用いることもできる。例えば、前記製剤は、塩基、例えばクエン酸ナトリウムと、酸、例えば塩酸を含み得る。好ましくは前記塩基は、ナトリウムまたはカリウム塩である。カリウム塩を用いるときは、しかしながら、かかる製剤の生理学的許容性を注意深く評価しなければならず、血清中カリウムの生理学的濃度を超えない程度であることが望ましく、それは１リットルにつき約４ミリモルである。
【００１３】
かかるすぐに使用できる溶液は一般に、等張化剤も含み得る。好ましくは前記溶液の等張性は、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約４００ｍＯｓｍ／ｋｇまでの範囲、より好ましくは約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。適する等張化剤の例は、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、シクロデキストリン、アミノ酸、糖および糖アルコールであり、下記：グルコース、フルクトース、マンノース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、マルトース、ソルビトール、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、塩化カリウム、尿素、塩化アンモニウムが含まれる。好ましくは前記等張化剤は、非イオン性等張化剤であり、より好ましくは糖、エステル、アルコールまたはポリオールである。溶液前濃縮物における使用に特に好ましい等張化剤は、マンニトール、１，２−プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールであり、特にマンニトールが好ましい。
【００１４】
本発明に従って、非イオン性等張化剤の使用は、例えば、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、容易かつ確実な分析を可能とすることが発見された。イオン対試薬（例えば、硫酸水素テトラヘキシルアンモニウム）および錯化試薬（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸、ＥＤＴＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣ、およびＵＶ検出モードを用いて、非常に低濃度のビスホスホネートおよびとりわけその可能性のある副産物ならびに分解産物を確実に測定し得ることが分かっている。それらが、すぐに使用できる溶液製品で存在するような、低濃度でかかる可能性のある副産物ならびに分解産物を検出することができることが強く望まれる。誘導体化工程は必要ない。本発明のすぐに使用できる溶液製品に関して、０．０４μｇ／ｍｌ濃度は、正確に定量することができる。これは、表示用量に関して０．１％に相当し、それは報告される限界であり、国際規制指針を順守するために達成されなければならない。
【００１５】
対照的に、慣習的なイオン等張化剤の１つ、例えば塩化ナトリウムを用いる場合、これらは、クロマトグラフ測定に、可能性のある副産物ならびに分解産物を正確に定量することができない程度に支障をきたす。
【００１６】
故に、本発明の特定の態様には、上記の製品であって、等張化剤が非イオン性であり：
ｉ）かつ、前記製品が、好ましくは誘導体化工程を適用することなく、ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物について、表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界で分析可能である上記の製品、そして
ｉｉ）好ましくは誘導体化工程を適用することなく、ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定について、表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界で、錯化剤、例えばＥＤＴＡを用いる逆相クロマトグラフィーにより分析可能である上記の製品が含まれる。
【００１７】
故に、本発明のさらに好ましい態様は、少なくとも容器の内側表面は透明プラスチック材からなり、充填された容器は最終的に加熱滅菌可能である、
ａ）単位用量のビスホスホネート、
ｂ）有機塩基、および
ｃ）非イオン性等張化剤
を含み、すぐに使用できる溶液の形態でビスホスホネート溶液を含む容器からなる医薬製品を提供する。
【００１８】
すぐに使用できる溶液製品は、輸液バッグ；例えば、他の治療用注射製品の注射のために慣習的に用いられるような、例えば塩化ポリビニル、ポリオレフィンコポリマー製のプラスチック輸液バッグ、Ｃｒｙｏｖａｃ（登録商標）Ｍ３１２ホイル（Ｓｅａｌｅｄ Ａｉｒ社）、Ｂａｘｔｅｒ社のＩｎｔｒａｖｉａ（登録商標）およびＢ．Ｂｒａｕｎ社のＰＡＢ（１０％のスチレン・エチレン−ブチレン・スチレン（ＳＥＢＳ）熱可塑性エラストマーを有するポリプロピレン）または類似の輸液バッグで提供され得る。
【００１９】
本発明の製品用の容器は、透明プラスチック内側表面を有するガラス容器を含み得る。しかしながら、好ましくは、前記容器はプラスチック製であり、ガラスの外側面を含まない。用いることのできるプラスチック材の例には、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン（ＬＤＰＥまたはＨＤＰＥ）、エチレン／プロピレンコポリマー、ポリオレフィン、アクリル−イミドコポリマー、ＰＶＣ、ポリエステル（例えば、ＰＥＴ、ＰＥＮなど、テフロン、ナイロン、アセタール（デルリン）、ポリメチルペンテン、ＰＶＤＣ、酢酸エチルビニル、ＡＮ−コポリマーなどが含まれる。容器のどの型にも使用する前記プラスチック材は、好ましくは透明プラスチック材であり、すなわち、それは半透明であり、内容物の目視検査を可能とする。
【００２０】
さらに用いるプラスチック材は、少なくとも約１１０℃から約１３０℃またはそれ以上の温度、例えば、少なくとも１２１℃、例えば１２１−１２４℃の温度での、充填および非充填状態における加熱滅菌、好ましくは湿熱滅菌、例えば蒸気滅菌または過熱水シャワー滅菌に耐え得るプラスチックである。
【００２１】
前記容器に特に好ましいプラスチック材は、大協のＣＺ樹脂、不定形の熱可塑性オレフィンポリマー（例えば、ＴＯＰＡＳ、Ｔｉｃｏｎａ製）などの透明シクロオレフィンポリマーである。より好ましくは、大協のＣＺ樹脂および類似のシクロオレフィンポリマーである。
【００２２】
すぐに使用できる製品は、約２０ｍｌから約５００ｍｌ、例えば約１００ｍｌの液量を有するプラスチック製またはプラスチックでコートされた瓶中に提供され得る。
【００２３】
ビスホスホネート溶液はまた、より濃縮形態で、例えば、１ｍｌ中に約０．０１から約０．５、より一般的には約０．０５から約０．２ｍｇのビスホスホネートの範囲の濃度でゆっくりと静脈内注射により投与され得る。この目的に関して、該製品はまた、最終的に湿熱滅菌され得る、前もって充填可能なシリンジ、例えば大協のＣＺ樹脂製のシリンジあるいは類似のもの、または不定形の熱可塑性オレフィンポリマー製のシリンジ（例えば、商標名Ｓｃｈｏｔｔ Ｔｏｐ Ｐａｃを付してＳｃｈｏｔｔにより販売されているものまたは類似のもの）に充填され得る。
【００２４】
大協のＣＺ樹脂などの市販されているプラスチック容器材はさらに、１２３℃のＡＳＴＭ Ｄ６４８による熱変形温度を有し、最高１２３℃までの許容される滅菌温度に範囲を狭めるだろう。本発明により、例えば１３０℃までの非常に高温での滅菌でさえ、容器の変形も、容器の密閉完全性の低下も導かないことが判明した。
【００２５】
好ましくは、本発明の使用のためのビスホスホネートは、アミノ基を含む側鎖を有するもの、またはとりわけ窒素含有ヘテロ環、最もとりわけ芳香族性窒素含有ヘテロ環を含む側鎖を有するものを含む、窒素含有ビスホスホネートである。
【００２６】
本発明の使用に適するビスホスホネートの例には、下記の化合物または薬学的に許容されるその塩が含まれ得る：３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（パミドロン酸）、例えばパミドロン酸（ＡＰＤ）；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばジメチル−ＡＰＤ；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（アレンドロン酸）、例えばアレンドロネート；１−ヒドロキシ−エチデン−ビスホスホン酸、例えばエチドロネート；１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、イバンドロン酸、例えばイバンドロネート；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−ＢＰ；３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばメチル−ペンチル−ＡＰＤ（＝ＢＭ ２１．０９５５）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸；１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エタン−１，１−ジホスホン酸（リセドロン酸）、例えばリセドロネート、そのＮ−メチルピリジニウム塩、例えばＮＥ−１０２４４またはＮＥ−１０４４６などのＮ−ヨウ化メチルピリジニウムを含む；１−（４−クロロフェニルチオ）メタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロン酸）、例えば、チルドロネート；３−［Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、例えば、ＥＢ１０５３（Ｌｅｏ）；１−（Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル）メタン−１，１−ジホスホン酸、例えば、ＦＲ７８８４４（藤沢）；５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル、例えば、Ｕ−８１５８１（Ｕｐｊｏｈｎ）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、例えば、ＹＭ５２９；および、１，１−ジクロロメタン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、例えば、クロドロネート。
【００２７】
本発明の使用に特に好ましいビスホスホネートには、式Ｉ
【化１】
【００２８】
［式中、
Ｈｅｔは、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはベンゾイミダゾールラジカルであり、それは所望によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、所望によりアルキルまたはアルカノイルラジカルにより置換されていてよいアミノ基、または所望によりアルキル、ニトロ、アミノまたはアミノアルキルにより置換されていてよいベンジルラジカルにより置換されていてよく；
Ａは、１から８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和炭化水素部分であり；
Ｘは、水素原子であり、所望によりアルカノイルにより置換されていてよいか、または所望によりアルキルあるいはアルカノイルラジカルにより置換されていてよいアミノ基であり、そして
Ｒは、水素原子またはアルキルラジカルである］
で示される化合物、および薬理学的に許容されるその塩が含まれる。
【００２９】
本発明の使用に特に好ましいビスホスホネートの例は、
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（トリアゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（２−フェニルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、および
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、
および薬理学的に許容されるそれらの塩である。
【００３０】
本発明における使用により好ましいビスホスホネートは、ジナトリウム−３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホネート五水和物（パミドロン酸）および２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）または薬理学的に許容されるそれらの塩である。
【００３１】
本発明の使用に最も好ましいビスホスホネートは、２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）または薬理学的に許容されるその塩である。
【００３２】
特に好ましいすぐに使用できる製品は、２から１０ｍｇのゾレドロン酸または薬学的に許容されるその塩を含む単位用量形態である。最も好ましくは、ゾレドロネート単位用量製品は、特に、以下の実施例に記載の通りの、４ｍｇまたは５ｍｇの無水ゾレドロン酸と等価の量が含まれる。
【００３３】
薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩、都合良くはアルカリ金属塩、例えばカリウム、とりわけナトリウム塩を含む、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、ＩＩａ族およびＩＩｂ族から生じる金属塩、およびまたアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩である。
【００３４】
とりわけ好ましい薬学的に許容される塩は、ビスホスホン酸の酸性水素のうち１個、２個、３個または４個（特に２個または３個）が、薬学的に許容される陽イオン、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム（第一の例はナトリウム）により置換されるものである。
【００３５】
薬学的に許容される塩の非常に好ましい群は、それぞれのホスホン酸基に、少なくとも１個の酸性水素および１個の薬学的に許容される陽イオン、とりわけナトリウムを有することを特徴とする。
【００３６】
上記の全てのビスホスホン酸誘導体は、文献公知である。これには、その製造方法も含まれる（例えば、EP−A−513760, pp. 13−48を参照のこと）。例えば、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸は、例えば米国特許第３，９６２，４３２号に記載のように製造され、ならびに二ナトリウム塩は、米国特許第４，６３９，３３８号および第４，７１１，８８０に記載のように製造され、そして１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸は、例えば、米国特許第４，９３９，１３０号に記載のように製造される。また、米国特許第４，７７７，１６３号および第４，６８７，７６７号およびＥＰ ０ ２７５ ８２１ Ｂも参照のこと。
【００３７】
本発明はまた、本発明の溶液製品を製造するための方法を含み、その方法は一般的に、最終的な加熱滅菌工程を含む。
【００３８】
従って、本発明のさらなる局面には、ビスホスホネート溶液が容器内に提供され、容器の少なくとも内側表面は透明プラスチック材からなり、そしてビスホスホネート溶液を含む容器は最終的に加熱滅菌される、ビスホスホネート溶液を含む容器からなる医薬製品の製造方法が含まれる。
【００３９】
故に、ビスホスホネート溶液を含む容器は、少なくとも約１１０℃から約１３０℃またはそれ以上の温度、例えば、少なくとも１２１℃またはそれ以上の温度、例えば、好ましくは約１２１−１２４℃で、加熱滅菌、好ましくは例えば飽和蒸気、蒸気／空気混合物または過熱水シャワー滅菌により湿熱滅菌される。有効な滅菌時間は、前記溶液中の検査胞子のＤ値に依存して変化し、そして少なくとも１０−６、好ましくは少なくとも１０−１２のＳＡＬが全体として得られるように決定されるべきである。有効な滅菌時間（滞留時間）は、約１５分から約３時間、都合良くは約１５分から約２時間、例えば、好ましくは約３０分であり得る。有利には、加熱滅菌は、ビスホスホネート溶液を容器に充填後、および好ましくは、例えば適するキャップ、栓または他の密封手段で容器を密封後の最終的な加熱滅菌、すなわち製造工程の終了間近または終了時点で行われる加熱滅菌である。都合良くはガラスバイアルの加工のための標準的製造設備を用いることができる。
【００４０】
適するゴム栓は、水溶液、例えばビスホスホネート溶液と接触するとき、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはシリカなどの金属イオンのほんのごくわずかな浸出しか示さないものである。好ましい栓は、灰分含量が低く、製品側面を、例えばＥＴＦＥ、テフロンまたはフッ化エラストマー製の不浸透性および不活性のバリアでコートされている。適する栓は、例えば、大協のＤ−７７７−１、大協のＤ−７７７−３、大協のＤ−７１３、大協のＤ−２１−７Ｓ（すべて、ＥＴＦＥ層で製品側面をコートされている）、またはフルオロポリマーの層でコートされているＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０（例えば、Ｈｅｌｖｏｅｔの専売物であるオムニフレックスまたはオムニフレックスプラス）である。
【００４１】
すぐに使用できるビスホスホネート溶液を、例えば、当技術分野で慣習的な方法を用いて原体で製造し、容器へ送ることができる。原体のビスホスホネート溶液は、遊離ビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸の溶液の形態で、またはその塩、例えばナトリウム塩の形態であり得る。バルクビスホスホネート塩溶液を、水性媒体中に塩を溶解することにより製造することができるか、または遊離ビスホスホン酸の分散と塩基の反応、例えば、所望のモノナトリウム塩、二ナトリウム塩、トリナトリウム塩またはテトラナトリウム塩、例えば、二ナトリウムパミドロン酸または二ナトリウムゾレドロネートを得るための、酸と水酸化ナトリウムの中和により溶液中インサイチュウで製造することができる。
【００４２】
ＧＭＰ要件に従い、非経腸的製品に用いるすべての容器材は、少なくとも１０３単位のエンドトキシン減少を確実にする発熱物質除去工程を経るべきである。加熱による発熱物質の除去は、ガラスバイアルについて慣習的に用いられる。しかしながら、プラスチックバイアルは一般的に、かかる容器は熱による熱物質除去トンネルに適用される熱ストレスに耐え得ないとして、標準的な医薬的滅菌医薬製品充填ラインにて処理することができない。故に、プラスチックバイアルは通常、必要な洗浄および発熱物質除去工程をせずに処理され、よって、非経腸医薬製品のバイアル材はバイアル中に存在する異物で、ならびにバイアル材表面から溶解され得るエンドトキシンで汚染されている危険性を有する。驚くべきことに、本発明に従い、いくつかのプラスチック容器は、ガラスバイアル用の標準的充填ラインで処理でき、そして少なくとも１０００倍までのエンドトキシン減少を再現可能に得ることができるように適切に調製された洗浄工程が提供されることが判明した。
【００４３】
故に、滅菌工程に加えて、前記容器、特にプラスチック容器を、ビスホスホネート溶液で充填する前に発熱物質を取り除くことができる。本発明者らは、加圧下にて水でプラスチックバイアルを洗浄することにより満足な発熱物質の除去、例えば、少なくとも１０００倍またはそれ以上、例えば、約１６０００−１０００００倍のエンドトキシン濃度の減少が得られることを発見した。かかる発熱物質の除去工程は、好ましくは、本発明の製造方法に含まれる。
【００４４】
あるいは、エンドトキシン不含有または実質的にエンドトキシン不含有のプラスチック容器を、供給者から得ることができ、かかる容器を発熱物質の除去の必要がなく用いることができる。
【００４５】
さらに、本発明は、錯化剤、例えばＥＤＴＡを用いる逆相クロマトグラフィーを、好ましくは誘導体化工程を適用することなしに、有利には表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界で、ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定に用いる、上記の本発明の製品の製造方法を含む。
【００４６】
本発明の製品のための特定の投与方法および用量は、患者の特性、とりわけ年齢、体重、生活習慣、活動レベル、ホルモン状態（例えば、閉経後）および骨ミネラル濃度を必要に応じて考慮して、主治医により選択され得る。しかしながら、より好ましくは、ビスホスホネートは静脈内投与される。
【００４７】
通常、投与量は０．００２−２０．０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１−１０．０ｍｇ／ｋｇのビスホスホネート活性成分の一用量が、約７５ｋｇ体重の温血動物に投与されるようなものである。要すれば、この投与量はまた、数回、所望により等量の分割量で摂取され得る。
【００４８】
“ｍｇ／ｋｇ”は、処置される動物（ヒトを含む）の体重１ｋｇ当たりの薬剤ｍｇを意味する。
好ましくは、ビスホスホネートは、パジェット病、腫瘍誘導性高カルシウム血症または骨粗しょう症などの、ビスホスホン酸誘導体で古典的に処置される疾患の処置におけるそれらの使用と同じ量の用量で投与される。言い換えれば、好ましくはビスホスホン酸誘導体を、パジェット病、腫瘍誘導性高カルシウム血症または骨粗しょう症の処置にて治療的有効であるのと同じ用量で投与する、すなわち好ましくは同様に骨吸収を有効に阻害するであろう用量で投与する。
【００４９】
下記の実施例は、上記の本発明を説明する。
実施例
実施例１：ゾレドロン酸 ４ｍｇ／１００ｍＬ
【表１】
【００５０】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。賦形剤であるマンニトールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。この量のクエン酸ナトリウムは、ゾレドロン酸をｐＨ値６．５に中和する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺプラスチックバイアルを１０２．０ｍｌのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、１０−１２の滅菌保証レベルを得るために、すなわち、１２１−１２３℃で３０分間（有効な滞留時間）湿熱滅菌する。
前記生成物は安定であり、５０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）および４０℃／７５％ＲＨの厳しいストレス条件下でも分解の様相を示さない。
【００５１】
【表２】
【００５２】
実施例２：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表３】
【００５３】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。賦形剤であるマンニトールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。前記の量のクエン酸ナトリウムは、ゾレドロン酸をｐＨ値６．５に中和する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した１００ｍＬの大協のＣＺプラスチックバイアルを１０２．０ｍｌのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、１０−１２の滅菌保証レベルを得るために、すなわち、１２１−１２３℃で３０分間（有効な滞留時間）湿熱滅菌する。
前記生成物は安定であり、５０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの厳しいストレス条件下でも分解の様相を示さない。
【表４】
【００５４】
実施例３：異なる塩基とのゾレドロン酸製剤におけるｐＨ値の調整
５３３．１ｍｇのゾレドロン酸一水和物（５００ｍｇのゾレドロン酸に相当）および４８０．０ｇのマンニトールを、７５２０ｇの注射用水に加え、透明の溶液になるまで撹拌し、全量８０００ｇを得る。この溶液の各８００ｇ（５０ｍｇのゾレドロン酸に相当）を、
（ａ）０．５００ｇ／１００ｍＬ トリクエン酸ナトリウム二水和物の注射用水溶液
（ｂ）０．５００ｇ／１００ｍＬ 無水酢酸ナトリウムの注射用水溶液
（ｃ）０．５００ｇ／１００ｍＬ 酒石酸二ナトリウム二水和物の注射用水溶液
（ｄ）０．５００ｇ／１００ｍＬ リン酸三ナトリウム六水和物の注射用水溶液
（ｅ）０．４００ｇ／１００ｍＬ 水酸化ナトリウムの注射用水溶液
で滴定する。
２００μＬの塩基性溶液をそれぞれ添加後のｐＨ値を、電位差滴定で記録する。そのデータは、ゾレドロン酸のｐＫａ値が５．９および８．２８であるために、ｐＨ６から７．５の生理学的に最も好ましいｐＨ範囲のｐＨ値への急上昇が、塩基として水酸化ナトリウムを用いるときに見られることを示す。リン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムの場合をそれと比較して、ゾレドロン酸の酸性基の解離は、少し緩衝化され、故に、通常ｐＨ６．０−７．５の所望のｐＨ値に容易に調整することができる。
【表５】
【００５５】
実施例４：異なるｐＨ値にてクエン酸三ナトリウムと製剤したゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表６】
【００５６】
実施例５：異なるｐＨ値にてリン酸三ナトリウムと製剤したゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表７】
【００５７】
実施例６：異なるｐＨ値にて酢酸ナトリウムと製剤したゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表８】
【００５８】
実施例７：ゾレドロン酸 ４ｍｇ／１００ｍＬ
【表９】
【００５９】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。賦形剤であるマンニトールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。Ｃｒｙｏｖａｃ（登録商標）Ｍ３１２ホイル（Ｓｅａｌｅｄ Ａｉｒ社）、Ｂａｘｔｅｒ社のＩｎｔｒａｖｉａ（登録商標）、およびＢ．Ｂｒａｕｎ社のＰＡＢ（登録商標）（ポリプロピレンに基づくホイル）製の空のプラスチック輸液バッグを、それぞれ１０２．０ｍｌのバルク溶液で充填する。そのバッグを密閉する。そのバッグを、３０分間（有効な滞留時間）、１０−１２の滅菌保証レベルを得るためのチャンバー温度（過熱水シャワーまたは蒸気／空気混合物）、すなわち、１２１−１２３℃で、水蒸気圧よりも少なくとも１００ｍｂａｒ以上の過圧下で湿熱滅菌する。
【００６０】
実施例８：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表１０】
【００６１】
約８００ｇの注射用水を、配合容器に充填する。賦形剤であるソルビトールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終用量に調整する。溶液を、０．２μｍ孔サイズのフィルターを通してバイアル中にろ取する。洗浄および乾燥した大協のＣＺプラスチックバイアルをバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓を、バイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを湿熱滅菌する。
下の表から分かるように、その製剤は１２１℃／６０分の厳しい加熱後でも安定である。
【００６２】
【表１１】
分析値の変化は見られず、滅菌前ならびに後に、検出の限界以上のレベルの分解産物は発見できなかった。
【００６３】
実施例９：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表１２】
【００６４】
約８００ｇの注射用水を、配合容器に充填する。賦形剤であるグリセロールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終用量に調整する。溶液を、０．２μｍ孔サイズのフィルターを通してバイアル中にろ取する。洗浄および乾燥した大協のＣＺプラスチックバイアルをバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓を、バイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを湿熱滅菌する。
下の表から分かるように、その製剤は１２１℃／６０分の厳しい加熱後でも安定である。
【００６５】
【表１３】
【００６６】
分析値の変化は見られず、滅菌前ならびに後に、検出の限界以上のレベルの分解産物は発見できなかった。
【００６７】
実施例１０：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ
【表１４】
【００６８】
約８００ｇの注射用水を、配合容器に充填する。賦形剤であるプロピレングリコールおよびクエン酸ナトリウムを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるゾレドロン酸を撹拌下で加え、溶解する。その調製物を、注射用水で最終用量に調整する。溶液を、０．２μｍ孔サイズのフィルターを通してバイアル中にろ取する。洗浄および乾燥した大協のＣＺプラスチックバイアルをバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓を、バイアルにはめ込み、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを湿熱滅菌する。
下の表から分かるように、その製剤は１２１℃／６０分の厳しい加熱後でも安定である。
【００６９】
【表１５】
【００７０】
分析値の変化は見られず、滅菌前ならびに後に、検出限界以上のレベルの分解産物は発見できなかった。
【００７１】
実施例１１：バイアルの洗浄／エンドトキシン除去
前記プラスチックバイアルを、常套的に統合された自動液体充填工程ラインで処理する。洗浄を、ガラスバイアルに用いられるような常套的な回転バイアル洗浄機（例えば、Ｂａｕｓｃｈ＆Ｓｔｒｏｅｂｅｌ ＦＡＵ ６０００またはＢｏｓｃｈ ＲＲＵ ２０２０）で行う。前記バイアルを、洗浄機の供給ベルト上に置く。第一の例にて、前記バイアルを、温水浴中に浸し、超音波処理する。その後、そのバイアルを回転洗浄部に移し、逆さにする。浄化を、バイアルに挿入されたノズルを通して噴出する空気および水のプログラムされた工程で行う。前記バイアルを、再利用した温注射用水（＞７０℃）で最初に洗浄し、ろ過空気で飛ばし、その後、再び新しい温注射用水で洗浄し、ろ過空気で飛ばす。洗浄後、前記バイアルをその正常な位置に回転し、その後、温風トンネルのベルトコンベアに移し、そこで１１０℃で乾燥する。Ｂａｕｓｃｈ＆Ｓｔｒｏｅｂｅｌ ＦＡＵ ６０００洗浄機では、８４バイアル／分の洗浄速度が適する。
【００７２】
Ｂｏｓｃｈ ＲＲＵ ２０２０での適する洗浄速度は、５．８−６．５スケール単位の機械設定である。
この工程の効果は、エンドトキシン混入バイアルの常套の洗浄工程前および後におけるエンドトキシン負荷の比較により評価した。その結果は、エンドトキシン負荷の１０３以上の低減を示し、すなわち、１０３以上の低減の要件が洗浄工程の間に試験された各位置で満たされた。
【００７３】
処理バイアルからのエンドトキシン回収
エンドトキシンをプラスチックバイアルに入れ、乾燥させる。５つの非洗浄バイアルからのエンドトキシン混入の回収を、デュプロケートで測定する（混入対照）。その混入は、バイアルあたり８５３８ＥＵ（ＩＵ）であり、すなわち、結果の平均値−標準偏差の２倍である。
３つの検定ランを行う。各ランにて、エンドトキシンを入れた１０個のバイアルを、非混入バイアルの１つのバッチに分散させ、洗浄機で洗浄する。
【００７４】
エンドトキシン回収の結果：
【表１６】
【００７５】
試験したすべてのバイアルにて、少なくとも１０００倍のエンドトキシン低減が見られる。
【００７６】
実施例１２：ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬの滅菌
研究により、注射用溶液が、オートクレーブ中、化学的および物理的に安定であることが示された。＞１２１℃での１５０分までの滅菌で、製剤原料の分解は観察されなかった（下表の結果を参照のと）。この耐熱性は、少なくとも１０−１２の滅菌保証レベル（ＳＡＬ）を得るための過剰滅菌サイクルを可能とする。
【００７７】
胞子低減速度（ゾレドロン酸 ５ｍｇ／１００ｍＬ薬剤製品溶液中のゲオバシラス・ステアロサーモフィラス（Geobacillus stearothermophilus）胞子のＤ値（decimal reduction value）で表わされる）を基に、３０分の滅菌時間（滞留時間）を、所望の胞子低減率を得るために導き出した。選ばれた滅菌方法は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．およびＵＳＰの要件と一致する。
【００７８】
【表１７】
【００７９】
ガラスバイアルにおける複数の滅菌の比較により、特定事項の増加は検出されない。その製剤は、＞１２１℃での１５０分の全滅菌時間でさえ安定である。
【００８０】
実施例１３：最悪の滅菌条件下におけるプラスチックバイアルの評価
工程の間、バイアルを１２０℃までの乾式加熱（洗浄後乾燥）、および１２４℃までの湿式加熱（オートクレーブの間）に付す。バイアルおよび容器密閉性を損なう可能性のある危険を評価するため、耐熱性研究を行った。
実施例２に用いた２０個の空のバイアルを１２５℃で１０時間乾熱する（それは、通常１００−１２０℃に設定される乾燥工程の温度以上である）。熱処理の前後で、これらの寸法として測定されたバイアルネックの内径および偏平度は、バイアル気密性の最も重要なパラメータであると見なされる。０．０３ｍｍ（０．０２−０．０５ｍｍの範囲）ほどのバイアルネックの内径のわずかな減少が観察される。バイアル開口部の２つの垂線の直径をこれらの直径の和で割った相違として与えられた見かけの偏平度は、変化がなく、選択された試料の０．１８％である（処理前：幅０．０５−０．４５％；処理後：幅０．００−０．５０％）。
【００８１】
実施例２からのバイアルを、１２４．５℃での飽和蒸気中、６０分の最悪の条件での蒸気滅菌に付す（それは、ＡＳＴＭ Ｄ６４８に従い１２３℃のバイアルの熱変形温度以上である）。加圧を、滅菌層の間適用しない。滅菌ならびに非滅菌の参照試料を、色素侵入および重量減少により寸法変化ならびに気密度を試験する。
【００８２】
【表１８】
【００８３】
最悪の条件での滅菌は、重量減少と色素侵入に対する耐性により現されるようにバイアル気密性に少しの検出可能な影響も与えない。非常にわずかな変化が、バイアル開口部の内径で観測されるが、その値は２２．０＋／−０．２ｍｍ規格内にある。
【００８４】
実施例１４：ゾレドロン酸 ４ｍｇ／１００ｍＬ溶液の分析
【表１９】
【００８５】
実施例１５：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２０】
【００８６】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成物に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００８７】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合管に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値を、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、０．２μｍ孔サイズのフィルターをインラインで通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、＞１２１℃で少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、湿熱滅菌する。
【００８８】
実施例１６：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２１】
【００８９】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００９０】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値をｐＨ６．３に、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、＞１２１℃で少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、湿熱滅菌する。
【００９１】
実施例１７：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２２】
【００９２】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００９３】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値をｐＨ６．３に、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、＞１２１℃で少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、湿熱滅菌する。
【００９４】
実施例１８：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２３】
【００９５】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００９６】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値をｐＨ６．３に、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、＞１２１℃で湿熱滅菌する。
【００９７】
実施例１９：パミドロン酸のすぐに使用できる製剤
１０１．５ｇに相当する１００．０ｍＬの単位用量パックあたりの組成：
【表２４】
【００９８】
上の表に記載の１個の剤形単位の基本組成に基づき、製造されるバッチに必要な量を計算する。一般的なバッチサイズは、実験規模のバッチで約５Ｌ、パイロット規模で１００Ｌ、そして生産規模で１０００Ｌである。
【００９９】
注射用水の全量の約８５−９５％を、ステンレススチール配合容器に充填する。マンニトールを撹拌下で加え、溶解する。製剤原料であるパミドロン酸二ナトリウム塩五水和物を撹拌下で加え、溶解する。ｐＨ値をｐＨ６．３に、注射用水に５％の乳酸溶液で調整する。その調製物を、注射用水で最終重量に調整する。バルク溶液を、直列の０．２μｍ孔サイズのフィルターを通して充填する。洗浄および乾燥した大協のＣＺ１００ｍＬプラスチックバイアルを、それぞれ１０２ｍＬのバルク溶液で充填する。滅菌したＨｅｌｖｏｅｔ社のＦＭ２５９／０オムニフレックスプラスでコートした栓をバイアルに挿入し、その栓をしたバイアルをアルミニウムキャップでシールする。そのバイアルを、少なくとも１５分間（有効な滞留時間）、＞１２１℃で湿熱滅菌する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器の少なくとも内側表面はプラスチック材からなり、その容器は加熱滅菌可能である、ビスホスホネート溶液を含む容器からなる、すぐに使用できる溶液の形態の医薬製品。
【請求項２】
約２０ｍｌから約５００ｍｌまでの量を有する単位用量形態の請求項１に記載の製品。
【請求項３】
緩衝剤、好ましくは塩基性緩衝剤、より好ましくは有機塩基性緩衝剤を含んでなる、請求項１に記載の製品。
【請求項４】
生理学的に許容されるｐＨ値であるｐＨ５．５−８．０、好ましくはｐＨ６．０−７．５、より好ましくはｐＨ６．５に有機塩基を用いて調整される、請求項３に記載の製品。
【請求項５】
前記有機塩基がクエン酸ナトリウムである、請求項４に記載の製品。
【請求項６】
前記有機塩基が酢酸ナトリウムである、請求項４に記載の製品。
【請求項７】
前記塩基がリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムである、請求項４に記載の製品。
【請求項８】
前記塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項４に記載の製品。
【請求項９】
等張化剤、好ましくは非イオン性等張化剤、より好ましくは糖、エステルまたはアルコール、例えば、マンニトール、１，２−プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトール（それらの内、マンニトールが特に好ましい）を含んでなる、請求項１から８のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１０】
前記等張化剤が非イオン性等張化剤である請求項９に記載の製品であって、好ましくは誘導体化工程を適用することなく、ビスホスホネートならびにその副産物および分解産物について、表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界で分析可能である製品。
【請求項１１】
ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定について、錯化剤、例えばＥＤＴＡを用いる逆相クロマトグラフィーにより分析可能である、請求項１０に記載の製品。
【請求項１２】
容器の少なくとも内側表面はプラスチック材からなり、充填された容器は最終的に加熱滅菌可能である、
ａ）単位用量のビスホスホネート；
ｂ）有機塩基性緩衝剤、および
ｃ）非イオン性等張化剤
を含み、すぐに使用できる溶液の形態でビスホスホネート溶液を含む容器からなる、医薬製品。
【請求項１３】
前記容器が、前もって充填可能なプラスチックシリンジである、請求項１−１２のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１４】
前記プラスチック材が透明である、請求項１−１３のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１５】
前記プラスチック材がシクロオレフィンポリマーである、請求項１−１４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１６】
前記プラスチック材が、大協のＣＺ樹脂または類似のシクロオレフィンポリマーである、請求項１５に記載の製品。
【請求項１７】
前記プラスチック材がＴｉｃｏｎａ社のＴＯＰＡＳポリマーである、請求項１５に記載の製品。
【請求項１８】
前記プラスチック材がＳｃｈｏｔｔ社のＴｏｐＰａｃバイアルまたはシリンジである、請求項１５に記載の製品。
【請求項１９】
前記容器が輸液バッグである、請求項１−１５のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２０】
前記輸液バッグがポリプロピレン、ポリプロピレン／クラトン混合物、製品接触側にポリプロピレンまたはポリエチレンを有する多層バッグでできている、請求項１９に記載の製品。
【請求項２１】
前記輸液バッグがＢａｘｔｅｒ社のＩｎｔｒａｖｉａ容器である、請求項１９に記載の製品。
【請求項２２】
前記輸液バッグがＢｒａｕｎ社のＥｃｏｆｌａｃ容器である、請求項１９に記載の製品。
【請求項２３】
前記輸液バッグがＢｒａｕｎ社のＰＡＢ容器である、請求項１９に記載の製品。
【請求項２４】
前記輸液バッグがＣｒｙｏｖａｃＭ３１２ホイル製である、請求項１９に記載の製品。
【請求項２５】
前記容器が、ブロー／フィル／シール技術により作製され、前記容器材料がポリエチレンまたはポリプロピレンから選択される、請求項１−１５のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２６】
前記容器がブロー／フィル／シール技術により作製され、前記容器材料がポリプロピレンである、請求項２５に記載の製品。
【請求項２７】
前記容器がブロー／フィル／シール技術により作製され、前記容器材料がＲｅｘｅｎｅ社の３２Ｍ２ポリプロピレンである、請求項２５に記載の製品。
【請求項２８】
前記ビスホスホネートが、Ｎ−ビスホスホネートまたは薬理学的に許容されるその塩である、請求項１−２７のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２９】
前記ビスホスホネートが、２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）または薬理学的に許容されるその塩である請求項２８に記載の製品。
【請求項３０】
前記ビスホスホネートが、ジナトリウム−３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホネート五水和物（パミドロン酸）または薬理学的に許容されるその塩である、請求項２８に記載の製品。
【請求項３１】
ビスホスホネート溶液が容器内に提供され、該容器の少なくとも内側表面は透明プラスチック材からなり、その容器は加熱滅菌、好ましくは湿熱滅菌されるものである、ビスホスホネート溶液を含む容器からなるすぐに使用できるビスホスホネート医薬製品の製造方法。
【請求項３２】
前記容器が最終的に加熱滅菌される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
加熱滅菌を、少なくとも約１１０℃から約１３０℃またはそれ以上の温度、例えば少なくとも１２１℃またはそれ以上、例えば好ましくは約１２１から１２４℃の温度で行う、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
滞留時間が約１５分から約３時間であり、都合良くは約１５分から約２時間、例えば、好ましくは約３０分である、請求項３１−３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
オートクレーブ条件を、例えば、溶液のＤ１２１値の少なくとも８倍の時間、＞１２１℃でオートクレーブ（滞留時間）することにより、少なくとも１０−６の滅菌保証レベルを得るために用いる、請求項３１−３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
オートクレーブ条件を、例えば、溶液のＤ１２１値の少なくとも１４倍の時間、＞１２１℃でオートクレーブ（滞留時間）することにより、少なくとも１０−１２の滅菌保証レベルを得るために用いる、請求項３１−３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
容器を、好ましくは加圧下で、都合良くは水で洗浄することにより、発熱物質を除去し、その後ビスホスホネート溶液を充填する、請求項３１−３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
エンドトキシン／発熱物質不含有または実質的にエンドトキシン／発熱物質不含有の容器を得、ビスホスホネート溶液で充填する、請求項３１−３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
該製品が非イオン等張化剤を含み、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定に用いる、請求項３１−３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
該製品が非イオン等張化剤を含み、好ましくは誘導体化工程を用いることなく、好ましくは錯化剤、例えばＥＤＴＡを用いる逆相クロマトグラフィーを、有利には表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界でビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定に用いる、請求項２６−３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
容器の少なくとも内側表面はプラスチック材からなり、その容器は加熱滅菌可能である、ビスホスホネート溶液を含む容器からなる、すぐに使用できる溶液の形態の医薬製品。
【請求項２】
約２０ｍｌから約５００ｍｌまでの量を有する単位用量形態の請求項１に記載の製品。
【請求項３】
緩衝剤、好ましくは塩基性緩衝剤、より好ましくは有機塩基性緩衝剤を含んでなる、請求項１に記載の製品。
【請求項４】
生理学的に許容されるｐＨ値であるｐＨ５．５−８．０、好ましくはｐＨ６．０−７．５、より好ましくはｐＨ６．５に有機塩基を用いて調整される、請求項３に記載の製品。
【請求項５】
前記有機塩基がクエン酸ナトリウムである、請求項４に記載の製品。
【請求項６】
前記有機塩基が酢酸ナトリウムである、請求項４に記載の製品。
【請求項７】
前記塩基がリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムである、請求項４に記載の製品。
【請求項８】
前記塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項４に記載の製品。
【請求項９】
等張化剤、好ましくは非イオン性等張化剤、より好ましくは糖、エステルまたはアルコール、例えば、マンニトール、１，２−プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトール（それらの内、マンニトールが特に好ましい）を含んでなる、請求項１から８のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１０】
前記等張化剤が非イオン性等張化剤である請求項９に記載の製品であって、好ましくは誘導体化工程を適用することなく、ビスホスホネートならびにその副産物および分解産物について、表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界で分析可能である製品。
【請求項１１】
ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定について、錯化剤、例えばＥＤＴＡを用いる逆相クロマトグラフィーにより分析可能である、請求項１０に記載の製品。
【請求項１２】
容器の少なくとも内側表面はプラスチック材からなり、充填された容器は最終的に加熱滅菌可能である、
ａ）単位用量のビスホスホネート；
ｂ）有機塩基性緩衝剤、および
ｃ）非イオン性等張化剤
を含み、すぐに使用できる溶液の形態でビスホスホネート溶液を含む容器からなる、医薬製品。
【請求項１３】
前記容器が、前もって充填可能なプラスチックシリンジである、請求項１−１２のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１４】
前記プラスチック材が透明である、請求項１−１３のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１５】
前記プラスチック材がシクロオレフィンポリマーである、請求項１−１４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１６】
前記プラスチック材が、大協のＣＺ樹脂または類似のシクロオレフィンポリマーである、請求項１５に記載の製品。
【請求項１７】
前記プラスチック材がＴｉｃｏｎａ社のＴＯＰＡＳポリマーである、請求項１５に記載の製品。
【請求項１８】
前記プラスチック材がＳｃｈｏｔｔ社のＴｏｐＰａｃバイアルまたはシリンジである、請求項１５に記載の製品。
【請求項１９】
前記容器が輸液バッグである、請求項１−１５のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２０】
前記輸液バッグがポリプロピレン、ポリプロピレン／クラトン混合物、製品接触側にポリプロピレンまたはポリエチレンを有する多層バッグでできている、請求項１９に記載の製品。
【請求項２１】
前記輸液バッグがＢａｘｔｅｒ社のＩｎｔｒａｖｉａ容器である、請求項１９に記載の製品。
【請求項２２】
前記輸液バッグがＢｒａｕｎ社のＥｃｏｆｌａｃ容器である、請求項１９に記載の製品。
【請求項２３】
前記輸液バッグがＢｒａｕｎ社のＰＡＢ容器である、請求項１９に記載の製品。
【請求項２４】
前記輸液バッグがＣｒｙｏｖａｃＭ３１２ホイル製である、請求項１９に記載の製品。
【請求項２５】
前記容器が、ブロー／フィル／シール技術により作製され、前記容器材料がポリエチレンまたはポリプロピレンから選択される、請求項１−１５のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２６】
前記容器がブロー／フィル／シール技術により作製され、前記容器材料がポリプロピレンである、請求項２５に記載の製品。
【請求項２７】
前記容器がブロー／フィル／シール技術により作製され、前記容器材料がＲｅｘｅｎｅ社の３２Ｍ２ポリプロピレンである、請求項２５に記載の製品。
【請求項２８】
前記ビスホスホネートが、Ｎ−ビスホスホネートまたは薬理学的に許容されるその塩である、請求項１−２７のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２９】
前記ビスホスホネートが、２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）または薬理学的に許容されるその塩である請求項２８に記載の製品。
【請求項３０】
前記ビスホスホネートが、ジナトリウム−３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホネート五水和物（パミドロン酸）または薬理学的に許容されるその塩である、請求項２８に記載の製品。
【請求項３１】
ビスホスホネート溶液が容器内に提供され、該容器の少なくとも内側表面は透明プラスチック材からなり、その容器は加熱滅菌、好ましくは湿熱滅菌されるものである、ビスホスホネート溶液を含む容器からなるすぐに使用できるビスホスホネート医薬製品の製造方法。
【請求項３２】
前記容器が最終的に加熱滅菌される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
加熱滅菌を、少なくとも約１１０℃から約１３０℃またはそれ以上の温度、例えば少なくとも１２１℃またはそれ以上、例えば好ましくは約１２１から１２４℃の温度で行う、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
滞留時間が約１５分から約３時間であり、都合良くは約１５分から約２時間、例えば、好ましくは約３０分である、請求項３１−３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
オートクレーブ条件を、例えば、溶液のＤ１２１値の少なくとも８倍の時間、＞１２１℃でオートクレーブ（滞留時間）することにより、少なくとも１０−６の滅菌保証レベルを得るために用いる、請求項３１−３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
オートクレーブ条件を、例えば、溶液のＤ１２１値の少なくとも１４倍の時間、＞１２１℃でオートクレーブ（滞留時間）することにより、少なくとも１０−１２の滅菌保証レベルを得るために用いる、請求項３１−３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
容器を、好ましくは加圧下で、都合良くは水で洗浄することにより、発熱物質を除去し、その後ビスホスホネート溶液を充填する、請求項３１−３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
エンドトキシン／発熱物質不含有または実質的にエンドトキシン／発熱物質不含有の容器を得、ビスホスホネート溶液で充填する、請求項３１−３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
該製品が非イオン等張化剤を含み、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、ビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定に用いる、請求項３１−３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
該製品が非イオン等張化剤を含み、好ましくは誘導体化工程を用いることなく、好ましくは錯化剤、例えばＥＤＴＡを用いる逆相クロマトグラフィーを、有利には表示用量に関して少なくとも０．１％の定量限界でビスホスホネートおよびその副産物ならびに分解産物の測定に用いる、請求項２６−３４のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０５８６１（Ｐ２００７−５０５８６１Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６５９８（Ｐ２００６−５２６５９８）
【出願日】平成１６年９月１７日（２００４．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０４７０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５５５１
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１７日（２００４．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０４７０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５５５１
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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