ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の結晶形
ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の二つの多形相、それらを製造するための方法、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤としてのそれらの使用、について記述する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な結晶性化合物、より具体的には、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の新規な結晶形に関する。本明細書において、以後、本化合物を“本薬剤”と呼び、そして式（Ｉ）で表す。本化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素）の阻害剤であり、そして、例えば、高脂質血症、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症、並びにＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素が関係する他の疾患及び状態の処置における医薬として有用である。本発明はまた、そのような結晶形を製造するための方法、当該結晶形を含む医薬組成物、及び医療処置における当該結晶形の使用、に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
欧州特許出願公開Ｎｏ．５２１４７１（以後、ＥＰＡ５２１４７１とし、参考文献として本明細書に援用する）は、対応するナトリウム塩を水に溶解すること、塩化カルシウムを加えること、そして生じた沈殿をろ過によって集めることによって製造される、本薬剤のアモルファス（粉末）形を開示している。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ２００４／０１４８７２は、本薬剤のアモルファス形の沈殿のための改良法を開示している。
国際特許出願ＷＯ００／４２０２４は、水と一つ以上の有機溶媒の混合物、例えばアセトニトリルと水の１：１の混合物、から製造される、本薬剤のある結晶形（本明細書において形態Ａと呼ぶ）を開示している。しかしながら、有機共溶媒を含まない水から形態Ａを製造するための適した条件は開示されていない。環境的理由（例えば、大量の廃棄物の処理）及び安全性の理由（例えば、生成物が医薬の場合、最終生成物から有機溶媒が除かれていることを確実にすることが必要である）から、大量製造における有機溶媒の使用は、一般的には好ましくない。そのため、水のみから製造することができる本薬剤の結晶形を見つけることに対する要求が存在している。
【０００５】
驚くべきことに、そして予想外なことに、本発明者らは、有機共溶媒を必要とすることなく、水から第二の結晶形で本薬剤を製造できるということを発見した。
本発明によれば、２−シータ（２θ）＝８．８、１３．１、及び２１．５°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の結晶水和物形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅｄ ｆｏｒｍ）（以後、形態Ｂと呼ぶ）を提供する。
【０００６】
本発明によれば、２−シータ（２θ）＝４．３、８．８、１３．１、１３．７、２１．５、２２．８及び２８．９°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の結晶水和形を提供する。
【０００７】
本発明によれば、２−シータ（２θ）＝４．３、８．８、１３．１、１３．７、１５．２、１５．８、１７．５、２１．５、２１．９、２２．８、２４．５及び２８．９°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の結晶水和物形を提供する。
【０００８】
本発明によれば、実質的に図１に示されたＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の結晶水和物形を提供する。
本発明によって得られる形態Ｂは、本薬剤の他の結晶形及び非結晶形を実質的に含まない。“他の結晶形及び非結晶形を実質的に含まない”との用語は、望みの結晶形が、本薬剤のその他の形を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満で含むということを意味すると理解されるべきである。
【０００９】
Ｘ線粉末回折（以後、ＸＲＰＤまたはＸＲＤと呼ぶ）スペクトルは、シーメンス（Ｓｉｅｍａｎｓ）単結晶シリコン（ＳＳＣ）ウエハーマウント上に結晶形の試料を載せ、顕微鏡用スライドによって試料を薄膜に広げることによって測定した。Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計を使用し、試料を毎分３０回転で回転させ（計数統計を改善するため）、そして４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作された銅ロングファインフォーカス管（ｌｏｎｇ−ｆｉｎｅ ｆｏｃｕｓ ｔｕｂｅ）によって発生させた波長１．５４０６オングストロームのＸ線を照射した。コリメート（ｃｏｌｌｉｍａｔｅｄ）したＸ線源をＶ２０（２０ｍｍ経路長）でセットされた自動可変発散スリットを通し、反射した放射を２ｍｍの発散制限（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ）スリット及び０．２ｍｍの検出スリットを通して導いた。シータ−シータモードで、２−シータで２度乃至４０度の範囲にわたって、０．０２度２シータ増加当たり（連続スキャンモード）４秒間、試料をさらした。測定時間は２時間６分４０秒であった。装置には検出器としてシンチレーションカウンターを装備した。制御及びデータ捕捉は、Ｄｉｆｆｒａｃ ＡＴ（Ｓｏｃａｂｉｍ）ソフトウエアで作動するＤＥＣｐｃ ＬＰｖ ４３３ｓｘパーソナルコンピュータで行なった。
【００１０】
形態Ｂの典型的な試料のＸ線粉末回折スペクトルを、以下の図１に示す。
Ｘ線粉末回折パターンの２シータの値は装置ごとにまたは形態Ｂの試料ごとに若干変動し、そのため提示した値は絶対的なものとして解釈されるべきではない、ということが理解されるであろう。また、ピークの相対強度は試験条件での試料の配置によって変動することがあり、そのため、本明細書に含まれているＸＲＤトレース（ｔｒａｃｅ）に示されている強度は例証であり、絶対的な比較のために使用することを意図していない、ということが理解されるであろう。
【００１１】
形態Ｂは、また、例えばＤＲＩＦＴ（拡散反射フーリエ変換赤外分光法）技術によって実施される、赤外（ＩＲ）スペクトルによって特徴付けることができる。形態ＢのＤＲＩＦＴスペクトルは以下の実施例１に示している。そのスペクトルは、２％ｗ／ｗ（ＫＢｒ粉末中）を用い、４０００乃至４００ｃｍ−１のスペクトル範囲にわたって、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ８６０ ＥＳＰ ＦＴ−ＩＲ分光計によって測定された。スペクトル取得条件は、２ｃｍ−１デジタル解像度、６４のバックグランドスキャン（ＫＢｒのみ）及び６４の試料（ＫＢｒとの２％試料混合物）スキャンであった。
【００１２】
ＤＲＩＦＴスペクトルの解像度は測定した試料の粒度に影響され得るということが理解されるであろう。以下に示した形態Ｂのスペクトルは、微粉末に粉砕された試料を用いて測定された。繰り返しの試料または別製造の試料は、ピーク位置周波数は変化していないが、解像度が異なるＤＲＩＦＴスペクトルを与えることがある。
【００１３】
形態Ｂはまた、当該分野で既知の他の分析手法によって特徴付けることができる。
典型的には、形態Ｂは水和物形、例えば約９乃至１０％ｗ／ｗの水分含量、また例えば約９％ｗ／ｗの水分含量、で得られる。
【００１４】
形態Ｂは、水性［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩（以後、“ナトリウム塩”と呼ぶ）中の本薬剤の飽和溶液から結晶化させることができる。好適には、本薬剤のアモルファス形を出発原料として使用することができる。そしてアモルファス形は、例えばＥＰＡ５２１４７１に記載のようにして得ることができる。ナトリウム塩は、ＷＯ００／４９０１４の記載によってまたは以下の実施例１のようにして得ることができる。
【００１５】
従って、本発明のさらなる態様として、水性ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩中の式（Ｉ）の化合物の飽和溶液から結晶を形成することを含む、式（Ｉ）の化合物の結晶水和物形を製造するための方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、水性ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩中の式（Ｉ）の化合物のアモルファス形の飽和溶液から結晶を形成することを含む、式（Ｉ）の化合物の結晶水和物形を製造するための方法を提供する。
【００１７】
ナトリウム塩溶液の本薬剤での飽和は、例えば、ナトリウム塩溶液がアモルファス形について飽和するまでの、ナトリウム塩溶液へのアモルファス形の添加を意味する。形態Ｂの結晶化が始まったら、飽和状態を維持するためにさらにアモルファス形が添加される。
【００１８】
本発明の方法は、好都合には２０℃乃至４５℃、より好都合には３０℃乃至４５℃、さらに好都合には３７℃乃至４３℃、好ましくは約４０℃で実施される。
形態Ｂは、また、本薬剤のアモルファス形の水溶液またはスラリーに種晶添加によって形成することができ、またはアモルファス形の溶液の長時間の撹拌によっても形成することができる。
【００１９】
本発明の本化合物の有用性は、ＥＰＡ５２１４７１に記載されたものを含め、標準的な試験及び臨床的研究によって実証することができる。
本発明のさらなる特徴は、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素の阻害が効果的である疾患状態を処置する方法であって、本薬剤の形態Ｂの有効量を温血哺乳動物に投与することを含む方法である。本発明は、また、疾患状態において使用するための医薬の製造における形態Ｂの使用に関する。
【００２０】
ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素が関与している疾患の処置のために、そのような投与を必要としている温血動物（特にヒト）に対して、本発明の本化合物を慣用的な医薬組成物の形態で投与することができる。従って、本発明の別の態様において、形態Ｂを医薬的に許容可能な担体との混合物として含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
そのような組成物は、処置が望まれている疾患状態のために標準的な方法、例えば、経口投与、局所投与、非経口投与、口腔投与、鼻腔投与、膣内投与若しくは直腸投与、または吸入、によって投与することができる。このような目的のために、本薬剤は、当該分野で既知の方法によって製剤することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、鼻腔用スプレー、坐剤、吸入のための微粉散剤またはエアロゾル剤、及び非経口投与（静脈内、筋肉内または注入を含む）のための滅菌水性若しくは油状液剤若しくは懸濁剤または滅菌エマルジョン剤、の形態に製剤することができる。投与の好ましい経路は経口である。本薬剤は、ヒトに対して、例えばＥＰＡ５２１４７１に述べられた範囲内の一日用量（ｄａｉｌｙｄｏｓｅ）で投与されるであろう。必要であれば、一日用量は分割量で与えることができる。そして、当該分野の既知の原理に従って、受け入れられる本薬剤の正確な量及び投与の経路は処置される患者の体重、年齢及び性別、並びに処置される具体的な疾患状態に依存する。
【００２２】
本発明のさらなる特徴によれば、活性成分として形態Ｂを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、医薬的に許容可能な担体と形態Ｂを混合することを含む方法が提供される。
【００２３】
ＷＯ２００４／０１４８７２に記載されている、異なった塩形の（実質的な）水溶液から本薬剤のアモルファス形の沈殿のための方法は、一般に、沈殿した本薬剤をろ過した後に残っている母液等の廃溶液中のある割合の残余の本薬剤をもたらすということが認識されるであろう。その方法が商業的製造スケールで繰り返された場合、そのような残余の割合が非常に小さくとも大きな経済的損失をもたらすであろう。そのような残余の削減は、また、場合によっては、環境的利点、廃液が廃棄可能になるまでにそれが必要とする処理の量の減少、を提供する。
【００２４】
本発明者らは、残余の本薬剤を形態Ｂとして単離し、そして望ましいアモルファス形を形成するために再処理するという廃溶液（母液等）の処理によって、このような損失を避けることができるということを見つけた。すなわち、形態Ｂは、本薬剤のアモルファス形の単離のための加工助剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｉｄ）としての重要性を有する。本発明のこの態様は実施例３に示している。
【００２５】
従って、本発明のさらなる態様において、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を形成するための方法であって、溶液から前に定義した形態Ｂの単離及び引き続いてのアモルファス形への変換、を含む方法を提供する。
【００２６】
さらなる態様において、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を形成するための方法であって、［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を含む溶液を水中の形態Ｂのスラリーと混合すること、形態Ｂの単離、及び単離した形態Ｂの引き続いてのアモルファス形への変換、を含む方法（ここにおいて、形態Ｂは前に定義した通りである）を提供する。
【００２７】
形態Ｂを単離するための方法は、好都合には２０℃乃至４５℃、より好都合には３０℃乃至４５℃、さらに好都合には３７℃乃至４３℃、そして好ましくは約４０℃で実施される。
【００２８】
［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を含む溶液は、好都合なことに、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を対応するナトリウム塩及び塩化カルシウムから形成及び単離するための方法から得られる母液等の廃溶液である。この廃溶液は通例、残余の塩化ナトリウムと合成経路の前段階に起因する潜在的な不純物を含むというこうが認識されるであろう。この方法で単離された形態Ｂは、高い純度、例えば乾燥重量に基づいて＞９０％、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９９％を有する。
【００２９】
形態Ｂのスラリー中の本薬剤の量は、好都合には、廃溶液に含まれるものの約１５モル％である。スラリー及び廃溶液は、好都合には約７ｍｇ／ｍｌの濃度である。
本発明のさらなる態様において、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の単離のための加工助剤としての形態Ｂ（前に定義の通り）の使用を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる態様において、廃溶液からのアモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の回収のための加工助剤としての形態Ｂ（前に定義の通り）の使用を提供する。
【００３１】
本発明のさらなる態様において、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の製造の中間体としての形態Ｂ（前に定義の通り）の使用を提供する。
【００３２】
ある条件において、本薬剤は、形態Ｂに関連した結晶形として存在することができる。そしてこの結晶形は、通例、ロングレンジオーダー（ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ ｏｒｄｅｒ）及び限られたショートレンジオーダー（ｓｈｏｒｔ−ｒａｎｇｅ ｏｒｄｅｒ）を有し、そして通例、形態Ｂより低い水分含量を持つ。形態Ｂに関連したこの形態を、以後、形態Ｂ−１と呼ぶ。形態Ｂ−１のＸＲＤトレースを実施例２に示す。
【００３３】
形態Ｂ−１は形態Ｂの結晶格子からの水の除去によって生成する。脱水後、形態Ｂのロングレンジ構造は形態Ｂ−１において保持されているが、形態Ｂ−１は限られたショートレンジオーダーのみを有する。形態Ｂ−１は形態Ｂの試料を６０℃に加熱することによって、または形態Ｂの試料をＤＶＳ装置（動的水蒸気吸着：Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）等の装置（例えば、実施例２に記載したＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＶＳ１）を用いて相対湿度（ＲＨ）０％で保存することによって、形成することができる。形態Ｂ−１は水に適切にさらすことによって、例えば水中でのスラリー化によって、形態Ｂに戻すことができる。実施例２に示すように、形態Ｂ−１は形態Ｂと比較して異なったＸＲＤパターンを示す。形態Ｂ−１のＸＲＤパターンは形態Ｂについて前に述べた方法によって測定することができる。
【００３４】
従って、本発明の別の態様において、ＲＨ０％で２−シータ（２θ）＝４．４、７．７、９．０及び２０．７にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の“脱水和”形を提供する。さらなる態様において、ＲＨ０％で２−シータ（２θ）＝４．４、９．０及び２０．７にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の“脱水和”形を提供する。さらなる態様において、実質的に図２に示されたＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の“脱水和”形を提供する。
【００３５】
ＲＨ０％より上の湿度に形態Ｂ−１をさらすことは、そのＲＨ環境で導かれるレベルまで水が結晶格子に再侵入することを許容する。しかしながら、水蒸気は、形態Ｂを再形成するように構造を容易に再配列することはなく、そのため、その材料はショートレンジオーダーを欠いたままであり、そして相対湿度を下げることによって、水は容易に失われる。水の吸収と脱着はＸＲＤピークの小さな変化を引き起こすことができる。
【００３６】
形態Ｂ−１のＤＲＩＦＴスペクトルは以下の実施例２に与えられている。実験条件は、試料を穏やかに粉砕したことを除いて、形態Ｂについて記述した通りである。
本発明は以下の実施例によって説明される。
【００３７】
実施例１
精製水（２３４ｍｌ）中の［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］メチルアミン塩（３０ｇ）の撹拌混合物に、２０℃で水酸化ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｗ、２７．２ｍｌ）を加え、そしてその混合物を１５分間撹拌した。必要であれば、不溶物を除くために、その混合物をろ過することができる。１４２ｍｌの蒸留物が回収されるまで、混合物を減圧下、＜４０℃で濃縮した。水（９０ｍｌ）を加え、そして９０ｍｌの蒸留物が回収されるまで、その混合物を減圧下、＜４０℃で再度濃縮した。得られた［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩の溶液を４０℃で水（１２５ｍｌ）によって２９５ｍｌの体積とし、そしてビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩（８ｇ）（アモルファス）を加えた。約２０時間撹拌後、ゲルが観察された。４０℃でさらに７時間撹拌後、結晶化が観察された（光学顕微鏡で確認した）。さらに、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩（アモルファス、１７ｇ）及び水（１０００ｍｌ）を加えた。その濃厚なスラリーを４０℃でさらに１６時間撹拌した。その時間の経過後、光学顕微鏡では材料はすべて結晶のようであった。その結晶材料を２０℃に冷却し、単離し、水で洗浄し（３ｘ９０ｍｌ）、そして減圧下、約３５℃で乾燥して２３ｇを得た（９６％強度のアモルファスカルシウム塩の投入量に基づいて９５％収率）。水分含量９．１％ｗ／ｗ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm*: 1.2 (d, 3H) 1.2 (d, 3H) 1.3 (m, 1H) 1.5 (m, 1H) 2.0 (dd, 1H) 2.1 (dd, 1H) 3.4 (s, 3H) 3.5 (s, 3H) 3.8 (m, 1H) 4.2 (q, 1H) 5.5 (dd, 5.4 Hz, 1H) 6.5 (dd, 1H) 7.3 (m, 2H) 7.7 (m, 2H)
＊化学シフトはテトラメチルシランに対して百万分率で測定した。ピークの多重度は以下の通りである：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）：
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
形態Ｂの試料は、ＫＢｒと均一に混合する前に粉砕して微粉末とした。他の実験条件は前に記載した通りである。
実施例２
形態Ｂの試料（約６ｍｇ）をガラス製試料板に分配し、そしてＳＭＳ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ（ＤＶＳ）装置のバランス（ｂａｌａｎｃｅ）からぶら下げた。ＤＶＳ装置を使用してＲＨ０％、３０℃に一晩保持した（この時間の経過後、試料質量の変化は少なくとも一時間にわたって＜０．００２％／分であった）。その後速やかに、試料をＸＲＤで分析した。連続スキャンのシータ−シータモードで、２θで３°乃至３０°の範囲にわたって、０．０３５７°２θ当たり０．４０秒間、試料をさらした。
【００４１】
以下のトレース（図２）はＲＨ０％で保存されていた形態Ｂ−１の試料のＸＲＤトレースの例である。形態Ｂ−１の試料の水分含量の変動が以下に示した正確な２θ値の変動をもたらすであろうということが認識されるであろう。そして、そのような水分含量の変動は、例えば形態Ｂ−１の保存条件に起因する。
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
以下の図（図３）は形態ＢとＢ−１のＸＲＤトレースの比較である。
【００４５】
【表５】
【００４６】
実施例３：母液回収方法の例
ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の母液（６０００ｍｌ、約７／ｍｇ／ｍｌ）と形態Ｂのスラリー（９００ｍｌ、水中０．７％ｗ／ｖ）を４０℃で８０分間で混合した。そして、そのスラリーをさらに４０℃で６時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、そして、撹拌しながらその温度に２時間保持した。ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の形態Ｂを単離し、そして窒素雰囲気下、２２℃で、減圧下乾燥した。母液及び洗浄液中の使用可能なビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の約７５％を、単離された結晶性の形態Ｂとして回収した。
【００４７】
形態Ｂは以下のようにしてアモルファスの本薬剤に変換することができる：
アセトニトリル（１４８ｍｌ）中の結晶性の形態Ｂ（１７．３２ｇ）の懸濁液を２０℃で水（７０ｍｌ）で処理して溶液とした。その溶液に塩化ナトリウム（１８．８ｇ）を加え、そして塩酸水溶液及びブライン溶液を用いて、０℃でｐＨを２．８−３．４に調節した。生成物の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸をアセトニトリル相に抽出（または分配）し、そして水（７２ｍｌ）で希釈した。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１０．５に調節した。水及び添加された水酸化ナトリウムの合計体積が１００ｍｌとなるように、水を添加した。その混合物をトルエン（１２５ｍｌ）で洗浄した。真空蒸留によって水相からアセトニトリルを除去した後、その残留物に４０℃で２０分間で、塩化カルシウム溶液（水約３０ｍｌ中の３．０５ｇ）を加えた。２０℃で、ろ過によってアモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を単離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥してアモルファスの薬剤（１４．２ｇ、８２％）を得た。
【００４８】
参考実施例１
参考のために、ＷＯ００／４２０２４に記載されている形態ＡのＸＲＤパターンを以下の図４に示す。
【００４９】
【表６】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な結晶性化合物、より具体的には、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の新規な結晶形に関する。本明細書において、以後、本化合物を“本薬剤”と呼び、そして式（Ｉ）で表す。本化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素）の阻害剤であり、そして、例えば、高脂質血症、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症、並びにＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素が関係する他の疾患及び状態の処置における医薬として有用である。本発明はまた、そのような結晶形を製造するための方法、当該結晶形を含む医薬組成物、及び医療処置における当該結晶形の使用、に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
欧州特許出願公開Ｎｏ．５２１４７１（以後、ＥＰＡ５２１４７１とし、参考文献として本明細書に援用する）は、対応するナトリウム塩を水に溶解すること、塩化カルシウムを加えること、そして生じた沈殿をろ過によって集めることによって製造される、本薬剤のアモルファス（粉末）形を開示している。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ２００４／０１４８７２は、本薬剤のアモルファス形の沈殿のための改良法を開示している。
国際特許出願ＷＯ００／４２０２４は、水と一つ以上の有機溶媒の混合物、例えばアセトニトリルと水の１：１の混合物、から製造される、本薬剤のある結晶形（本明細書において形態Ａと呼ぶ）を開示している。しかしながら、有機共溶媒を含まない水から形態Ａを製造するための適した条件は開示されていない。環境的理由（例えば、大量の廃棄物の処理）及び安全性の理由（例えば、生成物が医薬の場合、最終生成物から有機溶媒が除かれていることを確実にすることが必要である）から、大量製造における有機溶媒の使用は、一般的には好ましくない。そのため、水のみから製造することができる本薬剤の結晶形を見つけることに対する要求が存在している。
【０００５】
驚くべきことに、そして予想外なことに、本発明者らは、有機共溶媒を必要とすることなく、水から第二の結晶形で本薬剤を製造できるということを発見した。
本発明によれば、２−シータ（２θ）＝８．８、１３．１、及び２１．５°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の結晶水和物形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅｄ ｆｏｒｍ）（以後、形態Ｂと呼ぶ）を提供する。
【０００６】
本発明によれば、２−シータ（２θ）＝４．３、８．８、１３．１、１３．７、２１．５、２２．８及び２８．９°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の結晶水和形を提供する。
【０００７】
本発明によれば、２−シータ（２θ）＝４．３、８．８、１３．１、１３．７、１５．２、１５．８、１７．５、２１．５、２１．９、２２．８、２４．５及び２８．９°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の結晶水和物形を提供する。
【０００８】
本発明によれば、実質的に図１に示されたＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の結晶水和物形を提供する。
本発明によって得られる形態Ｂは、本薬剤の他の結晶形及び非結晶形を実質的に含まない。“他の結晶形及び非結晶形を実質的に含まない”との用語は、望みの結晶形が、本薬剤のその他の形を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満で含むということを意味すると理解されるべきである。
【０００９】
Ｘ線粉末回折（以後、ＸＲＰＤまたはＸＲＤと呼ぶ）スペクトルは、シーメンス（Ｓｉｅｍａｎｓ）単結晶シリコン（ＳＳＣ）ウエハーマウント上に結晶形の試料を載せ、顕微鏡用スライドによって試料を薄膜に広げることによって測定した。Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計を使用し、試料を毎分３０回転で回転させ（計数統計を改善するため）、そして４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作された銅ロングファインフォーカス管（ｌｏｎｇ−ｆｉｎｅ ｆｏｃｕｓ ｔｕｂｅ）によって発生させた波長１．５４０６オングストロームのＸ線を照射した。コリメート（ｃｏｌｌｉｍａｔｅｄ）したＸ線源をＶ２０（２０ｍｍ経路長）でセットされた自動可変発散スリットを通し、反射した放射を２ｍｍの発散制限（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ）スリット及び０．２ｍｍの検出スリットを通して導いた。シータ−シータモードで、２−シータで２度乃至４０度の範囲にわたって、０．０２度２シータ増加当たり（連続スキャンモード）４秒間、試料をさらした。測定時間は２時間６分４０秒であった。装置には検出器としてシンチレーションカウンターを装備した。制御及びデータ捕捉は、Ｄｉｆｆｒａｃ ＡＴ（Ｓｏｃａｂｉｍ）ソフトウエアで作動するＤＥＣｐｃ ＬＰｖ ４３３ｓｘパーソナルコンピュータで行なった。
【００１０】
形態Ｂの典型的な試料のＸ線粉末回折スペクトルを、以下の図１に示す。
Ｘ線粉末回折パターンの２シータの値は装置ごとにまたは形態Ｂの試料ごとに若干変動し、そのため提示した値は絶対的なものとして解釈されるべきではない、ということが理解されるであろう。また、ピークの相対強度は試験条件での試料の配置によって変動することがあり、そのため、本明細書に含まれているＸＲＤトレース（ｔｒａｃｅ）に示されている強度は例証であり、絶対的な比較のために使用することを意図していない、ということが理解されるであろう。
【００１１】
形態Ｂは、また、例えばＤＲＩＦＴ（拡散反射フーリエ変換赤外分光法）技術によって実施される、赤外（ＩＲ）スペクトルによって特徴付けることができる。形態ＢのＤＲＩＦＴスペクトルは以下の実施例１に示している。そのスペクトルは、２％ｗ／ｗ（ＫＢｒ粉末中）を用い、４０００乃至４００ｃｍ−１のスペクトル範囲にわたって、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ８６０ ＥＳＰ ＦＴ−ＩＲ分光計によって測定された。スペクトル取得条件は、２ｃｍ−１デジタル解像度、６４のバックグランドスキャン（ＫＢｒのみ）及び６４の試料（ＫＢｒとの２％試料混合物）スキャンであった。
【００１２】
ＤＲＩＦＴスペクトルの解像度は測定した試料の粒度に影響され得るということが理解されるであろう。以下に示した形態Ｂのスペクトルは、微粉末に粉砕された試料を用いて測定された。繰り返しの試料または別製造の試料は、ピーク位置周波数は変化していないが、解像度が異なるＤＲＩＦＴスペクトルを与えることがある。
【００１３】
形態Ｂはまた、当該分野で既知の他の分析手法によって特徴付けることができる。
典型的には、形態Ｂは水和物形、例えば約９乃至１０％ｗ／ｗの水分含量、また例えば約９％ｗ／ｗの水分含量、で得られる。
【００１４】
形態Ｂは、水性［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩（以後、“ナトリウム塩”と呼ぶ）中の本薬剤の飽和溶液から結晶化させることができる。好適には、本薬剤のアモルファス形を出発原料として使用することができる。そしてアモルファス形は、例えばＥＰＡ５２１４７１に記載のようにして得ることができる。ナトリウム塩は、ＷＯ００／４９０１４の記載によってまたは以下の実施例１のようにして得ることができる。
【００１５】
従って、本発明のさらなる態様として、水性ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩中の式（Ｉ）の化合物の飽和溶液から結晶を形成することを含む、式（Ｉ）の化合物の結晶水和物形を製造するための方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、水性ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩中の式（Ｉ）の化合物のアモルファス形の飽和溶液から結晶を形成することを含む、式（Ｉ）の化合物の結晶水和物形を製造するための方法を提供する。
【００１７】
ナトリウム塩溶液の本薬剤での飽和は、例えば、ナトリウム塩溶液がアモルファス形について飽和するまでの、ナトリウム塩溶液へのアモルファス形の添加を意味する。形態Ｂの結晶化が始まったら、飽和状態を維持するためにさらにアモルファス形が添加される。
【００１８】
本発明の方法は、好都合には２０℃乃至４５℃、より好都合には３０℃乃至４５℃、さらに好都合には３７℃乃至４３℃、好ましくは約４０℃で実施される。
形態Ｂは、また、本薬剤のアモルファス形の水溶液またはスラリーに種晶添加によって形成することができ、またはアモルファス形の溶液の長時間の撹拌によっても形成することができる。
【００１９】
本発明の本化合物の有用性は、ＥＰＡ５２１４７１に記載されたものを含め、標準的な試験及び臨床的研究によって実証することができる。
本発明のさらなる特徴は、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素の阻害が効果的である疾患状態を処置する方法であって、本薬剤の形態Ｂの有効量を温血哺乳動物に投与することを含む方法である。本発明は、また、疾患状態において使用するための医薬の製造における形態Ｂの使用に関する。
【００２０】
ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素が関与している疾患の処置のために、そのような投与を必要としている温血動物（特にヒト）に対して、本発明の本化合物を慣用的な医薬組成物の形態で投与することができる。従って、本発明の別の態様において、形態Ｂを医薬的に許容可能な担体との混合物として含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
そのような組成物は、処置が望まれている疾患状態のために標準的な方法、例えば、経口投与、局所投与、非経口投与、口腔投与、鼻腔投与、膣内投与若しくは直腸投与、または吸入、によって投与することができる。このような目的のために、本薬剤は、当該分野で既知の方法によって製剤することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、鼻腔用スプレー、坐剤、吸入のための微粉散剤またはエアロゾル剤、及び非経口投与（静脈内、筋肉内または注入を含む）のための滅菌水性若しくは油状液剤若しくは懸濁剤または滅菌エマルジョン剤、の形態に製剤することができる。投与の好ましい経路は経口である。本薬剤は、ヒトに対して、例えばＥＰＡ５２１４７１に述べられた範囲内の一日用量（ｄａｉｌｙｄｏｓｅ）で投与されるであろう。必要であれば、一日用量は分割量で与えることができる。そして、当該分野の既知の原理に従って、受け入れられる本薬剤の正確な量及び投与の経路は処置される患者の体重、年齢及び性別、並びに処置される具体的な疾患状態に依存する。
【００２２】
本発明のさらなる特徴によれば、活性成分として形態Ｂを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、医薬的に許容可能な担体と形態Ｂを混合することを含む方法が提供される。
【００２３】
ＷＯ２００４／０１４８７２に記載されている、異なった塩形の（実質的な）水溶液から本薬剤のアモルファス形の沈殿のための方法は、一般に、沈殿した本薬剤をろ過した後に残っている母液等の廃溶液中のある割合の残余の本薬剤をもたらすということが認識されるであろう。その方法が商業的製造スケールで繰り返された場合、そのような残余の割合が非常に小さくとも大きな経済的損失をもたらすであろう。そのような残余の削減は、また、場合によっては、環境的利点、廃液が廃棄可能になるまでにそれが必要とする処理の量の減少、を提供する。
【００２４】
本発明者らは、残余の本薬剤を形態Ｂとして単離し、そして望ましいアモルファス形を形成するために再処理するという廃溶液（母液等）の処理によって、このような損失を避けることができるということを見つけた。すなわち、形態Ｂは、本薬剤のアモルファス形の単離のための加工助剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｉｄ）としての重要性を有する。本発明のこの態様は実施例３に示している。
【００２５】
従って、本発明のさらなる態様において、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を形成するための方法であって、溶液から前に定義した形態Ｂの単離及び引き続いてのアモルファス形への変換、を含む方法を提供する。
【００２６】
さらなる態様において、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を形成するための方法であって、［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を含む溶液を水中の形態Ｂのスラリーと混合すること、形態Ｂの単離、及び単離した形態Ｂの引き続いてのアモルファス形への変換、を含む方法（ここにおいて、形態Ｂは前に定義した通りである）を提供する。
【００２７】
形態Ｂを単離するための方法は、好都合には２０℃乃至４５℃、より好都合には３０℃乃至４５℃、さらに好都合には３７℃乃至４３℃、そして好ましくは約４０℃で実施される。
【００２８】
［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を含む溶液は、好都合なことに、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を対応するナトリウム塩及び塩化カルシウムから形成及び単離するための方法から得られる母液等の廃溶液である。この廃溶液は通例、残余の塩化ナトリウムと合成経路の前段階に起因する潜在的な不純物を含むというこうが認識されるであろう。この方法で単離された形態Ｂは、高い純度、例えば乾燥重量に基づいて＞９０％、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９９％を有する。
【００２９】
形態Ｂのスラリー中の本薬剤の量は、好都合には、廃溶液に含まれるものの約１５モル％である。スラリー及び廃溶液は、好都合には約７ｍｇ／ｍｌの濃度である。
本発明のさらなる態様において、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の単離のための加工助剤としての形態Ｂ（前に定義の通り）の使用を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる態様において、廃溶液からのアモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の回収のための加工助剤としての形態Ｂ（前に定義の通り）の使用を提供する。
【００３１】
本発明のさらなる態様において、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の製造の中間体としての形態Ｂ（前に定義の通り）の使用を提供する。
【００３２】
ある条件において、本薬剤は、形態Ｂに関連した結晶形として存在することができる。そしてこの結晶形は、通例、ロングレンジオーダー（ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ ｏｒｄｅｒ）及び限られたショートレンジオーダー（ｓｈｏｒｔ−ｒａｎｇｅ ｏｒｄｅｒ）を有し、そして通例、形態Ｂより低い水分含量を持つ。形態Ｂに関連したこの形態を、以後、形態Ｂ−１と呼ぶ。形態Ｂ−１のＸＲＤトレースを実施例２に示す。
【００３３】
形態Ｂ−１は形態Ｂの結晶格子からの水の除去によって生成する。脱水後、形態Ｂのロングレンジ構造は形態Ｂ−１において保持されているが、形態Ｂ−１は限られたショートレンジオーダーのみを有する。形態Ｂ−１は形態Ｂの試料を６０℃に加熱することによって、または形態Ｂの試料をＤＶＳ装置（動的水蒸気吸着：Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）等の装置（例えば、実施例２に記載したＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＶＳ１）を用いて相対湿度（ＲＨ）０％で保存することによって、形成することができる。形態Ｂ−１は水に適切にさらすことによって、例えば水中でのスラリー化によって、形態Ｂに戻すことができる。実施例２に示すように、形態Ｂ−１は形態Ｂと比較して異なったＸＲＤパターンを示す。形態Ｂ−１のＸＲＤパターンは形態Ｂについて前に述べた方法によって測定することができる。
【００３４】
従って、本発明の別の態様において、ＲＨ０％で２−シータ（２θ）＝４．４、７．７、９．０及び２０．７にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の“脱水和”形を提供する。さらなる態様において、ＲＨ０％で２−シータ（２θ）＝４．４、９．０及び２０．７にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の“脱水和”形を提供する。さらなる態様において、実質的に図２に示されたＸ線粉末回折パターンを有する本薬剤の“脱水和”形を提供する。
【００３５】
ＲＨ０％より上の湿度に形態Ｂ−１をさらすことは、そのＲＨ環境で導かれるレベルまで水が結晶格子に再侵入することを許容する。しかしながら、水蒸気は、形態Ｂを再形成するように構造を容易に再配列することはなく、そのため、その材料はショートレンジオーダーを欠いたままであり、そして相対湿度を下げることによって、水は容易に失われる。水の吸収と脱着はＸＲＤピークの小さな変化を引き起こすことができる。
【００３６】
形態Ｂ−１のＤＲＩＦＴスペクトルは以下の実施例２に与えられている。実験条件は、試料を穏やかに粉砕したことを除いて、形態Ｂについて記述した通りである。
本発明は以下の実施例によって説明される。
【００３７】
実施例１
精製水（２３４ｍｌ）中の［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］メチルアミン塩（３０ｇ）の撹拌混合物に、２０℃で水酸化ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｗ、２７．２ｍｌ）を加え、そしてその混合物を１５分間撹拌した。必要であれば、不溶物を除くために、その混合物をろ過することができる。１４２ｍｌの蒸留物が回収されるまで、混合物を減圧下、＜４０℃で濃縮した。水（９０ｍｌ）を加え、そして９０ｍｌの蒸留物が回収されるまで、その混合物を減圧下、＜４０℃で再度濃縮した。得られた［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩の溶液を４０℃で水（１２５ｍｌ）によって２９５ｍｌの体積とし、そしてビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩（８ｇ）（アモルファス）を加えた。約２０時間撹拌後、ゲルが観察された。４０℃でさらに７時間撹拌後、結晶化が観察された（光学顕微鏡で確認した）。さらに、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩（アモルファス、１７ｇ）及び水（１０００ｍｌ）を加えた。その濃厚なスラリーを４０℃でさらに１６時間撹拌した。その時間の経過後、光学顕微鏡では材料はすべて結晶のようであった。その結晶材料を２０℃に冷却し、単離し、水で洗浄し（３ｘ９０ｍｌ）、そして減圧下、約３５℃で乾燥して２３ｇを得た（９６％強度のアモルファスカルシウム塩の投入量に基づいて９５％収率）。水分含量９．１％ｗ／ｗ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm*: 1.2 (d, 3H) 1.2 (d, 3H) 1.3 (m, 1H) 1.5 (m, 1H) 2.0 (dd, 1H) 2.1 (dd, 1H) 3.4 (s, 3H) 3.5 (s, 3H) 3.8 (m, 1H) 4.2 (q, 1H) 5.5 (dd, 5.4 Hz, 1H) 6.5 (dd, 1H) 7.3 (m, 2H) 7.7 (m, 2H)
＊化学シフトはテトラメチルシランに対して百万分率で測定した。ピークの多重度は以下の通りである：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）：
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
形態Ｂの試料は、ＫＢｒと均一に混合する前に粉砕して微粉末とした。他の実験条件は前に記載した通りである。
実施例２
形態Ｂの試料（約６ｍｇ）をガラス製試料板に分配し、そしてＳＭＳ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ（ＤＶＳ）装置のバランス（ｂａｌａｎｃｅ）からぶら下げた。ＤＶＳ装置を使用してＲＨ０％、３０℃に一晩保持した（この時間の経過後、試料質量の変化は少なくとも一時間にわたって＜０．００２％／分であった）。その後速やかに、試料をＸＲＤで分析した。連続スキャンのシータ−シータモードで、２θで３°乃至３０°の範囲にわたって、０．０３５７°２θ当たり０．４０秒間、試料をさらした。
【００４１】
以下のトレース（図２）はＲＨ０％で保存されていた形態Ｂ−１の試料のＸＲＤトレースの例である。形態Ｂ−１の試料の水分含量の変動が以下に示した正確な２θ値の変動をもたらすであろうということが認識されるであろう。そして、そのような水分含量の変動は、例えば形態Ｂ−１の保存条件に起因する。
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
以下の図（図３）は形態ＢとＢ−１のＸＲＤトレースの比較である。
【００４５】
【表５】
【００４６】
実施例３：母液回収方法の例
ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の母液（６０００ｍｌ、約７／ｍｇ／ｍｌ）と形態Ｂのスラリー（９００ｍｌ、水中０．７％ｗ／ｖ）を４０℃で８０分間で混合した。そして、そのスラリーをさらに４０℃で６時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、そして、撹拌しながらその温度に２時間保持した。ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の形態Ｂを単離し、そして窒素雰囲気下、２２℃で、減圧下乾燥した。母液及び洗浄液中の使用可能なビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の約７５％を、単離された結晶性の形態Ｂとして回収した。
【００４７】
形態Ｂは以下のようにしてアモルファスの本薬剤に変換することができる：
アセトニトリル（１４８ｍｌ）中の結晶性の形態Ｂ（１７．３２ｇ）の懸濁液を２０℃で水（７０ｍｌ）で処理して溶液とした。その溶液に塩化ナトリウム（１８．８ｇ）を加え、そして塩酸水溶液及びブライン溶液を用いて、０℃でｐＨを２．８−３．４に調節した。生成物の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸をアセトニトリル相に抽出（または分配）し、そして水（７２ｍｌ）で希釈した。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１０．５に調節した。水及び添加された水酸化ナトリウムの合計体積が１００ｍｌとなるように、水を添加した。その混合物をトルエン（１２５ｍｌ）で洗浄した。真空蒸留によって水相からアセトニトリルを除去した後、その残留物に４０℃で２０分間で、塩化カルシウム溶液（水約３０ｍｌ中の３．０５ｇ）を加えた。２０℃で、ろ過によってアモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を単離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥してアモルファスの薬剤（１４．２ｇ、８２％）を得た。
【００４８】
参考実施例１
参考のために、ＷＯ００／４２０２４に記載されている形態ＡのＸＲＤパターンを以下の図４に示す。
【００４９】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−シータ（２θ）＝８．８、１３．１、及び２１．５°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、式Ｉの化合物：
【化１】
ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の結晶水和物形。
【請求項２】
２−シータ（２θ）＝４．３、８．８、１３．１、１３．７、２１．５、２２．８及び２８．９°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶水和物形。
【請求項３】
２−シータ（２θ）＝４．３、８．８、１３．１、１３．７、１５．２、１５．８、１７．５、２１．５、２１．９、２２．８、２４．５及び２８．９°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶水和物形。
【請求項４】
約９−１０％の水を含む、請求項１、請求項２または請求項３に記載の結晶水和物形。
【請求項５】
実質的に図１に示されたＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶水和物形。
【請求項６】
２−シータ（２θ）＝４．４、７．７、９．０及び２０．７°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、（請求項１で示した通りの）式Ｉの化合物の結晶形。
【請求項７】
実質的に図２に示されたＸ線粉末回折パターンを有する、（請求項１で示した通りの）式Ｉの化合物の結晶形。
【請求項８】
医薬的に許容可能な担体と共に請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の結晶形を含む医薬組成物。
【請求項９】
アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を形成するための方法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を溶液から単離すること、及び引き続いてアモルファス形に変換すること、を含む前記方法。
【請求項１０】
［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を含む溶液を請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の水中のスラリーと混合すること、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の結晶を単離すること、及び単離した結晶を引き続いてアモルファス形に変換すること、を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記の［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を含む溶液が、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を対応するナトリウム塩及び塩化カルシウムから形成及び単離するための方法で得られる母液溶液等の廃溶液である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記の混合が３７℃乃至４３℃で実施される、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を単離するための加工助剤としての請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項１４】
廃溶液からアモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を回収するための加工助剤としての請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を製造するための中間体としての、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を製造するための方法であって、水性ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩中の、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の飽和溶液から結晶を形成することを含む前記方法。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を製造するための方法であって、（請求項１で示した通りの）式Ｉの化合物の水溶液またはスラリーに種晶添加することを含む前記方法。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を製造するための方法であって、（請求項１で示した通りの）式Ｉの化合物のアモルファス形の溶液を長時間撹拌することを含む前記方法。
【請求項１９】
請求項８に記載の医薬組成物を製造するための方法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を医薬的に許容可能な担体と混合することを含む前記方法。
【請求項２０】
医薬の製造のための請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項２１】
ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素の阻害が効果的である疾患状態を処置する方法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の有効量を温血哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１】
２−シータ（２θ）＝８．８、１３．１、及び２１．５°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、式Ｉの化合物：
【化１】
ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の結晶水和物形。
【請求項２】
２−シータ（２θ）＝４．３、８．８、１３．１、１３．７、２１．５、２２．８及び２８．９°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶水和物形。
【請求項３】
２−シータ（２θ）＝４．３、８．８、１３．１、１３．７、１５．２、１５．８、１７．５、２１．５、２１．９、２２．８、２４．５及び２８．９°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶水和物形。
【請求項４】
約９−１０％の水を含む、請求項１、請求項２または請求項３に記載の結晶水和物形。
【請求項５】
実質的に図１に示されたＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶水和物形。
【請求項６】
２−シータ（２θ）＝４．４、７．７、９．０及び２０．７°にピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、（請求項１で示した通りの）式Ｉの化合物の結晶形。
【請求項７】
実質的に図２に示されたＸ線粉末回折パターンを有する、（請求項１で示した通りの）式Ｉの化合物の結晶形。
【請求項８】
医薬的に許容可能な担体と共に請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の結晶形を含む医薬組成物。
【請求項９】
アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を形成するための方法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を溶液から単離すること、及び引き続いてアモルファス形に変換すること、を含む前記方法。
【請求項１０】
［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を含む溶液を請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の水中のスラリーと混合すること、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の結晶を単離すること、及び単離した結晶を引き続いてアモルファス形に変換すること、を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記の［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を含む溶液が、アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を対応するナトリウム塩及び塩化カルシウムから形成及び単離するための方法で得られる母液溶液等の廃溶液である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記の混合が３７℃乃至４３℃で実施される、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を単離するための加工助剤としての請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項１４】
廃溶液からアモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を回収するための加工助剤としての請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
アモルファスのビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩を製造するための中間体としての、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を製造するための方法であって、水性ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］ナトリウム塩中の、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の飽和溶液から結晶を形成することを含む前記方法。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を製造するための方法であって、（請求項１で示した通りの）式Ｉの化合物の水溶液またはスラリーに種晶添加することを含む前記方法。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を製造するための方法であって、（請求項１で示した通りの）式Ｉの化合物のアモルファス形の溶液を長時間撹拌することを含む前記方法。
【請求項１９】
請求項８に記載の医薬組成物を製造するための方法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形を医薬的に許容可能な担体と混合することを含む前記方法。
【請求項２０】
医薬の製造のための請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項２１】
ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素の阻害が効果的である疾患状態を処置する方法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の結晶形の有効量を温血哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【公表番号】特表２００７−５０５０９０（Ｐ２００７−５０５０９０Ａ）
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５８８２（Ｐ２００６−５２５８８２）
【出願日】平成１６年９月８日（２００４．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３８２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３７７９
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
【氏名又は名称原語表記】ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１５ Ｓｔａｎｈｏｐｅ Ｇａｔｅ， Ｌｏｎｄｏｎ Ｗ１Ｋ １ＬＮ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月８日（２００４．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３８２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３７７９
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
【氏名又は名称原語表記】ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１５ Ｓｔａｎｈｏｐｅ Ｇａｔｅ， Ｌｏｎｄｏｎ Ｗ１Ｋ １ＬＮ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
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