ピペリジンＧＰＣＲアゴニスト
式（Ｉ）：
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩はＧＰＣＲアゴニストであり、肥満および糖尿病の処置に関して有用である。
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩はＧＰＣＲアゴニストであり、肥満および糖尿病の処置に関して有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に本発明は、肥満の処置に例えば飽満感の調節物質として有用であり、メタボリック症候群の処置に有用であり、糖尿病の処置に有用である、ＧＰＣＲアゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、身体サイズと比較して過剰な脂肪組織量を特徴とする。臨床的には、ボディマス指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）/身長（ｍ）2）または胴囲によって、体脂肪量が見積られる。ＢＭＩが３０より大きい場合、その個体は肥満とみなされ、過体重であることの医学的帰結は確立されている。体重の増加が、特に腹部体脂肪の結果として起こる体重の増加が、糖尿病、高血圧、心臓疾患、ならびに他の数多くの健康上の合併症、例えば関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋および呼吸障害、背痛、さらにはある種のがんに関するリスクの増加と関連することは、かなり以前から、一般に受け入れられた医学的見解になっている。
【０００３】
肥満の処置に対する薬学的アプローチは、主に、エネルギー摂取量とエネルギー消費量のバランスを変化させることによって脂肪量を減少させることに関するものだった。体脂肪蓄積と、エネルギーホメオスタシスの調節に関与する脳回路との関連は、多くの研究が明確に立証している。数多くの神経ペプチド経路（例えば神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）に加えて、セロトニン経路、ドーパミン経路、アドレナリン経路、コリン経路、エンドカンナビノイド経路、オピオイド経路、およびヒスタミン経路が、エネルギー摂取量とエネルギー消費量の中枢制御に関係することは、直接的および間接的証拠が示唆している。視床下部中枢も体重および体脂肪蓄積度の維持に関与する末梢ホルモン、例えばインスリンおよびレプチン、ならびに脂肪組織由来ペプチドを感知することができる。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を標的とする薬物は数多くの潜在的副作用を持ち、多くの患者における異常脂質血症および高血糖に十分に対処していない。処置は、多くの場合、食餌、運動、血糖降下剤およびインスリンを使って、個々の患者のニーズに焦点が合わされるが、新規抗糖尿病剤、特に有害作用がより少なく、より良好な忍容性を持ちうるものは、絶えず必要とされている。
【０００５】
同様にメタボリック症候群（症候群Ｘ）も人々を高い冠状動脈疾患リスクにさらし、中心性肥満（腹部領域における過剰な脂肪組織）、グルコース不耐性、高トリグリセリドおよび低HDLコレステロール、ならびに高血圧を含む一群のリスク因子を特徴とする。心筋虚血および微小血管疾患は、無処置のメタボリック症候群または管理が不十分なメタボリック症候群に関連する確立された病的状態である。
新規抗肥満剤および新規抗糖尿病剤、特に有害作用がより少なく、より良好な忍容性を持ちうるものは、絶えず必要とされている。
【０００６】
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と呼ばれていた）は、ヒト受容体とラット受容体の両方を開示しているＷＯ００/５０５６２においてＳＮＯＲＦ２５と同定されたＧＰＣＲであり、ＵＳ６,４６８,７５６にはマウス受容体も開示されている（アクセッション番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
【０００７】
ヒトの場合、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、結腸および脂肪組織で発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満および糖尿病を処置するためのターゲットとして、その潜在的有用性を示している。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２００５/０６１４８９、ＷＯ２００６/０７０２０８、ＷＯ２００６/０６７５３１およびＷＯ２００６/０６７５３２には、複素環誘導体がＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして開示されている。国際特許出願ＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１７６、ＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１７７、ＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１７８およびＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１８２（本願の優先日以降に公開）には、さらなるＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示されている。
【０００９】
本発明は、肥満の処置に例えば飽満感の末梢調節物質として有用であり、メタボリック症候群の処置に有用であり、糖尿病の処置に有用である、ＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【００１０】
（発明の概要）
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
(I)
または医薬的に許容されるその塩はＧＰＲ１１９のアゴニストであり、肥満および糖尿病の予防的処置または治療的処置に有用である。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する：
【化２】
(I)
［式中、ＸおよびＹの一方はＯであり、他方はＮである；
Ｒ1は-ＣＨ2-ＳＯ2Ｒ5である；
Ｒ2は水素、ハロまたはメチルである；
Ｒ3は水素またはメチルである；
Ｒ4はＣ2-5アルキルである；そして
Ｒ5はＣ1-3アルキルである］。
【００１２】
本発明のある実施形態ではＸがＯであり、別の一実施形態ではＹがＯである。
Ｒ1は好ましくは-ＣＨ2-ＳＯ2ＣＨ3である。
Ｒ2は好ましくは水素、フルオロまたはメチルであり、より好ましくはフルオロである。
本発明のある実施形態ではＲ3が水素であり、別の一実施形態ではＲ3がメチルである。Ｒ3がメチルである場合、生成する立体中心は好ましくは(Ｒ)-立体配置を持つ。
Ｒ4は好ましくはＣ3-4アルキル、特にｎ-プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ-ブチル、より好ましくはＣ3アルキル、特にイソプロピルである。
【００１３】
各可変部に関して好ましい基は、上に、広く、可変部ごとに個別に列挙したが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかの可変部または各可変部が、各可変部に関する好ましい基、より好ましい基、または特に列挙された基から選択されるものが含まれる。したがって本発明は、好ましい基、より好ましい基および特に列挙された基の全ての組合せを包含するものとする。
【００１４】
言及しうる本発明の具体的化合物は、実施例に含まれるもの、および医薬的に許容されるその塩である。
本明細書にいう「アルキル」は、別段の明記がない限り、線状もしくは分枝状またはその組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-およびｔｅｒｔ-ブチル、ならびにペンチルが含まれる。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を包含し、特にフッ素または塩素、とりわけフッ素を包含する。
【００１５】
本明細書に記載する化合物は、１つ以上の不斉中心を含有しうるので、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明は、そのような考えうるジアステレオマーの全て、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての考えうる幾何異性体、および医薬的に許容されるその塩を包含する。上記の式（Ｉ）はいくつかの位置に立体化学を明示せずに画かれている。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体および医薬的に許容されるその塩を包含する。さらに立体異性体の混合物ならびに単離された具体的立体異性体も包含される。そのような化合物を製造するために用いられる合成手法の過程において、または当業者に知られるラセミ化もしくはエピマー化手法を使用する際に、そのような手法の生成物は立体異性体の混合物であることができる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩が溶媒和物または多形の形態で存在する場合、本発明は考えうる溶媒和物および多形をいずれも包含する。溶媒和物を形成する溶媒のタイプは、その溶媒が薬理学的に許容できる限り、特に限定されない。例えば水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
【００１７】
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される無毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から製造される塩を指す。そのような酸には、例えば塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は薬学的使用が意図されるので、それらは好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも60％の純度で、より適切には少なくとも75％の純度で、とりわけ少なくとも98％の純度で提供される（％は重量/重量ベースである）。
式（Ｉ）の化合物は以下に述べるように製造することができる。ＰＧは保護基を表し、Ｇは上に定義した置換オキサジアゾールであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4も上に定義したとおりである。
【００１８】
ＰＧが適切な保護基である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物から容易に製造することができる（スキーム１）。例えば、ＰＧがＢｏｃである化合物（ＩＩ）のエチルエステルは以前に報告されている（米国特許第６,５１８,４２３号）。標準的条件下で水素添加すれば、式（ＩＩＩ）のラセミ化合物が得られるだろう。例えば不斉触媒の存在下で行われる水素添加など、適切な条件下でアルケンの不斉還元を行うと、式（ＩＩＩ）の化合物が高いエナンチオマー過剰率で得られる。適切な触媒の例は、[Ｒｈ(ノルボルナジエン)2]ＢＦ4および(Ｓ)-１-[(Ｒ)-２-(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)フェロセニル]-エチルビス(２-メチルフェニル)ホスフィンである。次に、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を標準的条件（例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中のボラン）で還元することにより、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。次に、保護基の除去が当業者に周知の条件で達成される。
スキーム１
【化３】
【００１９】
Ｒ3＝Ｈの式（Ｖ）の化合物は既知化合物である（スキーム２、Siegel, M. G.らTetrahedron 1999, 55, 11619-11639）。式（ＶＩＩ）の化合物は式（Ｖ）の化合物から標準的条件で製造することができる。例えば、式（Ｖ）の化合物を臭化シアンで処理した後、得られたシアナミド（ＶＩ）を式（ＩＸ）の化合物と標準的条件下で縮合させることにより、ＸがＯである式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＩＸ）の化合物は市販されているか、または対応するカルボン酸から周知の技法を使って容易に製造される。あるいは、式（ＶＩ）の化合物をヒドロキシルアミンと共に加熱して、適切な条件下で式（Ｘ）のカルボン酸と縮合させうるＮ-ヒドロキシグアニジンを得ることにより、ＹがＯである位置異性オキサジアゾールの合成を達成することもできる。式（Ｘ）の酸は市販されている。
スキーム２
【化４】
【００２０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム３に図解するように、アミン（Ｖ）と式（ＸＩ）の塩化オキサジアゾールとの縮合によって製造することもできる（Buscemi, S.ら, JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 1313およびAdembri, G,ら, JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1981, 1703）。
スキーム３
【化５】
【００２１】
式（ＸＩＩ）の化合物の合成は、以前に報告されている（ここで、Ｒ2＝Ｈ, Kaiser, K. et al. J. Med. Chem., 1977, 20, 687；Ｒ2＝Ｆ, Svensson, A. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7193；Ｒ2＝Ｃｌ, Matysiak, S. et al. Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 1545；Ｒ2＝Ｍｅ, ＷＯ ９１／１８８５８）。Ｒ2＝Ｈである式（ＸＩＩ）の化合物は、市販品として入手可能である。式（ＸＩＩＩ）の化合物の形成は、エステル製造のための標準条件下で起こる。例えば、式（ＸＩＩＩ）のベンジルアルコールをＮ−ブロモスクシンイミドで処理することによって脱離基を形成し、続いて生成した臭化物を、同時エステル開裂(concomitant ester cleavage)をもたらす適当な求核剤、例えばナトリウムチオメトキシドで置換することによって、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。化合物（ＸＩＶ）の（ＸＶ）への酸化は、標準条件下、例えばｍＣＰＢＡを用いて遂行されうる（スキーム４）。
スキーム４
【化６】
【００２２】
スキーム５で説明されるように、光延条件を用いて式（ＸＶ）と式（ＶＩＩ）の化合物を混合することによって、式（Ｉ）の化合物が製造されうる。例えば、ＴＨＦのような適当な溶媒中、０℃と室温の間で、式（ＸＶ）と（ＶＩＩ）の化合物を混合し、続いてトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えることによって、目的の式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム５
【化７】
【００２３】
他の式（Ｉ）の化合物は、上述した方法と類似する方法によって、または自体公知の方法によって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物の製造に関するさらなる詳細は実施例に見出される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、単独で製造するか、または少なくとも２個の、例えば５〜１,０００個の、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・ミックス（split and mix）」アプローチにより、または多重パラレル合成により、液相化学または固相化学を使って、当業者に知られる手法で作製することができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の合成中は、中間体化合物内の不安定官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護することができる。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のどの段階で除去してもよいし、式（Ｉ）の最終化合物上に存在してもよい。さまざまな不安定官能基を保護する方法および得られた保護誘導体を切断するための方法に関する包括的議論は、例えばT.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts「Protective Groups in Organic Chemistry」(1991)（Wiley-Interscience, ニューヨーク, 第2版）に記載されている。
【００２６】
新規中間体、例えば上に定義したものは、いずれも、式（Ｉ）の化合物の合成に役立ちうるので、そのような新規中間体、例えば式（ＶＩＩ）および（ＸＶ）の化合物またはその塩もしくは保護誘導体も、本発明の範囲に包含される。
上に示したように、式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば肥満および糖尿病の処置および/または予防に有用である。そのような用途には、式（Ｉ）の化合物が、一般に医薬組成物の形態で投与されるだろう。
【００２７】
本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明は医薬的に許容される担体と組み合わされた式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
好ましくは、本組成物は、医薬的に許容される担体と、無毒性治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とから構成される。
【００２８】
さらにまた、本発明は、肥満の予防的処置または治療的処置をもたらすＧＰＲ１１９の調整によって、例えば飽満感を調節することによって、疾患を処置するための医薬組成物、または糖尿病を処置するための医薬組成物であって、医薬的に許容される担体と、無毒性治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物も提供する。
【００２９】
本医薬組成物は、場合によっては、他の治療成分または佐剤を含んでもよい。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所外用、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物を包含するが、与えられたどの例においても、最も適切な経路は、その特定ホスト、ならびにその活性成分が投与される原因になっている症状の性質および重症度に依存するだろう。医薬組成物は単位剤形で便利に提示することができ、薬剤学分野で周知のどの方法によって製造されてもよい。
【００３０】
実際面では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、活性成分として、医薬担体と、通常の医薬配合技法に従って緊密に混合することができる。担体は、その投与、例えば経口投与または非経口（静脈内を含む）投与にとって望ましい形態に依存して、幅広くさまざまな形態をとりうる。
【００３１】
したがって医薬組成物は、例えばそれぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤など、経口投与に適した不連続な単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液剤、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤として提示することもできる。上述の一般的剤形の他にも、放出制御手段および/または送達装置によって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することもできる。組成物は任意の調剤方法で製造することができる。一般にそのような方法は、活性成分を１つ以上の必要成分を構成する担体と混和するステップを含む。一般に組成物は、活性成分を液状担体もしくは微細な固形担体またはその両方と均一かつ緊密に混合することによって製造される。次にその生成物を所望の提示物へと便利に付形することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物中に含めることもできる。
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固形担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液状担体の例は液糖、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気状担体の例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００３３】
経口剤形用組成物の製造では、通常の医薬媒体をどれでも使用することができる。例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを使って、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液状調製物を形成させることができ、一方、デンプン、糖類、微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使って、粉末剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形調製物を形成させることができる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、固形医薬担体を使用する好ましい経口投薬単位である。場合によっては、錠剤を標準的な水性または非水性技法でコーティングすることもできる。
【００３４】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１つ以上の補助成分または佐剤を使って、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、易流動性の形態をした活性成分、例えば粉末または顆粒を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有する。
【００３５】
例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、適当かつ便利な量の担体材料（これは組成物全体の約５パーセントから約９５パーセントまで変化しうる）と配合された約０.５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含有しうる。単位剤形は一般に約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含有するだろう。
【００３６】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造することができる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中に、分散液を製造することもできる。さらに、微生物の有害な成長を防ぐために、保存剤を含めることができる。
【００３７】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水性溶液剤または分散剤が含まれる。さらにまた、組成物は、そのような滅菌注射用溶液剤または分散剤を即時調製するための滅菌粉末剤の形態をとることもできる。いずれの場合も、最終的な注射用剤形は滅菌されていなければならず、注射器で容易に扱える程度に流動性でなければならない。医薬組成物は製造条件下および貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されるべきである。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、散粉剤などの、局所外用に適した形態をとることができる。さらに組成物は、経皮装置での使用に適した形態をとることができる。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を使って、通常の加工方法で製造することができる。一例として、クリーム剤または軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と混合して望ましい粘稠度を持つクリーム剤または軟膏を作ることによって製造される。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態をとることができる。その混合物は1回量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオ脂および当技術分野でよく使用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず組成物を軟化または融解した担体と混合し、次に鋳型中で冷却し付形することによって、便利に形成させることができる。
【００４０】
上記担体成分の他にも、上述の医薬製剤は、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などといった１つ以上の追加担体成分を、適宜、含みうる。さらにまた、製剤が意図する受容者の血液と等張になるように、他の佐剤を含めることもできる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００４１】
一般に、上に示した症状の処置には、1日あたり０.０１ｍｇ/ｋｇ〜約１５０ｍｇ/ｋｇ体重程度、あるいは1日あたり患者１人あたり約０.５ｍｇ〜約７ｇ程度の投薬量レベルが有用である。例えば肥満は、1日あたり体重１キログラムあたり約０.０１〜５０ｍｇ、あるいは１日あたり患者１人あたり約０.５ｍｇ〜３.５ｇの化合物を投与することによって、効果的に処置することができる。
【００４２】
しかしどの特定患者についても、具体的用量レベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与時刻、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受けているその特定疾患の重症度を含むさまざまな因子に依存するだろうと理解される。
式（Ｉ）の化合物はＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状の処置に使用することができる。
【００４３】
したがって本発明は、ＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状を処置するための方法であって、その必要がある対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。ＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状には肥満および糖尿病が含まれる。本願に関して、肥満の処置には、例えば食欲および体重の減少、体重減少の維持、ならびにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、ならびに糖尿病合併症、例えばニューロパシー、ネフロパシー、網膜症、白内障、心血管合併症および異常脂質血症を含む）の防止などによる、肥満および過剰な食物摂取に関連する他の摂食障害などといった疾患または症状の処置が包含されるものとする。また、摂取した脂肪に対して機能性消化不良につながる異常な感受性を持つ患者の処置。本発明の化合物は、例えばメタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧などの代謝性疾患の処置にも使用することができる。
【００４４】
本発明の化合物には、上述した障害の処置に関して、それらがβ細胞保護、ｃＡＭＰおよびインスリン分泌量の増加をもたらしうると共に、胃内容排出を遅らせることもできるという点で、異なる機序で作用する化合物よりも有利でありうる。
本発明の化合物は、例えば骨減少症、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周病、歯槽骨減少、骨切り術骨量減少、小児特発性骨量減少、パジェット病、転移癌による骨量減少、溶骨性病変、脊柱湾曲および身長低下などの低骨量を特徴とする症状の処置にも使用することができる。
【００４５】
本発明は、飽満感を調節するための方法であって、その必要がある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、肥満を処置するための方法であって、その必要がある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
【００４６】
本発明は、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、特に２型糖尿病）を処置するための方法であって、その必要がある患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧を処置するための方法であって、その必要がある患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
【００４７】
本発明は、上に定義した症状の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明は、上に定義した症状を処置するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法において「処置」という用語は、治療的処置と予防的処置の両方を包含する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、既知のＧＰＲ１１９アゴニストと比較して有利な性質を示しうる。例えば本化合物は、改善された効力、半減期もしくは安定性を示すことができ、あるいは改善された溶解度を示して、吸収性およびバイオアベイラビリティーを改善することができ、あるいは医薬として使用される化合物にとって有利な他の性質を示しうる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、単独で、または１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて投与することができる。他の治療活性化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは症状または異なる疾患もしくは症状を処置するための化合物であることができる。治療活性化合物は、同時に、逐次的に、または別個に投与することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、肥満および/または糖尿病を処置するための他の活性化合物、例えばインスリンおよびインスリン類似体、胃リパーゼ阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素類および類似体、ビグアニド類、α２アゴニスト、グリタゾン類、ＰＰＡＲ-γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ-α/γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えばＧＬＰ-１類似体およびミメティック、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満剤、例えば膵リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ-１アンタゴニストおよびＣＢ-１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン（somostatin）類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリンシグナリングアゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、食欲抑制剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン性/ドーパミン性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺ホルモン様化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ-１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と少なくとも一つの他の抗肥満剤との投与を含む併用療法は、本発明のさらにもう一つの態様を表す。
本発明は、ヒトなどの哺乳動物における肥満を処置するための方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩ともう一つの抗肥満剤とを投与することを含む方法も提供する。
【００５１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩ともう一つの抗肥満剤との、肥満を処置するための使用も提供する。
本発明は、肥満を処置するためにもう一つの抗肥満剤と組み合わせて使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および他の抗肥満剤は、同時投与すること、または逐次的もしくは個別に投与することができる。
【００５２】
同時投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と他の抗肥満剤との両方を含む一製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時投与もしくは個別投与が包含される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および他の抗肥満剤の薬理学的性質がそれを許す場合には、それら２つの薬剤の同時投与が好ましいだろう。
【００５３】
本発明は、肥満を処置するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩およびもう一つの抗肥満剤の使用も提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、もう一つの抗肥満剤と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。本発明は、上述した方法におけるそのような組成物の使用も包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢作用性抗肥満剤と組み合わせると、特に有用である。
【００５４】
本発明のこの態様による併用療法で使用するための他の抗肥満剤は、好ましくは、ＣＢ-１モジュレーター、例えばＣＢ-１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ-１モジュレーターの例には、ＳＲ１４１７１６（リモナバント）およびＳＬＶ-３１９（(４Ｓ)-(−)-３-(４−クロロフェニル)-Ｎ-メチル-Ｎ-[(４-クロロフェニル)スルホニル]-４-フェニル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキサミド)；ならびにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３/０１８０６０、ＷＯ ０３/０２０２１７、ＷＯ ０３/０２０３１４、ＷＯ ０３/０２６６４７、ＷＯ ０３/０２６６４８、ＷＯ ０３/０２７０７６、ＷＯ ０３/０４０１０５、ＷＯ ０３/０５１８５０、ＷＯ ０３/０５１８５１、ＷＯ ０３/０５３４３１、ＷＯ ０３/０６３７８１、ＷＯ ０３/０７５６６０、ＷＯ ０３/０７７８４７、ＷＯ ０３/０７８４１３、ＷＯ ０３/０８２１９０、ＷＯ ０３/０８２１９１、ＷＯ ０３/０８２８３３、ＷＯ ０３/０８４９３０、ＷＯ ０３/０８４９４３、ＷＯ ０３/０８６２８８、ＷＯ ０３/０８７０３７、ＷＯ ０３/０８８９６８、ＷＯ ０４/０１２６７１、ＷＯ ０４/０１３１２０、ＷＯ ０４/０２６３０１、ＷＯ ０４/０２９２０４、ＷＯ ０４/０３４９６８、ＷＯ ０４/０３５５６６、ＷＯ ０４/０３７８２３、ＷＯ ０４/０５２８６４、ＷＯ ０４/０５８１４５、ＷＯ ０４/０５８２５５、ＷＯ ０４/０６０８７０、ＷＯ ０４/０６０８８８、ＷＯ ０４/０６９８３７、ＷＯ ０４/０６９８３７、ＷＯ ０４/０７２０７６、ＷＯ ０４/０７２０７７、ＷＯ ０４/０７８２６１およびＷＯ ０４/１０８７２８と、そこに開示されている参考文献に開示されている化合物が含まれる。
【００５５】
ＧＰＲ１１９の関与が示唆されている他の疾患または症状には、ＷＯ ００/５０５６２およびＵＳ ６,４６８,７５６に記載されているもの、例えば心血管障害、高血圧、呼吸障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安、気分障害およびアルツハイマー病などが含まれる。
本明細書で言及した特許、特許出願、その他を含む全ての刊行物は、参照により完全に記載されたものとして本明細書に組み込まれることを個々の刊行物について個別に明記したかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、下記の実施例は例示を目的としており、本発明の範囲の限定であるとみなしてはならない。
【００５６】
（実施例）
材料と方法
カラムクロマトグラフィは、別段の指定がない限り、ＳｉＯ2（４０-６３メッシュ）で行った。ＬＣＭＳデータは以下のようにして得た：Ａｔｌａｎｔｉｓ ３μ Ｃ18カラム（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ｍＬ/分）を０.１％ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ-ＣＨ3ＣＮ溶液で６分間にわたって溶出し、２２０ｎｍでＵＶ検出。勾配情報：０.０−０.３分 １００％Ｈ2Ｏ；０.３−４.２５分：１０％Ｈ2Ｏ-９０％ＣＨ3ＣＮまで漸増；４.２５−４.４分：１００％ＣＨ3ＣＮまで漸増：４.４−４.９分：１００％ＣＨ3ＣＮで保持；４.９−６.０分：１００％Ｈ2Ｏに戻る。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン源を使って、陽イオン（ＥＳ+）モードまたは陰イオン（ＥＳ-）モードで取得した。
【００５７】
略号および頭字語：Ａｃ：アセチル；ｎ-Ｂｕ：ｎ-ブチル；ｔ-Ｂｕ：ｔｅｒｔ-ブチル；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ：１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ｈ：時間；ＨＯＢｔ：１-ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＨ：イソヘキサン；ｍＣＰＢＡ：３-クロロペルオキシ安息香酸；Ｍｅ：メチル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｐｈ：フェニル；ＲＰ-ＨＰＬＣ：逆相-高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：保持時間；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００５８】
以下の化合物の合成は他で記載されている：３-ｔｅｒｔ-ブチル-５-クロロ-[１,２,４]オキサジアゾール：ＷＯ ９５/０５３６８；ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-１-メチルビニル)-ピペリジン-１-カルボキシレート：米国特許第６,５１８,４２３号；２-フルオロ-4-ヒドロキシベンジルアルコール：Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7193-7196；Ｎ−ヒドロキシイソブチルアミジン：J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321；３-ピペリジン-４-イル-プロパン-１-オールおよびｔｅｒｔ-ブチル ４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボキシレート：Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639。他の化合物は全て商業的供給源から入手することができた。
【００５９】
製造例１：３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニルプロピオン酸エステル
【化８】
ＮＥｔ3（１.１ｍＬ、７.９ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジルアルコール（１.１０ｇ、７.９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（１３ｍＬ）に０℃で加えた。次いでＥｔＣＯＣｌ（６８０μＬ、７.９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（６ｍＬ）を滴下して反応液を１０分かけて処理した。７０分後、Ｅｔ2Ｏを加え、次いで溶液をＨ2Ｏ（４ｍＬ）および食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１）によって、標題の化合物を得た：δH (CDCl3) 1.30 (t, 3H), 1.76 (t, 1H), 2.61 (q, 2H), 4.79 (d, 2H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.45 (t, 1H).
【００６０】
製造例２：３−フルオロ−４−メチルスルファニルメチルフェノール
【化９】
固体のＮＢＳ（１.１９ｇ、６.７ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ3（１.７５ｇ、６.７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニルプロピオン酸エステル（製造例１、１.０６ｇ、５.３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（４２ｍＬ）に０℃で１５分かけて何回かに分けて加えた。生成した黄色が持続するように、３０分後、さらにＰＰｈ3（２６２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１７８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。さらに１０分後、固体のＮａＳＭｅ（１.０５ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）を反応液に１回で加え、続いてＨ2Ｏ（４.２ｍＬ）を加えた。反応液を勢いよく１９時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧留去した。残渣をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）およびクエン酸（１５ｍｍｏｌ）と共に勢いよく撹拌し、次いで有機層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、９：１〜３：１）によって、標題の化合物を得た：δH (CDCl3) 2.06 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 6.58-6.63 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H).
【００６１】
製造例３：３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノール
【化１０】
ｍＣＰＢＡ（純度７７％、２.３９ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メチルスルファニルメチルフェノール（製造例２、０.９２ｇ、５.３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2撹拌溶液（６０ｍＬ）に０℃で何回かに分けて加えた。反応液を２０℃で３時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2を減圧留去した。残渣をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水−Ｈ2Ｏ（１：３、３×３０ｍＬ）混合物で洗浄した。水層を合わせて、Ｅｔ2Ｏ（４×５０ｍＬ）で逆抽出し、次いで有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過、溶媒の蒸発、再結晶（ＥｔＯＡｃ）、およびトリチュレーション（ＩＨ）によって、標題の化合物を得た：δH (CDCl3) 2.79 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.59-6.70 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H).
【００６２】
製造例４：４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル
【化１１】
Ｈ2Ｏ（７０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ3（３５.２ｇ、０.４２ｍｏｌ）のスラリーを、撹拌した３-ピペリジン-４-イルプロパン-１-オール（２０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、０℃で加えた。ＢｒＣＮ（１７.８ｇ、０.１７ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１９ｍＬ）溶液を１分かけて反応に加えた後、撹拌を０℃で０.５時間続けた。次に反応を２０℃で２時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。そのＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮することによって得た油状物を、少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次にＳｉＯ2パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝169.1 [M＋H]+。
【００６３】
製造例５：Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボキサミジン
【化１２】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）中の４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル（製造例４、３.００ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２.４６ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）、およびＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌ（２.４８ｇ、３５.７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間加熱還流した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５回）。次に水相をＮａＣｌで飽和させてから、再びＥｔＯＡｃで抽出した（５回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝202.1 [M＋H]+。
【００６４】
製造例６：３-[１-(５-イソプロピル-[１,２,４]オキサジアゾール-３-イル)ピペリジン-４-イル]プロパン-１-オール
【化１３】
ＤＩＰＥＡ（３.２５ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）、Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボキサミジン（製造例５、１.５４ｇ、７.６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１.２９ｇ、８.４ｍｍｏｌ）を、撹拌したイソ酪酸（０.６７ｇ、７.６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。１０分後にＥＤＣＩ（１.７６ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を加え、次に撹拌を１６時間続けた。反応をＨ2Ｏで希釈し、次にその混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒留去によって得た黄色油状物をＰｈＭｅで処理した。そこで直ちにその混合物を０.５時間加熱還流した。冷却してから、反応をカラムクロマトグラフィ（ＩＨ-ＥｔＯＡｃ、２：３）で精製することにより、標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝254.1 [M＋H]+。
【００６５】
製造例７：３-[１-(３-イソプロピル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル]プロパン-１-オール
【化１４】
ＺｎＣｌ2（１ＭのＥｔ2Ｏ溶液、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、撹拌した４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル（製造例４、２０.３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＮ-ヒドロキシイソブチルアミジン（１４.８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２９０ｍＬ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、２０分かけて加えた。２時間後に、形成した白色沈殿物を集め、ＴＨＦ-ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。この沈殿物をＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）および１２Ｍ ＨＣｌ（７０ｍＬ）に溶解し、次にその溶液を７０℃に加熱しながら１６時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、残留物をＨ2Ｏで希釈してから、固形ＮａＨＣＯ3でｐＨを７に調節した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、次に合わせた抽出物をブラインで洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒除去により標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝254.1 [M＋H]+。
【００６６】
製造例８：ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｅ)-２-カルボキシ-１-メチルビニル)ピペリジン-１-カルボキシレート
【化１５】
ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-１-メチルビニル)ピペリジン-１-カルボキシレート（１８.７ｇ、６２.９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）溶液を２Ｍ ＮａＯＨ（９４.５ｍＬ、１８９.０ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１６時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配した。水層を分離し、１２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化してから、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、次に残留物をＥｔＯＡｃ-ＩＨから再結晶することにより、標題の化合物を得た：m/z (ES-)＝268.3 [M−H]-。
【００６７】
製造例９：ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｒ)-２-カルボキシ-１-メチルエチル)ピペリジン-１-カルボキシレート
【化１６】
ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｅ)-２-カルボキシ-１-メチルビニル)ピペリジン-１-カルボキシレート（製造例８、１３０.０ｇ、０.４８３ｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下の水素化フラスコに入れ、次に脱気したＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。[Ｒｈ(ノルボルナジエン)2]ＢＦ4（１.８０ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）および(Ｓ)-１-[(Ｒ)-２-(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)フェロセニル]エチルビス(２-メチルフェニル)ホスフィン（２.９０ｇ、５.０８ｍｍｏｌ）を、別のシュレンクフラスコにＡｒ下で入れ、次に、脱気したＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で処理した。この触媒混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、導管を通して、水素化フラスコに移した。シュレンクフラスコを、さらなる脱気ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。これらの洗液を水素化フラスコに移した後、さらなる脱気ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。水素化フラスコを密封し、ＡｒをＨ2で置換し、圧力を１.０５バールに設定した。反応混合物を３５℃に加熱し、撹拌/振とうを開始した。４８時間後に、反応を停止し、反応混合物の代表的試料をＨＰＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲで分析した。転化率は１００％であり、以下のＨＰＬＣ法で確認したところ、粗(Ｒ)-酸のエナンチオマー純度は９８.２％だった：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ-Ｈ（先にＣＦ3ＣＯ2Ｈ含有溶媒を使って使用されたもの）４.６×２５０ｍｍ；溶媒：Ｃ6Ｈ14-ｉＰｒＯＨ（９７：３、定組成）；温度：２０℃；流量：１ｍＬ/分；ＵＶ検出（２１０、２３０ｎｍ）；試料：１ｍＬ ＭｅＯＨで溶解した１００μＬ反応溶液。保持時間：(Ｓ)-酸：１９.３分、(Ｒ)-酸：２０.６分、出発エン酸：２２.１分。単離手法：ＭｅＯＨを蒸発させた後、粗水素化生成物をｔ-ＢｕＯＭｅに溶解し、ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水相を１Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの混合物に加えた。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の完全な除去後に、標題の化合物が単離された。
【００６８】
製造例１０：ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-１-メチルプロピル)ピペリジン-１-カルボキシレート
【化１７】
ＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、１５.７ｍＬ、１５.７ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｒ)-２-カルボキシ-１-メチルエチル)ピペリジン-１-カルボキシレート（製造例９、１.７０ｇ、６.３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、０℃で、５分かけて滴下した。１時間後、反応をＥｔ2Ｏで処理し、次に２Ｍ ＨＣｌで処理した。有機層をブラインで洗浄してから、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過、溶媒留去、およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ-ＣＨ2Ｃｌ2、１：３）によって、標題の化合物を得た：RT＝3.17分；m/z (ES+)＝258.1 [M＋H]+。
【００６９】
製造例１１：４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-１-メチルプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル
【化１８】
ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-１-メチルプロピル)ピペリジン-１-カルボキシレート（製造例１０、６.２ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン溶液（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、溶媒を減圧下で除去することによって、(Ｒ)-３-ピペリジン-４-イルブタン-１-オールの塩酸塩を得た：δH ({CD3}2SO) 0.83 (d, 3H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 5H), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H)。０℃で撹拌したこの化合物（０.９３ｇ、４.８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１.６１ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2-Ｈ2Ｏ（４：１、１５ｍＬ）溶液を、ＢｒＣＮ（０.６１ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液で処理した。反応を２０℃で２時間撹拌した後、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2とに分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒留去、およびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、標題の化合物を得た：RT＝2.45分；m/z (ES+)＝183.1 [M＋H]+。
【００７０】
製造例１２：(Ｒ)-３-[１-(５-イソプロピル-[１,２,４]オキサジアゾール-３-イル)ピペリジン-４-イル]ブタン-１-オール
【化１９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-１-メチルプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル（製造例１１、１.００ｇ、５.２ｍｍｏｌ）およびＮＨ2ＯＨ（５０重量％のＨ2Ｏ溶液、０.６３ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応を濃縮し、ＰｈＭｅと共沸（３回）させることによって、粘稠な淡黄色油状物を得た。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のこの油状物、ＥＤＣＩ（１.２０ｇ、６.２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.７７ｇ、５.７０ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（０.５０ｍＬ、５.４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２.７０ｍＬ、１５.５４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間撹拌した。反応をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をＰｈＭｅ中で３時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ-ＣＨ2Ｃｌ2、２：３）で精製することにより、標題の化合物を得た：RT＝3.20分；m/z (ES+)＝268.1 [M＋H]+。
【００７１】
実施例１：４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノキシ）プロピル］−１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン
【化２０】
ＤＩＡＤ（０.１７ｍＬ、８６９μｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノール（製造例３、８９ｍｇ、４１６μｍｏｌ）、３−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例６、１００ｍｇ、３９５μｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（１５５ｍｇ、５９３μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。添加が終了した際、２０℃で２時間撹拌し続け、次いでさらにＰＰｈ3（１０４ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌し続け、次いで追加量のＰＰｈ3（１０４ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を再び加えた。０.５時間後、溶媒を減圧留去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をＮａＯＨ（２Ｍ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過および溶媒の蒸発によって固形物を得て、それをＥｔ2Ｏ−ＩＨと共に勢いよく混合した。不溶性のＰＰｈ3Ｏを集め、次いで濾液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：δH (CDCl3) 1.26-1.37 (m, 2H), 1.39 (d, 6H), 1.43-1.60 (m, 3H), 1.78-1.90 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.10 (sept, 1H), 3.98-4.06 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H); m/z (ES+) = 440.1 [M + H]+.
【００７２】
実施例１で概説したものに類似する方法を用いて、光延反応を通して表１に記載したエーテルを合成した。
【表１】
【００７３】
実施例４：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェノキシ）プロピル］ピペリジン
【化２１】
３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノール（製造例３）を４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと光延縮合させて、４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ＲＴ＝３.７７分；m/z (ES+) = 430.1 [M + H]+.
このカルバメート（１００ｍｇ、２３３μｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン混合溶液（２.５ｍＬ）を１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、白色固形物として、４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジンの塩酸塩を得た：ＲＴ＝２.１７分；m/z (ES+) = 330.0 [M + H]+.
この物質を、固体のＫ2ＣＯ3（９７ｍｇ、７００μｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１.５ｍＬ）、および３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−［１，２，４］オキサジアゾール（７７ｍｇ、４７７μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で５時間勢いよく撹拌し、次いでＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ2Ｏ（２×５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ショートＳｉＯ2プラグを通して濾過した。溶媒の除去、ＥｔＯＡｃからの再結晶、およびＩＨでトリチュレーションすることによって、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３.８４分；m/z (ES+) = 454.1 [M + H]+.
【００７４】
本発明の化合物の生物学的活性は以下のアッセイ系で試験することができる。
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイが以前に文献に記載されている（例えばMiret J.J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:688１-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:12１-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042）。簡単に述べると、内在性酵母Ｇアルファ（ＧＰＡ１）を欠失させ、それが、複数の技法で構築されたＧタンパク質キメラで置き換えられるように、酵母細胞が操作された。また、選択した哺乳動物ＧＰＣＲの異種発現が可能になるように、内在性酵母ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３も欠失させた。酵母では、真核細胞において保存されているフェロモンシグナリング伝達経路（例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路）の要素が、Ｆｕｓ１の発現を駆動する。β-ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）をＦｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下に置くことにより、受容体活性化が酵素的読出しにつながる系が開発されている。
【００７５】
Agatepらが記載した酢酸リチウム法の変法によって酵母細胞を形質転換した（Agatep, R.ら, 1998「Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol」Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に述べると、酵母細胞を酵母トリプトンプレート（ＹＴ）で一晩成長させた。キャリア一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ-ＬａｃＺレポータープラスミド（一つはＵＲＡ選択マーカーを持ち、一つはＴＲＰを持つ）各２μｇ、酵母発現ベクター（２μｇ複製起点）中のＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）２μｇおよび酢酸リチウム/ポリエチレングリコール/ＴＥバッファーを、エッペンドルフチューブにピペッティングした。受容体を含有する酵母発現プラスミド/受容体なしの対照は、ＬＥＵマーカーを持つ。酵母細胞をこの混合物に接種し、反応を３０℃で６０分進行させる。次に、酵母細胞に４２℃で１５分間の熱ショックを与えた。次に細胞を洗浄し、選択プレート上に展開した。選択プレートは合成既知組成酵母培地ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰ（ＳＤ-ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日培養した後、選択プレート上で成長したコロニーをＬａｃＺアッセイで試験した。
【００７６】
β-ガラクトシダーゼに関する蛍光測定的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を保持する酵母細胞を、液体ＳＤ-ＬＵＴ培地中で非飽和濃度まで一晩成長させた（すなわち細胞はまだ分裂しており、定常期には達していなかった）。それらを新鮮な培地で至適アッセイ濃度まで希釈し、９６ウェルブラックポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に９０μｌの酵母細胞を加えた。ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ溶液に１０倍濃度まで希釈した化合物をプレートに加え、そのプレートを３０℃に４時間置いた。４時間後に、β-ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験では、フルオレセインジ(β-Ｄ-ガラクトピラノシド)を使用した（ＦＤＧ）。これは、蛍光測定による読出しを可能にするフルオレセインを放出する酵素基質である。各ウェル２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ/２.５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要だった）。細胞を基質と共に６０分間インキュベートした後、反応を停止させ、蛍光シグナルを強化するために、各ウェル２０μｌの１Ｍ炭酸ナトリウムを加えた。次に蛍光計を使ってプレートを４８５/５３５ｎｍで読み取った。
【００７７】
本発明の化合物は、バックグラウンドシグナル（すなわち、化合物を含まない１％ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも約１.５倍という蛍光シグナルの増加をもたらす。少なくとも５倍の増加をもたらす本発明の化合物は好ましいだろう。
【００７８】
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現させる安定細胞株を樹立し、この細胞株を使って本発明の化合物がサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルに及ぼす効果を調べた。細胞単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、刺激バッファー＋１％ＤＭＳＯ中、さまざまな濃度の化合物により、３７℃で３０分間刺激した。次に細胞を溶解し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｓ Ａｓｓａｙ）ｃＡＭＰキットを使って、ｃＡＭＰ含量を決定した。バッファーおよびアッセイ条件は、製造者のプロトコールに記載されているとおりにした。
【００７９】
本発明の化合物は細胞内ｃＡＭＰレベルの濃度依存的増加をもたらし、一般に＜１０μＭのＥＣ50を持っていた。このｃＡＭＰアッセイで１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物は好ましいだろう。
【００８０】
インビボ給餌試験
本発明の化合物が体重ならびに食物および水の摂取に及ぼす効果を、逆位相の照明で飼育した自由給餌雄スプレーグドーリーラットで調べた。試験化合物および参照化合物を適当な投与経路で（例えば腹腔内にまたは経口的に）投薬し、その後２４時間にわたって測定を行った。ラットを、２１±４℃の温度および５５±２０％の湿度で、金属グリッド床を持つポリプロピレンケージに個別に収容した。こぼれた食物を検出するために、ケージパッドが入ったポリプロピレントレーを各ケージの下に置いた。動物を逆位相の明-暗周期（消灯は０９：３０〜１７：３０の８時間）で飼育し、その間は室内を赤色光で照明した。２週間の馴化期間中、動物には標準的粉末ラット飼料と水道水を自由に摂取させた。飼料はアルミニウ製の蓋を持つガラス製給餌瓶に入れた。各蓋には、食物を入手できるように３〜４ｃｍの穴が空いていた。暗期の開始時に、動物、給餌瓶および水筒を重量測定した（最も近い０.１ｇまで）。その後、動物に本発明の化合物を投薬した１、２、４、６および２４時間後に、給餌瓶および水筒を計測し、賦形剤処置対照と比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定した。
【００８１】
選ばれた本発明の化合物は≦１００ｍｇ/ｋｇの用量で１つ以上の時点で統計的に有意な食欲減退効果を示した。
【００８２】
膵β細胞のインビトロモデル（ＨＩＴ-Ｔ１５）における本発明化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞（継代第６０代）をＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎仔血清および３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを補足したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。８１代を上回る継代数でのこの細胞株の変化した性質が記載されている文献に従い、全ての実験を、継代数が７０代未満の細胞で行った（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP「Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships」Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8)。
【００８３】
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞を９６ウェルプレート中の標準的培養培地に１００,０００細胞/０.１ｍｌ/ウェルの密度で播種し、２４時間培養した後、培地を捨てた。細胞を１００μｌの刺激バッファー（ハンクス緩衝塩溶液、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.５ｍＭ ＩＢＭＸ、０.１％ＢＳＡ、ｐＨ７.４）と共に室温で１５分間インキュベートした。これを捨て、０.５％ＤＭＳＯの存在下、刺激バッファー中、０.００１、０.００３、０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液で置き換えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次に、１ウェルあたり７５μｌの溶解バッファー（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.３％Ｔｗｅｅｎ-２０、０.１％ＢＳＡ、ｐＨ７.４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒状物を３０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって除去した後、試料を二つ一組にして３８４ウェルプレートに移し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキットの説明書に従って処理した。簡単に述べると、最終反応液成分の濃度がキットの説明書で述べられている濃度と同じになるように、試料８μｌ、アクセプタービーズミックス５μｌおよび検出ミックス１２μｌを含有する２５μｌの反応液を準備した。反応液を室温で１５０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎ装置を使って、そのプレートを読み取った。ｃＡＭＰの測定値を、既知ｃＡＭＰ量（０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の標準曲線と比較して、読み値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを使ってデータを解析した。
【００８４】
代表的な本発明の化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増加させることがわかった。このｃＡＭＰアッセイで１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物は好ましいだろう。
【００８５】
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞を１２ウェルプレート中の標準的培養培地に１０6細胞/１ｍｌ/ウェルの密度で播種し、３日間培養した後、培地を捨てた。細胞を、１１９ｍＭ ＮａＣｌ、４.７４ｍＭ ＫＣｌ、２.５４ｍＭ ＣａＣｌ2、１.１９ｍＭ ＭｇＳＯ4、１.１９ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ウシ血清アルブミンを含有する補足クレブス・リンゲルバッファー（ＫＲＢ）で２回洗浄した。細胞を１ｍｌのＫＲＢと共に３７℃で３０分間インキュベートしてから、ＫＲＢを捨てた。次に、２回目のインキュベーションをＫＲＢと共に３０分間行い、それを集めて、各ウェルについての基礎インスリン分泌レベルを測定するために使用した。次に、化合物希釈液（０、０.１、０.３、１、３、１０μＭ）を、５.６ｍＭグルコースを補足したＫＲＢ １ｍｌ中、二つ一組のウェルに加えた。３７℃で３０分間のインキュベーション後に、インスリンレベルを決定するために試料を取り出した。インスリンの測定は、Ｍｅｒｃｏｄｉａ ＲａｔインスリンＥＬＩＳＡキットを製造者の説明書に従って使用し、既知インスリン濃度の標準曲線を使って行った。各ウェルについて、グルコース非存在下でのプレインキュベーションから得た基礎分泌レベルを差し引くことにより、インスリレベルを補正した。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを使ってデータを解析した。
【００８６】
代表的な本発明の化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でインスリン分泌量を増加させることがわかった。このインスリン分泌アッセイで１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物は好ましいだろう。
【００８７】
経口グルコース負荷試験
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を雄スプレーグドーリーラットで評価した。Ｇｌｃを投与する１６時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、ラットには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する６０分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（１滴）を採取した。次に、ラットを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液）を経口投与し、その４５分後に、追加血液試料の採取と、Ｇｌｃ負荷（２ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の５、１５、３０、６０、１２０、および１８０分後に、尾の切開端から血液試料を採取した。血中グルコースレベルは、市販のグルコース計（ＬｉｆｅｓｃａｎのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標））を使って、収集直後に測定した。代表的な本発明の化合物は、≦１０ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃ偏位を統計的に減少させた。
【００８８】
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を、雄Ｃ５７Ｂｌ/６または雄ｏｂ/ｏｂマウスでも評価した。Ｇｌｃ投与の５時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、マウスには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する４５分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（２０μＬ）を採取した。次に、マウスを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液または２５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４/１４水溶液）を経口投与し、その３０分後に、追加血液試料（２０μＬ）の採取と、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に、血液試料（２０μＬ）を採取した。Ｇｌｃレベルを測定するための２０μＬの血液試料は、尾の切開端から使い捨てマイクロピペット（Ｄａｄｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ.、プエルトリコ）中に採取し、その試料を４８０μＬの溶血試薬に加えた。次に、希釈溶血血液各２０μｌを二つ一組にして、９６ウェルアッセイプレート中のＴｒｉｎｄｅｒｓグルコース試薬（Ｓｉｇｍａ酵素（Ｔｒｉｎｄｅｒ）比色法）１８０μＬに加えた。混合後、試料を室温で３０分間放置してから、Ｇｌｃ標準（Ｓｉｇｍａグルコース/尿素窒素混合標準セット）に対して読み取った。代表的な本発明の化合物は、≦１００ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃ偏位を統計的に減少させた。
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に本発明は、肥満の処置に例えば飽満感の調節物質として有用であり、メタボリック症候群の処置に有用であり、糖尿病の処置に有用である、ＧＰＣＲアゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、身体サイズと比較して過剰な脂肪組織量を特徴とする。臨床的には、ボディマス指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）/身長（ｍ）2）または胴囲によって、体脂肪量が見積られる。ＢＭＩが３０より大きい場合、その個体は肥満とみなされ、過体重であることの医学的帰結は確立されている。体重の増加が、特に腹部体脂肪の結果として起こる体重の増加が、糖尿病、高血圧、心臓疾患、ならびに他の数多くの健康上の合併症、例えば関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋および呼吸障害、背痛、さらにはある種のがんに関するリスクの増加と関連することは、かなり以前から、一般に受け入れられた医学的見解になっている。
【０００３】
肥満の処置に対する薬学的アプローチは、主に、エネルギー摂取量とエネルギー消費量のバランスを変化させることによって脂肪量を減少させることに関するものだった。体脂肪蓄積と、エネルギーホメオスタシスの調節に関与する脳回路との関連は、多くの研究が明確に立証している。数多くの神経ペプチド経路（例えば神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）に加えて、セロトニン経路、ドーパミン経路、アドレナリン経路、コリン経路、エンドカンナビノイド経路、オピオイド経路、およびヒスタミン経路が、エネルギー摂取量とエネルギー消費量の中枢制御に関係することは、直接的および間接的証拠が示唆している。視床下部中枢も体重および体脂肪蓄積度の維持に関与する末梢ホルモン、例えばインスリンおよびレプチン、ならびに脂肪組織由来ペプチドを感知することができる。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を標的とする薬物は数多くの潜在的副作用を持ち、多くの患者における異常脂質血症および高血糖に十分に対処していない。処置は、多くの場合、食餌、運動、血糖降下剤およびインスリンを使って、個々の患者のニーズに焦点が合わされるが、新規抗糖尿病剤、特に有害作用がより少なく、より良好な忍容性を持ちうるものは、絶えず必要とされている。
【０００５】
同様にメタボリック症候群（症候群Ｘ）も人々を高い冠状動脈疾患リスクにさらし、中心性肥満（腹部領域における過剰な脂肪組織）、グルコース不耐性、高トリグリセリドおよび低HDLコレステロール、ならびに高血圧を含む一群のリスク因子を特徴とする。心筋虚血および微小血管疾患は、無処置のメタボリック症候群または管理が不十分なメタボリック症候群に関連する確立された病的状態である。
新規抗肥満剤および新規抗糖尿病剤、特に有害作用がより少なく、より良好な忍容性を持ちうるものは、絶えず必要とされている。
【０００６】
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と呼ばれていた）は、ヒト受容体とラット受容体の両方を開示しているＷＯ００/５０５６２においてＳＮＯＲＦ２５と同定されたＧＰＣＲであり、ＵＳ６,４６８,７５６にはマウス受容体も開示されている（アクセッション番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
【０００７】
ヒトの場合、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、結腸および脂肪組織で発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満および糖尿病を処置するためのターゲットとして、その潜在的有用性を示している。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２００５/０６１４８９、ＷＯ２００６/０７０２０８、ＷＯ２００６/０６７５３１およびＷＯ２００６/０６７５３２には、複素環誘導体がＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして開示されている。国際特許出願ＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１７６、ＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１７７、ＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１７８およびＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１８２（本願の優先日以降に公開）には、さらなるＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示されている。
【０００９】
本発明は、肥満の処置に例えば飽満感の末梢調節物質として有用であり、メタボリック症候群の処置に有用であり、糖尿病の処置に有用である、ＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【００１０】
（発明の概要）
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
(I)
または医薬的に許容されるその塩はＧＰＲ１１９のアゴニストであり、肥満および糖尿病の予防的処置または治療的処置に有用である。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する：
【化２】
(I)
［式中、ＸおよびＹの一方はＯであり、他方はＮである；
Ｒ1は-ＣＨ2-ＳＯ2Ｒ5である；
Ｒ2は水素、ハロまたはメチルである；
Ｒ3は水素またはメチルである；
Ｒ4はＣ2-5アルキルである；そして
Ｒ5はＣ1-3アルキルである］。
【００１２】
本発明のある実施形態ではＸがＯであり、別の一実施形態ではＹがＯである。
Ｒ1は好ましくは-ＣＨ2-ＳＯ2ＣＨ3である。
Ｒ2は好ましくは水素、フルオロまたはメチルであり、より好ましくはフルオロである。
本発明のある実施形態ではＲ3が水素であり、別の一実施形態ではＲ3がメチルである。Ｒ3がメチルである場合、生成する立体中心は好ましくは(Ｒ)-立体配置を持つ。
Ｒ4は好ましくはＣ3-4アルキル、特にｎ-プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ-ブチル、より好ましくはＣ3アルキル、特にイソプロピルである。
【００１３】
各可変部に関して好ましい基は、上に、広く、可変部ごとに個別に列挙したが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかの可変部または各可変部が、各可変部に関する好ましい基、より好ましい基、または特に列挙された基から選択されるものが含まれる。したがって本発明は、好ましい基、より好ましい基および特に列挙された基の全ての組合せを包含するものとする。
【００１４】
言及しうる本発明の具体的化合物は、実施例に含まれるもの、および医薬的に許容されるその塩である。
本明細書にいう「アルキル」は、別段の明記がない限り、線状もしくは分枝状またはその組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-およびｔｅｒｔ-ブチル、ならびにペンチルが含まれる。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を包含し、特にフッ素または塩素、とりわけフッ素を包含する。
【００１５】
本明細書に記載する化合物は、１つ以上の不斉中心を含有しうるので、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明は、そのような考えうるジアステレオマーの全て、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての考えうる幾何異性体、および医薬的に許容されるその塩を包含する。上記の式（Ｉ）はいくつかの位置に立体化学を明示せずに画かれている。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体および医薬的に許容されるその塩を包含する。さらに立体異性体の混合物ならびに単離された具体的立体異性体も包含される。そのような化合物を製造するために用いられる合成手法の過程において、または当業者に知られるラセミ化もしくはエピマー化手法を使用する際に、そのような手法の生成物は立体異性体の混合物であることができる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩が溶媒和物または多形の形態で存在する場合、本発明は考えうる溶媒和物および多形をいずれも包含する。溶媒和物を形成する溶媒のタイプは、その溶媒が薬理学的に許容できる限り、特に限定されない。例えば水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
【００１７】
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される無毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から製造される塩を指す。そのような酸には、例えば塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は薬学的使用が意図されるので、それらは好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも60％の純度で、より適切には少なくとも75％の純度で、とりわけ少なくとも98％の純度で提供される（％は重量/重量ベースである）。
式（Ｉ）の化合物は以下に述べるように製造することができる。ＰＧは保護基を表し、Ｇは上に定義した置換オキサジアゾールであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4も上に定義したとおりである。
【００１８】
ＰＧが適切な保護基である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物から容易に製造することができる（スキーム１）。例えば、ＰＧがＢｏｃである化合物（ＩＩ）のエチルエステルは以前に報告されている（米国特許第６,５１８,４２３号）。標準的条件下で水素添加すれば、式（ＩＩＩ）のラセミ化合物が得られるだろう。例えば不斉触媒の存在下で行われる水素添加など、適切な条件下でアルケンの不斉還元を行うと、式（ＩＩＩ）の化合物が高いエナンチオマー過剰率で得られる。適切な触媒の例は、[Ｒｈ(ノルボルナジエン)2]ＢＦ4および(Ｓ)-１-[(Ｒ)-２-(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)フェロセニル]-エチルビス(２-メチルフェニル)ホスフィンである。次に、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を標準的条件（例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中のボラン）で還元することにより、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。次に、保護基の除去が当業者に周知の条件で達成される。
スキーム１
【化３】
【００１９】
Ｒ3＝Ｈの式（Ｖ）の化合物は既知化合物である（スキーム２、Siegel, M. G.らTetrahedron 1999, 55, 11619-11639）。式（ＶＩＩ）の化合物は式（Ｖ）の化合物から標準的条件で製造することができる。例えば、式（Ｖ）の化合物を臭化シアンで処理した後、得られたシアナミド（ＶＩ）を式（ＩＸ）の化合物と標準的条件下で縮合させることにより、ＸがＯである式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＩＸ）の化合物は市販されているか、または対応するカルボン酸から周知の技法を使って容易に製造される。あるいは、式（ＶＩ）の化合物をヒドロキシルアミンと共に加熱して、適切な条件下で式（Ｘ）のカルボン酸と縮合させうるＮ-ヒドロキシグアニジンを得ることにより、ＹがＯである位置異性オキサジアゾールの合成を達成することもできる。式（Ｘ）の酸は市販されている。
スキーム２
【化４】
【００２０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム３に図解するように、アミン（Ｖ）と式（ＸＩ）の塩化オキサジアゾールとの縮合によって製造することもできる（Buscemi, S.ら, JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 1313およびAdembri, G,ら, JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1981, 1703）。
スキーム３
【化５】
【００２１】
式（ＸＩＩ）の化合物の合成は、以前に報告されている（ここで、Ｒ2＝Ｈ, Kaiser, K. et al. J. Med. Chem., 1977, 20, 687；Ｒ2＝Ｆ, Svensson, A. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7193；Ｒ2＝Ｃｌ, Matysiak, S. et al. Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 1545；Ｒ2＝Ｍｅ, ＷＯ ９１／１８８５８）。Ｒ2＝Ｈである式（ＸＩＩ）の化合物は、市販品として入手可能である。式（ＸＩＩＩ）の化合物の形成は、エステル製造のための標準条件下で起こる。例えば、式（ＸＩＩＩ）のベンジルアルコールをＮ−ブロモスクシンイミドで処理することによって脱離基を形成し、続いて生成した臭化物を、同時エステル開裂(concomitant ester cleavage)をもたらす適当な求核剤、例えばナトリウムチオメトキシドで置換することによって、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。化合物（ＸＩＶ）の（ＸＶ）への酸化は、標準条件下、例えばｍＣＰＢＡを用いて遂行されうる（スキーム４）。
スキーム４
【化６】
【００２２】
スキーム５で説明されるように、光延条件を用いて式（ＸＶ）と式（ＶＩＩ）の化合物を混合することによって、式（Ｉ）の化合物が製造されうる。例えば、ＴＨＦのような適当な溶媒中、０℃と室温の間で、式（ＸＶ）と（ＶＩＩ）の化合物を混合し、続いてトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えることによって、目的の式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム５
【化７】
【００２３】
他の式（Ｉ）の化合物は、上述した方法と類似する方法によって、または自体公知の方法によって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物の製造に関するさらなる詳細は実施例に見出される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、単独で製造するか、または少なくとも２個の、例えば５〜１,０００個の、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・ミックス（split and mix）」アプローチにより、または多重パラレル合成により、液相化学または固相化学を使って、当業者に知られる手法で作製することができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の合成中は、中間体化合物内の不安定官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護することができる。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のどの段階で除去してもよいし、式（Ｉ）の最終化合物上に存在してもよい。さまざまな不安定官能基を保護する方法および得られた保護誘導体を切断するための方法に関する包括的議論は、例えばT.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts「Protective Groups in Organic Chemistry」(1991)（Wiley-Interscience, ニューヨーク, 第2版）に記載されている。
【００２６】
新規中間体、例えば上に定義したものは、いずれも、式（Ｉ）の化合物の合成に役立ちうるので、そのような新規中間体、例えば式（ＶＩＩ）および（ＸＶ）の化合物またはその塩もしくは保護誘導体も、本発明の範囲に包含される。
上に示したように、式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば肥満および糖尿病の処置および/または予防に有用である。そのような用途には、式（Ｉ）の化合物が、一般に医薬組成物の形態で投与されるだろう。
【００２７】
本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明は医薬的に許容される担体と組み合わされた式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
好ましくは、本組成物は、医薬的に許容される担体と、無毒性治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とから構成される。
【００２８】
さらにまた、本発明は、肥満の予防的処置または治療的処置をもたらすＧＰＲ１１９の調整によって、例えば飽満感を調節することによって、疾患を処置するための医薬組成物、または糖尿病を処置するための医薬組成物であって、医薬的に許容される担体と、無毒性治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物も提供する。
【００２９】
本医薬組成物は、場合によっては、他の治療成分または佐剤を含んでもよい。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所外用、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物を包含するが、与えられたどの例においても、最も適切な経路は、その特定ホスト、ならびにその活性成分が投与される原因になっている症状の性質および重症度に依存するだろう。医薬組成物は単位剤形で便利に提示することができ、薬剤学分野で周知のどの方法によって製造されてもよい。
【００３０】
実際面では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、活性成分として、医薬担体と、通常の医薬配合技法に従って緊密に混合することができる。担体は、その投与、例えば経口投与または非経口（静脈内を含む）投与にとって望ましい形態に依存して、幅広くさまざまな形態をとりうる。
【００３１】
したがって医薬組成物は、例えばそれぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤など、経口投与に適した不連続な単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液剤、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤として提示することもできる。上述の一般的剤形の他にも、放出制御手段および/または送達装置によって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することもできる。組成物は任意の調剤方法で製造することができる。一般にそのような方法は、活性成分を１つ以上の必要成分を構成する担体と混和するステップを含む。一般に組成物は、活性成分を液状担体もしくは微細な固形担体またはその両方と均一かつ緊密に混合することによって製造される。次にその生成物を所望の提示物へと便利に付形することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物中に含めることもできる。
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固形担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液状担体の例は液糖、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気状担体の例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００３３】
経口剤形用組成物の製造では、通常の医薬媒体をどれでも使用することができる。例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを使って、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液状調製物を形成させることができ、一方、デンプン、糖類、微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使って、粉末剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形調製物を形成させることができる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、固形医薬担体を使用する好ましい経口投薬単位である。場合によっては、錠剤を標準的な水性または非水性技法でコーティングすることもできる。
【００３４】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１つ以上の補助成分または佐剤を使って、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、易流動性の形態をした活性成分、例えば粉末または顆粒を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有する。
【００３５】
例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、適当かつ便利な量の担体材料（これは組成物全体の約５パーセントから約９５パーセントまで変化しうる）と配合された約０.５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含有しうる。単位剤形は一般に約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含有するだろう。
【００３６】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造することができる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中に、分散液を製造することもできる。さらに、微生物の有害な成長を防ぐために、保存剤を含めることができる。
【００３７】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水性溶液剤または分散剤が含まれる。さらにまた、組成物は、そのような滅菌注射用溶液剤または分散剤を即時調製するための滅菌粉末剤の形態をとることもできる。いずれの場合も、最終的な注射用剤形は滅菌されていなければならず、注射器で容易に扱える程度に流動性でなければならない。医薬組成物は製造条件下および貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されるべきである。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、散粉剤などの、局所外用に適した形態をとることができる。さらに組成物は、経皮装置での使用に適した形態をとることができる。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を使って、通常の加工方法で製造することができる。一例として、クリーム剤または軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と混合して望ましい粘稠度を持つクリーム剤または軟膏を作ることによって製造される。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態をとることができる。その混合物は1回量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオ脂および当技術分野でよく使用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず組成物を軟化または融解した担体と混合し、次に鋳型中で冷却し付形することによって、便利に形成させることができる。
【００４０】
上記担体成分の他にも、上述の医薬製剤は、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などといった１つ以上の追加担体成分を、適宜、含みうる。さらにまた、製剤が意図する受容者の血液と等張になるように、他の佐剤を含めることもできる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００４１】
一般に、上に示した症状の処置には、1日あたり０.０１ｍｇ/ｋｇ〜約１５０ｍｇ/ｋｇ体重程度、あるいは1日あたり患者１人あたり約０.５ｍｇ〜約７ｇ程度の投薬量レベルが有用である。例えば肥満は、1日あたり体重１キログラムあたり約０.０１〜５０ｍｇ、あるいは１日あたり患者１人あたり約０.５ｍｇ〜３.５ｇの化合物を投与することによって、効果的に処置することができる。
【００４２】
しかしどの特定患者についても、具体的用量レベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与時刻、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受けているその特定疾患の重症度を含むさまざまな因子に依存するだろうと理解される。
式（Ｉ）の化合物はＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状の処置に使用することができる。
【００４３】
したがって本発明は、ＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状を処置するための方法であって、その必要がある対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。ＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状には肥満および糖尿病が含まれる。本願に関して、肥満の処置には、例えば食欲および体重の減少、体重減少の維持、ならびにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、ならびに糖尿病合併症、例えばニューロパシー、ネフロパシー、網膜症、白内障、心血管合併症および異常脂質血症を含む）の防止などによる、肥満および過剰な食物摂取に関連する他の摂食障害などといった疾患または症状の処置が包含されるものとする。また、摂取した脂肪に対して機能性消化不良につながる異常な感受性を持つ患者の処置。本発明の化合物は、例えばメタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧などの代謝性疾患の処置にも使用することができる。
【００４４】
本発明の化合物には、上述した障害の処置に関して、それらがβ細胞保護、ｃＡＭＰおよびインスリン分泌量の増加をもたらしうると共に、胃内容排出を遅らせることもできるという点で、異なる機序で作用する化合物よりも有利でありうる。
本発明の化合物は、例えば骨減少症、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周病、歯槽骨減少、骨切り術骨量減少、小児特発性骨量減少、パジェット病、転移癌による骨量減少、溶骨性病変、脊柱湾曲および身長低下などの低骨量を特徴とする症状の処置にも使用することができる。
【００４５】
本発明は、飽満感を調節するための方法であって、その必要がある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、肥満を処置するための方法であって、その必要がある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
【００４６】
本発明は、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、特に２型糖尿病）を処置するための方法であって、その必要がある患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧を処置するための方法であって、その必要がある患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
【００４７】
本発明は、上に定義した症状の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明は、上に定義した症状を処置するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法において「処置」という用語は、治療的処置と予防的処置の両方を包含する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、既知のＧＰＲ１１９アゴニストと比較して有利な性質を示しうる。例えば本化合物は、改善された効力、半減期もしくは安定性を示すことができ、あるいは改善された溶解度を示して、吸収性およびバイオアベイラビリティーを改善することができ、あるいは医薬として使用される化合物にとって有利な他の性質を示しうる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、単独で、または１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて投与することができる。他の治療活性化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは症状または異なる疾患もしくは症状を処置するための化合物であることができる。治療活性化合物は、同時に、逐次的に、または別個に投与することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、肥満および/または糖尿病を処置するための他の活性化合物、例えばインスリンおよびインスリン類似体、胃リパーゼ阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素類および類似体、ビグアニド類、α２アゴニスト、グリタゾン類、ＰＰＡＲ-γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ-α/γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えばＧＬＰ-１類似体およびミメティック、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満剤、例えば膵リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ-１アンタゴニストおよびＣＢ-１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン（somostatin）類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリンシグナリングアゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、食欲抑制剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン性/ドーパミン性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺ホルモン様化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ-１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と少なくとも一つの他の抗肥満剤との投与を含む併用療法は、本発明のさらにもう一つの態様を表す。
本発明は、ヒトなどの哺乳動物における肥満を処置するための方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩ともう一つの抗肥満剤とを投与することを含む方法も提供する。
【００５１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩ともう一つの抗肥満剤との、肥満を処置するための使用も提供する。
本発明は、肥満を処置するためにもう一つの抗肥満剤と組み合わせて使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および他の抗肥満剤は、同時投与すること、または逐次的もしくは個別に投与することができる。
【００５２】
同時投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と他の抗肥満剤との両方を含む一製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時投与もしくは個別投与が包含される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および他の抗肥満剤の薬理学的性質がそれを許す場合には、それら２つの薬剤の同時投与が好ましいだろう。
【００５３】
本発明は、肥満を処置するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩およびもう一つの抗肥満剤の使用も提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、もう一つの抗肥満剤と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。本発明は、上述した方法におけるそのような組成物の使用も包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢作用性抗肥満剤と組み合わせると、特に有用である。
【００５４】
本発明のこの態様による併用療法で使用するための他の抗肥満剤は、好ましくは、ＣＢ-１モジュレーター、例えばＣＢ-１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ-１モジュレーターの例には、ＳＲ１４１７１６（リモナバント）およびＳＬＶ-３１９（(４Ｓ)-(−)-３-(４−クロロフェニル)-Ｎ-メチル-Ｎ-[(４-クロロフェニル)スルホニル]-４-フェニル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキサミド)；ならびにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３/０１８０６０、ＷＯ ０３/０２０２１７、ＷＯ ０３/０２０３１４、ＷＯ ０３/０２６６４７、ＷＯ ０３/０２６６４８、ＷＯ ０３/０２７０７６、ＷＯ ０３/０４０１０５、ＷＯ ０３/０５１８５０、ＷＯ ０３/０５１８５１、ＷＯ ０３/０５３４３１、ＷＯ ０３/０６３７８１、ＷＯ ０３/０７５６６０、ＷＯ ０３/０７７８４７、ＷＯ ０３/０７８４１３、ＷＯ ０３/０８２１９０、ＷＯ ０３/０８２１９１、ＷＯ ０３/０８２８３３、ＷＯ ０３/０８４９３０、ＷＯ ０３/０８４９４３、ＷＯ ０３/０８６２８８、ＷＯ ０３/０８７０３７、ＷＯ ０３/０８８９６８、ＷＯ ０４/０１２６７１、ＷＯ ０４/０１３１２０、ＷＯ ０４/０２６３０１、ＷＯ ０４/０２９２０４、ＷＯ ０４/０３４９６８、ＷＯ ０４/０３５５６６、ＷＯ ０４/０３７８２３、ＷＯ ０４/０５２８６４、ＷＯ ０４/０５８１４５、ＷＯ ０４/０５８２５５、ＷＯ ０４/０６０８７０、ＷＯ ０４/０６０８８８、ＷＯ ０４/０６９８３７、ＷＯ ０４/０６９８３７、ＷＯ ０４/０７２０７６、ＷＯ ０４/０７２０７７、ＷＯ ０４/０７８２６１およびＷＯ ０４/１０８７２８と、そこに開示されている参考文献に開示されている化合物が含まれる。
【００５５】
ＧＰＲ１１９の関与が示唆されている他の疾患または症状には、ＷＯ ００/５０５６２およびＵＳ ６,４６８,７５６に記載されているもの、例えば心血管障害、高血圧、呼吸障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安、気分障害およびアルツハイマー病などが含まれる。
本明細書で言及した特許、特許出願、その他を含む全ての刊行物は、参照により完全に記載されたものとして本明細書に組み込まれることを個々の刊行物について個別に明記したかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、下記の実施例は例示を目的としており、本発明の範囲の限定であるとみなしてはならない。
【００５６】
（実施例）
材料と方法
カラムクロマトグラフィは、別段の指定がない限り、ＳｉＯ2（４０-６３メッシュ）で行った。ＬＣＭＳデータは以下のようにして得た：Ａｔｌａｎｔｉｓ ３μ Ｃ18カラム（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ｍＬ/分）を０.１％ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ-ＣＨ3ＣＮ溶液で６分間にわたって溶出し、２２０ｎｍでＵＶ検出。勾配情報：０.０−０.３分 １００％Ｈ2Ｏ；０.３−４.２５分：１０％Ｈ2Ｏ-９０％ＣＨ3ＣＮまで漸増；４.２５−４.４分：１００％ＣＨ3ＣＮまで漸増：４.４−４.９分：１００％ＣＨ3ＣＮで保持；４.９−６.０分：１００％Ｈ2Ｏに戻る。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン源を使って、陽イオン（ＥＳ+）モードまたは陰イオン（ＥＳ-）モードで取得した。
【００５７】
略号および頭字語：Ａｃ：アセチル；ｎ-Ｂｕ：ｎ-ブチル；ｔ-Ｂｕ：ｔｅｒｔ-ブチル；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ：１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ｈ：時間；ＨＯＢｔ：１-ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＨ：イソヘキサン；ｍＣＰＢＡ：３-クロロペルオキシ安息香酸；Ｍｅ：メチル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｐｈ：フェニル；ＲＰ-ＨＰＬＣ：逆相-高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：保持時間；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００５８】
以下の化合物の合成は他で記載されている：３-ｔｅｒｔ-ブチル-５-クロロ-[１,２,４]オキサジアゾール：ＷＯ ９５/０５３６８；ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-１-メチルビニル)-ピペリジン-１-カルボキシレート：米国特許第６,５１８,４２３号；２-フルオロ-4-ヒドロキシベンジルアルコール：Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7193-7196；Ｎ−ヒドロキシイソブチルアミジン：J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321；３-ピペリジン-４-イル-プロパン-１-オールおよびｔｅｒｔ-ブチル ４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボキシレート：Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639。他の化合物は全て商業的供給源から入手することができた。
【００５９】
製造例１：３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニルプロピオン酸エステル
【化８】
ＮＥｔ3（１.１ｍＬ、７.９ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジルアルコール（１.１０ｇ、７.９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（１３ｍＬ）に０℃で加えた。次いでＥｔＣＯＣｌ（６８０μＬ、７.９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（６ｍＬ）を滴下して反応液を１０分かけて処理した。７０分後、Ｅｔ2Ｏを加え、次いで溶液をＨ2Ｏ（４ｍＬ）および食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１）によって、標題の化合物を得た：δH (CDCl3) 1.30 (t, 3H), 1.76 (t, 1H), 2.61 (q, 2H), 4.79 (d, 2H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.45 (t, 1H).
【００６０】
製造例２：３−フルオロ−４−メチルスルファニルメチルフェノール
【化９】
固体のＮＢＳ（１.１９ｇ、６.７ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ3（１.７５ｇ、６.７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニルプロピオン酸エステル（製造例１、１.０６ｇ、５.３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（４２ｍＬ）に０℃で１５分かけて何回かに分けて加えた。生成した黄色が持続するように、３０分後、さらにＰＰｈ3（２６２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１７８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。さらに１０分後、固体のＮａＳＭｅ（１.０５ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）を反応液に１回で加え、続いてＨ2Ｏ（４.２ｍＬ）を加えた。反応液を勢いよく１９時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧留去した。残渣をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）およびクエン酸（１５ｍｍｏｌ）と共に勢いよく撹拌し、次いで有機層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、９：１〜３：１）によって、標題の化合物を得た：δH (CDCl3) 2.06 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 6.58-6.63 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H).
【００６１】
製造例３：３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノール
【化１０】
ｍＣＰＢＡ（純度７７％、２.３９ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メチルスルファニルメチルフェノール（製造例２、０.９２ｇ、５.３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2撹拌溶液（６０ｍＬ）に０℃で何回かに分けて加えた。反応液を２０℃で３時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2を減圧留去した。残渣をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水−Ｈ2Ｏ（１：３、３×３０ｍＬ）混合物で洗浄した。水層を合わせて、Ｅｔ2Ｏ（４×５０ｍＬ）で逆抽出し、次いで有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過、溶媒の蒸発、再結晶（ＥｔＯＡｃ）、およびトリチュレーション（ＩＨ）によって、標題の化合物を得た：δH (CDCl3) 2.79 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.59-6.70 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H).
【００６２】
製造例４：４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル
【化１１】
Ｈ2Ｏ（７０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ3（３５.２ｇ、０.４２ｍｏｌ）のスラリーを、撹拌した３-ピペリジン-４-イルプロパン-１-オール（２０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、０℃で加えた。ＢｒＣＮ（１７.８ｇ、０.１７ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１９ｍＬ）溶液を１分かけて反応に加えた後、撹拌を０℃で０.５時間続けた。次に反応を２０℃で２時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。そのＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮することによって得た油状物を、少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次にＳｉＯ2パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝169.1 [M＋H]+。
【００６３】
製造例５：Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボキサミジン
【化１２】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）中の４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル（製造例４、３.００ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２.４６ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）、およびＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌ（２.４８ｇ、３５.７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間加熱還流した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５回）。次に水相をＮａＣｌで飽和させてから、再びＥｔＯＡｃで抽出した（５回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝202.1 [M＋H]+。
【００６４】
製造例６：３-[１-(５-イソプロピル-[１,２,４]オキサジアゾール-３-イル)ピペリジン-４-イル]プロパン-１-オール
【化１３】
ＤＩＰＥＡ（３.２５ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）、Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボキサミジン（製造例５、１.５４ｇ、７.６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１.２９ｇ、８.４ｍｍｏｌ）を、撹拌したイソ酪酸（０.６７ｇ、７.６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。１０分後にＥＤＣＩ（１.７６ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を加え、次に撹拌を１６時間続けた。反応をＨ2Ｏで希釈し、次にその混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒留去によって得た黄色油状物をＰｈＭｅで処理した。そこで直ちにその混合物を０.５時間加熱還流した。冷却してから、反応をカラムクロマトグラフィ（ＩＨ-ＥｔＯＡｃ、２：３）で精製することにより、標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝254.1 [M＋H]+。
【００６５】
製造例７：３-[１-(３-イソプロピル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル]プロパン-１-オール
【化１４】
ＺｎＣｌ2（１ＭのＥｔ2Ｏ溶液、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、撹拌した４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル（製造例４、２０.３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＮ-ヒドロキシイソブチルアミジン（１４.８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２９０ｍＬ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、２０分かけて加えた。２時間後に、形成した白色沈殿物を集め、ＴＨＦ-ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。この沈殿物をＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）および１２Ｍ ＨＣｌ（７０ｍＬ）に溶解し、次にその溶液を７０℃に加熱しながら１６時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、残留物をＨ2Ｏで希釈してから、固形ＮａＨＣＯ3でｐＨを７に調節した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、次に合わせた抽出物をブラインで洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒除去により標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝254.1 [M＋H]+。
【００６６】
製造例８：ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｅ)-２-カルボキシ-１-メチルビニル)ピペリジン-１-カルボキシレート
【化１５】
ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｅ)-２-エトキシカルボニル-１-メチルビニル)ピペリジン-１-カルボキシレート（１８.７ｇ、６２.９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）溶液を２Ｍ ＮａＯＨ（９４.５ｍＬ、１８９.０ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１６時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配した。水層を分離し、１２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化してから、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、次に残留物をＥｔＯＡｃ-ＩＨから再結晶することにより、標題の化合物を得た：m/z (ES-)＝268.3 [M−H]-。
【００６７】
製造例９：ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｒ)-２-カルボキシ-１-メチルエチル)ピペリジン-１-カルボキシレート
【化１６】
ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｅ)-２-カルボキシ-１-メチルビニル)ピペリジン-１-カルボキシレート（製造例８、１３０.０ｇ、０.４８３ｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下の水素化フラスコに入れ、次に脱気したＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。[Ｒｈ(ノルボルナジエン)2]ＢＦ4（１.８０ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）および(Ｓ)-１-[(Ｒ)-２-(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)フェロセニル]エチルビス(２-メチルフェニル)ホスフィン（２.９０ｇ、５.０８ｍｍｏｌ）を、別のシュレンクフラスコにＡｒ下で入れ、次に、脱気したＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で処理した。この触媒混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、導管を通して、水素化フラスコに移した。シュレンクフラスコを、さらなる脱気ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。これらの洗液を水素化フラスコに移した後、さらなる脱気ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。水素化フラスコを密封し、ＡｒをＨ2で置換し、圧力を１.０５バールに設定した。反応混合物を３５℃に加熱し、撹拌/振とうを開始した。４８時間後に、反応を停止し、反応混合物の代表的試料をＨＰＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲで分析した。転化率は１００％であり、以下のＨＰＬＣ法で確認したところ、粗(Ｒ)-酸のエナンチオマー純度は９８.２％だった：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ-Ｈ（先にＣＦ3ＣＯ2Ｈ含有溶媒を使って使用されたもの）４.６×２５０ｍｍ；溶媒：Ｃ6Ｈ14-ｉＰｒＯＨ（９７：３、定組成）；温度：２０℃；流量：１ｍＬ/分；ＵＶ検出（２１０、２３０ｎｍ）；試料：１ｍＬ ＭｅＯＨで溶解した１００μＬ反応溶液。保持時間：(Ｓ)-酸：１９.３分、(Ｒ)-酸：２０.６分、出発エン酸：２２.１分。単離手法：ＭｅＯＨを蒸発させた後、粗水素化生成物をｔ-ＢｕＯＭｅに溶解し、ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水相を１Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの混合物に加えた。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の完全な除去後に、標題の化合物が単離された。
【００６８】
製造例１０：ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-１-メチルプロピル)ピペリジン-１-カルボキシレート
【化１７】
ＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、１５.７ｍＬ、１５.７ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｒ)-２-カルボキシ-１-メチルエチル)ピペリジン-１-カルボキシレート（製造例９、１.７０ｇ、６.３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、０℃で、５分かけて滴下した。１時間後、反応をＥｔ2Ｏで処理し、次に２Ｍ ＨＣｌで処理した。有機層をブラインで洗浄してから、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過、溶媒留去、およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ-ＣＨ2Ｃｌ2、１：３）によって、標題の化合物を得た：RT＝3.17分；m/z (ES+)＝258.1 [M＋H]+。
【００６９】
製造例１１：４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-１-メチルプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル
【化１８】
ｔｅｒｔ-ブチル ４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-１-メチルプロピル)ピペリジン-１-カルボキシレート（製造例１０、６.２ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン溶液（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、溶媒を減圧下で除去することによって、(Ｒ)-３-ピペリジン-４-イルブタン-１-オールの塩酸塩を得た：δH ({CD3}2SO) 0.83 (d, 3H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 5H), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H)。０℃で撹拌したこの化合物（０.９３ｇ、４.８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１.６１ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2-Ｈ2Ｏ（４：１、１５ｍＬ）溶液を、ＢｒＣＮ（０.６１ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液で処理した。反応を２０℃で２時間撹拌した後、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2とに分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒留去、およびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、標題の化合物を得た：RT＝2.45分；m/z (ES+)＝183.1 [M＋H]+。
【００７０】
製造例１２：(Ｒ)-３-[１-(５-イソプロピル-[１,２,４]オキサジアゾール-３-イル)ピペリジン-４-イル]ブタン-１-オール
【化１９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-１-メチルプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル（製造例１１、１.００ｇ、５.２ｍｍｏｌ）およびＮＨ2ＯＨ（５０重量％のＨ2Ｏ溶液、０.６３ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応を濃縮し、ＰｈＭｅと共沸（３回）させることによって、粘稠な淡黄色油状物を得た。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のこの油状物、ＥＤＣＩ（１.２０ｇ、６.２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.７７ｇ、５.７０ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（０.５０ｍＬ、５.４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２.７０ｍＬ、１５.５４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間撹拌した。反応をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をＰｈＭｅ中で３時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ-ＣＨ2Ｃｌ2、２：３）で精製することにより、標題の化合物を得た：RT＝3.20分；m/z (ES+)＝268.1 [M＋H]+。
【００７１】
実施例１：４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノキシ）プロピル］−１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン
【化２０】
ＤＩＡＤ（０.１７ｍＬ、８６９μｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノール（製造例３、８９ｍｇ、４１６μｍｏｌ）、３−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例６、１００ｍｇ、３９５μｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（１５５ｍｇ、５９３μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。添加が終了した際、２０℃で２時間撹拌し続け、次いでさらにＰＰｈ3（１０４ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌し続け、次いで追加量のＰＰｈ3（１０４ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を再び加えた。０.５時間後、溶媒を減圧留去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をＮａＯＨ（２Ｍ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過および溶媒の蒸発によって固形物を得て、それをＥｔ2Ｏ−ＩＨと共に勢いよく混合した。不溶性のＰＰｈ3Ｏを集め、次いで濾液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：δH (CDCl3) 1.26-1.37 (m, 2H), 1.39 (d, 6H), 1.43-1.60 (m, 3H), 1.78-1.90 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.10 (sept, 1H), 3.98-4.06 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H); m/z (ES+) = 440.1 [M + H]+.
【００７２】
実施例１で概説したものに類似する方法を用いて、光延反応を通して表１に記載したエーテルを合成した。
【表１】
【００７３】
実施例４：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェノキシ）プロピル］ピペリジン
【化２１】
３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノール（製造例３）を４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと光延縮合させて、４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ＲＴ＝３.７７分；m/z (ES+) = 430.1 [M + H]+.
このカルバメート（１００ｍｇ、２３３μｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン混合溶液（２.５ｍＬ）を１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、白色固形物として、４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジンの塩酸塩を得た：ＲＴ＝２.１７分；m/z (ES+) = 330.0 [M + H]+.
この物質を、固体のＫ2ＣＯ3（９７ｍｇ、７００μｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１.５ｍＬ）、および３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−［１，２，４］オキサジアゾール（７７ｍｇ、４７７μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で５時間勢いよく撹拌し、次いでＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ2Ｏ（２×５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ショートＳｉＯ2プラグを通して濾過した。溶媒の除去、ＥｔＯＡｃからの再結晶、およびＩＨでトリチュレーションすることによって、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３.８４分；m/z (ES+) = 454.1 [M + H]+.
【００７４】
本発明の化合物の生物学的活性は以下のアッセイ系で試験することができる。
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイが以前に文献に記載されている（例えばMiret J.J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:688１-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:12１-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042）。簡単に述べると、内在性酵母Ｇアルファ（ＧＰＡ１）を欠失させ、それが、複数の技法で構築されたＧタンパク質キメラで置き換えられるように、酵母細胞が操作された。また、選択した哺乳動物ＧＰＣＲの異種発現が可能になるように、内在性酵母ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３も欠失させた。酵母では、真核細胞において保存されているフェロモンシグナリング伝達経路（例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路）の要素が、Ｆｕｓ１の発現を駆動する。β-ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）をＦｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下に置くことにより、受容体活性化が酵素的読出しにつながる系が開発されている。
【００７５】
Agatepらが記載した酢酸リチウム法の変法によって酵母細胞を形質転換した（Agatep, R.ら, 1998「Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol」Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に述べると、酵母細胞を酵母トリプトンプレート（ＹＴ）で一晩成長させた。キャリア一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ-ＬａｃＺレポータープラスミド（一つはＵＲＡ選択マーカーを持ち、一つはＴＲＰを持つ）各２μｇ、酵母発現ベクター（２μｇ複製起点）中のＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）２μｇおよび酢酸リチウム/ポリエチレングリコール/ＴＥバッファーを、エッペンドルフチューブにピペッティングした。受容体を含有する酵母発現プラスミド/受容体なしの対照は、ＬＥＵマーカーを持つ。酵母細胞をこの混合物に接種し、反応を３０℃で６０分進行させる。次に、酵母細胞に４２℃で１５分間の熱ショックを与えた。次に細胞を洗浄し、選択プレート上に展開した。選択プレートは合成既知組成酵母培地ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰ（ＳＤ-ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日培養した後、選択プレート上で成長したコロニーをＬａｃＺアッセイで試験した。
【００７６】
β-ガラクトシダーゼに関する蛍光測定的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を保持する酵母細胞を、液体ＳＤ-ＬＵＴ培地中で非飽和濃度まで一晩成長させた（すなわち細胞はまだ分裂しており、定常期には達していなかった）。それらを新鮮な培地で至適アッセイ濃度まで希釈し、９６ウェルブラックポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に９０μｌの酵母細胞を加えた。ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ溶液に１０倍濃度まで希釈した化合物をプレートに加え、そのプレートを３０℃に４時間置いた。４時間後に、β-ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験では、フルオレセインジ(β-Ｄ-ガラクトピラノシド)を使用した（ＦＤＧ）。これは、蛍光測定による読出しを可能にするフルオレセインを放出する酵素基質である。各ウェル２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ/２.５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要だった）。細胞を基質と共に６０分間インキュベートした後、反応を停止させ、蛍光シグナルを強化するために、各ウェル２０μｌの１Ｍ炭酸ナトリウムを加えた。次に蛍光計を使ってプレートを４８５/５３５ｎｍで読み取った。
【００７７】
本発明の化合物は、バックグラウンドシグナル（すなわち、化合物を含まない１％ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも約１.５倍という蛍光シグナルの増加をもたらす。少なくとも５倍の増加をもたらす本発明の化合物は好ましいだろう。
【００７８】
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現させる安定細胞株を樹立し、この細胞株を使って本発明の化合物がサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルに及ぼす効果を調べた。細胞単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、刺激バッファー＋１％ＤＭＳＯ中、さまざまな濃度の化合物により、３７℃で３０分間刺激した。次に細胞を溶解し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｓ Ａｓｓａｙ）ｃＡＭＰキットを使って、ｃＡＭＰ含量を決定した。バッファーおよびアッセイ条件は、製造者のプロトコールに記載されているとおりにした。
【００７９】
本発明の化合物は細胞内ｃＡＭＰレベルの濃度依存的増加をもたらし、一般に＜１０μＭのＥＣ50を持っていた。このｃＡＭＰアッセイで１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物は好ましいだろう。
【００８０】
インビボ給餌試験
本発明の化合物が体重ならびに食物および水の摂取に及ぼす効果を、逆位相の照明で飼育した自由給餌雄スプレーグドーリーラットで調べた。試験化合物および参照化合物を適当な投与経路で（例えば腹腔内にまたは経口的に）投薬し、その後２４時間にわたって測定を行った。ラットを、２１±４℃の温度および５５±２０％の湿度で、金属グリッド床を持つポリプロピレンケージに個別に収容した。こぼれた食物を検出するために、ケージパッドが入ったポリプロピレントレーを各ケージの下に置いた。動物を逆位相の明-暗周期（消灯は０９：３０〜１７：３０の８時間）で飼育し、その間は室内を赤色光で照明した。２週間の馴化期間中、動物には標準的粉末ラット飼料と水道水を自由に摂取させた。飼料はアルミニウ製の蓋を持つガラス製給餌瓶に入れた。各蓋には、食物を入手できるように３〜４ｃｍの穴が空いていた。暗期の開始時に、動物、給餌瓶および水筒を重量測定した（最も近い０.１ｇまで）。その後、動物に本発明の化合物を投薬した１、２、４、６および２４時間後に、給餌瓶および水筒を計測し、賦形剤処置対照と比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定した。
【００８１】
選ばれた本発明の化合物は≦１００ｍｇ/ｋｇの用量で１つ以上の時点で統計的に有意な食欲減退効果を示した。
【００８２】
膵β細胞のインビトロモデル（ＨＩＴ-Ｔ１５）における本発明化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞（継代第６０代）をＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎仔血清および３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを補足したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。８１代を上回る継代数でのこの細胞株の変化した性質が記載されている文献に従い、全ての実験を、継代数が７０代未満の細胞で行った（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP「Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships」Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8)。
【００８３】
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞を９６ウェルプレート中の標準的培養培地に１００,０００細胞/０.１ｍｌ/ウェルの密度で播種し、２４時間培養した後、培地を捨てた。細胞を１００μｌの刺激バッファー（ハンクス緩衝塩溶液、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.５ｍＭ ＩＢＭＸ、０.１％ＢＳＡ、ｐＨ７.４）と共に室温で１５分間インキュベートした。これを捨て、０.５％ＤＭＳＯの存在下、刺激バッファー中、０.００１、０.００３、０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液で置き換えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次に、１ウェルあたり７５μｌの溶解バッファー（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.３％Ｔｗｅｅｎ-２０、０.１％ＢＳＡ、ｐＨ７.４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒状物を３０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって除去した後、試料を二つ一組にして３８４ウェルプレートに移し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキットの説明書に従って処理した。簡単に述べると、最終反応液成分の濃度がキットの説明書で述べられている濃度と同じになるように、試料８μｌ、アクセプタービーズミックス５μｌおよび検出ミックス１２μｌを含有する２５μｌの反応液を準備した。反応液を室温で１５０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎ装置を使って、そのプレートを読み取った。ｃＡＭＰの測定値を、既知ｃＡＭＰ量（０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の標準曲線と比較して、読み値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを使ってデータを解析した。
【００８４】
代表的な本発明の化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増加させることがわかった。このｃＡＭＰアッセイで１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物は好ましいだろう。
【００８５】
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞を１２ウェルプレート中の標準的培養培地に１０6細胞/１ｍｌ/ウェルの密度で播種し、３日間培養した後、培地を捨てた。細胞を、１１９ｍＭ ＮａＣｌ、４.７４ｍＭ ＫＣｌ、２.５４ｍＭ ＣａＣｌ2、１.１９ｍＭ ＭｇＳＯ4、１.１９ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ウシ血清アルブミンを含有する補足クレブス・リンゲルバッファー（ＫＲＢ）で２回洗浄した。細胞を１ｍｌのＫＲＢと共に３７℃で３０分間インキュベートしてから、ＫＲＢを捨てた。次に、２回目のインキュベーションをＫＲＢと共に３０分間行い、それを集めて、各ウェルについての基礎インスリン分泌レベルを測定するために使用した。次に、化合物希釈液（０、０.１、０.３、１、３、１０μＭ）を、５.６ｍＭグルコースを補足したＫＲＢ １ｍｌ中、二つ一組のウェルに加えた。３７℃で３０分間のインキュベーション後に、インスリンレベルを決定するために試料を取り出した。インスリンの測定は、Ｍｅｒｃｏｄｉａ ＲａｔインスリンＥＬＩＳＡキットを製造者の説明書に従って使用し、既知インスリン濃度の標準曲線を使って行った。各ウェルについて、グルコース非存在下でのプレインキュベーションから得た基礎分泌レベルを差し引くことにより、インスリレベルを補正した。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを使ってデータを解析した。
【００８６】
代表的な本発明の化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でインスリン分泌量を増加させることがわかった。このインスリン分泌アッセイで１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物は好ましいだろう。
【００８７】
経口グルコース負荷試験
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を雄スプレーグドーリーラットで評価した。Ｇｌｃを投与する１６時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、ラットには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する６０分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（１滴）を採取した。次に、ラットを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液）を経口投与し、その４５分後に、追加血液試料の採取と、Ｇｌｃ負荷（２ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の５、１５、３０、６０、１２０、および１８０分後に、尾の切開端から血液試料を採取した。血中グルコースレベルは、市販のグルコース計（ＬｉｆｅｓｃａｎのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標））を使って、収集直後に測定した。代表的な本発明の化合物は、≦１０ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃ偏位を統計的に減少させた。
【００８８】
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を、雄Ｃ５７Ｂｌ/６または雄ｏｂ/ｏｂマウスでも評価した。Ｇｌｃ投与の５時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、マウスには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する４５分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（２０μＬ）を採取した。次に、マウスを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液または２５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４/１４水溶液）を経口投与し、その３０分後に、追加血液試料（２０μＬ）の採取と、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に、血液試料（２０μＬ）を採取した。Ｇｌｃレベルを測定するための２０μＬの血液試料は、尾の切開端から使い捨てマイクロピペット（Ｄａｄｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ.、プエルトリコ）中に採取し、その試料を４８０μＬの溶血試薬に加えた。次に、希釈溶血血液各２０μｌを二つ一組にして、９６ウェルアッセイプレート中のＴｒｉｎｄｅｒｓグルコース試薬（Ｓｉｇｍａ酵素（Ｔｒｉｎｄｅｒ）比色法）１８０μＬに加えた。混合後、試料を室温で３０分間放置してから、Ｇｌｃ標準（Ｓｉｇｍａグルコース/尿素窒素混合標準セット）に対して読み取った。代表的な本発明の化合物は、≦１００ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃ偏位を統計的に減少させた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ＸおよびＹの一方はＯであり、他方はＮであり；
Ｒ1は-ＣＨ2-ＳＯ2Ｒ5であり；
Ｒ2は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｒ3は水素またはメチルであり；
Ｒ4はＣ2-5アルキルであり；並びに
Ｒ5はＣ1-3アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が-ＣＨ2-ＳＯ2ＣＨ3である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2が水素、フルオロまたはメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ2がフルオロである、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ3が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ3がメチルであり、生成する立体中心が(Ｒ)-立体配置を持つ、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ3-4アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ4がｎ-プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ-ブチルである、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ4がＣ3アルキルである、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ4がイソプロピルである、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
実施例１〜４のいずれか一つに定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
飽満感を調節するための方法であって、有効量の請求項１〜１４いずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
肥満を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
糖尿病を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
メタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある患者に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
医薬品として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１６〜２０のいずれか一項で定義した疾患または症状を処置または防止するための医薬品の製造において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１６〜２０のいずれか一項で定義した疾患または症状の処置または防止に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ＸおよびＹの一方はＯであり、他方はＮであり；
Ｒ1は-ＣＨ2-ＳＯ2Ｒ5であり；
Ｒ2は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｒ3は水素またはメチルであり；
Ｒ4はＣ2-5アルキルであり；並びに
Ｒ5はＣ1-3アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が-ＣＨ2-ＳＯ2ＣＨ3である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2が水素、フルオロまたはメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ2がフルオロである、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ3が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ3がメチルであり、生成する立体中心が(Ｒ)-立体配置を持つ、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ3-4アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ4がｎ-プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ-ブチルである、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ4がＣ3アルキルである、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ4がイソプロピルである、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
実施例１〜４のいずれか一つに定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
飽満感を調節するための方法であって、有効量の請求項１〜１４いずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
肥満を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
糖尿病を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
メタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある患者に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
医薬品として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１６〜２０のいずれか一項で定義した疾患または症状を処置または防止するための医薬品の製造において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１６〜２０のいずれか一項で定義した疾患または症状の処置または防止に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【公表番号】特表２０１０−５１４８３０（Ｐ２０１０−５１４８３０Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４４４４９（Ｐ２００９−５４４４４９）
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５００１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８１２０６
【国際公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【出願人】（５０４３２６８３７）プロシディオン・リミテッド (53)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５００１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８１２０６
【国際公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【出願人】（５０４３２６８３７）プロシディオン・リミテッド (53)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
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