ピルフェニドンを含有するゲル
本発明は、従来技術において既知の皮膚に適用される医薬品形態よりも有益であり、且つ線維化病変を伴う組織の修復のための且つ線維化病変の予防のための治療に使用することができる、ピルフェニドン含有ゲル組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、現行の技術水準における既知の皮膚適用の医薬品形態を超える利点をもたらす、ピルフェニドン（Pirfenidone）を含有するゲル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表わされる５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリドンは、線維症による病変を伴う組織の修復、及び線維化病変の予防に適用されている薬剤である。ピルフェニドンであるこの化合物自体は、既知の化合物であり、その薬理作用は、解熱剤及び鎮痛剤を含む抗炎症剤として、例えば特開昭４９−８７６７７号公報（第８７６７７／１９７４号）及び特開昭５１−１２８４３３８号公報（第１２８４３３８／１９７６号）に記載されている。また、１９７４年１０月１日登録の米国特許第３，８３９，３４６号明細書、１９７６年８月１０日発行の米国特許第３，９７４，２８１号明細書、１９７７年８月１６日発行の米国特許第４，０４２，６９９号明細書、及び１９７７年１０月４日発行の米国特許第４，０５２，５０９号明細書には、ピルフェニドンを得るための方法、及び抗炎症剤としてのピルフェニドンの使用が記載されている。また、メキシコ特許第１８２，２６６号明細書には、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリドンの抗線維化活性について記載されている。
【０００５】
これまでに種々の方策及び治療が使用されてきたが、それらはいずれも実際に有効であるとは証明されていなかった。ピルフェニドンは、種々の病状及び器官に対する抗線維化剤としての効能を示しており、また、本発明者等が以前に行った研究において、また実験モデル及び臨床試験においても、そのことが証明された。以前の研究においては、線維芽細胞に対する効果並びに膠原質及び細胞外基質の産生を観測した。
【０００６】
ゲル化剤（gelificant agent）を添加すると、多くの物質がゲルを形成することができる。この事実は、食品から接着剤、さらには塗料に至る、製品の製造業の多くの多様な製品において使用される。
【０００７】
ゲルはまた、ゾル−ゲルプロセスに関する化学分野において、またナノ細孔を有する固体材料の合成において重要なものである。
【０００８】
ゲルは、その水性成分が水又は有機溶媒であるか；また、本質的に有機物であるか又は無機物であるか、その粒子のサイズの点でコロイドであるか又は大きな（thick）粒であるか；また、その物理的特性の点で硬質ゲルであるか、弾性又はチキソトロピー（tixothrophic）を有するかによって、水性（ヒドロゲル）又は有機（オルガノゲル）に分類される。
【０００９】
親水コロイドは、植物性タンパク質及び動物性タンパク質又は多様な糖類から生成される物質である。親水コロイドは、それら自体を膨潤させ且つ水と結合する能力を有する。親水コロイドは、食品を増粘、凝固及び安定化させるのに使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、粘稠剤であるピルフェニドンと、可溶化剤と、非イオン性可溶化剤と、保存料と、中和剤と、精製水とを含有する、皮膚適用のためのゲル組成物を提供することである。
【００１１】
また、本発明の目的は、皮膚適用のための、ピルフェニドンを含有するゲルの製造方法を提供することである。
【００１２】
また、本発明の別の目的は、抗線維化剤及び抗炎症剤として使用することのできるゲル薬剤を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ゲルの組成
ゲル組成物は、２％〜１２％のピルフェニドンを含有しており、ピルフェニドンと、０．４％〜１．２％の粘稠剤と、１０％〜３０％の可溶化剤と、５％〜１５％の非イオン性可溶化剤と、０．２％〜１％の保存料と、０．４％〜１．２％の中和剤と、残りは精製水とを利用して構成される。粘稠剤が、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９４０（MR）、ウルトレックス（Ｕｌｔｒｅｘ）１０（MR）、セルロース誘導体、ガム、ポリオキサマー（polioxameres）から選択され、可溶化剤が、メチルピロリドン、エチルアルコール及びプロピレングリコールから選択され、保存料が、ジアゾリジニル尿素、ヨードプロピニルブチルカルバメート（iodopropilibutilcarbamate）、メチルパラベン、プロピルパラベン（propilparabene）及びこれらの化合物の混合物からなる群から選択され、中和剤が、モノエタノールアミン、ビエタノールアミン及びトリエタノールアミン型の第一級、第二級及び第三級脂肪酸アミン、並びに水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物からなる群から選択される。
【００１４】
ゲルの組成の一例を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】
ピルフェニドンを含有するゲルの組成物は、以下のようにして製造される。
ａ）使用する総水量の５０％と粘稠剤とを混合し、該粘稠剤の完全な湿潤を可能にする。
ｂ）ピルフェニドンと可溶化剤とを、一定の攪拌をしながら別個に混合する。
ｃ）総水量の２５％中に非イオン性可溶化剤を別個に溶解させ、４０℃で使用し、それが溶解したら、総水量の１５％を添加する。
ｄ）工程（ｃ）からの溶液を、工程（ｂ）からの混合物に添加し、該混合物が均質になるまで攪拌する。
ｅ）中和剤を、使用する総水量の１０％中に希釈し、該混合物が均質になるまで攪拌する。
ｆ）工程（ａ）からの混合物に、工程（ｄ）からの溶液、保存料及び工程（ｅ）からの溶液を、一定の攪拌をしながら添加すると共に、添加毎に均質化させる。
【００１７】
記載した手順に従って調製した組成物を表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】
これらの組成物は実施例の態様で示されるが、本発明の詳細な説明書の範囲のいずれの段階においてもそれらの組成物に限定されるものではない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、現行の技術水準における既知の皮膚適用の医薬品形態を超える利点をもたらす、ピルフェニドン（Pirfenidone）を含有するゲル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表わされる５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリドンは、線維症による病変を伴う組織の修復、及び線維化病変の予防に適用されている薬剤である。ピルフェニドンであるこの化合物自体は、既知の化合物であり、その薬理作用は、解熱剤及び鎮痛剤を含む抗炎症剤として、例えば特開昭４９−８７６７７号公報（第８７６７７／１９７４号）及び特開昭５１−１２８４３３８号公報（第１２８４３３８／１９７６号）に記載されている。また、１９７４年１０月１日登録の米国特許第３，８３９，３４６号明細書、１９７６年８月１０日発行の米国特許第３，９７４，２８１号明細書、１９７７年８月１６日発行の米国特許第４，０４２，６９９号明細書、及び１９７７年１０月４日発行の米国特許第４，０５２，５０９号明細書には、ピルフェニドンを得るための方法、及び抗炎症剤としてのピルフェニドンの使用が記載されている。また、メキシコ特許第１８２，２６６号明細書には、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリドンの抗線維化活性について記載されている。
【０００５】
これまでに種々の方策及び治療が使用されてきたが、それらはいずれも実際に有効であるとは証明されていなかった。ピルフェニドンは、種々の病状及び器官に対する抗線維化剤としての効能を示しており、また、本発明者等が以前に行った研究において、また実験モデル及び臨床試験においても、そのことが証明された。以前の研究においては、線維芽細胞に対する効果並びに膠原質及び細胞外基質の産生を観測した。
【０００６】
ゲル化剤（gelificant agent）を添加すると、多くの物質がゲルを形成することができる。この事実は、食品から接着剤、さらには塗料に至る、製品の製造業の多くの多様な製品において使用される。
【０００７】
ゲルはまた、ゾル−ゲルプロセスに関する化学分野において、またナノ細孔を有する固体材料の合成において重要なものである。
【０００８】
ゲルは、その水性成分が水又は有機溶媒であるか；また、本質的に有機物であるか又は無機物であるか、その粒子のサイズの点でコロイドであるか又は大きな（thick）粒であるか；また、その物理的特性の点で硬質ゲルであるか、弾性又はチキソトロピー（tixothrophic）を有するかによって、水性（ヒドロゲル）又は有機（オルガノゲル）に分類される。
【０００９】
親水コロイドは、植物性タンパク質及び動物性タンパク質又は多様な糖類から生成される物質である。親水コロイドは、それら自体を膨潤させ且つ水と結合する能力を有する。親水コロイドは、食品を増粘、凝固及び安定化させるのに使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、粘稠剤であるピルフェニドンと、可溶化剤と、非イオン性可溶化剤と、保存料と、中和剤と、精製水とを含有する、皮膚適用のためのゲル組成物を提供することである。
【００１１】
また、本発明の目的は、皮膚適用のための、ピルフェニドンを含有するゲルの製造方法を提供することである。
【００１２】
また、本発明の別の目的は、抗線維化剤及び抗炎症剤として使用することのできるゲル薬剤を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ゲルの組成
ゲル組成物は、２％〜１２％のピルフェニドンを含有しており、ピルフェニドンと、０．４％〜１．２％の粘稠剤と、１０％〜３０％の可溶化剤と、５％〜１５％の非イオン性可溶化剤と、０．２％〜１％の保存料と、０．４％〜１．２％の中和剤と、残りは精製水とを利用して構成される。粘稠剤が、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９４０（MR）、ウルトレックス（Ｕｌｔｒｅｘ）１０（MR）、セルロース誘導体、ガム、ポリオキサマー（polioxameres）から選択され、可溶化剤が、メチルピロリドン、エチルアルコール及びプロピレングリコールから選択され、保存料が、ジアゾリジニル尿素、ヨードプロピニルブチルカルバメート（iodopropilibutilcarbamate）、メチルパラベン、プロピルパラベン（propilparabene）及びこれらの化合物の混合物からなる群から選択され、中和剤が、モノエタノールアミン、ビエタノールアミン及びトリエタノールアミン型の第一級、第二級及び第三級脂肪酸アミン、並びに水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物からなる群から選択される。
【００１４】
ゲルの組成の一例を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】
ピルフェニドンを含有するゲルの組成物は、以下のようにして製造される。
ａ）使用する総水量の５０％と粘稠剤とを混合し、該粘稠剤の完全な湿潤を可能にする。
ｂ）ピルフェニドンと可溶化剤とを、一定の攪拌をしながら別個に混合する。
ｃ）総水量の２５％中に非イオン性可溶化剤を別個に溶解させ、４０℃で使用し、それが溶解したら、総水量の１５％を添加する。
ｄ）工程（ｃ）からの溶液を、工程（ｂ）からの混合物に添加し、該混合物が均質になるまで攪拌する。
ｅ）中和剤を、使用する総水量の１０％中に希釈し、該混合物が均質になるまで攪拌する。
ｆ）工程（ａ）からの混合物に、工程（ｄ）からの溶液、保存料及び工程（ｅ）からの溶液を、一定の攪拌をしながら添加すると共に、添加毎に均質化させる。
【００１７】
記載した手順に従って調製した組成物を表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】
これらの組成物は実施例の態様で示されるが、本発明の詳細な説明書の範囲のいずれの段階においてもそれらの組成物に限定されるものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２％〜１２％のピルフェニドンと、０．４％〜１．２％の粘稠剤と、１０％〜３０％の可溶化剤と、５％〜１５％の非イオン性可溶化剤と、０．２％〜１％の保存料と、０．４％〜１．２％の中和剤とからなり、残りは精製水であることを特徴とするピルフェニドン含有ゲルの組成物。
【請求項２】
８％のピルフェニドンと、０．５％の粘稠剤と、２０％の可溶化剤と、１１．５％の非イオン性可溶化剤と、０．５％の保存料と、０．５％の中和剤とからなり、残りは精製水であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粘稠剤が、カルボマー９４０（MR）、ウルトレックス１０（MR）、セルロース誘導体、ガム、ポリオキサマーから選択され、前記可溶化剤が、メチルピロリドン、エチルアルコール及びプロピレングリコールから選択され、前記保存料が、ジアゾリジニル尿素、ヨードプロピニルブチルカルバメート、メチルパラベン、プロピルパラベン及びこれらの化合物の混合物からなる群から選択され、前記中和剤が、モノエタノールアミン、ビエタノールアミン及びトリエタノールアミン型の第一級、第二級及び第三級脂肪酸アミン、並びに水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記粘稠剤がカルボマー９４０（MR）であり、前記可溶化剤がＮ−メチルピロリドンであり、前記保存料がジアゾリジニル尿素及びヨードプロピニルブチルカルバメートであり、前記中和剤がトリエタノールアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
次の工程：
ａ）使用する総水量の５０％と粘稠剤とを混合し、該粘稠剤の完全な湿潤を可能にする工程と、
ｂ）別に、ピルフェニドンと可溶化剤とを、一定の攪拌をしながら混合する工程と、
ｃ）別に、総水量の２５％中に非イオン性可溶化剤を溶解させ、４０℃とし、溶解したら、総水量の１５％を添加する工程と、
ｄ）工程（ｃ）からの溶液を、工程（ｂ）からの混合物に添加し、該混合物が均質になるまで攪拌する工程と、
ｅ）中和剤を、使用する総水量の１０％中に希釈し、該混合物が均質になるまで攪拌する工程と、
ｆ）工程（ａ）からの混合物に、工程（ｄ）からの溶液、保存料及び工程（ｅ）からの溶液を、一定の攪拌をしながら添加し、添加毎に均質化させる工程と
からなることを特徴とするピルフェニドン含有ゲルの組成物を製造する方法。
【請求項６】
線維化病変を伴う組織の修復のための且つ線維化病変の予防のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載のピルフェニドン含有ゲルの組成物の使用。
【請求項１】
２％〜１２％のピルフェニドンと、０．４％〜１．２％の粘稠剤と、１０％〜３０％の可溶化剤と、５％〜１５％の非イオン性可溶化剤と、０．２％〜１％の保存料と、０．４％〜１．２％の中和剤とからなり、残りは精製水であることを特徴とするピルフェニドン含有ゲルの組成物。
【請求項２】
８％のピルフェニドンと、０．５％の粘稠剤と、２０％の可溶化剤と、１１．５％の非イオン性可溶化剤と、０．５％の保存料と、０．５％の中和剤とからなり、残りは精製水であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粘稠剤が、カルボマー９４０（MR）、ウルトレックス１０（MR）、セルロース誘導体、ガム、ポリオキサマーから選択され、前記可溶化剤が、メチルピロリドン、エチルアルコール及びプロピレングリコールから選択され、前記保存料が、ジアゾリジニル尿素、ヨードプロピニルブチルカルバメート、メチルパラベン、プロピルパラベン及びこれらの化合物の混合物からなる群から選択され、前記中和剤が、モノエタノールアミン、ビエタノールアミン及びトリエタノールアミン型の第一級、第二級及び第三級脂肪酸アミン、並びに水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記粘稠剤がカルボマー９４０（MR）であり、前記可溶化剤がＮ−メチルピロリドンであり、前記保存料がジアゾリジニル尿素及びヨードプロピニルブチルカルバメートであり、前記中和剤がトリエタノールアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
次の工程：
ａ）使用する総水量の５０％と粘稠剤とを混合し、該粘稠剤の完全な湿潤を可能にする工程と、
ｂ）別に、ピルフェニドンと可溶化剤とを、一定の攪拌をしながら混合する工程と、
ｃ）別に、総水量の２５％中に非イオン性可溶化剤を溶解させ、４０℃とし、溶解したら、総水量の１５％を添加する工程と、
ｄ）工程（ｃ）からの溶液を、工程（ｂ）からの混合物に添加し、該混合物が均質になるまで攪拌する工程と、
ｅ）中和剤を、使用する総水量の１０％中に希釈し、該混合物が均質になるまで攪拌する工程と、
ｆ）工程（ａ）からの混合物に、工程（ｄ）からの溶液、保存料及び工程（ｅ）からの溶液を、一定の攪拌をしながら添加し、添加毎に均質化させる工程と
からなることを特徴とするピルフェニドン含有ゲルの組成物を製造する方法。
【請求項６】
線維化病変を伴う組織の修復のための且つ線維化病変の予防のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載のピルフェニドン含有ゲルの組成物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５３６７４７（Ｐ２０１０−５３６７４７Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０９５４（Ｐ２０１０−５２０９５４）
【出願日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＭＸ２００８／０００１０７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２２８９９
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５１００４０２０４）セル セラピー アンド テクノロジー，エス．エー． デーイー シー．ヴィ． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＭＸ２００８／０００１０７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２２８９９
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５１００４０２０４）セル セラピー アンド テクノロジー，エス．エー． デーイー シー．ヴィ． (1)
【Ｆターム（参考）】
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