ピロリジニウム塩の調製方法
塩または両性イオンの形態の式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の２ステップ調製方法。この方法は、ジアステレオ異性体の相対的比率の変動を最小限度に抑える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジニウム化合物、および医薬としてのそれらの使用、特に、臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）および類似体の工業的規模の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化グリコピロニウムは、３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド、またはグリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）としても知られており、現在、麻酔中の分泌を減らすために注射によって投与される、および／または胃潰瘍を治療するために経口服用される、抗ムスカリン剤である。
【０００３】
それは次の化学構造を有する。
【０００４】
【化１】
【０００５】
米国特許第２９５６０６２号は、α−シクロペンチルマンデル酸１−メチル−３−ピロリジルが、α−シクロペンチルマンデル酸メチルから調製できること、および、臭化メチル第４級塩が、α−シクロペンチルマンデル酸１−メチル−３−ピロリジルの無水酢酸エチル溶液を臭化メチルで飽和させ、放置すると現れる固体結晶を濾過することによって調製できることを開示する。
【０００６】
α−シクロペンチルマンデル酸１−メチル−３−ピロリジルを調製するための米国特許第２９５６０６２号の方法は、金属ナトリウムの作用下でグリコール酸メチルをアミノアルコールでエステル交換して、グリコール酸エステル中間体を得ることを含む。金属ナトリウムは非常に反応性が高いので、商業生産のために工業的規模でそれを使用することを望ましくなくする、健康上および安全上の危険を有する。
【０００７】
米国特許第２９５６０６２号の方法は、前ステップにおいてメチルエステルを調製すること、および、後のステップにおいてアミノエステルをアルキル化して、所望の第４級アンモニウム塩を生成することを必要とする。
【０００８】
米国特許第２９５６０６２号の方法は、ジアステレオ異性体の混合物を与える。ジアステレオ異性体の相対的比率は、バッチ間で大きく変わり得る。この変動は、臭化グリコピロニウムから乾燥粉末製剤を調製するときに、驚くべき相違を生じさせることがあり、これは、医薬として用いるために、このような乾燥粉末を製剤化する時に問題を生じさせ得る。
【０００９】
米国特許出願第２００７／０１２３５５７号は、１−（アルコキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジル抗コリン作用エステルを開示する。それは、ブロモ酢酸と反応して所望のエステルを与える純粋な（Ｒ）−立体異性体化合物を得るために、（Ｒ）−シクロペンチルマンデル酸と、（Ｒ，Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−オールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下のカップリングを記載する。しかし、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に用いられる化学物質（通常、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィン）は、商業生産のために工業的規模でそれらを使用することを望ましくなくする健康、安全および環境上の危険をもたらすことに留意されたい。それらはまた、一般に、供給するにはあまりに高価であり、商業生産に用いるにはあまりに労力を要する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、知られている方法において認められる前述の問題に取り組む、または、それに対する有用な代替を少なくとも提供する、臭化グリコピロニウムの調製方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【００１２】
【化２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【００１３】
【化３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
【００１４】
【化４】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
【００１５】
【化５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；および
（ｂ）式ＩＶ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を生成するステップ
を含む方法。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ステップ（ａ）は、適切には、カップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾールの存在下で実施される。
【００１７】
第２の態様において、本発明は、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【００１８】
【化６】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法を提供し、
この方法は、
（ｉ）式ＩＩ
【００１９】
【化７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
【００２０】
【化８】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
【００２１】
【化９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；
（ｉｉ）式ＩＶ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を含む薬剤物質を生成するステップ；
（ｉｉｉ）場合により、結晶化によって薬剤物質を精製して精製された薬剤物質を供給するステップ；
（ｉｖ）薬剤物質を微粉化するステップ；および
（ｖ）担体粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末を得るステップ
を含む。
【００２２】
好ましい実施形態において、担体粒子は、結晶糖、特に、ラクトース一水和物または無水ラクトースである。
【００２３】
好ましい実施形態において、結晶のグリコピロレートは、力制御剤（ｆｏｒｃｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｇｅｎｔ）と共に微粉化される。力制御剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２４】
用語
本明細書において用いられる用語は次の意味を有する。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを表し、これは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、直鎖もしくは分岐ヘキシル、直鎖もしくは分岐ヘプチル、または直鎖もしくは分岐オクチルであり得る。「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、適切には、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００２５】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、これは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロへプチル、ビシクロへプチル、シクロオクチルおよびビシクロオクチルであり得る。「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、適切には、「Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル」、特にシクロプロピルである。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ６〜Ｃ１０−アリール」は、６から１０個の環炭素原子を有する芳香族基を表す。Ｃ６〜Ｃ１０−アリール基の例には、これらに限らないが、フェニル、インダニル、インデニルおよびナフチルが含まれる。「Ｃ６〜Ｃ１０−アリール」は、適切には、フェニルである。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「脱離基」は、ヘテロリシス結合開裂において電子対をもって離れる化学基を表す。脱離基は多くの形態を取り得ることが、当技術分野においてよく知られており、したがって、この用語は、前述の機能を果たす任意の化学基を包含するものとする。脱離基は、陰イオンまたは中性分子であり得る。一般的な陰イオン脱離基は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＩ−のようなハロゲン化物、ならびに、パラ−トルエンスルホネート、または「トシレート」（ＴｓＯ−）のようなスルホネートエステルエステルであり得る。一般的な中性分子脱離基は、水、アンモニア、およびアルコールである。本発明の方法において、脱離基は、陰イオン脱離基、例えば、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−、特にＢｒ−である。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を表す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を表し、これらは、通常、生物学的に、または他の点でも、望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに似た基の存在のおかげで、酸塩および／または塩基塩を生成することが可能である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により生成させることができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。塩を誘導できる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩を誘導できる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により生成させることができる。塩を誘導できる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および、周期表のＩからＸＩＩ族からの金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれる。塩を誘導できる有機塩基には、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に産する置換アミンを含めての置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基または酸部分から、従来の化学的方法によって合成できる。通常、このような塩は、遊離酸の形態のこれらの化合物と、化学量論的な量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）とを反応させることによって、または、遊離塩基の形態のこれらの化合物と、化学量論的な量の適切な酸とを反応させることによって、調製できる。このような反応は、通常、水または有機溶媒中で、あるいはこれら２種の混合物中で実施される。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実施可能である場合、望ましい。式Ｉの化合物は、最も適切には、臭化物塩である。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「両性イオン」は、同一分子内に塩基性基と酸性基の両方が存在する場合に生成される内部塩を表す。例えば、式Ｉの化合物は、第４級アンモニウム原子と共に両性イオンとして存在できる酸性カルボキシル基を含む。
【００３０】
本明細書および後に続く特許請求の範囲の全体を通して、前後関係から別のことが要求されるのでなければ、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変異形は、記載されている整数もしくはステップ、または整数もしくはステップのグループを包含することを意味するが、他のどのような整数もしくはステップ、または整数もしくはステップのグループを排除することを意味しないと理解されている。
【００３１】
本発明は、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【００３２】
【化１０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の調製方法を提供する。
【００３３】
式Ｉの最も好ましい化合物は、次の化学構造を有する臭化グリコピロニウムまたはグリコピロレートである。
【００３４】
【化１１】
【００３５】
臭化グリコピロニウムは、２つの立体中心を有し、そのため、４つの異性体または立体異性体として、すなわち、（３Ｒ，２’Ｒ）−、（３Ｓ，２’Ｒ）−、（３Ｒ，２’Ｓ）−、および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドとして存在する。
【００３６】
方法は、１つの反応容器で、すなわちワンポット法で実施され得る、式Ｉの化合物、特に臭化グリコピロニウムを調製するための２ステップ方法である。
【００３７】
本発明の方法の第１ステップ（ａ）において、式ＩＩ
【００３８】
【化１２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩が、式ＩＩＩ
【００３９】
【化１３】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応して、式ＩＶ
【００４０】
【化１４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成する。
【００４１】
前記反応は、ヒドロキシ化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）と、カルボン酸またはそれらのエステル形成性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）とを反応させるための、知られている手順を用いて、または実施例において後に記載されるものと同様にして、実施され得る。反応は、有機溶媒中で、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエン中で、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、好ましくは不活性雰囲気中で、例えばアルゴンの下で、都合よく実施される。適切な反応温度は、０℃から１００℃、好ましくは３０℃から８０℃、特に約６０℃である。
【００４２】
カップリング剤が、１，１’−カルボニルジイミダゾールである場合、活性中間体は、式ＩＩａ
【００４３】
【化１５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩である。好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、シクロペンチルおよびフェニルであり、それゆえ、式ＩＩａの化合物は、２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−エタノンである。
【００４４】
式Ｉの化合物は、知られている如何なる適切な技術、例えば再結晶によって精製されてもよく、および／または、あらゆる粗い粒子は篩にかけることによって除去され得る。
【００４５】
以下の適切で、好ましい、より好ましい、または最も好ましい本発明の態様は、独立に、総合して、または任意の組合せで組み入れられ得る。
【００４６】
Ｒ１およびＲ２は、適切には、それぞれ独立に、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルである。代替として、Ｒ１は、適切には、シクロプロピルであり、Ｒ２は、適切には、フェニルである。
【００４７】
Ｒ３は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ３は、適切には、メチルである。
【００４８】
Ｒ４は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ４は、適切には、メチルである。
【００４９】
Ｘは、適切には、クロロ、ブロモ、またはヨードである。代替として、Ｘは、適切には、ブロモである。
【００５０】
好ましい実施形態において、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１は、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルであり、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ２は、フェニルであり、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００５２】
さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１は、シクロペンチルであり、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ２は、フェニルであり、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３は、メチルである。
【００５３】
本発明の方法の第２ステップ（ｂ）では、式ＩＶ
【００５４】
【化１６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物が、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応して、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、またはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成する。
【００５５】
前述の反応は、キヌクリジノールエステルとハロゲン化アルキルとを反応させるための知られている手順を用いて、または、実施例において後に記載されるものと同様にして、実施され得る。反応は、水、または有機溶媒中で、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、またはクロロホルム中で、都合よく実施される。反応は、約−１０℃から約１２０℃、都合よくは約−５℃から約８０℃、特に約０℃から約６０℃の温度で、実施される。
【００５６】
好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、臭化メチルである。この化合物は、揮発性（沸点は４℃）であり、そのため、反応は、最初は、約０℃から約２０℃で実施され、次いで、反応混合物は、結晶化の前に、約６０℃に加熱される。結晶化は、積極的に、または放置して、冷却することによって、すなわち、混合物の温度を下げることによって、引き起こされる。好ましい実施形態において、混合物の温度は、市販の自動装置を用い、ゆっくりと、すなわち数時間かけて、下げられる。望ましい場合、反応混合物には、結晶化を容易にするために、種結晶が入れられる。好ましい実施形態において、反応混合物は、約５０℃に冷却され、次いで、種結晶が入れられ、次に、ゆっくりと約１５℃に冷却される。
【００５７】
アルキル化反応において用いられる溶媒の選択は、望まれる化合物の特定の立体異性体の収率に、かなり影響を及ぼし得る。実際、式Ｉの化合物の立体異性体が異なる溶解性を有する有機溶媒中でステップ（ｂ）が実施されると利点があり得る。例えば、臭化グリコピロニウムを調製するために、シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロリジン−３−イルエステルと、臭化メチルとを、ｎ−プロパノール中で反応させる場合、冷却により溶液から結晶化する生成物は、（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）−オキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジニウムブロミドに富んでおり、一方、（３Ｒ，２’Ｒ）−、および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロ−ペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド）は、ｎ−プロパノールにはるかによく溶け、濾液に留まる傾向がある。
【００５８】
以下の適切で、好ましい、より好ましい、または最も好ましい本発明の態様は、独立に、総合して、または任意の組合せで組み込まれ得る。
【００５９】
Ｒ１およびＲ２は、適切には、それぞれ独立に、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。代替として、Ｒ１は、適切には、シクロプロピルであり、Ｒ２は、適切には、フェニルである。
【００６０】
Ｒ３は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ３は、適切には、メチルである。
【００６１】
Ｒ４は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ４は、適切には、メチルである。
モである。
【００６２】
Ｘは、適切には、クロロ、ブロモ、またはヨードのようなハロゲンである。代替として、Ｘは、適切には、ブロモである。
【００６３】
Ｘは、適切には、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、またはメチルメタンホスホネートのようなスルホン酸部分、またはホスホン酸部分である。
【００６４】
好ましい実施形態において、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルあり、式ＶおよびＩの化合物のＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００６５】
別の好ましい実施形態において、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ１は、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ２は、フェニルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルであり、式ＶおよびＩの化合物のＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００６６】
さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ１は、シクロペンチルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ２は、フェニルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ３は、メチルであり、式ＶおよびＩの化合物のＲ４は、メチルであり、その結果、式Ｉの化合物は、塩または両性イオンの形態のグリコピロニウムである。
【００６７】
本発明の方法は、米国特許第２９５６０６２号に記載されている、グリコピロレートの調製方法に認められる様々な問題を克服する。追加のステップとして酸からメチルエステルを生成する必要を取り除くことによって、プロセスは短くなり、収率が改善され、また、労力を要するエステル交換法（これは、しばしば、制御が難しく、最適化が難しく、また、ナトリウムおよび水素化ナトリウムのような危険な試薬、ならびに水素ガスを生成するような危険な条件を用いることを伴う）を用いる必要がない。出発物質が市販の酸であること、および、方法が、１つの容器中で、すなわち、簡単なワンポット法で実施できることは、好都合であり、時間および費用効率が高い。これらの利点は、大規模な工業的生産にとって、本発明の方法を、米国特許第２９５６０６２号に記載の方法より、かなり適したものにする。本発明の方法の好ましい実施形態は、最終生成物がグリコピロレートである場合に限って、次のスキームに要約され、米国特許第２９５６０６２号に記載の方法と比較される。このスキームにおいて、グリコピロレートは、ステージ１、２および３により、知られている方法によって調製されるのに対して、本発明の方法によって、それは、ステージ１ａおよび３により調製される。
【００６８】
【化１７】
【００６９】
好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物のＲ１およびＲ２は、それぞれ、シクロペンチルおよびフェニルであり、式ＩＩＩの化合物のＲ３は、メチルであり、式Ｖの化合物のＲ４は、メチルであり、式Ｉの化合物は、（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物である。
【００７０】
【化１８】
【００７１】
本発明の方法は、グリコピロレートのこれらのエナンチオマーの相対的比率の変動を最小限度に抑える。
【００７２】
本発明はまた、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【００７３】
【化１９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法も提供する。この方法は、５つのステップ（ｉ）〜（ｖ）を含む。
【００７４】
ステップ（ｉ）および（ｉｉ）は、塩または両性イオンの形態の式Ｉの化合物を含む薬剤物質を調製するための前述の方法のステップ（ａ）および（ｂ）と全く同じである。
【００７５】
吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法の第３ステップ（ｉｉｉ）（このステップは任意に選択できる）において、塩または両性イオンの形態の式Ｉの化合物を含む薬剤物質が、結晶化によって精製される。このステップは、必要な場合、所望の純度に達するまで、繰り返され得る。薬剤物質は、あらゆる粗い粒子を除去するために篩にかけられ得る。
【００７６】
吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法の第４ステップ（ｉｖ）において、場合によりステップ（ｉｉｉ）により精製された、塩または両性イオンの形態の式Ｉの化合物を含む薬剤物質が、微粉化される。これは、薬剤物質の粒径（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）を、それが吸入によって投与されるのに適切であるように、小さくする。これらの粒子の空気力学的質量中位径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ、ＭＭＡＤ）は、好ましくは、１０ミクロン（μｍ）未満である。約１０μｍを超える空気力学的径を有する粒子は、咽喉壁に衝突すると予想され、通常、肺に達しない。約２μｍから約５μｍの範囲の空気力学的径を有する粒子は、通常、呼吸細気管支に捕えられるであろうが、約０．０５μｍから約３μｍの範囲の空気力学的径を有する一層小さい粒子は、肺胞に捕えられ、血流に吸収されると予想される。
【００７７】
微粉化装置は、当技術分野においてよく知られており、これらには、様々な製粉（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）および粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）機、例えば、メカノフュージョン（ｍｅｃｈａｎｏｆｕｓｉｏｎ）ミルのような圧縮型ミル、ボールミル、ホモジナイザーおよびミクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏ ｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）のような衝撃ミル、ならびにジェットミルが含まれる。適切な微粉化装置には、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）粉末ブレンダーのような低剪断ミキサー、およびＭｉＰｒｏ（登録商標）粉末ブレンダーのような高剪断ミキサーが含まれる。
【００７８】
好ましい実施形態において、グリコピロレート結晶は、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ（登録商標）１００ ＡＦＧ流体床対向ジェットミル（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｏｐｐｏｓｅｄ ｊｅｔ ｍｉｌｌ）でジェットミルにかけられる、またはスパイラルジェットミル、例えば、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ（登録商標）ＡＳ１００スパイラルミルが用いられる。他の適切なジェットミル装置には、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ（登録商標）ＡＦＧ１４０、ＡＦＧ２００、ＡＦＧ２８０、およびＡＦＧ４００ジェットミルが含まれる。
【００７９】
吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法の第５ステップ（ｖ）では、担体粒子が、微粉化された薬剤物質結晶と混合されて、所望の吸入可能な乾燥粉末製剤が得られる。担体粒子は、微粉化された薬剤物質を、より凝集し難くし、その流動性を向上させる。これは、粉末を、下流工程で、例えば、乾燥粉末製剤をカプセルに充填する時に、より取り扱い易くする。微粉化された薬剤物質粒子は、乾燥粉末吸入器デバイスに入っている間は、担体粒子の表面に付着する傾向があるが、気道に吸入されると担体粒子の表面から散らばって、微細懸濁物生じさせる。より大きい担体粒子は、咽頭腔（ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｖｉｔｙ）に、大部分捕えられる。
【００８０】
担体粒子は、吸入が許容される薬理学的に不活性な何らかの材料、または材料の組合せからなり得る。それらは、適切には、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトール、またはソルビトールのような、単糖、二糖、多糖および糖アルコールを含めての結晶糖の１種または複数からなる。特に好ましい担体は、ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、または無水ラクトースである。
【００８１】
好ましくは、実質的に全ての（重量で）担体粒子が、２０から１０００μｍ、より好ましくは５０から５００μｍの径（ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有するが、特に２０から２５０μｍの径を有する。実質的に全ての（重量で）担体粒子の径は、適切には、３５５μｍ未満である。これは、良好な流れと同伴（ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ）特性、および気道における活性粒子の放出の向上をもたらして、下肺における活性粒子の捕捉を増加させる。全体を通して、挙げられている粒子の径は、粒子の空気力学的径であることを理解されたい。
【００８２】
望ましい場合、１種または複数の力制御剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が、吸入のための乾燥粉末製剤に含められる。力制御剤は、乾燥粉末グリコピロレート製剤における吸入可能な微細粒子フラクションの全般的改善に導く。それは、望ましくない形態学的相転移を抑制する、または遅くすることによって、担体材料および薬剤物質を安定化させる。それはまた、粉末の流動性を改善することによって、吸入可能な乾燥粉末グリコピロレート製剤の投薬効率を向上させる。
【００８３】
他の適切な力制御剤には、ロイシンのようなアミノ酸、レシチンのようなリン脂質、またはステアリン酸カルシウムのような脂肪酸誘導体が含まれる。しかし、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。それは、特に少ない量で、例えば、全製剤に対して、好ましくは０．１から５重量％、より好ましくは０．１から２重量％であるが、特に約０．２５から１重量％のステアリン酸マグネシウムの量で添加される。
【００８４】
力制御剤は、好ましくは、微粒子状であるが、それは、液状または固体状で添加されてもよく、ある材料では、特に、その材料の粒子を形成することが容易でないことがある場合、および／または、それらの粒子を特に小さくすべきである場合、その材料を、液体で、例えば、懸濁液または溶液として添加することが好ましいことであり得る。
【００８５】
乾燥粉末は、乾燥粉末吸入デバイス（これは、単回投与または複数回投与デバイスであり得る）で用いられるために、１回服用量として、例えばゼラチンもしくはプラスチックのカプセルに、またはブリスター（例えば、アルミニウムまたはプラスチックの）に収納され得る。好ましくは、１個のカプセル当たりの粉末の全重量は、５ｍｇから５０ｍｇである。代替として、乾燥粉末が、１回の作動当たり、例えば３〜２５ｍｇの乾燥粉末をデリバリーするようになっている複数回投与乾燥粉末吸入（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ、ＭＤＤＰＩ）デバイスの貯蔵容器に収納され得る。カプセル状の乾燥粉末のデリバリーのための適切なデバイスは、米国特許第３９９１７６１号、またはＷＯ ０５／１１３０４２に記載されており、一方、適切なＭＤＤＰＩデバイスには、ＷＯ ９７／２０５８９、およびＷＯ ９７／３０７４３に記載されているものが含まれる。
【００８６】
本発明は、以下の実施例によって例示される。
〔実施例〕
【実施例１】
【００８７】
（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドの調製
１３５ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした３０ｇのシクロペンチルマンデル酸を、１８℃で、２７ｇのカルボニルジイミダゾール（いくつかに分けて）で処理して、「活性アミド」を生成した。１６．９ｇの１−メチル−ピロリジン−３−オールを添加した後、１時間以内に混合物を６０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。完全な変換を確認した後、混合物を冷却し、２００ｇの水を加えた。混合物を、２００ｇのトルエンで抽出し、抽出物を水で３回洗った。有機相を濃縮して、そのまま次のステップで用いられる約５０％トルエン溶液として、シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロリジン−３−イルエステルを得た。
【００８８】
この溶液を、１２０ｇのｎ−プロパノールで希釈し、０℃に冷却した。１６．８ｇの臭化メチルを導入し、混合物を２時間撹拌し、次いで、６０℃まで徐々に加熱して、余分な臭化メチルをスクラバーに蒸発させた。次に、混合物を、５０℃に冷却し、結晶化を容易にするための種結晶を添加した。次いで、温度を１８時間かけてゆっくりと１５℃に下げた。次に、固体を濾過によって単離して、乾燥後、２２．７ｇを得た。それは、主に、９０％（ＨＰＬＣによる）を超える純度を有する、１対のエナンチオマーである、（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物からなっていた。ジアステレオ異性体の別の対（（３Ｒ，２’Ｒ）−、および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド）は、これらの化合物が、ｎ−プロパノールに、他の立体異性体より、かなり可溶性であるので、大部分は濾液に留まる。
【００８９】
得られた固体を、さらに、ｎ−プロパノール（重量で、１：１０）で再結晶して、純粋な（すなわち、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって求めて、純度＞９９．９％）（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドを得た。
【００９０】
このプロセスは、次の反応スキームに要約される。
【００９１】
【化２０】
【実施例２】
【００９２】
トルエン中でのシクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロリジン−３−イル−エステルの調製
１ｇのシクロペンチルマンデル酸を、４．７ｇのトルエンに懸濁させ、１．５ｇのカルボニルジイミダゾールを固体として加えた。３０分後に、０．６９ｇの１−メチル−ピロリジン−３−オール、および２０ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで、水を加えた。攪拌後、相分離させ、有機相を水で２回洗い、蒸発させて、シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロリジン−３−イル−エステルの約５０％のトルエン溶液を得た。
【実施例３】
【００９３】
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−エタノン（活性中間体）の調製
次の方法によって、シクロペンチルマンデル酸のイミダゾリジル誘導体を調製し、固体として単離した。
【００９４】
１０ｇのシクロペンチルマンデル酸を、３０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。１０．３ｇのカルボニルジイミダゾールを固体として加え、混合物を２時間で室温まで温めた。析出物が生成されるにつれて、二酸化炭素が気体として発生した。次いで、混合物を５℃に冷却し、固体を濾過し、アセトニトリルで洗い、４０℃で真空乾燥して、７．３ｇの純粋な２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−エタノンを得た。
【００９５】
このプロセスは次の反応スキームに要約される。
【００９６】
【化２１】
【００９７】
高分解能ＭＳ−スペクトロスコピー（Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ−ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）は、化合物の分子式（Ｍ＋Ｈとして）がＣ１６Ｈ１９Ｏ２Ｎ２で、正確な質量は２７１．１４４１４（計算値からのずれは０．１４５７５ｐｐｍ）であることを明らかにした。
1H-NMR-スペクトロスコピー(600MHz, DMSO-d6): 1.03-1.07 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1-60-1.67 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.03 - 1.85 (8H, シクロペンチル環内の二級CH2プロトンが8個, H-C11, H-C12, H-C13, H-C14); 2.7-2.9 (m, 1H, H-C10); 6.76 (1H, H-C5); 6.91 (1H, H-C4); 7.29 (1H, H-C18); 7.39 (2H, H-C17, H-C19); 7.49 (2H, H-C16, H-C20); 7.65 (1H, H-C2).
【００９８】
化合物は、ＩＲ分光法（固体フィルムとして、ＢＲＵＫＥＲ ＴＥＮＳＯＲ ２７ ＦＴ−ＩＲ分光計で、４０００〜６００ｃｍ−１の波数域に渡って、４ｃｍ−１の分解能で測定）によって特性評価した。
最も重要なバンドの帰属を下に記す。
【００９９】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジニウム化合物、および医薬としてのそれらの使用、特に、臭化グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）および類似体の工業的規模の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化グリコピロニウムは、３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド、またはグリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）としても知られており、現在、麻酔中の分泌を減らすために注射によって投与される、および／または胃潰瘍を治療するために経口服用される、抗ムスカリン剤である。
【０００３】
それは次の化学構造を有する。
【０００４】
【化１】
【０００５】
米国特許第２９５６０６２号は、α−シクロペンチルマンデル酸１−メチル−３−ピロリジルが、α−シクロペンチルマンデル酸メチルから調製できること、および、臭化メチル第４級塩が、α−シクロペンチルマンデル酸１−メチル−３−ピロリジルの無水酢酸エチル溶液を臭化メチルで飽和させ、放置すると現れる固体結晶を濾過することによって調製できることを開示する。
【０００６】
α−シクロペンチルマンデル酸１−メチル−３−ピロリジルを調製するための米国特許第２９５６０６２号の方法は、金属ナトリウムの作用下でグリコール酸メチルをアミノアルコールでエステル交換して、グリコール酸エステル中間体を得ることを含む。金属ナトリウムは非常に反応性が高いので、商業生産のために工業的規模でそれを使用することを望ましくなくする、健康上および安全上の危険を有する。
【０００７】
米国特許第２９５６０６２号の方法は、前ステップにおいてメチルエステルを調製すること、および、後のステップにおいてアミノエステルをアルキル化して、所望の第４級アンモニウム塩を生成することを必要とする。
【０００８】
米国特許第２９５６０６２号の方法は、ジアステレオ異性体の混合物を与える。ジアステレオ異性体の相対的比率は、バッチ間で大きく変わり得る。この変動は、臭化グリコピロニウムから乾燥粉末製剤を調製するときに、驚くべき相違を生じさせることがあり、これは、医薬として用いるために、このような乾燥粉末を製剤化する時に問題を生じさせ得る。
【０００９】
米国特許出願第２００７／０１２３５５７号は、１−（アルコキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジル抗コリン作用エステルを開示する。それは、ブロモ酢酸と反応して所望のエステルを与える純粋な（Ｒ）−立体異性体化合物を得るために、（Ｒ）−シクロペンチルマンデル酸と、（Ｒ，Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−オールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下のカップリングを記載する。しかし、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に用いられる化学物質（通常、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィン）は、商業生産のために工業的規模でそれらを使用することを望ましくなくする健康、安全および環境上の危険をもたらすことに留意されたい。それらはまた、一般に、供給するにはあまりに高価であり、商業生産に用いるにはあまりに労力を要する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、知られている方法において認められる前述の問題に取り組む、または、それに対する有用な代替を少なくとも提供する、臭化グリコピロニウムの調製方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【００１２】
【化２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【００１３】
【化３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
【００１４】
【化４】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
【００１５】
【化５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；および
（ｂ）式ＩＶ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を生成するステップ
を含む方法。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ステップ（ａ）は、適切には、カップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾールの存在下で実施される。
【００１７】
第２の態様において、本発明は、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【００１８】
【化６】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法を提供し、
この方法は、
（ｉ）式ＩＩ
【００１９】
【化７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
【００２０】
【化８】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
【００２１】
【化９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；
（ｉｉ）式ＩＶ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を含む薬剤物質を生成するステップ；
（ｉｉｉ）場合により、結晶化によって薬剤物質を精製して精製された薬剤物質を供給するステップ；
（ｉｖ）薬剤物質を微粉化するステップ；および
（ｖ）担体粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末を得るステップ
を含む。
【００２２】
好ましい実施形態において、担体粒子は、結晶糖、特に、ラクトース一水和物または無水ラクトースである。
【００２３】
好ましい実施形態において、結晶のグリコピロレートは、力制御剤（ｆｏｒｃｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｇｅｎｔ）と共に微粉化される。力制御剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２４】
用語
本明細書において用いられる用語は次の意味を有する。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを表し、これは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、直鎖もしくは分岐ヘキシル、直鎖もしくは分岐ヘプチル、または直鎖もしくは分岐オクチルであり得る。「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、適切には、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００２５】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、これは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロへプチル、ビシクロへプチル、シクロオクチルおよびビシクロオクチルであり得る。「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、適切には、「Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル」、特にシクロプロピルである。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ６〜Ｃ１０−アリール」は、６から１０個の環炭素原子を有する芳香族基を表す。Ｃ６〜Ｃ１０−アリール基の例には、これらに限らないが、フェニル、インダニル、インデニルおよびナフチルが含まれる。「Ｃ６〜Ｃ１０−アリール」は、適切には、フェニルである。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「脱離基」は、ヘテロリシス結合開裂において電子対をもって離れる化学基を表す。脱離基は多くの形態を取り得ることが、当技術分野においてよく知られており、したがって、この用語は、前述の機能を果たす任意の化学基を包含するものとする。脱離基は、陰イオンまたは中性分子であり得る。一般的な陰イオン脱離基は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＩ−のようなハロゲン化物、ならびに、パラ−トルエンスルホネート、または「トシレート」（ＴｓＯ−）のようなスルホネートエステルエステルであり得る。一般的な中性分子脱離基は、水、アンモニア、およびアルコールである。本発明の方法において、脱離基は、陰イオン脱離基、例えば、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−、特にＢｒ−である。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を表す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を表し、これらは、通常、生物学的に、または他の点でも、望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに似た基の存在のおかげで、酸塩および／または塩基塩を生成することが可能である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により生成させることができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。塩を誘導できる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩を誘導できる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により生成させることができる。塩を誘導できる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および、周期表のＩからＸＩＩ族からの金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれる。塩を誘導できる有機塩基には、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に産する置換アミンを含めての置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基または酸部分から、従来の化学的方法によって合成できる。通常、このような塩は、遊離酸の形態のこれらの化合物と、化学量論的な量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）とを反応させることによって、または、遊離塩基の形態のこれらの化合物と、化学量論的な量の適切な酸とを反応させることによって、調製できる。このような反応は、通常、水または有機溶媒中で、あるいはこれら２種の混合物中で実施される。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実施可能である場合、望ましい。式Ｉの化合物は、最も適切には、臭化物塩である。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「両性イオン」は、同一分子内に塩基性基と酸性基の両方が存在する場合に生成される内部塩を表す。例えば、式Ｉの化合物は、第４級アンモニウム原子と共に両性イオンとして存在できる酸性カルボキシル基を含む。
【００３０】
本明細書および後に続く特許請求の範囲の全体を通して、前後関係から別のことが要求されるのでなければ、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変異形は、記載されている整数もしくはステップ、または整数もしくはステップのグループを包含することを意味するが、他のどのような整数もしくはステップ、または整数もしくはステップのグループを排除することを意味しないと理解されている。
【００３１】
本発明は、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【００３２】
【化１０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の調製方法を提供する。
【００３３】
式Ｉの最も好ましい化合物は、次の化学構造を有する臭化グリコピロニウムまたはグリコピロレートである。
【００３４】
【化１１】
【００３５】
臭化グリコピロニウムは、２つの立体中心を有し、そのため、４つの異性体または立体異性体として、すなわち、（３Ｒ，２’Ｒ）−、（３Ｓ，２’Ｒ）−、（３Ｒ，２’Ｓ）−、および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドとして存在する。
【００３６】
方法は、１つの反応容器で、すなわちワンポット法で実施され得る、式Ｉの化合物、特に臭化グリコピロニウムを調製するための２ステップ方法である。
【００３７】
本発明の方法の第１ステップ（ａ）において、式ＩＩ
【００３８】
【化１２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩が、式ＩＩＩ
【００３９】
【化１３】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応して、式ＩＶ
【００４０】
【化１４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成する。
【００４１】
前記反応は、ヒドロキシ化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）と、カルボン酸またはそれらのエステル形成性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）とを反応させるための、知られている手順を用いて、または実施例において後に記載されるものと同様にして、実施され得る。反応は、有機溶媒中で、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエン中で、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、好ましくは不活性雰囲気中で、例えばアルゴンの下で、都合よく実施される。適切な反応温度は、０℃から１００℃、好ましくは３０℃から８０℃、特に約６０℃である。
【００４２】
カップリング剤が、１，１’−カルボニルジイミダゾールである場合、活性中間体は、式ＩＩａ
【００４３】
【化１５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩である。好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、シクロペンチルおよびフェニルであり、それゆえ、式ＩＩａの化合物は、２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−エタノンである。
【００４４】
式Ｉの化合物は、知られている如何なる適切な技術、例えば再結晶によって精製されてもよく、および／または、あらゆる粗い粒子は篩にかけることによって除去され得る。
【００４５】
以下の適切で、好ましい、より好ましい、または最も好ましい本発明の態様は、独立に、総合して、または任意の組合せで組み入れられ得る。
【００４６】
Ｒ１およびＲ２は、適切には、それぞれ独立に、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルである。代替として、Ｒ１は、適切には、シクロプロピルであり、Ｒ２は、適切には、フェニルである。
【００４７】
Ｒ３は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ３は、適切には、メチルである。
【００４８】
Ｒ４は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ４は、適切には、メチルである。
【００４９】
Ｘは、適切には、クロロ、ブロモ、またはヨードである。代替として、Ｘは、適切には、ブロモである。
【００５０】
好ましい実施形態において、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１は、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルであり、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ２は、フェニルであり、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００５２】
さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１は、シクロペンチルであり、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ２は、フェニルであり、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３は、メチルである。
【００５３】
本発明の方法の第２ステップ（ｂ）では、式ＩＶ
【００５４】
【化１６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物が、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応して、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、またはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成する。
【００５５】
前述の反応は、キヌクリジノールエステルとハロゲン化アルキルとを反応させるための知られている手順を用いて、または、実施例において後に記載されるものと同様にして、実施され得る。反応は、水、または有機溶媒中で、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、またはクロロホルム中で、都合よく実施される。反応は、約−１０℃から約１２０℃、都合よくは約−５℃から約８０℃、特に約０℃から約６０℃の温度で、実施される。
【００５６】
好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、臭化メチルである。この化合物は、揮発性（沸点は４℃）であり、そのため、反応は、最初は、約０℃から約２０℃で実施され、次いで、反応混合物は、結晶化の前に、約６０℃に加熱される。結晶化は、積極的に、または放置して、冷却することによって、すなわち、混合物の温度を下げることによって、引き起こされる。好ましい実施形態において、混合物の温度は、市販の自動装置を用い、ゆっくりと、すなわち数時間かけて、下げられる。望ましい場合、反応混合物には、結晶化を容易にするために、種結晶が入れられる。好ましい実施形態において、反応混合物は、約５０℃に冷却され、次いで、種結晶が入れられ、次に、ゆっくりと約１５℃に冷却される。
【００５７】
アルキル化反応において用いられる溶媒の選択は、望まれる化合物の特定の立体異性体の収率に、かなり影響を及ぼし得る。実際、式Ｉの化合物の立体異性体が異なる溶解性を有する有機溶媒中でステップ（ｂ）が実施されると利点があり得る。例えば、臭化グリコピロニウムを調製するために、シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロリジン−３−イルエステルと、臭化メチルとを、ｎ−プロパノール中で反応させる場合、冷却により溶液から結晶化する生成物は、（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）−オキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジニウムブロミドに富んでおり、一方、（３Ｒ，２’Ｒ）−、および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロ−ペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド）は、ｎ−プロパノールにはるかによく溶け、濾液に留まる傾向がある。
【００５８】
以下の適切で、好ましい、より好ましい、または最も好ましい本発明の態様は、独立に、総合して、または任意の組合せで組み込まれ得る。
【００５９】
Ｒ１およびＲ２は、適切には、それぞれ独立に、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。代替として、Ｒ１は、適切には、シクロプロピルであり、Ｒ２は、適切には、フェニルである。
【００６０】
Ｒ３は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ３は、適切には、メチルである。
【００６１】
Ｒ４は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ４は、適切には、メチルである。
モである。
【００６２】
Ｘは、適切には、クロロ、ブロモ、またはヨードのようなハロゲンである。代替として、Ｘは、適切には、ブロモである。
【００６３】
Ｘは、適切には、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、またはメチルメタンホスホネートのようなスルホン酸部分、またはホスホン酸部分である。
【００６４】
好ましい実施形態において、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルあり、式ＶおよびＩの化合物のＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００６５】
別の好ましい実施形態において、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ１は、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ２は、フェニルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルであり、式ＶおよびＩの化合物のＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【００６６】
さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ１は、シクロペンチルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ２は、フェニルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ３は、メチルであり、式ＶおよびＩの化合物のＲ４は、メチルであり、その結果、式Ｉの化合物は、塩または両性イオンの形態のグリコピロニウムである。
【００６７】
本発明の方法は、米国特許第２９５６０６２号に記載されている、グリコピロレートの調製方法に認められる様々な問題を克服する。追加のステップとして酸からメチルエステルを生成する必要を取り除くことによって、プロセスは短くなり、収率が改善され、また、労力を要するエステル交換法（これは、しばしば、制御が難しく、最適化が難しく、また、ナトリウムおよび水素化ナトリウムのような危険な試薬、ならびに水素ガスを生成するような危険な条件を用いることを伴う）を用いる必要がない。出発物質が市販の酸であること、および、方法が、１つの容器中で、すなわち、簡単なワンポット法で実施できることは、好都合であり、時間および費用効率が高い。これらの利点は、大規模な工業的生産にとって、本発明の方法を、米国特許第２９５６０６２号に記載の方法より、かなり適したものにする。本発明の方法の好ましい実施形態は、最終生成物がグリコピロレートである場合に限って、次のスキームに要約され、米国特許第２９５６０６２号に記載の方法と比較される。このスキームにおいて、グリコピロレートは、ステージ１、２および３により、知られている方法によって調製されるのに対して、本発明の方法によって、それは、ステージ１ａおよび３により調製される。
【００６８】
【化１７】
【００６９】
好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物のＲ１およびＲ２は、それぞれ、シクロペンチルおよびフェニルであり、式ＩＩＩの化合物のＲ３は、メチルであり、式Ｖの化合物のＲ４は、メチルであり、式Ｉの化合物は、（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物である。
【００７０】
【化１８】
【００７１】
本発明の方法は、グリコピロレートのこれらのエナンチオマーの相対的比率の変動を最小限度に抑える。
【００７２】
本発明はまた、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【００７３】
【化１９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法も提供する。この方法は、５つのステップ（ｉ）〜（ｖ）を含む。
【００７４】
ステップ（ｉ）および（ｉｉ）は、塩または両性イオンの形態の式Ｉの化合物を含む薬剤物質を調製するための前述の方法のステップ（ａ）および（ｂ）と全く同じである。
【００７５】
吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法の第３ステップ（ｉｉｉ）（このステップは任意に選択できる）において、塩または両性イオンの形態の式Ｉの化合物を含む薬剤物質が、結晶化によって精製される。このステップは、必要な場合、所望の純度に達するまで、繰り返され得る。薬剤物質は、あらゆる粗い粒子を除去するために篩にかけられ得る。
【００７６】
吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法の第４ステップ（ｉｖ）において、場合によりステップ（ｉｉｉ）により精製された、塩または両性イオンの形態の式Ｉの化合物を含む薬剤物質が、微粉化される。これは、薬剤物質の粒径（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）を、それが吸入によって投与されるのに適切であるように、小さくする。これらの粒子の空気力学的質量中位径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ、ＭＭＡＤ）は、好ましくは、１０ミクロン（μｍ）未満である。約１０μｍを超える空気力学的径を有する粒子は、咽喉壁に衝突すると予想され、通常、肺に達しない。約２μｍから約５μｍの範囲の空気力学的径を有する粒子は、通常、呼吸細気管支に捕えられるであろうが、約０．０５μｍから約３μｍの範囲の空気力学的径を有する一層小さい粒子は、肺胞に捕えられ、血流に吸収されると予想される。
【００７７】
微粉化装置は、当技術分野においてよく知られており、これらには、様々な製粉（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）および粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）機、例えば、メカノフュージョン（ｍｅｃｈａｎｏｆｕｓｉｏｎ）ミルのような圧縮型ミル、ボールミル、ホモジナイザーおよびミクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏ ｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）のような衝撃ミル、ならびにジェットミルが含まれる。適切な微粉化装置には、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）粉末ブレンダーのような低剪断ミキサー、およびＭｉＰｒｏ（登録商標）粉末ブレンダーのような高剪断ミキサーが含まれる。
【００７８】
好ましい実施形態において、グリコピロレート結晶は、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ（登録商標）１００ ＡＦＧ流体床対向ジェットミル（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｏｐｐｏｓｅｄ ｊｅｔ ｍｉｌｌ）でジェットミルにかけられる、またはスパイラルジェットミル、例えば、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ（登録商標）ＡＳ１００スパイラルミルが用いられる。他の適切なジェットミル装置には、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ（登録商標）ＡＦＧ１４０、ＡＦＧ２００、ＡＦＧ２８０、およびＡＦＧ４００ジェットミルが含まれる。
【００７９】
吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法の第５ステップ（ｖ）では、担体粒子が、微粉化された薬剤物質結晶と混合されて、所望の吸入可能な乾燥粉末製剤が得られる。担体粒子は、微粉化された薬剤物質を、より凝集し難くし、その流動性を向上させる。これは、粉末を、下流工程で、例えば、乾燥粉末製剤をカプセルに充填する時に、より取り扱い易くする。微粉化された薬剤物質粒子は、乾燥粉末吸入器デバイスに入っている間は、担体粒子の表面に付着する傾向があるが、気道に吸入されると担体粒子の表面から散らばって、微細懸濁物生じさせる。より大きい担体粒子は、咽頭腔（ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｖｉｔｙ）に、大部分捕えられる。
【００８０】
担体粒子は、吸入が許容される薬理学的に不活性な何らかの材料、または材料の組合せからなり得る。それらは、適切には、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトール、またはソルビトールのような、単糖、二糖、多糖および糖アルコールを含めての結晶糖の１種または複数からなる。特に好ましい担体は、ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、または無水ラクトースである。
【００８１】
好ましくは、実質的に全ての（重量で）担体粒子が、２０から１０００μｍ、より好ましくは５０から５００μｍの径（ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有するが、特に２０から２５０μｍの径を有する。実質的に全ての（重量で）担体粒子の径は、適切には、３５５μｍ未満である。これは、良好な流れと同伴（ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ）特性、および気道における活性粒子の放出の向上をもたらして、下肺における活性粒子の捕捉を増加させる。全体を通して、挙げられている粒子の径は、粒子の空気力学的径であることを理解されたい。
【００８２】
望ましい場合、１種または複数の力制御剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が、吸入のための乾燥粉末製剤に含められる。力制御剤は、乾燥粉末グリコピロレート製剤における吸入可能な微細粒子フラクションの全般的改善に導く。それは、望ましくない形態学的相転移を抑制する、または遅くすることによって、担体材料および薬剤物質を安定化させる。それはまた、粉末の流動性を改善することによって、吸入可能な乾燥粉末グリコピロレート製剤の投薬効率を向上させる。
【００８３】
他の適切な力制御剤には、ロイシンのようなアミノ酸、レシチンのようなリン脂質、またはステアリン酸カルシウムのような脂肪酸誘導体が含まれる。しかし、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。それは、特に少ない量で、例えば、全製剤に対して、好ましくは０．１から５重量％、より好ましくは０．１から２重量％であるが、特に約０．２５から１重量％のステアリン酸マグネシウムの量で添加される。
【００８４】
力制御剤は、好ましくは、微粒子状であるが、それは、液状または固体状で添加されてもよく、ある材料では、特に、その材料の粒子を形成することが容易でないことがある場合、および／または、それらの粒子を特に小さくすべきである場合、その材料を、液体で、例えば、懸濁液または溶液として添加することが好ましいことであり得る。
【００８５】
乾燥粉末は、乾燥粉末吸入デバイス（これは、単回投与または複数回投与デバイスであり得る）で用いられるために、１回服用量として、例えばゼラチンもしくはプラスチックのカプセルに、またはブリスター（例えば、アルミニウムまたはプラスチックの）に収納され得る。好ましくは、１個のカプセル当たりの粉末の全重量は、５ｍｇから５０ｍｇである。代替として、乾燥粉末が、１回の作動当たり、例えば３〜２５ｍｇの乾燥粉末をデリバリーするようになっている複数回投与乾燥粉末吸入（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ、ＭＤＤＰＩ）デバイスの貯蔵容器に収納され得る。カプセル状の乾燥粉末のデリバリーのための適切なデバイスは、米国特許第３９９１７６１号、またはＷＯ ０５／１１３０４２に記載されており、一方、適切なＭＤＤＰＩデバイスには、ＷＯ ９７／２０５８９、およびＷＯ ９７／３０７４３に記載されているものが含まれる。
【００８６】
本発明は、以下の実施例によって例示される。
〔実施例〕
【実施例１】
【００８７】
（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドの調製
１３５ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした３０ｇのシクロペンチルマンデル酸を、１８℃で、２７ｇのカルボニルジイミダゾール（いくつかに分けて）で処理して、「活性アミド」を生成した。１６．９ｇの１−メチル−ピロリジン−３−オールを添加した後、１時間以内に混合物を６０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。完全な変換を確認した後、混合物を冷却し、２００ｇの水を加えた。混合物を、２００ｇのトルエンで抽出し、抽出物を水で３回洗った。有機相を濃縮して、そのまま次のステップで用いられる約５０％トルエン溶液として、シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロリジン−３−イルエステルを得た。
【００８８】
この溶液を、１２０ｇのｎ−プロパノールで希釈し、０℃に冷却した。１６．８ｇの臭化メチルを導入し、混合物を２時間撹拌し、次いで、６０℃まで徐々に加熱して、余分な臭化メチルをスクラバーに蒸発させた。次に、混合物を、５０℃に冷却し、結晶化を容易にするための種結晶を添加した。次いで、温度を１８時間かけてゆっくりと１５℃に下げた。次に、固体を濾過によって単離して、乾燥後、２２．７ｇを得た。それは、主に、９０％（ＨＰＬＣによる）を超える純度を有する、１対のエナンチオマーである、（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物からなっていた。ジアステレオ異性体の別の対（（３Ｒ，２’Ｒ）−、および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド）は、これらの化合物が、ｎ−プロパノールに、他の立体異性体より、かなり可溶性であるので、大部分は濾液に留まる。
【００８９】
得られた固体を、さらに、ｎ−プロパノール（重量で、１：１０）で再結晶して、純粋な（すなわち、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって求めて、純度＞９９．９％）（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドを得た。
【００９０】
このプロセスは、次の反応スキームに要約される。
【００９１】
【化２０】
【実施例２】
【００９２】
トルエン中でのシクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロリジン−３−イル−エステルの調製
１ｇのシクロペンチルマンデル酸を、４．７ｇのトルエンに懸濁させ、１．５ｇのカルボニルジイミダゾールを固体として加えた。３０分後に、０．６９ｇの１−メチル−ピロリジン−３−オール、および２０ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで、水を加えた。攪拌後、相分離させ、有機相を水で２回洗い、蒸発させて、シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロリジン−３−イル−エステルの約５０％のトルエン溶液を得た。
【実施例３】
【００９３】
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−エタノン（活性中間体）の調製
次の方法によって、シクロペンチルマンデル酸のイミダゾリジル誘導体を調製し、固体として単離した。
【００９４】
１０ｇのシクロペンチルマンデル酸を、３０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。１０．３ｇのカルボニルジイミダゾールを固体として加え、混合物を２時間で室温まで温めた。析出物が生成されるにつれて、二酸化炭素が気体として発生した。次いで、混合物を５℃に冷却し、固体を濾過し、アセトニトリルで洗い、４０℃で真空乾燥して、７．３ｇの純粋な２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−エタノンを得た。
【００９５】
このプロセスは次の反応スキームに要約される。
【００９６】
【化２１】
【００９７】
高分解能ＭＳ−スペクトロスコピー（Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ−ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）は、化合物の分子式（Ｍ＋Ｈとして）がＣ１６Ｈ１９Ｏ２Ｎ２で、正確な質量は２７１．１４４１４（計算値からのずれは０．１４５７５ｐｐｍ）であることを明らかにした。
1H-NMR-スペクトロスコピー(600MHz, DMSO-d6): 1.03-1.07 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1-60-1.67 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.03 - 1.85 (8H, シクロペンチル環内の二級CH2プロトンが8個, H-C11, H-C12, H-C13, H-C14); 2.7-2.9 (m, 1H, H-C10); 6.76 (1H, H-C5); 6.91 (1H, H-C4); 7.29 (1H, H-C18); 7.39 (2H, H-C17, H-C19); 7.49 (2H, H-C16, H-C20); 7.65 (1H, H-C2).
【００９８】
化合物は、ＩＲ分光法（固体フィルムとして、ＢＲＵＫＥＲ ＴＥＮＳＯＲ ２７ ＦＴ−ＩＲ分光計で、４０００〜６００ｃｍ−１の波数域に渡って、４ｃｍ−１の分解能で測定）によって特性評価した。
最も重要なバンドの帰属を下に記す。
【００９９】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【化２２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【化２３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
【化２４】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
【化２５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；および
（ｂ）前記式ＩＶ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の前記式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を生成するステップ
を含む方法。
【請求項２】
式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＶおよびＩの化合物のＲ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、
式ＩＶおよびＩの化合物のＲ３が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
式ＶおよびＩの化合物のＲ４が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１が、シクロプロピルであり、
式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ２が、フェニルであり、
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３が、メチルであり、
式ＩＶの化合物のＲ４が、メチルであり、その結果、式Ｉの化合物が、塩または両性イオンの形態のグリコピロニウムである、
請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）が、カップリング剤の存在下で実施される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
カップリング剤がカルボニルジイミダゾールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物の立体異性体が異なる溶解性を有する有機溶媒中で、ステップ（ｂ）が実施される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【化２６】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法であって、
（ｉ）式ＩＩ
【化２７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
【化２８】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
【化２９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；
（ｉｉ）式ＩＶ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を含む薬剤物質を生成するステップ；
（ｉｉｉ）場合により、結晶化によって薬剤物質を精製して精製された薬剤物質を供給するステップ；
（ｉｖ）薬剤物質を微粉化するステップ；および
（ｖ）担体粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末を得るステップ
を含む方法。
【請求項９】
ステップ（ｉｖ）において、薬剤物質が力制御剤と共に微粉化される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
力制御剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩａ
【化３０】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩。
【請求項１】
塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【化２２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【化２３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
【化２４】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
【化２５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；および
（ｂ）前記式ＩＶ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の前記式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を生成するステップ
を含む方法。
【請求項２】
式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＶおよびＩの化合物のＲ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、
式ＩＶおよびＩの化合物のＲ３が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
式ＶおよびＩの化合物のＲ４が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ１が、シクロプロピルであり、
式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ２が、フェニルであり、
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ３が、メチルであり、
式ＩＶの化合物のＲ４が、メチルであり、その結果、式Ｉの化合物が、塩または両性イオンの形態のグリコピロニウムである、
請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）が、カップリング剤の存在下で実施される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
カップリング剤がカルボニルジイミダゾールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物の立体異性体が異なる溶解性を有する有機溶媒中で、ステップ（ｂ）が実施される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
塩または両性イオンの形態の式Ｉ
【化２６】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物の吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法であって、
（ｉ）式ＩＩ
【化２７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
【化２８】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
【化２９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；
（ｉｉ）式ＩＶ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ４ （Ｖ）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］の化合物を含む薬剤物質を生成するステップ；
（ｉｉｉ）場合により、結晶化によって薬剤物質を精製して精製された薬剤物質を供給するステップ；
（ｉｖ）薬剤物質を微粉化するステップ；および
（ｖ）担体粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末を得るステップ
を含む方法。
【請求項９】
ステップ（ｉｖ）において、薬剤物質が力制御剤と共に微粉化される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
力制御剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩａ
【化３０】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである］
の化合物またはその塩。
【公表番号】特表２０１２−５２３３９０（Ｐ２０１２−５２３３９０Ａ）
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０４０１１（Ｐ２０１２−５０４０１１）
【出願日】平成２２年４月７日（２０１０．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４６１０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１５９３７
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月７日（２０１０．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４６１０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１５９３７
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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