ピロリジン−３−カルボン酸の製造方法
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つはハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−もしくは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ハロゲン−アリール）−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の新規な製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、薬学的に活性な化合物、特に中枢神経系障害の治療に使用し得る化合物の製造のための出発物質又は中間体として使用し得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、Ｘ及びＹは、互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つは、ハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−もしくは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ハロゲン−アリール）−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の新規な製造方法に関する。
【０００２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に活性な化合物、特に中枢神経系障害の処置に使用され得る化合物（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 195; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 941）の製造のための出発物質又は中間体として使用し得る。
【背景技術】
【０００３】
エナンチオ選択的水素化による鏡像異性的に富化された環状β−ヘテロアリールカルボン酸の製造方法が、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１１３１５５に記載されている。その方法は、必要とされる反応条件、達成される収率及び反応生成物のエナンチオ純度の点に関して不十分であることが見出された。
【０００４】
それゆえ、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造のための、より経済的でエナンチオ選択的な水素化法、すなわち、穏やかな条件で実施可能で、生成物が高収率及び高エナンチオ純度で得られる方法を見出すことであった。
【０００５】
この目的は、以下に概説される本発明の方法によって達成できることが見出された。
【０００６】
式（Ｉ）：
【化２】
（ここで、Ｘ及びＹは、互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つは、ハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ハロゲン−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の製造方法は、
【０００７】
式（II）：
【化３】
（ここで、Ｘ及びＹは、上記のとおりである）で表される化合物又はその塩の、以下の式（III）：
【０００８】
【化４】
（ここで、Ｔは基：Ａ−ＣＯＯ−を表し、
Ａは場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルを表し、そして
Ｄはキラルなジホスフィン配位子を表す）で表されるＲｕ−触媒の存在下における触媒的均一エナンチオ選択的水素化を含む。
【０００９】
他に示されない限り、以下の定義は、本明細書において発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明し、定義するために示される。
【００１０】
Ｘ又はＹについて使用される用語ハロゲンは、好ましくは塩素又はフッ素を表す。さらに好ましい態様では、Ｘは塩素又はフッ素であり、Ｙは水素、塩素又はフッ素である。さらにより好ましい態様では、Ｘは塩素であり、Ｙは水素である。
【００１１】
したがって、式（II）の好ましい出発化合物は、
１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物；１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
から選択される。
【００１２】
Ｒ３及び／又はＲ４について使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。
【００１３】
用語「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で、又は他の基と組み合わさって、炭素原子１〜７、好ましくは炭素原子１〜４の分岐又は直鎖の一価アルキル基を指す。さらに、この用語の例は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基である。メチル及びエチル、特にメチルがとりわけ好ましい。
【００１４】
用語「場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル」は、アルキル基の少なくとも一つの水素がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロで置換されている、上記で定義したＣ１−７−アルキルを指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基：Ｃ１−７−アルキル−Ｏ−を指し、Ｃ１−７−アルキルの意味は上記のとおりである。Ｃ１−７−アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１６】
用語「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基：（Ｃ１−７−アルキル）２−ＮＨを指し、Ｃ１−７−アルキルの意味は上記のとおりである。ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ基の例は、例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ジメチルアミノが好ましい。
【００１７】
用語「トリ−Ｃ１−７−アルキルシリル」は、基：（Ｃ１−７−アルキル）３−Ｓｉを指し、Ｃ１−７−アルキルの意味は上記のとおりである。トリ−Ｃ１−７−アルキルシリルの例は、例えば、トリメチルシリル又はトリエチルシリルであり、トリメチルシリルが好ましい。
【００１８】
式IIの出発化合物は、下記スキームに示される方法により入手可能であり：
【００１９】
【化５】
あるいはJ. Med Chem 1992, 233-241; THL 2004, 3265又はOrg. Biomol. Chem. 2004, 2763に記載されるように、同様にして調製できる。
【００２０】
式IIの出発化合物、すなわち水素化基質は、好ましくは遊離酸又はその一水和物の形態である。
【００２１】
あるいは、適切な塩基によって、式ＩＩの化合物の遊離酸から、又は塩からさえも変換により形成可能なカルボキシラートが使用可能である。適切な塩基は、通常トリ−アルキルアミン類のような第３級アミン類である。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
【００２２】
上記で概略を述べたように、触媒的均一エナンチオ選択的水素化に使用されるＲｕ−触媒は、式：
【００２３】
【化６】
（ここで、Ｔは基：Ａ−ＣＯＯ−（ここで、Ａは場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルを表わす）を表わし、そして
Ｄはキラルなジホスフィン配位子を表わす）を有する。
Ｔは好ましくはＣＨ３ＣＯＯ−又はＣＦ３ＣＯＯ−から選ばれ、より好ましくはＣＨ３ＣＯＯ−を表わす。
Ａは好ましくはメチルを表わす。
【００２４】
前記キラルなジホスフィン配位子Ｄは、
【化７】
（ここで、
Ａｒは２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、フェニル、又は、一つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリルで置換されたフェニルであり；
ＺはＮ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）−シクロヘキシルであり；
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであり；あるいは
同一のフェニル基に結合しているＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４、又は異なったフェニル基に結合した両方のＲ２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−又は−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−（ここで、ＸはＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、ＹはＯ又はＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、ｎは１〜６の整数である）である）からなる群より選ばれる。
【００２５】
適切な配位子は、下記から選択することができる。
【表１】
【００２６】
より好ましくは式IVａの配位子であり、配位子（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰが最も好ましい。
【００２７】
最も好ましい式IIIのＲｕ−触媒は、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］又は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］である（Ａｃはアセチルを表わす）。
【００２８】
上記で示されたジホスフィン配位子は当該分野において知られており、市販されており、又は、例えば欧州特許出願ＥＰ−Ａ０，３９８，１３２（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／０１８３１に記載のとおり、もしくはT. Benincori et al., J.Org. Chem. 2000, 65, 2063（ＴＭＢＴＰ）によって、調製可能である。
【００２９】
金属錯体［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ジホスフィン）］は当該分野において知られており、また、例えば、米国特許ＵＳ−Ｂ６，５５２，２０４に記載の通り調製され、又はN. Feiken at al. Organometallics 1997, 16, 537に報告されている一般的手順と同様にして合成される。
【００３０】
水素化は好適には、水素圧１bar〜１００bar、好ましくは２０bar〜６０bar、より好ましくは３５〜４５barで起こる。
【００３１】
反応温度は２０℃及び１００℃の間で、好ましくは２０℃及び６０℃の間で、より好ましくは２０℃及び４０℃の間で選ばれる。
【００３２】
一般に水素化は、触媒と基質との比（mol/mol）が、２５０〜１００，０００、好ましくは１，０００〜２０，０００、より好ましくは５，０００〜１５，０００にて行われる。
【００３３】
反応は通常溶媒としての低級脂肪族アルコール中で行われる。最も好ましい溶媒はメタノールである。
【００３４】
得られる式Ｉの（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ハロゲン−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体のエナンチオ純度は、一般的に、さらなる精製が必要ないほどに高い。触媒からの分離は、反応混合物をアルカリに入れて、次いで有機溶媒により抽出し、等電点にて水層から生成物を沈殿させることによって起こり得る。
【００３５】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するものである。
【００３６】
実施例
略語：
ｒ．ｔ．＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
【００３７】
式IIの出発化合物の調製：
【００３８】
実施例Ａ
１−ベンジル−４−(４−クロロ−フェニル)−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIa）
【化８】
【００３９】
ａ） （４−クロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖａ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（１３０．０ｇ、０．５５mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（７．５７ｇ、１０．８mmol、２mol％）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．１９ｇ、２２．０mmol、４mol％）及び乾燥ＴＨＦ（１．４ｌ）を入れた。室温にて、炭酸セシウム（３５５．３ｇ、１．０９mol、２当量）を５分間かけて加えた。その後、プロピン酸エチルエステル（１１１．３ml、１．０９mol、２当量）を加え、反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。追加分のプロピン酸エチルエステル（１１．１ml、０．１１mol、０．２当量）を加え、反応物を３５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン（０．５ｌ）及びヘプタン（１ｌ）に取った。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル濾過（トルエン／ヘプタン１：２）により精製して、Ｖａ ７２．６ｇ（６１％）を明黄色の固体として得た。
【００４０】
ｂ） １−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIａ）
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１１６．８ｇ、０．４９mol）の溶液を、９０分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ml）中の（４−クロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（７２．０ｇ、０．３４mol）及びトリフルオロ酢酸（２．５ml、０．０３mol）の撹拌されている溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、その後蒸発乾固した。残留物をジオキサン（０．８ｌ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（９１．０ml、１．０２mol、３当量）を加え、得られたエマルションを室温で４８時間撹拌した。低沸点の有機溶媒を真空下で除去し、水（０．９ｌ）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（１ｌ）で洗浄した。次に、２５％ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ値２．５に酸性化した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIａ ６２．０ｇ（６０％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１２．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【００４１】
実施例Ｂ
１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｂ）
【化９】
【００４２】
ａ） （３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖｂ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、１，２−ジクロロ−４−ヨード−ベンゼン（２２２．８ｇ、０．８０mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１１．２ｇ、１６．０mmol、２mol％）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．０９ｇ、３２．０mmol、４mol％）及び乾燥ＴＨＦ（２．４ｌ）を入れた。室温にて、炭酸セシウム（５２６．６ｇ、１．６０mol、２当量）を５分間かけて加えた。その後、プロピン酸エチルエステル（１６８．６ml、１．６０mol、２当量）を加え、反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。追加分のプロピン酸エチルエステル（１７．０ml、０．１６mol、０．２当量）を加え、反応物をさらに３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン（０．８ｌ）及びヘプタン（１．６ｌ）に取った。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル濾過（トルエン／ヘプタン１：２）により精製して、Ｖｂ １７５．０ｇ（８９％）を白色の固体として得た。
【００４３】
ｂ） １−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｂ）
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｌ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２６２．５ｇ、１．０６mol）の溶液を、６０分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｌ）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（１７２．０ｇ、０．７１mol）及びトリフルオロ酢酸（５．４ml、０．０７mol）の溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、それを蒸発乾固し、残留物をジオキサン（１．６ｌ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１．０ｌ、１．９mol、２．８当量）を加えた。得られたエマルションを室温で２０時間撹拌し、低沸点の有機溶媒を真空下で除去した。水（２．０ｌ）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（２回 １．２ｌ）で洗浄した。次に、２５％ ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ値２．５に酸性化した。次に、得られた懸濁液を一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIｂ ２０５．０ｇ（８３％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４６．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【００４４】
実施例Ｃ
１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIc）
【化１０】
ａ） （３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖｃ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３５ml）及びＴＨＦ中の２M ＬＤＡ（６０．９ml、０．１２mol、１．１８当量）を入れ、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３６ml）に溶解したプロピン酸エチルエステル（１２．２ｇ、０．１２mol、１．１８当量）を３０分以内に滴加し、その後ＴＨＦ（４５ml）に溶解したＺｎＢｒ２（２８．５ｇ、０．１２mol、１．２当量）を３０分以内に滴加した。１，２−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゼン（２５．０ｇ、０．１０mol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．０２ｇ、５．１５mmol、５mol％）を加えた後、反応混合物を室温に温まるにまかせ、同じ温度でさらに３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｉ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残留物をシリカゲル濾過（ヘプタン／酢酸エチル ９８：２）により精製して、Ｖｃ １６．６ｇ（７６％）を明黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２１０（Ｍ＋）。
【００４５】
ｂ） １−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｃ）
室温にて、トリフルオロ酢酸（０．１１ml、１．３４mmol、０．１当量）、続いてＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（４．８９ｇ、２０．２mmol、１．５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ml）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（２．８３ｇ、１３．５mmol）の撹拌されている溶液に滴加した。黄色の溶液を室温で１８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．０３４ml、０．４４mmol、０．０３３当量）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．６６ｇ、６．７３mmol、０．５当量）を加え、溶液を１時間撹拌した。それを蒸発乾固し、残留物をジオキサン（４０ml）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１８．７ml、３７．４mmol、２．８当量）を加えた。得られたエマルションを室温で１８時間撹拌し、低沸点の有機溶媒を減圧下で除去した。水（４０ml）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（５０ml）で２回洗浄した。有機層を同量の水（１５ml）で洗浄した。３M ＨＣｌ水溶液（１２．４ml）を加えて、合わせた水層を酸性化した。得られた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIｃ ４．２５ｇ（５８％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４６】
実施例Ｄ
１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｄ）
【化１１】
ａ） （４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖｄ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（５０．５ｇ、０．２０mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２．７６ｇ、３．９４mmol、２mol％）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５０ｇ、７．８０mol、４mol％）及び乾燥ＴＨＦ（６００ml）を入れた。室温にて、炭酸セシウム（１２８．３ｇ、０．３９mol、２当量）を５分間かけて加えた。最後に、プロピン酸エチルエステル（３８．６ｇ、０．３９mol、２当量）を加え、反応物を３５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン（５０ml）及びヘプタン（１００ml）に取った。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、その後セライトで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル濾過（トルエン／ヘプタン １：２）により精製して、Ｖｄ ３８．８ｇ（８７％）を明黄色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２２７．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【００４７】
ｂ） １−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｄ）
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（６１．３ｇ、０．２６mol）の溶液を、９０分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ml）中の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（３９．０ｇ、０．１７mol）及びトリフルオロ酢酸（１．３０ml、０．０２mol）の撹拌されている溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で７２時間撹拌し、その後蒸発乾固した。残留物をジオキサン（３９０ml）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（４５．０ml、０．４８mol、２．８当量）を加え、得られたエマルションを室温で１８時間撹拌した。低沸点の有機溶媒を真空下で除去した。水（１００ml）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（２回 １００ml）で洗浄した。次に、２５％ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ値２．５に酸性化した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIｄ ４２．０ｇ（７５％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３０．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【００４８】
触媒［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］及び触媒［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］の合成：
実施例Ｅ
［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］
５００ml丸底フラスコに、アルゴン下、（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（３０．０ｇ、５１．５mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ｐ−シメン）］（１８．７５ｇ、５３．０４mmol）及びトルエン（５２５ml）を入れた。得られた褐色の懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。得られた黄色−褐色の懸濁液を真空下で総容量２５０mlに濃縮し、０〜５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン（１００ml）及びペンタン（１５０ml）で洗浄し、真空下、室温で１６時間乾燥させて、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］３６．５ｇ（９３％）を黄色の固体として得た。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３１．８ppm（シングレット）。ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｅ：７６２（Ｍ＋）。
【００４９】
［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］
５０ml丸底フラスコに、アルゴン下、（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（５００mg、０．９２mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ｐ−シメン）］（３３０mg、０．９３mmol）及びトルエン（１０ml）を入れた。得られた褐色の懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で総容量２mlに濃縮し、ペンタン（２０ml）を加え、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをペンタン（２０ml）で洗浄し、真空下、室温で１６時間乾燥させて、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］５６９mg（８１％）を黄色の固体として得た。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３１．７ppm（シングレット）。ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｅ：７６２（Ｍ＋）。
【００５０】
水素化実施例：
実施例１
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ
【化１２】
【００５１】
１８５mlのステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（５．００ｇ、１５．１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（３．８３mg、５．０２×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ３，０００）及びメタノール（１５０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．６％変換率、９９．３％（Ｓ，Ｓ）−Ｉａかつｅｅ＞９９．９％）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を０〜５℃で（氷浴）２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを氷冷メタノール２０mlで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ ４．７５ｇ（９９％）を純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５２】
純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIａ（３．７分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉａ（４．３分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ（４．９分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉａ（５．４分）。
【００５３】
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ
【化１３】
１２ｌステンレス鋼オートクレーブに、空気中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（１８０．０ｇ、０．５４mol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（４１３．２mg、０．５４mmol、Ｓ／Ｃ １，０００）及びメタノール（７．１ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．３％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液の試料を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉａを純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。反応懸濁液を１．８ｌの容量に濃縮し、０〜５℃で１時間撹拌した。濾過後、フィルターケーキを冷メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ １７６．０ｇ（＞９９％）を白色の固体として純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００５４】
実施例３ａ−ｃ
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ
【化１４】
【００５５】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］（０．２１mg、０．３０×１０−６mol、Ｓ／Ｃ １０，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（８７．０％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ ０．９６ｇ（８６％）を純度８８．５％かつｅｅ９８．５％で得た。
【００５６】
表１中の反応を、添加剤としてトリエチルアミンを使用し、上述の手順に従って実施した。
【表２】
【００５７】
実施例４ａ−ｃ
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ
【化１５】
【００５８】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（０．７７mg、１．００×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ３０００）及びメタノール３０mlを入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．８％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ ０．９６g（９９％）を純度９９．１％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００５９】
表２中の反応を、メタノールの代替溶媒を使用し、上述の手順に従って実施した。
【００６０】
【表３】
【００６１】
実施例５
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化１６】
【００６２】
３５mlオートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（０．５０ｇ、１．３０mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（３．９６mg、５．３０×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ２５０）、トリエチルアミン（０．１９ml、１．３２mmol）及びメタノール（１５ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．９％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ ０．５１g（９９％）を純度９９．６％かつｅｅ９９．４％で得た。
【００６３】
粗生成物を０．１M ＮａＯＨ（２３ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（２０ml）を加え、水層を分離し、水（２３ml）で希釈した。撹拌しながら、ｐＨ６．５になるまで、０．２M ＨＣｌを加えた。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ ０．３１ｇ（６８％）を純度９９．７％かつｅｅ９９．８％で得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．３（Ｍ＋）。
【００６４】
純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIｂ（３．７分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉｂ（４．４分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ（５．１分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ（６．４分）、（Ｓ）−Ｖｂ（１４．９分）。
【００６５】
実施例６
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化１７】
２ｌハステロイＣ４（Hastelloy C4）オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３０．０ｇ、８６．１５mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２６２．５mg、０．３４mmol、Ｓ／Ｃ ２５０）及びメタノール（０．９ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で１８時間、さらに６０℃で２時間行った（９９．８％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ ３２．６ｇ（＞９９％）を純度９７．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。粗生成物を１M ＮａＯＨ（１４０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（２００ml）を加え、水層を分離し、水（３６０ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（８１ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ６．５）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ ２７．２ｇ（９０％）を純度９９．５％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００６６】
実施例７ａ−ｇ
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化１８】
【００６７】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．８７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＴＭＢＴＰ）］（１．１６mg、１．４４×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ２，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（１８．５％変換率）。圧力を開放した後、オフホワイトの懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ ０．９８ｇ（１２％）を純度１２．１％かつｅｅ９４．５％で得た。
【００６８】
表３中の反応を、代替触媒を用い、上述の手順に従って実施した。
【００６９】
【表４】
【００７０】
実施例７ｈ
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ
【化１９】
【００７１】
２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（６７．０ｇ、１７４．１７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２．６５ｇ、３．４８mmol、Ｓ／Ｃ ５０）、トリエチルアミン（１７．６２ｇ、１７４．１７mmol）及びメタノール（１．３ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９８．９％変換率）。圧力を開放した後、形成された灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ ８８．８ｇを純度９５．７％かつｅｅ９９．３％で得た。
【００７２】
粗生成物を１M ＮａＯＨ（３５０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（６００ml）を加え、水層を分離し、水（９００ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（１８０ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ６．０）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノール／水（１：２）に懸濁し、混合物を加熱還流した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ ４６．１５ｇ（７４％）を純度９７．３％かつｅｅ９９．８％で得た。
【００７３】
実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化２０】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．８７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（０．４４mg、０．５７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ５，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で２０時間行った（９９．７％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ １．０２ｇ（９９％）を純度９７．６％かつｅｅ９９．２％で得た。
【００７４】
実施例９
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化２１】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．８７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（０．２２mg、０．２９×１０−６mol、Ｓ／Ｃ １０，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で２０時間行った（９９．８％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ １．０３ｇ（＞９９％）を純度９８．０％かつｅｅ９７．６％で得た。
【００７５】
実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ
【化２２】
【００７６】
３５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５０．０mg、０．１６mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（１．２１mg、１．５９×１０−６mol、Ｓ／Ｃ １００）及びメタノール（１．５ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９８．６％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ ５１．９mg（９８％）を純度９５．６％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIｃ（３．６分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉｃ（４．１分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ（４．５分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ（４．９分）。
【００７８】
実施例１１
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ
【化２３】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２．００ｇ、６．３４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（９．６６mg、１２．７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ５００）、トリエチルアミン（３４２．０mg、６．３４mmol）及びメタノール（６０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（＞９９％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ ２．００ｇをそのアンモニウム塩として純度＞９９．９％かつｅｅ＞９９．９％で得た。その塩を１M ＮａＯＨ（１０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（１６ml）を反応混合物に加え、水層を分離し、水（４０ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（７．１ml）を加えた（ｐＨ６．５）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ １．７０ｇ（８８％）を純度９８．３％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００７９】
実施例１２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ
【化２４】
【００８０】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（４．５９mg、６．０３×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ５００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．５％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ １．０３ｇ（＞９９％）を純度９８．３％かつｅｅ９９．１％で得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３２．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【００８１】
純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIｄ（３．５分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉｄ（４．３分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ（４．７分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ（５．４分）。
【００８２】
実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ
【化２５】
【００８３】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（４．５９mg、６．０３×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ５００）、トリエチルアミン（３０５．０mg、３．０１mmol）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．２％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ １．０８ｇをそのアンモニウム塩として純度９７．３％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００８４】
その塩を１M ＮａＯＨ（１０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（１６ml）を反応混合物に加え、水層を分離し、水（４０ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（８．２ml）を撹拌しながら加え（ｐＨ６．５）、形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ １．００ｇ（９７％）を純度９７．５％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００８５】
実施例１４
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ
【化２６】
２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３０．０ｇ、９０．４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２７５．５mg、０．３６mmol、Ｓ／Ｃ ２５０）及びメタノール（１．２ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．２％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液の試料を蒸発乾固した。粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄを純度９７．９％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００８６】
実施例１５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ
【化２７】
【００８７】
２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（６１．３ｇ、１６６．４７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２．５４ｇ、３．３３mmol、Ｓ／Ｃ ５０）、トリエチルアミン（１６．８４ｇ、１６６．４６mmol）及びメタノール（１．３ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．６％変換率）。圧力を開放した後、形成された灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ ９８．０ｇを純度９７．６％かつｅｅ９９．６％で得た。
【００８８】
粗生成物を１M ＮａＯＨ（３３０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（６００ml）を加え、水層を分離し、水（８００ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（１６５ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ６．３）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノール／水（１：２）に懸濁し、混合物を加熱還流した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ ４９．０ｇ（８３％）を純度９９．６％かつｅｅ９９．６％で得た。
【００８９】
実施例１６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ
【化２８】
【００９０】
２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（４５．０ｇ、１２７．９２mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（１．９５ｇ、２．５６mmol、Ｓ／Ｃ ５０）、トリエチルアミン（１２．９４ｇ、１２７．９２mmol）及びメタノール（１．３ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（＞９９．９％変換率）。圧力を開放した後、形成された灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ ５８．９ｇを純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００９１】
粗生成物を、１M ＮａＯＨ（２００ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（４００ml）を加え、水層を分離し、水（８００ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（１０５ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ５．５）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノール／水（１：２）に懸濁し、混合物を加熱還流した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ ２９．１０ｇ（７１％）を純度９９．５％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、Ｘ及びＹは、互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つは、ハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−もしくは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ハロゲン−アリール）−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の新規な製造方法に関する。
【０００２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に活性な化合物、特に中枢神経系障害の処置に使用され得る化合物（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 195; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 941）の製造のための出発物質又は中間体として使用し得る。
【背景技術】
【０００３】
エナンチオ選択的水素化による鏡像異性的に富化された環状β−ヘテロアリールカルボン酸の製造方法が、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１１３１５５に記載されている。その方法は、必要とされる反応条件、達成される収率及び反応生成物のエナンチオ純度の点に関して不十分であることが見出された。
【０００４】
それゆえ、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造のための、より経済的でエナンチオ選択的な水素化法、すなわち、穏やかな条件で実施可能で、生成物が高収率及び高エナンチオ純度で得られる方法を見出すことであった。
【０００５】
この目的は、以下に概説される本発明の方法によって達成できることが見出された。
【０００６】
式（Ｉ）：
【化２】
（ここで、Ｘ及びＹは、互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つは、ハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ハロゲン−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の製造方法は、
【０００７】
式（II）：
【化３】
（ここで、Ｘ及びＹは、上記のとおりである）で表される化合物又はその塩の、以下の式（III）：
【０００８】
【化４】
（ここで、Ｔは基：Ａ−ＣＯＯ−を表し、
Ａは場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルを表し、そして
Ｄはキラルなジホスフィン配位子を表す）で表されるＲｕ−触媒の存在下における触媒的均一エナンチオ選択的水素化を含む。
【０００９】
他に示されない限り、以下の定義は、本明細書において発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明し、定義するために示される。
【００１０】
Ｘ又はＹについて使用される用語ハロゲンは、好ましくは塩素又はフッ素を表す。さらに好ましい態様では、Ｘは塩素又はフッ素であり、Ｙは水素、塩素又はフッ素である。さらにより好ましい態様では、Ｘは塩素であり、Ｙは水素である。
【００１１】
したがって、式（II）の好ましい出発化合物は、
１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物；１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
から選択される。
【００１２】
Ｒ３及び／又はＲ４について使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。
【００１３】
用語「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で、又は他の基と組み合わさって、炭素原子１〜７、好ましくは炭素原子１〜４の分岐又は直鎖の一価アルキル基を指す。さらに、この用語の例は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基である。メチル及びエチル、特にメチルがとりわけ好ましい。
【００１４】
用語「場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル」は、アルキル基の少なくとも一つの水素がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロで置換されている、上記で定義したＣ１−７−アルキルを指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基：Ｃ１−７−アルキル−Ｏ−を指し、Ｃ１−７−アルキルの意味は上記のとおりである。Ｃ１−７−アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１６】
用語「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基：（Ｃ１−７−アルキル）２−ＮＨを指し、Ｃ１−７−アルキルの意味は上記のとおりである。ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ基の例は、例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ジメチルアミノが好ましい。
【００１７】
用語「トリ−Ｃ１−７−アルキルシリル」は、基：（Ｃ１−７−アルキル）３−Ｓｉを指し、Ｃ１−７−アルキルの意味は上記のとおりである。トリ−Ｃ１−７−アルキルシリルの例は、例えば、トリメチルシリル又はトリエチルシリルであり、トリメチルシリルが好ましい。
【００１８】
式IIの出発化合物は、下記スキームに示される方法により入手可能であり：
【００１９】
【化５】
あるいはJ. Med Chem 1992, 233-241; THL 2004, 3265又はOrg. Biomol. Chem. 2004, 2763に記載されるように、同様にして調製できる。
【００２０】
式IIの出発化合物、すなわち水素化基質は、好ましくは遊離酸又はその一水和物の形態である。
【００２１】
あるいは、適切な塩基によって、式ＩＩの化合物の遊離酸から、又は塩からさえも変換により形成可能なカルボキシラートが使用可能である。適切な塩基は、通常トリ−アルキルアミン類のような第３級アミン類である。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
【００２２】
上記で概略を述べたように、触媒的均一エナンチオ選択的水素化に使用されるＲｕ−触媒は、式：
【００２３】
【化６】
（ここで、Ｔは基：Ａ−ＣＯＯ−（ここで、Ａは場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルを表わす）を表わし、そして
Ｄはキラルなジホスフィン配位子を表わす）を有する。
Ｔは好ましくはＣＨ３ＣＯＯ−又はＣＦ３ＣＯＯ−から選ばれ、より好ましくはＣＨ３ＣＯＯ−を表わす。
Ａは好ましくはメチルを表わす。
【００２４】
前記キラルなジホスフィン配位子Ｄは、
【化７】
（ここで、
Ａｒは２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、フェニル、又は、一つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリルで置換されたフェニルであり；
ＺはＮ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）−シクロヘキシルであり；
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであり；あるいは
同一のフェニル基に結合しているＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４、又は異なったフェニル基に結合した両方のＲ２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−又は−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−（ここで、ＸはＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、ＹはＯ又はＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、ｎは１〜６の整数である）である）からなる群より選ばれる。
【００２５】
適切な配位子は、下記から選択することができる。
【表１】
【００２６】
より好ましくは式IVａの配位子であり、配位子（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰが最も好ましい。
【００２７】
最も好ましい式IIIのＲｕ−触媒は、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］又は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］である（Ａｃはアセチルを表わす）。
【００２８】
上記で示されたジホスフィン配位子は当該分野において知られており、市販されており、又は、例えば欧州特許出願ＥＰ−Ａ０，３９８，１３２（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／０１８３１に記載のとおり、もしくはT. Benincori et al., J.Org. Chem. 2000, 65, 2063（ＴＭＢＴＰ）によって、調製可能である。
【００２９】
金属錯体［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ジホスフィン）］は当該分野において知られており、また、例えば、米国特許ＵＳ−Ｂ６，５５２，２０４に記載の通り調製され、又はN. Feiken at al. Organometallics 1997, 16, 537に報告されている一般的手順と同様にして合成される。
【００３０】
水素化は好適には、水素圧１bar〜１００bar、好ましくは２０bar〜６０bar、より好ましくは３５〜４５barで起こる。
【００３１】
反応温度は２０℃及び１００℃の間で、好ましくは２０℃及び６０℃の間で、より好ましくは２０℃及び４０℃の間で選ばれる。
【００３２】
一般に水素化は、触媒と基質との比（mol/mol）が、２５０〜１００，０００、好ましくは１，０００〜２０，０００、より好ましくは５，０００〜１５，０００にて行われる。
【００３３】
反応は通常溶媒としての低級脂肪族アルコール中で行われる。最も好ましい溶媒はメタノールである。
【００３４】
得られる式Ｉの（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ハロゲン−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体のエナンチオ純度は、一般的に、さらなる精製が必要ないほどに高い。触媒からの分離は、反応混合物をアルカリに入れて、次いで有機溶媒により抽出し、等電点にて水層から生成物を沈殿させることによって起こり得る。
【００３５】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するものである。
【００３６】
実施例
略語：
ｒ．ｔ．＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
【００３７】
式IIの出発化合物の調製：
【００３８】
実施例Ａ
１−ベンジル−４−(４−クロロ−フェニル)−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIa）
【化８】
【００３９】
ａ） （４−クロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖａ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（１３０．０ｇ、０．５５mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（７．５７ｇ、１０．８mmol、２mol％）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．１９ｇ、２２．０mmol、４mol％）及び乾燥ＴＨＦ（１．４ｌ）を入れた。室温にて、炭酸セシウム（３５５．３ｇ、１．０９mol、２当量）を５分間かけて加えた。その後、プロピン酸エチルエステル（１１１．３ml、１．０９mol、２当量）を加え、反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。追加分のプロピン酸エチルエステル（１１．１ml、０．１１mol、０．２当量）を加え、反応物を３５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン（０．５ｌ）及びヘプタン（１ｌ）に取った。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル濾過（トルエン／ヘプタン１：２）により精製して、Ｖａ ７２．６ｇ（６１％）を明黄色の固体として得た。
【００４０】
ｂ） １−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIａ）
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１１６．８ｇ、０．４９mol）の溶液を、９０分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ml）中の（４−クロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（７２．０ｇ、０．３４mol）及びトリフルオロ酢酸（２．５ml、０．０３mol）の撹拌されている溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、その後蒸発乾固した。残留物をジオキサン（０．８ｌ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（９１．０ml、１．０２mol、３当量）を加え、得られたエマルションを室温で４８時間撹拌した。低沸点の有機溶媒を真空下で除去し、水（０．９ｌ）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（１ｌ）で洗浄した。次に、２５％ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ値２．５に酸性化した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIａ ６２．０ｇ（６０％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１２．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【００４１】
実施例Ｂ
１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｂ）
【化９】
【００４２】
ａ） （３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖｂ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、１，２−ジクロロ−４−ヨード−ベンゼン（２２２．８ｇ、０．８０mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１１．２ｇ、１６．０mmol、２mol％）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．０９ｇ、３２．０mmol、４mol％）及び乾燥ＴＨＦ（２．４ｌ）を入れた。室温にて、炭酸セシウム（５２６．６ｇ、１．６０mol、２当量）を５分間かけて加えた。その後、プロピン酸エチルエステル（１６８．６ml、１．６０mol、２当量）を加え、反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。追加分のプロピン酸エチルエステル（１７．０ml、０．１６mol、０．２当量）を加え、反応物をさらに３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン（０．８ｌ）及びヘプタン（１．６ｌ）に取った。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル濾過（トルエン／ヘプタン１：２）により精製して、Ｖｂ １７５．０ｇ（８９％）を白色の固体として得た。
【００４３】
ｂ） １−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｂ）
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｌ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２６２．５ｇ、１．０６mol）の溶液を、６０分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｌ）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（１７２．０ｇ、０．７１mol）及びトリフルオロ酢酸（５．４ml、０．０７mol）の溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、それを蒸発乾固し、残留物をジオキサン（１．６ｌ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１．０ｌ、１．９mol、２．８当量）を加えた。得られたエマルションを室温で２０時間撹拌し、低沸点の有機溶媒を真空下で除去した。水（２．０ｌ）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（２回 １．２ｌ）で洗浄した。次に、２５％ ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ値２．５に酸性化した。次に、得られた懸濁液を一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIｂ ２０５．０ｇ（８３％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４６．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【００４４】
実施例Ｃ
１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIc）
【化１０】
ａ） （３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖｃ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３５ml）及びＴＨＦ中の２M ＬＤＡ（６０．９ml、０．１２mol、１．１８当量）を入れ、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３６ml）に溶解したプロピン酸エチルエステル（１２．２ｇ、０．１２mol、１．１８当量）を３０分以内に滴加し、その後ＴＨＦ（４５ml）に溶解したＺｎＢｒ２（２８．５ｇ、０．１２mol、１．２当量）を３０分以内に滴加した。１，２−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゼン（２５．０ｇ、０．１０mol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．０２ｇ、５．１５mmol、５mol％）を加えた後、反応混合物を室温に温まるにまかせ、同じ温度でさらに３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｉ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残留物をシリカゲル濾過（ヘプタン／酢酸エチル ９８：２）により精製して、Ｖｃ １６．６ｇ（７６％）を明黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２１０（Ｍ＋）。
【００４５】
ｂ） １−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｃ）
室温にて、トリフルオロ酢酸（０．１１ml、１．３４mmol、０．１当量）、続いてＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（４．８９ｇ、２０．２mmol、１．５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ml）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（２．８３ｇ、１３．５mmol）の撹拌されている溶液に滴加した。黄色の溶液を室温で１８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．０３４ml、０．４４mmol、０．０３３当量）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．６６ｇ、６．７３mmol、０．５当量）を加え、溶液を１時間撹拌した。それを蒸発乾固し、残留物をジオキサン（４０ml）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１８．７ml、３７．４mmol、２．８当量）を加えた。得られたエマルションを室温で１８時間撹拌し、低沸点の有機溶媒を減圧下で除去した。水（４０ml）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（５０ml）で２回洗浄した。有機層を同量の水（１５ml）で洗浄した。３M ＨＣｌ水溶液（１２．４ml）を加えて、合わせた水層を酸性化した。得られた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIｃ ４．２５ｇ（５８％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４６】
実施例Ｄ
１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｄ）
【化１１】
ａ） （４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖｄ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（５０．５ｇ、０．２０mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２．７６ｇ、３．９４mmol、２mol％）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５０ｇ、７．８０mol、４mol％）及び乾燥ＴＨＦ（６００ml）を入れた。室温にて、炭酸セシウム（１２８．３ｇ、０．３９mol、２当量）を５分間かけて加えた。最後に、プロピン酸エチルエステル（３８．６ｇ、０．３９mol、２当量）を加え、反応物を３５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン（５０ml）及びヘプタン（１００ml）に取った。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、その後セライトで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル濾過（トルエン／ヘプタン １：２）により精製して、Ｖｄ ３８．８ｇ（８７％）を明黄色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２２７．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【００４７】
ｂ） １−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｄ）
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（６１．３ｇ、０．２６mol）の溶液を、９０分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ml）中の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（３９．０ｇ、０．１７mol）及びトリフルオロ酢酸（１．３０ml、０．０２mol）の撹拌されている溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で７２時間撹拌し、その後蒸発乾固した。残留物をジオキサン（３９０ml）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（４５．０ml、０．４８mol、２．８当量）を加え、得られたエマルションを室温で１８時間撹拌した。低沸点の有機溶媒を真空下で除去した。水（１００ml）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（２回 １００ml）で洗浄した。次に、２５％ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ値２．５に酸性化した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIｄ ４２．０ｇ（７５％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３０．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【００４８】
触媒［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］及び触媒［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］の合成：
実施例Ｅ
［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］
５００ml丸底フラスコに、アルゴン下、（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（３０．０ｇ、５１．５mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ｐ−シメン）］（１８．７５ｇ、５３．０４mmol）及びトルエン（５２５ml）を入れた。得られた褐色の懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。得られた黄色−褐色の懸濁液を真空下で総容量２５０mlに濃縮し、０〜５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン（１００ml）及びペンタン（１５０ml）で洗浄し、真空下、室温で１６時間乾燥させて、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］３６．５ｇ（９３％）を黄色の固体として得た。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３１．８ppm（シングレット）。ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｅ：７６２（Ｍ＋）。
【００４９】
［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］
５０ml丸底フラスコに、アルゴン下、（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（５００mg、０．９２mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ｐ−シメン）］（３３０mg、０．９３mmol）及びトルエン（１０ml）を入れた。得られた褐色の懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で総容量２mlに濃縮し、ペンタン（２０ml）を加え、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをペンタン（２０ml）で洗浄し、真空下、室温で１６時間乾燥させて、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］５６９mg（８１％）を黄色の固体として得た。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３１．７ppm（シングレット）。ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｅ：７６２（Ｍ＋）。
【００５０】
水素化実施例：
実施例１
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ
【化１２】
【００５１】
１８５mlのステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（５．００ｇ、１５．１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（３．８３mg、５．０２×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ３，０００）及びメタノール（１５０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．６％変換率、９９．３％（Ｓ，Ｓ）−Ｉａかつｅｅ＞９９．９％）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を０〜５℃で（氷浴）２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを氷冷メタノール２０mlで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ ４．７５ｇ（９９％）を純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５２】
純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIａ（３．７分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉａ（４．３分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ（４．９分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉａ（５．４分）。
【００５３】
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ
【化１３】
１２ｌステンレス鋼オートクレーブに、空気中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（１８０．０ｇ、０．５４mol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（４１３．２mg、０．５４mmol、Ｓ／Ｃ １，０００）及びメタノール（７．１ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．３％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液の試料を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉａを純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。反応懸濁液を１．８ｌの容量に濃縮し、０〜５℃で１時間撹拌した。濾過後、フィルターケーキを冷メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ １７６．０ｇ（＞９９％）を白色の固体として純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００５４】
実施例３ａ−ｃ
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ
【化１４】
【００５５】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］（０．２１mg、０．３０×１０−６mol、Ｓ／Ｃ １０，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（８７．０％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ ０．９６ｇ（８６％）を純度８８．５％かつｅｅ９８．５％で得た。
【００５６】
表１中の反応を、添加剤としてトリエチルアミンを使用し、上述の手順に従って実施した。
【表２】
【００５７】
実施例４ａ−ｃ
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ
【化１５】
【００５８】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（０．７７mg、１．００×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ３０００）及びメタノール３０mlを入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．８％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ ０．９６g（９９％）を純度９９．１％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００５９】
表２中の反応を、メタノールの代替溶媒を使用し、上述の手順に従って実施した。
【００６０】
【表３】
【００６１】
実施例５
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化１６】
【００６２】
３５mlオートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（０．５０ｇ、１．３０mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（３．９６mg、５．３０×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ２５０）、トリエチルアミン（０．１９ml、１．３２mmol）及びメタノール（１５ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．９％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ ０．５１g（９９％）を純度９９．６％かつｅｅ９９．４％で得た。
【００６３】
粗生成物を０．１M ＮａＯＨ（２３ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（２０ml）を加え、水層を分離し、水（２３ml）で希釈した。撹拌しながら、ｐＨ６．５になるまで、０．２M ＨＣｌを加えた。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ ０．３１ｇ（６８％）を純度９９．７％かつｅｅ９９．８％で得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．３（Ｍ＋）。
【００６４】
純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIｂ（３．７分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉｂ（４．４分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ（５．１分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ（６．４分）、（Ｓ）−Ｖｂ（１４．９分）。
【００６５】
実施例６
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化１７】
２ｌハステロイＣ４（Hastelloy C4）オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３０．０ｇ、８６．１５mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２６２．５mg、０．３４mmol、Ｓ／Ｃ ２５０）及びメタノール（０．９ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で１８時間、さらに６０℃で２時間行った（９９．８％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ ３２．６ｇ（＞９９％）を純度９７．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。粗生成物を１M ＮａＯＨ（１４０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（２００ml）を加え、水層を分離し、水（３６０ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（８１ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ６．５）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ ２７．２ｇ（９０％）を純度９９．５％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００６６】
実施例７ａ−ｇ
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化１８】
【００６７】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．８７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＴＭＢＴＰ）］（１．１６mg、１．４４×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ２，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（１８．５％変換率）。圧力を開放した後、オフホワイトの懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ ０．９８ｇ（１２％）を純度１２．１％かつｅｅ９４．５％で得た。
【００６８】
表３中の反応を、代替触媒を用い、上述の手順に従って実施した。
【００６９】
【表４】
【００７０】
実施例７ｈ
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ
【化１９】
【００７１】
２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（６７．０ｇ、１７４．１７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２．６５ｇ、３．４８mmol、Ｓ／Ｃ ５０）、トリエチルアミン（１７．６２ｇ、１７４．１７mmol）及びメタノール（１．３ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９８．９％変換率）。圧力を開放した後、形成された灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ ８８．８ｇを純度９５．７％かつｅｅ９９．３％で得た。
【００７２】
粗生成物を１M ＮａＯＨ（３５０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（６００ml）を加え、水層を分離し、水（９００ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（１８０ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ６．０）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノール／水（１：２）に懸濁し、混合物を加熱還流した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ ４６．１５ｇ（７４％）を純度９７．３％かつｅｅ９９．８％で得た。
【００７３】
実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化２０】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．８７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（０．４４mg、０．５７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ５，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で２０時間行った（９９．７％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ １．０２ｇ（９９％）を純度９７．６％かつｅｅ９９．２％で得た。
【００７４】
実施例９
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ
【化２１】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．８７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（０．２２mg、０．２９×１０−６mol、Ｓ／Ｃ １０，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で２０時間行った（９９．８％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ １．０３ｇ（＞９９％）を純度９８．０％かつｅｅ９７．６％で得た。
【００７５】
実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ
【化２２】
【００７６】
３５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５０．０mg、０．１６mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（１．２１mg、１．５９×１０−６mol、Ｓ／Ｃ １００）及びメタノール（１．５ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９８．６％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ ５１．９mg（９８％）を純度９５．６％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIｃ（３．６分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉｃ（４．１分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ（４．５分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ（４．９分）。
【００７８】
実施例１１
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ
【化２３】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２．００ｇ、６．３４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（９．６６mg、１２．７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ５００）、トリエチルアミン（３４２．０mg、６．３４mmol）及びメタノール（６０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（＞９９％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ ２．００ｇをそのアンモニウム塩として純度＞９９．９％かつｅｅ＞９９．９％で得た。その塩を１M ＮａＯＨ（１０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（１６ml）を反応混合物に加え、水層を分離し、水（４０ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（７．１ml）を加えた（ｐＨ６．５）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ １．７０ｇ（８８％）を純度９８．３％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００７９】
実施例１２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ
【化２４】
【００８０】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（４．５９mg、６．０３×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ５００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．５％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ １．０３ｇ（＞９９％）を純度９８．３％かつｅｅ９９．１％で得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３２．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【００８１】
純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIｄ（３．５分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉｄ（４．３分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ（４．７分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ（５．４分）。
【００８２】
実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ
【化２５】
【００８３】
１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（４．５９mg、６．０３×１０−６mol、Ｓ／Ｃ ５００）、トリエチルアミン（３０５．０mg、３．０１mmol）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．２％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ １．０８ｇをそのアンモニウム塩として純度９７．３％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００８４】
その塩を１M ＮａＯＨ（１０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（１６ml）を反応混合物に加え、水層を分離し、水（４０ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（８．２ml）を撹拌しながら加え（ｐＨ６．５）、形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ １．００ｇ（９７％）を純度９７．５％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００８５】
実施例１４
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ
【化２６】
２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３０．０ｇ、９０．４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２７５．５mg、０．３６mmol、Ｓ／Ｃ ２５０）及びメタノール（１．２ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．２％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液の試料を蒸発乾固した。粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄを純度９７．９％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００８６】
実施例１５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ
【化２７】
【００８７】
２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（６１．３ｇ、１６６．４７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２．５４ｇ、３．３３mmol、Ｓ／Ｃ ５０）、トリエチルアミン（１６．８４ｇ、１６６．４６mmol）及びメタノール（１．３ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．６％変換率）。圧力を開放した後、形成された灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ ９８．０ｇを純度９７．６％かつｅｅ９９．６％で得た。
【００８８】
粗生成物を１M ＮａＯＨ（３３０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（６００ml）を加え、水層を分離し、水（８００ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（１６５ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ６．３）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノール／水（１：２）に懸濁し、混合物を加熱還流した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ ４９．０ｇ（８３％）を純度９９．６％かつｅｅ９９．６％で得た。
【００８９】
実施例１６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ
【化２８】
【００９０】
２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（４５．０ｇ、１２７．９２mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（１．９５ｇ、２．５６mmol、Ｓ／Ｃ ５０）、トリエチルアミン（１２．９４ｇ、１２７．９２mmol）及びメタノール（１．３ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（＞９９．９％変換率）。圧力を開放した後、形成された灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ ５８．９ｇを純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【００９１】
粗生成物を、１M ＮａＯＨ（２００ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（４００ml）を加え、水層を分離し、水（８００ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（１０５ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ５．５）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノール／水（１：２）に懸濁し、混合物を加熱還流した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ ２９．１０ｇ（７１％）を純度９９．５％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２９】
（ここで、Ｘ及びＹは、互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つは、ハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−もしくは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化３０】
（ここで、Ｘ及びＹは、上記のとおりである）で表される化合物又はその塩の、式（ＩＩＩ）：
【化３１】
（ここで、Ｔは基：Ａ−ＣＯＯ−を表し、
Ａは場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルを表し、そして
Ｄはキラルなジホスフィン配位子を表す）で表されるＲｕ−触媒の存在下における触媒的均一エナンチオ選択的水素化を含む、方法。
【請求項２】
ハロゲンを意味するＸ又はＹが、塩素又はフッ素を表すことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＴがＣＨ３ＣＯＯ−又はＣＦ３ＣＯＯ−であることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記キラルなジホスフィン配位子Ｄが、
【化３２】
［ここで、
Ａｒは２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、フェニル、又は、一つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリルで置換されたフェニルであり；
ＺはＮ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）−シクロヘキシルであり；
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであり；あるいは
同一のフェニル基に結合しているＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４、又は異なったフェニル基に結合した両方のＲ２は、一緒になって、
−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−又は−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−（ここで、ＸはＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、ＹはＯ又はＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、ｎは１〜６の整数である）である］
からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶａのキラルな配位子が使用されることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
（Ｒ）又は（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰが使用されることを特徴とする請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩＩのＲｕ−触媒が、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］又は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の方法。
【請求項８】
前記水素化が圧力１bar〜１００barで行われることを特徴とする請求項１〜７のいずれか記載の方法。
【請求項９】
前記水素化が圧力２０bar〜６０barで行われることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記水素化が温度２０℃〜１００℃で行われることを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
前記水素化が温度２０℃〜６０℃で行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記水素化が、触媒の基質に対する比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）２５０〜１００，０００にて行われることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか記載の方法。
【請求項１３】
前記水素化が、触媒の基質に対する比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）１，０００〜２０，０００にて行われることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記水素化が、溶媒としての低級脂肪族アルコール中で行われることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか記載の方法。
【請求項１５】
前記水素化が、メタノール中で行われることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物が、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物；１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸から選ばれることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか記載の方法。
【請求項１７】
以上明細書中に記載された方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２９】
（ここで、Ｘ及びＹは、互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つは、ハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−もしくは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化３０】
（ここで、Ｘ及びＹは、上記のとおりである）で表される化合物又はその塩の、式（ＩＩＩ）：
【化３１】
（ここで、Ｔは基：Ａ−ＣＯＯ−を表し、
Ａは場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルを表し、そして
Ｄはキラルなジホスフィン配位子を表す）で表されるＲｕ−触媒の存在下における触媒的均一エナンチオ選択的水素化を含む、方法。
【請求項２】
ハロゲンを意味するＸ又はＹが、塩素又はフッ素を表すことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＴがＣＨ３ＣＯＯ−又はＣＦ３ＣＯＯ−であることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記キラルなジホスフィン配位子Ｄが、
【化３２】
［ここで、
Ａｒは２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、フェニル、又は、一つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリルで置換されたフェニルであり；
ＺはＮ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）−シクロヘキシルであり；
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであり；あるいは
同一のフェニル基に結合しているＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４、又は異なったフェニル基に結合した両方のＲ２は、一緒になって、
−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−又は−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−（ここで、ＸはＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、ＹはＯ又はＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、ｎは１〜６の整数である）である］
からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶａのキラルな配位子が使用されることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
（Ｒ）又は（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰが使用されることを特徴とする請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩＩのＲｕ−触媒が、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］又は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の方法。
【請求項８】
前記水素化が圧力１bar〜１００barで行われることを特徴とする請求項１〜７のいずれか記載の方法。
【請求項９】
前記水素化が圧力２０bar〜６０barで行われることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記水素化が温度２０℃〜１００℃で行われることを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
前記水素化が温度２０℃〜６０℃で行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記水素化が、触媒の基質に対する比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）２５０〜１００，０００にて行われることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか記載の方法。
【請求項１３】
前記水素化が、触媒の基質に対する比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）１，０００〜２０，０００にて行われることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記水素化が、溶媒としての低級脂肪族アルコール中で行われることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか記載の方法。
【請求項１５】
前記水素化が、メタノール中で行われることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物が、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物；１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸から選ばれることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか記載の方法。
【請求項１７】
以上明細書中に記載された方法。
【公表番号】特表２０１２−５１２２２１（Ｐ２０１２−５１２２２１Ａ）
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１３０８（Ｐ２０１１−５４１３０８）
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６４８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６９７９３
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６４８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６９７９３
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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