ピロロピリジン誘導体およびＣＲＴＨ２アンタゴニストとしてのそれらの使用
本発明により、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐが本明細書で定義のとおりである。］の化合物、それらの製造法、および医薬としてのそれらの使用が提供される。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐが本明細書で定義のとおりである。］の化合物、それらの製造法、および医薬としてのそれらの使用が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、それらの製造および、医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｑは、結合または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ３−Ｃ８−脂環式基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐは、１である。］
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書において使用される用語は、下記の意味を有する：
本明細書において使用される“所望により置換されていてもよい”は、言及されている基が、その前に記載の基の１個または組合せにより１個以上の位置で置換され得ることを意味する。
【０００４】
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得；好ましくは臭素または塩素またはフッ素である。
“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分岐鎖−ペンチル、直鎖または分岐鎖−ヘキシル、直鎖または分岐鎖−ヘプチルまたは直鎖または分岐鎖−オクチルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルがＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００５】
本明細書において使用される“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３から１５員環の炭素原子を有する炭素環式基、例えば単環式基、脂環式、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル；または芳香族性、例えばフェニルのいずれか；または二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、およびナフチルを含むビシクロデシルを示す。好ましくは該Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基はＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えば、フェニルまたはナフチルである。該Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は１−３個の置換基で置換または非置換であってもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロ−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）−スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員環ヘテロ環式基である。
【０００６】
本明細書において使用される“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６から１５個の炭素環原子を有する芳香族性基、例えば、フェニレン、ナフチレンまたはアントリレンを示す。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性基は、１−３個の置換基で置換または非置換でもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）−スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員環ヘテロ環式基である。
【０００７】
“二価のＣ３−Ｃ８−脂環式”は、３から８個の炭素環原子を有するシクロアルキレン、例えば、単環式基、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン（いずれも１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい）；または二環式基、例えばビシクロヘプチレンまたはビシクロオクチレンを示す。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキレン”がＣ３−Ｃ５−シクロアルキレン、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレンまたはシクロペンチレンである。
【０００８】
“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを示し、それは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分岐鎖−ペントキシ、直鎖または分岐鎖−ヘキシルオキシ、直鎖または分岐鎖−ヘプチルオキシまたは直鎖または分岐鎖−オクチルオキシである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシがＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００９】
“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子で置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルが、１、２または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシが、１、２または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１０】
本明細書において使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−が結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルである。
【００１１】
本明細書において使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル”は、−ＳＯ−が結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルである。
【００１２】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに窒素原子により結合しているアミノ、例えば各々ＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−またはＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−Ｏ−を示す。好ましくは、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシが、各々アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１３】
“アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ８アルキルに窒素原子により結合しているアミノおよび同じＣ１−Ｃ８−アルキルに酸素原子により結合しているヒドロキシを示す。好ましくは、アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキルが、アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ２−Ｃ４−アルキルである。
【００１４】
“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに炭素原子により結合しているカルボキシを示す。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシが、各々カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１５】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”は、カルボニル基に炭素原子により結合している、各々上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを示す。“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合している、上記定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルが、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルである。
【００１６】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ”は、アミノ基に炭素原子により結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同じでも異なっていてもよい。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノが、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
【００１７】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル”は、カルボニル基の炭素原子に窒素原子により結合している、各々上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノカルボニルが、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニルである。
【００１８】
“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基の炭素原子に窒素原子により結合している、上記定義のジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノを示す。好ましくは、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシが、各々ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１９】
本明細書において使用される、“窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基”は、単環式または二環式、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾールまたはベンゾイミダゾールであり得る。好ましいヘテロ環式基は、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフランである。該４から１０員環ヘテロ環式基は、非置換または置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含まれる”のような派生語は、規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、他のいかなる整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意味することが理解されよう。
【００２１】
式（Ｉ）において、ｍまたはｎが２であるとき、該２個の置換基が、同じまたは異なっていてもよい。ｍまたはｎが３であるとき、２個またはすべての置換基が同じ、または３個すべてが異なっていてもよい。
【００２２】
別の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
［式中、
Ｑが、結合または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ３−Ｃ８−脂環式基を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗが、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐが、１である。］
の化合物を提供する。
【００２３】
別の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
［式中、
Ｑが、結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗが、式（Ｗａ１）または（Ｗａ２）
【化２】
｛式中、Ａが、独立して、ＣもしくはＮである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｂ）
【化３】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、Ｎ、ＯもしくはＳである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｃ）
【化４】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、ＯもしくはＳである。｝
の基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐが、１である。］
の化合物を提供する。
【００２４】
さらなる局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
［式中、
Ｑが、結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｗが、式（Ｗａ１）または（Ｗａ２）
【化５】
｛式中、
１個のＡが、ＣもしくはＮであり；そして
他の２個がすべてＣである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｂ）
【化６】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、Ｎ、ＯもしくはＳである。｝
の基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、０−３の整数であり；そして
ｐが１である。］
の化合物を提供する。
【００２５】
さらなる局面において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記の態様のいずれかの遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２６】
塩および異性体
多くの式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、メタンスルホン酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造し得る。
【００２７】
酸性の、例えばカルボキシル基を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、特に当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成することもできる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩；またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンとの塩またはヘテロ環式塩、例えばベンザミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４−（２−ヒドロキシ−エチル）モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンを含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造し得る。
【００２８】
不斉炭素原子または対称軸がある化合物において、該化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、両方の個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびに混合物、例えば、それらのラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
【００２９】
特定の式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例において下記である。
【００３０】
本発明はまた、
（ｉ）（Ａ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ６はＨである。］
の化合物の製造のために、式（Ｉ）
【化７】
［式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そしてＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記定義のとおりである。］
の化合物中のエステル基である、−ＣＯＯＲ６を開裂させるか；または
（Ｂ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキルである。］
の化合物の製造のために、式（ＩＩ）
【化８】
［式中、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは、上記定義のとおりである。］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化９】
［式中、
Ｇは、脱離基、例えば、ハロゲン原子またはアリールスルホン酸基であり；そして
Ｒ５、Ｗ、Ｘおよびｎは、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させるか；または
（Ｃ）式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
ｐは、１である。］
の化合物の製造のために、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ２は、Ｈである。］
の化合物を、式ＲＡＧ
［式中、
ＲＡは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｇは、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ；そして
（ｉｉ）得られる式（Ｉ）の化合物を遊離形または塩形で回収する
段階を含む、遊離形または塩形の、式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。
【００３１】
変法（Ａ）はカルボキシルエステル基の開裂のために既知の方法を使用して（または同様に実施例に下記のとおり）行い得、そして、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造後、その場で行うことができる。例えば、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである式（Ｉ）の化合物（これは、好都合には、極性有機溶媒または水とそれらの混合物中の溶液である。）を、水性無機塩基、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨと反応させ、エステル基を加水分解する；ここで、該塩基がＮａＯＨであるとき、該反応は１０−４０℃の温度で、好都合には室温で行い得、一方、該塩基がＬｉＯＨであるとき、該反応は−５℃から５℃で開始し、次いで１０−４０℃、好都合には室温で継続し得る。別法として、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである式（Ｉ）の化合物（これは、好都合には、有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中の溶液である。）を、ルイス酸、例えばボロントリブロマイドと反応させ、エステル開裂を行い得る；該反応は好都合には、５０−６０℃で、例えばマイクロ波照射とともに行い得る。
【００３２】
変法（Ｂ）は、既知の方法を使用してまたは同様に実施例に下記のとおり行い得る。例えば、有機塩基、例えば２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１，３−ジメチル−（２λ＊５＊−［１，３，２］ジアザホスフィナン−２−イル）−ジエチル−アミン（ＢＥＭＰ）の存在下、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇが、ハロゲンであり；
Ｘが、−ＳＯ２−であり；そして
Ｒ５、Ｗおよびｎが上記定義のとおりである。］
のスルホニルハロゲン化物と反応させ得る；該反応は有機溶媒、例えば極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行い得、そして１０−４０℃、好都合には、室温で行い得る。
【００３３】
他の例において、有機塩基、例えばＢＥＭＰの存在下、例えば極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ＤＭＦ中、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−であり；そして
Ｒ５、Ｗおよびｎは上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ得る；該反応は１０−４０℃、好都合には、室温で行い得る。
【００３４】
さらなる例において、無機塩基、例えばＮａＨ、または有機塩基、例えばＢＥＭＰの存在下、例えば極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ＤＭＦ中、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−であり；
Ｗは、式（Ｗａ）
｛式中、
１個のＡは、Ｎであり；そして
他の２個はＣである。｝であり；そして
Ｒ５およびｎは、上記定義のとおりである。］
の化合物の塩形、例えばヒドロハライドと反応させ得る；該反応は１０−４０℃、好都合には、室温で行い得る。
【００３５】
さらに別の例において、有機塩基、例えばＢＥＭＰの存在下、例えば、極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ＤＭＦとエーテル溶媒の混合物中、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇが、アリールスルホネートであり；
Ｘが、−ＣＨ２−であり；そして
Ｒ５、Ｗおよびｎが、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ得る；該反応は１０−４０℃、好都合には、室温で行い得る。
【００３６】
さらに別の例において、金属化合物触媒、例えば金属塩、例えばＣｕＩおよびジアミンからその場で形成される遷移金属錯体、および無機塩基、例えばナトリウムホスフェートの存在下、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇが、ハロゲン；Ｘが、結合であり；
Ｗが、フェニレンまたはナフチレンであり；そして
Ｒ５およびｎが、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ得る；該反応は、好ましくは有機溶媒、例えば極性非プロトン溶媒、例えばジオキサン中で行い得る；該反応温度は１４０−１８０℃、好ましくは１５０−１７０℃であり得る。
【００３７】
変法（Ｃ）は、カルボン酸エステルのα−アルキル化の既知の方法を使用して、または同様に、例えば実施例に下記のとおり行い得る。該反応は、好都合には、無機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で行い、次いでアルキルアイオダイド、例えばヨウ化メチルを付加する。該反応温度は、約−９０℃から約−６０℃、しかし好都合には、−７８℃であり得る。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物は既知であり、例えばU.S. Patent No. 3,320,268に記載の既知の方法、または以下の実施例のような同様な方法により入手できる。式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または既知の方法により、または同様に実施例に下記のとおり入手できる。
【００３９】
慣例の方法で、式（Ｉ）の化合物の遊離形を塩形に変換でき、その逆もまた同様である。遊離形または塩形の該化合物を、水和物または、結晶化のために使用した溶媒を含む溶媒和物形で入手できる。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を反応混合物から回収し、慣例の方法で精製できる。異性体、例えばエナンチオマーは慣例の方法、例えば、分別結晶、キラルＨＰＬＣ分離、または例えば対応して不斉に置換された光学活性な出発物質からの不斉合成で得ることができる。
【００４０】
医薬的使用およびアッセイ
以後“本発明の薬剤”と代替的に記載する、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、該化合物は有効なＣＲＴｈ２受容体アンタゴニスト活性を有し、そして以下のアッセイで試験できる。
【００４１】
濾過結合アッセイプロトコール
ＣＲＴｈ２アンタゴニストの結合は、ヒトＣＲＴｈ２−発現チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２）から製造される膜を使用して測定される。ローラーボトル中で培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞の細胞膜を製造するために、細胞解離バッファー（インビトロゲン）を使用して回収する。該細胞を遠心分離（１６７ｇ、５分）によりペレット化する。該細胞ペレットを低張バッファー（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＯＨ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）錠剤）中、４℃で３０分間インキュベーションする。４℃で細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５）を使用して１秒の５回バーストで均一化する。該均一物を（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｏｐｔｉｍａ ＴＭ Ｔｌ 超遠心分離器、４８０００ｇ、３０分、４℃）で遠心分離する。該上清を捨て、該膜ペレットを均一化バッファー（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＯＨ、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ スクロース、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）錠剤）中に再懸濁する。膜製造物を等分し−８０℃で保存する。該タンパク質含量をＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ色素（Ｂｉｏ Ｒａｄ）を使用して概算する。
【００４２】
ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜への［３Ｈ］−ＰＧＤ２（１５７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の結合を、非標識ＰＧＤ２（１μＭ）の不存在下（すべての結合）および存在下（非特異的結合）で測定する。過剰な非標識ＰＧＤ２の不存在下で観察される［３Ｈ］−ＰＧＤ２結合のｃｐｍ（カウント／分）から、過剰な非標識ＰＧＤ２の存在下のｃｐｍを引いたものを、特異的結合として定義する。活性ＣＲＴｈ２アンタゴニストはＣＲＴｈ２受容体への結合に関して［３Ｈ］−ＰＧＤ２と競合でき、そしてｃｐｍ結合の数の減少で同定される。
【００４３】
該アッセイをＧｒｅｉｎｅｒ Ｕ型底 ９６ウェルプレートで、１００μＬ／ウェルの最終体積で行う。ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜をアッセイバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１０ｍＭ ＭｎＣｌ２）で希釈し、１０μｇを各々ウェルに加える。［３Ｈ］−ＰＧＤ２をアッセイバッファーに希釈し、最終濃度２．５ｎＭで各々ウェルに加える。非特異的結合を測定するために、ＣＲＴｈ２受容体への［３Ｈ］−ＰＧＤ２結合を、最終ウェル濃度１μＭで非標識ＰＧＤ２を使用して競合させる。実験は下記のとおりウェルに加えられた試薬で３回行う：
−２５μＬ アッセイバッファー（すべて結合のため）または
−２５μＬ ＰＧＤ２（非特異的結合測定のため）
−２５μＬ ［３Ｈ］ＰＧＤ２
−５０μＬ 膜
−２５μＬ 試験化合物（ＤＭＳＯ／アッセイバッファー中）。
【００４４】
プレートを室温で１時間、振盪機でインキュベーションし、次いで、洗浄バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４）を使用して、ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に回収する（Ｔｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ９６００）。プレートを２時間乾燥させ、Ｍｉｃｒｏ−Ｓｃｉｎｔ ２０（登録商標）（５０μＬ）を加え、ＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（登録商標）で密閉する。プレートを次いでＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ装置を使用してカウントする。プレートを、次いで３Ｈシンチレーションプログラム（１分／ウェル）を使用して、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで読む。
ＣＲＴｈ２ アンタゴニストにおけるＫｉ（阻害についての解離定数）値を記録する。
Ｋｉ値をＳｉｇｍａ Ｐｌｏｔ（登録商標）ソフトウェア、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ等式を使用して測定する。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［Ｓ］／Ｋｄ
ここでＳは放射性リガンド濃度であり、そしてＫｄは解離定数である。
【００４５】
ＣＲＴｈ２ｃＡＭＰ機能アッセイプロトコール
このアッセイはＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞において実施する。ｃＡＭＰを、５μＭホルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性剤で細胞を刺激し細胞中に製造させる。ＰＧＤ２をＣＲＴｈ２受容体の活性化のために加え、それはホルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積の減衰をもたらす。潜在的ＣＲＴｈ２アンタゴニストのＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中、ホルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２介在減衰を阻害する能力を試験する。
【００４６】
用量応答曲線の各々の濃度値によって、試験化合物を、ＤＭＳＯ（３％容量／容量）を含むアッセイ刺激バッファー（ＨＢＳＳ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０μＭ ＩＢＭＸ±０．１％ヒト血清アルブミン）中に製造し、そして５μＬ／ウェルをアッセイプレート（３８４ウェル、白色optiplate）に加える。
【００４７】
組織培養フラスコ内で培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２をＰＢＳで洗浄し、解離バッファーを用いて回収する。細胞をＰＢＳで洗浄し、刺激バッファーに再懸濁し、０．４×１０６／ｍＬの濃度にし、アッセイプレート（１０μＬ／ウェル）に加える。
【００４８】
アッセイプレートを室温で１５分間、振盪機でインキュベーションする。
アゴニスト（１０ｎＭ プロスタグランジンＤ２）および５μＭ ホルスコリンの混合物をアッセイ刺激バッファー中に製造し、アッセイプレート（５μＬ／ウェル）に加える。
【００４９】
さらに、ｃＡＭＰ標準物をアッセイ刺激バッファーで連続的に希釈し、アッセイプレート（２０μＬ／ウェル）上、空のウェルに分離して加える。ｃＡＭＰ標準物は、ＣＨＯ．ｋ１−ＣＲＴＨ２細胞中で生成されたｃＡＭＰの定量を可能にする。
アッセイプレートを室温で６０分間、振盪機でインキュベーションする。
【００５０】
アッセイプレートに加える６０分前に、細胞溶解バッファー（溶解バッファー：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．３％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％ ヒト血清アルブミン）をビーズ混合物（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）抗−ｃＡＭＰ受容体ビーズ ０．０６ユニット／μＬ、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジン−被覆ドナービーズ ０．０６ユニット／μＬ、ビオチン化ｃＡＭＰ ０．０６ユニット／μＬ、１０μＭ ＩＢＭＸを含有）に加え、暗条件下で調製する。得られた溶解混合物を、アッセイプレート（４０μＬ／ウェル）のすべてのウェルに加える。
【００５１】
アッセイプレートＴｏｐｓｅａｌ−Ｓ（登録商標）で密閉し、そして暗室、室温で４５分間、振盪機でインキュベーションする。プレートを次いで、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）装置を使用してカウントする。
【００５２】
得られたカウント／分を、製造したｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｎＭ ｃＡＭＰに変換する。ＩＣ５０値（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中、ホルスコリン−誘導ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２−介在減衰を５０％阻害するために必要なＣＲＴｈ２アンタゴニストの濃度）を次いでＰｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して決定する。
【００５３】
下記の実施例の化合物は、一般的にＳＰＡ結合アッセイにおいて、１μＭ以下のＫｉ値を有する。例えば、実施例３、１８、３１、５４、５９、８４、９０、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０２、１０３、１０５、１１２、１１５、１１７、１１９、１２２、１２５、１２７、１２９、１３０、および１４８の化合物は、各々０．０４８、０．０９０、０．１２２、０．０３７、０．０３３、０．１０、０．００３、０．０２２、０．００８、０．００７、０．００４、０．０２９、０．０１１、０．０１２、０．００５、０．０５６、０．０３５、０．０９８、０．０３１、０．０４５、０．０２５、０．０２９、０．１４７、０．０２７、０．０４３、０．０４３、０．０５０および０．０６４μＭのＫｉ値を有する。
【００５４】
下記の実施例の化合物は、一般的に機能アッセイにおいて、１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例３、１８、３１、５４、５９および８４の化合物は、各々０．２７６、０．１７１、０．１７８、０．１６８、０．１５０、０．０８４、０．０１４、０．０４０、０．０２２、０．０１６、０．０１９、０．０２１、０．０１３、０．０１９、０．００９、０．０９１、０．０４１、０．０４６、０．０２６、０．０８０、０．０２１、０．０６４、０．１４４、０．０９５、０．０３１、０．１４３、０．０６０、および０．１３１μＭのＩＣ５０値を有する。
【００５５】
遊離形または塩形の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、Ｇタンパク質共役化学誘因物質受容体ＣＲＴｈ２のアンタゴニストであり、これはＴｈ２細胞、好酸球および好塩基球を表す。ＰＧＤ２は、ＣＲＴｈ２に対する天然リガンドである。したがって、ＣＲＴｈ２およびＰＧＤ２の結合を阻害するアンタゴニストは、アレルギー性および炎症性状態の処置において有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。
【００５６】
したがって、本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過反応性、リモデリングまたは疾患の進行の減少をもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば内因性（非−アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）
【００５７】
喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（ｍｏｒｎｉｎｇ ｄｉｐｐｉｎｇ）”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約４−６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００５８】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道もしくは肺嚢（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００５９】
これらの抗炎症性活性、特に好酸球活性化の阻害関連を考慮して、本発明の薬剤はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に、例えば、肺組織の病的好酸球性進入（それが気道および／または肺に影響する限り過好酸球増多症を含む）が関与する気道の好酸球関連疾患、ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；熱帯好酸球増多症を含む寄生虫、特に後生動物の侵入；気管支肺アスペルギルス症；チャーグ・ストラウス症候群を含む結節性多発性動脈炎；好酸球性肉芽腫；および薬物反応誘導により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。
【００６０】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００６１】
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎；鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎；および自己免疫性血液疾患、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆（ｐｕｒｅ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ａｎａｅｍｉａ）および特発性血小板減少症を含む、自己免疫性反応が関与するか、自己免疫性要素を有する炎症性疾患；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎ならびにクローン病；内分泌性眼症；Ｇｒａｖｅ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎（前部および後部）；乾性角結膜炎および春期角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；およびネフローゼ症候群を有するまたは有さない糸球体腎炎、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーの処置のために使用され得る。
【００６２】
本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、敗血症性ショック；リウマチ性関節炎；骨関節症；増殖性疾患、例えば癌；アテローム性動脈硬化症；移植後の同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病；下痢性疾患；虚血／再かん流障害；網膜症、例えば糖尿病性網膜症もしくは高圧酸素−誘導網膜症；および上昇した眼圧もしくは眼球水性体液の分泌を特徴とする状態、例えば緑内障を含む。
【００６３】
炎症性状態、例えば、炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の有効性を、例えば、Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997)；Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993)；Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995)；Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999)；およびWilliams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000)に記載の通り、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明し得る。
【００６４】
本発明の薬剤はまた、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤と組合せて使用するための、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこの薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合され得、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。したがって本発明は、上記記載の本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤もしくは鎮咳剤、本発明の薬剤および同じもしくは異なる医薬組成物中にある該薬剤物質との組合せ剤を含む。
【００６５】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメタゾンフロエート；またはWO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445およびWO 03/072592に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばWO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195およびWO 04/005229に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばU.S. Patent No. 5,451,700に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ ３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＷ ４４９０（協和発酵工業）、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839およびWO 04/005258（Ｍｅｒｃｋ）、ならびおよに記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばEP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462およびWO 03/086408に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載のもの；およびベータ（β）−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびWO 00/75114の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１０】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）を含む（文献は本明細書の一部とする）。さらに、β−２−アドレナリン受容体アゴニストは、化合物、例えばWO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 2004/011416およびUS 2002/0055651に記載のものを含む。
【００６６】
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤またはムスカリン受容体拮抗剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、またWO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/33495、WO 03/53966、EP 0424021、US 5171744およびUS 3714357に記載のものも含む。
【００６７】
このような共治療抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドを含む。
【００６８】
本発明の薬剤およびステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用され得る。本発明の薬剤および抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストもしくはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または特に、ＣＯＰＤの処置に使用される。
【００６９】
他の有用な本発明の薬剤と抗炎症性剤の組合せ剤は、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、ＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５のアンタゴニストとの組合せであり；特に有用なものは、ＣＣＲ−３アンタゴニスト、例えばWO 2002/026723に記載、とりわけ４−｛３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−モルホリン−２−イルメチル］−ウレイドメチル｝−ベンズアミドおよびWO 2003/077907、WO 2003/007939およびWO 2002/102775に記載のものである。
【００７０】
またとりわけ有用なのは、US 6166037、WO 00/66558およびWO 00/66559に記載のＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ ５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）；およびＣＣＲ−５アンタゴニストである。
【００７１】
本発明の薬剤は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与され得る。
【００７２】
本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療薬、例えば上記記載の抗炎症剤、気管支拡剤または抗ヒスタミン剤を含み得る。このような組成物を慣例の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００７３】
該組成物が、エアロゾル製剤、好ましくは例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含むとき、１個またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）；および／または１個またはそれ以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレート；および／また１個またはそれ以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、所望により望む粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製造物の性能劣化に対する保護のための化合物と一緒に、１０ミクロンまでの粒径を有する式（Ｉ）の化合物を含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくは水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定剤（これは界面活性剤であり得る。）を含む賦形剤中、溶解または懸濁している式（Ｉ）の化合物を含む。
【００７４】
本発明は、
（ａ）吸入可能形、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能構成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形の本発明の薬剤；
（ｂ）吸入可能形の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬；
（ｃ）吸入デバイスに関連する吸入可能形の本発明の薬剤を含む医薬生成物；および
（ｄ）吸入引可能形の本発明の薬剤を含む吸入デバイス
を含む。
【００７５】
本発明の実施において、使用される本発明の薬剤の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、経口投与による適当な１日用量は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【００７６】
【化１１】
Ｒ２＝Ｈである（Ｒ２＝ＣＨ３である実施例４０を除く）。
Ｒ３＝ＣＨ３である（Ｒ３＝Ｈである実施例８１およびＲ３＝ＣＨ２ＣＨ３である実施例８７および１５３を除く）。
Ｒ４＝Ｈである（Ｒ４＝Ｃｌである実施例６２および実施例８９を除く）。
ＲＸ＝Ｈである（Ｒｘ＝Ｃｌである実施例９９および１００を除く）。
【００７７】
【表１】
【００７８】
【表２】
【００７９】
【表３】
【００８０】
【表４】
【００８１】
【表５】
【００８２】
【表６】
【００８３】
【表７】
【００８４】
【表８】
【００８５】
【表９】
【００８６】
【表１０】
【００８７】
【表１１】
【００８８】
【表１２】
【００８９】
【表１３】
【００９０】
【表１４】
【００９１】
【表１５】
【００９２】
【表１６】
【００９３】
【表１７】
【００９４】
【表１８】
【００９５】
【表１９】
【００９６】
【表２０】
【００９７】
特定の実施例の製造−一般的な実験条件
特記されない限り、ＮＭＲはＣＤＣｌ３中、４００ＭＨｚで記録する。ＬＣＭＳは、１０分間にわたって、陰イオンエレクトロスプレーイオン化と共に５−９５％ １０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液で、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化と共にアセトニトリル中、５−９５％水＋０．１％ＴＦＡで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×１００ ５μＭカラム設置Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣシステムで記録する。ＭＨ＋および［Ｍ−Ｈ］−は、モノアイソトピック分子量を意味する。
Ｅｍｒｙｓ（登録商標）Optimiserマイクロウェーブ装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ）を送達時の標準構成において使用する。
【００９８】
実施例４
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸
４ａ）ＢＥＭＰ（１８２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）中、U.S. Patent No.3,320,268（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）記載のとおりに製造した（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルの撹拌溶液に加える。３０分後、臭化ベンジル（７５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３日間撹拌し、水および１：１ ＥｔＯＡｃ／エーテルに分配する。有機相を塩水で洗浄し、真空濃縮させる。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）で精製し、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２９５。
【００９９】
４ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（３６４μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を５：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。５．５時間後、該反応物を蒸発させ、水およびＥｔＯＡｃに分配する。該水性層をｐＨ３に酸性化し、濾過により得られた沈殿を回収し、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２８１。
【０１００】
実施例１８、１９、２３−３２、６３、６５−７０、７７−８０、８２および８５−８６
適当なベンジルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および［１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸が、実施例４の記載と同様の方法により製造される。
【０１０１】
実施例６
［２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
ＤＭＦ（４００μＬ）中、ＢＥＭＰ（９０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液をＤＭＦ（４００μＬ）中、（２メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に加える。４０−５０分後、ＤＭＦ（４００μＬ）中、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液を加える。さらに３０分後、１Ｍ 水性ＮａＯＨ（８００μＬ）を加え、反応物を１０５分間、機械的に振動させ、１Ｍ 水性ＨＣｌ（８００μＬ）を加える。該反応物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配する。該有機相をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに直接充填し、ＥｔＯＡｃで溶離し、粗生成物を得、それを水で摩砕し、［２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３４５。
【０１０２】
実施例３、５、７−１５、１７、３４、３５および３７−３９
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［２−メチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸、［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−メタン−スルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸が、実施例６の記載と同様の方法により製造される。
【０１０３】
実施例１６
［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１６ａ）ＴＨＦ（３ｍＬ）中、ＮａＨ（６０％分散、鉱油状物中；６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌懸濁液に、３：１ ＴＨＦ／ＤＭＦ（４ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を加える。４５分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロライド（２１４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。１０分後、該反応混合物を氷水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させる。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝４１３。
【０１０４】
１６ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２１８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１８時間後、該反応物を蒸発させ、残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ１に酸性化し、得られた沈殿を濾過により回収し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３９９。
【０１０５】
実施例１および２
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、（１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸；および［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を、実施例１６の記載と同様の方法により製造される。
【０１０６】
実施例２０
（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸
２０ａ）ＮａＨ（６０％分散、鉱油状物中；１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイド（１０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に加える。２０分後、１．２ｍＬ ＤＭＦ中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＢＥＭＰ（１２５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。１時間４０分後、反応物を２５ｍＬの水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。該ＥｔＯＡｃ層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させる。
【０１０７】
該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ溶離）を使用して精製し、（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２９６。
【０１０８】
２０ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。２時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ３−４に酸性化し、得られた沈殿を濾過により回収し、（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２８２。
【０１０９】
実施例２１および２２
適当な（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイドを使用して、これらの実施例、すなわち、（２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；および（２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を、実施例２０の記載と同様の方法により製造される。
【０１１０】
実施例３６
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
３６ａ）ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、ＢＥＭＰ（０．１３６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。１時間後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（０．１０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で最小体積に濃縮させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン中、１００％イソヘキサンから３０％酢酸エチルの勾配溶離剤を使用して溶離し、［１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３９３。
【０１１１】
３６ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を、１：１ ジオキサン／水（２ｍＬ）中、［１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。２．５時間後、該反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿形成を導く。該固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ［１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３７９。
【０１１２】
実施例３３および４６
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を、実施例３６の記載と同様の方法により製造される。
【０１１３】
実施例４０
２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸
４０ａ）７８℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中、ｎ−ＢｕＬｉ（１０５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ 溶液を加える。２０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（方法Ｂ；１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１５．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。該反応を３０分間続け、次いで室温に温める。該反応混合物を蒸発させて乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（４：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝４２７。
【０１１４】
４０ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。４時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ１に酸性化し、得られた固体を濾過により回収する。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、次いでイソヘキサンで摩砕し、２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸を得る；ＭＨ＋＝４１３。
【０１１５】
実施例５４
［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
５４ａ）ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＢＥＭＰ（１．１３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．８６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加える。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下、最小体積に濃縮させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン中、１００％イソヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離剤を使用して溶離させ、［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３８８。
【０１１６】
５４ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２（７．６６ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）中、１Ｍ ＢＢｒ３を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．４９５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。該反応混合物を６０℃で４５分間、マイクロ波照射に暴露する。該反応混合物に水を加え、さらに２０分間撹拌する。該有機層をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相セパレーターカートリッジを使用して単離し、蒸発させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＣＨ２Ｃｌ２中、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％メタノールの勾配溶離剤を使用して溶離し、表題化合物を得る；ＭＨ＋＝３７４。
【０１１７】
実施例４１−４５、４７−５３、５５、５６、５８および６０
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；３−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および［２−メチル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を、実施例５４の記載と同様の方法により製造される。
【０１１８】
実施例５７
１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
５７ａ）（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（１１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を１６０℃で１４０分間加熱する。該反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカを通して濾過し、蒸発させて乾燥する。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３１５。
【０１１９】
５７ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１８時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。該有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３０１。
【０１２０】
実施例５９
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
５９ａ）ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＥＭＰ（１．８１ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、該反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．８３ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。該反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下、最小体積に濃縮させる。該残渣を、プレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン中、１００％イソヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離剤を使用して溶離し、［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３８１。
【０１２１】
５９ｂ）０℃で１Ｍ 水性ＬｉＯＨ（０．５２ｍＬ）を、１：１ ジオキサン／水（４ｍＬ）中、［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。該反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温する。２．５時間後、該反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ７に中性化し、溶媒を減圧下除去する。該残渣を、プレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＣＨ２Ｃｌ２中、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％メタノールの勾配溶離剤を使用して溶離し、［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３６７。
【０１２２】
実施例７２
［１−（４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、この実施例は、実施例５９の記載と同様の方法により製造される。
【０１２３】
実施例６１
（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸
６１ａ）ＢＥＭＰ（１８２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。３０分後、ＴＨＦ（１．４ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）中、トルエン−４−スルホン酸フラン−３−イルメチルエステルの溶液を加える。１８時間後、該反応物を水とエーテル間に分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで真空除去する。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２８５。
【０１２４】
６１ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（７．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。１８時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ３−４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。該有機層を水次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させ、（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２７１。
【０１２５】
実施例６４
適当なフランメチルエステルを使用して、この実施例、すなわち、（１−フラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を、実施例６１の記載と同様の方法により製造される。
【０１２６】
実施例６２
［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
６２ａ）ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．３５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、１，２ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中、（２メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で１．５時間、撹拌する。該反応混合物を水に注ぎ、水性飽和炭酸カリウムで、ｐＨ９−１０に塩基性化する。該沈殿を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させて乾燥する。該残渣を、溶離剤として１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２２１。
【０１２７】
６２ｂ）（２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に氷浴中、冷却しながら過剰のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を加える。該反応混合物を５時間、還流温度に加熱する。ＰＯＣｌ３は真空除去である。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空乾燥で濃縮する。該粗生成物を、溶離剤として１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２３９。
【０１２８】
６２ｃ）ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、ＢＥＭＰ（１１３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を室温で４０分間、撹拌する。３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロライド（６０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１０分間、室温で撹拌する。該反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。該粗生成物を、溶離剤として１：８ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝４４９。
【０１２９】
６２ｄ）ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５３６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中、１Ｍ ＢＢｒ３を加える。該溶液を、密閉反応容器中で６０℃で４５分間、撹拌しながらマイクロ波照射に付す。該反応混合物を真空乾燥で蒸発させる。水を加え、該懸濁液を超音波処理し、次いで濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝４３３。
【０１３０】
実施例７１
［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
７１ａ）ジエチルエーテル（３ｍＬ）中、（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＰＢｒ３（２５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。該反応物を室温で１８時間、撹拌し、次いで水を加える。該ジエチルエーテル層を分離し、固体ＮａＯＨ上で保管し、さらなる精製なしに段階７１ｂで使用する。
【０１３１】
７１ｂ）ＢＥＭＰ（１３７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に加える。３５分後、段階７１ａ（１．８ｍＬ）からの該ジエチルエーテル層を加える。３日後、該反応物を水と１：１ ＥｔＯＡｃ／エーテル間に分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで蒸発させる。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ 溶離）により精製し、［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３１３。
【０１３２】
７１ｃ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。１８時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ１に酸性化し、得られた沈殿を濾過により回収し、［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２９９。
【０１３３】
実施例７３−７６および８３−８４
適当なヘテロ環式メタノールを使用して、これらの実施例、すなわち、［１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；（１−ベンゾフラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；および｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸を、実施例７１の記載と同様の方法により製造される。
【０１３４】
実施例８１
［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
８１ａ）２５℃で、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、アルミニウムクロライド（２．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に加える。該懸濁液を２５℃で１時間、撹拌する。メチル塩化オキサリル（１．９３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物に、得られた懸濁液を２５℃で７２時間、撹拌する。該反応混合物を氷浴中、０℃に冷却する。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下し、次いで該反応混合物を真空乾燥で蒸発させる。該粗物質を１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで摩砕し、濾過する。回収した固体をさらに水で摩砕し、真空乾燥させ、オキソ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３３５。
【０１３５】
８１ｂ）オキソ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．３００ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、ヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）中で還流し、溶液を得る。ＫＯＨペレット（０．３００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加え、還流を１時間続ける。該反応混合物を真空乾燥で蒸発させる。残渣に乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、該溶液を氷浴中で冷却する。濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を注意深く加え、該反応混合物を８０℃で１時間、還流する。該反応混合物を真空乾燥で蒸発させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水性とＥｔＯＡｃ間に分配する。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、該水性相をさらにＥｔＯＡｃ部で抽出する。有機部を結合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させる。該粗生成物をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１：８ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン−ｎｅａｔＥｔＯＡｃ勾配で溶出し、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝１９１。
【０１３６】
８１ｃ）ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）氷冷溶液に、ＢＥＭＰ（０．１２２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を室温で４０分間、撹拌し、次いで３，４−ジクロロ臭化ベンジル（０．１０１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１６時間、室温で撹拌する。該反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させる。該粗生成物を、プレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラム（２ｇ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１：２０ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３４９。
【０１３７】
８１ｄ）ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を加える。該反応混合物を２５℃で５分間、撹拌する。該反応混合物を真空蒸発させ、ＭｅＯＨを除去し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化する。得られた固体を濾過により回収し、ＣＨＣｌ３で摩砕し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３３５。
【０１３８】
実施例８７
［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
８７ａ）２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
室温で不活性雰囲気下、乾燥ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中、２−メチル−７−アザインドール（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ溶液の１８．８ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、次いでｔ−ＢｕＯＫ（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を室温で４０分間、撹拌し、次いで−７０℃に冷却し、そこへヨウ化メチル（１．２５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下する。撹拌をその後、さらに２時間続け、該反応混合物を水（２ｍｌ）でクエンチし、ゆっくり室温に加温する。該冷溶液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでジエチルエーテル（８０ｍｌ）で抽出する。該有機部を、水（２×６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させ、表題化合物を橙結晶として得る［ＭＨ＋ＣＨ３ＣＮ］+＝１８８。
【０１３９】
８７ｂ）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル：
不活性雰囲気下、室温でＤＣＭ（１００ｍｌ）中、アルミニウムクロライド（１．８７ｇ、１４ｍｍｏｌ）懸濁液を２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４１５ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１時間撹拌後、メチル塩化オキサリル（１．２９ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を該反応混合物に滴下し、一晩撹拌を続ける。該反応混合物を氷浴中で冷却し、メタノールを滴下する。該混合物を、次いで氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、撹拌する。該有機部を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を、氷冷水（２０ｍｌ）で摩砕し、超音波処理する。該固体を濾過し、５０℃、真空下で乾燥させ表題化合物を得る（ＭＨ＋２３３）。
【０１４０】
８７ｃ）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
−１０℃でＴＦＡ（１．６ｍｌ）中、トリエチルシラン（８１８μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）溶液に、（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（０．３４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を分割して加える。室温で一晩撹拌後、該溶媒を真空除去し、得られた残渣飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性にする。該溶液をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９８：２）で溶離し、表題化合物を黄色粉末として得る（ＭＨ＋２１９）。
【０１４１】
８７ｄ）［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）氷冷撹拌溶液に、ＢＥＭＰ（１７１μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を室温で４０分間、撹拌し、次いで再冷却する。４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（９１μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を撹拌を続け、一晩で徐々に室温に暖める。得られた混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ１：１ ＥｔＯＡｃ／エーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＤＣＭで溶離し、表題化合物を薄黄色油状物として得る（ＭＨ＋３７７）。
【０１４２】
８７ｅ）［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
０．５Ｍ 水性ＮａＯＨ（１．０ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に加える。３時間後、該反応物を真空濃縮させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを使用して、ｐＨ２に酸性化する。得られた沈殿を濾過し、５０℃、高真空下で乾燥させ、表題化合物を白色粉末として得る（ＭＨ＋３６３）。
【０１４３】
実施例８８
［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
８８ａ）ＢＥＭＰ（１８２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．６ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（US Patent 3320268に記載のとおりに製造される、８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。８０分後、１−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−ベンゼン（７５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を２時間、撹拌し、水と１：１ ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル間に分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで真空除去する。該残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを固体として得る。
【０１４４】
８８ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（１ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中、［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。１時間後、該反応物を蒸発させ、得られた油状物を水（８ｍｌ）に溶解し、ｐＨ３に酸性化する。得られた沈殿を濾過により回収し、真空乾燥させ、［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る（ＭＨ＋３７３）。
【０１４５】
実施例８９
［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
８９ａ）（２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
室温、アルゴンの不活性雰囲気下で、１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％ｗ／ｗ固体の９．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）で、分割して処理する。該反応温度は、酸付加による発熱性質のため氷浴を使用して、室温を維持する。該反応混合物を室温で３時間、撹拌し、次いで水（４００ｍｌ）を注ぎ、飽和炭酸カリウム溶液を使用して、ｐＨ９−１０に塩基性化する。該水溶性をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させ、（２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る（ＭＨ＋２２１）。
【０１４６】
８９ｂ）（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
オキシ塩化リン（５ｍｌ）中、（２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（３６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）懸濁液を撹拌し、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ（登録商標）最適化マイクロウェーブ反応装置におけるマイクロウェーブ放射を使用して、１６０℃で５分間、加熱する。室温で一晩撹拌後、該反応混合物を注意深く氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた暗褐色残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＤＣＭ：メタノール（１０：１）で溶離し、表題化合物をクリーム固体として得る（ＭＨ＋２３９）。
【０１４７】
８９ｃ）［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中、（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油状物中６０％分散 ０．０１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加える。室温で５時間、撹拌後、該反応混合物を０℃に再冷却し、４−メチルスルホニル臭化ベンジル（０．１０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を撹拌し、一晩、室温に加温する。該反応混合物を水（３ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×１５ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン：酢酸エチル（１：８）で溶離し、表題化合物を白色粉末として得る（ＭＨ＋４０７）。
【０１４８】
８９ｄ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（３８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。室温で４時間撹拌後、該反応混合物を濾過し非溶解物質を除去し、蒸発させ乾燥する。得られた油状物を水（１ｍｌ）に溶解し、ｐＨ２に酸性化する。得られた沈殿を濾過により回収し、真空乾燥させ、［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る（ＭＨ＋３９３）。
【０１４９】
実施例９０
［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９０ａ）２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
乾燥ＤＭＳＯ（６０ｍｌ）中、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２４．９ｇ、０．１６ｍｏｌ）および乾燥ナトリウムメタンスルフィン酸塩（１７．９ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）懸濁液を９０℃で一晩撹拌する。該反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水（４００ｍｌ）を注ぐ。得られた沈殿を濾過により回収し、高真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得る。
【０１５０】
９０ｂ）（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール
氷浴で室温に維持しながら、無水エタノール（１２０ｍｌ）中、２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の撹拌分散液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加える。室温で３時間撹拌後、該反応混合物を注意深く氷水（６００ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化する。得られた懸濁液を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を、４０℃で一晩にわたって真空乾燥させ、表題生成物を得、さらなる段階でこのまま使用される。
【０１５１】
９０ｃ）１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン
不活性雰囲気下、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中、（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール（１９．１ｇ、０．０８７ｍｏｌ）冷（０℃）撹拌懸濁液を、三臭化リン（５．２ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）で処理し、撹拌し、一晩室温に加温する。得られた混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、該有機部を分離し、５分間ＮａＯＨペレット上で乾燥させる。該溶媒を真空除去し、得られた粗残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離し、表題化合物を白色粉末として得る。
【０１５２】
９０ｄ）［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）氷冷（０℃）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散 ０．４８４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間撹拌後、該反応混合物を０℃に再冷却し、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．６４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を撹拌し、一晩室温に加温する。該反応混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテルで抽出する。該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（１：４から１：２）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４０７）。
【０１５３】
９０ｅ）［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水性ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中、［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２．６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に加える。４５℃で１時間撹拌後、該反応混合物を濾過し、非溶解物質を除去し蒸発させ乾燥する。得られた固体を水（３０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌを使用して、ｐＨ２−３に酸性化する。得られた懸濁液を濾過により回収し、５０℃で真空乾燥させ、固体を得、それをＩＰＡ／水（１：３）から再結晶化により精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋３９３）。
【０１５４】
実施例９１
［１−（４−アミノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９１ａ）［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．７８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に２分間にわたってＢＥＭＰ（１．２１ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間撹拌後、得られた溶液を４−ニトロ臭化ベンジル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）一部で処理し、一晩撹拌を続ける。該反応物をトルエンで真空濃縮させ、得られた油状物をイソヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る（ＭＨ＋３４０）。
【０１５５】
９１ｂ）［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
１Ｍ 水性ＮａＯＨ（１．１８ｍｌ）を４：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液を加える。該反応混合物を室温で４時間で撹拌し、次いで該溶媒を真空除去する。該粗残渣を１：１ ＴＨＦ／水に溶解し、６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ３−４に酸性化する。３０分間撹拌後、得られた懸濁液を濾過し、１１０℃で真空乾燥させ、表題生成物を黄色固体として得る（ＭＨ＋３２６）。
【０１５６】
９１ｃ）［１−（４−アミノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸をアルゴンの不活性雰囲気下、２５：３ メタノール／酢酸に溶解し、次いでパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ）で処理する。得られた懸濁液を４時間、水素雰囲気下で撹拌し、次いで濾過する。該溶媒を真空除去し、表題生成物を黄色固体として得る（ＭＨ＋２９６）。
【０１５７】
実施例９２
［１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９２ａ）１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン：
表題化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（段階９０ａ）を４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えることにより、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造できる。
【０１５８】
９２ｂ）１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１２．８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、５分間にわたってＢＥＭＰ（１９．９ｍｌ、６９．１ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間撹拌後、得られた溶液を、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（２３．９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に滴下し、１８時間撹拌する。該反応物をトルエンで真空濃縮させ、得られた油状物を、イソヘキサン／アセトン（１５：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。該粗生成物をさらに温酢酸エチルに溶解することにより精製し、５分間炭の存在下、還流する。該溶液を濾過し、該溶媒を真空除去する。得られた固体を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化し、表題生成物を白色固体として得る（ＭＨ＋４４１）。
【０１５９】
９２ｃ）［１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
室温で、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＮａＯＨ（６４ｍｌ）で分割して処理し、５０℃に加熱し、該懸濁液をメタノール（５０ｍｌ）で処理する。該反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで該溶媒を真空除去する。該組成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で摩砕し、得られた固体を濾過し、水／ジオキサン（２：１混合の２５０ｍｌ）に溶解する。該溶液を濃ＨＣｌを使用してｐＨ３−４に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、次いで真空乾燥させる、さらにＩＰＡ／水（１：３）から再結晶により固体を精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４２７）。
【０１６０】
実施例９３
［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９３ａ）１−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン：
表題化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（段階９０ａ）を４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えることにより、およびナトリウムメタンスルフィン酸塩をナトリウムエタンスルフィン酸塩に置き換えることにより、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造できる。
【０１６１】
９３ｂ）［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．７７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＢＥＭＰ（１．７５ｍｌ、６．０４ｍｍｏｌ）を滴下する。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）で処理する。その後さらに２時間、撹拌を続け、該反応混合物を、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１ 混合物の８０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）間に分配する。該有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空濃縮させる。イソヘキサン／酢酸エチル（３：１から２：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４５５）。
【０１６２】
９３ｃ）［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
メタノール／ＴＨＦ（１：１ 混合物の８ｍｌ）中、［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍｌ）を加える。室温で１．５時間撹拌後、該溶媒を真空除去し、該残渣を水（３ｍｌ）に溶解する。該溶液を６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、乾燥させ、表題生成物を得る（ＭＨ＋４４１）。
【０１６３】
実施例９４
［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９４ａ）１−ブロモメチル−２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゼン：
表題化合物を、ナトリウムメタンスルフィン酸塩をナトリウムエタンスルフィン酸塩に置き換えることにより、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造できる。
【０１６４】
９４ｂ）［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
乾燥ＤＭＦ（９５ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２．６８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）氷冷（０℃）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散 ５７７ｍｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）を加える。室温で１．５時間撹拌後、該反応混合物を０℃に再冷却し、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゼン（６．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を撹拌し、一晩室温に加温する。該反応混合物を水（６００ｍｌ）に注ぎ、１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテル（４×３００ｍｌ）で抽出する。該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させ、得られた粗生成物を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：８から１：２）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４２１）。
【０１６５】
９４ｃ）［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
メタノール／ＴＨＦ（１：１ 混合物の３０ｍｌ）中、［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（３．３２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を加える。室温で一晩撹拌し、該溶媒を真空除去し、該残渣を水（２０ｍｌ）に溶解する、該溶液を６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、ＩＰＡ／水から再結晶化し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４０７）。
【０１６６】
実施例９５
［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９５ａ）１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン：
表題化合物を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（段階９０ａ）を４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンザルデヒドに置き換えることにより、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
【０１６７】
９５ｂ）［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（４００ｍｌ）中、氷冷（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１２．８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）溶液に、２分間にわたってＢＥＭＰ（１８．１ｍｌ、６２．８ｍｍｏｌ）を滴下する。１０℃で４０分間撹拌後、得られた溶液を、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（２３．８ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、一晩撹拌しながら室温に加温する。該反応物をトルエン共沸しながら真空濃縮させ、得られた油状物を水（４００ｍｌ）とＤＣＭ（５００ｍｌ）間に分配し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、水（２×２００ｍｌ）で洗浄する。得られた懸濁液を濾過し、トルエン共沸しながら真空濃縮させる。該粗生成物をイソヘキサン／アセトン（１６：４）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４４１）。
【０１６８】
９５ｃ）［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
室温で、水１００ｍｌ）およびＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１１．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を含む混合物にＮａＯＨ（１Ｍ 水性溶液の５３．６ｍｌ）を滴下し、該二相の懸濁液を一晩撹拌する。該溶媒を真空除去し、該粗生成物をジエチルエーテル、ＤＣＭおよび酢酸エチルで摩砕する。得られた固体を熱水（１５０ｍｌ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ３−４に調節する。該懸濁液を濾過し、さらに熱ＩＰＡ（２５０ｍｌ）に溶解させ精製し、炭の存在下、５分間還流する。該溶液を濾過し、表題生成物は水／ＩＰＡから白色／薄緑色結晶として結晶化される（ＭＨ＋４２７）。
【０１６９】
実施例９６
１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９６ａ）［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（６．８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）溶液を、２分間にわたってＢＥＭＰ（１０．５ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）を滴下処理する。該溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（６０ｍｌ）中、４−メチルスルホニル臭化ベンジル（１０．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）溶液を５分間にわたって滴下する。室温で一晩撹拌後、該溶媒を真空除去し、トルエン（２００ｍｌ）で共沸する。得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（２０−１００％酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を緑色油状物として得る（ＭＨ＋３７３）。
【０１７０】
９６ｂ）１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（６．５４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（３５．２ｍｌ）を滴下する。該混濁液を４０℃に加熱し、メタノール（１０ｍｌ）を加え、透明な溶液を得る。室温で４時間撹拌後、該溶媒を真空除去し、粗生成物を酢酸エチルで摩砕する。得られた固体を濾過し、水／ＴＨＦ（３：１ 混合物の２００ｍｌ）に溶解し、次いでｐＨ３に酸性化する。該溶媒を真空除去し、得られた固体をエタノール／水から結晶化し、表題生成物を得る（ＭＨ＋３５９）。
【０１７１】
実施例９７
｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸−エナンチオマー１および２
９７ａ）｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸メチルエステル：
室温で、乾燥ＤＭＦ（３８ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２．３７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）溶液をＢＥＭＰ（４．３９ｍｌ、１５．１９ｍｍｏｌ）で滴下処理する。該反応混合物を室温で３５分間撹拌し、次いで１−（１−ブロモ−エチル）−４−メタンスルホニル−ベンゼン（４．００ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２．２９ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を加える。６０℃で１時間撹拌後、該反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル／エーテル（１：１ 混合物の２００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で希釈する。該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させ、得られた粗生成物を、酢酸エチル／イソヘキサン（２：３から１：１ 酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物をラセミ混合物として得る。該エナンチオマーをヘキサン中、３０％ＩＰＡで溶出するキラルセルＯＤカラムを使用して溶解し、エナンチオマーＡ（保持時間＝１４．３３分間）およびエナンチオマーＢ（保持時間＝１７．６８分間）を得る。
【０１７２】
９７ｂ）｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸−エナンチオマー１
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中、｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（エナンチオマーＡ）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液を２Ｍ リチウムヒドロキシド（０．２ｍｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌する。該溶媒を真空除去し、粗生成物を水（１０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。該混合物を次いで酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させ、表題生成物を無色ガラス形固体として得る（ＭＨ＋３７３）。表題化合物（エナンチオマー２）のエナンチオマーをエナンチオマーＡをエナンチオマーＢに置き換えることにより、上記の方法と同様に製造する（ＭＨ＋３７３）。
【０１７３】
実施例９８
［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
９８ａ）［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
室温で、乾燥ＤＭＦ（５．６ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５１２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）溶液をＢＥＭＰ（１．１７ｍｌ、４．０１ｍｍｏｌ）で添加処理する。該反応混合物を室温で８０分間撹拌し、次いで１−ブロモメチル−４−メタンスルフィニル−ベンゼン（０．９３４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）で処理する。室温でさらに２時間撹拌後、該反応混合物を酢酸エチル／エーテル（１：１ 混合物の３００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）間に分配する。該有機部を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物をＤＣＭ／メタノール（１０：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋３５７）。
【０１７４】
９８ｂ）［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ 混合物の８ｍｌ）中、［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．３４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、該反応混合物を２時間撹拌する。該溶媒を真空除去し、得られた油状物を水に溶解し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題生成物を得る（ＭＨ＋３４３）。
【０１７５】
実施例９９
［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９９ａ）２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド：
冷（０℃）１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中、２−メチル−７−アザインドール（５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％ｗ／ｗ 固体の１０．４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を０℃で３０分間、室温で３時間撹拌し、次いで水（４００ｍｌ）に注ぐ。該溶液を飽和炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ９−１０に塩基性化する。該溶液をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を、最初に純酢酸エチル、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色粉末として得る（ＭＨ＋２９７ ダイマーとして現れる）。
【０１７６】
９９ｂ）６−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル：
室温で、アルゴンの不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（０．８９ｇ、６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＭＤＳ（１．２５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を冷却し（０℃）、メチルクロロギ酸エステル（１．１６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）で処理する。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、該溶媒を次いで真空除去する。該残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。該溶液を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で逆抽出し、該有機部を結合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（１：８）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋２２５）。
【０１７７】
９９ｃ）６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
６−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル（０．２２５ｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で一晩撹拌する。該メタノールを真空除去し、得られた白色懸濁液をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させ、白色粉末として得、これを高真空下で乾燥させ、表題生成物を得る（ＭＨ＋１６７）。
【０１７８】
９９ｄ）（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル：
室温で、アルゴンの不活性雰囲気下、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、アルミニウムクロライド（０．５６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液を６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液で処理し、１時間撹拌する。メチル塩化オキサリル（０．３８６ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌する。該反応混合物を冷却し（０℃）、メタノール（１０ｍｌ）を滴下しクエンチする。得られた溶液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、該有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を氷冷水で摩砕し、超音波処理し、次いで濾過し、固体を得、これを高真空下乾燥の後、表題化合物を得る（ＭＨ＋２５３）。
【０１７９】
９９ｅ）（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
−１０℃に冷却したＴＦＡ（２ｍｌ）中、トリエチルシラン（０．３４３ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）溶液に、（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（０．１５５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、該溶媒を真空除去する。該残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、この水性部をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させ、得られた粗生成物をメタノール／ＤＣＭ（０−０．５％メタノール）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を白色っぽい粉末として得る（ＭＨ＋２３９）。
【０１８０】
９９ｆ）６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０４５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）氷冷撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散の０．００８、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３０分間撹拌後、該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に再冷却する。ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、４−メチルスルホニル臭化ベンジル（０．０７６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、次いでヨウ化ナトリウム（０．０７６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌する。該反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテルで抽出する。該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（１：８から１：４）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４０７）。
【０１８１】
９９ｇ）［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ）を１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０１８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に加える。室温で２０分間撹拌後、該反応混合物を蒸発させて乾燥する。得られた固体を水（１ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで抽出し、残留物４−メチルスルホニル臭化ベンジルを除去する。該水性相を２Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。該有機部を真空濃縮させ、得られた粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカで精製し、表題化合物を得る（ＭＨ＋３９３）。
【０１８２】
実施例１００
［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
１００ａ）［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（実施例９９ｅ）（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）氷冷撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散の０．００６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例９５ａ）（０．０６７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化ナトリウム（０．０３１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で２時間撹拌し続け、次いで該反応混合物を水（１５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出する。該有機部を分離し、真空濃縮させる。得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（１：８から１：４）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得、これを酢酸エチル／イソヘキサンで摩砕により精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４７５）。
【０１８３】
１００ｂ）［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中、［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０１ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に加える。得られた懸濁液を超音波処理し、室温で一晩撹拌する。該溶媒を真空除去し、該粗固体を水（０．５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ２−３に酸性化する。該懸濁液を濾過し、水（０．５ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得る（ＭＨ＋４６１）。
【０１８４】
実施例１０１
［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１０１ａ）５−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール：
アルゴンの不活性雰囲気下、トリ臭化リン（０．２３０ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５ｍｌ）中、（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノール（０．４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。一晩室温で撹拌後、該反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１０分間激しく撹拌する。該有機部を分離し、水（２×５ｍｌ）、塩水（２×５ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮させ、表題生成物を得、これを次の段階でこのまま使用される（ＭＨ＋２２６）。
【０１８５】
１０１ｂ）［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０２５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）溶液に、ＢＥＭＰ（５６．６μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を滴下する。該混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に氷浴で冷却する。ＤＭＦ（１ｍｌ）中、５−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０４４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）溶液を冷却溶液に加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌する。該溶媒を真空除去し、イソヘキサン／酢酸エチル（０％−２０％酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し表題生成物を得る（ＭＨ＋３５０）。
【０１８６】
１０１ｃ）［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水酸化リチウム（１１６μＬ）を、冷却（０℃）ＴＨＦ／水（１：１ 混合物の４ｍｌ）中、［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０４１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）溶液に加える。室温で４時間撹拌後、該反応混合物をＤＣＭ（３ｍｌ）で希釈し、１０分間激しく撹拌する。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、該水性部をｐＨ１−３に酸性化する。該部をＤＣＭ（２×３ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を結合し、真空濃縮させ、表題化合物を白色固体として得る（ＭＨ＋３３６）。
【０１８７】
実施例１０２
［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１０２ａ）４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
氷酢酸（１５ｍｌ）中に懸濁の４−フルオロ−３−メトキシアニリン（０．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍｌ）で処置した。得られた溶液を次いでほぼ０℃に冷却し、水（２ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（０．２４５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理する。１０分後、該反応混合物を、ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣＩ２／Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）（試薬の製造は下記参照）の撹拌溶液に加える。該反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。該反応混合物を次いで水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）に抽出する。結合した有機層を水（２×１００ｍｌ）、次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。濾過後、該溶媒を真空除去し、表題生成物を得、これは次の段階でこのまま使用される。
【０１８８】
ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣＩ２／Ｈ２Ｏ試薬の製造：
記載の方法(E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6)にしたがって、激しく室温で撹拌した氷酢酸（１００ｍｌ）を、ＳＯ２ガスでバブリングして処理する。飽和溶液（約１０ｇ／１００ｍｌ）に達するとすぐに、該溶液を水（５ｍｌ）中、塩化銅（ＩＩ）（４ｇ）で処理する。得られた混合物を放置し、緑色溶液を得る。
【０１８９】
１０２ｂ）［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、氷冷（０℃）水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散の０．０２６ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．１５４ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で３０分間撹拌し続け、次いで該反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。該有機部を分離し、水（２×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物をイソヘキサン／酢酸エチル（０％−２０％酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋３９２）。
【０１９０】
１０２ｃ）［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水酸化リチウム（１１９μＬ）を、冷却（０℃）ＴＨＦ／水（１：１ 混合物の４ｍｌ）中、［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０４４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）溶液に滴下する。室温で４時間撹拌後、該反応混合物をＤＣＭで希釈する。得られた混合物を相分離カートリッジを通し、該水性部を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１−３に酸性化する。この部をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を結合し、真空濃縮させ、表題化合物を薄黄色固体として得る（ＭＨ＋３７９）。
【０１９１】
実施例１０３
［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１０３ａ）４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
氷酢酸（２０ｍｌ）中、２−クロロ−５−アミノベンゾニトリル（０．４０５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）懸濁液を濃ＨＣｌ（５ｍｌ）と処理する。該溶液を５度以下に冷却し、水（２ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（０．１８３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）で滴下処理する。２０分後、該反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣＩ２／Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）（試薬の製造は明細書に記載）撹拌溶液に加える。該反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。該反応混合物を次いで水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。結合した有機層を水（２×１００ｍｌ）次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。濾過後、該溶媒を真空除去し、表題生成物を得、これは次の段階でこのまま使用される。
【０１９２】
１０３ｂ）１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中、氷冷（０℃）水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散の１５．８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、ＴＨＦ／ＤＭＦ（３：１ 混合物の４ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中、４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド（９７．１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で１５分間撹拌し続け、次いで該反応混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。該有機部を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物をイソヘキサン／酢酸エチル（０％−２０％酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４０４）。
【０１９３】
１０３ｃ）［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水酸化リチウム（７６μＬ）を、冷却（０℃）ＴＨＦ／水（１：１ 混合物の４ｍｌ）中、１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０２６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）溶液に滴下する。０℃で１０分間撹拌後、該反応混合物を一晩室温に加温し、次いでＤＣＭ（３ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、該水性部を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１−３に酸性化する。この部をＤＣＭ（２×３ｍｌ）で抽出し、該有機抽出物を結合し、相分離カートリッジに通し、真空濃縮させ、表題化合物を白色っぽい固体として得る（ＭＨ＋３９０）。
【０１９４】
実施例１０４−１０５
適当なベンジルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、
［２−メチル−１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０４）および｛２−メチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１０５）を実施例９０と同様に製造する。これらのベンジルハロゲン化物の生成物は上記されている。
【０１９５】
実施例１０６−１１１
適当なベンジルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、
［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０６）、
［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０７）、
［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０８）、
［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０９）、
［１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１０）および
［１−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１１）を
実施例９６と同様に製造する。これらの実施例の製造のために使用される該ベンジルハロゲン化物は、市販されているか、または上記の方法により製造される。
【０１９６】
実施例１１２−１２６
適当なベンジルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、
［１−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１２）、
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１３）、
［１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１４）、
｛２−メチル−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１１５）、
｛１−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１１６）、
｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１１７）、
１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１８）、
［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１９）、
｛２−メチル−１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１２０）、
［１−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２１）、
［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２２）、
［１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２３）、
［２−メチル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２４）、
［１−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２５）および
［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２６）を
実施例９１と同様に製造する。これらの実施例の製造のために使用される該ベンジルハロゲン化物は、市販されているか、または上記の方法により製造される。
【０１９７】
４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン：
ａ）３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
７５℃で、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（２０．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２２．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。２時間後、該反応物を氷水（２００ｍｌ）に注ぐ。該沈殿を濾過し、水で洗浄し、クロロホルム（４００ｍｌ）に溶解する。該有機抽出物を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、該溶媒を真空除去し、表題化合物を白色固体として得る。
【０１９８】
ｂ）（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール：
アルゴンの不活性雰囲気下、エタノール（５ｍｌ）中、氷冷３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（１．３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）懸濁液に、２−３分間にわたって分割して、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加える。４時間撹拌後、該反応混合物を注意深く水に注ぎ、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。該生成物を酢酸エチル（８０ｍｌ）に抽出し、この有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、該溶媒を真空除去し、油状物を得、これを乾燥させ固化し表題化合物を得る。
【０１９９】
ｃ）４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン：
アルゴンの不活性雰囲気下、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中、（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール（０．２６９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、トリ臭化リン（４６μＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で一晩撹拌後、該反応混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル層を分離する。この有機部をＮａＯＨペレット上に置き、２０分後、ジエチルエーテル溶液における試薬として使用する。
【０２００】
１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゼン：
表題化合物を３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドに置き換えることにより、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
１−ブロモメチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン：
表題化合物を３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドを４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンザルデヒドに置き換えることにより、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
４−ブロモメチル−２−クロロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン：
表題化合物を３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドに置き換えることにより、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
１−ブロモメチル−４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンゼン：
表題化合物を３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えることにより、およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩を２−プロパンスルフィン酸ナトリウム塩に置き換えることにより、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
【０２０１】
実施例１２７
［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１２７ａ）２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム（０．６３１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、次いでブロモエタン（０．２３８ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で５日間、撹拌する。該溶媒を真空除去し、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）間に分配する。該有機層を分離し、濾過し、水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮させ、表題化合物を薄黄色固体として得、次の段階でこのまま使用される。
【０２０２】
１２７ｂ）４−アミノ−２−エトキシ−ベンゾニトリル：
エタノール（５０ｍｌ）中、２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（０．４９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．８７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を７０℃で２時間、および室温で一晩撹拌する。該反応混合物を氷水に注ぎ、該溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム溶液（５％水溶液）の添加によりｐＨ７−８に調節する。該水性乳濁液を真空濾過し、該生成物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させ、表題生成物を薄黄色固体として得、さらなる精製なしに次の段階に使用される。
【０２０３】
１２７ｃ）４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−２−エトキシ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２０４】
１２７ｄ）［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、氷冷（０℃）水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散 ２６．３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、ＴＨＦ／ＤＭＦ（３：１ 混合物 ４ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（１６８ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で１０分間および室温で１０分間、撹拌し続け、次いで該反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぐ。該混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン／酢酸エチル（０％−２０％酢酸エチル）で溶出し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４１４）。
【０２０５】
１２７ｅ）［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ リチウムヒドロキシド（５７μＬ）を、冷（０℃）ＴＨＦ／水（１：１ 混合物 ４ｍｌ）中、［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０２４ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）溶液に滴下する。０℃で１０分間撹拌後、該反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（４ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、該水性部を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化する。該部をＤＣＭ（２×４ｍｌ）で抽出し、該有機抽出物を結合し、相分離カートリッジに通し、真空濃縮させる。得られた固体を酢酸エチル（２ｍｌ）に希釈し、イソヘキサン（７ｍｌ）で摩砕し、表題化合物を白色固体として得る（ＭＨ＋４００）。
【０２０６】
実施例１２８−１５０
適当なスルホニルクロライドを使用して、これらの実施例、すなわち、
［１−（３−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２８）、
［１−（４−シアノ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２９）、
［１−（４−シアノ−３−プロポキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３０）、
［１−（３−ブトキシ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３１）、
［１−（４−シアノ−３−ペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３２）、
［１−（６−シアノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３３）、
［１−（２−クロロ−５−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３４）、
［１−（４−シアノ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３５）、
［１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３６）、
［１−（５−シアノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３７）、
［１−（５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３８）、
［１−（２−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３９）、
［１−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４０）、
［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４１）、
［２−メチル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４２）、
［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４３）、
［１−（３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４４）、
［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４５）、
［１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４６）、
［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４７）、
［１−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４８）、
［１−（３，４−ジシアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４９）および
［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１５０）を、実施例１２７と同様に製造する。これらの実施例の製造に使用される該スルホニルクロライドは、市販されているか、または上記の方法により製造される。
【０２０７】
４−シアノ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
４−シアノ−３−プロポキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物をブロモエタンを１−ブロモプロパンに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
３−ブトキシ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物をブロモエタンを１−ブロモブタンに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
４−シアノ−３−ペンチルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
表題化合物をブロモエタンを１−ブロモペンタンに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
６−シアノ−ピリジン−３−スルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２０８】
２−クロロ−５−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−シアノ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを２−メチル−４−ニトロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
５−シアノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを４−メトキシ−３−ニトロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを２−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２０９】
２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−２−クロロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２１０】
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
３，４−ジシアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−フタロニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２１１】
実施例１５１
［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１５１ａ）［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アセトニトリル（３ｍｌ）中、［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（実施例５４ａ）（６０．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（４３．３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）次いでモルホリン（２７．６μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、真空濃縮させ、表題化合物を橙色油状物として得、次の段階でこのまま使用される（ＭＨ＋４５５）。
【０２１２】
１５１ｂ）［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
表題化合物を［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルに置き換えることにより、［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０２）と同様に製造する（ＭＨ＋４４１）。
【０２１３】
実施例１５２
［１−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
表題化合物を［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例５９）に置き換えることにより、および６０−８０℃で４時間、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ（登録商標）最適化マイクロウェーブ装置におけるマイクロウェーブ照射を使用により加熱し、［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（中間体１５１ｂ）と同様に製造する（ＭＨ＋４３４）。
【０２１４】
実施例１５３
［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
表題化合物を（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体８７ｃ）に置き換えることにより、［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０３）と同様に製造する（ＭＨ＋４０４）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、それらの製造および、医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｑは、結合または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ３−Ｃ８−脂環式基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐは、１である。］
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書において使用される用語は、下記の意味を有する：
本明細書において使用される“所望により置換されていてもよい”は、言及されている基が、その前に記載の基の１個または組合せにより１個以上の位置で置換され得ることを意味する。
【０００４】
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得；好ましくは臭素または塩素またはフッ素である。
“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分岐鎖−ペンチル、直鎖または分岐鎖−ヘキシル、直鎖または分岐鎖−ヘプチルまたは直鎖または分岐鎖−オクチルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルがＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００５】
本明細書において使用される“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３から１５員環の炭素原子を有する炭素環式基、例えば単環式基、脂環式、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル；または芳香族性、例えばフェニルのいずれか；または二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、およびナフチルを含むビシクロデシルを示す。好ましくは該Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基はＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えば、フェニルまたはナフチルである。該Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は１−３個の置換基で置換または非置換であってもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロ−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）−スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員環ヘテロ環式基である。
【０００６】
本明細書において使用される“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６から１５個の炭素環原子を有する芳香族性基、例えば、フェニレン、ナフチレンまたはアントリレンを示す。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性基は、１−３個の置換基で置換または非置換でもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）−スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員環ヘテロ環式基である。
【０００７】
“二価のＣ３−Ｃ８−脂環式”は、３から８個の炭素環原子を有するシクロアルキレン、例えば、単環式基、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン（いずれも１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい）；または二環式基、例えばビシクロヘプチレンまたはビシクロオクチレンを示す。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキレン”がＣ３−Ｃ５−シクロアルキレン、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレンまたはシクロペンチレンである。
【０００８】
“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを示し、それは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分岐鎖−ペントキシ、直鎖または分岐鎖−ヘキシルオキシ、直鎖または分岐鎖−ヘプチルオキシまたは直鎖または分岐鎖−オクチルオキシである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシがＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００９】
“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子で置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルが、１、２または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシが、１、２または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１０】
本明細書において使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−が結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルである。
【００１１】
本明細書において使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル”は、−ＳＯ−が結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルである。
【００１２】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに窒素原子により結合しているアミノ、例えば各々ＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−またはＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−Ｏ−を示す。好ましくは、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシが、各々アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１３】
“アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ８アルキルに窒素原子により結合しているアミノおよび同じＣ１−Ｃ８−アルキルに酸素原子により結合しているヒドロキシを示す。好ましくは、アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキルが、アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ２−Ｃ４−アルキルである。
【００１４】
“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに炭素原子により結合しているカルボキシを示す。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシが、各々カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１５】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”は、カルボニル基に炭素原子により結合している、各々上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを示す。“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合している、上記定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルが、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルである。
【００１６】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ”は、アミノ基に炭素原子により結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同じでも異なっていてもよい。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノが、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
【００１７】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル”は、カルボニル基の炭素原子に窒素原子により結合している、各々上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノカルボニルが、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニルである。
【００１８】
“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基の炭素原子に窒素原子により結合している、上記定義のジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノを示す。好ましくは、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシが、各々ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１９】
本明細書において使用される、“窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基”は、単環式または二環式、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾールまたはベンゾイミダゾールであり得る。好ましいヘテロ環式基は、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフランである。該４から１０員環ヘテロ環式基は、非置換または置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含まれる”のような派生語は、規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、他のいかなる整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意味することが理解されよう。
【００２１】
式（Ｉ）において、ｍまたはｎが２であるとき、該２個の置換基が、同じまたは異なっていてもよい。ｍまたはｎが３であるとき、２個またはすべての置換基が同じ、または３個すべてが異なっていてもよい。
【００２２】
別の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
［式中、
Ｑが、結合または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ３−Ｃ８−脂環式基を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗが、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐが、１である。］
の化合物を提供する。
【００２３】
別の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
［式中、
Ｑが、結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗが、式（Ｗａ１）または（Ｗａ２）
【化２】
｛式中、Ａが、独立して、ＣもしくはＮである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｂ）
【化３】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、Ｎ、ＯもしくはＳである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｃ）
【化４】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、ＯもしくはＳである。｝
の基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐが、１である。］
の化合物を提供する。
【００２４】
さらなる局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
［式中、
Ｑが、結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｗが、式（Ｗａ１）または（Ｗａ２）
【化５】
｛式中、
１個のＡが、ＣもしくはＮであり；そして
他の２個がすべてＣである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｂ）
【化６】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、Ｎ、ＯもしくはＳである。｝
の基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、０−３の整数であり；そして
ｐが１である。］
の化合物を提供する。
【００２５】
さらなる局面において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記の態様のいずれかの遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２６】
塩および異性体
多くの式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、メタンスルホン酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造し得る。
【００２７】
酸性の、例えばカルボキシル基を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、特に当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成することもできる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩；またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンとの塩またはヘテロ環式塩、例えばベンザミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４−（２−ヒドロキシ−エチル）モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンを含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造し得る。
【００２８】
不斉炭素原子または対称軸がある化合物において、該化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、両方の個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびに混合物、例えば、それらのラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
【００２９】
特定の式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例において下記である。
【００３０】
本発明はまた、
（ｉ）（Ａ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ６はＨである。］
の化合物の製造のために、式（Ｉ）
【化７】
［式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そしてＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記定義のとおりである。］
の化合物中のエステル基である、−ＣＯＯＲ６を開裂させるか；または
（Ｂ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキルである。］
の化合物の製造のために、式（ＩＩ）
【化８】
［式中、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは、上記定義のとおりである。］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化９】
［式中、
Ｇは、脱離基、例えば、ハロゲン原子またはアリールスルホン酸基であり；そして
Ｒ５、Ｗ、Ｘおよびｎは、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させるか；または
（Ｃ）式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
ｐは、１である。］
の化合物の製造のために、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ２は、Ｈである。］
の化合物を、式ＲＡＧ
［式中、
ＲＡは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｇは、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ；そして
（ｉｉ）得られる式（Ｉ）の化合物を遊離形または塩形で回収する
段階を含む、遊離形または塩形の、式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。
【００３１】
変法（Ａ）はカルボキシルエステル基の開裂のために既知の方法を使用して（または同様に実施例に下記のとおり）行い得、そして、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造後、その場で行うことができる。例えば、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである式（Ｉ）の化合物（これは、好都合には、極性有機溶媒または水とそれらの混合物中の溶液である。）を、水性無機塩基、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨと反応させ、エステル基を加水分解する；ここで、該塩基がＮａＯＨであるとき、該反応は１０−４０℃の温度で、好都合には室温で行い得、一方、該塩基がＬｉＯＨであるとき、該反応は−５℃から５℃で開始し、次いで１０−４０℃、好都合には室温で継続し得る。別法として、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである式（Ｉ）の化合物（これは、好都合には、有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中の溶液である。）を、ルイス酸、例えばボロントリブロマイドと反応させ、エステル開裂を行い得る；該反応は好都合には、５０−６０℃で、例えばマイクロ波照射とともに行い得る。
【００３２】
変法（Ｂ）は、既知の方法を使用してまたは同様に実施例に下記のとおり行い得る。例えば、有機塩基、例えば２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１，３−ジメチル−（２λ＊５＊−［１，３，２］ジアザホスフィナン−２−イル）−ジエチル−アミン（ＢＥＭＰ）の存在下、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇが、ハロゲンであり；
Ｘが、−ＳＯ２−であり；そして
Ｒ５、Ｗおよびｎが上記定義のとおりである。］
のスルホニルハロゲン化物と反応させ得る；該反応は有機溶媒、例えば極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行い得、そして１０−４０℃、好都合には、室温で行い得る。
【００３３】
他の例において、有機塩基、例えばＢＥＭＰの存在下、例えば極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ＤＭＦ中、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−であり；そして
Ｒ５、Ｗおよびｎは上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ得る；該反応は１０−４０℃、好都合には、室温で行い得る。
【００３４】
さらなる例において、無機塩基、例えばＮａＨ、または有機塩基、例えばＢＥＭＰの存在下、例えば極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ＤＭＦ中、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−であり；
Ｗは、式（Ｗａ）
｛式中、
１個のＡは、Ｎであり；そして
他の２個はＣである。｝であり；そして
Ｒ５およびｎは、上記定義のとおりである。］
の化合物の塩形、例えばヒドロハライドと反応させ得る；該反応は１０−４０℃、好都合には、室温で行い得る。
【００３５】
さらに別の例において、有機塩基、例えばＢＥＭＰの存在下、例えば、極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ＤＭＦとエーテル溶媒の混合物中、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇが、アリールスルホネートであり；
Ｘが、−ＣＨ２−であり；そして
Ｒ５、Ｗおよびｎが、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ得る；該反応は１０−４０℃、好都合には、室温で行い得る。
【００３６】
さらに別の例において、金属化合物触媒、例えば金属塩、例えばＣｕＩおよびジアミンからその場で形成される遷移金属錯体、および無機塩基、例えばナトリウムホスフェートの存在下、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｇが、ハロゲン；Ｘが、結合であり；
Ｗが、フェニレンまたはナフチレンであり；そして
Ｒ５およびｎが、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ得る；該反応は、好ましくは有機溶媒、例えば極性非プロトン溶媒、例えばジオキサン中で行い得る；該反応温度は１４０−１８０℃、好ましくは１５０−１７０℃であり得る。
【００３７】
変法（Ｃ）は、カルボン酸エステルのα−アルキル化の既知の方法を使用して、または同様に、例えば実施例に下記のとおり行い得る。該反応は、好都合には、無機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で行い、次いでアルキルアイオダイド、例えばヨウ化メチルを付加する。該反応温度は、約−９０℃から約−６０℃、しかし好都合には、−７８℃であり得る。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物は既知であり、例えばU.S. Patent No. 3,320,268に記載の既知の方法、または以下の実施例のような同様な方法により入手できる。式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または既知の方法により、または同様に実施例に下記のとおり入手できる。
【００３９】
慣例の方法で、式（Ｉ）の化合物の遊離形を塩形に変換でき、その逆もまた同様である。遊離形または塩形の該化合物を、水和物または、結晶化のために使用した溶媒を含む溶媒和物形で入手できる。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を反応混合物から回収し、慣例の方法で精製できる。異性体、例えばエナンチオマーは慣例の方法、例えば、分別結晶、キラルＨＰＬＣ分離、または例えば対応して不斉に置換された光学活性な出発物質からの不斉合成で得ることができる。
【００４０】
医薬的使用およびアッセイ
以後“本発明の薬剤”と代替的に記載する、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、該化合物は有効なＣＲＴｈ２受容体アンタゴニスト活性を有し、そして以下のアッセイで試験できる。
【００４１】
濾過結合アッセイプロトコール
ＣＲＴｈ２アンタゴニストの結合は、ヒトＣＲＴｈ２−発現チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２）から製造される膜を使用して測定される。ローラーボトル中で培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞の細胞膜を製造するために、細胞解離バッファー（インビトロゲン）を使用して回収する。該細胞を遠心分離（１６７ｇ、５分）によりペレット化する。該細胞ペレットを低張バッファー（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＯＨ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）錠剤）中、４℃で３０分間インキュベーションする。４℃で細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５）を使用して１秒の５回バーストで均一化する。該均一物を（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｏｐｔｉｍａ ＴＭ Ｔｌ 超遠心分離器、４８０００ｇ、３０分、４℃）で遠心分離する。該上清を捨て、該膜ペレットを均一化バッファー（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＯＨ、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ スクロース、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）錠剤）中に再懸濁する。膜製造物を等分し−８０℃で保存する。該タンパク質含量をＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ色素（Ｂｉｏ Ｒａｄ）を使用して概算する。
【００４２】
ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜への［３Ｈ］−ＰＧＤ２（１５７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の結合を、非標識ＰＧＤ２（１μＭ）の不存在下（すべての結合）および存在下（非特異的結合）で測定する。過剰な非標識ＰＧＤ２の不存在下で観察される［３Ｈ］−ＰＧＤ２結合のｃｐｍ（カウント／分）から、過剰な非標識ＰＧＤ２の存在下のｃｐｍを引いたものを、特異的結合として定義する。活性ＣＲＴｈ２アンタゴニストはＣＲＴｈ２受容体への結合に関して［３Ｈ］−ＰＧＤ２と競合でき、そしてｃｐｍ結合の数の減少で同定される。
【００４３】
該アッセイをＧｒｅｉｎｅｒ Ｕ型底 ９６ウェルプレートで、１００μＬ／ウェルの最終体積で行う。ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜をアッセイバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１０ｍＭ ＭｎＣｌ２）で希釈し、１０μｇを各々ウェルに加える。［３Ｈ］−ＰＧＤ２をアッセイバッファーに希釈し、最終濃度２．５ｎＭで各々ウェルに加える。非特異的結合を測定するために、ＣＲＴｈ２受容体への［３Ｈ］−ＰＧＤ２結合を、最終ウェル濃度１μＭで非標識ＰＧＤ２を使用して競合させる。実験は下記のとおりウェルに加えられた試薬で３回行う：
−２５μＬ アッセイバッファー（すべて結合のため）または
−２５μＬ ＰＧＤ２（非特異的結合測定のため）
−２５μＬ ［３Ｈ］ＰＧＤ２
−５０μＬ 膜
−２５μＬ 試験化合物（ＤＭＳＯ／アッセイバッファー中）。
【００４４】
プレートを室温で１時間、振盪機でインキュベーションし、次いで、洗浄バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４）を使用して、ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に回収する（Ｔｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ９６００）。プレートを２時間乾燥させ、Ｍｉｃｒｏ−Ｓｃｉｎｔ ２０（登録商標）（５０μＬ）を加え、ＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（登録商標）で密閉する。プレートを次いでＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ装置を使用してカウントする。プレートを、次いで３Ｈシンチレーションプログラム（１分／ウェル）を使用して、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで読む。
ＣＲＴｈ２ アンタゴニストにおけるＫｉ（阻害についての解離定数）値を記録する。
Ｋｉ値をＳｉｇｍａ Ｐｌｏｔ（登録商標）ソフトウェア、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ等式を使用して測定する。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［Ｓ］／Ｋｄ
ここでＳは放射性リガンド濃度であり、そしてＫｄは解離定数である。
【００４５】
ＣＲＴｈ２ｃＡＭＰ機能アッセイプロトコール
このアッセイはＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞において実施する。ｃＡＭＰを、５μＭホルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性剤で細胞を刺激し細胞中に製造させる。ＰＧＤ２をＣＲＴｈ２受容体の活性化のために加え、それはホルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積の減衰をもたらす。潜在的ＣＲＴｈ２アンタゴニストのＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中、ホルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２介在減衰を阻害する能力を試験する。
【００４６】
用量応答曲線の各々の濃度値によって、試験化合物を、ＤＭＳＯ（３％容量／容量）を含むアッセイ刺激バッファー（ＨＢＳＳ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０μＭ ＩＢＭＸ±０．１％ヒト血清アルブミン）中に製造し、そして５μＬ／ウェルをアッセイプレート（３８４ウェル、白色optiplate）に加える。
【００４７】
組織培養フラスコ内で培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２をＰＢＳで洗浄し、解離バッファーを用いて回収する。細胞をＰＢＳで洗浄し、刺激バッファーに再懸濁し、０．４×１０６／ｍＬの濃度にし、アッセイプレート（１０μＬ／ウェル）に加える。
【００４８】
アッセイプレートを室温で１５分間、振盪機でインキュベーションする。
アゴニスト（１０ｎＭ プロスタグランジンＤ２）および５μＭ ホルスコリンの混合物をアッセイ刺激バッファー中に製造し、アッセイプレート（５μＬ／ウェル）に加える。
【００４９】
さらに、ｃＡＭＰ標準物をアッセイ刺激バッファーで連続的に希釈し、アッセイプレート（２０μＬ／ウェル）上、空のウェルに分離して加える。ｃＡＭＰ標準物は、ＣＨＯ．ｋ１−ＣＲＴＨ２細胞中で生成されたｃＡＭＰの定量を可能にする。
アッセイプレートを室温で６０分間、振盪機でインキュベーションする。
【００５０】
アッセイプレートに加える６０分前に、細胞溶解バッファー（溶解バッファー：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．３％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％ ヒト血清アルブミン）をビーズ混合物（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）抗−ｃＡＭＰ受容体ビーズ ０．０６ユニット／μＬ、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジン−被覆ドナービーズ ０．０６ユニット／μＬ、ビオチン化ｃＡＭＰ ０．０６ユニット／μＬ、１０μＭ ＩＢＭＸを含有）に加え、暗条件下で調製する。得られた溶解混合物を、アッセイプレート（４０μＬ／ウェル）のすべてのウェルに加える。
【００５１】
アッセイプレートＴｏｐｓｅａｌ−Ｓ（登録商標）で密閉し、そして暗室、室温で４５分間、振盪機でインキュベーションする。プレートを次いで、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）装置を使用してカウントする。
【００５２】
得られたカウント／分を、製造したｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｎＭ ｃＡＭＰに変換する。ＩＣ５０値（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中、ホルスコリン−誘導ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２−介在減衰を５０％阻害するために必要なＣＲＴｈ２アンタゴニストの濃度）を次いでＰｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して決定する。
【００５３】
下記の実施例の化合物は、一般的にＳＰＡ結合アッセイにおいて、１μＭ以下のＫｉ値を有する。例えば、実施例３、１８、３１、５４、５９、８４、９０、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０２、１０３、１０５、１１２、１１５、１１７、１１９、１２２、１２５、１２７、１２９、１３０、および１４８の化合物は、各々０．０４８、０．０９０、０．１２２、０．０３７、０．０３３、０．１０、０．００３、０．０２２、０．００８、０．００７、０．００４、０．０２９、０．０１１、０．０１２、０．００５、０．０５６、０．０３５、０．０９８、０．０３１、０．０４５、０．０２５、０．０２９、０．１４７、０．０２７、０．０４３、０．０４３、０．０５０および０．０６４μＭのＫｉ値を有する。
【００５４】
下記の実施例の化合物は、一般的に機能アッセイにおいて、１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例３、１８、３１、５４、５９および８４の化合物は、各々０．２７６、０．１７１、０．１７８、０．１６８、０．１５０、０．０８４、０．０１４、０．０４０、０．０２２、０．０１６、０．０１９、０．０２１、０．０１３、０．０１９、０．００９、０．０９１、０．０４１、０．０４６、０．０２６、０．０８０、０．０２１、０．０６４、０．１４４、０．０９５、０．０３１、０．１４３、０．０６０、および０．１３１μＭのＩＣ５０値を有する。
【００５５】
遊離形または塩形の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、Ｇタンパク質共役化学誘因物質受容体ＣＲＴｈ２のアンタゴニストであり、これはＴｈ２細胞、好酸球および好塩基球を表す。ＰＧＤ２は、ＣＲＴｈ２に対する天然リガンドである。したがって、ＣＲＴｈ２およびＰＧＤ２の結合を阻害するアンタゴニストは、アレルギー性および炎症性状態の処置において有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。
【００５６】
したがって、本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過反応性、リモデリングまたは疾患の進行の減少をもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば内因性（非−アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）
【００５７】
喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（ｍｏｒｎｉｎｇ ｄｉｐｐｉｎｇ）”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約４−６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００５８】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道もしくは肺嚢（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００５９】
これらの抗炎症性活性、特に好酸球活性化の阻害関連を考慮して、本発明の薬剤はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に、例えば、肺組織の病的好酸球性進入（それが気道および／または肺に影響する限り過好酸球増多症を含む）が関与する気道の好酸球関連疾患、ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；熱帯好酸球増多症を含む寄生虫、特に後生動物の侵入；気管支肺アスペルギルス症；チャーグ・ストラウス症候群を含む結節性多発性動脈炎；好酸球性肉芽腫；および薬物反応誘導により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。
【００６０】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００６１】
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎；鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎；および自己免疫性血液疾患、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆（ｐｕｒｅ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ａｎａｅｍｉａ）および特発性血小板減少症を含む、自己免疫性反応が関与するか、自己免疫性要素を有する炎症性疾患；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎ならびにクローン病；内分泌性眼症；Ｇｒａｖｅ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎（前部および後部）；乾性角結膜炎および春期角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；およびネフローゼ症候群を有するまたは有さない糸球体腎炎、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーの処置のために使用され得る。
【００６２】
本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、敗血症性ショック；リウマチ性関節炎；骨関節症；増殖性疾患、例えば癌；アテローム性動脈硬化症；移植後の同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病；下痢性疾患；虚血／再かん流障害；網膜症、例えば糖尿病性網膜症もしくは高圧酸素−誘導網膜症；および上昇した眼圧もしくは眼球水性体液の分泌を特徴とする状態、例えば緑内障を含む。
【００６３】
炎症性状態、例えば、炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の有効性を、例えば、Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997)；Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993)；Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995)；Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999)；およびWilliams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000)に記載の通り、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明し得る。
【００６４】
本発明の薬剤はまた、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤と組合せて使用するための、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこの薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合され得、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。したがって本発明は、上記記載の本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤もしくは鎮咳剤、本発明の薬剤および同じもしくは異なる医薬組成物中にある該薬剤物質との組合せ剤を含む。
【００６５】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメタゾンフロエート；またはWO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445およびWO 03/072592に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばWO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195およびWO 04/005229に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばU.S. Patent No. 5,451,700に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ ３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＷ ４４９０（協和発酵工業）、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839およびWO 04/005258（Ｍｅｒｃｋ）、ならびおよに記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばEP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462およびWO 03/086408に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載のもの；およびベータ（β）−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびWO 00/75114の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１０】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）を含む（文献は本明細書の一部とする）。さらに、β−２−アドレナリン受容体アゴニストは、化合物、例えばWO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 2004/011416およびUS 2002/0055651に記載のものを含む。
【００６６】
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤またはムスカリン受容体拮抗剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、またWO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/33495、WO 03/53966、EP 0424021、US 5171744およびUS 3714357に記載のものも含む。
【００６７】
このような共治療抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドを含む。
【００６８】
本発明の薬剤およびステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用され得る。本発明の薬剤および抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストもしくはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または特に、ＣＯＰＤの処置に使用される。
【００６９】
他の有用な本発明の薬剤と抗炎症性剤の組合せ剤は、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、ＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５のアンタゴニストとの組合せであり；特に有用なものは、ＣＣＲ−３アンタゴニスト、例えばWO 2002/026723に記載、とりわけ４−｛３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−モルホリン−２−イルメチル］−ウレイドメチル｝−ベンズアミドおよびWO 2003/077907、WO 2003/007939およびWO 2002/102775に記載のものである。
【００７０】
またとりわけ有用なのは、US 6166037、WO 00/66558およびWO 00/66559に記載のＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ ５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）；およびＣＣＲ−５アンタゴニストである。
【００７１】
本発明の薬剤は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与され得る。
【００７２】
本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療薬、例えば上記記載の抗炎症剤、気管支拡剤または抗ヒスタミン剤を含み得る。このような組成物を慣例の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００７３】
該組成物が、エアロゾル製剤、好ましくは例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含むとき、１個またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）；および／または１個またはそれ以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレート；および／また１個またはそれ以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、所望により望む粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製造物の性能劣化に対する保護のための化合物と一緒に、１０ミクロンまでの粒径を有する式（Ｉ）の化合物を含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくは水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定剤（これは界面活性剤であり得る。）を含む賦形剤中、溶解または懸濁している式（Ｉ）の化合物を含む。
【００７４】
本発明は、
（ａ）吸入可能形、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能構成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形の本発明の薬剤；
（ｂ）吸入可能形の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬；
（ｃ）吸入デバイスに関連する吸入可能形の本発明の薬剤を含む医薬生成物；および
（ｄ）吸入引可能形の本発明の薬剤を含む吸入デバイス
を含む。
【００７５】
本発明の実施において、使用される本発明の薬剤の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、経口投与による適当な１日用量は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【００７６】
【化１１】
Ｒ２＝Ｈである（Ｒ２＝ＣＨ３である実施例４０を除く）。
Ｒ３＝ＣＨ３である（Ｒ３＝Ｈである実施例８１およびＲ３＝ＣＨ２ＣＨ３である実施例８７および１５３を除く）。
Ｒ４＝Ｈである（Ｒ４＝Ｃｌである実施例６２および実施例８９を除く）。
ＲＸ＝Ｈである（Ｒｘ＝Ｃｌである実施例９９および１００を除く）。
【００７７】
【表１】
【００７８】
【表２】
【００７９】
【表３】
【００８０】
【表４】
【００８１】
【表５】
【００８２】
【表６】
【００８３】
【表７】
【００８４】
【表８】
【００８５】
【表９】
【００８６】
【表１０】
【００８７】
【表１１】
【００８８】
【表１２】
【００８９】
【表１３】
【００９０】
【表１４】
【００９１】
【表１５】
【００９２】
【表１６】
【００９３】
【表１７】
【００９４】
【表１８】
【００９５】
【表１９】
【００９６】
【表２０】
【００９７】
特定の実施例の製造−一般的な実験条件
特記されない限り、ＮＭＲはＣＤＣｌ３中、４００ＭＨｚで記録する。ＬＣＭＳは、１０分間にわたって、陰イオンエレクトロスプレーイオン化と共に５−９５％ １０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液で、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化と共にアセトニトリル中、５−９５％水＋０．１％ＴＦＡで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×１００ ５μＭカラム設置Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣシステムで記録する。ＭＨ＋および［Ｍ−Ｈ］−は、モノアイソトピック分子量を意味する。
Ｅｍｒｙｓ（登録商標）Optimiserマイクロウェーブ装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ）を送達時の標準構成において使用する。
【００９８】
実施例４
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸
４ａ）ＢＥＭＰ（１８２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）中、U.S. Patent No.3,320,268（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）記載のとおりに製造した（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルの撹拌溶液に加える。３０分後、臭化ベンジル（７５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３日間撹拌し、水および１：１ ＥｔＯＡｃ／エーテルに分配する。有機相を塩水で洗浄し、真空濃縮させる。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）で精製し、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２９５。
【００９９】
４ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（３６４μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を５：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。５．５時間後、該反応物を蒸発させ、水およびＥｔＯＡｃに分配する。該水性層をｐＨ３に酸性化し、濾過により得られた沈殿を回収し、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２８１。
【０１００】
実施例１８、１９、２３−３２、６３、６５−７０、７７−８０、８２および８５−８６
適当なベンジルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および［１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸が、実施例４の記載と同様の方法により製造される。
【０１０１】
実施例６
［２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
ＤＭＦ（４００μＬ）中、ＢＥＭＰ（９０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液をＤＭＦ（４００μＬ）中、（２メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に加える。４０−５０分後、ＤＭＦ（４００μＬ）中、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液を加える。さらに３０分後、１Ｍ 水性ＮａＯＨ（８００μＬ）を加え、反応物を１０５分間、機械的に振動させ、１Ｍ 水性ＨＣｌ（８００μＬ）を加える。該反応物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配する。該有機相をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに直接充填し、ＥｔＯＡｃで溶離し、粗生成物を得、それを水で摩砕し、［２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３４５。
【０１０２】
実施例３、５、７−１５、１７、３４、３５および３７−３９
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［２−メチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸、［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−メタン−スルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸が、実施例６の記載と同様の方法により製造される。
【０１０３】
実施例１６
［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１６ａ）ＴＨＦ（３ｍＬ）中、ＮａＨ（６０％分散、鉱油状物中；６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌懸濁液に、３：１ ＴＨＦ／ＤＭＦ（４ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を加える。４５分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロライド（２１４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。１０分後、該反応混合物を氷水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させる。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝４１３。
【０１０４】
１６ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２１８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１８時間後、該反応物を蒸発させ、残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ１に酸性化し、得られた沈殿を濾過により回収し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３９９。
【０１０５】
実施例１および２
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、（１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸；および［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を、実施例１６の記載と同様の方法により製造される。
【０１０６】
実施例２０
（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸
２０ａ）ＮａＨ（６０％分散、鉱油状物中；１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイド（１０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に加える。２０分後、１．２ｍＬ ＤＭＦ中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＢＥＭＰ（１２５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。１時間４０分後、反応物を２５ｍＬの水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。該ＥｔＯＡｃ層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させる。
【０１０７】
該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ溶離）を使用して精製し、（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２９６。
【０１０８】
２０ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。２時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ３−４に酸性化し、得られた沈殿を濾過により回収し、（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２８２。
【０１０９】
実施例２１および２２
適当な（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイドを使用して、これらの実施例、すなわち、（２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；および（２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を、実施例２０の記載と同様の方法により製造される。
【０１１０】
実施例３６
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
３６ａ）ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、ＢＥＭＰ（０．１３６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。１時間後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（０．１０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で最小体積に濃縮させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン中、１００％イソヘキサンから３０％酢酸エチルの勾配溶離剤を使用して溶離し、［１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３９３。
【０１１１】
３６ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を、１：１ ジオキサン／水（２ｍＬ）中、［１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。２．５時間後、該反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿形成を導く。該固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ［１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３７９。
【０１１２】
実施例３３および４６
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を、実施例３６の記載と同様の方法により製造される。
【０１１３】
実施例４０
２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸
４０ａ）７８℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中、ｎ−ＢｕＬｉ（１０５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ 溶液を加える。２０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（方法Ｂ；１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１５．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。該反応を３０分間続け、次いで室温に温める。該反応混合物を蒸発させて乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（４：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝４２７。
【０１１４】
４０ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。４時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ１に酸性化し、得られた固体を濾過により回収する。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、次いでイソヘキサンで摩砕し、２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸を得る；ＭＨ＋＝４１３。
【０１１５】
実施例５４
［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
５４ａ）ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＢＥＭＰ（１．１３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．８６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加える。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下、最小体積に濃縮させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン中、１００％イソヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離剤を使用して溶離させ、［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３８８。
【０１１６】
５４ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２（７．６６ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）中、１Ｍ ＢＢｒ３を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．４９５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。該反応混合物を６０℃で４５分間、マイクロ波照射に暴露する。該反応混合物に水を加え、さらに２０分間撹拌する。該有機層をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相セパレーターカートリッジを使用して単離し、蒸発させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＣＨ２Ｃｌ２中、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％メタノールの勾配溶離剤を使用して溶離し、表題化合物を得る；ＭＨ＋＝３７４。
【０１１７】
実施例４１−４５、４７−５３、５５、５６、５８および６０
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；３−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および［２−メチル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を、実施例５４の記載と同様の方法により製造される。
【０１１８】
実施例５７
１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
５７ａ）（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（１１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を１６０℃で１４０分間加熱する。該反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカを通して濾過し、蒸発させて乾燥する。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３１５。
【０１１９】
５７ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１８時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。該有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３０１。
【０１２０】
実施例５９
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
５９ａ）ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＥＭＰ（１．８１ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、該反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．８３ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。該反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下、最小体積に濃縮させる。該残渣を、プレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン中、１００％イソヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離剤を使用して溶離し、［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３８１。
【０１２１】
５９ｂ）０℃で１Ｍ 水性ＬｉＯＨ（０．５２ｍＬ）を、１：１ ジオキサン／水（４ｍＬ）中、［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。該反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温する。２．５時間後、該反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ７に中性化し、溶媒を減圧下除去する。該残渣を、プレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＣＨ２Ｃｌ２中、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％メタノールの勾配溶離剤を使用して溶離し、［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３６７。
【０１２２】
実施例７２
［１−（４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
適当なベンジルスルホニルハロゲン化物を使用して、この実施例は、実施例５９の記載と同様の方法により製造される。
【０１２３】
実施例６１
（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸
６１ａ）ＢＥＭＰ（１８２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。３０分後、ＴＨＦ（１．４ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）中、トルエン−４−スルホン酸フラン−３−イルメチルエステルの溶液を加える。１８時間後、該反応物を水とエーテル間に分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで真空除去する。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２８５。
【０１２４】
６１ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（７．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。１８時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ３−４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。該有機層を水次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させ、（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２７１。
【０１２５】
実施例６４
適当なフランメチルエステルを使用して、この実施例、すなわち、（１−フラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を、実施例６１の記載と同様の方法により製造される。
【０１２６】
実施例６２
［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
６２ａ）ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．３５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、１，２ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中、（２メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で１．５時間、撹拌する。該反応混合物を水に注ぎ、水性飽和炭酸カリウムで、ｐＨ９−１０に塩基性化する。該沈殿を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させて乾燥する。該残渣を、溶離剤として１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２２１。
【０１２７】
６２ｂ）（２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に氷浴中、冷却しながら過剰のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を加える。該反応混合物を５時間、還流温度に加熱する。ＰＯＣｌ３は真空除去である。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空乾燥で濃縮する。該粗生成物を、溶離剤として１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝２３９。
【０１２８】
６２ｃ）ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、ＢＥＭＰ（１１３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を室温で４０分間、撹拌する。３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロライド（６０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１０分間、室温で撹拌する。該反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。該粗生成物を、溶離剤として１：８ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝４４９。
【０１２９】
６２ｄ）ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５３６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中、１Ｍ ＢＢｒ３を加える。該溶液を、密閉反応容器中で６０℃で４５分間、撹拌しながらマイクロ波照射に付す。該反応混合物を真空乾燥で蒸発させる。水を加え、該懸濁液を超音波処理し、次いで濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝４３３。
【０１３０】
実施例７１
［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
７１ａ）ジエチルエーテル（３ｍＬ）中、（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＰＢｒ３（２５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。該反応物を室温で１８時間、撹拌し、次いで水を加える。該ジエチルエーテル層を分離し、固体ＮａＯＨ上で保管し、さらなる精製なしに段階７１ｂで使用する。
【０１３１】
７１ｂ）ＢＥＭＰ（１３７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に加える。３５分後、段階７１ａ（１．８ｍＬ）からの該ジエチルエーテル層を加える。３日後、該反応物を水と１：１ ＥｔＯＡｃ／エーテル間に分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで蒸発させる。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ 溶離）により精製し、［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３１３。
【０１３２】
７１ｃ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。１８時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液をｐＨ１に酸性化し、得られた沈殿を濾過により回収し、［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝２９９。
【０１３３】
実施例７３−７６および８３−８４
適当なヘテロ環式メタノールを使用して、これらの実施例、すなわち、［１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；（１−ベンゾフラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；および｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸を、実施例７１の記載と同様の方法により製造される。
【０１３４】
実施例８１
［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
８１ａ）２５℃で、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、アルミニウムクロライド（２．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に加える。該懸濁液を２５℃で１時間、撹拌する。メチル塩化オキサリル（１．９３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物に、得られた懸濁液を２５℃で７２時間、撹拌する。該反応混合物を氷浴中、０℃に冷却する。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下し、次いで該反応混合物を真空乾燥で蒸発させる。該粗物質を１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで摩砕し、濾過する。回収した固体をさらに水で摩砕し、真空乾燥させ、オキソ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３３５。
【０１３５】
８１ｂ）オキソ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．３００ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、ヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）中で還流し、溶液を得る。ＫＯＨペレット（０．３００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加え、還流を１時間続ける。該反応混合物を真空乾燥で蒸発させる。残渣に乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、該溶液を氷浴中で冷却する。濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を注意深く加え、該反応混合物を８０℃で１時間、還流する。該反応混合物を真空乾燥で蒸発させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水性とＥｔＯＡｃ間に分配する。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、該水性相をさらにＥｔＯＡｃ部で抽出する。有機部を結合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させる。該粗生成物をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１：８ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン−ｎｅａｔＥｔＯＡｃ勾配で溶出し、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝１９１。
【０１３６】
８１ｃ）ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）氷冷溶液に、ＢＥＭＰ（０．１２２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を室温で４０分間、撹拌し、次いで３，４−ジクロロ臭化ベンジル（０．１０１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１６時間、室温で撹拌する。該反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させる。該粗生成物を、プレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラム（２ｇ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１：２０ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る；ＭＨ＋＝３４９。
【０１３７】
８１ｄ）ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を加える。該反応混合物を２５℃で５分間、撹拌する。該反応混合物を真空蒸発させ、ＭｅＯＨを除去し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化する。得られた固体を濾過により回収し、ＣＨＣｌ３で摩砕し、［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る；ＭＨ＋＝３３５。
【０１３８】
実施例８７
［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
８７ａ）２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
室温で不活性雰囲気下、乾燥ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中、２−メチル−７−アザインドール（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ溶液の１８．８ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、次いでｔ−ＢｕＯＫ（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を室温で４０分間、撹拌し、次いで−７０℃に冷却し、そこへヨウ化メチル（１．２５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下する。撹拌をその後、さらに２時間続け、該反応混合物を水（２ｍｌ）でクエンチし、ゆっくり室温に加温する。該冷溶液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでジエチルエーテル（８０ｍｌ）で抽出する。該有機部を、水（２×６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させ、表題化合物を橙結晶として得る［ＭＨ＋ＣＨ３ＣＮ］+＝１８８。
【０１３９】
８７ｂ）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル：
不活性雰囲気下、室温でＤＣＭ（１００ｍｌ）中、アルミニウムクロライド（１．８７ｇ、１４ｍｍｏｌ）懸濁液を２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４１５ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１時間撹拌後、メチル塩化オキサリル（１．２９ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を該反応混合物に滴下し、一晩撹拌を続ける。該反応混合物を氷浴中で冷却し、メタノールを滴下する。該混合物を、次いで氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、撹拌する。該有機部を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を、氷冷水（２０ｍｌ）で摩砕し、超音波処理する。該固体を濾過し、５０℃、真空下で乾燥させ表題化合物を得る（ＭＨ＋２３３）。
【０１４０】
８７ｃ）（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
−１０℃でＴＦＡ（１．６ｍｌ）中、トリエチルシラン（８１８μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）溶液に、（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（０．３４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を分割して加える。室温で一晩撹拌後、該溶媒を真空除去し、得られた残渣飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性にする。該溶液をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９８：２）で溶離し、表題化合物を黄色粉末として得る（ＭＨ＋２１９）。
【０１４１】
８７ｄ）［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）氷冷撹拌溶液に、ＢＥＭＰ（１７１μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を室温で４０分間、撹拌し、次いで再冷却する。４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（９１μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を撹拌を続け、一晩で徐々に室温に暖める。得られた混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ１：１ ＥｔＯＡｃ／エーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。該残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＤＣＭで溶離し、表題化合物を薄黄色油状物として得る（ＭＨ＋３７７）。
【０１４２】
８７ｅ）［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
０．５Ｍ 水性ＮａＯＨ（１．０ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に加える。３時間後、該反応物を真空濃縮させ、該残渣を水に溶解する。該水性溶液を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを使用して、ｐＨ２に酸性化する。得られた沈殿を濾過し、５０℃、高真空下で乾燥させ、表題化合物を白色粉末として得る（ＭＨ＋３６３）。
【０１４３】
実施例８８
［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
８８ａ）ＢＥＭＰ（１８２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．６ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（US Patent 3320268に記載のとおりに製造される、８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。８０分後、１−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−ベンゼン（７５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を２時間、撹拌し、水と１：１ ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル間に分配する。有機層を塩水で洗浄し、次いで真空除去する。該残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ 溶離）により精製し、［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを固体として得る。
【０１４４】
８８ｂ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（１ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中、［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。１時間後、該反応物を蒸発させ、得られた油状物を水（８ｍｌ）に溶解し、ｐＨ３に酸性化する。得られた沈殿を濾過により回収し、真空乾燥させ、［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る（ＭＨ＋３７３）。
【０１４５】
実施例８９
［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
８９ａ）（２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
室温、アルゴンの不活性雰囲気下で、１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％ｗ／ｗ固体の９．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）で、分割して処理する。該反応温度は、酸付加による発熱性質のため氷浴を使用して、室温を維持する。該反応混合物を室温で３時間、撹拌し、次いで水（４００ｍｌ）を注ぎ、飽和炭酸カリウム溶液を使用して、ｐＨ９−１０に塩基性化する。該水溶性をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させ、（２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る（ＭＨ＋２２１）。
【０１４６】
８９ｂ）（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
オキシ塩化リン（５ｍｌ）中、（２−メチル−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（３６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）懸濁液を撹拌し、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ（登録商標）最適化マイクロウェーブ反応装置におけるマイクロウェーブ放射を使用して、１６０℃で５分間、加熱する。室温で一晩撹拌後、該反応混合物を注意深く氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた暗褐色残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、ＤＣＭ：メタノール（１０：１）で溶離し、表題化合物をクリーム固体として得る（ＭＨ＋２３９）。
【０１４７】
８９ｃ）［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中、（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油状物中６０％分散 ０．０１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加える。室温で５時間、撹拌後、該反応混合物を０℃に再冷却し、４−メチルスルホニル臭化ベンジル（０．１０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を撹拌し、一晩、室温に加温する。該反応混合物を水（３ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×１５ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン：酢酸エチル（１：８）で溶離し、表題化合物を白色粉末として得る（ＭＨ＋４０７）。
【０１４８】
８９ｄ）１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（３８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。室温で４時間撹拌後、該反応混合物を濾過し非溶解物質を除去し、蒸発させ乾燥する。得られた油状物を水（１ｍｌ）に溶解し、ｐＨ２に酸性化する。得られた沈殿を濾過により回収し、真空乾燥させ、［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を得る（ＭＨ＋３９３）。
【０１４９】
実施例９０
［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９０ａ）２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
乾燥ＤＭＳＯ（６０ｍｌ）中、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２４．９ｇ、０．１６ｍｏｌ）および乾燥ナトリウムメタンスルフィン酸塩（１７．９ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）懸濁液を９０℃で一晩撹拌する。該反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水（４００ｍｌ）を注ぐ。得られた沈殿を濾過により回収し、高真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得る。
【０１５０】
９０ｂ）（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール
氷浴で室温に維持しながら、無水エタノール（１２０ｍｌ）中、２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の撹拌分散液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加える。室温で３時間撹拌後、該反応混合物を注意深く氷水（６００ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化する。得られた懸濁液を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を、４０℃で一晩にわたって真空乾燥させ、表題生成物を得、さらなる段階でこのまま使用される。
【０１５１】
９０ｃ）１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン
不活性雰囲気下、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中、（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール（１９．１ｇ、０．０８７ｍｏｌ）冷（０℃）撹拌懸濁液を、三臭化リン（５．２ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）で処理し、撹拌し、一晩室温に加温する。得られた混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、該有機部を分離し、５分間ＮａＯＨペレット上で乾燥させる。該溶媒を真空除去し、得られた粗残渣をプレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカカラムに充填し、イソヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離し、表題化合物を白色粉末として得る。
【０１５２】
９０ｄ）［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）氷冷（０℃）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散 ０．４８４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間撹拌後、該反応混合物を０℃に再冷却し、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．６４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を撹拌し、一晩室温に加温する。該反応混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテルで抽出する。該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（１：４から１：２）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４０７）。
【０１５３】
９０ｅ）［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水性ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中、［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２．６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に加える。４５℃で１時間撹拌後、該反応混合物を濾過し、非溶解物質を除去し蒸発させ乾燥する。得られた固体を水（３０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌを使用して、ｐＨ２−３に酸性化する。得られた懸濁液を濾過により回収し、５０℃で真空乾燥させ、固体を得、それをＩＰＡ／水（１：３）から再結晶化により精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋３９３）。
【０１５４】
実施例９１
［１−（４−アミノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９１ａ）［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．７８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に２分間にわたってＢＥＭＰ（１．２１ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間撹拌後、得られた溶液を４−ニトロ臭化ベンジル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）一部で処理し、一晩撹拌を続ける。該反応物をトルエンで真空濃縮させ、得られた油状物をイソヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを得る（ＭＨ＋３４０）。
【０１５５】
９１ｂ）［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
１Ｍ 水性ＮａＯＨ（１．１８ｍｌ）を４：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液を加える。該反応混合物を室温で４時間で撹拌し、次いで該溶媒を真空除去する。該粗残渣を１：１ ＴＨＦ／水に溶解し、６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ３−４に酸性化する。３０分間撹拌後、得られた懸濁液を濾過し、１１０℃で真空乾燥させ、表題生成物を黄色固体として得る（ＭＨ＋３２６）。
【０１５６】
９１ｃ）［１−（４−アミノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸をアルゴンの不活性雰囲気下、２５：３ メタノール／酢酸に溶解し、次いでパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ）で処理する。得られた懸濁液を４時間、水素雰囲気下で撹拌し、次いで濾過する。該溶媒を真空除去し、表題生成物を黄色固体として得る（ＭＨ＋２９６）。
【０１５７】
実施例９２
［１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９２ａ）１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン：
表題化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（段階９０ａ）を４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えることにより、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造できる。
【０１５８】
９２ｂ）１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１２．８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、５分間にわたってＢＥＭＰ（１９．９ｍｌ、６９．１ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間撹拌後、得られた溶液を、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（２３．９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に滴下し、１８時間撹拌する。該反応物をトルエンで真空濃縮させ、得られた油状物を、イソヘキサン／アセトン（１５：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。該粗生成物をさらに温酢酸エチルに溶解することにより精製し、５分間炭の存在下、還流する。該溶液を濾過し、該溶媒を真空除去する。得られた固体を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化し、表題生成物を白色固体として得る（ＭＨ＋４４１）。
【０１５９】
９２ｃ）［１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
室温で、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＮａＯＨ（６４ｍｌ）で分割して処理し、５０℃に加熱し、該懸濁液をメタノール（５０ｍｌ）で処理する。該反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで該溶媒を真空除去する。該組成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で摩砕し、得られた固体を濾過し、水／ジオキサン（２：１混合の２５０ｍｌ）に溶解する。該溶液を濃ＨＣｌを使用してｐＨ３−４に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、次いで真空乾燥させる、さらにＩＰＡ／水（１：３）から再結晶により固体を精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４２７）。
【０１６０】
実施例９３
［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９３ａ）１−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン：
表題化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（段階９０ａ）を４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えることにより、およびナトリウムメタンスルフィン酸塩をナトリウムエタンスルフィン酸塩に置き換えることにより、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造できる。
【０１６１】
９３ｂ）［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．７７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＢＥＭＰ（１．７５ｍｌ、６．０４ｍｍｏｌ）を滴下する。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）で処理する。その後さらに２時間、撹拌を続け、該反応混合物を、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１ 混合物の８０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）間に分配する。該有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空濃縮させる。イソヘキサン／酢酸エチル（３：１から２：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４５５）。
【０１６２】
９３ｃ）［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
メタノール／ＴＨＦ（１：１ 混合物の８ｍｌ）中、［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍｌ）を加える。室温で１．５時間撹拌後、該溶媒を真空除去し、該残渣を水（３ｍｌ）に溶解する。該溶液を６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、乾燥させ、表題生成物を得る（ＭＨ＋４４１）。
【０１６３】
実施例９４
［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９４ａ）１−ブロモメチル−２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゼン：
表題化合物を、ナトリウムメタンスルフィン酸塩をナトリウムエタンスルフィン酸塩に置き換えることにより、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造できる。
【０１６４】
９４ｂ）［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
乾燥ＤＭＦ（９５ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２．６８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）氷冷（０℃）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散 ５７７ｍｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）を加える。室温で１．５時間撹拌後、該反応混合物を０℃に再冷却し、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゼン（６．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を撹拌し、一晩室温に加温する。該反応混合物を水（６００ｍｌ）に注ぎ、１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテル（４×３００ｍｌ）で抽出する。該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させ、得られた粗生成物を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：８から１：２）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４２１）。
【０１６５】
９４ｃ）［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
メタノール／ＴＨＦ（１：１ 混合物の３０ｍｌ）中、［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（３．３２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を加える。室温で一晩撹拌し、該溶媒を真空除去し、該残渣を水（２０ｍｌ）に溶解する、該溶液を６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、ＩＰＡ／水から再結晶化し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４０７）。
【０１６６】
実施例９５
［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９５ａ）１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン：
表題化合物を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（段階９０ａ）を４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンザルデヒドに置き換えることにより、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
【０１６７】
９５ｂ）［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（４００ｍｌ）中、氷冷（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１２．８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）溶液に、２分間にわたってＢＥＭＰ（１８．１ｍｌ、６２．８ｍｍｏｌ）を滴下する。１０℃で４０分間撹拌後、得られた溶液を、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（２３．８ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、一晩撹拌しながら室温に加温する。該反応物をトルエン共沸しながら真空濃縮させ、得られた油状物を水（４００ｍｌ）とＤＣＭ（５００ｍｌ）間に分配し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、水（２×２００ｍｌ）で洗浄する。得られた懸濁液を濾過し、トルエン共沸しながら真空濃縮させる。該粗生成物をイソヘキサン／アセトン（１６：４）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４４１）。
【０１６８】
９５ｃ）［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
室温で、水１００ｍｌ）およびＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１１．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を含む混合物にＮａＯＨ（１Ｍ 水性溶液の５３．６ｍｌ）を滴下し、該二相の懸濁液を一晩撹拌する。該溶媒を真空除去し、該粗生成物をジエチルエーテル、ＤＣＭおよび酢酸エチルで摩砕する。得られた固体を熱水（１５０ｍｌ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ３−４に調節する。該懸濁液を濾過し、さらに熱ＩＰＡ（２５０ｍｌ）に溶解させ精製し、炭の存在下、５分間還流する。該溶液を濾過し、表題生成物は水／ＩＰＡから白色／薄緑色結晶として結晶化される（ＭＨ＋４２７）。
【０１６９】
実施例９６
１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９６ａ）［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（６．８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）溶液を、２分間にわたってＢＥＭＰ（１０．５ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）を滴下処理する。該溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（６０ｍｌ）中、４−メチルスルホニル臭化ベンジル（１０．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）溶液を５分間にわたって滴下する。室温で一晩撹拌後、該溶媒を真空除去し、トルエン（２００ｍｌ）で共沸する。得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（２０−１００％酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を緑色油状物として得る（ＭＨ＋３７３）。
【０１７０】
９６ｂ）１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（６．５４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（３５．２ｍｌ）を滴下する。該混濁液を４０℃に加熱し、メタノール（１０ｍｌ）を加え、透明な溶液を得る。室温で４時間撹拌後、該溶媒を真空除去し、粗生成物を酢酸エチルで摩砕する。得られた固体を濾過し、水／ＴＨＦ（３：１ 混合物の２００ｍｌ）に溶解し、次いでｐＨ３に酸性化する。該溶媒を真空除去し、得られた固体をエタノール／水から結晶化し、表題生成物を得る（ＭＨ＋３５９）。
【０１７１】
実施例９７
｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸−エナンチオマー１および２
９７ａ）｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸メチルエステル：
室温で、乾燥ＤＭＦ（３８ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２．３７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）溶液をＢＥＭＰ（４．３９ｍｌ、１５．１９ｍｍｏｌ）で滴下処理する。該反応混合物を室温で３５分間撹拌し、次いで１−（１−ブロモ−エチル）−４−メタンスルホニル−ベンゼン（４．００ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２．２９ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を加える。６０℃で１時間撹拌後、該反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル／エーテル（１：１ 混合物の２００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で希釈する。該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させ、得られた粗生成物を、酢酸エチル／イソヘキサン（２：３から１：１ 酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物をラセミ混合物として得る。該エナンチオマーをヘキサン中、３０％ＩＰＡで溶出するキラルセルＯＤカラムを使用して溶解し、エナンチオマーＡ（保持時間＝１４．３３分間）およびエナンチオマーＢ（保持時間＝１７．６８分間）を得る。
【０１７２】
９７ｂ）｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸−エナンチオマー１
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中、｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（エナンチオマーＡ）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液を２Ｍ リチウムヒドロキシド（０．２ｍｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌する。該溶媒を真空除去し、粗生成物を水（１０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。該混合物を次いで酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させ、表題生成物を無色ガラス形固体として得る（ＭＨ＋３７３）。表題化合物（エナンチオマー２）のエナンチオマーをエナンチオマーＡをエナンチオマーＢに置き換えることにより、上記の方法と同様に製造する（ＭＨ＋３７３）。
【０１７３】
実施例９８
［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
９８ａ）［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
室温で、乾燥ＤＭＦ（５．６ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５１２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）溶液をＢＥＭＰ（１．１７ｍｌ、４．０１ｍｍｏｌ）で添加処理する。該反応混合物を室温で８０分間撹拌し、次いで１−ブロモメチル−４−メタンスルフィニル−ベンゼン（０．９３４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）で処理する。室温でさらに２時間撹拌後、該反応混合物を酢酸エチル／エーテル（１：１ 混合物の３００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）間に分配する。該有機部を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物をＤＣＭ／メタノール（１０：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋３５７）。
【０１７４】
９８ｂ）［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ 混合物の８ｍｌ）中、［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．３４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、該反応混合物を２時間撹拌する。該溶媒を真空除去し、得られた油状物を水に溶解し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題生成物を得る（ＭＨ＋３４３）。
【０１７５】
実施例９９
［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
９９ａ）２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド：
冷（０℃）１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中、２−メチル−７−アザインドール（５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％ｗ／ｗ 固体の１０．４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を０℃で３０分間、室温で３時間撹拌し、次いで水（４００ｍｌ）に注ぐ。該溶液を飽和炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ９−１０に塩基性化する。該溶液をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を、最初に純酢酸エチル、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色粉末として得る（ＭＨ＋２９７ ダイマーとして現れる）。
【０１７６】
９９ｂ）６−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル：
室温で、アルゴンの不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（０．８９ｇ、６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＭＤＳ（１．２５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を冷却し（０℃）、メチルクロロギ酸エステル（１．１６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）で処理する。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、該溶媒を次いで真空除去する。該残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。該溶液を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で逆抽出し、該有機部を結合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（１：８）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋２２５）。
【０１７７】
９９ｃ）６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
６−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル（０．２２５ｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で一晩撹拌する。該メタノールを真空除去し、得られた白色懸濁液をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させ、白色粉末として得、これを高真空下で乾燥させ、表題生成物を得る（ＭＨ＋１６７）。
【０１７８】
９９ｄ）（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル：
室温で、アルゴンの不活性雰囲気下、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、アルミニウムクロライド（０．５６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液を６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液で処理し、１時間撹拌する。メチル塩化オキサリル（０．３８６ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌する。該反応混合物を冷却し（０℃）、メタノール（１０ｍｌ）を滴下しクエンチする。得られた溶液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、該有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を氷冷水で摩砕し、超音波処理し、次いで濾過し、固体を得、これを高真空下乾燥の後、表題化合物を得る（ＭＨ＋２５３）。
【０１７９】
９９ｅ）（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
−１０℃に冷却したＴＦＡ（２ｍｌ）中、トリエチルシラン（０．３４３ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）溶液に、（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（０．１５５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、該溶媒を真空除去する。該残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、この水性部をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させ、得られた粗生成物をメタノール／ＤＣＭ（０−０．５％メタノール）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を白色っぽい粉末として得る（ＭＨ＋２３９）。
【０１８０】
９９ｆ）６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０４５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）氷冷撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散の０．００８、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３０分間撹拌後、該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に再冷却する。ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、４−メチルスルホニル臭化ベンジル（０．０７６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、次いでヨウ化ナトリウム（０．０７６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌する。該反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテルで抽出する。該有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（１：８から１：４）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４０７）。
【０１８１】
９９ｇ）［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ）を１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０１８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に加える。室温で２０分間撹拌後、該反応混合物を蒸発させて乾燥する。得られた固体を水（１ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで抽出し、残留物４−メチルスルホニル臭化ベンジルを除去する。該水性相を２Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。該有機部を真空濃縮させ、得られた粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカで精製し、表題化合物を得る（ＭＨ＋３９３）。
【０１８２】
実施例１００
［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
１００ａ）［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（実施例９９ｅ）（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）氷冷撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散の０．００６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例９５ａ）（０．０６７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化ナトリウム（０．０３１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で２時間撹拌し続け、次いで該反応混合物を水（１５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出する。該有機部を分離し、真空濃縮させる。得られた粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（１：８から１：４）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得、これを酢酸エチル／イソヘキサンで摩砕により精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４７５）。
【０１８３】
１００ｂ）［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸：
１Ｍ 水性ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ）を、１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中、［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０１ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に加える。得られた懸濁液を超音波処理し、室温で一晩撹拌する。該溶媒を真空除去し、該粗固体を水（０．５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ２−３に酸性化する。該懸濁液を濾過し、水（０．５ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得る（ＭＨ＋４６１）。
【０１８４】
実施例１０１
［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１０１ａ）５−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール：
アルゴンの不活性雰囲気下、トリ臭化リン（０．２３０ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５ｍｌ）中、（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノール（０．４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。一晩室温で撹拌後、該反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１０分間激しく撹拌する。該有機部を分離し、水（２×５ｍｌ）、塩水（２×５ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮させ、表題生成物を得、これを次の段階でこのまま使用される（ＭＨ＋２２６）。
【０１８５】
１０１ｂ）［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０２５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）溶液に、ＢＥＭＰ（５６．６μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を滴下する。該混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に氷浴で冷却する。ＤＭＦ（１ｍｌ）中、５−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０４４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）溶液を冷却溶液に加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌する。該溶媒を真空除去し、イソヘキサン／酢酸エチル（０％−２０％酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し表題生成物を得る（ＭＨ＋３５０）。
【０１８６】
１０１ｃ）［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水酸化リチウム（１１６μＬ）を、冷却（０℃）ＴＨＦ／水（１：１ 混合物の４ｍｌ）中、［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０４１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）溶液に加える。室温で４時間撹拌後、該反応混合物をＤＣＭ（３ｍｌ）で希釈し、１０分間激しく撹拌する。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、該水性部をｐＨ１−３に酸性化する。該部をＤＣＭ（２×３ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を結合し、真空濃縮させ、表題化合物を白色固体として得る（ＭＨ＋３３６）。
【０１８７】
実施例１０２
［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１０２ａ）４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
氷酢酸（１５ｍｌ）中に懸濁の４−フルオロ−３−メトキシアニリン（０．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍｌ）で処置した。得られた溶液を次いでほぼ０℃に冷却し、水（２ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（０．２４５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理する。１０分後、該反応混合物を、ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣＩ２／Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）（試薬の製造は下記参照）の撹拌溶液に加える。該反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。該反応混合物を次いで水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）に抽出する。結合した有機層を水（２×１００ｍｌ）、次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。濾過後、該溶媒を真空除去し、表題生成物を得、これは次の段階でこのまま使用される。
【０１８８】
ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣＩ２／Ｈ２Ｏ試薬の製造：
記載の方法(E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6)にしたがって、激しく室温で撹拌した氷酢酸（１００ｍｌ）を、ＳＯ２ガスでバブリングして処理する。飽和溶液（約１０ｇ／１００ｍｌ）に達するとすぐに、該溶液を水（５ｍｌ）中、塩化銅（ＩＩ）（４ｇ）で処理する。得られた混合物を放置し、緑色溶液を得る。
【０１８９】
１０２ｂ）［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、氷冷（０℃）水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散の０．０２６ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．１５４ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で３０分間撹拌し続け、次いで該反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。該有機部を分離し、水（２×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物をイソヘキサン／酢酸エチル（０％−２０％酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋３９２）。
【０１９０】
１０２ｃ）［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水酸化リチウム（１１９μＬ）を、冷却（０℃）ＴＨＦ／水（１：１ 混合物の４ｍｌ）中、［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０４４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）溶液に滴下する。室温で４時間撹拌後、該反応混合物をＤＣＭで希釈する。得られた混合物を相分離カートリッジを通し、該水性部を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１−３に酸性化する。この部をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を結合し、真空濃縮させ、表題化合物を薄黄色固体として得る（ＭＨ＋３７９）。
【０１９１】
実施例１０３
［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１０３ａ）４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
氷酢酸（２０ｍｌ）中、２−クロロ−５−アミノベンゾニトリル（０．４０５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）懸濁液を濃ＨＣｌ（５ｍｌ）と処理する。該溶液を５度以下に冷却し、水（２ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（０．１８３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）で滴下処理する。２０分後、該反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣＩ２／Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）（試薬の製造は明細書に記載）撹拌溶液に加える。該反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。該反応混合物を次いで水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。結合した有機層を水（２×１００ｍｌ）次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。濾過後、該溶媒を真空除去し、表題生成物を得、これは次の段階でこのまま使用される。
【０１９２】
１０３ｂ）１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中、氷冷（０℃）水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散の１５．８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、ＴＨＦ／ＤＭＦ（３：１ 混合物の４ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．０６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中、４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド（９７．１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で１５分間撹拌し続け、次いで該反応混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。該有機部を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物をイソヘキサン／酢酸エチル（０％−２０％酢酸エチル）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４０４）。
【０１９３】
１０３ｃ）［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ 水酸化リチウム（７６μＬ）を、冷却（０℃）ＴＨＦ／水（１：１ 混合物の４ｍｌ）中、１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０２６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）溶液に滴下する。０℃で１０分間撹拌後、該反応混合物を一晩室温に加温し、次いでＤＣＭ（３ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、該水性部を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１−３に酸性化する。この部をＤＣＭ（２×３ｍｌ）で抽出し、該有機抽出物を結合し、相分離カートリッジに通し、真空濃縮させ、表題化合物を白色っぽい固体として得る（ＭＨ＋３９０）。
【０１９４】
実施例１０４−１０５
適当なベンジルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、
［２−メチル−１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０４）および｛２−メチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１０５）を実施例９０と同様に製造する。これらのベンジルハロゲン化物の生成物は上記されている。
【０１９５】
実施例１０６−１１１
適当なベンジルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、
［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０６）、
［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０７）、
［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０８）、
［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０９）、
［１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１０）および
［１−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１１）を
実施例９６と同様に製造する。これらの実施例の製造のために使用される該ベンジルハロゲン化物は、市販されているか、または上記の方法により製造される。
【０１９６】
実施例１１２−１２６
適当なベンジルハロゲン化物を使用して、これらの実施例、すなわち、
［１−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１２）、
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１３）、
［１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１４）、
｛２−メチル−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１１５）、
｛１−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１１６）、
｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１１７）、
１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１８）、
［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１１９）、
｛２−メチル−１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸（実施例１２０）、
［１−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２１）、
［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２２）、
［１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２３）、
［２−メチル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２４）、
［１−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２５）および
［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２６）を
実施例９１と同様に製造する。これらの実施例の製造のために使用される該ベンジルハロゲン化物は、市販されているか、または上記の方法により製造される。
【０１９７】
４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン：
ａ）３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
７５℃で、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（２０．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２２．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加える。２時間後、該反応物を氷水（２００ｍｌ）に注ぐ。該沈殿を濾過し、水で洗浄し、クロロホルム（４００ｍｌ）に溶解する。該有機抽出物を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、該溶媒を真空除去し、表題化合物を白色固体として得る。
【０１９８】
ｂ）（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール：
アルゴンの不活性雰囲気下、エタノール（５ｍｌ）中、氷冷３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（１．３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）懸濁液に、２−３分間にわたって分割して、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加える。４時間撹拌後、該反応混合物を注意深く水に注ぎ、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。該生成物を酢酸エチル（８０ｍｌ）に抽出し、この有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、該溶媒を真空除去し、油状物を得、これを乾燥させ固化し表題化合物を得る。
【０１９９】
ｃ）４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン：
アルゴンの不活性雰囲気下、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中、（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール（０．２６９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、トリ臭化リン（４６μＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で一晩撹拌後、該反応混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル層を分離する。この有機部をＮａＯＨペレット上に置き、２０分後、ジエチルエーテル溶液における試薬として使用する。
【０２００】
１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゼン：
表題化合物を３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドに置き換えることにより、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
１−ブロモメチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン：
表題化合物を３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドを４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンザルデヒドに置き換えることにより、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
４−ブロモメチル−２−クロロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン：
表題化合物を３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドに置き換えることにより、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
１−ブロモメチル−４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンゼン：
表題化合物を３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えることにより、およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩を２−プロパンスルフィン酸ナトリウム塩に置き換えることにより、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンと同様に製造する。
【０２０１】
実施例１２７
［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１２７ａ）２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム（０．６３１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、次いでブロモエタン（０．２３８ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で５日間、撹拌する。該溶媒を真空除去し、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）間に分配する。該有機層を分離し、濾過し、水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮させ、表題化合物を薄黄色固体として得、次の段階でこのまま使用される。
【０２０２】
１２７ｂ）４−アミノ−２−エトキシ−ベンゾニトリル：
エタノール（５０ｍｌ）中、２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（０．４９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．８７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を７０℃で２時間、および室温で一晩撹拌する。該反応混合物を氷水に注ぎ、該溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム溶液（５％水溶液）の添加によりｐＨ７−８に調節する。該水性乳濁液を真空濾過し、該生成物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出する。該有機部を結合し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させ、表題生成物を薄黄色固体として得、さらなる精製なしに次の段階に使用される。
【０２０３】
１２７ｃ）４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−２−エトキシ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２０４】
１２７ｄ）［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、氷冷（０℃）水素化ナトリウム（鉱油状物中、６０％ 分散 ２６．３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、ＴＨＦ／ＤＭＦ（３：１ 混合物 ４ｍｌ）中、（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（１６８ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で１０分間および室温で１０分間、撹拌し続け、次いで該反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぐ。該混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、該有機部を結合し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮させる。得られた粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン／酢酸エチル（０％−２０％酢酸エチル）で溶出し、表題生成物を得る（ＭＨ＋４１４）。
【０２０５】
１２７ｅ）［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１Ｍ リチウムヒドロキシド（５７μＬ）を、冷（０℃）ＴＨＦ／水（１：１ 混合物 ４ｍｌ）中、［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．０２４ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）溶液に滴下する。０℃で１０分間撹拌後、該反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（４ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、該水性部を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化する。該部をＤＣＭ（２×４ｍｌ）で抽出し、該有機抽出物を結合し、相分離カートリッジに通し、真空濃縮させる。得られた固体を酢酸エチル（２ｍｌ）に希釈し、イソヘキサン（７ｍｌ）で摩砕し、表題化合物を白色固体として得る（ＭＨ＋４００）。
【０２０６】
実施例１２８−１５０
適当なスルホニルクロライドを使用して、これらの実施例、すなわち、
［１−（３−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２８）、
［１−（４−シアノ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１２９）、
［１−（４−シアノ−３−プロポキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３０）、
［１−（３−ブトキシ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３１）、
［１−（４−シアノ−３−ペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３２）、
［１−（６−シアノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３３）、
［１−（２−クロロ−５−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３４）、
［１−（４−シアノ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３５）、
［１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３６）、
［１−（５−シアノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３７）、
［１−（５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３８）、
［１−（２−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１３９）、
［１−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４０）、
［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４１）、
［２−メチル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４２）、
［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４３）、
［１−（３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４４）、
［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４５）、
［１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４６）、
［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４７）、
［１−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４８）、
［１−（３，４−ジシアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１４９）および
［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１５０）を、実施例１２７と同様に製造する。これらの実施例の製造に使用される該スルホニルクロライドは、市販されているか、または上記の方法により製造される。
【０２０７】
４−シアノ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
４−シアノ−３−プロポキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物をブロモエタンを１−ブロモプロパンに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
３−ブトキシ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物をブロモエタンを１−ブロモブタンに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
４−シアノ−３−ペンチルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
表題化合物をブロモエタンを１−ブロモペンタンに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
６−シアノ−ピリジン−３−スルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２０８】
２−クロロ−５−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−シアノ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを２−メチル−４−ニトロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
５−シアノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを４−メトキシ−３−ニトロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１２７ｃ）と同様に製造した。
５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを２−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２０９】
２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−２−クロロ−ベンゾニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２１０】
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
３，４−ジシアノ−ベンゼンスルホニルクロライド：
表題化合物を４−フルオロ−３−メトキシアニリンを４−アミノ−フタロニトリルに置き換えることにより、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体１０２ａ）と同様に製造する。
【０２１１】
実施例１５１
［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
１５１ａ）［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル：
アセトニトリル（３ｍｌ）中、［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（実施例５４ａ）（６０．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（４３．３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）次いでモルホリン（２７．６μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、真空濃縮させ、表題化合物を橙色油状物として得、次の段階でこのまま使用される（ＭＨ＋４５５）。
【０２１２】
１５１ｂ）［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
表題化合物を［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルに置き換えることにより、［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０２）と同様に製造する（ＭＨ＋４４１）。
【０２１３】
実施例１５２
［１−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
表題化合物を［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルを［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例５９）に置き換えることにより、および６０−８０℃で４時間、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ（登録商標）最適化マイクロウェーブ装置におけるマイクロウェーブ照射を使用により加熱し、［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（中間体１５１ｂ）と同様に製造する（ＭＨ＋４３４）。
【０２１４】
実施例１５３
［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸
表題化合物を（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを（２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体８７ｃ）に置き換えることにより、［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例１０３）と同様に製造する（ＭＨ＋４０４）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｑは、結合または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ３−Ｃ８−脂環式基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐは、１である。］
の化合物。
【請求項２】
Ｑが、結合または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ３−Ｃ８−脂環式基を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗが、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐが、１である、
遊離形または塩形の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｑが、結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗが、式（Ｗａ１）または（Ｗａ２）
【化２】
｛式中、Ａが、独立して、ＣもしくはＮである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｂ）
【化３】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、Ｎ、ＯもしくはＳである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｃ）
【化４】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、ＯもしくはＳである。｝
の基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐが、１である、
遊離形または塩形の、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｑが、結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｗが、請求項２に定義の式（Ｗａ１）または（Ｗａ２）の基であるか、または
Ｗが、請求項２に定義の式（Ｗｂ）の基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、０−３の整数であり；そして
ｐが、１である、
遊離形または塩形の、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；
［１−（４−メタン−スルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
（１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
（２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
（２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸；
［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
３−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
（１−フラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，４−ジメチル−チアゾル−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
（１−ベンゾフラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−アミノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸−エナンチオマー１および２；
［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
｛２−メチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
｛２−メチル−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
｛１−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
｛２−メチル−１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
［１−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−プロポキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−ブトキシ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−ペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（６−シアノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−５−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（５−シアノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，４−ジシアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および
［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬組成物として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＣＲＴｈ２受容体が介在する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
（ｉ）（Ａ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ６はＨである。］
の化合物の製造のために、式（Ｉ）
［式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そしてＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記定義のとおりである。］
の化合物中のエステル基である、−ＣＯＯＲ６を開裂させるか；または
（Ｂ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキルである。］
の化合物の製造のために、式（ＩＩ）
【化５】
［式中、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは、上記定義のとおりである。］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化６】
［式中、
Ｇは、脱離基であり；そして
Ｒ５、Ｗ、Ｘおよびｎは、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させるか；または
（Ｃ）式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
ｐは、１である。］
の化合物の製造のために、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ２は、Ｈである。］
の化合物を、式ＲＡＧ
［式中、
ＲＡは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｇは、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ；そして
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を遊離形または塩形で回収する
段階を含む、遊離形または塩形の、請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１】
遊離形または塩形の、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｑは、結合または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ３−Ｃ８−脂環式基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐは、１である。］
の化合物。
【請求項２】
Ｑが、結合または所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキレン基であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ３−Ｃ８−脂環式基を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗが、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１０員環ヘテロ環式基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐが、１である、
遊離形または塩形の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｑが、結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｗが、式（Ｗａ１）または（Ｗａ２）
【化２】
｛式中、Ａが、独立して、ＣもしくはＮである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｂ）
【化３】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、Ｎ、ＯもしくはＳである。｝
の基であるか、または
Ｗが、式（Ｗｃ）
【化４】
｛式中、
Ｙが、独立して、ＣもしくはＮであり；そして
Ｚが、ＯもしくはＳである。｝
の基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−または結合であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０−３の整数であり；そして
ｐが、１である、
遊離形または塩形の、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｑが、結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｗが、請求項２に定義の式（Ｗａ１）または（Ｗａ２）の基であるか、または
Ｗが、請求項２に定義の式（Ｗｂ）の基であり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、０−３の整数であり；そして
ｐが、１である、
遊離形または塩形の、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−シアノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸；
［１−（４−メタン−スルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
（１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
（２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
（２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
（２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸；
［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
３−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
（１−フラン−３−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
（１−フラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
［４−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，４−ジメチル−チアゾル−５−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
（１−ベンゾフラン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸；
｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−アミノ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−エタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸−エナンチオマー１および２；
［１−（４−メタンスルフィニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［６−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
｛２−メチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
｛２−メチル−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
｛１−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
｛１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
｛２−メチル−１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−酢酸；
［１−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−プロポキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−ブトキシ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−ペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（６−シアノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−５−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（５−シアノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［２−メチル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３，４−ジシアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
［１−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；および
［１−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬組成物として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＣＲＴｈ２受容体が介在する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
（ｉ）（Ａ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ６はＨである。］
の化合物の製造のために、式（Ｉ）
［式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そしてＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記定義のとおりである。］
の化合物中のエステル基である、−ＣＯＯＲ６を開裂させるか；または
（Ｂ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキルである。］
の化合物の製造のために、式（ＩＩ）
【化５】
［式中、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは、上記定義のとおりである。］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化６】
［式中、
Ｇは、脱離基であり；そして
Ｒ５、Ｗ、Ｘおよびｎは、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させるか；または
（Ｃ）式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
ｐは、１である。］
の化合物の製造のために、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ２は、Ｈである。］
の化合物を、式ＲＡＧ
［式中、
ＲＡは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｇは、上記定義のとおりである。］
の化合物と反応させ；そして
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を遊離形または塩形で回収する
段階を含む、遊離形または塩形の、請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５０２６３８（Ｐ２００８−５０２６３８Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５８８６（Ｐ２００７−５１５８８６）
【出願日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３７３１
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３７３１
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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