ファルネソイドＸ受容体アゴニスト
本発明は、新規な置換されたイソオキサゾール化合物、医薬組成物、治療薬としての使用、及びその調製方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つ又は２つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化２】
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化４】
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｙ４がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ４がＮであり、Ｙ１及びＹ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１が同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１が−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＯ２アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１つのＲ１が−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ａが０である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１が−Ｏ−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｂが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がアルキル又は２，２，２−トリフルオロエチル又はＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がイソプロピルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｃ及びｄがいずれも０である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｃが１であり、Ｒ５がメチレン又はエチレンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｃが１であり、ｄが１であり、Ｚ２が−Ｏ−である、請求項１〜１３及び１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｄが、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化５】
で表される部分構造である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｄが
【化６】
であり、ｆが２である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｄが式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉで表される部分構造であり、各Ｒ６が同じであって、ハロ又はアルキルである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（５−（１−メチルエチル）−３−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボン酸；
並びにこれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物；
から選択される化合物。
【請求項２１】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸。
【請求項２３】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸カリウム塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療を必要としている対象におけるその治療方法であって、そのような対象に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
肥満症の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における肥満症の治療方法。
【請求項２８】
真性糖尿病の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における真性糖尿病の治療方法。
【請求項２９】
代謝症候群の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における代謝症候群の治療方法。
【請求項３０】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における胆汁うっ滞性肝疾患の治療方法。
【請求項３１】
臓器線維症の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における臓器線維症の治療方法。
【請求項３２】
肝線維症の治療を必要としている哺乳動物におけるその治療方法であって、そのような哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項３３】
真性糖尿病の治療を必要としている哺乳動物に６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における真性糖尿病の治療方法。
【請求項３４】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている哺乳動物に６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における胆汁うっ滞性肝疾患の治療方法。
【請求項３５】
次の工程：
ａ）式（ＩＩ）
【化７】
で表される化合物を式（ＩＩＩ）
【化８】
［式中、
Ｘ１は、塩化物、ヨウ化物、臭化物、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートであり（好ましくはクロロ）；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル又は−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり；
他の可変部は、すべて、先に式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
を含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項３６】
治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
肥満症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
真性糖尿病の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
代謝症候群の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
臓器線維症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
肝線維症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
対象におけるＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
対象における肥満症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４６】
対象における真性糖尿病の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４７】
対象における代謝症候群の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４８】
対象における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４９】
対象における臓器線維症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５０】
対象における肝線維症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５１】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療で使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つ又は２つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化２】
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化４】
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｙ４がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ４がＮであり、Ｙ１及びＹ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１が同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１が−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＯ２アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１つのＲ１が−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ａが０である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１が−Ｏ−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｂが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がアルキル又は２，２，２−トリフルオロエチル又はＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がイソプロピルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｃ及びｄがいずれも０である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｃが１であり、Ｒ５がメチレン又はエチレンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｃが１であり、ｄが１であり、Ｚ２が−Ｏ−である、請求項１〜１３及び１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｄが、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化５】
で表される部分構造である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｄが
【化６】
であり、ｆが２である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｄが式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉで表される部分構造であり、各Ｒ６が同じであって、ハロ又はアルキルである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（５−（１−メチルエチル）−３−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボン酸；
並びにこれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物；
から選択される化合物。
【請求項２１】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸。
【請求項２３】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸カリウム塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療を必要としている対象におけるその治療方法であって、そのような対象に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
肥満症の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における肥満症の治療方法。
【請求項２８】
真性糖尿病の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における真性糖尿病の治療方法。
【請求項２９】
代謝症候群の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における代謝症候群の治療方法。
【請求項３０】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における胆汁うっ滞性肝疾患の治療方法。
【請求項３１】
臓器線維症の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における臓器線維症の治療方法。
【請求項３２】
肝線維症の治療を必要としている哺乳動物におけるその治療方法であって、そのような哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項３３】
真性糖尿病の治療を必要としている哺乳動物に６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における真性糖尿病の治療方法。
【請求項３４】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている哺乳動物に６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における胆汁うっ滞性肝疾患の治療方法。
【請求項３５】
次の工程：
ａ）式（ＩＩ）
【化７】
で表される化合物を式（ＩＩＩ）
【化８】
［式中、
Ｘ１は、塩化物、ヨウ化物、臭化物、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートであり（好ましくはクロロ）；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル又は−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり；
他の可変部は、すべて、先に式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
を含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項３６】
治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
肥満症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
真性糖尿病の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
代謝症候群の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
臓器線維症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
肝線維症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
対象におけるＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
対象における肥満症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４６】
対象における真性糖尿病の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４７】
対象における代謝症候群の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４８】
対象における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４９】
対象における臓器線維症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５０】
対象における肝線維症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５１】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療で使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５０７６８４（Ｐ２０１０−５０７６８４Ａ）
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３４８０５（Ｐ２００９−５３４８０５）
【出願日】平成１９年１０月２３日（２００７．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８２１７０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５１９４２
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２３日（２００７．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８２１７０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５１９４２
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
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