フェキソフェナジン・マイクロカプセル及びそれを含む組成物
本発明により、フェキソフェナジンと不水溶性重合体コーティングとを有する複数の味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含む医薬組成物が提供される。それらマイクロカプセル及びそれらマイクロカプセルを含む医薬組成物は、適切な薬剤含有量と、望ましい薬学的性質とを有し、その望ましい薬学的性質は、味覚遮蔽効果に加えてフェキソフェナジンの溶解速度が速いという性質を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、フェキソフェナジン・マイクロカプセル及びそれを含む組成物に関し、２００９年１２月２日出願の米国仮出願第６１／２６５，８２３号及び２０１０年６月１４日出願の米国仮出願第６１／３５４，５７５号に基づく優先権を主張しており、これらの出願の各々は、その全体が、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
経口投与のために最も広く用いられている剤型（dosage form, 投与形態、投与剤型）として、タブレット（錠）及びカプセルがある。しかし、そのような剤型にはいくつかの不都合がある。例えば、人口の５０％がタブレット嚥下の問題を抱えていると推定されている（シーガー、５０Ｊ、薬理学及び薬学、第３７５〜３８２頁（１９９８年）(Seager, 50 J. Pharmacol. and Pharm. 375-382 (1998))参照）。特に、一部の高齢者は、タブレット又はカプセルを嚥下することが困難であり、あるいは、タブレットもしくはカプセルを嚥下することが不可能であるか又は嫌がる小児に投与することは困難である。このことは、治療方法が殆ど乃至は全く遵守されない状況を招き、よって、治療の効果に悪影響を及ぼす。
【０００３】
多くの有効成分の苦い味もまた、薬剤を簡単に食物上に振りかけること、すなわち、薬剤を小児に投与するために一般的に用いられる方法の実施を妨げている。苦い味の薬剤であって咀嚼可能なタブレット（chewable tablet, チュアブル錠）に含有されるものは、たいていの場合はエチルセルロース等の不水溶性重合体（ポリマ）により、一般的には分厚くコーティング（被覆、被膜）され、その目的は、前記コーティングされた薬剤が、タブレットが圧縮される間及び／又はタブレットが咀嚼される（噛み砕かれる）間に破砕してしまうことと、それに付随して苦い有効成分が漏れ出してしまうことを阻止することにより、薬剤を味覚遮蔽(taste mask、味遮蔽)することにある。その結果、薬剤が、消化管内において、そのように咀嚼可能な種類のタブレットから実質的に完全に放出するために２時間以上を要する可能性がある。より最近では、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）剤型(orally disintegrating tablet dosage forms)が導入されてきており、そのＯＤＴは、口腔内で急速に溶解し又は崩壊するため、水無しで服用可能である。他の便利な経口剤型には、薬包(sachets、サチェット、包)及び微粒子状の散剤(microparticle dispersions)がある。そのような種類の薬剤は、特に高齢者及び小児にとって都合がよい。
【０００４】
塩酸フェキソフェナジンは、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬であり、季節性アレルギー鼻炎及び慢性特発性じんましんの治療のために認可されている。しかし、フェキソフェナジンを処方することは、低ｐＨ（すなわち、胃のｐＨ）条件では溶出性が低いため、困難である。低い溶出性に対処する１つの典型的な方法は、前記薬剤をＯＤＴ（口腔内崩壊錠）形態で調剤することである。しかし、その手法は、塩酸フェキソフェナジンが苦味を有するため、困難である。
【０００５】
米国特許第６，７２３，３４８号は、フェキソフェナジンを含有する口腔内崩壊錠(orodispersable tablet)（ＯＤＴ）の調製を説明しており、そのフェキソフェナジンは、別の添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)と共に（と組み合わせて）粒化された後に重合体コーティング（膜、壁）で、流動層(fluid
bed、フルイド・ベッド、流体ベッド、流動ベッド)を用いてコーティングされた形態を有する。しかし、その製造方法は、比較的複雑であり、粒化、コーティング及び混合（混和）という複数の工程を必要とする。
【０００６】
本発明の目的は、マイクロカプセル化されたフェキソフェナジンを、単純な製造工程(process、プロセス、製法)により、味覚遮蔽・即放性を示す形態(taste-masked immediate release form)で提供することにある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明によれば、フェキソフェナジンと不水溶性重合体のコーティング（膜、壁）とを含む複数の味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルと、それらマイクロカプセルを含む医薬組成物とが提供される。共顆粒化(co-granulated)フェキソフェナジン・マイクロカプセルもまた、本発明において開示される。それらマイクロカプセル及びそれらマイクロカプセルを含む医薬組成物は、適切な薬剤含有量と、望ましい薬学的性質とを有し、その望ましい薬学的性質は、フェキソフェナジンの溶解速度が速いという性質を味覚遮蔽効果と共に有する。
【０００８】
本発明によれば、更に、前記マイクロカプセル及び前記共顆粒化マイクロカプセルを調製し、更に、フェキソフェナジン及び不水溶性重合体コーティングを含む味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含む前記医薬組成物を調製する方法も提供される。このマイクロカプセル調製方法は、（ａ）不水溶性重合体を有機溶媒中に溶解させる工程と、（ｂ）フェキソフェナジンを前記有機溶媒中に懸濁させる工程と、（ｃ）相分離により、前記不水溶性重合体のコーティングを前記フェキソフェナジンに適用（塗布）する工程と、（ｄ）前記マイクロカプセルを前記有機溶媒から分離する工程とを含む。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、季節性アレルギー鼻炎及び慢性特発性じんましん等の炎症関連疾患の治療に有用である。従って、本発明によれば、更に、個人(individual,個体)において炎症関連疾患を治療する方法も提供される。この方法は、投与を必要としている個人に味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含む医薬組成物を投与する工程を含み、前記マイクロカプセルは、フェキソフェナジンと、不水溶性重合体コーティングとを含む。
【００１０】
発明の詳細な説明
【００１１】
本明細書において引用される全ての文献は、あらゆる目的のために、参照により組み込まれる。
【００１２】
本明細書においては、「コーティング質量」という用語は、当該マイクロカプセルのコーティング（膜、壁）の質量（dry weight、乾燥質量）をそのマイクロカプセル全体の質量で割り算して得られた値を１００倍した値を意味する。例えば、２０％というコーティング質量は、所与の１個のマイクロカプセルにつき、当該コーティングが前記マイクロカプセルの質量の２０％を占めることを意味する。
【００１３】
本明細書においては、「平均コーティング質量」という用語は、マイクロカプセルの集団についてのコーティング質量の平均値を意味する。例えば、所与の集団に属する複数個のマイクロカプセルのうちの半分が１０％のコーティング質量を有し、かつ、残りの半分が２０％のコーティング質量を有する場合には、その所与の集団のマイクロカプセルについての平均コーティング質量は、１５％である。
【００１４】
本明細書においては、「マイクロカプセル」という用語は、不水溶性重合体コーティング（膜、壁）でコーティング（被覆）された薬剤（フェキソフェナジン若しくはその薬学的に許容され得る塩、エステル及び／若しくは溶媒和物(solvate)又はそれらの多形体(polymorph)）を意味する。
【００１５】
本明細書においては、「マイクロカプセル化(microencapsulation)」という用語は、薬剤を不水溶性重合体で被覆する処理を意味する。
【００１６】
本明細書においては、特段の定めがない限り、「フェキソフェナジン」についての言及は、「フェキソフェナジン」若しくはその薬学的に許容され得る塩、エステル及び／若しくは溶媒和物又はそれらの多形体
【００１７】
本明細書においては、「ＡＰＩ」という用語は、「原薬（医薬品有効成分、薬理学的活性成分、有効薬学的成分、薬効成分）(active
pharmaceutical ingredient)」、例えば、フェキソフェナジン若しくはその薬学的な塩、エステル及び／若しくは溶媒和物又はそれらの多形体を意味する。
【００１８】
本発明によれば、フェキソフェナジンのマイクロカプセルと、フェキソフェナジン及び不水溶性重合体コーティングを有する味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含む医薬組成物とが提供される。フェキソフェナジンのマイクロカプセルは、共顆粒化マイクロカプセルの形態を有してもよく、また、不活性成分及び添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)を更に含んでもよい。本発明の一実施態様においては、前記フェキソフェナジンは、塩酸フェキソフェナジンである。
【００１９】
本発明のフェキソフェナジンは、結晶質若しくは非晶質又はこれらの組み合わせであってもよい。フェキサフェナジン結晶形が、その種類の如何を問わず、包含され、そのフェキサフェナジン結晶形を、本発明のマイクロカプセル、マイクロカプセル粒（顆粒）及び共顆粒化マイクロカプセルの調製において調剤に用いることが可能である。
【００２０】
本発明の不水溶性重合体は、その種類の如何を問わず、適切であり、かつ、薬学的に許容され得る不水溶性重合体であってもよく、そのような不水溶性重合体は、フェキソフェナジン粒子の周りのコーティング（膜、壁）を形成し、そして、それにより、味覚遮蔽性及び即放性を示すフェキソフェナジン・マイクロカプセルを生成するものである。本発明に用いてもよい不水溶性重合体の例は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アンモニオメタクリル酸塩共重合体、及びそれらの混合物を含む。一実施態様においては、本発明の不水溶性重合体は、エチルセルロースである。
【００２１】
コーティング（膜、壁）における重合体の量及び種類は、フェキソフェナジンの放出（放出率、放出量）を調整することに寄与し、それにより、味覚遮蔽の程度及び／又はフェキソフェナジン放出の程度を調節することを可能にする。本発明においては、コーティング重合体は水に不溶である。本発明のマイクロカプセルの平均コーティング質量は、約２％〜約４０％であり、約５％、約１０％、約１３％、約１５％、約１７％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、又は、約４０％を含む。典型的には、本発明のマイクロカプセルの平均コーティング質量は、約１０％〜約２０％である。より典型的には、その平均コーティング質量は、約１３％〜約１８％である。本発明の一実施態様においては、前記マイクロカプセルは、約１５％の平均コーティング質量を有する。
【００２２】
前記マイクロカプセルの前記不水溶性コーティング（膜、壁）の湿潤性(wettability)は、界面活性剤を用いた処理によって改善される可能性がある。前記界面活性剤を含む溶液中にマイクロカプセルを懸濁させることによるか、又は、流動層噴霧処理(fluid bed spraying process)により、界面活性剤層を前記マイクロカプセルに適用（塗布）してもよい。前記界面活性剤溶液は、少なくとも１つの界面活性剤と、滑剤(glidants)又は抗粘着剤(antisticking agents)等の、任意選択的な他の成分とを含む。前記界面活性剤は、例えば室温のような関連条件（重要条件）下で前記コーティング重合体が実用上は不溶である溶媒に対して可溶であるべきである。適切な界面活性剤は、ドクサートナトリウム(sodium docusate)（ＤＯＳＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、トゥイーン(Tween)、ルトロール(Lutrol)Ｆ６８、オレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン等を含む。他の湿潤剤を、ヒドロキシプロピルセルロース並びにポリエチレングリコール６００、１０００、３３５０及び６０００の中から選択してもよい。一実施態様においては、前記界面活性剤は、ある程度（one sense, 小さい値）のｗ／ｗ％から約１０ｗ／ｗ％までの範囲内にある。典型的には、前記溶液中の界面活性剤の濃度は、約０．２５ｗ／ｗ％〜約２ｗ／ｗ％の間、約０．５ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％の間、又は約０．４５ｗ／ｗ％〜約０．７５ｗ／ｗ％の間である。一実施態様においては、前記溶液中の界面活性剤の濃度は、約０．４５ｗ／ｗ％であり、別の実施態様においては、約０．６ｗ／ｗ％であり、更に別の実施態様において、約０．７５ｗ／ｗ％であり、更に別の実施態様においては、約１ｗ／ｗ％であり、更に別の実施態様においては、約１．５ｗ／ｗ％である。湿潤化方法も、米国特許第６５０９０３４号に記載されている。具体的な抗粘着剤は、二酸化ケイ素である。
【００２３】
必要であれば、１つ以上の更なる保護コーティング層（例えば、オパドライクリア(Opadry Clear)等）を本発明のマイクロカプセルに適用してもよい。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、不水溶性重合体で被覆された複数個の味覚遮蔽性フェキソフェナジン・マイクロカプセルの粒(granulate、顆粒、細粒、微粒、顆粒剤)である。
【００２５】
本発明においては、前記複数個のフェキソフェナジン味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルのうちの８０％以上が、５００ミクロン未満の粒度分布(particle size distribution)（ＰＳＤ）を有しており、望ましくは、前記複数個のマイクロカプセルのうちの８０％以上が、３５５ミクロン未満のＰＳＤを有しており、更に望ましくは、前記複数個のマイクロカプセルのうちの８０％以上が、２５０ミクロン未満のＰＳＤを有している。別の実施態様においては、前記複数個のマイクロカプセルのうちの８０％以上が、２００ミクロン未満の粒度分布を有している。前記味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルはまた、前記味覚遮蔽・即放性共顆粒化マイクロカプセルの調製のためにも用いられる。
【００２６】
別の実施態様は、不水溶性コーティングを有する複数個のマイクロカプセルと少なくとも１つの不活性成分との共顆粒(co-granulate、共顆粒剤)である。その共顆粒は、前記マイクロカプセルが少なくとも１つの不活性成分のうちの一部と共に（と組み合わせて）粒化されるときに取得される。
【００２７】
不活性成分を、糖アルコール及びサッカリドから成る群より選択してもよく、それら糖アルコール及びサッカリドは、ショ糖、キサンタンガム、βシクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、乳糖、アラビトール、イソマルト、グリセロール、アルギン酸塩、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース又はこれらの混合物等である。糖アルコール又はサッカリドと組み合わされる崩壊剤(disintegrants)もまた、前記フェキソフェナジン・マイクロカプセル又は前記共顆粒に添加されるのに適した不活性成分としてもよい。
【００２８】
本明細書に開示されるマイクロカプセル共顆粒は、不水溶性コーティングと、少なくとも１つの不活性成分とを有するフェキソフェナジンのマイクロカプセルからなる。マイクロカプセル対単一又は複数の不活性成分の比の具体的な例は、１：３〜１：１０の間、１：５〜１：８の間、及び、１：６又は１：７である。
【００２９】
本発明のフェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒は、湿潤マイクロカプセルに匹敵する溶出性(dissolution release、溶解放出性)を有する。一実施態様においては、前記共顆粒の粒度が、望ましくは、６００μｍ未満であり、このとき、１２５μｍ未満の粒を少量伴う。この細粒分(fine fraction、微粒分)の量を減少させることが重要であり、なぜなら、この細粒分のうちのほぼ全部が複数個の未粒化マイクロカプセルからなるとともに、この細粒分のが高いレベルで存在することが前記共顆粒の均一性(homogeneity)が低いことに関連付けられ得るからである。
【００３０】
一実施態様においては、前記共顆粒が、比１：７、均一性ばらつき＜５．０％、１２５μｍ未満の細粒分の含有率(fine fraction)＜５．０％、６００μｍを超える粒分(fraction)の含有率＜１０．０％、製造歩留まりが約９７．０％であるといういくつかの特性を有している。本発明の別の具体的な実施態様は、前記共顆粒が、比１：７、均一性ばらつき＜５．０％、１２５μｍ未満の細粒分の含有率＜５．０％、６００μｍを超える粒分の含有率＜５．０％、製造歩留まりが約９７．０％であるといういくつかの特性を有している。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、フェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒と少なくとも不活性成分粒との混合物である。前記不活性成分粒は、１つ以上の不活性成分からなり、例えば、糖アルコール及びサッカリドから成る群より選択してもよく、それら糖アルコール及びサッカリドは、ショ糖、キサンタンガム、βシクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、乳糖、アラビトール、イソマルト、グリセロール、アルギン酸塩、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース又はこれらの混合物等である。糖アルコール又はサッカリドと組み合わされる崩壊剤もまた、前記共顆粒に添加されるのに適した不活性成分としてもよい。望ましくは、前記混合物（バルク・ミックス（バルク混合物）とも称される）は、前記マイクロカプセル共顆粒及び前記単一又は複数の粒化不活性成分を１：１の比で有する。その望ましい共顆粒は、フェキソフェナジン・マイクロカプセル、ショ糖及びキサンタンガムを含み、また、前記粒化不活性成分は、ショ糖を含む。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、不水溶性重合体でコーティングされた前記フェキソフェナジン味覚遮蔽性マイクロカプセルを含む医薬組成物である。この医薬組成物は、フェキソフェナジン・マイクロカプセルと、更に少なくとも１つの不活性成分及び／又は少なくとも１つの添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)とを含み、前記不活性成分は、粒化しても粒化しなくてもよい。
【００３３】
本発明の一実施態様においては、本発明の医薬組成物が、フェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒を、粒化しても粒化しなくてもよい少なくとも１つの不活性成分と混合（混和）された状態で含む。本発明の具体的な一実施態様は、前記医薬組成物が、マイクロカプセルの共顆粒及び少なくとも１つの粒状の不活性成分を１：１の比で有するものである。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、前記有効成分、例えば、塩酸フェキソフェナジンの即放性を実現する。一実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液（日本薬局方）中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約６０％を放出する。別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約６５％を放出する。更に別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約７０％を放出する。更に別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約７５％を放出する。更に別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約８０％を放出する。更に別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約８５％を放出する。別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９０％を放出する。別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９５％を放出する。
【００３５】
別の実施態様においては、上述した医薬組成物を、少なくとも１つの別の薬学的添加剤(excipient、イクシピエント)と組み合わせてもよい。本発明の医薬組成物又は剤型に使用される添加剤(excipient、イクシピエント)は、充填剤(filler, 賦形剤)、希釈剤(diluent,
賦形剤)、滑剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤等を含む。他の薬学的に許容され得る添加剤(excipient、イクシピエント)は、酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、乳化及び／又は可溶化剤、香味料及び香料、保湿剤、甘味剤、湿潤剤等を含む。
【００３６】
適切な充填剤、希釈剤及び／又は結合剤の例は、それらに限定されるわけでないが、乳糖（例えば、噴霧乾燥乳糖、α乳糖、β乳糖、タブレトース(Tabletose)（登録商標）、種々の等級のファーマトース(Pharmatose)（登録商標）、マイクロトース(Microtose)（登録商標）又はファーストフロック(Fast-Floc)（登録商標））、微結晶性セルロース（例えば、アビセル(Avicel)ＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、セオラス(Ceolus)ＫＧ−８０２、セオラスＫＧ−１０００、プロソルブ(Prosolv)ＳＭＣＣ５０又はＳＭＣＣ９０、種々の等級のエルシーマ(Elcema)（登録商標）、ビバセル(Vivacel)（登録商標）、ミンタイ(Ming Tai)（登録商標）又はソルカフロック(Solka-Floc)（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、メトセル(Methocel)Ｅ、Ｆ及びＫ、信越化学工業株式会社のメトロース(Metolose)ＳＨ（例えば、４，０００ｃｐｓ等級のメトセルＥ及びメトロース６０ＳＨ、４，０００ｃｐｓ等級のメトセルＦ及びメトロース６５ＳＨ、４，０００、１５，０００及び１００，０００ｃｐｓ等級のメトセルＫ、並びに４，０００、１５，０００、３９，０００及び１００，０００ｃｐｓ等級のメトロース９０ＳＨ））、メチルセルロース重合体（例えば、メトセルＡ、メトセルＡ４Ｃ、メトセルＡ１５Ｃ、メトセルＡ４Ｍ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及び他のセルロース誘導体、ショ糖、キサンタンガム、シクロデキストリン（例えば、βシクロデキストリン）、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、でんぷん又は改質でんぷん（ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん及び米でんぷんを含む）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲン等、又はこれらの組み合わせを含む。
【００３７】
希釈剤の具体的な例は、例えば、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、果糖、カオリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、でんぷん、ゼラチン化でんぷん、ショ糖、キサンタンガム、βシクロデキストリン等、及びこれらの組み合わせを含む。
【００３８】
滑剤及び潤滑剤の具体的な例は、例えば、二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は他のステアリン酸金属塩、タルク、ワックス及びグリセリド、軽油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリル、コロイド状シリカ、水素添加植物油、トウモロコシでんぷん、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、アルキル硫酸塩、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等を含む。
【００３９】
他の添加剤(excipient、イクシピエント)は、例えば、香味剤、着色剤、味覚遮断剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、湿潤剤、湿度調節剤、界面活性剤、懸濁剤、吸収促進剤、放出改良剤等を含む。
【００４０】
香味剤のいくつかの例であって他を排除しないものは、例えば、チェリー、オレンジ、バナナ、ストロベリー若しくは他の許容し得る果実香味料、又はチェリー、オレンジ及び他の許容し得る果実香味料の混合物を、タブレット質量に基づいて最大で例えば約３％含む。一方、本発明の医薬組成物は、また、１つ以上の甘味料（例えば、アスパルテーム、スクラロース若しくは他の薬学的に許容され得る甘味料又はそのようないくつかの種類の甘味料の混合物）を、タブレット質量に基づいて最大で約２質量％含み得る。更に、本発明の医薬組成物は、１つ以上のＦＤ＆Ｃ着色料を、タブレット質量に基づいて最大で例えば０．５質量％含み得る。
【００４１】
抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールヘミスクシナート、ＴＰＧＳ又は他のトコフェロール誘導体等を含む。
【００４２】
本発明のフェキソフェナジン・マイクロカプセル又は共顆粒化マイクロカプセルは、タブレット（例えば、経口的に崩壊させるように噛み砕く（咀嚼する）ことができる性質と、分散性と、速溶性と、発泡性を有するもの）、硬ゼラチン製のカプセル又はスピンクル(spinkle)、懸濁液、永続的又は即時的な懸濁のための薬包(sachets,サチェット)、及び、直接的な経口投与のための薬包を含む種々の最終的な剤型に調製（formulate,調合、調剤、処方）してもよい。
【００４３】
本発明のマイクロカプセル若しくは共顆粒化マイクロカプセル又はそれらの混合物は、また、適切な不活性成分及び場合によっては更なる添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)の存在の下で、ドライシロップに調製してもよい。ドライシロップという製剤は、嚥下を容易にするために調製される速溶性粉末である。そのドライシロップは、粉末形態で直接投与されてもよく、あるいは、最初に液体で、例えばテーブルスプーン内の３〜５ｍＬ（ミリリットル）の水又はグラス内の１５〜５０ｍＬの水で水和してもよい。ドライシロップ調剤を実施する方法は、米国特許公開公報第２００８／００６４７１３号に記載されており、この公開公報は、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４４】
前記望ましいドライシロップは、前記粒化不活性成分に対する比率が１：１であるフェキソフェナジン味覚遮蔽性マイクロカプセル共顆粒からなり、その共顆粒は、マイクロカプセルの前記不活性成分に対する比率が１：７であるように存在するという性質と、前記共顆粒がショ糖及びキサンタンガムを含有し、前記粒化不活性成分がショ糖を含むという性質とを有している。本発明に従うフェキソフェナジン・ドライシロップは、物理化学的特性、例えば、粒度(particle size,粒子径、粒径)、溶解速度（溶出速度）、前記味覚遮蔽性等であって、前記充填工程によって殆ど影響を受けないものを有している。このドライシロップは、高い均一性を有している。本発明の一実施態様においては、前記共顆粒が、均一性ばらつき＜５．０％、１２５μｍ未満の細粒分の含有率＜５．０％、６００μｍを超える粒分の含有率＜５．０％、約９７．０％の製造歩留まりを有している。
【００４５】
前記ドライシロップは、薬包又はスティックパック内に充填される。薬包は、当該生成物を適切に投与する能力と、達成可能な最小充填質量と、前記粒に対する機械的ストレス（応力）の影響と、異なるパッケージング（包装）構造の使用とに適合するように選択される。平坦な薬包及び種々の充填質量のために、任意の既知のパッケージングを用いてもよい。具体的な充填質量は、３００ｍｇ及び６００ｍｇであり、これらの数字は、本明細書においては、非常に低い有効性成分含量(dosage strength)（１５ｍｇ及び３０ｍｇ）の薬剤の調製に適用される。最終的なパッケージングは、スティックパック又はフラットパック等の種々の構造を有してもよく、パッケージングの一例は、一列に並んだ５つのボックスがＰＥフィルムで互いに連結されたものであってもよい。
【００４６】
本発明のフェキソフェナジン味覚遮蔽性マイクロカプセルは、コアセルベーション法(coacervation)によって調製してもよく、そのコアセルベーション法は、味覚遮蔽性マイクロカプセルを製造するための効果的な技術である。そのコアセルベーション法は、巨大分子を、固体又はゲル状の凝集体というよりはむしろ液状コロイド液滴内へ塩析する工程を伴う。コアセルベーション法は、米国特許第５，２５２，３３７、第５，６３９，４７５、第６，１３９，８６５及び第６，４９５，１６０号に記載されるようにして実施してよく、それら米国特許の内容の全ては、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
【００４７】
本発明のマイクロカプセルは、適切な溶媒中に不水溶性重合体が存在する均一な溶液を提供することによって調製してもよく、そのような溶液中においては、前記有効成分、更には、任意に選択されたコーティング用添加剤(excipient、イクシピエント)が、懸濁状態で分散されている。その後に相分離を採用し、それにより、前記不水溶性重合体の不溶化を行ってもよく、その不水溶性重合体は、前記有効成分粒子の周囲でゲル化（コアセルベート化）して前記マイクロカプセルを形成する。相分離は、例えば、温度若しくはｐＨを変化させるか、又は、前記不水溶性重合体の不溶化を生じさせる相分離誘発剤（すなわち、相誘発剤）を前記有機溶媒に添加することにより、行ってもよい。最後に、その取得されたマイクロカプセルは、必要に応じて硬化させられ、そして回収される。
【００４８】
より具体的には、本発明に従って味覚遮蔽・即放性粒子を調製する方法は、（ａ）不水溶性重合体を有機溶媒中に溶解させる工程と、（ｂ）フェキソフェナジンを前記有機溶媒中に懸濁させる工程と、（ｃ）相分離により、前記不水溶性重合体のコーティングを前記フェキソフェナジンに適用する工程と、（ｄ）例えばフィルタリング、遠心分離により、前記マイクロカプセルを前記有機溶媒から分離する工程と、（ｅ）前記マイクロカプセルを乾燥させることによって残留有機溶媒を除去する工程とを含む。
【００４９】
既に論じたように、前記相分離工程は、温度若しくはｐＨを変化させるか、又は前記不水溶性重合体の不溶化を生じさせる相誘発剤を前記有機溶媒に添加することにより、実施してもよい。一実施態様においては、前記相分離工程が、相誘発剤を前記有機溶媒に添加することによって行われる。本発明において用いてもよい適切な相誘発剤は、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン、イソプレンメタクリル重合体、ポリジメチルシロキサン等の有機ケイ素重合体、パラフィン等を含む。一実施態様においては、前記相誘発剤は、ポリエチレンである。
【００５０】
前記有機溶媒は、単一の有機溶媒でもよく、複数の有機溶媒の混合物を含んでもよい。前記コアセルベーション法に従い、前記有機溶媒は、前記コーティング重合体は溶解させるが前記有効成分は溶解させないように選択される。適切な有機溶媒は、シクロヘキサン溶媒又は他の炭化水素溶媒を含む。一実施態様においては、前記有機溶媒は、シクロヘキサンである。
【００５１】
適切な不水溶性重合体のいくつかの例であって他を排除しないものは、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリル酸−メチルメタクリル酸塩共重合体、及びこれらの混合物を含む。本発明に従って味覚遮蔽・即放性粒子を調製する方法の一実施態様においては、前記不水溶性重合体が、エチルセルロースであり、前記相誘発剤が、ポリエチレンであり、前記溶媒が、シクロヘキサンであり、前記フェキソフェナジンが、塩酸フェキソフェナジンである。
【００５２】
前記味覚遮蔽性フェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒は、不活性成分（例えば、糖アルコール及び／又はサッカリド）と共に（と組み合わせて）共顆粒化することによって調製され、その共顆粒は、流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)内の微粉末という形態を有し、かつ、結合剤溶液(binder solution)を噴霧することにより形成される。この方法は、１）フェキソフェナジンをマイクロカプセル化する工程と、２）前記マイクロカプセルを湿潤化する工程であって任意選択的に実行されるものと、３）湿潤又は非湿潤のフェキソフェナジン・マイクロカプセルを単一又は複数の不活性成分に添加する工程と、４）前記結合剤溶液を噴霧する工程と、５）前記複数の粒を乾燥させる工程と、６）前記複数の粒をふるい分ける工程とを含む。
【００５３】
粒化は、従来の技術に従い、従来の造粒機において実施してもよい。前記結合剤溶液は、１つ以上の不活性成分からなり、望ましくは、２つの不活性成分からなり、このことは、前記ショ糖と共に（と組み合わせて）前記マイクロカプセルを効率的に粒化するために特に適している。前記結合剤溶液は、望ましくは、ショ糖及びキサンタンガムからなる。他の不活性成分は、糖類、糖類アルコール類、サッカリド類、糖／糖アルコールから成る群より選択し、それに、崩壊剤を組み合わせてもよい。
【００５４】
この方法の実行中、複数のパラメータ、すなわち、結合剤溶液の量、湿潤マイクロカプセルと前記単一又は複数の不活性成分との比率、前記結合剤溶液の噴霧速度、それの噴霧圧、及びそれの空気流量が制御によって維持される。前記複数の粒の乾燥は、流入空気温度、流入空気流量、等のいくつかの条件がそれぞれ同一に維持されるように制御されつつ行われる。前記複数の粒は、８４０μｍのステンレス鋼製の網によって(through,を通して)ふるい分けされる。
【００５５】
前記共顆粒は、続いて、前記単一又は複数の不活性成分の粒と混合される。最終的な混合物は、上述の共顆粒と、前記単一又は複数の不活性成分の粒とを含む。具体的な一実施態様においては、この医薬組成物は、前記共顆粒と、前記粒化された単一又は複数の不活性成分とを１：１の比で有する。
【００５６】
具体的な単一又は複数の不活性成分の粒は、ショ糖からなる。その粒は、複数の工程、すなわち、１）前記単一又は複数の不活性成分を添加する工程と、２）前記結合剤溶液を噴霧する工程と、３）前記複数の粒を乾燥させる工程と、４）ふるい分け及び校正(calibrating、ふるいの校正)を行う工程とを含む方法によって取得される。この方法の実行中、複数の実験的条件、すなわち、粒化された粉末の量、前記溶液の噴霧速度、それの噴霧圧、及びそれの流入空気の湿度が制御される。前記空気流量は一定に保たれる。全ての乾燥工程は、同一の条件（流入空気温度、流入空気量、等）で行われる。前記複数の粒は、６００μｍ又は８４０μｍのステンレス鋼製の網によって（を通して）ふるい分けされる。８４０μｍより大きい粒は、強制的に、６００μｍスクリーン造粒機を通過させられる。
【００５７】
前記共顆粒、前記単一又は複数の不活性成分の粒、及び別の成分（例えば、香味料、滑剤）の混合は、適切な混合時間の間、制御された回転速度の下で行われる。
【００５８】
フェキソフェナジン・ドライシロップの調製方法は、複数の異なる工程、すなわち、１）フェキソフェナジンをマイクロカプセル化する工程と、２）マイクロカプセルを湿潤化する工程であって任意選択的に実行されるものと、３）湿潤又は非湿潤のマイクロカプセルを、少なくとも１つの不活性成分（例えば、ショ糖）と共に（と組み合わせて）共顆粒化する工程と、４）単一又は複数の不活性成分（例えば、ショ糖）を別個に粒化する工程と、５）工程３）で得られたフェキソフェナジンの共顆粒を、工程４）で得られた、粒化された不活性成分（例えば、ショ糖）、及び、任意選択的に追加される別の不活性成分（例えば、香味料及び二酸化ケイ素）と一緒に混合する工程と、６）工程５）のフェキソフェナジン・ドライシロップ・バルク混合物を薬包内に充填する工程とを含む。
【００５９】
本発明によれば、更に、個人における炎症関連疾患を治療する方法が提供される。この方法は、投与を必要としている個人に味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含む医薬組成物を投与する工程を含み、前記マイクロカプセルは、フェキソフェナジンと、不水溶性重合体コーティングとを含む。本発明に従って治療することが可能である炎症関連疾患は、季節性アレルギー鼻炎及び慢性特発性じんましんを含む。
【００６０】
個人に投与されるべき塩酸フェキソフェナジンの服用量は、治療を受けている個人の年齢の他、その個人の適応症(indication)に応じて変化する可能性がある。塩酸フェキソフェナジンの一般的な服用量は、１５ｍｇを毎日２回、３０ｍｇを毎日２回、６０ｍｇを毎日２回、そして、１８０ｍｇを毎日１回である。従って、本発明の医薬組成物を用いて調製される最終的な剤型は、例えば、１５ｍｇの塩酸フェキソフェナジン、３０ｍｇの塩酸フェキソフェナジン、６０ｍｇの塩酸フェキソフェナジン又は１８０ｍｇの塩酸フェキソフェナジンを含むことが可能である。
【００６１】
以下のいくつかの例は、例示を目的として提供されており、よって、それら例を、本発明を限定するように解釈することを決して行うべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、シクロヘキサン試料１（平均エチルセルロース質量１０％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図２】図２は、シクロヘキサン試料２（平均エチルセルロース質量１３％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図３】図３は、シクロヘキサン試料３（平均エチルセルロース質量１５％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図４】図４は、シクロヘキサン試料５（平均エチルセルロース質量１７％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図５】図５は、シクロヘキサン試料６（平均エチルセルロース質量２０％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図６】図６は、マイクロカプセル試料４−エチルセルロース１５％の顕微鏡写真（倍率２．５×）である。
【図７】図７は、マイクロカプセル試料７−エチルセルロース２０％の顕微鏡写真（倍率２．５×）である。
【図８】図８は、エチルセルロース１５％を有するマイクロカプセルの粒度分布（ＰＳＤ）を示す図である。
【図９】図９は、緩衝液ｐＨ６．８第２液ＪＰ中でのエチルセルロース１５％のフェキソフェナジン・マイクロカプセルの溶出度プロファイル（ｎ＝６）を示す図である。
【図１０】図１０は、溶解媒体中に０．０１ＭのＤＯＳＳの０．５ｍＬが添加された場合又は添加されない場合におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの溶出度プロファイルを示す図である。
【図１１】図１１は、緩衝液ｐＨ６．８第２液ＪＰ中での工業的湿潤マイクロカプセルからのフェキソフェナジンの溶出度プロファイル（ｎ＝６）を示す図である。
【図１２】図１２は、互いに異なる３つの平均エチルセルロース質量レベルを有するマイクロカプセルからのフェキソフェナジンの溶解速度を示す図である。
【図１３】図１３は、互いに異なる複数のエチルセルロースレベルでの湿潤可能マイクロカプセルの、ｐＨ６．８第２液ＪＰでの溶出度プロファイルを示す図である。
【図１４】図１４は、異なる複数の溶解媒体中でのフェキソフェナジン・マイクロカプセルの溶出度プロファイルを示す図である。
【図１５】図１５は、ＳＧ粒（試料６８）、２５０〜６００μｍで選択される粒分の粒度分析を示す図である。
【図１６】図１６は、ＳＧＸ粒（試料６９）、２５０〜６００μｍで選択される粒分の粒度分析を示す図である。
【図１７】図１７は、ＳβＣＤ粒（試料７０）、２５０〜６００μｍで選択される粒分の粒度分析を示す図である。
【図１８】図１８は、平均エチルセルロース質量１３％を有するマイクロカプセルからのフェキソフェナジンの溶解速度を示す図である。
【図１９】図１９は、平均エチルセルロース質量１７％を有するマイクロカプセルを含有する製剤からのフェキソフェナジンの溶解速度を示す図である。
【図２０】図２０は、平均エチルセルロース質量２０％を有するように調製された単純な(plain)マイクロカプセルからのフェキソフェナジンの溶解速度を示す図である。
【図２１】図２１は、ｐＨ６．８（ＪＰ第２液）での、エチルセルロース１３％のマイクロカプセル（試料８）及びそれに対応する試作品試料３６、試料３２の、それぞれの溶出度プロファイルを示す図である。
【図２２】図２２は、ｐＨ６．８（ＪＰ第２液）での、エチルセルロース１７％のマイクロカプセル（試料９−Ｄ）及びそれに対応する試作品試料３７、試料３９、試料３３の、それぞれの溶出度プロファイルを示す図である。
【図２３】図２３は、ｐＨ６．８（ＪＰ第２液）での、エチルセルロース２０％のマイクロカプセル（試料６−Ｄ２）及びそれに対応する試作品試料３８の、それぞれの溶出度プロファイルを示す図である。
【図２４】図２４は、平均コーティング質量１３％のマイクロカプセル（試料８）の、種々の溶解媒体中での溶解速度を示す図である。
【図２５】図２５は、平均エチルセルロース質量１３％のマイクロカプセル（試料３２）を含有するように調製された生成物の、種々の溶解媒体中での溶解速度を示す図である。
【図２６】図２６は、平均コーティング質量１７％のマイクロカプセル（試料９−Ｄ）の、種々の溶解媒体中での溶解速度を示す図である。
【図２７】図２７は、平均エチルセルロース質量１７％のマイクロカプセル（試料３３）を含有するように調製された生成物の、種々の溶解媒体中での溶解速度を示す図である。
【図２８】図２８は、小粒子の形成に対する製造工程パラメータ（プロセス・パラメータ、製法パラメータ）の影響を説明するレーダグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
実験に関して説明する部分
【００６４】
１． フェキソフェナジン・マイクロカプセル
【００６５】
１．１ フェキソフェナジン・マイクロカプセル調製のための方法及び設備
【００６６】
シクロヘキサンがマイクロカプセル化反応器内に注がれる。続いて、連続的な攪拌の下でフェキソフェナジンＨＣｌ、エチルセルロース（ＥＣ）及びポリエチレンが添加される。その混合物は加熱され、続いて冷却される。複数のマイクロカプセルが回収され、続いて洗浄され（１回以上）、フィルタリングされ、そしてドラフト(fume hood)内又はフード内で一晩（約１６時間）、４０℃で乾燥させられる。その粉末は、３００μｍの空孔(opening)を有するふるいによって(through,を通して)ふるい分けられる。
【００６７】
【表１】
【００６８】
１）エポリーン(Epolene)は、洗浄工程中に除去され、２）シクロヘキサンは、乾燥工程中に除去される。
【００６９】
マイクロカプセルについての種々のバッチが作製され、また、最終的なマイクロカプセル中のエチルセルロース・コーティングの量（％ｗ／ｗ、マイクロカプセル質量利得として計算される）が表２にまとめられている。
【００７０】
【表２】
【００７１】
前記マイクロカプセルは、外観、粒度分布、残留溶媒含有量及び溶解速度によって特徴付けられる。前記５つのバッチについての、前記マイクロカプセル化処理の最終段階で行われる顕微鏡的評価は、前記フェキソフェナジン粒子の周囲に重合体コーティング（膜、壁）が適切に被着し、かつ、その被着した重合体コーティングが、前記種々のバッチを調製するために用いられる前記重合体の量に整合していることを示している（図１〜図５参照）。
【００７２】
図６及び図７に示すように、前記マイクロカプセルの粒度及び凝集度が、適用（塗布）される重合体コーティングの量に対して比例して増加することが認められる。前記フェキソフェナジンの非常に小さい複数の粒子が、粒化に似た処理を施され、そして５０〜２００ミクロン粒度の範囲内で、互いに離散する複数の粒子クラスタを形成し、ここに、クラスタ粒度は、重合体レベルと共に増加することが観察される。
【００７３】
１５％コーティングを有するマイクロカプセルの粒度分布（ＰＳＤ）が測定される（試料３から生成される）。２５ｇ〜５０ｇの範囲内の量のマイクロカプセルが、１００ｍＬのＨＤＰＥボトル内へ注入され、０．２％（ｗ／ｗ）のシロイド(Syloid)２４４（コロイド状二酸化ケイ素、ダブリュ・アール・グレース、コロンビア、メリーランド(WR Grace, Columbia, Maryland)）が、１５０μｍスクリーンでふるい分けされ、前記マイクロカプセルに添加され、そして手動で２分間混合される。マイクロカプセルとシロイド２４４の混合物は、デジタル・オクタゴン(Octagon)装置を用いて振幅７で１０分間ふるい分けされる。その結果は、図８に報告されている。２５０ミクロンより大きいマイクロカプセルの細粒分の含有率は、８０％以上である。
【００７４】
【表３】
【００７５】
表３に示すように、マイクロカプセルの検定値は理論値に近い（９８〜９９％）。
【００７６】
実験室規模で調製される全てのマイクロカプセルにつき、残留溶媒（シクロヘキサン）の量は常に１００ｐｐｍ未満である。
【００７７】
１．２ 工業規模のマイクロカプセル化
【００７８】
種々のレベル（１５％、１８％及び２０％）のエチルセルロースでのフェキソフェナジン・マイクロカプセルが、８０ガロンのステンレス製の反応器内でのコアセルベーション処理により、かつ、前記乾燥工程のための流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)装置を用いて調製される。フェキソフェナジンＨＣｌ（コード１）及びフェキソフェナジンＨＣｌ（コード２）が、マイクロカプセルの調製に用いられる。エチルセルロース１５％を有するマイクロカプセルが調製される（試料７１）。試料７２及び試料７３についての「管内の(in vitro)」溶出度（両者は、互いに異なる開始フェキソフェナジン（コード２）で調製される）。互いに異なる複数のＡＰＩバッチで調製される前記複数のマイクロカプセルの間に有意な差は認められない（マン・ホイットニー(Mann-Whitney)ノンパラメトリック統計分析、ｐ＝０．０５）。
【００７９】
１５％、１８％及び２０％のエチルセルロースレベルを有するマイクロカプセルが生成される。前記マイクロカプセル化の試行は、前記ＡＰＩ及び前記単一又は複数の不活性成分を前記８０ガロン反応器内に入れ、続いて、未使用のシクロヘキサンを添加することにより、実施される。当該サイクルの温度パラメータ及び攪拌条件は、前述したように設定される。前記熱サイクルの最後に、パドルの回転が停止され、前記生成物の安定化が可能となる。浮遊物が真空ポンプを用いて除去され、そして未使用の溶媒が添加される。前記混合物は、短時間だけ攪拌される。その後、前記マイクロカプセルは、再び沈殿することができ、また、前記シクロヘキサンの一部は、２回目に備えて除去される。続いて、前記マイクロカプセルは、流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)であって、それの底部に７０μｍのステンレス鋼製のふるいを装備するものにおいて、不活性窒素雰囲気、かつ、真空下で、フィルタリングされる。前記溶媒が除去された後、前記マイクロカプセルのスラリは、同じ流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)内で、３０００ｐｐｍ未満の残留シクロヘキサンレベルまで乾燥される。得られる生成物は、前記流動層のチャンバから手動で（手作業で）排出されるとともに、８４０μｍのステンレス鋼製のふるいによって（を通して）ふるい分けされる。
【００８０】
【表４】
【００８１】
緩衝液ｐＨ６．８第２液ＪＰにおけるフェキソフェナジン・マイクロカプセル（エチルセルロースレベル１５％）の溶出度プロファイル（溶出度プロファイル）が図９に表示されている。
【００８２】
１．３ マイクロカプセルの溶出性試験（溶解性試験）
【００８３】
前記マイクロカプセルの試作品の湿潤性は、ＤＯＳＳ等の界面活性剤を少量、前記溶解媒体に添加した場合に、改善された。
【００８４】
マイクロカプセルに対する溶出性試験は、少量の界面活性剤を前記溶解媒体に添加することによって行われる。
【００８５】
図１０は、前記溶解媒体中に、０．０１ＭのＤＯＳＳの０．５ｍＬを添加した場合又は添加しない場合における１５％のＥＣを有するマイクロカプセル（サンプル４）の溶出度プロファイルを示している。
【００８６】
市販のアレグラ(Allegra)（登録商標）タブレット製剤の溶解速度との比較がＵＳＰパドルを用いて実施され、それが表５に報告されている。
【００８７】
【表５】
【００８８】
この比較は、１５％及び１０％のエチルセルロースレベルでは、マイクロカプセル化されたフェキソフェナジンの溶出度が前記タブレット調剤の溶出度と同様であることを示している。味覚評価は、１５％コーティングが許容可能な味覚特性を実現することを示している。
【００８９】
互いに異なる複数のバッチのマイクロカプセルにつき、ｐＨ６．８緩衝液（溶出性試験のための第２液、ＪＰ１５）を用いる公定分析的溶解法を用いた溶解値、及び検定値が表６〜表８にまとめられている。
【００９０】
【表６】
【００９１】
１５％エチルセルロースを有するマイクロカプセルが調製され（試料７１）、また湿潤され（実験室規模でのその場(in situ)処理による。試料７１／Ａ）、そして溶出度が表において比較されている。
【００９２】
【表７】
【００９３】
１．４ 湿潤マイクロカプセル調製
【００９４】
エチルセルロースの疎水性は、前記マイクロカプセルが水性環境において用いられる場合に、何らかの不都合を生じさせる。そのようなマイクロカプセルを含む、最終的な剤型がグラスの水内に置かれると、前記疎水性マイクロカプセルは、浮遊するとともに凝集体（例えば、クランプ(clumps)又はクラスタ）を形成する傾向があり、また、その一部は、前記グラスの壁に付着する傾向がある。
【００９５】
前記マイクロカプセルの湿潤性の改善は、そのマイクロカプセルを必要最小量の界面活性剤で処理することによって達成される（湿潤処理）。種々の湿潤成分が研究されている（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロースとポリエチレングリコール６００、１０００、３３５０及び６０００、ルトロール(Lutrol)Ｆ６８等）。
【００９６】
前記マイクロカプセルの湿潤処理は、表面活性剤を用いて行われ、その湿潤処理は、前記マイクロカプセルを界面活性剤溶液中に懸濁させること、又は、例えば、後述の流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)コーティング若しくは他の適切な設備を用いて、界面活性剤溶液を前記マイクロカプセルに吹き付ける（噴霧する）ことによって実施される。
【００９７】
懸濁による湿潤処理 この処理は、シクロヘキサンで希釈されたドクサートナトリウム（ＤＯＳＳ）溶液中で前記マイクロカプセル（例えば、試料３、平均コーティング質量１５％）を懸濁することによって実施される。その懸濁液は、約１５分間２００ｒｐｍで混合され、続いて、シロイド２４４が、攪拌されつつ、前記混合物へ添加される。前記マイクロカプセルは、標準的な設備を用いてフィルタリングによって回収される。前記マイクロカプセルは、続いて、室温で約１６時間乾燥され、そして３００ミクロンのふるいを用いてふるい分けされる。前記マイクロカプセルに添加される前記ＤＯＳＳ溶液は、望ましくは、０．２５％より多いＤＯＳＳを含有する。複数のロット、すなわち、試料８（平均コーティング質量１３％）、試料１９−Ｄ（平均コーティング質量１５％）、試料９−Ｄ（平均コーティング質量１７％）及び試料６−Ｄ（平均コーティング質量２０％）が調製される。
【００９８】
流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)による湿潤処理 この処理は、ウルスター・インサート(Wurster Insert)を備えた流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)コーティング器を用い、そして標準的な噴霧手順に従って界面活性剤溶液で前記マイクロカプセルをコーティングして行われる。その処理されたマイクロカプセルは、続いて、３００ミクロンのふるいによって（を通して）ふるい分けされる。平均ＥＣ質量１５％を有する試料２０−Ｄが調製される。湿潤されたマイクロカプセルであって取得されたものは、顕著な凝集性及び撥水性を招来することなく、水性環境内で容易に懸濁可能である。前記湿潤処理の再現性は、溶出性試験によってチェックされる。マイクロカプセルの前記複数のバッチにつき、「管内(in vitro)」溶解値、検定値及び不純物度が、後の部分で報告されるようにチェックされる。
【００９９】
実験室規模の湿潤処理 この湿潤処理は、ドクサートナトリウムの水溶液及び分散された二酸化ケイ素を適用することによって、上部噴霧流動層装置内で実施される。３つの異なるレベル０．４５％、０．６０％及び０．７５％の界面活性剤が、４００ｇのマイクロカプセル試料７８（ＥＣ１５％）に適用される。得られたいくつかの結果が表８に列挙されている。
【０１００】
【表８】
【０１０１】
工業規模の湿潤処理 この湿潤処理は、１８インチの流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)装置で直接的に工業規模で実施され、そして一連の湿潤マイクロカプセル・バッチ試料１７及び試料１８が生成される。その湿潤分散は、マープリーン(Marprene)（登録商標）チューブを装備したワトソン・マーロウ(Watson-Marlow)ポンプを用いて前記流動層内へ投入される。理論上の組成は表９に報告されており、またそれの溶出度プロファイルは表１０及び図１１にそれぞれ示されている。更に、試料１８の含水率（カール・フィッシャー(Karl Fisher)分析）が測定される（０．３８％）。
【０１０２】
【表９】
【０１０３】
【表１０】
【０１０４】
１．５ 湿潤マイクロカプセルの分析及び溶出性試験
【０１０５】
検定値及び不純物が種々の試料について分析される。
【０１０６】
【表１１】
【０１０７】
表１１に示すように、試験された全ての試料につき、前記湿潤マイクロカプセルの検定値は理論値に近く（９８〜９９％）、また、不純物の総量レベルは０．１％未満である。
【０１０８】
前記湿潤マイクロカプセルの溶解は、ｐＨ６．８のＪＰ第２液を用いて実施される。これらの結果は表１２にまとめられており、また、それらのうちのいくつかは図１２においてグラフとしても表されている。
【０１０９】
【表１２】
【０１１０】
１３％、１５％及び１７％の平均コーティング質量を有する複数の試料は、前記フェキソフェナジンのうちの８０％を１５分以内に放出している。その溶解速度は前記ＥＣレベルに整合しており、すなわち、より高いコーティングレベルを有する試料ほど、より遅い溶解速度を示す一方で、より低いコーティングレベルを有する試料ほど、より速い放出速度を示す。特に、前記流動層を用いて適用（塗布）された界面活性剤で処理されているバッチ（試料２０−Ｄ）は、より速い放出速度（５分以内に８０％放出）を有している（図１３も参照）。
【０１１１】
湿潤マイクロカプセルの複数のバッチの検定値及びそれらの「管内」溶解値が表１３〜表２０にまとめられている。
【０１１２】
【表１３】
【０１１３】
【表１４】
【０１１４】
【表１５】
【０１１５】
【表１６】
【０１１６】
【表１７】
【０１１７】
【表１８】
【０１１８】
【表１９】
【０１１９】
【表２０】
【０１２０】
「管内」溶解値は、適用されているエチルセルロースの量に従っている。同じコーティングレベルを有する試料間でのバッチ間ばらつきは、前記マイクロカプセルの、優れた湿潤性及び分散性に起因して顕著に低減されている。それら湿潤マイクロカプセルの溶出度プロファイルを、それに対応する非湿潤マイクロカプセルと比較することにより、それら湿潤マイクロカプセルが、界面活性剤無添加の媒体中で、より高い溶出度プロファイルを示すことが示される（表２１〜表２４）。
【０１２１】
【表２１】
【０１２２】
【表２２】
【０１２３】
【表２３】
【０１２４】
【表２４】
【０１２５】
湿潤マイクロカプセルは、界面活性剤を前記溶解媒体緩衝液に添加することを必要とすることなく、試験される全ての媒体中で、許容可能な湿潤性及び分散性を示している。図１４は、湿潤処理を伴う場合及び伴わない場合における種々の媒体中でのフェキソフェナジンのマイクロカプセルの溶出度プロファイルを比較している。
【０１２６】
上述のデータから、小さな味覚遮蔽性マイクロカプセル（約２００μｍ）は水中で容易に分散可能であり、更に、適切な放出率プロファイルが達成されていることが明らかであり得る。
【０１２７】
１．６ 残留溶媒マイクロカプセル・バッチ分析
【０１２８】
種々のコーティングレベルで調製される湿潤及び非湿潤のマイクロカプセルにおける残留シクロヘキサンは、前記マイクロカプセルの質量に基づき、１００ｐｐｍ未満のレベルで測定される。データは表２５にまとめられている。
【０１２９】
【表２５】
【０１３０】
以上のことから、残留シクロヘキサンは、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）指針において報告されているＩＣＨ限界内であることが明らかである。
【０１３１】
２． 調合されたフェキソフェナジン・マイクロカプセルの作製
【０１３２】
フェキソフェナジン・マイクロカプセルが、一連の単一若しくは複数の外部不活性成分及び／又は単一若しくは複数の添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)と共に調合され、その目的は、試作粒(prototype granulates)を調製するとともに特徴付けることにあり、その試作粒は、１）前記マイクロカプセルに適合することと、２）フェキソフェナジンの苦味を更に低減することと、３）前記マイクロカプセルの嚥下を容易にすることと、４）前記マイクロカプセルの水中での分散を容易にすることと、５）水中での分散及び懸濁が容易であるマイクロカプセルを取得することとのうちの少なくとも一つを行う。
【０１３３】
２．１ 単一又は複数の不活性成分の選択
【０１３４】
単一又は複数の不活性成分の選択が行われ、そしてフェキソフェナジンと、評価された不活性成分との二元混合物が、種々の薬剤対不活性成分比で調製されるとともに、密閉されたガラスびん内に、５０℃、かつ、多湿条件及び乾燥条件で保管される。定期的に前記混合物の化学的安定性がＨＰＬＣ試験によって評価される。概略的には、その結果は、前記選択された不活性成分を有するＡＰＩが標準的な温度及び湿度の条件下で適度に安定していることを示している。
【０１３５】
種々の不活性成分はまた、マイクロカプセルの分散／懸濁能力（蒸留水２０ｍＬ、マイクロカプセル３６ｍｇ）を評価するために用いられ、それら不活性成分は表２６に報告されている。
【０１３６】
【表２６】
【０１３７】
２つの調剤手法が実施され、１つは、フェキソフェナジン・マイクロカプセルを粒化生成物（添加剤(excipient、イクシピエント)）と直接混合する手法であり、もう１つは、フェキソフェナジンをショ糖の一部と共に（と組み合わせて）流動層造粒し、次に、別の粒化ショ糖と混合して最終的な希釈に至る手法である。
【０１３８】
２．２ 粒の調製及び分析
【０１３９】
３種類の粒、すなわち、１）ショ糖粒（ＳＧ）、２）ショ糖−キサンタンガム粒（ＳＸＧ）、及び３）ショ糖−βシクロデキストリン粒（ＳβＣＤ）が上部噴霧フルイド・ベッドによって生成される。その流動層造粒法は、均一な粒度と、水に急速に溶解する能力とを有する軟粒を生成するように選択される。
【０１４０】
ＳＧは、ショ糖の水溶液（５％ｗ／ｗ）でショ糖を粒化させることによって得られる。その最終生成物は、乾燥され、そして２５０〜６００μｍの粒分(granule fraction)が選択される。その生成された粒の粒度及びバルク密度（０．５ｇ／ｍＬ）が特徴付けられる（図１５）。
【０１４１】
ＳＸＧは、ショ糖を、まずはショ糖の水溶液（５％ｗ／ｗ）で、次にはキサンタンガムの水−アルコール懸濁液でそれぞれ粒化させることによって調製される。その最終生成物は、乾燥され、そして２５０〜６００μｍの粒分が選択される。その生成された粒の粒度、バルク密度（０．５ｇ／ｍＬ）及び残留エタノール含有率（＜１００ｐｐｍ）が特徴付けられる（図１６）。
【０１４２】
ＳβＣＤは、ショ糖及びβシクロデキストリンの粉末混合物（２：１ｗ／ｗ）を、ショ糖の水溶液（５％ｗ／ｗ）で粒化させることによって生成される。その最終生成物は、乾燥され、そして２５０〜６００μｍの粒分が選択される。その最終生成物の粒度及びバルク密度（０．４ｇ／ｍＬ）が評価される（図１７）。
【０１４３】
これら３種の粒の組成は、表２７に説明されている。
【０１４４】
【表２７】
【０１４５】
２．３ フェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒の混合物の調製
【０１４６】
２．３．１ 第１セットを成すフェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ＳＧＸ粒、ＳＧ粒及びＳβＣＤ粒と混合されるもの
【０１４７】
それら複数の試料は、フェキソフェナジンＨＣｌマイクロカプセルを、互いに異なる３つの平均ＥＣ質量レベル（１３％、１７％及び２０％）で用いて調製される。全ての試料は、キサンタンガム及びショ糖の共顆粒を含有する（４００ｍｇ）。それら原料に加えて、各試料は、一定量のショ糖粒（１５０ｍｇ）を、単独で又は別の単一若しくは複数の不活性成分、例えば、βシクロデキストリン（βＣＤＸ）と一緒に含有する。これに対する唯一の例外は、試料３９であり、この試料３９は、別のショ糖粒を、種類の如何を問わず、含有していない。
【０１４８】
別の複数の添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)が、試料３０、試料３１、試料３２、試料３３及び試料３４に添加される。香味料が、試料３０及び試料３１に添加される一方で、βシクロデキストリン（βＣＤ）が、試料３２、試料３３及び試料３４に添加される。
【０１４９】
プラシーボ試料もまた調製される（試料３５）。そのプラシーボ試料は、フェキソフェナジンＨＣｌの代わりに、マイクロカプセル化されたタルクを含有する。下の表２８は、前記複数のバッチの定性的及び定量的な組成をまとめている。
【０１５０】
【表２８】
【０１５１】
結果として得られる粒の分散の均一性は、２０ｍＬの水中での擾乱／攪拌の前後でそれぞれ特徴付けられる。
【０１５２】
更に、基準、例えば、前記フェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒の混合物につき、沈殿／沈降／浮遊、再懸濁能力、注入後の残留物、並びに、ｐＨ６．８ ＪＰ、１ｍＭのＨＣｌ（ｐＨ３．０）及び蒸留水での溶出度のようなものも同様に評価される。
【０１５３】
前記湿潤性及び分散性の試験は、５０ｍＬのガラス製ビーカ内で、脱塩水２０ｍＬの存在下、室温（２０〜２５℃）で行われる。具体的には、フェキソフェナジンＨＣｌ及び前記選択された単一又は複数の不活性成分の３０ｍｇに対応する量のマイクロカプセルが秤量されるとともに前記ビーカ内に注入される。前記混合物は、１０秒間緩やかに攪拌され、そして浮遊、沈降、沈下しながら塊を形成する傾向が３０秒間観察される。最終的に、前記懸濁液は、再度２秒間攪拌されるとともに注ぎ出され、そして前記ビーカ内の残留物が、その種類の如何を問わず、評価される。最後に、前記フェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒混合物の口腔内感覚(mouth feel)及び味覚遮蔽特性が、前記粉末を口腔内へ投与することによるか、又は前記粉末をテーブルスプーン上に、数ミリリットルの水と共に投与することによって評価される。フェキソフェナジン・マイクロカプセル（≒３６ｍｇ）のそれら複数のバッチに添加される単一若しくは複数の外部不活性成分及び／又は添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)の最大量は、５５０ｍｇである。
【０１５４】
２．３．１．１ フェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒混合物の溶出度
【０１５５】
一連の試験は、フェキソフェナジン・マイクロカプセルを、表２８において上述したように、１３％〜２０％の範囲内にある量のエチルセルロースでコーティングされるとともに前記３つの異なる種類の粒と混合された状態で用いて実施される。前記湿潤性／分散試験によれば、粒を前記フェキソフェナジン・マイクロカプセルと組み合わせることが、そのフェキソフェナジン・マイクロカプセルの、水中での湿潤性及び分散性に対して悪影響を有しないことが示される。更に、良好な分散性が、前記薬剤につき、限定された量（少量）の液体（テーブルスプーン）を用いて示される。
【０１５６】
試料３５は、フェキソフェナジンＨＣｌの代わりにタルクのマイクロカプセルを用いて調製されるプラシーボである。試料３４は、試料３２と同じ組成を有しており、そして最低のコーティングレベルを有するマイクロカプセルの味覚遮蔽能力を確認するために調製される。前記複数の試作品はすべて、ＳＸＧの粒を用いて調製される。ＳβＣＤ粒は、幾つかの試料（試料３２、試料３３、試料３４）において、この単一又は複数の不活性成分が苦味の低減度に及ぼす影響を評価するために用いられる。試料３９は、単一又は複数の不活性成分が口腔内感覚に及ぼす効果を評価するために、低減されたレベル（少量）の不活性成分を用いて調製される。香味付けされた試作品の試料３０及び試料３１もまた評価される。それら試料の溶出度プロファイルが、以下の表及び図において報告されている。
【０１５７】
味覚遮蔽試験により、全ての試料が即時的な甘味感覚を生じさせ、それに続いて僅かな苦味が生じる（２０〜３０秒後）ことが示された。しかし、この苦味は、不快な味とは認識されない。
【０１５８】
１３％、１７％、２０％の重合体を有するフェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒混合物の溶解がｐＨ６．８のＪＰ第２液を用いて行われ、その結果が、表２９〜表３１にまとめられるとともに図１８，図１９，図２０にグラフとしても示されている。それらの結果は、未調合のマイクロカプセルを用いて得られる結果と比較される。
【０１５９】
【表２９】
【０１６０】
その生成物の溶解特性は、前記マイクロカプセルのそれと同等であり、その生成物についての全体的な溶解速度は、小さな増加を示す。
【０１６１】
【表３０】
【０１６２】
その調合された生成物の溶解特性は、前記マイクロカプセルのそれと同等であり、その生成物についての全体的な溶解速度は、小さな増加を示す。
【０１６３】
２０％の平均ＥＣ質量を有するマイクロカプセルを含有するように調合された生成物の溶解は、ｐＨ６．８のＪＰ第２液を用いて行われる。これらの結果は、非調合のマイクロカプセルと比較される。これらの結果は、以下の表３１にまとめられるとともに図２０にグラフとしても示されている。
【０１６４】
【表３１】
【０１６５】
各コーティングレベルにつき、その調合されたマイクロカプセル試作品の溶解速度は、マイクロカプセル単独の溶解速度と同等である（図２１〜図２３参照）。前記選択された単一又は複数の不活性成分は、前記マイクロカプセルの溶出度プロファイルに影響を与えるようには見えない。
【０１６６】
調合された生成物バッチに対する溶解はまた、１３％及び１７％のコーティングを有するマイクロカプセルを用いても行われ、そして、その溶解速度が１ｍＭのＨＣｌ及びＤＩ水（脱イオン水）を用いて試験される。その結果が、以下のいくつかの表に報告されており、それら表は、さらに、上述のｐＨ６．８のＪＰ第２液中での溶出についての値を含み、また、前記結果は、図２４〜図２７にグラフとして表されている。
【０１６７】
【表３２】
【０１６８】
【表３３】
【０１６９】
【表３４】
【０１７０】
マイクロカプセル試料９−Ｄ（１７％平均エチルセルロース質量）を含む薬包（サチェット）型試作品試料３３の溶解速度が以下に表３５において報告されている。
【０１７１】
【表３５】
【０１７２】
その調合された試作品の溶解速度は、その試作品に対応するマイクロカプセルの溶出度プロファイルと同等である。使用される単一又は複数の不活性成分は、前記マイクロカプセルの溶出度プロファイルに影響を与えるようには見えない。
【０１７３】
２．３．２ 第２セットを成すフェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ＳＣ粒及びＳＧＸ粒と混合されて調製されたもの
【０１７４】
第２の一連のフェキソフェナジン生成物が調製される（表３６）。それら組成物は、次の基準、すなわち、１）試作品は、１３％又は１５％のコーティングを有するマイクロカプセルを用いて調製する、２）βシクロデキストリンは使用しない、３）固有量の香味料（バナナ又はストロベリー）を全ての試作品について使用する、４）前記香味料を、ＳＧ粒及び少量の二酸化ケイ素と混合される調剤に導入するという基準に基づいて調製される。
【０１７５】
【表３６】
【０１７６】
フェキソフェナジンは、高速メカニズムで放出される（すなわち、１５分で８０％以上を放出）（表３７）。
【０１７７】
【表３７】
【０１７８】
２．３．３ 第３セットを成すフェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ＳＧＸ粒と混合されて調製されたもの
【０１７９】
別の複数の試作品が以下のように調製される。フェキソフェナジン・マイクロカプセルがＳＧＸ粒と組み合わされ、そしてキサンタンガムの濃度が１．０％ｗ／ｗに維持されるように、ＳＧＸ粒においてキサンタンガムの量が１．５から１．１％ｗ／ｗに減少させられる。
【０１８０】
【表３８】
【０１８１】
２．４ フェキソフェナジン粒の複数の例の調製
【０１８２】
２．４．１ 第１セットを成す複数の粒化フェキソフェナジン・マイクロカプセルであって、ショ糖及びキサンタンガムを有するもの
【０１８３】
フェキソフェナジン・マイクロカプセル（１５質量％のエチルセルロース）の１部が、ショ糖粉末の６部と共に粒化されて、上部噴霧部を備えた流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)（グラット(Glatt)ＧＰＣＧ３）内に投入される。ショ糖（１５％ｗ／ｗ）及びキサンタンガム（０．５％ｗ／ｗ）の水溶液からなる結合剤溶液が室温で噴霧される。前記粒化処理の最終段階において、前記複数の粒が乾燥させられ、続いて、それら乾燥した粒が前記流動層から取り出されてふるい分けされる。それら粒は、粒度分布（振動ふるい分け試験による）と、フェキソフェナジンの放出率プロファイル（溶出性試験は、ＵＳＰ装置ＩＩ内で、９００ｍＬのｐＨ６．８緩衝液、日本薬局方第２液を用いて、３７℃で、パドルの速度が５０ｒｐｍの状態で行われる）と、有効成分の含有量均一性及び外観（光学顕微鏡法試験による）について特徴付けられる。
【０１８４】
含有量均一性試験により、フェキソフェナジン・マイクロカプセルが粒内に均一に分散されており、測定された平均含有率（ｎ＝１５）及び関連するＲＳＤ％がそれぞれ１１１ｍｇ／ｇ（マイクロカプセルの検定値に従って修正された理論値：１１４ｍｇ／ｇ）及び３．２％であることが示される。光学顕微鏡法により、前記粒化処理の結果、マイクロカプセルがショ糖粒内に埋め込まれるとともに、マイクロカプセルがショ糖粒上に密着することが示されたように見える。
【０１８５】
【表３９】
【０１８６】
【表４０】
【０１８７】
２．４．２ 第２セットを成す粒化フェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ショ糖及びキサンタンガムを有するもの
【０１８８】
フェキソフェナジン・マイクロカプセル（１５質量％のエチルセルロース）の１部が、ショ糖粉末の１４部と共に粒化されて、上部噴霧部を備えた流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)（グラットＧＰＣＧ３）内に投入される。ショ糖（１５％ｗ／ｗ）及びキサンタンガム（０．５％ｗ／ｗ）の水溶液からなる結合剤溶液が室温で噴霧される。前記粒化処理の最終段階においてｍ、前記複数の粒が乾燥させられ、続いて、それら乾燥した粒が前記流動層から取り出されてふるい分けされる。
【０１８９】
収集された複数の粒は、粒度分布（振動ふるい分け試験による）と、フェキソフェナジンの放出率プロファイル（溶出性試験は、ＵＳＰ装置ＩＩ内で、９００ｍＬのｐＨ６．８緩衝液、日本薬局方第２液を用いて、３７℃で、パドルの速度が５０ｒｐｍの状態で行われる）と、有効成分の含有量均一性及び外観（光学顕微鏡法試験による）について特徴付けられる。
【０１９０】
含有量均一性試験により、複数の粒が均一に分散されており、平均含有率及びＲＳＤ％がそれぞれ５３．５ｍｇ／ｇ（マイクロカプセルの検定値に従って修正された理論値：５４．５ｍｇ／ｇ）及び２．８％であることが示されるように見える。
【０１９１】
粒の外観（光学顕微鏡法による）は、マイクロカプセルの同じバッチを用いて前記第１セットにおいて調製される粒の外観に近い。
【０１９２】
粒化が成功していることは、粒度分布データ（振動ふるい分け試験による）によってもまた確認され、ショ糖及びマイクロカプセルの凝集が顕著な粒度増大をもたらしている（表４１）。さらに、粒の粒度分布は、前記第１セット（マイクロカプセル／ショ糖の質量比１：６）で生成された粒の粒度分布に匹敵する。
【０１９３】
表４１．第１セットで得られた粒の粒度分布及びその粒に対応するマイクロカプセルの粒度分布
【０１９４】
【表４１】
【０１９５】
【表４２】
【０１９６】
２．４．３ 第３セットを成す粒化フェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ショ糖及びキサンタンガムを有するもの
【０１９７】
均一な最終混合物が、フェキソフェナジン・マイクロカプセルを前記複数の添加剤(excipient、イクシピエント)のうちの一部と共に（組み合わせて）粒化し、続いて、そのフェキソフェナジン・マイクロカプセルを、残りの不活性成分であって粒化された形態にあるものと混合することによって取得される。同様の粒度を有する複数の混合物が、１：１質量比（ｗ／ｗ比）で混合される。この共顆粒化処理は、実験室規模の上部噴霧流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)（ＧＰＣＧ３、７インチ）内で実施される。マイクロカプセルは、１：６ｗ／ｗ比でショ糖と組み合わされ、さらに、キサンタンガム０．５％ｗ／ｗを含有するショ糖水溶液（５％ｗ／ｗ）の結合剤溶液を用いて粒化される。
【０１９８】
複数の粒についての１つのバッチ、すなわち、試料４５は、キサンタンガムなしのショ糖水溶液（５％ｗ／ｗ）の結合剤溶液を用いてマイクロカプセルを１：６ｗ／ｗ比でショ糖と組み合わせることによって作製される。前記結合剤溶液におけるキサンタンガムの添加及びそれに付随する、前記結合剤溶液におけるショ糖の量の増大により、マイクロカプセルをショ糖と共に（に組み合わせて）共顆粒化する処理が改善される。表４３は、生成された粒の前記ＰＳＤ（粒度分布）を列挙し、さらに、ｆ（ＰＳＤ）としての（前記ＰＳＤに応じて変化する）薬剤検定値を列挙する。
【０１９９】
【表４３】
【０２００】
理論的な検定値は、全ての製造された粒について常に約１００ｍｇ／ｇである。顕微鏡観察により、マイクロカプセルにおいて細粒分（＜１２５ミクロン）が、それより大きい粒分と比較して、豊富であることが示される。
【０２０１】
生成された粒の一部につき、「管内」溶解値が以下に与えられる。
【０２０２】
【表４４】
【０２０３】
小さい粒子から成る粒分の含有率を制御するために、粒化処理パラメータ及び結合剤溶液の量を調節してもよい。
【０２０４】
図２８に示すグラフは、３つの製造工程パラメータ（プロセス・パラメータ）、すなわち、前記粉末に噴霧される前記結合剤溶液の量、流入空気湿度及び噴霧空気圧を相互に関連付ける。低いパーセンテージの細粒分含有率（複数の値は、同図中、八角形の複数の角部上に示されている）を有する粒は、最低の噴霧圧、最大量の結合剤溶液、及び適切な流入空気湿度を用いて生成される。生成される共顆粒は、３％未満の細粒分含有率、及び３．０％未満のＲＳＤ（相対標準偏差）を有する薬剤含量を有する。
【０２０５】
２．４．４ 第４セットを成す粒化フェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ショ糖及びキサンタンガムを有するもの。工業規模
【０２０６】
前記湿潤マイクロカプセルは、実験室規模の研究中に用いられるのと同じ結合剤溶液を用いて、ショ糖微粉末と共に（と組み合わされて）共顆粒化される。具体的には、１４．７０ｋｇの湿潤マイクロカプセルが、２９．４０ｋｇの結合剤溶液を用いて、１０２．９０ｋｇのショ糖微粉末と共に（と組み合わされて）粒化される（比１：７）。その取得された粒は、８４０μｍのステンレス製の鋼ふるいによって（を通して）ふるい分けられる。そのふるい分けられた生成物は、プラスチック製のドラム内の二重ＰＥ袋内に置かれる。
【０２０７】
【表４５】
【０２０８】
得られた共顆粒は、ＰＳＤ（粒度分布）、ｆ（ＰＳＤ）としての（前記ＰＳＤに応じて変化する）薬剤検定値、含水量（０．１３％）、及びｐＨ６．８第２液ＪＰ中での「管内」溶解値という観点で特徴付けられる。データは以下の表に報告されている。
【０２０９】
【表４６】
【０２１０】
【表４７】
【０２１１】
前記微粒子の量は少ない。前記ＲＳＤは、１．８％〜６．０％の間である。
【０２１２】
２．４．５ ショ糖粒及びキサンタン粒の調製
【０２１３】
ショ糖粒であって、前記共顆粒と共に得られるのと同様のＰＳＤを有するものが作製される。この規模拡大処理は、前述の工業的な、上部噴霧流動層、グラットＦＢ５００、５００Ｌ上で直接的に行われる。その処理は、単一工程として実施され、すなわち、キサンタンガムが、前記共顆粒化処理のために用いられるのと同じ結合剤溶液を噴霧することにより、ショ糖と共に（と組み合わされて）直接的に粒化されるが、前記エタノールは排除されている。
【０２１４】
具体的には、１４７．０ｋｇのショ糖微粉末と３．０ｋｇのキサンタンガムが、２０．０ｋｇの結合剤溶液と共に（と組み合わされて）粒化される。その粒化処理の最終段階において、その生成物は、８４０μｍのステンレス鋼製のふるいによって（を通して）ふるい分けられ、そして１４９．１ｋｇの粒が得られる（製造歩留まり９７．４％）。
【０２１５】
【表４８】
【０２１６】
生成される粒の前記ＰＳＤ及び含水率（０．４８％）が特徴付けられる。
【０２１７】
【表４９】
【０２１８】
前記２種類の粒が、同じ製造工程パラメータ（プロセス・パラメータ）を適用することによって調製され、その結果、前記共顆粒と同様のＰＳＤを有する組成物が生成される（これは、後続の混合工程の実施が成功し得ることを確認するために重要な必要条件である）。
【０２１９】
２．５ フェキソフェナジン粒及びショ糖粒の混合
【０２２０】
共顆粒及びショ糖粒についての前述の２つのバッチは、糖ベースのプラシーボ粒についての２つのバッチであって非常に近いＰＳＤを有するものとの混合が、１：１ｗ／ｗ比で、かつ、約２００ｋｇのバッチサイズで行われる。試料５１及びプラシーボ試料５５の組み合わせは、混合後に試料５６と称される。
【０２２１】
【表５０】
【０２２２】
【表５１】
【０２２３】
以下のいくつかの表は、前記複数のバッチの組成を記述している。
【０２２４】
【表５２】
【０２２５】
【表５３】
【０２２６】
混合物試料５７の混合均一性（ｎ＝１０）は、第１検定値が５０．５ｍｇ／ｇ（ＲＳＤ：５．１％）、第２検定値が５０．７ｍｇ／ｇ（ＲＳＤ：５．５％）である。その実行された試行により、それらの検定値平均が理論値（５０ｍｇ／ｇ）に近いことが示される。
【０２２７】
フェキソフェナジン・バルク混合物（試料５７）の、緩衝液ｐＨ６．８第２液ＪＰ中での溶出性能値（それぞれの共顆粒（試料５２）（ｎ＝６）と比較される）、及びｐＨ３．０における溶出性能値が以下に報告される。
【０２２８】
【表５４】
【０２２９】
前記混合処理により、最初の５分間で溶解速度の僅かな増加が示され、この効果は、混合工程中に関係する機械的なストレス（応力）に関連している可能性がある。
【０２３０】
【表５５】
【０２３１】
試料５７についての溶解データは、急速な放出を裏付ける。
【０２３２】
２．６ 薬包への充填
【０２３３】
１５ｍｇの有効性成分含量(strength)が混合物の３００ｍｇに対応して生成される。充填機は、一列に並んだ２つの薬包を製造する（７．０ｍｍ×５．８ｍｍ）。それの最大生産量は、毎分１７０包である（速度８５ｒｐｍ）。それら薬包を作製するために用いられる材料は、３ＬＡＭＩＮＥＴ／Ｍ＿ＡＬ１２９６０（ＰＥＴ１２μｍ、アルミニウム９μｍ、帯電防止ＰＥ６０μｍ）である。
【０２３４】
供給用スクリューが、バッグと供給用ホッパとの間に、かつ、そのホッパ内の混合物の量を一定に保つために粉末の量を検出するセンサと共に存在する（前記混合物の容積が減少すると、前記スクリューは前記ホッパへの供給を行う）。そのホッパは、左側部及び右側部充填システムを有する２つの部分からなり、各側部には、単一の投薬(dosing)スクリューが備えられている。それらの内側には、前記処理の実行中に前記混合物の穏やかな攪拌を続ける２つの攪拌システム（左右）がある。
【０２３５】
薬包充填の試行は、複数の微粒子レベルおよび複数のＰＳＤレベルを有する共顆粒を用いて調製される混合物から開始することによって実施される。場合によっては、前記混合物の理論的な検定値は小さいため、各薬剤内容物(drug content)の目標有効性成分含量は可変であり得る。
【０２３６】
薬包試料５８は、バルク混合物試料５７（５０．０ｍｇ／ｇ、ＲＳＤ５．６％）を用いることによって製造される。そのバルク混合物試料５７のＰＳＤが表５１に与えられている。前記充填機のパラメータは、以下の表において与えられているように設定される。
【０２３７】
【表５６】
【０２３８】
【表５７】
【０２３９】
【表５８】
【０２４０】
その結果により、６．３〜７．８の間での質量ばらつき及び６．５〜８．０の間での含量均一性を有する３００ｍｇの薬包が、本発明のフェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒と共に得られていることが示される。
【０２４１】
２．６．２ 混合物試料５７（＞１２５μｍ）の薬包への充填
【０２４２】
１２５ミクロン超のバルク混合物試料５７が、試料５７から、細粒分（＜１２５ミクロン）を除去することによって調製され、これは、ふるい分けにより行われる。前記混合物のＰＳＤデータは、表５９に報告されている。
【０２４３】
【表５９】
【０２４４】
薬包充填の試行は、１５ｍｇ用量薬包上で、このバルク混合物を用いて実施される。薬包のバッチ番号、試料７９が得られる。以下の表は、その結果をまとめている。
【０２４５】
【表６０】
【０２４６】
充填質量に関して良好な結果が得られており、さらに、前記薬包の検定値が、実用的には理論値（１３．８ｍｇ／ｇ）に等しく、分離現象は生じていない。
【０２４７】
２．６．３ 混合物試料５６の薬包への充填
【０２４８】
複数回の試行が、１５ｍｇ用量薬包上で、バルク混合物試料５６を用いて実施される。そのバルク混合物のＰＳＤは、表６１に報告されている。
【０２４９】
【表６１】
【０２５０】
この検定値は、前記充填質量と整合しており、常に理論値の３００ｍｇより大きく、分離現象は全くなく、その検定値は、全製造工程において、主としてそのばらつきにおいて、非常に一定に維持される。
【０２５１】
２．６．４ 工業規模設備による薬包の充填
【０２５２】
更なる複数回の試行が、工業規模設備を用いて行われ、関与する複数のバッチサイズは、最終的なバルク混合物について数百キロの範囲内であり、また、数十万の服用数(dosage units、医薬品販売量)のオーダである。
【０２５３】
前記フェキソフェナジン共顆粒は、湿潤マイクロカプセルから開始して調製される。湿潤マイクロカプセルの粒度分布の複数の例が、表６２に報告されている。
【０２５４】
【表６２】
【０２５５】
前記共顆粒が調製され、そして粒化不活性成分と混合され、得られた３つのバッチは、表５１の複数のバッチと同じ組成を有している。複数回の試行が、それら３つバッチについて実施される。
【０２５６】
以下の表は、前記複数の混合物についての、粒度分布に関するデータと、前記３つのバッチについて生成された複数の薬包についての検定値及びそれに対応する標準偏差を示している。
【０２５７】
【表６３】
【０２５８】
混合物の各バッチは、複数の薬包についての２つのバッチを準備するために用いられ、予測される有効性成分含量１５ｍｇ及び３０ｍｇの各々について１つのバッチが準備され、ここで、３０ｍｇの有効性成分含量は６００ｍｇの充填質量に対応し、１５ｍｇの有効性成分含量は３００ｍｇに対応している。
【０２５９】
詳細には、混合物の各バッチは、複数の薬包につき、次の複数のバッチを生成する。
【０２６０】
混合物試料５９→薬包６２（３００ｍｇ）及び薬包６３（６００ｍｇ）
混合物試料６０→薬包６４（３００ｍｇ）及び薬包６５（６００ｍｇ）
混合物試料６１→薬包６６（３００ｍｇ）及び薬包６７（６００ｍｇ）
【０２６１】
以下の表は、複数の薬包について製造された複数のバッチの各々につき、検定値についての実験値を示している。
【０２６２】
【表６４】
【０２６３】
更に、６００ｍｇのドライシロップを含有する薬包が「管内」溶解速度（溶出速度）に関しても分析され、その溶出性試験は、ｐＨ＝３．０で、ｎ＝１２の試料を用いて実施される。以下の表は、１５分後の放出率％と、標準偏差（ＳＤ）と、相対標準偏差（ＲＳＤ）を表すデータを報告している。
【０２６４】
【表６５】
【０２６５】
以上より、別の充填質量（１包当り６００ｍｇ及び３００ｍｇ）及び別の有効性成分含量（１包当り１５ｍｇ及び３０ｍｇのフェキソフェナジンＨＣｌ）の薬包であって前記ドライシロップを含有するものがうまく製造されることが明らかである。
【０２６６】
本発明の具体的ないくつかの実施態様が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく種々の変更を施し得ることが理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、フェキソフェナジン・マイクロカプセル及びそれを含む組成物に関し、２００９年１２月２日出願の米国仮出願第６１／２６５，８２３号及び２０１０年６月１４日出願の米国仮出願第６１／３５４，５７５号に基づく優先権を主張しており、これらの出願の各々は、その全体が、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
経口投与のために最も広く用いられている剤型（dosage form, 投与形態、投与剤型）として、タブレット（錠）及びカプセルがある。しかし、そのような剤型にはいくつかの不都合がある。例えば、人口の５０％がタブレット嚥下の問題を抱えていると推定されている（シーガー、５０Ｊ、薬理学及び薬学、第３７５〜３８２頁（１９９８年）(Seager, 50 J. Pharmacol. and Pharm. 375-382 (1998))参照）。特に、一部の高齢者は、タブレット又はカプセルを嚥下することが困難であり、あるいは、タブレットもしくはカプセルを嚥下することが不可能であるか又は嫌がる小児に投与することは困難である。このことは、治療方法が殆ど乃至は全く遵守されない状況を招き、よって、治療の効果に悪影響を及ぼす。
【０００３】
多くの有効成分の苦い味もまた、薬剤を簡単に食物上に振りかけること、すなわち、薬剤を小児に投与するために一般的に用いられる方法の実施を妨げている。苦い味の薬剤であって咀嚼可能なタブレット（chewable tablet, チュアブル錠）に含有されるものは、たいていの場合はエチルセルロース等の不水溶性重合体（ポリマ）により、一般的には分厚くコーティング（被覆、被膜）され、その目的は、前記コーティングされた薬剤が、タブレットが圧縮される間及び／又はタブレットが咀嚼される（噛み砕かれる）間に破砕してしまうことと、それに付随して苦い有効成分が漏れ出してしまうことを阻止することにより、薬剤を味覚遮蔽(taste mask、味遮蔽)することにある。その結果、薬剤が、消化管内において、そのように咀嚼可能な種類のタブレットから実質的に完全に放出するために２時間以上を要する可能性がある。より最近では、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）剤型(orally disintegrating tablet dosage forms)が導入されてきており、そのＯＤＴは、口腔内で急速に溶解し又は崩壊するため、水無しで服用可能である。他の便利な経口剤型には、薬包(sachets、サチェット、包)及び微粒子状の散剤(microparticle dispersions)がある。そのような種類の薬剤は、特に高齢者及び小児にとって都合がよい。
【０００４】
塩酸フェキソフェナジンは、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬であり、季節性アレルギー鼻炎及び慢性特発性じんましんの治療のために認可されている。しかし、フェキソフェナジンを処方することは、低ｐＨ（すなわち、胃のｐＨ）条件では溶出性が低いため、困難である。低い溶出性に対処する１つの典型的な方法は、前記薬剤をＯＤＴ（口腔内崩壊錠）形態で調剤することである。しかし、その手法は、塩酸フェキソフェナジンが苦味を有するため、困難である。
【０００５】
米国特許第６，７２３，３４８号は、フェキソフェナジンを含有する口腔内崩壊錠(orodispersable tablet)（ＯＤＴ）の調製を説明しており、そのフェキソフェナジンは、別の添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)と共に（と組み合わせて）粒化された後に重合体コーティング（膜、壁）で、流動層(fluid
bed、フルイド・ベッド、流体ベッド、流動ベッド)を用いてコーティングされた形態を有する。しかし、その製造方法は、比較的複雑であり、粒化、コーティング及び混合（混和）という複数の工程を必要とする。
【０００６】
本発明の目的は、マイクロカプセル化されたフェキソフェナジンを、単純な製造工程(process、プロセス、製法)により、味覚遮蔽・即放性を示す形態(taste-masked immediate release form)で提供することにある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明によれば、フェキソフェナジンと不水溶性重合体のコーティング（膜、壁）とを含む複数の味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルと、それらマイクロカプセルを含む医薬組成物とが提供される。共顆粒化(co-granulated)フェキソフェナジン・マイクロカプセルもまた、本発明において開示される。それらマイクロカプセル及びそれらマイクロカプセルを含む医薬組成物は、適切な薬剤含有量と、望ましい薬学的性質とを有し、その望ましい薬学的性質は、フェキソフェナジンの溶解速度が速いという性質を味覚遮蔽効果と共に有する。
【０００８】
本発明によれば、更に、前記マイクロカプセル及び前記共顆粒化マイクロカプセルを調製し、更に、フェキソフェナジン及び不水溶性重合体コーティングを含む味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含む前記医薬組成物を調製する方法も提供される。このマイクロカプセル調製方法は、（ａ）不水溶性重合体を有機溶媒中に溶解させる工程と、（ｂ）フェキソフェナジンを前記有機溶媒中に懸濁させる工程と、（ｃ）相分離により、前記不水溶性重合体のコーティングを前記フェキソフェナジンに適用（塗布）する工程と、（ｄ）前記マイクロカプセルを前記有機溶媒から分離する工程とを含む。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、季節性アレルギー鼻炎及び慢性特発性じんましん等の炎症関連疾患の治療に有用である。従って、本発明によれば、更に、個人(individual,個体)において炎症関連疾患を治療する方法も提供される。この方法は、投与を必要としている個人に味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含む医薬組成物を投与する工程を含み、前記マイクロカプセルは、フェキソフェナジンと、不水溶性重合体コーティングとを含む。
【００１０】
発明の詳細な説明
【００１１】
本明細書において引用される全ての文献は、あらゆる目的のために、参照により組み込まれる。
【００１２】
本明細書においては、「コーティング質量」という用語は、当該マイクロカプセルのコーティング（膜、壁）の質量（dry weight、乾燥質量）をそのマイクロカプセル全体の質量で割り算して得られた値を１００倍した値を意味する。例えば、２０％というコーティング質量は、所与の１個のマイクロカプセルにつき、当該コーティングが前記マイクロカプセルの質量の２０％を占めることを意味する。
【００１３】
本明細書においては、「平均コーティング質量」という用語は、マイクロカプセルの集団についてのコーティング質量の平均値を意味する。例えば、所与の集団に属する複数個のマイクロカプセルのうちの半分が１０％のコーティング質量を有し、かつ、残りの半分が２０％のコーティング質量を有する場合には、その所与の集団のマイクロカプセルについての平均コーティング質量は、１５％である。
【００１４】
本明細書においては、「マイクロカプセル」という用語は、不水溶性重合体コーティング（膜、壁）でコーティング（被覆）された薬剤（フェキソフェナジン若しくはその薬学的に許容され得る塩、エステル及び／若しくは溶媒和物(solvate)又はそれらの多形体(polymorph)）を意味する。
【００１５】
本明細書においては、「マイクロカプセル化(microencapsulation)」という用語は、薬剤を不水溶性重合体で被覆する処理を意味する。
【００１６】
本明細書においては、特段の定めがない限り、「フェキソフェナジン」についての言及は、「フェキソフェナジン」若しくはその薬学的に許容され得る塩、エステル及び／若しくは溶媒和物又はそれらの多形体
【００１７】
本明細書においては、「ＡＰＩ」という用語は、「原薬（医薬品有効成分、薬理学的活性成分、有効薬学的成分、薬効成分）(active
pharmaceutical ingredient)」、例えば、フェキソフェナジン若しくはその薬学的な塩、エステル及び／若しくは溶媒和物又はそれらの多形体を意味する。
【００１８】
本発明によれば、フェキソフェナジンのマイクロカプセルと、フェキソフェナジン及び不水溶性重合体コーティングを有する味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含む医薬組成物とが提供される。フェキソフェナジンのマイクロカプセルは、共顆粒化マイクロカプセルの形態を有してもよく、また、不活性成分及び添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)を更に含んでもよい。本発明の一実施態様においては、前記フェキソフェナジンは、塩酸フェキソフェナジンである。
【００１９】
本発明のフェキソフェナジンは、結晶質若しくは非晶質又はこれらの組み合わせであってもよい。フェキサフェナジン結晶形が、その種類の如何を問わず、包含され、そのフェキサフェナジン結晶形を、本発明のマイクロカプセル、マイクロカプセル粒（顆粒）及び共顆粒化マイクロカプセルの調製において調剤に用いることが可能である。
【００２０】
本発明の不水溶性重合体は、その種類の如何を問わず、適切であり、かつ、薬学的に許容され得る不水溶性重合体であってもよく、そのような不水溶性重合体は、フェキソフェナジン粒子の周りのコーティング（膜、壁）を形成し、そして、それにより、味覚遮蔽性及び即放性を示すフェキソフェナジン・マイクロカプセルを生成するものである。本発明に用いてもよい不水溶性重合体の例は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アンモニオメタクリル酸塩共重合体、及びそれらの混合物を含む。一実施態様においては、本発明の不水溶性重合体は、エチルセルロースである。
【００２１】
コーティング（膜、壁）における重合体の量及び種類は、フェキソフェナジンの放出（放出率、放出量）を調整することに寄与し、それにより、味覚遮蔽の程度及び／又はフェキソフェナジン放出の程度を調節することを可能にする。本発明においては、コーティング重合体は水に不溶である。本発明のマイクロカプセルの平均コーティング質量は、約２％〜約４０％であり、約５％、約１０％、約１３％、約１５％、約１７％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、又は、約４０％を含む。典型的には、本発明のマイクロカプセルの平均コーティング質量は、約１０％〜約２０％である。より典型的には、その平均コーティング質量は、約１３％〜約１８％である。本発明の一実施態様においては、前記マイクロカプセルは、約１５％の平均コーティング質量を有する。
【００２２】
前記マイクロカプセルの前記不水溶性コーティング（膜、壁）の湿潤性(wettability)は、界面活性剤を用いた処理によって改善される可能性がある。前記界面活性剤を含む溶液中にマイクロカプセルを懸濁させることによるか、又は、流動層噴霧処理(fluid bed spraying process)により、界面活性剤層を前記マイクロカプセルに適用（塗布）してもよい。前記界面活性剤溶液は、少なくとも１つの界面活性剤と、滑剤(glidants)又は抗粘着剤(antisticking agents)等の、任意選択的な他の成分とを含む。前記界面活性剤は、例えば室温のような関連条件（重要条件）下で前記コーティング重合体が実用上は不溶である溶媒に対して可溶であるべきである。適切な界面活性剤は、ドクサートナトリウム(sodium docusate)（ＤＯＳＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、トゥイーン(Tween)、ルトロール(Lutrol)Ｆ６８、オレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン等を含む。他の湿潤剤を、ヒドロキシプロピルセルロース並びにポリエチレングリコール６００、１０００、３３５０及び６０００の中から選択してもよい。一実施態様においては、前記界面活性剤は、ある程度（one sense, 小さい値）のｗ／ｗ％から約１０ｗ／ｗ％までの範囲内にある。典型的には、前記溶液中の界面活性剤の濃度は、約０．２５ｗ／ｗ％〜約２ｗ／ｗ％の間、約０．５ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％の間、又は約０．４５ｗ／ｗ％〜約０．７５ｗ／ｗ％の間である。一実施態様においては、前記溶液中の界面活性剤の濃度は、約０．４５ｗ／ｗ％であり、別の実施態様においては、約０．６ｗ／ｗ％であり、更に別の実施態様において、約０．７５ｗ／ｗ％であり、更に別の実施態様においては、約１ｗ／ｗ％であり、更に別の実施態様においては、約１．５ｗ／ｗ％である。湿潤化方法も、米国特許第６５０９０３４号に記載されている。具体的な抗粘着剤は、二酸化ケイ素である。
【００２３】
必要であれば、１つ以上の更なる保護コーティング層（例えば、オパドライクリア(Opadry Clear)等）を本発明のマイクロカプセルに適用してもよい。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、不水溶性重合体で被覆された複数個の味覚遮蔽性フェキソフェナジン・マイクロカプセルの粒(granulate、顆粒、細粒、微粒、顆粒剤)である。
【００２５】
本発明においては、前記複数個のフェキソフェナジン味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルのうちの８０％以上が、５００ミクロン未満の粒度分布(particle size distribution)（ＰＳＤ）を有しており、望ましくは、前記複数個のマイクロカプセルのうちの８０％以上が、３５５ミクロン未満のＰＳＤを有しており、更に望ましくは、前記複数個のマイクロカプセルのうちの８０％以上が、２５０ミクロン未満のＰＳＤを有している。別の実施態様においては、前記複数個のマイクロカプセルのうちの８０％以上が、２００ミクロン未満の粒度分布を有している。前記味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルはまた、前記味覚遮蔽・即放性共顆粒化マイクロカプセルの調製のためにも用いられる。
【００２６】
別の実施態様は、不水溶性コーティングを有する複数個のマイクロカプセルと少なくとも１つの不活性成分との共顆粒(co-granulate、共顆粒剤)である。その共顆粒は、前記マイクロカプセルが少なくとも１つの不活性成分のうちの一部と共に（と組み合わせて）粒化されるときに取得される。
【００２７】
不活性成分を、糖アルコール及びサッカリドから成る群より選択してもよく、それら糖アルコール及びサッカリドは、ショ糖、キサンタンガム、βシクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、乳糖、アラビトール、イソマルト、グリセロール、アルギン酸塩、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース又はこれらの混合物等である。糖アルコール又はサッカリドと組み合わされる崩壊剤(disintegrants)もまた、前記フェキソフェナジン・マイクロカプセル又は前記共顆粒に添加されるのに適した不活性成分としてもよい。
【００２８】
本明細書に開示されるマイクロカプセル共顆粒は、不水溶性コーティングと、少なくとも１つの不活性成分とを有するフェキソフェナジンのマイクロカプセルからなる。マイクロカプセル対単一又は複数の不活性成分の比の具体的な例は、１：３〜１：１０の間、１：５〜１：８の間、及び、１：６又は１：７である。
【００２９】
本発明のフェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒は、湿潤マイクロカプセルに匹敵する溶出性(dissolution release、溶解放出性)を有する。一実施態様においては、前記共顆粒の粒度が、望ましくは、６００μｍ未満であり、このとき、１２５μｍ未満の粒を少量伴う。この細粒分(fine fraction、微粒分)の量を減少させることが重要であり、なぜなら、この細粒分のうちのほぼ全部が複数個の未粒化マイクロカプセルからなるとともに、この細粒分のが高いレベルで存在することが前記共顆粒の均一性(homogeneity)が低いことに関連付けられ得るからである。
【００３０】
一実施態様においては、前記共顆粒が、比１：７、均一性ばらつき＜５．０％、１２５μｍ未満の細粒分の含有率(fine fraction)＜５．０％、６００μｍを超える粒分(fraction)の含有率＜１０．０％、製造歩留まりが約９７．０％であるといういくつかの特性を有している。本発明の別の具体的な実施態様は、前記共顆粒が、比１：７、均一性ばらつき＜５．０％、１２５μｍ未満の細粒分の含有率＜５．０％、６００μｍを超える粒分の含有率＜５．０％、製造歩留まりが約９７．０％であるといういくつかの特性を有している。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、フェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒と少なくとも不活性成分粒との混合物である。前記不活性成分粒は、１つ以上の不活性成分からなり、例えば、糖アルコール及びサッカリドから成る群より選択してもよく、それら糖アルコール及びサッカリドは、ショ糖、キサンタンガム、βシクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、乳糖、アラビトール、イソマルト、グリセロール、アルギン酸塩、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース又はこれらの混合物等である。糖アルコール又はサッカリドと組み合わされる崩壊剤もまた、前記共顆粒に添加されるのに適した不活性成分としてもよい。望ましくは、前記混合物（バルク・ミックス（バルク混合物）とも称される）は、前記マイクロカプセル共顆粒及び前記単一又は複数の粒化不活性成分を１：１の比で有する。その望ましい共顆粒は、フェキソフェナジン・マイクロカプセル、ショ糖及びキサンタンガムを含み、また、前記粒化不活性成分は、ショ糖を含む。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、不水溶性重合体でコーティングされた前記フェキソフェナジン味覚遮蔽性マイクロカプセルを含む医薬組成物である。この医薬組成物は、フェキソフェナジン・マイクロカプセルと、更に少なくとも１つの不活性成分及び／又は少なくとも１つの添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)とを含み、前記不活性成分は、粒化しても粒化しなくてもよい。
【００３３】
本発明の一実施態様においては、本発明の医薬組成物が、フェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒を、粒化しても粒化しなくてもよい少なくとも１つの不活性成分と混合（混和）された状態で含む。本発明の具体的な一実施態様は、前記医薬組成物が、マイクロカプセルの共顆粒及び少なくとも１つの粒状の不活性成分を１：１の比で有するものである。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、前記有効成分、例えば、塩酸フェキソフェナジンの即放性を実現する。一実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液（日本薬局方）中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約６０％を放出する。別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約６５％を放出する。更に別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約７０％を放出する。更に別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約７５％を放出する。更に別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約８０％を放出する。更に別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約８５％を放出する。別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９０％を放出する。別の実施態様においては、本発明の医薬組成物が、ｐＨ６．８のＪＰ第２液中で１５分以内に前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９５％を放出する。
【００３５】
別の実施態様においては、上述した医薬組成物を、少なくとも１つの別の薬学的添加剤(excipient、イクシピエント)と組み合わせてもよい。本発明の医薬組成物又は剤型に使用される添加剤(excipient、イクシピエント)は、充填剤(filler, 賦形剤)、希釈剤(diluent,
賦形剤)、滑剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤等を含む。他の薬学的に許容され得る添加剤(excipient、イクシピエント)は、酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、乳化及び／又は可溶化剤、香味料及び香料、保湿剤、甘味剤、湿潤剤等を含む。
【００３６】
適切な充填剤、希釈剤及び／又は結合剤の例は、それらに限定されるわけでないが、乳糖（例えば、噴霧乾燥乳糖、α乳糖、β乳糖、タブレトース(Tabletose)（登録商標）、種々の等級のファーマトース(Pharmatose)（登録商標）、マイクロトース(Microtose)（登録商標）又はファーストフロック(Fast-Floc)（登録商標））、微結晶性セルロース（例えば、アビセル(Avicel)ＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、セオラス(Ceolus)ＫＧ−８０２、セオラスＫＧ−１０００、プロソルブ(Prosolv)ＳＭＣＣ５０又はＳＭＣＣ９０、種々の等級のエルシーマ(Elcema)（登録商標）、ビバセル(Vivacel)（登録商標）、ミンタイ(Ming Tai)（登録商標）又はソルカフロック(Solka-Floc)（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、メトセル(Methocel)Ｅ、Ｆ及びＫ、信越化学工業株式会社のメトロース(Metolose)ＳＨ（例えば、４，０００ｃｐｓ等級のメトセルＥ及びメトロース６０ＳＨ、４，０００ｃｐｓ等級のメトセルＦ及びメトロース６５ＳＨ、４，０００、１５，０００及び１００，０００ｃｐｓ等級のメトセルＫ、並びに４，０００、１５，０００、３９，０００及び１００，０００ｃｐｓ等級のメトロース９０ＳＨ））、メチルセルロース重合体（例えば、メトセルＡ、メトセルＡ４Ｃ、メトセルＡ１５Ｃ、メトセルＡ４Ｍ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及び他のセルロース誘導体、ショ糖、キサンタンガム、シクロデキストリン（例えば、βシクロデキストリン）、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、でんぷん又は改質でんぷん（ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん及び米でんぷんを含む）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲン等、又はこれらの組み合わせを含む。
【００３７】
希釈剤の具体的な例は、例えば、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、果糖、カオリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、でんぷん、ゼラチン化でんぷん、ショ糖、キサンタンガム、βシクロデキストリン等、及びこれらの組み合わせを含む。
【００３８】
滑剤及び潤滑剤の具体的な例は、例えば、二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は他のステアリン酸金属塩、タルク、ワックス及びグリセリド、軽油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリル、コロイド状シリカ、水素添加植物油、トウモロコシでんぷん、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、アルキル硫酸塩、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等を含む。
【００３９】
他の添加剤(excipient、イクシピエント)は、例えば、香味剤、着色剤、味覚遮断剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、湿潤剤、湿度調節剤、界面活性剤、懸濁剤、吸収促進剤、放出改良剤等を含む。
【００４０】
香味剤のいくつかの例であって他を排除しないものは、例えば、チェリー、オレンジ、バナナ、ストロベリー若しくは他の許容し得る果実香味料、又はチェリー、オレンジ及び他の許容し得る果実香味料の混合物を、タブレット質量に基づいて最大で例えば約３％含む。一方、本発明の医薬組成物は、また、１つ以上の甘味料（例えば、アスパルテーム、スクラロース若しくは他の薬学的に許容され得る甘味料又はそのようないくつかの種類の甘味料の混合物）を、タブレット質量に基づいて最大で約２質量％含み得る。更に、本発明の医薬組成物は、１つ以上のＦＤ＆Ｃ着色料を、タブレット質量に基づいて最大で例えば０．５質量％含み得る。
【００４１】
抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールヘミスクシナート、ＴＰＧＳ又は他のトコフェロール誘導体等を含む。
【００４２】
本発明のフェキソフェナジン・マイクロカプセル又は共顆粒化マイクロカプセルは、タブレット（例えば、経口的に崩壊させるように噛み砕く（咀嚼する）ことができる性質と、分散性と、速溶性と、発泡性を有するもの）、硬ゼラチン製のカプセル又はスピンクル(spinkle)、懸濁液、永続的又は即時的な懸濁のための薬包(sachets,サチェット)、及び、直接的な経口投与のための薬包を含む種々の最終的な剤型に調製（formulate,調合、調剤、処方）してもよい。
【００４３】
本発明のマイクロカプセル若しくは共顆粒化マイクロカプセル又はそれらの混合物は、また、適切な不活性成分及び場合によっては更なる添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)の存在の下で、ドライシロップに調製してもよい。ドライシロップという製剤は、嚥下を容易にするために調製される速溶性粉末である。そのドライシロップは、粉末形態で直接投与されてもよく、あるいは、最初に液体で、例えばテーブルスプーン内の３〜５ｍＬ（ミリリットル）の水又はグラス内の１５〜５０ｍＬの水で水和してもよい。ドライシロップ調剤を実施する方法は、米国特許公開公報第２００８／００６４７１３号に記載されており、この公開公報は、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４４】
前記望ましいドライシロップは、前記粒化不活性成分に対する比率が１：１であるフェキソフェナジン味覚遮蔽性マイクロカプセル共顆粒からなり、その共顆粒は、マイクロカプセルの前記不活性成分に対する比率が１：７であるように存在するという性質と、前記共顆粒がショ糖及びキサンタンガムを含有し、前記粒化不活性成分がショ糖を含むという性質とを有している。本発明に従うフェキソフェナジン・ドライシロップは、物理化学的特性、例えば、粒度(particle size,粒子径、粒径)、溶解速度（溶出速度）、前記味覚遮蔽性等であって、前記充填工程によって殆ど影響を受けないものを有している。このドライシロップは、高い均一性を有している。本発明の一実施態様においては、前記共顆粒が、均一性ばらつき＜５．０％、１２５μｍ未満の細粒分の含有率＜５．０％、６００μｍを超える粒分の含有率＜５．０％、約９７．０％の製造歩留まりを有している。
【００４５】
前記ドライシロップは、薬包又はスティックパック内に充填される。薬包は、当該生成物を適切に投与する能力と、達成可能な最小充填質量と、前記粒に対する機械的ストレス（応力）の影響と、異なるパッケージング（包装）構造の使用とに適合するように選択される。平坦な薬包及び種々の充填質量のために、任意の既知のパッケージングを用いてもよい。具体的な充填質量は、３００ｍｇ及び６００ｍｇであり、これらの数字は、本明細書においては、非常に低い有効性成分含量(dosage strength)（１５ｍｇ及び３０ｍｇ）の薬剤の調製に適用される。最終的なパッケージングは、スティックパック又はフラットパック等の種々の構造を有してもよく、パッケージングの一例は、一列に並んだ５つのボックスがＰＥフィルムで互いに連結されたものであってもよい。
【００４６】
本発明のフェキソフェナジン味覚遮蔽性マイクロカプセルは、コアセルベーション法(coacervation)によって調製してもよく、そのコアセルベーション法は、味覚遮蔽性マイクロカプセルを製造するための効果的な技術である。そのコアセルベーション法は、巨大分子を、固体又はゲル状の凝集体というよりはむしろ液状コロイド液滴内へ塩析する工程を伴う。コアセルベーション法は、米国特許第５，２５２，３３７、第５，６３９，４７５、第６，１３９，８６５及び第６，４９５，１６０号に記載されるようにして実施してよく、それら米国特許の内容の全ては、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
【００４７】
本発明のマイクロカプセルは、適切な溶媒中に不水溶性重合体が存在する均一な溶液を提供することによって調製してもよく、そのような溶液中においては、前記有効成分、更には、任意に選択されたコーティング用添加剤(excipient、イクシピエント)が、懸濁状態で分散されている。その後に相分離を採用し、それにより、前記不水溶性重合体の不溶化を行ってもよく、その不水溶性重合体は、前記有効成分粒子の周囲でゲル化（コアセルベート化）して前記マイクロカプセルを形成する。相分離は、例えば、温度若しくはｐＨを変化させるか、又は、前記不水溶性重合体の不溶化を生じさせる相分離誘発剤（すなわち、相誘発剤）を前記有機溶媒に添加することにより、行ってもよい。最後に、その取得されたマイクロカプセルは、必要に応じて硬化させられ、そして回収される。
【００４８】
より具体的には、本発明に従って味覚遮蔽・即放性粒子を調製する方法は、（ａ）不水溶性重合体を有機溶媒中に溶解させる工程と、（ｂ）フェキソフェナジンを前記有機溶媒中に懸濁させる工程と、（ｃ）相分離により、前記不水溶性重合体のコーティングを前記フェキソフェナジンに適用する工程と、（ｄ）例えばフィルタリング、遠心分離により、前記マイクロカプセルを前記有機溶媒から分離する工程と、（ｅ）前記マイクロカプセルを乾燥させることによって残留有機溶媒を除去する工程とを含む。
【００４９】
既に論じたように、前記相分離工程は、温度若しくはｐＨを変化させるか、又は前記不水溶性重合体の不溶化を生じさせる相誘発剤を前記有機溶媒に添加することにより、実施してもよい。一実施態様においては、前記相分離工程が、相誘発剤を前記有機溶媒に添加することによって行われる。本発明において用いてもよい適切な相誘発剤は、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン、イソプレンメタクリル重合体、ポリジメチルシロキサン等の有機ケイ素重合体、パラフィン等を含む。一実施態様においては、前記相誘発剤は、ポリエチレンである。
【００５０】
前記有機溶媒は、単一の有機溶媒でもよく、複数の有機溶媒の混合物を含んでもよい。前記コアセルベーション法に従い、前記有機溶媒は、前記コーティング重合体は溶解させるが前記有効成分は溶解させないように選択される。適切な有機溶媒は、シクロヘキサン溶媒又は他の炭化水素溶媒を含む。一実施態様においては、前記有機溶媒は、シクロヘキサンである。
【００５１】
適切な不水溶性重合体のいくつかの例であって他を排除しないものは、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリル酸−メチルメタクリル酸塩共重合体、及びこれらの混合物を含む。本発明に従って味覚遮蔽・即放性粒子を調製する方法の一実施態様においては、前記不水溶性重合体が、エチルセルロースであり、前記相誘発剤が、ポリエチレンであり、前記溶媒が、シクロヘキサンであり、前記フェキソフェナジンが、塩酸フェキソフェナジンである。
【００５２】
前記味覚遮蔽性フェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒は、不活性成分（例えば、糖アルコール及び／又はサッカリド）と共に（と組み合わせて）共顆粒化することによって調製され、その共顆粒は、流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)内の微粉末という形態を有し、かつ、結合剤溶液(binder solution)を噴霧することにより形成される。この方法は、１）フェキソフェナジンをマイクロカプセル化する工程と、２）前記マイクロカプセルを湿潤化する工程であって任意選択的に実行されるものと、３）湿潤又は非湿潤のフェキソフェナジン・マイクロカプセルを単一又は複数の不活性成分に添加する工程と、４）前記結合剤溶液を噴霧する工程と、５）前記複数の粒を乾燥させる工程と、６）前記複数の粒をふるい分ける工程とを含む。
【００５３】
粒化は、従来の技術に従い、従来の造粒機において実施してもよい。前記結合剤溶液は、１つ以上の不活性成分からなり、望ましくは、２つの不活性成分からなり、このことは、前記ショ糖と共に（と組み合わせて）前記マイクロカプセルを効率的に粒化するために特に適している。前記結合剤溶液は、望ましくは、ショ糖及びキサンタンガムからなる。他の不活性成分は、糖類、糖類アルコール類、サッカリド類、糖／糖アルコールから成る群より選択し、それに、崩壊剤を組み合わせてもよい。
【００５４】
この方法の実行中、複数のパラメータ、すなわち、結合剤溶液の量、湿潤マイクロカプセルと前記単一又は複数の不活性成分との比率、前記結合剤溶液の噴霧速度、それの噴霧圧、及びそれの空気流量が制御によって維持される。前記複数の粒の乾燥は、流入空気温度、流入空気流量、等のいくつかの条件がそれぞれ同一に維持されるように制御されつつ行われる。前記複数の粒は、８４０μｍのステンレス鋼製の網によって(through,を通して)ふるい分けされる。
【００５５】
前記共顆粒は、続いて、前記単一又は複数の不活性成分の粒と混合される。最終的な混合物は、上述の共顆粒と、前記単一又は複数の不活性成分の粒とを含む。具体的な一実施態様においては、この医薬組成物は、前記共顆粒と、前記粒化された単一又は複数の不活性成分とを１：１の比で有する。
【００５６】
具体的な単一又は複数の不活性成分の粒は、ショ糖からなる。その粒は、複数の工程、すなわち、１）前記単一又は複数の不活性成分を添加する工程と、２）前記結合剤溶液を噴霧する工程と、３）前記複数の粒を乾燥させる工程と、４）ふるい分け及び校正(calibrating、ふるいの校正)を行う工程とを含む方法によって取得される。この方法の実行中、複数の実験的条件、すなわち、粒化された粉末の量、前記溶液の噴霧速度、それの噴霧圧、及びそれの流入空気の湿度が制御される。前記空気流量は一定に保たれる。全ての乾燥工程は、同一の条件（流入空気温度、流入空気量、等）で行われる。前記複数の粒は、６００μｍ又は８４０μｍのステンレス鋼製の網によって（を通して）ふるい分けされる。８４０μｍより大きい粒は、強制的に、６００μｍスクリーン造粒機を通過させられる。
【００５７】
前記共顆粒、前記単一又は複数の不活性成分の粒、及び別の成分（例えば、香味料、滑剤）の混合は、適切な混合時間の間、制御された回転速度の下で行われる。
【００５８】
フェキソフェナジン・ドライシロップの調製方法は、複数の異なる工程、すなわち、１）フェキソフェナジンをマイクロカプセル化する工程と、２）マイクロカプセルを湿潤化する工程であって任意選択的に実行されるものと、３）湿潤又は非湿潤のマイクロカプセルを、少なくとも１つの不活性成分（例えば、ショ糖）と共に（と組み合わせて）共顆粒化する工程と、４）単一又は複数の不活性成分（例えば、ショ糖）を別個に粒化する工程と、５）工程３）で得られたフェキソフェナジンの共顆粒を、工程４）で得られた、粒化された不活性成分（例えば、ショ糖）、及び、任意選択的に追加される別の不活性成分（例えば、香味料及び二酸化ケイ素）と一緒に混合する工程と、６）工程５）のフェキソフェナジン・ドライシロップ・バルク混合物を薬包内に充填する工程とを含む。
【００５９】
本発明によれば、更に、個人における炎症関連疾患を治療する方法が提供される。この方法は、投与を必要としている個人に味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含む医薬組成物を投与する工程を含み、前記マイクロカプセルは、フェキソフェナジンと、不水溶性重合体コーティングとを含む。本発明に従って治療することが可能である炎症関連疾患は、季節性アレルギー鼻炎及び慢性特発性じんましんを含む。
【００６０】
個人に投与されるべき塩酸フェキソフェナジンの服用量は、治療を受けている個人の年齢の他、その個人の適応症(indication)に応じて変化する可能性がある。塩酸フェキソフェナジンの一般的な服用量は、１５ｍｇを毎日２回、３０ｍｇを毎日２回、６０ｍｇを毎日２回、そして、１８０ｍｇを毎日１回である。従って、本発明の医薬組成物を用いて調製される最終的な剤型は、例えば、１５ｍｇの塩酸フェキソフェナジン、３０ｍｇの塩酸フェキソフェナジン、６０ｍｇの塩酸フェキソフェナジン又は１８０ｍｇの塩酸フェキソフェナジンを含むことが可能である。
【００６１】
以下のいくつかの例は、例示を目的として提供されており、よって、それら例を、本発明を限定するように解釈することを決して行うべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、シクロヘキサン試料１（平均エチルセルロース質量１０％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図２】図２は、シクロヘキサン試料２（平均エチルセルロース質量１３％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図３】図３は、シクロヘキサン試料３（平均エチルセルロース質量１５％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図４】図４は、シクロヘキサン試料５（平均エチルセルロース質量１７％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図５】図５は、シクロヘキサン試料６（平均エチルセルロース質量２０％）におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの顕微鏡写真である。
【図６】図６は、マイクロカプセル試料４−エチルセルロース１５％の顕微鏡写真（倍率２．５×）である。
【図７】図７は、マイクロカプセル試料７−エチルセルロース２０％の顕微鏡写真（倍率２．５×）である。
【図８】図８は、エチルセルロース１５％を有するマイクロカプセルの粒度分布（ＰＳＤ）を示す図である。
【図９】図９は、緩衝液ｐＨ６．８第２液ＪＰ中でのエチルセルロース１５％のフェキソフェナジン・マイクロカプセルの溶出度プロファイル（ｎ＝６）を示す図である。
【図１０】図１０は、溶解媒体中に０．０１ＭのＤＯＳＳの０．５ｍＬが添加された場合又は添加されない場合におけるフェキソフェナジン・マイクロカプセルの溶出度プロファイルを示す図である。
【図１１】図１１は、緩衝液ｐＨ６．８第２液ＪＰ中での工業的湿潤マイクロカプセルからのフェキソフェナジンの溶出度プロファイル（ｎ＝６）を示す図である。
【図１２】図１２は、互いに異なる３つの平均エチルセルロース質量レベルを有するマイクロカプセルからのフェキソフェナジンの溶解速度を示す図である。
【図１３】図１３は、互いに異なる複数のエチルセルロースレベルでの湿潤可能マイクロカプセルの、ｐＨ６．８第２液ＪＰでの溶出度プロファイルを示す図である。
【図１４】図１４は、異なる複数の溶解媒体中でのフェキソフェナジン・マイクロカプセルの溶出度プロファイルを示す図である。
【図１５】図１５は、ＳＧ粒（試料６８）、２５０〜６００μｍで選択される粒分の粒度分析を示す図である。
【図１６】図１６は、ＳＧＸ粒（試料６９）、２５０〜６００μｍで選択される粒分の粒度分析を示す図である。
【図１７】図１７は、ＳβＣＤ粒（試料７０）、２５０〜６００μｍで選択される粒分の粒度分析を示す図である。
【図１８】図１８は、平均エチルセルロース質量１３％を有するマイクロカプセルからのフェキソフェナジンの溶解速度を示す図である。
【図１９】図１９は、平均エチルセルロース質量１７％を有するマイクロカプセルを含有する製剤からのフェキソフェナジンの溶解速度を示す図である。
【図２０】図２０は、平均エチルセルロース質量２０％を有するように調製された単純な(plain)マイクロカプセルからのフェキソフェナジンの溶解速度を示す図である。
【図２１】図２１は、ｐＨ６．８（ＪＰ第２液）での、エチルセルロース１３％のマイクロカプセル（試料８）及びそれに対応する試作品試料３６、試料３２の、それぞれの溶出度プロファイルを示す図である。
【図２２】図２２は、ｐＨ６．８（ＪＰ第２液）での、エチルセルロース１７％のマイクロカプセル（試料９−Ｄ）及びそれに対応する試作品試料３７、試料３９、試料３３の、それぞれの溶出度プロファイルを示す図である。
【図２３】図２３は、ｐＨ６．８（ＪＰ第２液）での、エチルセルロース２０％のマイクロカプセル（試料６−Ｄ２）及びそれに対応する試作品試料３８の、それぞれの溶出度プロファイルを示す図である。
【図２４】図２４は、平均コーティング質量１３％のマイクロカプセル（試料８）の、種々の溶解媒体中での溶解速度を示す図である。
【図２５】図２５は、平均エチルセルロース質量１３％のマイクロカプセル（試料３２）を含有するように調製された生成物の、種々の溶解媒体中での溶解速度を示す図である。
【図２６】図２６は、平均コーティング質量１７％のマイクロカプセル（試料９−Ｄ）の、種々の溶解媒体中での溶解速度を示す図である。
【図２７】図２７は、平均エチルセルロース質量１７％のマイクロカプセル（試料３３）を含有するように調製された生成物の、種々の溶解媒体中での溶解速度を示す図である。
【図２８】図２８は、小粒子の形成に対する製造工程パラメータ（プロセス・パラメータ、製法パラメータ）の影響を説明するレーダグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
実験に関して説明する部分
【００６４】
１． フェキソフェナジン・マイクロカプセル
【００６５】
１．１ フェキソフェナジン・マイクロカプセル調製のための方法及び設備
【００６６】
シクロヘキサンがマイクロカプセル化反応器内に注がれる。続いて、連続的な攪拌の下でフェキソフェナジンＨＣｌ、エチルセルロース（ＥＣ）及びポリエチレンが添加される。その混合物は加熱され、続いて冷却される。複数のマイクロカプセルが回収され、続いて洗浄され（１回以上）、フィルタリングされ、そしてドラフト(fume hood)内又はフード内で一晩（約１６時間）、４０℃で乾燥させられる。その粉末は、３００μｍの空孔(opening)を有するふるいによって(through,を通して)ふるい分けられる。
【００６７】
【表１】
【００６８】
１）エポリーン(Epolene)は、洗浄工程中に除去され、２）シクロヘキサンは、乾燥工程中に除去される。
【００６９】
マイクロカプセルについての種々のバッチが作製され、また、最終的なマイクロカプセル中のエチルセルロース・コーティングの量（％ｗ／ｗ、マイクロカプセル質量利得として計算される）が表２にまとめられている。
【００７０】
【表２】
【００７１】
前記マイクロカプセルは、外観、粒度分布、残留溶媒含有量及び溶解速度によって特徴付けられる。前記５つのバッチについての、前記マイクロカプセル化処理の最終段階で行われる顕微鏡的評価は、前記フェキソフェナジン粒子の周囲に重合体コーティング（膜、壁）が適切に被着し、かつ、その被着した重合体コーティングが、前記種々のバッチを調製するために用いられる前記重合体の量に整合していることを示している（図１〜図５参照）。
【００７２】
図６及び図７に示すように、前記マイクロカプセルの粒度及び凝集度が、適用（塗布）される重合体コーティングの量に対して比例して増加することが認められる。前記フェキソフェナジンの非常に小さい複数の粒子が、粒化に似た処理を施され、そして５０〜２００ミクロン粒度の範囲内で、互いに離散する複数の粒子クラスタを形成し、ここに、クラスタ粒度は、重合体レベルと共に増加することが観察される。
【００７３】
１５％コーティングを有するマイクロカプセルの粒度分布（ＰＳＤ）が測定される（試料３から生成される）。２５ｇ〜５０ｇの範囲内の量のマイクロカプセルが、１００ｍＬのＨＤＰＥボトル内へ注入され、０．２％（ｗ／ｗ）のシロイド(Syloid)２４４（コロイド状二酸化ケイ素、ダブリュ・アール・グレース、コロンビア、メリーランド(WR Grace, Columbia, Maryland)）が、１５０μｍスクリーンでふるい分けされ、前記マイクロカプセルに添加され、そして手動で２分間混合される。マイクロカプセルとシロイド２４４の混合物は、デジタル・オクタゴン(Octagon)装置を用いて振幅７で１０分間ふるい分けされる。その結果は、図８に報告されている。２５０ミクロンより大きいマイクロカプセルの細粒分の含有率は、８０％以上である。
【００７４】
【表３】
【００７５】
表３に示すように、マイクロカプセルの検定値は理論値に近い（９８〜９９％）。
【００７６】
実験室規模で調製される全てのマイクロカプセルにつき、残留溶媒（シクロヘキサン）の量は常に１００ｐｐｍ未満である。
【００７７】
１．２ 工業規模のマイクロカプセル化
【００７８】
種々のレベル（１５％、１８％及び２０％）のエチルセルロースでのフェキソフェナジン・マイクロカプセルが、８０ガロンのステンレス製の反応器内でのコアセルベーション処理により、かつ、前記乾燥工程のための流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)装置を用いて調製される。フェキソフェナジンＨＣｌ（コード１）及びフェキソフェナジンＨＣｌ（コード２）が、マイクロカプセルの調製に用いられる。エチルセルロース１５％を有するマイクロカプセルが調製される（試料７１）。試料７２及び試料７３についての「管内の(in vitro)」溶出度（両者は、互いに異なる開始フェキソフェナジン（コード２）で調製される）。互いに異なる複数のＡＰＩバッチで調製される前記複数のマイクロカプセルの間に有意な差は認められない（マン・ホイットニー(Mann-Whitney)ノンパラメトリック統計分析、ｐ＝０．０５）。
【００７９】
１５％、１８％及び２０％のエチルセルロースレベルを有するマイクロカプセルが生成される。前記マイクロカプセル化の試行は、前記ＡＰＩ及び前記単一又は複数の不活性成分を前記８０ガロン反応器内に入れ、続いて、未使用のシクロヘキサンを添加することにより、実施される。当該サイクルの温度パラメータ及び攪拌条件は、前述したように設定される。前記熱サイクルの最後に、パドルの回転が停止され、前記生成物の安定化が可能となる。浮遊物が真空ポンプを用いて除去され、そして未使用の溶媒が添加される。前記混合物は、短時間だけ攪拌される。その後、前記マイクロカプセルは、再び沈殿することができ、また、前記シクロヘキサンの一部は、２回目に備えて除去される。続いて、前記マイクロカプセルは、流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)であって、それの底部に７０μｍのステンレス鋼製のふるいを装備するものにおいて、不活性窒素雰囲気、かつ、真空下で、フィルタリングされる。前記溶媒が除去された後、前記マイクロカプセルのスラリは、同じ流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)内で、３０００ｐｐｍ未満の残留シクロヘキサンレベルまで乾燥される。得られる生成物は、前記流動層のチャンバから手動で（手作業で）排出されるとともに、８４０μｍのステンレス鋼製のふるいによって（を通して）ふるい分けされる。
【００８０】
【表４】
【００８１】
緩衝液ｐＨ６．８第２液ＪＰにおけるフェキソフェナジン・マイクロカプセル（エチルセルロースレベル１５％）の溶出度プロファイル（溶出度プロファイル）が図９に表示されている。
【００８２】
１．３ マイクロカプセルの溶出性試験（溶解性試験）
【００８３】
前記マイクロカプセルの試作品の湿潤性は、ＤＯＳＳ等の界面活性剤を少量、前記溶解媒体に添加した場合に、改善された。
【００８４】
マイクロカプセルに対する溶出性試験は、少量の界面活性剤を前記溶解媒体に添加することによって行われる。
【００８５】
図１０は、前記溶解媒体中に、０．０１ＭのＤＯＳＳの０．５ｍＬを添加した場合又は添加しない場合における１５％のＥＣを有するマイクロカプセル（サンプル４）の溶出度プロファイルを示している。
【００８６】
市販のアレグラ(Allegra)（登録商標）タブレット製剤の溶解速度との比較がＵＳＰパドルを用いて実施され、それが表５に報告されている。
【００８７】
【表５】
【００８８】
この比較は、１５％及び１０％のエチルセルロースレベルでは、マイクロカプセル化されたフェキソフェナジンの溶出度が前記タブレット調剤の溶出度と同様であることを示している。味覚評価は、１５％コーティングが許容可能な味覚特性を実現することを示している。
【００８９】
互いに異なる複数のバッチのマイクロカプセルにつき、ｐＨ６．８緩衝液（溶出性試験のための第２液、ＪＰ１５）を用いる公定分析的溶解法を用いた溶解値、及び検定値が表６〜表８にまとめられている。
【００９０】
【表６】
【００９１】
１５％エチルセルロースを有するマイクロカプセルが調製され（試料７１）、また湿潤され（実験室規模でのその場(in situ)処理による。試料７１／Ａ）、そして溶出度が表において比較されている。
【００９２】
【表７】
【００９３】
１．４ 湿潤マイクロカプセル調製
【００９４】
エチルセルロースの疎水性は、前記マイクロカプセルが水性環境において用いられる場合に、何らかの不都合を生じさせる。そのようなマイクロカプセルを含む、最終的な剤型がグラスの水内に置かれると、前記疎水性マイクロカプセルは、浮遊するとともに凝集体（例えば、クランプ(clumps)又はクラスタ）を形成する傾向があり、また、その一部は、前記グラスの壁に付着する傾向がある。
【００９５】
前記マイクロカプセルの湿潤性の改善は、そのマイクロカプセルを必要最小量の界面活性剤で処理することによって達成される（湿潤処理）。種々の湿潤成分が研究されている（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロースとポリエチレングリコール６００、１０００、３３５０及び６０００、ルトロール(Lutrol)Ｆ６８等）。
【００９６】
前記マイクロカプセルの湿潤処理は、表面活性剤を用いて行われ、その湿潤処理は、前記マイクロカプセルを界面活性剤溶液中に懸濁させること、又は、例えば、後述の流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)コーティング若しくは他の適切な設備を用いて、界面活性剤溶液を前記マイクロカプセルに吹き付ける（噴霧する）ことによって実施される。
【００９７】
懸濁による湿潤処理 この処理は、シクロヘキサンで希釈されたドクサートナトリウム（ＤＯＳＳ）溶液中で前記マイクロカプセル（例えば、試料３、平均コーティング質量１５％）を懸濁することによって実施される。その懸濁液は、約１５分間２００ｒｐｍで混合され、続いて、シロイド２４４が、攪拌されつつ、前記混合物へ添加される。前記マイクロカプセルは、標準的な設備を用いてフィルタリングによって回収される。前記マイクロカプセルは、続いて、室温で約１６時間乾燥され、そして３００ミクロンのふるいを用いてふるい分けされる。前記マイクロカプセルに添加される前記ＤＯＳＳ溶液は、望ましくは、０．２５％より多いＤＯＳＳを含有する。複数のロット、すなわち、試料８（平均コーティング質量１３％）、試料１９−Ｄ（平均コーティング質量１５％）、試料９−Ｄ（平均コーティング質量１７％）及び試料６−Ｄ（平均コーティング質量２０％）が調製される。
【００９８】
流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)による湿潤処理 この処理は、ウルスター・インサート(Wurster Insert)を備えた流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)コーティング器を用い、そして標準的な噴霧手順に従って界面活性剤溶液で前記マイクロカプセルをコーティングして行われる。その処理されたマイクロカプセルは、続いて、３００ミクロンのふるいによって（を通して）ふるい分けされる。平均ＥＣ質量１５％を有する試料２０−Ｄが調製される。湿潤されたマイクロカプセルであって取得されたものは、顕著な凝集性及び撥水性を招来することなく、水性環境内で容易に懸濁可能である。前記湿潤処理の再現性は、溶出性試験によってチェックされる。マイクロカプセルの前記複数のバッチにつき、「管内(in vitro)」溶解値、検定値及び不純物度が、後の部分で報告されるようにチェックされる。
【００９９】
実験室規模の湿潤処理 この湿潤処理は、ドクサートナトリウムの水溶液及び分散された二酸化ケイ素を適用することによって、上部噴霧流動層装置内で実施される。３つの異なるレベル０．４５％、０．６０％及び０．７５％の界面活性剤が、４００ｇのマイクロカプセル試料７８（ＥＣ１５％）に適用される。得られたいくつかの結果が表８に列挙されている。
【０１００】
【表８】
【０１０１】
工業規模の湿潤処理 この湿潤処理は、１８インチの流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)装置で直接的に工業規模で実施され、そして一連の湿潤マイクロカプセル・バッチ試料１７及び試料１８が生成される。その湿潤分散は、マープリーン(Marprene)（登録商標）チューブを装備したワトソン・マーロウ(Watson-Marlow)ポンプを用いて前記流動層内へ投入される。理論上の組成は表９に報告されており、またそれの溶出度プロファイルは表１０及び図１１にそれぞれ示されている。更に、試料１８の含水率（カール・フィッシャー(Karl Fisher)分析）が測定される（０．３８％）。
【０１０２】
【表９】
【０１０３】
【表１０】
【０１０４】
１．５ 湿潤マイクロカプセルの分析及び溶出性試験
【０１０５】
検定値及び不純物が種々の試料について分析される。
【０１０６】
【表１１】
【０１０７】
表１１に示すように、試験された全ての試料につき、前記湿潤マイクロカプセルの検定値は理論値に近く（９８〜９９％）、また、不純物の総量レベルは０．１％未満である。
【０１０８】
前記湿潤マイクロカプセルの溶解は、ｐＨ６．８のＪＰ第２液を用いて実施される。これらの結果は表１２にまとめられており、また、それらのうちのいくつかは図１２においてグラフとしても表されている。
【０１０９】
【表１２】
【０１１０】
１３％、１５％及び１７％の平均コーティング質量を有する複数の試料は、前記フェキソフェナジンのうちの８０％を１５分以内に放出している。その溶解速度は前記ＥＣレベルに整合しており、すなわち、より高いコーティングレベルを有する試料ほど、より遅い溶解速度を示す一方で、より低いコーティングレベルを有する試料ほど、より速い放出速度を示す。特に、前記流動層を用いて適用（塗布）された界面活性剤で処理されているバッチ（試料２０−Ｄ）は、より速い放出速度（５分以内に８０％放出）を有している（図１３も参照）。
【０１１１】
湿潤マイクロカプセルの複数のバッチの検定値及びそれらの「管内」溶解値が表１３〜表２０にまとめられている。
【０１１２】
【表１３】
【０１１３】
【表１４】
【０１１４】
【表１５】
【０１１５】
【表１６】
【０１１６】
【表１７】
【０１１７】
【表１８】
【０１１８】
【表１９】
【０１１９】
【表２０】
【０１２０】
「管内」溶解値は、適用されているエチルセルロースの量に従っている。同じコーティングレベルを有する試料間でのバッチ間ばらつきは、前記マイクロカプセルの、優れた湿潤性及び分散性に起因して顕著に低減されている。それら湿潤マイクロカプセルの溶出度プロファイルを、それに対応する非湿潤マイクロカプセルと比較することにより、それら湿潤マイクロカプセルが、界面活性剤無添加の媒体中で、より高い溶出度プロファイルを示すことが示される（表２１〜表２４）。
【０１２１】
【表２１】
【０１２２】
【表２２】
【０１２３】
【表２３】
【０１２４】
【表２４】
【０１２５】
湿潤マイクロカプセルは、界面活性剤を前記溶解媒体緩衝液に添加することを必要とすることなく、試験される全ての媒体中で、許容可能な湿潤性及び分散性を示している。図１４は、湿潤処理を伴う場合及び伴わない場合における種々の媒体中でのフェキソフェナジンのマイクロカプセルの溶出度プロファイルを比較している。
【０１２６】
上述のデータから、小さな味覚遮蔽性マイクロカプセル（約２００μｍ）は水中で容易に分散可能であり、更に、適切な放出率プロファイルが達成されていることが明らかであり得る。
【０１２７】
１．６ 残留溶媒マイクロカプセル・バッチ分析
【０１２８】
種々のコーティングレベルで調製される湿潤及び非湿潤のマイクロカプセルにおける残留シクロヘキサンは、前記マイクロカプセルの質量に基づき、１００ｐｐｍ未満のレベルで測定される。データは表２５にまとめられている。
【０１２９】
【表２５】
【０１３０】
以上のことから、残留シクロヘキサンは、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）指針において報告されているＩＣＨ限界内であることが明らかである。
【０１３１】
２． 調合されたフェキソフェナジン・マイクロカプセルの作製
【０１３２】
フェキソフェナジン・マイクロカプセルが、一連の単一若しくは複数の外部不活性成分及び／又は単一若しくは複数の添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)と共に調合され、その目的は、試作粒(prototype granulates)を調製するとともに特徴付けることにあり、その試作粒は、１）前記マイクロカプセルに適合することと、２）フェキソフェナジンの苦味を更に低減することと、３）前記マイクロカプセルの嚥下を容易にすることと、４）前記マイクロカプセルの水中での分散を容易にすることと、５）水中での分散及び懸濁が容易であるマイクロカプセルを取得することとのうちの少なくとも一つを行う。
【０１３３】
２．１ 単一又は複数の不活性成分の選択
【０１３４】
単一又は複数の不活性成分の選択が行われ、そしてフェキソフェナジンと、評価された不活性成分との二元混合物が、種々の薬剤対不活性成分比で調製されるとともに、密閉されたガラスびん内に、５０℃、かつ、多湿条件及び乾燥条件で保管される。定期的に前記混合物の化学的安定性がＨＰＬＣ試験によって評価される。概略的には、その結果は、前記選択された不活性成分を有するＡＰＩが標準的な温度及び湿度の条件下で適度に安定していることを示している。
【０１３５】
種々の不活性成分はまた、マイクロカプセルの分散／懸濁能力（蒸留水２０ｍＬ、マイクロカプセル３６ｍｇ）を評価するために用いられ、それら不活性成分は表２６に報告されている。
【０１３６】
【表２６】
【０１３７】
２つの調剤手法が実施され、１つは、フェキソフェナジン・マイクロカプセルを粒化生成物（添加剤(excipient、イクシピエント)）と直接混合する手法であり、もう１つは、フェキソフェナジンをショ糖の一部と共に（と組み合わせて）流動層造粒し、次に、別の粒化ショ糖と混合して最終的な希釈に至る手法である。
【０１３８】
２．２ 粒の調製及び分析
【０１３９】
３種類の粒、すなわち、１）ショ糖粒（ＳＧ）、２）ショ糖−キサンタンガム粒（ＳＸＧ）、及び３）ショ糖−βシクロデキストリン粒（ＳβＣＤ）が上部噴霧フルイド・ベッドによって生成される。その流動層造粒法は、均一な粒度と、水に急速に溶解する能力とを有する軟粒を生成するように選択される。
【０１４０】
ＳＧは、ショ糖の水溶液（５％ｗ／ｗ）でショ糖を粒化させることによって得られる。その最終生成物は、乾燥され、そして２５０〜６００μｍの粒分(granule fraction)が選択される。その生成された粒の粒度及びバルク密度（０．５ｇ／ｍＬ）が特徴付けられる（図１５）。
【０１４１】
ＳＸＧは、ショ糖を、まずはショ糖の水溶液（５％ｗ／ｗ）で、次にはキサンタンガムの水−アルコール懸濁液でそれぞれ粒化させることによって調製される。その最終生成物は、乾燥され、そして２５０〜６００μｍの粒分が選択される。その生成された粒の粒度、バルク密度（０．５ｇ／ｍＬ）及び残留エタノール含有率（＜１００ｐｐｍ）が特徴付けられる（図１６）。
【０１４２】
ＳβＣＤは、ショ糖及びβシクロデキストリンの粉末混合物（２：１ｗ／ｗ）を、ショ糖の水溶液（５％ｗ／ｗ）で粒化させることによって生成される。その最終生成物は、乾燥され、そして２５０〜６００μｍの粒分が選択される。その最終生成物の粒度及びバルク密度（０．４ｇ／ｍＬ）が評価される（図１７）。
【０１４３】
これら３種の粒の組成は、表２７に説明されている。
【０１４４】
【表２７】
【０１４５】
２．３ フェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒の混合物の調製
【０１４６】
２．３．１ 第１セットを成すフェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ＳＧＸ粒、ＳＧ粒及びＳβＣＤ粒と混合されるもの
【０１４７】
それら複数の試料は、フェキソフェナジンＨＣｌマイクロカプセルを、互いに異なる３つの平均ＥＣ質量レベル（１３％、１７％及び２０％）で用いて調製される。全ての試料は、キサンタンガム及びショ糖の共顆粒を含有する（４００ｍｇ）。それら原料に加えて、各試料は、一定量のショ糖粒（１５０ｍｇ）を、単独で又は別の単一若しくは複数の不活性成分、例えば、βシクロデキストリン（βＣＤＸ）と一緒に含有する。これに対する唯一の例外は、試料３９であり、この試料３９は、別のショ糖粒を、種類の如何を問わず、含有していない。
【０１４８】
別の複数の添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)が、試料３０、試料３１、試料３２、試料３３及び試料３４に添加される。香味料が、試料３０及び試料３１に添加される一方で、βシクロデキストリン（βＣＤ）が、試料３２、試料３３及び試料３４に添加される。
【０１４９】
プラシーボ試料もまた調製される（試料３５）。そのプラシーボ試料は、フェキソフェナジンＨＣｌの代わりに、マイクロカプセル化されたタルクを含有する。下の表２８は、前記複数のバッチの定性的及び定量的な組成をまとめている。
【０１５０】
【表２８】
【０１５１】
結果として得られる粒の分散の均一性は、２０ｍＬの水中での擾乱／攪拌の前後でそれぞれ特徴付けられる。
【０１５２】
更に、基準、例えば、前記フェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒の混合物につき、沈殿／沈降／浮遊、再懸濁能力、注入後の残留物、並びに、ｐＨ６．８ ＪＰ、１ｍＭのＨＣｌ（ｐＨ３．０）及び蒸留水での溶出度のようなものも同様に評価される。
【０１５３】
前記湿潤性及び分散性の試験は、５０ｍＬのガラス製ビーカ内で、脱塩水２０ｍＬの存在下、室温（２０〜２５℃）で行われる。具体的には、フェキソフェナジンＨＣｌ及び前記選択された単一又は複数の不活性成分の３０ｍｇに対応する量のマイクロカプセルが秤量されるとともに前記ビーカ内に注入される。前記混合物は、１０秒間緩やかに攪拌され、そして浮遊、沈降、沈下しながら塊を形成する傾向が３０秒間観察される。最終的に、前記懸濁液は、再度２秒間攪拌されるとともに注ぎ出され、そして前記ビーカ内の残留物が、その種類の如何を問わず、評価される。最後に、前記フェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒混合物の口腔内感覚(mouth feel)及び味覚遮蔽特性が、前記粉末を口腔内へ投与することによるか、又は前記粉末をテーブルスプーン上に、数ミリリットルの水と共に投与することによって評価される。フェキソフェナジン・マイクロカプセル（≒３６ｍｇ）のそれら複数のバッチに添加される単一若しくは複数の外部不活性成分及び／又は添加剤(excipient、イクシピエント, 賦形剤)の最大量は、５５０ｍｇである。
【０１５４】
２．３．１．１ フェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒混合物の溶出度
【０１５５】
一連の試験は、フェキソフェナジン・マイクロカプセルを、表２８において上述したように、１３％〜２０％の範囲内にある量のエチルセルロースでコーティングされるとともに前記３つの異なる種類の粒と混合された状態で用いて実施される。前記湿潤性／分散試験によれば、粒を前記フェキソフェナジン・マイクロカプセルと組み合わせることが、そのフェキソフェナジン・マイクロカプセルの、水中での湿潤性及び分散性に対して悪影響を有しないことが示される。更に、良好な分散性が、前記薬剤につき、限定された量（少量）の液体（テーブルスプーン）を用いて示される。
【０１５６】
試料３５は、フェキソフェナジンＨＣｌの代わりにタルクのマイクロカプセルを用いて調製されるプラシーボである。試料３４は、試料３２と同じ組成を有しており、そして最低のコーティングレベルを有するマイクロカプセルの味覚遮蔽能力を確認するために調製される。前記複数の試作品はすべて、ＳＸＧの粒を用いて調製される。ＳβＣＤ粒は、幾つかの試料（試料３２、試料３３、試料３４）において、この単一又は複数の不活性成分が苦味の低減度に及ぼす影響を評価するために用いられる。試料３９は、単一又は複数の不活性成分が口腔内感覚に及ぼす効果を評価するために、低減されたレベル（少量）の不活性成分を用いて調製される。香味付けされた試作品の試料３０及び試料３１もまた評価される。それら試料の溶出度プロファイルが、以下の表及び図において報告されている。
【０１５７】
味覚遮蔽試験により、全ての試料が即時的な甘味感覚を生じさせ、それに続いて僅かな苦味が生じる（２０〜３０秒後）ことが示された。しかし、この苦味は、不快な味とは認識されない。
【０１５８】
１３％、１７％、２０％の重合体を有するフェキソフェナジン・マイクロカプセル／粒混合物の溶解がｐＨ６．８のＪＰ第２液を用いて行われ、その結果が、表２９〜表３１にまとめられるとともに図１８，図１９，図２０にグラフとしても示されている。それらの結果は、未調合のマイクロカプセルを用いて得られる結果と比較される。
【０１５９】
【表２９】
【０１６０】
その生成物の溶解特性は、前記マイクロカプセルのそれと同等であり、その生成物についての全体的な溶解速度は、小さな増加を示す。
【０１６１】
【表３０】
【０１６２】
その調合された生成物の溶解特性は、前記マイクロカプセルのそれと同等であり、その生成物についての全体的な溶解速度は、小さな増加を示す。
【０１６３】
２０％の平均ＥＣ質量を有するマイクロカプセルを含有するように調合された生成物の溶解は、ｐＨ６．８のＪＰ第２液を用いて行われる。これらの結果は、非調合のマイクロカプセルと比較される。これらの結果は、以下の表３１にまとめられるとともに図２０にグラフとしても示されている。
【０１６４】
【表３１】
【０１６５】
各コーティングレベルにつき、その調合されたマイクロカプセル試作品の溶解速度は、マイクロカプセル単独の溶解速度と同等である（図２１〜図２３参照）。前記選択された単一又は複数の不活性成分は、前記マイクロカプセルの溶出度プロファイルに影響を与えるようには見えない。
【０１６６】
調合された生成物バッチに対する溶解はまた、１３％及び１７％のコーティングを有するマイクロカプセルを用いても行われ、そして、その溶解速度が１ｍＭのＨＣｌ及びＤＩ水（脱イオン水）を用いて試験される。その結果が、以下のいくつかの表に報告されており、それら表は、さらに、上述のｐＨ６．８のＪＰ第２液中での溶出についての値を含み、また、前記結果は、図２４〜図２７にグラフとして表されている。
【０１６７】
【表３２】
【０１６８】
【表３３】
【０１６９】
【表３４】
【０１７０】
マイクロカプセル試料９−Ｄ（１７％平均エチルセルロース質量）を含む薬包（サチェット）型試作品試料３３の溶解速度が以下に表３５において報告されている。
【０１７１】
【表３５】
【０１７２】
その調合された試作品の溶解速度は、その試作品に対応するマイクロカプセルの溶出度プロファイルと同等である。使用される単一又は複数の不活性成分は、前記マイクロカプセルの溶出度プロファイルに影響を与えるようには見えない。
【０１７３】
２．３．２ 第２セットを成すフェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ＳＣ粒及びＳＧＸ粒と混合されて調製されたもの
【０１７４】
第２の一連のフェキソフェナジン生成物が調製される（表３６）。それら組成物は、次の基準、すなわち、１）試作品は、１３％又は１５％のコーティングを有するマイクロカプセルを用いて調製する、２）βシクロデキストリンは使用しない、３）固有量の香味料（バナナ又はストロベリー）を全ての試作品について使用する、４）前記香味料を、ＳＧ粒及び少量の二酸化ケイ素と混合される調剤に導入するという基準に基づいて調製される。
【０１７５】
【表３６】
【０１７６】
フェキソフェナジンは、高速メカニズムで放出される（すなわち、１５分で８０％以上を放出）（表３７）。
【０１７７】
【表３７】
【０１７８】
２．３．３ 第３セットを成すフェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ＳＧＸ粒と混合されて調製されたもの
【０１７９】
別の複数の試作品が以下のように調製される。フェキソフェナジン・マイクロカプセルがＳＧＸ粒と組み合わされ、そしてキサンタンガムの濃度が１．０％ｗ／ｗに維持されるように、ＳＧＸ粒においてキサンタンガムの量が１．５から１．１％ｗ／ｗに減少させられる。
【０１８０】
【表３８】
【０１８１】
２．４ フェキソフェナジン粒の複数の例の調製
【０１８２】
２．４．１ 第１セットを成す複数の粒化フェキソフェナジン・マイクロカプセルであって、ショ糖及びキサンタンガムを有するもの
【０１８３】
フェキソフェナジン・マイクロカプセル（１５質量％のエチルセルロース）の１部が、ショ糖粉末の６部と共に粒化されて、上部噴霧部を備えた流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)（グラット(Glatt)ＧＰＣＧ３）内に投入される。ショ糖（１５％ｗ／ｗ）及びキサンタンガム（０．５％ｗ／ｗ）の水溶液からなる結合剤溶液が室温で噴霧される。前記粒化処理の最終段階において、前記複数の粒が乾燥させられ、続いて、それら乾燥した粒が前記流動層から取り出されてふるい分けされる。それら粒は、粒度分布（振動ふるい分け試験による）と、フェキソフェナジンの放出率プロファイル（溶出性試験は、ＵＳＰ装置ＩＩ内で、９００ｍＬのｐＨ６．８緩衝液、日本薬局方第２液を用いて、３７℃で、パドルの速度が５０ｒｐｍの状態で行われる）と、有効成分の含有量均一性及び外観（光学顕微鏡法試験による）について特徴付けられる。
【０１８４】
含有量均一性試験により、フェキソフェナジン・マイクロカプセルが粒内に均一に分散されており、測定された平均含有率（ｎ＝１５）及び関連するＲＳＤ％がそれぞれ１１１ｍｇ／ｇ（マイクロカプセルの検定値に従って修正された理論値：１１４ｍｇ／ｇ）及び３．２％であることが示される。光学顕微鏡法により、前記粒化処理の結果、マイクロカプセルがショ糖粒内に埋め込まれるとともに、マイクロカプセルがショ糖粒上に密着することが示されたように見える。
【０１８５】
【表３９】
【０１８６】
【表４０】
【０１８７】
２．４．２ 第２セットを成す粒化フェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ショ糖及びキサンタンガムを有するもの
【０１８８】
フェキソフェナジン・マイクロカプセル（１５質量％のエチルセルロース）の１部が、ショ糖粉末の１４部と共に粒化されて、上部噴霧部を備えた流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)（グラットＧＰＣＧ３）内に投入される。ショ糖（１５％ｗ／ｗ）及びキサンタンガム（０．５％ｗ／ｗ）の水溶液からなる結合剤溶液が室温で噴霧される。前記粒化処理の最終段階においてｍ、前記複数の粒が乾燥させられ、続いて、それら乾燥した粒が前記流動層から取り出されてふるい分けされる。
【０１８９】
収集された複数の粒は、粒度分布（振動ふるい分け試験による）と、フェキソフェナジンの放出率プロファイル（溶出性試験は、ＵＳＰ装置ＩＩ内で、９００ｍＬのｐＨ６．８緩衝液、日本薬局方第２液を用いて、３７℃で、パドルの速度が５０ｒｐｍの状態で行われる）と、有効成分の含有量均一性及び外観（光学顕微鏡法試験による）について特徴付けられる。
【０１９０】
含有量均一性試験により、複数の粒が均一に分散されており、平均含有率及びＲＳＤ％がそれぞれ５３．５ｍｇ／ｇ（マイクロカプセルの検定値に従って修正された理論値：５４．５ｍｇ／ｇ）及び２．８％であることが示されるように見える。
【０１９１】
粒の外観（光学顕微鏡法による）は、マイクロカプセルの同じバッチを用いて前記第１セットにおいて調製される粒の外観に近い。
【０１９２】
粒化が成功していることは、粒度分布データ（振動ふるい分け試験による）によってもまた確認され、ショ糖及びマイクロカプセルの凝集が顕著な粒度増大をもたらしている（表４１）。さらに、粒の粒度分布は、前記第１セット（マイクロカプセル／ショ糖の質量比１：６）で生成された粒の粒度分布に匹敵する。
【０１９３】
表４１．第１セットで得られた粒の粒度分布及びその粒に対応するマイクロカプセルの粒度分布
【０１９４】
【表４１】
【０１９５】
【表４２】
【０１９６】
２．４．３ 第３セットを成す粒化フェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ショ糖及びキサンタンガムを有するもの
【０１９７】
均一な最終混合物が、フェキソフェナジン・マイクロカプセルを前記複数の添加剤(excipient、イクシピエント)のうちの一部と共に（組み合わせて）粒化し、続いて、そのフェキソフェナジン・マイクロカプセルを、残りの不活性成分であって粒化された形態にあるものと混合することによって取得される。同様の粒度を有する複数の混合物が、１：１質量比（ｗ／ｗ比）で混合される。この共顆粒化処理は、実験室規模の上部噴霧流動層(fluid bed,フルイド・ベッド)（ＧＰＣＧ３、７インチ）内で実施される。マイクロカプセルは、１：６ｗ／ｗ比でショ糖と組み合わされ、さらに、キサンタンガム０．５％ｗ／ｗを含有するショ糖水溶液（５％ｗ／ｗ）の結合剤溶液を用いて粒化される。
【０１９８】
複数の粒についての１つのバッチ、すなわち、試料４５は、キサンタンガムなしのショ糖水溶液（５％ｗ／ｗ）の結合剤溶液を用いてマイクロカプセルを１：６ｗ／ｗ比でショ糖と組み合わせることによって作製される。前記結合剤溶液におけるキサンタンガムの添加及びそれに付随する、前記結合剤溶液におけるショ糖の量の増大により、マイクロカプセルをショ糖と共に（に組み合わせて）共顆粒化する処理が改善される。表４３は、生成された粒の前記ＰＳＤ（粒度分布）を列挙し、さらに、ｆ（ＰＳＤ）としての（前記ＰＳＤに応じて変化する）薬剤検定値を列挙する。
【０１９９】
【表４３】
【０２００】
理論的な検定値は、全ての製造された粒について常に約１００ｍｇ／ｇである。顕微鏡観察により、マイクロカプセルにおいて細粒分（＜１２５ミクロン）が、それより大きい粒分と比較して、豊富であることが示される。
【０２０１】
生成された粒の一部につき、「管内」溶解値が以下に与えられる。
【０２０２】
【表４４】
【０２０３】
小さい粒子から成る粒分の含有率を制御するために、粒化処理パラメータ及び結合剤溶液の量を調節してもよい。
【０２０４】
図２８に示すグラフは、３つの製造工程パラメータ（プロセス・パラメータ）、すなわち、前記粉末に噴霧される前記結合剤溶液の量、流入空気湿度及び噴霧空気圧を相互に関連付ける。低いパーセンテージの細粒分含有率（複数の値は、同図中、八角形の複数の角部上に示されている）を有する粒は、最低の噴霧圧、最大量の結合剤溶液、及び適切な流入空気湿度を用いて生成される。生成される共顆粒は、３％未満の細粒分含有率、及び３．０％未満のＲＳＤ（相対標準偏差）を有する薬剤含量を有する。
【０２０５】
２．４．４ 第４セットを成す粒化フェキソフェナジン・マイクロカプセルの複数の例であって、ショ糖及びキサンタンガムを有するもの。工業規模
【０２０６】
前記湿潤マイクロカプセルは、実験室規模の研究中に用いられるのと同じ結合剤溶液を用いて、ショ糖微粉末と共に（と組み合わされて）共顆粒化される。具体的には、１４．７０ｋｇの湿潤マイクロカプセルが、２９．４０ｋｇの結合剤溶液を用いて、１０２．９０ｋｇのショ糖微粉末と共に（と組み合わされて）粒化される（比１：７）。その取得された粒は、８４０μｍのステンレス製の鋼ふるいによって（を通して）ふるい分けられる。そのふるい分けられた生成物は、プラスチック製のドラム内の二重ＰＥ袋内に置かれる。
【０２０７】
【表４５】
【０２０８】
得られた共顆粒は、ＰＳＤ（粒度分布）、ｆ（ＰＳＤ）としての（前記ＰＳＤに応じて変化する）薬剤検定値、含水量（０．１３％）、及びｐＨ６．８第２液ＪＰ中での「管内」溶解値という観点で特徴付けられる。データは以下の表に報告されている。
【０２０９】
【表４６】
【０２１０】
【表４７】
【０２１１】
前記微粒子の量は少ない。前記ＲＳＤは、１．８％〜６．０％の間である。
【０２１２】
２．４．５ ショ糖粒及びキサンタン粒の調製
【０２１３】
ショ糖粒であって、前記共顆粒と共に得られるのと同様のＰＳＤを有するものが作製される。この規模拡大処理は、前述の工業的な、上部噴霧流動層、グラットＦＢ５００、５００Ｌ上で直接的に行われる。その処理は、単一工程として実施され、すなわち、キサンタンガムが、前記共顆粒化処理のために用いられるのと同じ結合剤溶液を噴霧することにより、ショ糖と共に（と組み合わされて）直接的に粒化されるが、前記エタノールは排除されている。
【０２１４】
具体的には、１４７．０ｋｇのショ糖微粉末と３．０ｋｇのキサンタンガムが、２０．０ｋｇの結合剤溶液と共に（と組み合わされて）粒化される。その粒化処理の最終段階において、その生成物は、８４０μｍのステンレス鋼製のふるいによって（を通して）ふるい分けられ、そして１４９．１ｋｇの粒が得られる（製造歩留まり９７．４％）。
【０２１５】
【表４８】
【０２１６】
生成される粒の前記ＰＳＤ及び含水率（０．４８％）が特徴付けられる。
【０２１７】
【表４９】
【０２１８】
前記２種類の粒が、同じ製造工程パラメータ（プロセス・パラメータ）を適用することによって調製され、その結果、前記共顆粒と同様のＰＳＤを有する組成物が生成される（これは、後続の混合工程の実施が成功し得ることを確認するために重要な必要条件である）。
【０２１９】
２．５ フェキソフェナジン粒及びショ糖粒の混合
【０２２０】
共顆粒及びショ糖粒についての前述の２つのバッチは、糖ベースのプラシーボ粒についての２つのバッチであって非常に近いＰＳＤを有するものとの混合が、１：１ｗ／ｗ比で、かつ、約２００ｋｇのバッチサイズで行われる。試料５１及びプラシーボ試料５５の組み合わせは、混合後に試料５６と称される。
【０２２１】
【表５０】
【０２２２】
【表５１】
【０２２３】
以下のいくつかの表は、前記複数のバッチの組成を記述している。
【０２２４】
【表５２】
【０２２５】
【表５３】
【０２２６】
混合物試料５７の混合均一性（ｎ＝１０）は、第１検定値が５０．５ｍｇ／ｇ（ＲＳＤ：５．１％）、第２検定値が５０．７ｍｇ／ｇ（ＲＳＤ：５．５％）である。その実行された試行により、それらの検定値平均が理論値（５０ｍｇ／ｇ）に近いことが示される。
【０２２７】
フェキソフェナジン・バルク混合物（試料５７）の、緩衝液ｐＨ６．８第２液ＪＰ中での溶出性能値（それぞれの共顆粒（試料５２）（ｎ＝６）と比較される）、及びｐＨ３．０における溶出性能値が以下に報告される。
【０２２８】
【表５４】
【０２２９】
前記混合処理により、最初の５分間で溶解速度の僅かな増加が示され、この効果は、混合工程中に関係する機械的なストレス（応力）に関連している可能性がある。
【０２３０】
【表５５】
【０２３１】
試料５７についての溶解データは、急速な放出を裏付ける。
【０２３２】
２．６ 薬包への充填
【０２３３】
１５ｍｇの有効性成分含量(strength)が混合物の３００ｍｇに対応して生成される。充填機は、一列に並んだ２つの薬包を製造する（７．０ｍｍ×５．８ｍｍ）。それの最大生産量は、毎分１７０包である（速度８５ｒｐｍ）。それら薬包を作製するために用いられる材料は、３ＬＡＭＩＮＥＴ／Ｍ＿ＡＬ１２９６０（ＰＥＴ１２μｍ、アルミニウム９μｍ、帯電防止ＰＥ６０μｍ）である。
【０２３４】
供給用スクリューが、バッグと供給用ホッパとの間に、かつ、そのホッパ内の混合物の量を一定に保つために粉末の量を検出するセンサと共に存在する（前記混合物の容積が減少すると、前記スクリューは前記ホッパへの供給を行う）。そのホッパは、左側部及び右側部充填システムを有する２つの部分からなり、各側部には、単一の投薬(dosing)スクリューが備えられている。それらの内側には、前記処理の実行中に前記混合物の穏やかな攪拌を続ける２つの攪拌システム（左右）がある。
【０２３５】
薬包充填の試行は、複数の微粒子レベルおよび複数のＰＳＤレベルを有する共顆粒を用いて調製される混合物から開始することによって実施される。場合によっては、前記混合物の理論的な検定値は小さいため、各薬剤内容物(drug content)の目標有効性成分含量は可変であり得る。
【０２３６】
薬包試料５８は、バルク混合物試料５７（５０．０ｍｇ／ｇ、ＲＳＤ５．６％）を用いることによって製造される。そのバルク混合物試料５７のＰＳＤが表５１に与えられている。前記充填機のパラメータは、以下の表において与えられているように設定される。
【０２３７】
【表５６】
【０２３８】
【表５７】
【０２３９】
【表５８】
【０２４０】
その結果により、６．３〜７．８の間での質量ばらつき及び６．５〜８．０の間での含量均一性を有する３００ｍｇの薬包が、本発明のフェキソフェナジン・マイクロカプセル共顆粒と共に得られていることが示される。
【０２４１】
２．６．２ 混合物試料５７（＞１２５μｍ）の薬包への充填
【０２４２】
１２５ミクロン超のバルク混合物試料５７が、試料５７から、細粒分（＜１２５ミクロン）を除去することによって調製され、これは、ふるい分けにより行われる。前記混合物のＰＳＤデータは、表５９に報告されている。
【０２４３】
【表５９】
【０２４４】
薬包充填の試行は、１５ｍｇ用量薬包上で、このバルク混合物を用いて実施される。薬包のバッチ番号、試料７９が得られる。以下の表は、その結果をまとめている。
【０２４５】
【表６０】
【０２４６】
充填質量に関して良好な結果が得られており、さらに、前記薬包の検定値が、実用的には理論値（１３．８ｍｇ／ｇ）に等しく、分離現象は生じていない。
【０２４７】
２．６．３ 混合物試料５６の薬包への充填
【０２４８】
複数回の試行が、１５ｍｇ用量薬包上で、バルク混合物試料５６を用いて実施される。そのバルク混合物のＰＳＤは、表６１に報告されている。
【０２４９】
【表６１】
【０２５０】
この検定値は、前記充填質量と整合しており、常に理論値の３００ｍｇより大きく、分離現象は全くなく、その検定値は、全製造工程において、主としてそのばらつきにおいて、非常に一定に維持される。
【０２５１】
２．６．４ 工業規模設備による薬包の充填
【０２５２】
更なる複数回の試行が、工業規模設備を用いて行われ、関与する複数のバッチサイズは、最終的なバルク混合物について数百キロの範囲内であり、また、数十万の服用数(dosage units、医薬品販売量)のオーダである。
【０２５３】
前記フェキソフェナジン共顆粒は、湿潤マイクロカプセルから開始して調製される。湿潤マイクロカプセルの粒度分布の複数の例が、表６２に報告されている。
【０２５４】
【表６２】
【０２５５】
前記共顆粒が調製され、そして粒化不活性成分と混合され、得られた３つのバッチは、表５１の複数のバッチと同じ組成を有している。複数回の試行が、それら３つバッチについて実施される。
【０２５６】
以下の表は、前記複数の混合物についての、粒度分布に関するデータと、前記３つのバッチについて生成された複数の薬包についての検定値及びそれに対応する標準偏差を示している。
【０２５７】
【表６３】
【０２５８】
混合物の各バッチは、複数の薬包についての２つのバッチを準備するために用いられ、予測される有効性成分含量１５ｍｇ及び３０ｍｇの各々について１つのバッチが準備され、ここで、３０ｍｇの有効性成分含量は６００ｍｇの充填質量に対応し、１５ｍｇの有効性成分含量は３００ｍｇに対応している。
【０２５９】
詳細には、混合物の各バッチは、複数の薬包につき、次の複数のバッチを生成する。
【０２６０】
混合物試料５９→薬包６２（３００ｍｇ）及び薬包６３（６００ｍｇ）
混合物試料６０→薬包６４（３００ｍｇ）及び薬包６５（６００ｍｇ）
混合物試料６１→薬包６６（３００ｍｇ）及び薬包６７（６００ｍｇ）
【０２６１】
以下の表は、複数の薬包について製造された複数のバッチの各々につき、検定値についての実験値を示している。
【０２６２】
【表６４】
【０２６３】
更に、６００ｍｇのドライシロップを含有する薬包が「管内」溶解速度（溶出速度）に関しても分析され、その溶出性試験は、ｐＨ＝３．０で、ｎ＝１２の試料を用いて実施される。以下の表は、１５分後の放出率％と、標準偏差（ＳＤ）と、相対標準偏差（ＲＳＤ）を表すデータを報告している。
【０２６４】
【表６５】
【０２６５】
以上より、別の充填質量（１包当り６００ｍｇ及び３００ｍｇ）及び別の有効性成分含量（１包当り１５ｍｇ及び３０ｍｇのフェキソフェナジンＨＣｌ）の薬包であって前記ドライシロップを含有するものがうまく製造されることが明らかである。
【０２６６】
本発明の具体的ないくつかの実施態様が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく種々の変更を施し得ることが理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
味覚遮蔽・即放性マイクロカプセル又は味覚遮蔽・即放性共顆粒化マイクロカプセル及びそれらの混合物から選択されるマイクロカプセルを含む医薬組成物であって、
前記マイクロカプセルは、フェキソフェナジンと、不水溶性重合体のコーティングとを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記マイクロカプセルは、味覚遮蔽・即放性共顆粒化マイクロカプセルである請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
前記フェキソフェナジンは、結晶性フェキソフェナジンである請求項１及び２の医薬組成物。
【請求項４】
前記フェキソフェナジンは、塩酸フェキソフェナジンである請求項１〜３の医薬組成物。
【請求項５】
前記不水溶性重合体は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アンモニオメタクリル酸塩共重合体及びそれらの混合物から成る群より選択される請求項１〜４の医薬組成物。
【請求項６】
前記不水溶性重合体は、エチルセルロースである請求項５の医薬組成物。
【請求項７】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約２％〜約４０％である請求項１〜６の医薬組成物。
【請求項８】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約１０％〜約２０％である請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約１３％〜約１８％である請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
当該医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約６０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項４の医薬組成物。
【請求項１１】
当該医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約８０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
当該医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
当該医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９５％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
前記マイクロカプセルは、界面活性剤を更に含む請求項１〜１３の医薬組成物。
【請求項１５】
前記マイクロカプセルは、滑剤又は抗粘着剤を更に含む請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
前記界面活性剤は、ドクサートナトリウム、オレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン及びラウリル硫酸ナトリウムから成る群より選択される請求項１４及び１５の医薬組成物。
【請求項１７】
前記界面活性剤は、ドクサートナトリウムである請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
任意選択的に粒化される少なくとも１つの不活性成分及び／又は少なくとも１つのイクシピエントを更に含む請求項１〜１７の医薬組成物。
【請求項１９】
前記不活性成分は、糖アルコール、サッカリド、粒化糖アルコール及び粒化サッカリドから成る群より選択される請求項１８の医薬組成物。
【請求項２０】
前記不活性成分は、ショ糖、キサンタンガム、シクロデキストリン及びそれらの混合物である請求項１８の医薬組成物。
【請求項２１】
当該医薬組成物は、タブレット、カプセル又はサチェットの剤型を有する請求項１〜２０の医薬組成物。
【請求項２２】
前記共顆粒化マイクロカプセルは、味覚遮蔽・即放性マイクロカプセル、キサンタンガム及びショ糖からなり、（前記キサンタンガム＋前記ショ糖）に対するマイクロカプセルの質量比は１：７である請求項１〜２０の医薬組成物。
【請求項２３】
前記粒化不活性成分に対する前記共顆粒化マイクロカプセルの比は、１：１である請求項１７〜２２の医薬組成物。
【請求項２４】
当該医薬組成物は、サチェットの剤型を有する請求項２２及び２３の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１の医薬組成物を調製する方法であって、
前記医薬組成物は、不水溶性重合体でコーティングされるフェキソフェナジンを有する味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含み、
当該方法は、
（ａ）不水溶性重合体を有機溶媒中に溶解させる工程と、
（ｂ）フェキソフェナジンを前記有機溶媒中に懸濁させる工程と、
（ｃ）相分離により、前記不水溶性重合体のコーティングを前記フェキソフェナジンに適用する工程と、
（ｄ）前記マイクロカプセルを前記有機溶媒から分離する工程と
を含む方法。
【請求項２６】
前記フェキソフェナジンは、結晶性フェキソフェナジンである請求項２５の方法。
【請求項２７】
前記フェキソフェナジンは、塩酸フェキソフェナジンである請求項２５の方法。
【請求項２８】
（ｅ）前記分離されたマイクロカプセルを乾燥させる工程を更に含む請求項２７の方法。
【請求項２９】
工程（ｃ）を促進するために相誘発剤を前記有機溶媒に添加する工程を更に含む請求項２８の方法。
【請求項３０】
前記相誘発剤は、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン、有機ケイ素重合体及びパラフィンから成る群より選択される請求項２９の方法。
【請求項３１】
前記相誘発剤は、ポリエチレンである請求項３０の方法。
【請求項３２】
サチェットの剤型を有する味覚遮蔽・即放性の医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）不水溶性重合体を有機溶媒中に溶解させる工程と、
（ｂ）フェキソフェナジンを前記有機溶媒中に懸濁させる工程と、
（ｃ）相分離により、前記不水溶性重合体のコーティングを前記フェキソフェナジンに適用する工程と、
（ｄ）前記マイクロカプセルを前記有機溶媒から分離する工程と、
（ｅ）マイクロカプセルを湿潤化する任意選択的な工程と、
（ｆ）前記マイクロカプセルを少なくとも１つの不活性成分と共に共顆粒化する工程と、
（ｇ）少なくとも１つの不活性成分を別個に粒化する工程と、
（ｈ）工程（ｆ）において取得された共顆粒と、工程（ｇ）において取得された粒化不活性成分とを混合させる工程と、
（ｉ）工程（ｈ）のバルク混合物をサチェット内に充填する工程と
を含む方法。
【請求項３３】
個人における炎症関連疾患を治療する方法であって、
投与を必要としている個人に味覚遮蔽・即放性マイクロカプセル又は味覚遮蔽・即放性共顆粒化マイクロカプセルを含む医薬組成物を投与する工程を含み、
前記マイクロカプセルは、フェキソフェナジンと、不水溶性重合体のコーティングとを含む方法。
【請求項３４】
前記フェキソフェナジンは、結晶性フェキソフェナジンである請求項３３の方法。
【請求項３５】
前記フェキソフェナジンは、塩酸フェキソフェナジンである請求項３３及び３４の方法。
【請求項３６】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約２％〜約４０％である請求項３３の方法。
【請求項３７】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約１０％〜約２０％である請求項３５の方法。
【請求項３８】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約１３％〜約１８％である請求項３７の方法。
【請求項３９】
前記炎症関連疾患は、季節性アレルギー鼻炎又は慢性特発性じんましんである請求項３３〜３８の方法。
【請求項４０】
前記炎症関連疾患は、季節性アレルギー鼻炎である請求項３９の方法。
【請求項４１】
前記炎症関連疾患は、慢性特発性じんましんである請求項３９の方法。
【請求項４２】
前記不水溶性重合体は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アンモニオメタクリル酸塩共重合体及びそれらの混合物から成る群より選択される請求項３３〜４１の方法。
【請求項４３】
前記不水溶性重合体は、エチルセルロースである請求項４２の方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約８０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項３３〜４３の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項４４の方法。
【請求項４６】
前記マイクロカプセルは、界面活性剤を更に含む請求項３３〜４３の方法。
【請求項４７】
前記マイクロカプセルは、滑剤又は抗粘着剤を更に含む請求項４５の医薬組成物。
【請求項４８】
前記界面活性剤は、ドクサートナトリウム、オレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン及びラウリル硫酸ナトリウムから成る群より選択される請求項４７の方法。
【請求項４９】
前記界面活性剤は、ドクサートナトリウムである請求項４８の方法。
【請求項５０】
任意選択的に粒化される少なくとも１つの不活性成分及び／又は少なくとも１つのイクシピエントを更に含む請求項３３〜４９の方法。
【請求項５１】
前記不活性成分は、糖アルコール、サッカリド、粒化糖アルコール及び粒化サッカリドから成る群より選択される請求項５０の方法。
【請求項５２】
前記不活性成分は、ショ糖、キサンタンガム、シクロデキストリン及びそれらの混合物である請求項５１の方法。
【請求項５３】
前記医薬組成物は、タブレット、カプセル又はサチェットの剤型を有する請求項３３〜５２の方法。
【請求項５４】
前記医薬組成物は、サチェットの剤型を有する請求項５３の方法。
【請求項１】
味覚遮蔽・即放性マイクロカプセル又は味覚遮蔽・即放性共顆粒化マイクロカプセル及びそれらの混合物から選択されるマイクロカプセルを含む医薬組成物であって、
前記マイクロカプセルは、フェキソフェナジンと、不水溶性重合体のコーティングとを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記マイクロカプセルは、味覚遮蔽・即放性共顆粒化マイクロカプセルである請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
前記フェキソフェナジンは、結晶性フェキソフェナジンである請求項１及び２の医薬組成物。
【請求項４】
前記フェキソフェナジンは、塩酸フェキソフェナジンである請求項１〜３の医薬組成物。
【請求項５】
前記不水溶性重合体は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アンモニオメタクリル酸塩共重合体及びそれらの混合物から成る群より選択される請求項１〜４の医薬組成物。
【請求項６】
前記不水溶性重合体は、エチルセルロースである請求項５の医薬組成物。
【請求項７】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約２％〜約４０％である請求項１〜６の医薬組成物。
【請求項８】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約１０％〜約２０％である請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約１３％〜約１８％である請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
当該医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約６０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項４の医薬組成物。
【請求項１１】
当該医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約８０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
当該医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
当該医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９５％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
前記マイクロカプセルは、界面活性剤を更に含む請求項１〜１３の医薬組成物。
【請求項１５】
前記マイクロカプセルは、滑剤又は抗粘着剤を更に含む請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
前記界面活性剤は、ドクサートナトリウム、オレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン及びラウリル硫酸ナトリウムから成る群より選択される請求項１４及び１５の医薬組成物。
【請求項１７】
前記界面活性剤は、ドクサートナトリウムである請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
任意選択的に粒化される少なくとも１つの不活性成分及び／又は少なくとも１つのイクシピエントを更に含む請求項１〜１７の医薬組成物。
【請求項１９】
前記不活性成分は、糖アルコール、サッカリド、粒化糖アルコール及び粒化サッカリドから成る群より選択される請求項１８の医薬組成物。
【請求項２０】
前記不活性成分は、ショ糖、キサンタンガム、シクロデキストリン及びそれらの混合物である請求項１８の医薬組成物。
【請求項２１】
当該医薬組成物は、タブレット、カプセル又はサチェットの剤型を有する請求項１〜２０の医薬組成物。
【請求項２２】
前記共顆粒化マイクロカプセルは、味覚遮蔽・即放性マイクロカプセル、キサンタンガム及びショ糖からなり、（前記キサンタンガム＋前記ショ糖）に対するマイクロカプセルの質量比は１：７である請求項１〜２０の医薬組成物。
【請求項２３】
前記粒化不活性成分に対する前記共顆粒化マイクロカプセルの比は、１：１である請求項１７〜２２の医薬組成物。
【請求項２４】
当該医薬組成物は、サチェットの剤型を有する請求項２２及び２３の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１の医薬組成物を調製する方法であって、
前記医薬組成物は、不水溶性重合体でコーティングされるフェキソフェナジンを有する味覚遮蔽・即放性マイクロカプセルを含み、
当該方法は、
（ａ）不水溶性重合体を有機溶媒中に溶解させる工程と、
（ｂ）フェキソフェナジンを前記有機溶媒中に懸濁させる工程と、
（ｃ）相分離により、前記不水溶性重合体のコーティングを前記フェキソフェナジンに適用する工程と、
（ｄ）前記マイクロカプセルを前記有機溶媒から分離する工程と
を含む方法。
【請求項２６】
前記フェキソフェナジンは、結晶性フェキソフェナジンである請求項２５の方法。
【請求項２７】
前記フェキソフェナジンは、塩酸フェキソフェナジンである請求項２５の方法。
【請求項２８】
（ｅ）前記分離されたマイクロカプセルを乾燥させる工程を更に含む請求項２７の方法。
【請求項２９】
工程（ｃ）を促進するために相誘発剤を前記有機溶媒に添加する工程を更に含む請求項２８の方法。
【請求項３０】
前記相誘発剤は、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン、有機ケイ素重合体及びパラフィンから成る群より選択される請求項２９の方法。
【請求項３１】
前記相誘発剤は、ポリエチレンである請求項３０の方法。
【請求項３２】
サチェットの剤型を有する味覚遮蔽・即放性の医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）不水溶性重合体を有機溶媒中に溶解させる工程と、
（ｂ）フェキソフェナジンを前記有機溶媒中に懸濁させる工程と、
（ｃ）相分離により、前記不水溶性重合体のコーティングを前記フェキソフェナジンに適用する工程と、
（ｄ）前記マイクロカプセルを前記有機溶媒から分離する工程と、
（ｅ）マイクロカプセルを湿潤化する任意選択的な工程と、
（ｆ）前記マイクロカプセルを少なくとも１つの不活性成分と共に共顆粒化する工程と、
（ｇ）少なくとも１つの不活性成分を別個に粒化する工程と、
（ｈ）工程（ｆ）において取得された共顆粒と、工程（ｇ）において取得された粒化不活性成分とを混合させる工程と、
（ｉ）工程（ｈ）のバルク混合物をサチェット内に充填する工程と
を含む方法。
【請求項３３】
個人における炎症関連疾患を治療する方法であって、
投与を必要としている個人に味覚遮蔽・即放性マイクロカプセル又は味覚遮蔽・即放性共顆粒化マイクロカプセルを含む医薬組成物を投与する工程を含み、
前記マイクロカプセルは、フェキソフェナジンと、不水溶性重合体のコーティングとを含む方法。
【請求項３４】
前記フェキソフェナジンは、結晶性フェキソフェナジンである請求項３３の方法。
【請求項３５】
前記フェキソフェナジンは、塩酸フェキソフェナジンである請求項３３及び３４の方法。
【請求項３６】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約２％〜約４０％である請求項３３の方法。
【請求項３７】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約１０％〜約２０％である請求項３５の方法。
【請求項３８】
前記マイクロカプセルのうち、前記不水溶性重合体の質量は、約１３％〜約１８％である請求項３７の方法。
【請求項３９】
前記炎症関連疾患は、季節性アレルギー鼻炎又は慢性特発性じんましんである請求項３３〜３８の方法。
【請求項４０】
前記炎症関連疾患は、季節性アレルギー鼻炎である請求項３９の方法。
【請求項４１】
前記炎症関連疾患は、慢性特発性じんましんである請求項３９の方法。
【請求項４２】
前記不水溶性重合体は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アンモニオメタクリル酸塩共重合体及びそれらの混合物から成る群より選択される請求項３３〜４１の方法。
【請求項４３】
前記不水溶性重合体は、エチルセルロースである請求項４２の方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約８０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項３３〜４３の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物は、前記塩酸フェキソフェナジンのうちの少なくとも約９０％をｐＨ６．８の日本薬局方第２液中で１５分以内に放出する請求項４４の方法。
【請求項４６】
前記マイクロカプセルは、界面活性剤を更に含む請求項３３〜４３の方法。
【請求項４７】
前記マイクロカプセルは、滑剤又は抗粘着剤を更に含む請求項４５の医薬組成物。
【請求項４８】
前記界面活性剤は、ドクサートナトリウム、オレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン及びラウリル硫酸ナトリウムから成る群より選択される請求項４７の方法。
【請求項４９】
前記界面活性剤は、ドクサートナトリウムである請求項４８の方法。
【請求項５０】
任意選択的に粒化される少なくとも１つの不活性成分及び／又は少なくとも１つのイクシピエントを更に含む請求項３３〜４９の方法。
【請求項５１】
前記不活性成分は、糖アルコール、サッカリド、粒化糖アルコール及び粒化サッカリドから成る群より選択される請求項５０の方法。
【請求項５２】
前記不活性成分は、ショ糖、キサンタンガム、シクロデキストリン及びそれらの混合物である請求項５１の方法。
【請求項５３】
前記医薬組成物は、タブレット、カプセル又はサチェットの剤型を有する請求項３３〜５２の方法。
【請求項５４】
前記医薬組成物は、サチェットの剤型を有する請求項５３の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【公表番号】特表２０１３−５０７４３３（Ｐ２０１３−５０７４３３Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３３７０９（Ｐ２０１２−５３３７０９）
【出願日】平成２２年１２月１日（２０１０．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００３１９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６７６６７
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（５０２２８８０７８）アプタリス ファーマ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１日（２０１０．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００３１９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６７６６７
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（５０２２８８０７８）アプタリス ファーマ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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