フェニルイミダゾール誘導体並びに網膜障害治療薬及び／又は予防薬
【課題】網膜障害の治療及び／又は予防に有用な医薬を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、ａは、１又は２を表す。Ｒ０はアミノ基等を、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子等を、Ｒ５はアミノ基等を、Ｒ６は、置換されたアルキル基を、ｂは１〜４、ｄは、０〜３のいずれかの整数を、Ｒ７又はＲ８はハロゲン原子等を表す。）で表される化合物。
【解決手段】式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、ａは、１又は２を表す。Ｒ０はアミノ基等を、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子等を、Ｒ５はアミノ基等を、Ｒ６は、置換されたアルキル基を、ｂは１〜４、ｄは、０〜３のいずれかの整数を、Ｒ７又はＲ８はハロゲン原子等を表す。）で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニルイミダゾール誘導体並びにこの誘導体から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する網膜障害治療薬及び／又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜が外部の光を受けると、そのエネルギーは視細胞内外節にある視物質（ロドプシン）により吸収され、電気信号に転換される。細胞内の視覚伝導経路は視細胞、双極細胞、神経節細胞の順であり、その後、視策路を経て大脳後頭葉の視覚野に伝達され、像として知覚される。
この視物質がある視細胞外節にはドコサヘキサエン酸、アラキドン酸等の高級不飽和脂肪酸が多量に存在していることから、視細胞は変性しやすいとされている。また、視細胞の変性はほぼ不可逆的である為、重篤な視力障害の原因ともなっている。
この視細胞の変性は遺伝的にも生じるが、光（紫外線）、鉄、酸素、放射線等の種々の酸化ストレスによっても生じることが知られている。特に、眼が生涯に渡って受ける光は、網膜における酸化ストレスの代表的なものであり、網膜障害の主要な原因と考えられている。
網膜障害、特に網膜光障害に伴う代表的な網脈絡膜疾患として、加齢黄斑変性（Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、以下、「ＡＭＤ」と表す）がある。ＡＭＤは加齢に伴い網膜の黄斑部に変性をきたす疾患であり、高齢化社会の進行に伴い増加の一途をたどっている。特に、欧米では中途失明原因の上位にある。ＡＭＤには、脈絡膜から発生する新生血管を伴い、網膜下出血、浮腫、漿液性網膜剥離等を生じる滲出型ＡＭＤ（以下、「Ｗｅｔ ＡＭＤ」と表す）と、脈絡膜から発生する新生血管を伴わず、網膜色素上皮細胞や脈絡膜毛細血管の地図状萎縮病巣等を認める萎縮型（以下、「Ｄｒｙ ＡＭＤ」と表す）がある。Ｗｅｔ ＡＭＤは進行が速く、予後不良で、重篤な視力障害を生ずる。一方、Ｄｒｙ ＡＭＤは進行が遅いが、病変が黄斑部に広がると高度な視力障害を生ずる。また、どちらも進行性で、両眼性となる場合が多いとされている。
Ｗｅｔ ＡＭＤの治療には、光線力学療法、レーザー治療（レーザー光凝固術）、外科的治療（新生血管抜去術、中心窩移動術等）等が用いられるが、予後に種々の課題があり、その治療満足度は極めて低く、また、内科的治療として、ＶＥＧＦ関連の治療薬等も開発されているが、投与経路、副作用等のため、満足な治療効果が挙げられていない。また、Ｄｒｙ ＡＭＤに至っては、内科的治療はほとんど行われていない。
【０００３】
一方、特許文献１には、優れた抗酸化作用と組織移行性を有するジヒドロベンゾフラン誘導体が記載されている。しかし、これらの誘導体の中には、その化学構造により実際の網膜光障害動物モデルにおいて、治療及び／又は予防効果を奏するものと、奏しないものとが存在する。
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０５２７９４号公開パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、網膜障害の治療及び／又は予防に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記課題を解決すべく、網膜光障害動物モデルを用いて、新規化合物の探索を鋭意検討した。その結果、経口投与により、優れた抗酸化作用と組織移行性を維持しつつ、網膜光障害に対して、治療及び／又は予防効果のある化合物群を見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【化１】
（式（Ｉ）中、ａは、１又は２を表す。
Ｒ０は、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を表す。
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基を表す。
Ｒ５は、Ｇ又はＧで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇはアミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はシアノ基を表す。
Ｒ６は、Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
ｂは、１〜４のいずれかの整数を表し、ｂが２以上のときＲ５は、同一又は相異なってもよい。
ｄは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｄが２以上のときＲ６は、同一又は相異なってもよい。
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はＧ以外の有機基を表す。
ｅは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｅが２以上のときＲ７は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｂ＋ｅ≦４である。
ｆは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｆが２以上のときＲ８は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｄ＋ｆ≦３である。）
で表される化合物又はその塩に関する。
【０００８】
さらに本発明は、
（２）前記式（Ｉ）で表される化合物及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する、網膜障害治療薬及び／又は予防薬に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明である前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、網膜障害、特に網膜光障害を有効に治療及び／又は予防する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
１）式（Ｉ）で表される化合物又はその塩
前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩において、ａは、１又は２を表す。ａが１である場合、２，３−ジヒドロベンゾフラン環であり、２である場合、クロマン環である。好ましくはａが１である、２，３−ジヒドロベンゾフラン環である。
【００１１】
Ｒ０は、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を表し、好ましくはアミノ基又は水酸基であり、特に好ましくはアミノ基である。
【００１２】
Ｒ０の具体例としては、アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基；メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基等のＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基；メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはアミノ基又は水酸基が挙げられ、特に好ましくはアミノ基が挙げられる。
【００１３】
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基を表し、好ましくはＣ１−６アルキル基を表す。
【００１４】
Ｒ１〜Ｒ４のＣ１−６アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基が挙げられる。
Ｃ１−６ハロアルキル基の具体例としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００１５】
前記、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基であるイミダゾール環は、前記、式（Ｉ）中のピペラジン環に対してｏ−位、ｍ−位又はｐ−位のいずれの位置で置換してもよく、好ましくはｍ−位における置換である。
イミダゾール環は、ベンゼン環と結合する際、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル又はイミダゾール−５−イルのいずれかの結合であってもよく、好ましくは、イミダゾール−１−イルである。
【００１６】
Ｒ５は、Ｇ又はＧで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。ここで、Ｇは、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ基又はシアノ基を表し、好ましくはアミノ基を表す。
Ｇの具体例としては、アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基；メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基等のＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基；メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基；シアノ基が挙げられ、好ましくはアミノ基が挙げられる。
【００１７】
ここで、Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基としては、具体的には、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アセチルアミノメチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボキシメチル基、シアノメチル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ６は、Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基としては、Ｒ５にて、例示したものと同様のものが挙げられる。
【００１９】
ｂは、Ｒ５の置換数を表し、１〜４のいずれかの整数であり、ｂが２以上のときＲ５は、同一又は相異なってもよい。
ｄは、Ｒ６の置換数を表し、０〜３のいずれかの整数であり、ｄが２以上のときＲ６は、同一又は相異なってもよい。
【００２０】
Ｒ７又はＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はＧ以外の有機基を表す。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２１】
Ｇ以外の有機基としては、ベンジルアミノ基、フェニルアミノ基、フェニルエチルアミノ基等のアリールアミノ基、好ましくはＣ６−１０アリールアミノ基；ニトロ基；ホルミル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ１−６アルキル基；ビニル基、アリル基等のＣ２−６アルケニル基；エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基等のＣ２−６アルキニル基；ビニルオキシ基、アリルオキシ基等のＣ２−６アルケニルオキシ基；エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基等のＣ２−６アルキニルオキシ基；ベンジルオキシ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、好ましくはＣ６−１０アリールオキシ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、ペンタフルオロエチル基等のＣ１−６ハロアルキル基；フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロｎ−プロポキシ基等のＣ１−６ハロアルコキシ基；メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、ｎ−プロピルチオカルボニル基、イソプロピルチオカルボニル基、ｎ−ブチルチオカルボニル基、イソブチルチオカルボニル基、ｓ−ブチルチオカルボニル基、ｔ−ブチルチオカルボニル基等のＣ１−６アルキルチオカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の芳香族炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族炭化水素基；フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基等の不飽和複素５員環基；ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基等の不飽和複素６員環基；テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基等の飽和複素環基、好ましくは５−１０員環である飽和複素環基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等のＣ１−６アルキルチオ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基；アリルスルホニル基等のＣ２−６アルケニルスルホニル基；プロパルギルスルホニル基等のアルキニルスルホニル基、好ましくはＣ２−６アルキニルスルホニル基；フェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基、好ましくはＣ６−１０アリールスルホニル基；等が挙げられる。
【００２２】
ｅは、Ｒ７の置換数を表し、０〜３のいずれかの整数であり、ｅが２以上のときＲ７は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｂ＋ｅ≦４である。
ｆは、Ｒ８の置換数を表し、０〜３のいずれかの整数であり、ｆが２以上のときＲ８は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｄ＋ｆ≦３である。
【００２３】
前記、式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば、特に制限はない。かかる塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩；等を挙げることができる。これらは、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。
【００２４】
前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００２５】
前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００２６】
前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００２７】
２）製造方法
式（Ｉ）で表される化合物でありＲ０がアミノ基である化合物は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
【化２】
【００２８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ａ、ｂ及びｄ〜ｆは前記と同じ意味を表す。
ｒ５〜ｒ８は、Ｒ５〜Ｒ８に対応した置換基又は既存の有機化学的変換方法により、Ｒ５〜Ｒ８に誘導可能な置換基を表す。
Ｒ’は、水素原子又はアミノ基の保護基を表す。）
【００２９】
即ち、式（ＩＩ）で表される化合物に酸化剤を作用させることによりホルミル化して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。ここで用いる式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、国際公開第２００４／０９２１５３号パンフレットに記載の方法により合成することができる。
【００３０】
より具体的には、化合物（ＩＩＩ）のｔ−ブタノール等のアルコール溶媒溶液に、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（以下、「ＤＢＵ」と表す）等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類；等の塩基を室温で添加した後、この混合物にｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素と水を加え、さらに過マンガン酸カリウム等の酸化剤及びホウ酸を添加して、−２０℃〜＋５０℃、好ましくは−１０℃〜＋１０℃で全容を撹拌することにより行うことができる。
【００３１】
また、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＶ）で表される化合物とを、例えばマイケル付加反応とそれに続く一般的な還元反応により、式（Ｉ−１）で表される化合物とすることができる。ここで、式（ＩＶ）で表される化合物中のＲ’は、あらかじめ水素原子とするか、保護基が在る場合は、反応系内で一般的な方法により脱保護すればよい。
【００３２】
また、式（Ｉ−１）で表される化合物のニトロ基を、水素化触媒の存在下、水素添加反応を行うか又は一般的な還元剤を用いて還元することにより、式（Ｉ−２）で表される化合物を得ることができる。
【００３３】
水素添加反応に用いる水素化触媒としては、特に制限はなく、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等の公知の水素化触媒が挙げられる。
【００３４】
この水素添加反応は適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はない。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と表す）、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と表す）等のアミド類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエステル類；及びこれら２種以上からなる混合溶媒；等が挙げられる。
【００３５】
還元剤を用いる方法としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩酸と塩化第一スズを用いて還元する方法；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒と水の混合溶媒中、酢酸と鉄を用いて還元する方法；アルコール又はアルコールと水との混合溶媒中、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム又は酢酸と亜鉛を用いて還元する方法；等が挙げられる。
【００３６】
いずれの場合も、反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
【００３７】
得られた式（Ｉ−２）で表される化合物は、置換基ｒ５〜ｒ８を、必要な場合は既存の有機化学的変換方法により、Ｒ５〜Ｒ８に相当する置換基へと誘導することで、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【００３８】
得られる化合物の構造は、赤外分光法、核磁気共鳴法、質量分析法等により、かかるスペクトルを測定することで、同定及び確認することができる。
【００３９】
３）網膜障害治療薬及び／又は予防薬
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬は、前記、式（Ｉ）で表される化合物及び塩（以下、「本発明化合物」と表す）からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する。
本発明化合物は、網膜障害治療（好ましくは、網膜光障害）及び／又は予防、網膜障害を伴う網脈絡膜疾患（好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、特に好ましくは、加齢黄斑変性）の治療及び／又は予防、網膜障害を伴う眼疾患の治療及び／又は予防に用いることができる。
【００４０】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬において、本発明化合物の治療有効量は、年齢、体重、患者の症状、患者の体質、剤形等において適宜選択できる。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、本発明化合物０．０１７ｍｇ〜３３．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．１７ｍｇ〜１１．７ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．７ｍｇ〜３３ｍｇ／日である。例えば、体重６０ｋｇのヒトに投与する場合、本発明化合物の用量範囲は、１日１ｍｇ〜２．０ｇ、好ましくは、１日１０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜２００ｍｇとなるが、患者の症状、患者の体質、剤形等によってはこの範囲以外の用量とすることもできる。
【００４１】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬は、有効成分である本発明化合物のほかに、慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とすることができる。
【００４２】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬に用いる賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を含有させることができる。また、経口用の網膜障害治療薬及び／又は予防薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。
【００４３】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬は、前記疾病の医薬として、任意の様式で投与することができる。
例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができ、その形態も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質カプセル、硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。
【００４４】
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版、マック・パブリシング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。
【００４５】
注射剤としては、無菌の、水性の溶液剤、非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等を含有させることができる。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、注射剤用蒸留水、生理食塩水等が挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油；エタノール等のアルコール類；ポリソルベート（商品名）；等が挙げられる。これらの組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶剤、溶解補助剤等の添加剤を含有することができる。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００４６】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」と表す）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に本発明化合物０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。
【００４７】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に本発明化合物０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。
本発明化合物は、有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよく、また、前記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。
【００４８】
本発明化合物を点眼剤とする場合は、本発明化合物の１種又は２種以上を通常使用される基剤溶媒に加えて水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。点眼剤は無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。
【００４９】
点眼剤中における本発明化合物の濃度は、０．０００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、特に好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も患者の症状、患者の体質等により１日１回又は数回に分けて各数滴等とすることができる。前記投与量は目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【００５０】
前記、点眼剤には、本発明化合物と反応しない範囲の、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。
【００５１】
緩衝剤の具体例としては、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。等張化剤の具体例としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類；グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩化ナトリウム等の塩類；等が挙げられる。防腐剤の具体例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類；ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアリールアルキルアルコール類；ソルピン酸又はその塩等；等が挙げられる。ｐＨ調整剤の具体例としては、リン酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。増粘剤の具体例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやそれらの塩等が挙げられる。キレート剤の具体例としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等が挙げられる。可溶化剤の具体例としては、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００５２】
本発明化合物を眼軟膏剤とする場合、本発明化合物の１種又は２種以上を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。
眼軟膏剤における本発明化合物の濃度は、０．０００１〜１０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、特に好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も患者の症状、患者の体質等により１日１回又は数回とすることができる。前記投与量は目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【００５３】
４）実施の形態
【実施例】
【００５４】
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
【００５５】
（実施例１）
４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔４−アミノ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジンの製造（化合物番号１−１）
【００５６】
工程１：２−イミダゾール−１−イル−４−フルオロニトロベンゼンの製造
【００５７】
【化３】
【００５８】
２，４−ジフルオロニトロベンゼン４．００ｇ、イミダゾール１．７１ｇ及び炭酸カリウム３．８２ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、室温で１日間撹拌した。この反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１（体積比））で精製して、目的物を３．８７ｇ得た。
【００５９】
工程２：２−イミダゾール−１−イル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ニトロベンゼンの製造
【００６０】
【化４】
【００６１】
２−イミダゾール−１−イル−４−フルオロニトロベンゼン３．８７ｇ、１−アセチルピペラジン２．６４ｇ及び炭酸カリウム３．３６ｇをジメチルスルホキシド９ｍｌに懸濁し、１００℃で２時間撹拌した。この反応液に水を加え、析出した結晶をろ別し、水、エーテルで順次洗浄した。得られた固体にクロロホルム、メタノールを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１（体積比））で精製して、目的物を５．７８ｇ得た。
【００６２】
工程３：２−イミダゾール−１−イル−４−ピペラジン−１−イルニトロベンゼンの製造
【００６３】
【化５】
【００６４】
２−イミダゾール−１−イル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ニトロベンゼン２．７５ｇを濃塩酸４４ｍｌに溶解し、加熱還流下８．５時間撹拌した。反応後冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム−メタノール混合溶液で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を２．０９ｇ得た。
【００６５】
工程４：４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔４−ニトロ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジンの製造
【００６６】
【化６】
【００６７】
１−〔４−ニトロ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジン１．０５ｇ及び２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アルデヒド１．０５ｇを塩化メチレン３３ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸０．４８ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌した。この反応液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．６３ｇを添加し、全容を室温で１晩攪拌した。反応液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層に２規定塩酸を加え水層に逆抽出した後、水層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で精製して、目的物を１．７１ｇ得た。
【００６８】
工程５：４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔４−アミノ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジンの製造
【００６９】
【化７】
【００７０】
４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔４−ニトロ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジン１．７１ｇを酢酸５７ｍｌに溶解し、氷浴で冷却しながら亜鉛粉末４．４２ｇを徐々に添加した。添加後、全容を室温で５０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した後、濾液から溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で精製して、目的物を１．１３ｇ得た。
融点：２０５−２０７℃
【００７１】
（参考例１）
２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アルデヒドの製造
ｔ−ブタノール５０ｍｌに６０％水素化ナトリウム０．４ｇを加え、室温で１０分間撹拌した。そこへ、ｔ−ブタノール８０ｍｌに溶解した２，２，６，７−テトラメチル−４−ニトロメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン０．８０ｇを加え、室温で２０分間撹拌した。この溶液に、ｎ−ヘキサン１２００ｍｌ及び水５０ｍｌに過マンガン酸カリウム０．８０ｇ及びホウ酸０．６３ｇを溶解した溶液を加え、全容を室温で１０分間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、反応液の色が無色になるまで撹拌した。得られた反応処理液をｎ−ヘキサンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、目的物を粗生成物として０．７１ｇ得た。
【００７２】
前記実施例記載の化合物を含め、本発明化合物の実施例を以下の表に示す。
なお、表中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基を、ｉＰｒはイソプロピル基を、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を、Ａｃはアセチル基を表す。
【００７３】
【表１】
【００７４】
【表２】
【００７５】
【表３】
【００７６】
【表４】
【００７７】
化合物１−２５の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）
1.5(s, 6H), 2.06(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.7(br, 4H), 2.9(s, 2H), 3.1(br, 4H), 3.6(s, 2H), 6.6(d, 1H), 6.7(d, 1H), 6.9(dd, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2(s, 1H), 7.6(s, 1H)
【００７８】
（製剤の調製）
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
製剤実施例１ 経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）の調製
【００７９】
前記組成となるように、本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。
【００８０】
（網膜光障害モデル試験）
網膜光障害モデルとして汎用されるマウス網膜光障害モデル（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００１；２７６：２３０００−２３００８に準ずる）を用いて、本発明化合物の有用性（網膜光障害に対する改善率）を評価した。ここで、網膜光障害に対する改善率は、網膜電図におけるｂ波の挙動に基づき算出した。
尚、網膜電図とは、網膜に光を照射した時に記録される電位変化であり、網膜機能を電気生理学的に評価する場合に使用する。
この網膜電図の基本形は、光照射により最初に生じる負の電位変動（ａ波）、次に、鋭く立ち上がった後に急降下する大きな正の電位変動（ｂ波）、さらに緩やかに増大する正の電位変動（ｃ波）に、分類され、網膜機能の判定、網膜障害及びそれに伴う網脈酪膜疾患の診断に使用される。この網膜電図における各波の電位の減弱は網膜機能低下を意味する。すなわち、種々の疾患等により、網膜に何らかの障害が出れば、網膜電図上の各波の振幅に低下等の変動が見られる。
尚、本試験において、基剤のみを投与した光照射群のｂ波の振幅は、通常光群の約２０％にまで低下していた。
【００８１】
１．被験化合物溶液の調製
被験化合物は、溶媒（１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液）に懸濁させ、０．６％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）及び／又は６％（ｗ／ｖ）の被験化合物懸濁液を調製した。
【００８２】
２．試験及び測定方法
１）被験化合物群：
８週令のＢＡＬＢ／ｃ系の雄マウス（体重約２５ｇ）を２４時間暗所で飼育した後、被験化合物懸濁液を経口投与（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）し、その１時間後に白色光５０００ルックスを２時間連続照射した。その後、２２時間暗順応させた後、ポータブルＥＲＧ＆ＶＥＰ ＬＥ−３０００（トーメーコーポレーション社製）又はＮＥＣ ＳＹＮＡＸ ＥＲ１１００（ＮＥＣ三栄社製）を使用して、網膜電位を測定した。
２) 光照射群：
被験化合物懸濁液の代わりに、溶媒のみを経口投与し、それ以外は、被験化合物群と同様の操作を行った。
３）通常光群：
被験化合物懸濁液の代わりに、溶媒のみを経口投与し、光照射を実施せず、２２時間暗順応からは、被験化合物群と同様の操作を行った。
【００８３】
３．ｂ波改善率（％）の計算式
【数１】
【００８４】
４．試験結果
試験結果の一例として、被験化合物として、本発明化合物１−１、本発明化合物１−１３及び参考化合物Ａ［（ＷＯ２００７／０５２７９４）記載の化合物］を使用した時のｂ波改善率を［表５］に示す。
【００８５】
【化８】
【００８６】
【表５】
【００８７】
本発明化合物は、網膜光障害動物モデルにおける、ｂ波の振幅の低下を抑制した。すなわち、本発明化合物は網膜光障害動物モデルにおいて、網膜光障害の治療及び／又は予防効果を示した。
また、その化学構造及びその作用効果が類似する参考化合物Ａにおいては、高用量においてもｂ波の振幅の低下を抑制効果は認められなかった。
【００８８】
以上より、本発明化合物は網膜障害治療薬及び／又は予防薬、特に網膜光障害を伴う網脈絡膜疾患の治療薬及び／又は予防薬として有用であることが期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニルイミダゾール誘導体並びにこの誘導体から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する網膜障害治療薬及び／又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜が外部の光を受けると、そのエネルギーは視細胞内外節にある視物質（ロドプシン）により吸収され、電気信号に転換される。細胞内の視覚伝導経路は視細胞、双極細胞、神経節細胞の順であり、その後、視策路を経て大脳後頭葉の視覚野に伝達され、像として知覚される。
この視物質がある視細胞外節にはドコサヘキサエン酸、アラキドン酸等の高級不飽和脂肪酸が多量に存在していることから、視細胞は変性しやすいとされている。また、視細胞の変性はほぼ不可逆的である為、重篤な視力障害の原因ともなっている。
この視細胞の変性は遺伝的にも生じるが、光（紫外線）、鉄、酸素、放射線等の種々の酸化ストレスによっても生じることが知られている。特に、眼が生涯に渡って受ける光は、網膜における酸化ストレスの代表的なものであり、網膜障害の主要な原因と考えられている。
網膜障害、特に網膜光障害に伴う代表的な網脈絡膜疾患として、加齢黄斑変性（Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、以下、「ＡＭＤ」と表す）がある。ＡＭＤは加齢に伴い網膜の黄斑部に変性をきたす疾患であり、高齢化社会の進行に伴い増加の一途をたどっている。特に、欧米では中途失明原因の上位にある。ＡＭＤには、脈絡膜から発生する新生血管を伴い、網膜下出血、浮腫、漿液性網膜剥離等を生じる滲出型ＡＭＤ（以下、「Ｗｅｔ ＡＭＤ」と表す）と、脈絡膜から発生する新生血管を伴わず、網膜色素上皮細胞や脈絡膜毛細血管の地図状萎縮病巣等を認める萎縮型（以下、「Ｄｒｙ ＡＭＤ」と表す）がある。Ｗｅｔ ＡＭＤは進行が速く、予後不良で、重篤な視力障害を生ずる。一方、Ｄｒｙ ＡＭＤは進行が遅いが、病変が黄斑部に広がると高度な視力障害を生ずる。また、どちらも進行性で、両眼性となる場合が多いとされている。
Ｗｅｔ ＡＭＤの治療には、光線力学療法、レーザー治療（レーザー光凝固術）、外科的治療（新生血管抜去術、中心窩移動術等）等が用いられるが、予後に種々の課題があり、その治療満足度は極めて低く、また、内科的治療として、ＶＥＧＦ関連の治療薬等も開発されているが、投与経路、副作用等のため、満足な治療効果が挙げられていない。また、Ｄｒｙ ＡＭＤに至っては、内科的治療はほとんど行われていない。
【０００３】
一方、特許文献１には、優れた抗酸化作用と組織移行性を有するジヒドロベンゾフラン誘導体が記載されている。しかし、これらの誘導体の中には、その化学構造により実際の網膜光障害動物モデルにおいて、治療及び／又は予防効果を奏するものと、奏しないものとが存在する。
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０５２７９４号公開パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、網膜障害の治療及び／又は予防に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記課題を解決すべく、網膜光障害動物モデルを用いて、新規化合物の探索を鋭意検討した。その結果、経口投与により、優れた抗酸化作用と組織移行性を維持しつつ、網膜光障害に対して、治療及び／又は予防効果のある化合物群を見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【化１】
（式（Ｉ）中、ａは、１又は２を表す。
Ｒ０は、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を表す。
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基を表す。
Ｒ５は、Ｇ又はＧで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇはアミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はシアノ基を表す。
Ｒ６は、Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
ｂは、１〜４のいずれかの整数を表し、ｂが２以上のときＲ５は、同一又は相異なってもよい。
ｄは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｄが２以上のときＲ６は、同一又は相異なってもよい。
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はＧ以外の有機基を表す。
ｅは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｅが２以上のときＲ７は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｂ＋ｅ≦４である。
ｆは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｆが２以上のときＲ８は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｄ＋ｆ≦３である。）
で表される化合物又はその塩に関する。
【０００８】
さらに本発明は、
（２）前記式（Ｉ）で表される化合物及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する、網膜障害治療薬及び／又は予防薬に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明である前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、網膜障害、特に網膜光障害を有効に治療及び／又は予防する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
１）式（Ｉ）で表される化合物又はその塩
前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩において、ａは、１又は２を表す。ａが１である場合、２，３−ジヒドロベンゾフラン環であり、２である場合、クロマン環である。好ましくはａが１である、２，３−ジヒドロベンゾフラン環である。
【００１１】
Ｒ０は、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を表し、好ましくはアミノ基又は水酸基であり、特に好ましくはアミノ基である。
【００１２】
Ｒ０の具体例としては、アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基；メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基等のＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基；メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはアミノ基又は水酸基が挙げられ、特に好ましくはアミノ基が挙げられる。
【００１３】
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基を表し、好ましくはＣ１−６アルキル基を表す。
【００１４】
Ｒ１〜Ｒ４のＣ１−６アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基が挙げられる。
Ｃ１−６ハロアルキル基の具体例としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００１５】
前記、式（Ｉ）中のベンゼン環上の置換基であるイミダゾール環は、前記、式（Ｉ）中のピペラジン環に対してｏ−位、ｍ−位又はｐ−位のいずれの位置で置換してもよく、好ましくはｍ−位における置換である。
イミダゾール環は、ベンゼン環と結合する際、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル又はイミダゾール−５−イルのいずれかの結合であってもよく、好ましくは、イミダゾール−１−イルである。
【００１６】
Ｒ５は、Ｇ又はＧで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。ここで、Ｇは、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ基又はシアノ基を表し、好ましくはアミノ基を表す。
Ｇの具体例としては、アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基；メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基等のＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基；メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基；シアノ基が挙げられ、好ましくはアミノ基が挙げられる。
【００１７】
ここで、Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基としては、具体的には、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アセチルアミノメチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボキシメチル基、シアノメチル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ６は、Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基としては、Ｒ５にて、例示したものと同様のものが挙げられる。
【００１９】
ｂは、Ｒ５の置換数を表し、１〜４のいずれかの整数であり、ｂが２以上のときＲ５は、同一又は相異なってもよい。
ｄは、Ｒ６の置換数を表し、０〜３のいずれかの整数であり、ｄが２以上のときＲ６は、同一又は相異なってもよい。
【００２０】
Ｒ７又はＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はＧ以外の有機基を表す。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２１】
Ｇ以外の有機基としては、ベンジルアミノ基、フェニルアミノ基、フェニルエチルアミノ基等のアリールアミノ基、好ましくはＣ６−１０アリールアミノ基；ニトロ基；ホルミル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ１−６アルキル基；ビニル基、アリル基等のＣ２−６アルケニル基；エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基等のＣ２−６アルキニル基；ビニルオキシ基、アリルオキシ基等のＣ２−６アルケニルオキシ基；エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基等のＣ２−６アルキニルオキシ基；ベンジルオキシ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、好ましくはＣ６−１０アリールオキシ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、ペンタフルオロエチル基等のＣ１−６ハロアルキル基；フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロｎ−プロポキシ基等のＣ１−６ハロアルコキシ基；メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、ｎ−プロピルチオカルボニル基、イソプロピルチオカルボニル基、ｎ−ブチルチオカルボニル基、イソブチルチオカルボニル基、ｓ−ブチルチオカルボニル基、ｔ−ブチルチオカルボニル基等のＣ１−６アルキルチオカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の芳香族炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族炭化水素基；フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基等の不飽和複素５員環基；ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基等の不飽和複素６員環基；テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基等の飽和複素環基、好ましくは５−１０員環である飽和複素環基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等のＣ１−６アルキルチオ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基；アリルスルホニル基等のＣ２−６アルケニルスルホニル基；プロパルギルスルホニル基等のアルキニルスルホニル基、好ましくはＣ２−６アルキニルスルホニル基；フェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基、好ましくはＣ６−１０アリールスルホニル基；等が挙げられる。
【００２２】
ｅは、Ｒ７の置換数を表し、０〜３のいずれかの整数であり、ｅが２以上のときＲ７は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｂ＋ｅ≦４である。
ｆは、Ｒ８の置換数を表し、０〜３のいずれかの整数であり、ｆが２以上のときＲ８は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｄ＋ｆ≦３である。
【００２３】
前記、式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば、特に制限はない。かかる塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩；等を挙げることができる。これらは、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。
【００２４】
前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００２５】
前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００２６】
前記、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００２７】
２）製造方法
式（Ｉ）で表される化合物でありＲ０がアミノ基である化合物は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
【化２】
【００２８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ａ、ｂ及びｄ〜ｆは前記と同じ意味を表す。
ｒ５〜ｒ８は、Ｒ５〜Ｒ８に対応した置換基又は既存の有機化学的変換方法により、Ｒ５〜Ｒ８に誘導可能な置換基を表す。
Ｒ’は、水素原子又はアミノ基の保護基を表す。）
【００２９】
即ち、式（ＩＩ）で表される化合物に酸化剤を作用させることによりホルミル化して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。ここで用いる式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、国際公開第２００４／０９２１５３号パンフレットに記載の方法により合成することができる。
【００３０】
より具体的には、化合物（ＩＩＩ）のｔ−ブタノール等のアルコール溶媒溶液に、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（以下、「ＤＢＵ」と表す）等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類；等の塩基を室温で添加した後、この混合物にｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素と水を加え、さらに過マンガン酸カリウム等の酸化剤及びホウ酸を添加して、−２０℃〜＋５０℃、好ましくは−１０℃〜＋１０℃で全容を撹拌することにより行うことができる。
【００３１】
また、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＶ）で表される化合物とを、例えばマイケル付加反応とそれに続く一般的な還元反応により、式（Ｉ−１）で表される化合物とすることができる。ここで、式（ＩＶ）で表される化合物中のＲ’は、あらかじめ水素原子とするか、保護基が在る場合は、反応系内で一般的な方法により脱保護すればよい。
【００３２】
また、式（Ｉ−１）で表される化合物のニトロ基を、水素化触媒の存在下、水素添加反応を行うか又は一般的な還元剤を用いて還元することにより、式（Ｉ−２）で表される化合物を得ることができる。
【００３３】
水素添加反応に用いる水素化触媒としては、特に制限はなく、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等の公知の水素化触媒が挙げられる。
【００３４】
この水素添加反応は適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はない。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と表す）、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と表す）等のアミド類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエステル類；及びこれら２種以上からなる混合溶媒；等が挙げられる。
【００３５】
還元剤を用いる方法としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩酸と塩化第一スズを用いて還元する方法；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒と水の混合溶媒中、酢酸と鉄を用いて還元する方法；アルコール又はアルコールと水との混合溶媒中、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム又は酢酸と亜鉛を用いて還元する方法；等が挙げられる。
【００３６】
いずれの場合も、反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
【００３７】
得られた式（Ｉ−２）で表される化合物は、置換基ｒ５〜ｒ８を、必要な場合は既存の有機化学的変換方法により、Ｒ５〜Ｒ８に相当する置換基へと誘導することで、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【００３８】
得られる化合物の構造は、赤外分光法、核磁気共鳴法、質量分析法等により、かかるスペクトルを測定することで、同定及び確認することができる。
【００３９】
３）網膜障害治療薬及び／又は予防薬
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬は、前記、式（Ｉ）で表される化合物及び塩（以下、「本発明化合物」と表す）からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する。
本発明化合物は、網膜障害治療（好ましくは、網膜光障害）及び／又は予防、網膜障害を伴う網脈絡膜疾患（好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、特に好ましくは、加齢黄斑変性）の治療及び／又は予防、網膜障害を伴う眼疾患の治療及び／又は予防に用いることができる。
【００４０】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬において、本発明化合物の治療有効量は、年齢、体重、患者の症状、患者の体質、剤形等において適宜選択できる。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、本発明化合物０．０１７ｍｇ〜３３．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．１７ｍｇ〜１１．７ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．７ｍｇ〜３３ｍｇ／日である。例えば、体重６０ｋｇのヒトに投与する場合、本発明化合物の用量範囲は、１日１ｍｇ〜２．０ｇ、好ましくは、１日１０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜２００ｍｇとなるが、患者の症状、患者の体質、剤形等によってはこの範囲以外の用量とすることもできる。
【００４１】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬は、有効成分である本発明化合物のほかに、慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とすることができる。
【００４２】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬に用いる賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を含有させることができる。また、経口用の網膜障害治療薬及び／又は予防薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。
【００４３】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬は、前記疾病の医薬として、任意の様式で投与することができる。
例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができ、その形態も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質カプセル、硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。
【００４４】
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版、マック・パブリシング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。
【００４５】
注射剤としては、無菌の、水性の溶液剤、非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等を含有させることができる。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、注射剤用蒸留水、生理食塩水等が挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油；エタノール等のアルコール類；ポリソルベート（商品名）；等が挙げられる。これらの組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶剤、溶解補助剤等の添加剤を含有することができる。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００４６】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」と表す）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に本発明化合物０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。
【００４７】
本発明の網膜障害治療薬及び／又は予防薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に本発明化合物０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。
本発明化合物は、有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよく、また、前記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。
【００４８】
本発明化合物を点眼剤とする場合は、本発明化合物の１種又は２種以上を通常使用される基剤溶媒に加えて水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。点眼剤は無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。
【００４９】
点眼剤中における本発明化合物の濃度は、０．０００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、特に好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も患者の症状、患者の体質等により１日１回又は数回に分けて各数滴等とすることができる。前記投与量は目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【００５０】
前記、点眼剤には、本発明化合物と反応しない範囲の、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。
【００５１】
緩衝剤の具体例としては、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。等張化剤の具体例としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類；グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩化ナトリウム等の塩類；等が挙げられる。防腐剤の具体例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類；ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアリールアルキルアルコール類；ソルピン酸又はその塩等；等が挙げられる。ｐＨ調整剤の具体例としては、リン酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。増粘剤の具体例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやそれらの塩等が挙げられる。キレート剤の具体例としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等が挙げられる。可溶化剤の具体例としては、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００５２】
本発明化合物を眼軟膏剤とする場合、本発明化合物の１種又は２種以上を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。
眼軟膏剤における本発明化合物の濃度は、０．０００１〜１０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、特に好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も患者の症状、患者の体質等により１日１回又は数回とすることができる。前記投与量は目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【００５３】
４）実施の形態
【実施例】
【００５４】
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
【００５５】
（実施例１）
４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔４−アミノ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジンの製造（化合物番号１−１）
【００５６】
工程１：２−イミダゾール−１−イル−４−フルオロニトロベンゼンの製造
【００５７】
【化３】
【００５８】
２，４−ジフルオロニトロベンゼン４．００ｇ、イミダゾール１．７１ｇ及び炭酸カリウム３．８２ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、室温で１日間撹拌した。この反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１（体積比））で精製して、目的物を３．８７ｇ得た。
【００５９】
工程２：２−イミダゾール−１−イル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ニトロベンゼンの製造
【００６０】
【化４】
【００６１】
２−イミダゾール−１−イル−４−フルオロニトロベンゼン３．８７ｇ、１−アセチルピペラジン２．６４ｇ及び炭酸カリウム３．３６ｇをジメチルスルホキシド９ｍｌに懸濁し、１００℃で２時間撹拌した。この反応液に水を加え、析出した結晶をろ別し、水、エーテルで順次洗浄した。得られた固体にクロロホルム、メタノールを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１（体積比））で精製して、目的物を５．７８ｇ得た。
【００６２】
工程３：２−イミダゾール−１−イル−４−ピペラジン−１−イルニトロベンゼンの製造
【００６３】
【化５】
【００６４】
２−イミダゾール−１−イル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ニトロベンゼン２．７５ｇを濃塩酸４４ｍｌに溶解し、加熱還流下８．５時間撹拌した。反応後冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム−メタノール混合溶液で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を２．０９ｇ得た。
【００６５】
工程４：４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔４−ニトロ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジンの製造
【００６６】
【化６】
【００６７】
１−〔４−ニトロ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジン１．０５ｇ及び２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アルデヒド１．０５ｇを塩化メチレン３３ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸０．４８ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌した。この反応液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．６３ｇを添加し、全容を室温で１晩攪拌した。反応液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層に２規定塩酸を加え水層に逆抽出した後、水層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で精製して、目的物を１．７１ｇ得た。
【００６８】
工程５：４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔４−アミノ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジンの製造
【００６９】
【化７】
【００７０】
４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔４−ニトロ−３−イミダゾール−１−イルフェニル〕ピペラジン１．７１ｇを酢酸５７ｍｌに溶解し、氷浴で冷却しながら亜鉛粉末４．４２ｇを徐々に添加した。添加後、全容を室温で５０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した後、濾液から溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で精製して、目的物を１．１３ｇ得た。
融点：２０５−２０７℃
【００７１】
（参考例１）
２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アルデヒドの製造
ｔ−ブタノール５０ｍｌに６０％水素化ナトリウム０．４ｇを加え、室温で１０分間撹拌した。そこへ、ｔ−ブタノール８０ｍｌに溶解した２，２，６，７−テトラメチル−４−ニトロメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン０．８０ｇを加え、室温で２０分間撹拌した。この溶液に、ｎ−ヘキサン１２００ｍｌ及び水５０ｍｌに過マンガン酸カリウム０．８０ｇ及びホウ酸０．６３ｇを溶解した溶液を加え、全容を室温で１０分間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、反応液の色が無色になるまで撹拌した。得られた反応処理液をｎ−ヘキサンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、目的物を粗生成物として０．７１ｇ得た。
【００７２】
前記実施例記載の化合物を含め、本発明化合物の実施例を以下の表に示す。
なお、表中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基を、ｉＰｒはイソプロピル基を、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を、Ａｃはアセチル基を表す。
【００７３】
【表１】
【００７４】
【表２】
【００７５】
【表３】
【００７６】
【表４】
【００７７】
化合物１−２５の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）
1.5(s, 6H), 2.06(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.7(br, 4H), 2.9(s, 2H), 3.1(br, 4H), 3.6(s, 2H), 6.6(d, 1H), 6.7(d, 1H), 6.9(dd, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2(s, 1H), 7.6(s, 1H)
【００７８】
（製剤の調製）
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
製剤実施例１ 経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）の調製
【００７９】
前記組成となるように、本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。
【００８０】
（網膜光障害モデル試験）
網膜光障害モデルとして汎用されるマウス網膜光障害モデル（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００１；２７６：２３０００−２３００８に準ずる）を用いて、本発明化合物の有用性（網膜光障害に対する改善率）を評価した。ここで、網膜光障害に対する改善率は、網膜電図におけるｂ波の挙動に基づき算出した。
尚、網膜電図とは、網膜に光を照射した時に記録される電位変化であり、網膜機能を電気生理学的に評価する場合に使用する。
この網膜電図の基本形は、光照射により最初に生じる負の電位変動（ａ波）、次に、鋭く立ち上がった後に急降下する大きな正の電位変動（ｂ波）、さらに緩やかに増大する正の電位変動（ｃ波）に、分類され、網膜機能の判定、網膜障害及びそれに伴う網脈酪膜疾患の診断に使用される。この網膜電図における各波の電位の減弱は網膜機能低下を意味する。すなわち、種々の疾患等により、網膜に何らかの障害が出れば、網膜電図上の各波の振幅に低下等の変動が見られる。
尚、本試験において、基剤のみを投与した光照射群のｂ波の振幅は、通常光群の約２０％にまで低下していた。
【００８１】
１．被験化合物溶液の調製
被験化合物は、溶媒（１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液）に懸濁させ、０．６％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）及び／又は６％（ｗ／ｖ）の被験化合物懸濁液を調製した。
【００８２】
２．試験及び測定方法
１）被験化合物群：
８週令のＢＡＬＢ／ｃ系の雄マウス（体重約２５ｇ）を２４時間暗所で飼育した後、被験化合物懸濁液を経口投与（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）し、その１時間後に白色光５０００ルックスを２時間連続照射した。その後、２２時間暗順応させた後、ポータブルＥＲＧ＆ＶＥＰ ＬＥ−３０００（トーメーコーポレーション社製）又はＮＥＣ ＳＹＮＡＸ ＥＲ１１００（ＮＥＣ三栄社製）を使用して、網膜電位を測定した。
２) 光照射群：
被験化合物懸濁液の代わりに、溶媒のみを経口投与し、それ以外は、被験化合物群と同様の操作を行った。
３）通常光群：
被験化合物懸濁液の代わりに、溶媒のみを経口投与し、光照射を実施せず、２２時間暗順応からは、被験化合物群と同様の操作を行った。
【００８３】
３．ｂ波改善率（％）の計算式
【数１】
【００８４】
４．試験結果
試験結果の一例として、被験化合物として、本発明化合物１−１、本発明化合物１−１３及び参考化合物Ａ［（ＷＯ２００７／０５２７９４）記載の化合物］を使用した時のｂ波改善率を［表５］に示す。
【００８５】
【化８】
【００８６】
【表５】
【００８７】
本発明化合物は、網膜光障害動物モデルにおける、ｂ波の振幅の低下を抑制した。すなわち、本発明化合物は網膜光障害動物モデルにおいて、網膜光障害の治療及び／又は予防効果を示した。
また、その化学構造及びその作用効果が類似する参考化合物Ａにおいては、高用量においてもｂ波の振幅の低下を抑制効果は認められなかった。
【００８８】
以上より、本発明化合物は網膜障害治療薬及び／又は予防薬、特に網膜光障害を伴う網脈絡膜疾患の治療薬及び／又は予防薬として有用であることが期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式（Ｉ）中、ａは、１又は２を表す。
Ｒ０は、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を表す。
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基を表す。
Ｒ５は、Ｇ又はＧで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇはアミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はシアノ基を表す。
Ｒ６は、Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
ｂは、１〜４のいずれかの整数を表し、ｂが２以上のときＲ５は、同一又は相異なってもよい。
ｄは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｄが２以上のときＲ６は、同一又は相異なってもよい。
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はＧ以外の有機基を表す。
ｅは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｅが２以上のときＲ７は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｂ＋ｅ≦４である。
ｆは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｆが２以上のときＲ８は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｄ＋ｆ≦３である。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表される化合物及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する、網膜障害治療薬及び／又は予防薬。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式（Ｉ）中、ａは、１又は２を表す。
Ｒ０は、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を表す。
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基を表す。
Ｒ５は、Ｇ又はＧで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇはアミノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基又はシアノ基を表す。
Ｒ６は、Ｇで置換されたＣ１−６アルキル基を表す。
ｂは、１〜４のいずれかの整数を表し、ｂが２以上のときＲ５は、同一又は相異なってもよい。
ｄは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｄが２以上のときＲ６は、同一又は相異なってもよい。
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はＧ以外の有機基を表す。
ｅは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｅが２以上のときＲ７は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｂ＋ｅ≦４である。
ｆは、０〜３のいずれかの整数を表し、ｆが２以上のときＲ８は、同一又は相異なってもよい。ただし、ｄ＋ｆ≦３である。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表される化合物及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する、網膜障害治療薬及び／又は予防薬。
【公開番号】特開２０１１−１４８７０４（Ｐ２０１１−１４８７０４Ａ）
【公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１１９５２４（Ｐ２００８−１１９５２４）
【出願日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
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