フェンタニル類を含む経皮吸収型貼付剤およびその製造方法ならびにフェンタニル類の結晶析出抑制方法および結晶析出抑制剤
【課題】皮膚粘着性を低下させることなく経時的なフェンタニルの結晶の析出を抑制し、かつ、薬物安定性を有し、しかも皮膚刺激性が低く、フェンタニルの皮膚透過性が極めて良好なフェンタニル類含有貼付剤の提供。
【解決手段】粘着剤層中に、フェンタニルまたはその塩とヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有し、当該フェンタニルまたはその塩が粘着剤層中に溶解状態で存在することを特徴とする経皮吸収型貼付剤、およびその製造方法。また、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制方法。
【解決手段】粘着剤層中に、フェンタニルまたはその塩とヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有し、当該フェンタニルまたはその塩が粘着剤層中に溶解状態で存在することを特徴とする経皮吸収型貼付剤、およびその製造方法。また、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘着剤層中からのフェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出を抑制したフェンタニル類を含む経皮吸収型貼付剤およびその製造方法並びにフェンタニル類の結晶析出抑制方法および結晶析出抑制剤に関する。本発明により得られる、安定化されたフェンタニル類を含む経皮吸収型貼付剤は、経時な薬物安定性に優れ、効果持続性の麻酔剤や鎮痛剤としての利用が大いに期待される。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニル（化学名：Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド）やその塩は、合成オピオイド系鎮痛薬であり、主に注射剤として急性の術後疼痛や慢性のがん性疼痛の治療などに使用されている。さらに注射剤に加え、フェンタニルを含有する貼付剤も開発され（特許文献１参照）、すでに日本国内においても市販されており、臨床の場において高い効果を得ている。
【０００３】
この貼付剤は、リザーバー型を有しており、フェンタニルの持続的な放出性に優れ、注射剤に比べて作用時間が長く、がん性疼痛の治療に適している。その一方で、製剤の構成は、支持体、薬物貯蔵層、放出制御層、粘着剤層およびライナーからなり、その製剤の製造は工程数が多く複雑であり、また、精度の高い技術が必要である。そのため、一般の貼付剤よりも高い製造コストとなり、改善が必要とされた。
【０００４】
さらに、この製剤は１枚を連続で３日間貼付して使用する用法にもかかわらず、粘着不足による貼付中の剥がれ・めくれ、経時的なアルコールの揮散によるフェンタニルの結晶化が問題となっていた。また、国内外において、薬物貯蔵層からの薬液の漏出、製剤の誤用例、乱用が報告されており、万が一、患者または患者以外の健康人の皮膚に薬液が直接接触した場合、呼吸抑制など重篤・致死的な健康障害が発生する可能性が懸念されている。
【０００５】
近年では、マトリックス型のフェンタニル含有貼付剤が開発されている。マトリックス型の貼付剤はリザーバー型の貼付剤と比較して構成がシンプルで製造方法が簡便であるため、低コストで製造することができる。しかしながら、マトリックス型の貼付剤は放出制御層を有していないため、リザーバー型の貼付剤と比較して、一般的に薬物の皮膚への移行は速やかに行われるものの、薬物吸収の持続性が低く、その改善を必要とした。
【０００６】
上記の問題を改善したマトリックス型のフェンタニル貼付剤も開発されている。例えば、シリコーン系粘着基剤中にフェンタニルを含有する貼付剤（特許文献２参照）、フェンタニルを含み、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂を単独で含有する貼付剤（特許文献３参照）、フェンタニル、ポリイソブチレン、鉱油および吸収促進剤を含有する貼付剤（特許文献４参照）、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー（粘着付与剤）、有機液剤（吸収促進剤）を含有する貼付剤（特許文献５参照）などが開示されている。
【０００７】
その中で、例えば特許文献２に用いられているシリコーン粘着基剤は、一般的に皮膚への粘着性に乏しく、貼付時のはがれ・めくれが生じ、がん患者に対する薬物の安定した投与、つまり、薬物の有効血中濃度の維持ができない可能性がある。
【０００８】
また、特許文献３の発明品は、皮膚への粘着性に優れた製剤であるが、粘着付与樹脂に用いられる脂環族飽和炭化水素樹脂は、他の粘着付与樹脂に比べフェンタニルとの相溶性が低く、膏体層中に溶解しているフェンタニルが経時的に再結晶化され析出する可能性がある。さらに、特許文献４および５の発明品は製剤安定性が良好で、皮膚透過性に優れた貼付剤であるが、発汗や入浴時における皮膚への粘着性の低下や皮膚刺激の発現等が問題となる可能性がある。
【０００９】
上記した、マトリックス型のフェンタニル経皮吸収型貼付剤における結晶析出の問題を改善するため、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤として、有機液剤である脂肪酸アルキルエステルであるミリスチン酸イソプロピル、飽和または不飽和の長鎖分岐アルコールであるイソステアリルアルコール、オクチルドデカノールなどの配合が行われているが、いずれも粘着基剤の本来の粘着性を低下させるため、貼付中のはがれ・めくれの原因となり、有効な血中濃度の維持ができず、また、粘着基剤の凝集性を低下させることで皮膚への膏体の糊残りが生じ、患者のコンプライアンスの低下が問題となっていた。
【特許文献１】特開昭６１−３７７２５号公報
【特許文献２】特表２００６−５１３１６０号公報
【特許文献３】ＷＯ２００４／０２４１５５号公報
【特許文献４】ＷＯ２００４／０３５０５４号公報
【特許文献５】特開２００６−７６９９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、上記のような従来技術の問題点を解決し、皮膚粘着性を低下させることなく経時的なフェンタニルまたはその塩の結晶の析出を抑制し、かつ、薬物安定性に優れ、しかも皮膚刺激性が低く、フェンタニルまたはその塩の皮膚透過性が極めて良好なフェンタニル経皮吸収型貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の目的を達成するために、鋭意検討を行った結果、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造にあたり、粘着基剤本来の粘着性を低下させることなく、かつ、フェンタニルの経時的な結晶析出を抑制するために必要なフェンタニルと粘着基剤との相溶性向上の架け橋となるフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤としてヒンダードフェノール系抗酸化剤が最も適していることを見出した。
【００１２】
すなわち、本発明者らはフェンタニルまたはその塩を含有する粘着剤層に、ヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加させ、これによって粘着基剤本来の粘着性を低下させることなく経時的なフェンタニルの結晶析出を抑制し、また、粘着基剤の経時的な劣化を抑制し、かつ、フェンタニルの皮膚透過性が良好で、さらに皮膚刺激性が低い経皮吸収型貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。より詳細に説明すると、粘着剤層にヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加していない製剤と添加した製剤の経時的なフェンタニルの結晶析出抑制状態を比較観察したところ、添加した製剤の方が明らかにフェンタニルの結晶析出が抑制されていることを見出した。さらに、そのフェンタニルの結晶析出抑制効果はヒンダードフェノール系抗酸化剤の添加量に依存して増していることを見出した。
【００１３】
本発明は上記知見に基づくものであり、その要旨は、以下のとおりである。
（１）膏体中に、有効量のフェンタニルまたはその塩と、当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有する経皮吸収型貼付剤。
【００１４】
（２）粘着剤層中に、フェンタニルまたはその塩とヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有し、当該フェンタニルまたはその塩が粘着剤層中に溶解状態で存在することを特徴とする経皮吸収型貼付剤。
【００１５】
（３）フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造にあたり、膏体中にフェンタニルまたはその塩および当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を配合する工程を含む、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造方法。
【００１６】
（４）フェンタニルまたはその塩を含有する組成物に、フェンタニルまたはその塩の結晶析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加してなる、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制方法。
【００１７】
（５）ヒンダードフェノール系抗酸化剤を有効成分とするフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、粘着基剤本来の粘着性を低下させることなく、経時的なフェンタニルまたはその塩の結晶析出の抑制に優れ、また薬物安定性に優れたフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤が提供される。本発明により、フェンタニルまたはその塩の経皮吸収型貼付剤化において、フェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出の抑制効果、低刺激性、かつ優れた粘着性および皮膚透過性を発揮することに加えて、経時的な薬物安定性に優れた経皮吸収型貼付剤の製造が可能になる。
【００１９】
また、本発明のフェンタニル含有組成物を用いることにより、長時間にわたって保存可能であり、フェンタニルまたはその塩の結晶の析出を引き起こさない製剤が得られ、これにより、フェンタニルまたはその塩の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。従って、本発明により得られるフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤は、疼痛緩和の有力な手段となり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下に、本発明のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤、その製造方法、フェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出を抑制するヒンダードフェノール系抗酸化剤について詳しく説明する。
【００２１】
本発明のフェンタニルまたはその塩（以下、「フェンタニル類」ということがある）を含有する経皮吸収型貼付剤（以下、「フェンタニル類含有貼付剤」という）において使用されるフェンタニルは、上記した通り、合成オピオイド系鎮痛薬であり、その化学名は、Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミドである。
【００２２】
また、フェンタニルの塩としては、医薬上許容される塩であれば、特に限定されず、無機塩であっても有機塩であっても良い。代表的なフェンタニル塩としては、クエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩等を挙げることができる。これらの中でも、クエン酸フェンタニルが特に好ましい。なお、フェンタニルまたはその塩は、２種以上を混合して用いてもよいが、通常は単独で用いるのがよい。
【００２３】
また、フェンタニル類含有貼付剤において、フェンタニル類の経時的な結晶析出の抑制効果を示すヒンダードフェノール系抗酸化剤としては、２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（商品名：ヨシノックスＢＨＴ）、４,４'−ブチリデンビス−（６−ｔ−ブチル−３−メチルフェノール）（商品名：ヨシノックスＢＢ）、２,２'−メチレンビス−（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）（商品名：ヨシノックス２２４６Ｇ）、２,２'−メチレンビス−（４−エチル−６−ｔ−ブチルフェノール）（商品名：ヨシノックス４２５）、２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール（商品名：ヨシノックス２５０）、１,１,３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン（商品名：ヨシノックス９３０）、ｎ−オクタデシル−３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（商品名：トミノックスＳＳ；ＩＲＧＡＮＯＸ１０７６、ＩＲＧＡＮＯＸ１０７６ＦＤ）、ペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]（テトラキス〔メチレン−３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕メタンとも言う。商品名：トミノックスＴＴ；ＩＲＧＡＮＯＸ１０１０、ＩＲＧＡＮＯＸ１０１０ＦＦ）、トリエチレングリコールビス〔３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオネート〕（商品名：トミノックス９１７；ＩＲＧＡＮＯＸ２４５、ＩＲＧＡＮＯＸ２４５ ＦＦ）、トリス（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレイト（商品名：ヨシノックス３１４；ＩＲＧＡＮＯＸ３１１４）、１,６−ヘキサンジオール−ビス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ２５９）、２,４−ビス−（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−ｔ−ブチルアニリノ）−１,３,５−トリアジン（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ５６５、ＩＲＧＡＮＯＸ５６５ＤＤ）、２,２−チオ−ジエチレンビス[３−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１０３５ＦＦ）、Ｎ,Ｎ'−ヘキサメチレンビス［３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸アミド］（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１０９８）、１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリス(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル)ベンゼン（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１３３０）、ビス(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルホスホン酸エチル)カルシウム（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１４２５ＷＬ）、２, ４−ビス[（オクチルチオ）メチル]−ｏ−クレゾール（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１５２０Ｌ）、イソオクチル−３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１１３５）等が挙げられ、なかでも２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]が好ましい。なお、「ｔ−ブチル」とは「第３級（ｔｅｒｔ.）ブチル基」を意味する。
【００２４】
本発明のフェンタニル類含有貼付剤としては、パップ剤、テープ剤等の剤形が挙げられるが、テープ剤であることが好ましい。このテープ剤は、基本的に、支持体、粘着剤層、剥離層からなり、その粘着剤層中に、有効量のフェンタニル類と、このフェンタニル類の結晶析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を配合し、これを常法に従って製剤化することにより調製される。
【００２５】
フェンタニル類の有効量は、粘着剤組成物中、１〜１５質量％、好ましくは２〜１０質量％の範囲であり、また、その析出抑制に十分なヒンダードフェノール系抗酸化剤の量は、粘着剤組成物中、０.５〜８質量％、好ましくは１．５〜５質量％である。ヒンダードフェノール系抗酸化剤の量が０.５％未満であると、充分なフェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出抑制効果が得られず、８質量％を超えても、フェンタニル類の経時的な結晶析出の抑制効果に差がなく、増量する意義が見出せない。
【００２６】
本発明のフェンタニル類含有貼付剤を製造するには、例えば、溶剤法により上記した量のフェンタニル類、ヒンダードフェノール系抗酸化剤と、粘着基剤とを配合し、粘着剤を調製し、次いで、常法に従い、この粘着剤を支持体上に展延して粘着剤層を形成し、この支持体と反対側に剥離シートを貼り合わせ、任意の面積に裁断し、アルミ製包材等の包装材料に封入すれば良い。溶剤としては、ベンゼン、キシレン、トルエン等の不活性な溶媒を用いることができる。
【００２７】
粘着剤層を形成する粘着基剤としては、疎水系粘着基剤が好ましく、ゴム系粘着基剤や疎水性アクリル系粘着基剤が挙げられる。ゴム系粘着基剤としてのゴム成分は、特に限定されないが、好ましい例として、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）［例えば、ＪＳＲクレイトンエラストマー；クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、シェル化学社製；カリフレックスＤ−１１１１、カリフレックスＴＲ−１１０７、日本合成ゴム社製；ＪＳＲ５０００、ＪＳＲ−５００２、ＳＲ５１００、日本ゼオン社製；クインタック３４２１等］、ポリイソプレン[例えば、日本ゼオン；ＮＩＰＯＬ ＩＲ２２００]、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＴＲ−１１０１等］が、疎水性アクリル系粘着基剤としては、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルアクリレート、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸、２−エチルヘキシルメタクリレート、ドデシルメタクリレート等から選ばれるモノマーの少なくとも２種の共重合体、例えばＰＥ−３００等（日本カーバイト社製）、ＭＡＳ８１１（コスメディ製薬）、デュロ−タック（Ｄｕｒｏ-Ｔａｋ；登録商標）、８７-４０９８および８７-４２８７（米国ニュージャージー州にあるナショナルスターチアンドケミカルカンパニー）等を挙げることができ、これらを単独または２種以上を混合して用いることができる。これらの中でも、ＳＩＳを用いることが好ましい。
【００２８】
該ゴム成分は、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の質量に基づいて、０.１〜９８質量％、さらに０.１〜７０質量％、特に０.１〜５０質量％配合することが好ましい。ゴム成分の配合量が０.１質量％未満であると、製剤自体の物性が悪くなるため好ましくなく、９８質量％を超えると、人体皮膚に対する良好な粘着力が得られないため好ましくない。
【００２９】
なお、ゴム成分の粘着性は低いので、製剤に粘着性を付与するために、製剤の粘着剤層に粘着付与剤を配合することができる。それら粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系樹脂、油溶性フェノール樹脂系等の粘着付与剤を好ましい例として挙げることができる。これらの具体例としては、クリアロンＰ−１０５、フォーラル１０５、アルコンＰ−１００、ＫＥ−３１１、ＫＥ−１００、スーパーエステルＳ−１００、タマノル５２１、ＹＳレジン７５、ＹＳレジン ＰＸ１１５０Ｎ、ＫＲ−６１０等（何れも商品名）を挙げることができる。粘着付与剤は、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の重量に基づいて、１０〜７０質量％、特に２０〜６０質量％の量で配合されることが好ましい。
【００３０】
また、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の加工性の向上や粘着性の調整のために、粘着剤層に油脂を軟化剤として配合することもできる。油脂としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等が好ましく、特に流動パラフィンが好ましい。油脂は、本発明の製剤の粘着剤層全体の重量に基づいて、１〜６０質量％、特に１０〜５０質量％の量で配合されることが好ましい。
【００３１】
またさらに、本発明の製剤の粘着剤層には、必要に応じて吸収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合物であればよく、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテルを挙げることができる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、Ｎ−ドデシルアザシクロペンタン−２−オン（商品名：Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類等を挙げることができる。より具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、オクチルドデカノール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、硬化ヒマシ油、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンが好ましい。
【００３２】
この吸収促進剤は、本発明の製剤の粘着剤層全体の重量に基づいて、０.０１〜２０質量％、さらに０.１〜１０質量％、特に０.５〜５質量％の量で配合されることが好ましい。吸収促進剤の配合量が２０質量％を超えると、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性が認められ、０.０１質量％未満であると吸収促進剤の配合の効果が得られないので好ましくない。
【００３３】
さらに、本発明のフェンタニル類含有貼付剤において、皮膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必要に応じて親水性ポリマーを配合することもできる。親水性ポリマーとしては、例えば、軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）など）、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、アクリルポリマー（商品名：オイドラギット）、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、トラガント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリレートが好ましく、特に軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣなど）、アクリルポリマーが好ましい。親水性ポリマーは、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の重量に基づいて、０.１〜２０質量％、特に０.５〜１０質量％配合することが好ましい。
【００３４】
さらにまた、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層には、所望により架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等のその他の成分を配合することができる。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。紫外線吸収剤としては、４−第３級ブチル−４'−メトキシベンゾイルメタン、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸ｎ−ヘキシルエステル、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、テレフタリリデン−３,３'−ジカンファー−１０,１０'−ジスルホン酸、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチル−６−〔２−メチル−３−[１,３,３,３−テトラメチル−１−[（トリメチルシリル）オキシジシロキサニール]プロピル〕ジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル、１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４,４−ジメチル−１,３−ペンタンジオン、２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキシベンゾン、４−アミノ安息香酸エチルエステルまたは４−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルエステル等が挙げられる。
【００３５】
支持体としては、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、紙、アルミニウムシート等またはそれらの複合素材等が使用できる。また、剥離シートとしては、例えば、シリコーンオイルを展延したポリエチレンテレフタレート等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したもの等が使用される。
【００３６】
支持体または剥離シートへの展延は、乾燥時の粘着剤層厚さが１０〜１５０μｍになるように展延するのが好ましい。膏体厚さが１０μｍ未満では十分な皮膚への粘着力を保てず、１５０μｍを超えると被服との擦れによる製剤のはがれ・めくれの原因となり好ましくない。
【００３７】
本発明の貼付剤の皮膚適用時の面積は２.５〜６０ｃｍ２であることが好ましい。面積が２.５ｃｍ２未満では、治療上、十分なフェンタニル経皮吸収性が得られず、またハンドリング性も低下し、好ましくない。面積が６０ｃｍ２を超える場合は、貼付中の違和感が生じ、がん患者のコンプライアンスを低下させ、好ましくない。
【００３８】
以上のようにして得られる本発明のフェンタニル類含有貼付剤の特徴の一つに、有効量のフェンタニル類が粘着剤層中に溶解状態で存在することが挙げられる。ここで、フェンタニル類が溶解状態で存在するとは、粘着剤層を目視したときまたは光学顕微鏡で観察したときにフェンタニル類の結晶が観察されず、膏体層が均一な状態にあることをいう。このように、有効量のフェンタニル類を粘着剤層中に溶解状態で存在させることにより、従来のフェンタニル類含有貼付剤での結晶生成に由来する問題を防止し、フェンタニル類の薬理効果をより有効に利用することが可能である。
【００３９】
したがって、本発明のフェンタニル類含有貼付剤によれば、フェンタニル類が皮膚を経由し持続的に吸収されるため、麻薬性鎮痛剤の非経口投与が困難な患者にとって、疼痛緩和の有力な手段となる。また侵襲的な投与方法である持続皮下投与方法に比して、非侵襲的に投与することができ、患者の負担も軽減することができる。また、投与量についても、製剤を裁断すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することができる。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例中、「％」とあるものは、特に断らない限り、「質量％」を意味するものである。
【００４１】
実 施 例 １
フェンタニル類含有貼付剤（１）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００４２】
（ 組 成 ）
フェンタニル １.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １５.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール １.０％
合 計 １００％
*ＪＳＲクレイトンエラストマー、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ
**荒川化学工業、アルコンＰ−１００
***ヤスハラケミカル、ＹＳレジン ＰＸ１１５０Ｎ
【００４３】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００４４】
実 施 例 ２
フェンタニル類含有貼付剤（２）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００４５】
（ 組 成 ）
フェンタニル ６.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １０.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３０.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール ５.０％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００４６】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００４７】
実 施 例 ３
フェンタニル類含有貼付剤（３）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００４８】
（ 組 成 ）
フェンタニル ３.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １２.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
４,４'−ブチリデンビス−（６−ｔ−ブチル− ２.０％
３−メチルフェノール）
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００４９】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび４,４'−ブチリデンビス−（６−ｔ−ブチル−３−メチルフェノール）を加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００５０】
実 施 例 ４
フェンタニル類含有貼付剤（４）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００５１】
（ 組 成 ）
フェンタニル １.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,２'−メチレンビス−（４−エチル− ２.０％
６−ｔ−ブチルフェノール）
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００５２】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２,２'−メチレンビス−（４−エチル−６−ｔ−ブチルフェノール）を加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００５３】
実 施 例 ５
フェンタニル類含有貼付剤（５）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００５４】
（ 組 成 ）
フェンタニル ２.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １２.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
ペンタエリスリチル・テトラキス[３−
（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ ３.０％
キシフェニル）プロピオネート]
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００５５】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよびペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]を加え攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００５６】
実 施 例 ６
フェンタニル類含有貼付剤（６）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００５７】
（ 組 成 ）
フェンタニル １０.０％
アクリル系ポリマー＋ ８７.０％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール ３.０％
合 計 １００％
+アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシルおよび
メタクリル酸ドデシル共重合体（比重ｄ＝約０．９４）
【００５８】
（ 製 法 ）
アクリル系ポリマーの酢酸エチル溶液に２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールおよびフェンタニルを加え、これを攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００５９】
実 施 例 ７
フェンタニル類含有貼付剤（７）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００６０】
（ 組 成 ）
フェンタニル ３.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２２.７％
ペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロ １.５％
ピオネート]
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００６１】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよびペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]を加え攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００６２】
実 施 例 ８
フェンタニル類含有貼付剤（８）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００６３】
（ 組 成 ）
フェンタニル ２.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １５.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２２.７％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール １.５％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００６４】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００６５】
実 施 例 ９
フェンタニル類含有貼付剤（９）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００６６】
（ 組 成 ）
フェンタニル ６.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ ９.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３０.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール ５.０％
オレイルアルコール １.０％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００６７】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィン、２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールおよびオレイルアルコールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００６８】
実 施 例 １０
フェンタニル類含有貼付剤（１０）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００６９】
（ 組 成 ）
フェンタニル ６.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ ５.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３０.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール ５.０％
ポリビニルピロリドン＋＋ ５.０％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
++：ポリビニルピロリドンＫ−３０（(株)日本触媒製）
【００７０】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィン、２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールおよびポリビニルピロリドンを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００７１】
比 較 例 １
フェンタニル類含有比較貼付剤（１）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００７２】
（ 組 成 ）
フェンタニル １.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２６.２％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００７３】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂および流動パラフィンを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００７４】
比 較 例 ２
フェンタニル類含有比較貼付剤（２）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００７５】
（ 組 成 ）
フェンタニル ３.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００７６】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂および流動パラフィンを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００７７】
比 較 例 ３
フェンタニル類含有比較貼付剤（３）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００７８】
（ 組 成 ）
フェンタニル ６.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２１.２％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００７９】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂および流動パラフィンを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加え、さらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００８０】
比 較 例 ４
フェンタニル類含有比較貼付剤（４）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００８１】
（ 組 成 ）
フェンタニル １０.０％
アクリル系ポリマー＋ ９０.０％
合 計 １００％
+ ： 実施例６と同じ。
【００８２】
（ 製 法 ）
アクリル系ポリマーの酢酸エチル溶液にフェンタニルを加え、これを攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００８３】
比 較 例 ５
フェンタニル類含有比較貼付剤（５）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００８４】
（ 組 成 ）
フェンタニル ４.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １２.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３０.０％
流動パラフィン ２４.２％
オクチルドデカノール ５.０％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００８５】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよびオクチルドデカノールを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加え、さらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００８６】
試 験 例 １
フェンタニルの結晶析出抑制作用：
実施例１から８および比較例１から５にて得られた各製剤について、フェンタニルの経時的な結晶析出の抑制作用を評価した。評価方法は以下の通りである。
【００８７】
まず、４２ｃｍ２に裁断した各被験製剤を1枚ずつアルミ包材に包装し、４℃にて保存し、経時的なフェンタニルの結晶析出状態を目視にて評価した。なお、評価は、極めて僅かの結晶析出がある場合を△、かなりの結晶析出が認められる場合を×、結晶析出が全く無い場合を〇とした。その結果を表１にまとめた。
【００８８】
【表１】
【００８９】
試 験 例 ２
貼 付 試 験：
実施例２および比較例５で調製した貼付剤について、プラセボ貼付剤（フェンタニルのみを除いた貼付剤）を調製し、その使用感の試験を実施した。試験は、被験製剤を健常成人男性１２人の胸部に３日間貼付し、そのときの貼付状態および剥離時の皮膚への膏体の糊残りについて、下記の基準で評価した。結果を表２に示す。
【００９０】
（ 貼付状況の採点方式 ）
評 価
◎ ： １０％未満のはがれ・めくれ
○ ： １０％以上２０％未満のはがれ・めくれ
△ ： ２０％以上５０％未満のはがれ・めくれ
× ： ５０％以上のはがれ・めくれ
【００９１】
（ 糊残りの採点方式 ）
評 価
な し ： 膏体の糊残りなし
あ り ： 膏体の糊残りあり
【００９２】
【表２】
【００９３】
上記結果から、フェンタニルの経時的な結晶析出を抑制するフェンタニル類の結晶析出抑制剤として、ヒンダードフェノール系抗酸化剤、特に２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]を添加することで、有機液剤をフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤と使用するより明らかに粘着性に優れ、かつ、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤を配合しない製剤に比べフェンタニルの経時的な結晶析出を抑制することが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有する本発明のフェンタニル類含有貼付剤は、上記ヒンダードフェノール系抗酸化剤がフェンタニル類の結晶析出抑制剤として機能し、その結果、貼付剤中でのフェンタニル類の結晶析出が抑制される。
【００９５】
したがって、本発明の貼付剤は、フェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出の抑制効果、低刺激性、かつ優れた粘着性および皮膚透過性を発揮することに加えて、経時的な薬物安定性に優れたフェンタニル類含有貼付剤の製造が可能になる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘着剤層中からのフェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出を抑制したフェンタニル類を含む経皮吸収型貼付剤およびその製造方法並びにフェンタニル類の結晶析出抑制方法および結晶析出抑制剤に関する。本発明により得られる、安定化されたフェンタニル類を含む経皮吸収型貼付剤は、経時な薬物安定性に優れ、効果持続性の麻酔剤や鎮痛剤としての利用が大いに期待される。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニル（化学名：Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド）やその塩は、合成オピオイド系鎮痛薬であり、主に注射剤として急性の術後疼痛や慢性のがん性疼痛の治療などに使用されている。さらに注射剤に加え、フェンタニルを含有する貼付剤も開発され（特許文献１参照）、すでに日本国内においても市販されており、臨床の場において高い効果を得ている。
【０００３】
この貼付剤は、リザーバー型を有しており、フェンタニルの持続的な放出性に優れ、注射剤に比べて作用時間が長く、がん性疼痛の治療に適している。その一方で、製剤の構成は、支持体、薬物貯蔵層、放出制御層、粘着剤層およびライナーからなり、その製剤の製造は工程数が多く複雑であり、また、精度の高い技術が必要である。そのため、一般の貼付剤よりも高い製造コストとなり、改善が必要とされた。
【０００４】
さらに、この製剤は１枚を連続で３日間貼付して使用する用法にもかかわらず、粘着不足による貼付中の剥がれ・めくれ、経時的なアルコールの揮散によるフェンタニルの結晶化が問題となっていた。また、国内外において、薬物貯蔵層からの薬液の漏出、製剤の誤用例、乱用が報告されており、万が一、患者または患者以外の健康人の皮膚に薬液が直接接触した場合、呼吸抑制など重篤・致死的な健康障害が発生する可能性が懸念されている。
【０００５】
近年では、マトリックス型のフェンタニル含有貼付剤が開発されている。マトリックス型の貼付剤はリザーバー型の貼付剤と比較して構成がシンプルで製造方法が簡便であるため、低コストで製造することができる。しかしながら、マトリックス型の貼付剤は放出制御層を有していないため、リザーバー型の貼付剤と比較して、一般的に薬物の皮膚への移行は速やかに行われるものの、薬物吸収の持続性が低く、その改善を必要とした。
【０００６】
上記の問題を改善したマトリックス型のフェンタニル貼付剤も開発されている。例えば、シリコーン系粘着基剤中にフェンタニルを含有する貼付剤（特許文献２参照）、フェンタニルを含み、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂を単独で含有する貼付剤（特許文献３参照）、フェンタニル、ポリイソブチレン、鉱油および吸収促進剤を含有する貼付剤（特許文献４参照）、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー（粘着付与剤）、有機液剤（吸収促進剤）を含有する貼付剤（特許文献５参照）などが開示されている。
【０００７】
その中で、例えば特許文献２に用いられているシリコーン粘着基剤は、一般的に皮膚への粘着性に乏しく、貼付時のはがれ・めくれが生じ、がん患者に対する薬物の安定した投与、つまり、薬物の有効血中濃度の維持ができない可能性がある。
【０００８】
また、特許文献３の発明品は、皮膚への粘着性に優れた製剤であるが、粘着付与樹脂に用いられる脂環族飽和炭化水素樹脂は、他の粘着付与樹脂に比べフェンタニルとの相溶性が低く、膏体層中に溶解しているフェンタニルが経時的に再結晶化され析出する可能性がある。さらに、特許文献４および５の発明品は製剤安定性が良好で、皮膚透過性に優れた貼付剤であるが、発汗や入浴時における皮膚への粘着性の低下や皮膚刺激の発現等が問題となる可能性がある。
【０００９】
上記した、マトリックス型のフェンタニル経皮吸収型貼付剤における結晶析出の問題を改善するため、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤として、有機液剤である脂肪酸アルキルエステルであるミリスチン酸イソプロピル、飽和または不飽和の長鎖分岐アルコールであるイソステアリルアルコール、オクチルドデカノールなどの配合が行われているが、いずれも粘着基剤の本来の粘着性を低下させるため、貼付中のはがれ・めくれの原因となり、有効な血中濃度の維持ができず、また、粘着基剤の凝集性を低下させることで皮膚への膏体の糊残りが生じ、患者のコンプライアンスの低下が問題となっていた。
【特許文献１】特開昭６１−３７７２５号公報
【特許文献２】特表２００６−５１３１６０号公報
【特許文献３】ＷＯ２００４／０２４１５５号公報
【特許文献４】ＷＯ２００４／０３５０５４号公報
【特許文献５】特開２００６−７６９９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、上記のような従来技術の問題点を解決し、皮膚粘着性を低下させることなく経時的なフェンタニルまたはその塩の結晶の析出を抑制し、かつ、薬物安定性に優れ、しかも皮膚刺激性が低く、フェンタニルまたはその塩の皮膚透過性が極めて良好なフェンタニル経皮吸収型貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の目的を達成するために、鋭意検討を行った結果、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造にあたり、粘着基剤本来の粘着性を低下させることなく、かつ、フェンタニルの経時的な結晶析出を抑制するために必要なフェンタニルと粘着基剤との相溶性向上の架け橋となるフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤としてヒンダードフェノール系抗酸化剤が最も適していることを見出した。
【００１２】
すなわち、本発明者らはフェンタニルまたはその塩を含有する粘着剤層に、ヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加させ、これによって粘着基剤本来の粘着性を低下させることなく経時的なフェンタニルの結晶析出を抑制し、また、粘着基剤の経時的な劣化を抑制し、かつ、フェンタニルの皮膚透過性が良好で、さらに皮膚刺激性が低い経皮吸収型貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。より詳細に説明すると、粘着剤層にヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加していない製剤と添加した製剤の経時的なフェンタニルの結晶析出抑制状態を比較観察したところ、添加した製剤の方が明らかにフェンタニルの結晶析出が抑制されていることを見出した。さらに、そのフェンタニルの結晶析出抑制効果はヒンダードフェノール系抗酸化剤の添加量に依存して増していることを見出した。
【００１３】
本発明は上記知見に基づくものであり、その要旨は、以下のとおりである。
（１）膏体中に、有効量のフェンタニルまたはその塩と、当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有する経皮吸収型貼付剤。
【００１４】
（２）粘着剤層中に、フェンタニルまたはその塩とヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有し、当該フェンタニルまたはその塩が粘着剤層中に溶解状態で存在することを特徴とする経皮吸収型貼付剤。
【００１５】
（３）フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造にあたり、膏体中にフェンタニルまたはその塩および当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を配合する工程を含む、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造方法。
【００１６】
（４）フェンタニルまたはその塩を含有する組成物に、フェンタニルまたはその塩の結晶析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加してなる、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制方法。
【００１７】
（５）ヒンダードフェノール系抗酸化剤を有効成分とするフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、粘着基剤本来の粘着性を低下させることなく、経時的なフェンタニルまたはその塩の結晶析出の抑制に優れ、また薬物安定性に優れたフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤が提供される。本発明により、フェンタニルまたはその塩の経皮吸収型貼付剤化において、フェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出の抑制効果、低刺激性、かつ優れた粘着性および皮膚透過性を発揮することに加えて、経時的な薬物安定性に優れた経皮吸収型貼付剤の製造が可能になる。
【００１９】
また、本発明のフェンタニル含有組成物を用いることにより、長時間にわたって保存可能であり、フェンタニルまたはその塩の結晶の析出を引き起こさない製剤が得られ、これにより、フェンタニルまたはその塩の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。従って、本発明により得られるフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤は、疼痛緩和の有力な手段となり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下に、本発明のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤、その製造方法、フェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出を抑制するヒンダードフェノール系抗酸化剤について詳しく説明する。
【００２１】
本発明のフェンタニルまたはその塩（以下、「フェンタニル類」ということがある）を含有する経皮吸収型貼付剤（以下、「フェンタニル類含有貼付剤」という）において使用されるフェンタニルは、上記した通り、合成オピオイド系鎮痛薬であり、その化学名は、Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミドである。
【００２２】
また、フェンタニルの塩としては、医薬上許容される塩であれば、特に限定されず、無機塩であっても有機塩であっても良い。代表的なフェンタニル塩としては、クエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩等を挙げることができる。これらの中でも、クエン酸フェンタニルが特に好ましい。なお、フェンタニルまたはその塩は、２種以上を混合して用いてもよいが、通常は単独で用いるのがよい。
【００２３】
また、フェンタニル類含有貼付剤において、フェンタニル類の経時的な結晶析出の抑制効果を示すヒンダードフェノール系抗酸化剤としては、２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（商品名：ヨシノックスＢＨＴ）、４,４'−ブチリデンビス−（６−ｔ−ブチル−３−メチルフェノール）（商品名：ヨシノックスＢＢ）、２,２'−メチレンビス−（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）（商品名：ヨシノックス２２４６Ｇ）、２,２'−メチレンビス−（４−エチル−６−ｔ−ブチルフェノール）（商品名：ヨシノックス４２５）、２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール（商品名：ヨシノックス２５０）、１,１,３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン（商品名：ヨシノックス９３０）、ｎ−オクタデシル−３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（商品名：トミノックスＳＳ；ＩＲＧＡＮＯＸ１０７６、ＩＲＧＡＮＯＸ１０７６ＦＤ）、ペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]（テトラキス〔メチレン−３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕メタンとも言う。商品名：トミノックスＴＴ；ＩＲＧＡＮＯＸ１０１０、ＩＲＧＡＮＯＸ１０１０ＦＦ）、トリエチレングリコールビス〔３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオネート〕（商品名：トミノックス９１７；ＩＲＧＡＮＯＸ２４５、ＩＲＧＡＮＯＸ２４５ ＦＦ）、トリス（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレイト（商品名：ヨシノックス３１４；ＩＲＧＡＮＯＸ３１１４）、１,６−ヘキサンジオール−ビス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ２５９）、２,４−ビス−（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−ｔ−ブチルアニリノ）−１,３,５−トリアジン（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ５６５、ＩＲＧＡＮＯＸ５６５ＤＤ）、２,２−チオ−ジエチレンビス[３−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１０３５ＦＦ）、Ｎ,Ｎ'−ヘキサメチレンビス［３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸アミド］（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１０９８）、１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリス(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル)ベンゼン（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１３３０）、ビス(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルホスホン酸エチル)カルシウム（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１４２５ＷＬ）、２, ４−ビス[（オクチルチオ）メチル]−ｏ−クレゾール（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１５２０Ｌ）、イソオクチル−３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１１３５）等が挙げられ、なかでも２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]が好ましい。なお、「ｔ−ブチル」とは「第３級（ｔｅｒｔ.）ブチル基」を意味する。
【００２４】
本発明のフェンタニル類含有貼付剤としては、パップ剤、テープ剤等の剤形が挙げられるが、テープ剤であることが好ましい。このテープ剤は、基本的に、支持体、粘着剤層、剥離層からなり、その粘着剤層中に、有効量のフェンタニル類と、このフェンタニル類の結晶析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を配合し、これを常法に従って製剤化することにより調製される。
【００２５】
フェンタニル類の有効量は、粘着剤組成物中、１〜１５質量％、好ましくは２〜１０質量％の範囲であり、また、その析出抑制に十分なヒンダードフェノール系抗酸化剤の量は、粘着剤組成物中、０.５〜８質量％、好ましくは１．５〜５質量％である。ヒンダードフェノール系抗酸化剤の量が０.５％未満であると、充分なフェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出抑制効果が得られず、８質量％を超えても、フェンタニル類の経時的な結晶析出の抑制効果に差がなく、増量する意義が見出せない。
【００２６】
本発明のフェンタニル類含有貼付剤を製造するには、例えば、溶剤法により上記した量のフェンタニル類、ヒンダードフェノール系抗酸化剤と、粘着基剤とを配合し、粘着剤を調製し、次いで、常法に従い、この粘着剤を支持体上に展延して粘着剤層を形成し、この支持体と反対側に剥離シートを貼り合わせ、任意の面積に裁断し、アルミ製包材等の包装材料に封入すれば良い。溶剤としては、ベンゼン、キシレン、トルエン等の不活性な溶媒を用いることができる。
【００２７】
粘着剤層を形成する粘着基剤としては、疎水系粘着基剤が好ましく、ゴム系粘着基剤や疎水性アクリル系粘着基剤が挙げられる。ゴム系粘着基剤としてのゴム成分は、特に限定されないが、好ましい例として、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）［例えば、ＪＳＲクレイトンエラストマー；クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、シェル化学社製；カリフレックスＤ−１１１１、カリフレックスＴＲ−１１０７、日本合成ゴム社製；ＪＳＲ５０００、ＪＳＲ−５００２、ＳＲ５１００、日本ゼオン社製；クインタック３４２１等］、ポリイソプレン[例えば、日本ゼオン；ＮＩＰＯＬ ＩＲ２２００]、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＴＲ−１１０１等］が、疎水性アクリル系粘着基剤としては、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルアクリレート、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸、２−エチルヘキシルメタクリレート、ドデシルメタクリレート等から選ばれるモノマーの少なくとも２種の共重合体、例えばＰＥ−３００等（日本カーバイト社製）、ＭＡＳ８１１（コスメディ製薬）、デュロ−タック（Ｄｕｒｏ-Ｔａｋ；登録商標）、８７-４０９８および８７-４２８７（米国ニュージャージー州にあるナショナルスターチアンドケミカルカンパニー）等を挙げることができ、これらを単独または２種以上を混合して用いることができる。これらの中でも、ＳＩＳを用いることが好ましい。
【００２８】
該ゴム成分は、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の質量に基づいて、０.１〜９８質量％、さらに０.１〜７０質量％、特に０.１〜５０質量％配合することが好ましい。ゴム成分の配合量が０.１質量％未満であると、製剤自体の物性が悪くなるため好ましくなく、９８質量％を超えると、人体皮膚に対する良好な粘着力が得られないため好ましくない。
【００２９】
なお、ゴム成分の粘着性は低いので、製剤に粘着性を付与するために、製剤の粘着剤層に粘着付与剤を配合することができる。それら粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系樹脂、油溶性フェノール樹脂系等の粘着付与剤を好ましい例として挙げることができる。これらの具体例としては、クリアロンＰ−１０５、フォーラル１０５、アルコンＰ−１００、ＫＥ−３１１、ＫＥ−１００、スーパーエステルＳ−１００、タマノル５２１、ＹＳレジン７５、ＹＳレジン ＰＸ１１５０Ｎ、ＫＲ−６１０等（何れも商品名）を挙げることができる。粘着付与剤は、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の重量に基づいて、１０〜７０質量％、特に２０〜６０質量％の量で配合されることが好ましい。
【００３０】
また、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の加工性の向上や粘着性の調整のために、粘着剤層に油脂を軟化剤として配合することもできる。油脂としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等が好ましく、特に流動パラフィンが好ましい。油脂は、本発明の製剤の粘着剤層全体の重量に基づいて、１〜６０質量％、特に１０〜５０質量％の量で配合されることが好ましい。
【００３１】
またさらに、本発明の製剤の粘着剤層には、必要に応じて吸収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合物であればよく、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテルを挙げることができる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、Ｎ−ドデシルアザシクロペンタン−２−オン（商品名：Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類等を挙げることができる。より具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、オクチルドデカノール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、硬化ヒマシ油、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンが好ましい。
【００３２】
この吸収促進剤は、本発明の製剤の粘着剤層全体の重量に基づいて、０.０１〜２０質量％、さらに０.１〜１０質量％、特に０.５〜５質量％の量で配合されることが好ましい。吸収促進剤の配合量が２０質量％を超えると、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性が認められ、０.０１質量％未満であると吸収促進剤の配合の効果が得られないので好ましくない。
【００３３】
さらに、本発明のフェンタニル類含有貼付剤において、皮膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必要に応じて親水性ポリマーを配合することもできる。親水性ポリマーとしては、例えば、軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）など）、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、アクリルポリマー（商品名：オイドラギット）、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、トラガント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリレートが好ましく、特に軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣなど）、アクリルポリマーが好ましい。親水性ポリマーは、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の重量に基づいて、０.１〜２０質量％、特に０.５〜１０質量％配合することが好ましい。
【００３４】
さらにまた、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層には、所望により架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等のその他の成分を配合することができる。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。紫外線吸収剤としては、４−第３級ブチル−４'−メトキシベンゾイルメタン、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸ｎ−ヘキシルエステル、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、テレフタリリデン−３,３'−ジカンファー−１０,１０'−ジスルホン酸、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチル−６−〔２−メチル−３−[１,３,３,３−テトラメチル−１−[（トリメチルシリル）オキシジシロキサニール]プロピル〕ジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル、１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４,４−ジメチル−１,３−ペンタンジオン、２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキシベンゾン、４−アミノ安息香酸エチルエステルまたは４−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルエステル等が挙げられる。
【００３５】
支持体としては、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、紙、アルミニウムシート等またはそれらの複合素材等が使用できる。また、剥離シートとしては、例えば、シリコーンオイルを展延したポリエチレンテレフタレート等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したもの等が使用される。
【００３６】
支持体または剥離シートへの展延は、乾燥時の粘着剤層厚さが１０〜１５０μｍになるように展延するのが好ましい。膏体厚さが１０μｍ未満では十分な皮膚への粘着力を保てず、１５０μｍを超えると被服との擦れによる製剤のはがれ・めくれの原因となり好ましくない。
【００３７】
本発明の貼付剤の皮膚適用時の面積は２.５〜６０ｃｍ２であることが好ましい。面積が２.５ｃｍ２未満では、治療上、十分なフェンタニル経皮吸収性が得られず、またハンドリング性も低下し、好ましくない。面積が６０ｃｍ２を超える場合は、貼付中の違和感が生じ、がん患者のコンプライアンスを低下させ、好ましくない。
【００３８】
以上のようにして得られる本発明のフェンタニル類含有貼付剤の特徴の一つに、有効量のフェンタニル類が粘着剤層中に溶解状態で存在することが挙げられる。ここで、フェンタニル類が溶解状態で存在するとは、粘着剤層を目視したときまたは光学顕微鏡で観察したときにフェンタニル類の結晶が観察されず、膏体層が均一な状態にあることをいう。このように、有効量のフェンタニル類を粘着剤層中に溶解状態で存在させることにより、従来のフェンタニル類含有貼付剤での結晶生成に由来する問題を防止し、フェンタニル類の薬理効果をより有効に利用することが可能である。
【００３９】
したがって、本発明のフェンタニル類含有貼付剤によれば、フェンタニル類が皮膚を経由し持続的に吸収されるため、麻薬性鎮痛剤の非経口投与が困難な患者にとって、疼痛緩和の有力な手段となる。また侵襲的な投与方法である持続皮下投与方法に比して、非侵襲的に投与することができ、患者の負担も軽減することができる。また、投与量についても、製剤を裁断すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することができる。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例中、「％」とあるものは、特に断らない限り、「質量％」を意味するものである。
【００４１】
実 施 例 １
フェンタニル類含有貼付剤（１）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００４２】
（ 組 成 ）
フェンタニル １.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １５.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール １.０％
合 計 １００％
*ＪＳＲクレイトンエラストマー、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ
**荒川化学工業、アルコンＰ−１００
***ヤスハラケミカル、ＹＳレジン ＰＸ１１５０Ｎ
【００４３】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００４４】
実 施 例 ２
フェンタニル類含有貼付剤（２）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００４５】
（ 組 成 ）
フェンタニル ６.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １０.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３０.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール ５.０％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００４６】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００４７】
実 施 例 ３
フェンタニル類含有貼付剤（３）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００４８】
（ 組 成 ）
フェンタニル ３.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １２.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
４,４'−ブチリデンビス−（６−ｔ−ブチル− ２.０％
３−メチルフェノール）
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００４９】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび４,４'−ブチリデンビス−（６−ｔ−ブチル−３−メチルフェノール）を加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００５０】
実 施 例 ４
フェンタニル類含有貼付剤（４）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００５１】
（ 組 成 ）
フェンタニル １.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,２'−メチレンビス−（４−エチル− ２.０％
６−ｔ−ブチルフェノール）
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００５２】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２,２'−メチレンビス−（４−エチル−６−ｔ−ブチルフェノール）を加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００５３】
実 施 例 ５
フェンタニル類含有貼付剤（５）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００５４】
（ 組 成 ）
フェンタニル ２.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １２.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
ペンタエリスリチル・テトラキス[３−
（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ ３.０％
キシフェニル）プロピオネート]
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００５５】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよびペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]を加え攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００５６】
実 施 例 ６
フェンタニル類含有貼付剤（６）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００５７】
（ 組 成 ）
フェンタニル １０.０％
アクリル系ポリマー＋ ８７.０％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール ３.０％
合 計 １００％
+アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシルおよび
メタクリル酸ドデシル共重合体（比重ｄ＝約０．９４）
【００５８】
（ 製 法 ）
アクリル系ポリマーの酢酸エチル溶液に２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールおよびフェンタニルを加え、これを攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００５９】
実 施 例 ７
フェンタニル類含有貼付剤（７）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００６０】
（ 組 成 ）
フェンタニル ３.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２２.７％
ペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロ １.５％
ピオネート]
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００６１】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよびペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]を加え攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００６２】
実 施 例 ８
フェンタニル類含有貼付剤（８）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００６３】
（ 組 成 ）
フェンタニル ２.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １５.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２２.７％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール １.５％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００６４】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００６５】
実 施 例 ９
フェンタニル類含有貼付剤（９）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００６６】
（ 組 成 ）
フェンタニル ６.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ ９.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３０.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール ５.０％
オレイルアルコール １.０％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００６７】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィン、２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールおよびオレイルアルコールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００６８】
実 施 例 １０
フェンタニル類含有貼付剤（１０）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
【００６９】
（ 組 成 ）
フェンタニル ６.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ ５.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３０.０％
流動パラフィン ２４.２％
２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール ５.０％
ポリビニルピロリドン＋＋ ５.０％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
++：ポリビニルピロリドンＫ−３０（(株)日本触媒製）
【００７０】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィン、２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールおよびポリビニルピロリドンを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
【００７１】
比 較 例 １
フェンタニル類含有比較貼付剤（１）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００７２】
（ 組 成 ）
フェンタニル １.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２６.２％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００７３】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂および流動パラフィンを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００７４】
比 較 例 ２
フェンタニル類含有比較貼付剤（２）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００７５】
（ 組 成 ）
フェンタニル ３.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２４.２％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００７６】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂および流動パラフィンを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００７７】
比 較 例 ３
フェンタニル類含有比較貼付剤（３）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００７８】
（ 組 成 ）
フェンタニル ６.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １４.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３４.０％
流動パラフィン ２１.２％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００７９】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂および流動パラフィンを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加え、さらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００８０】
比 較 例 ４
フェンタニル類含有比較貼付剤（４）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００８１】
（ 組 成 ）
フェンタニル １０.０％
アクリル系ポリマー＋ ９０.０％
合 計 １００％
+ ： 実施例６と同じ。
【００８２】
（ 製 法 ）
アクリル系ポリマーの酢酸エチル溶液にフェンタニルを加え、これを攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００８３】
比 較 例 ５
フェンタニル類含有比較貼付剤（５）
下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
【００８４】
（ 組 成 ）
フェンタニル ４.０％
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体＊ １５.８％
ポリイソプレン ８.５％
脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊ １２.５％
ポリテルペン樹脂＊＊＊ ３０.０％
流動パラフィン ２４.２％
オクチルドデカノール ５.０％
合 計 １００％
*、** および *** ： 実施例１と同じ。
【００８５】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよびオクチルドデカノールを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加え、さらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ展延機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延後、風乾し、展延面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
【００８６】
試 験 例 １
フェンタニルの結晶析出抑制作用：
実施例１から８および比較例１から５にて得られた各製剤について、フェンタニルの経時的な結晶析出の抑制作用を評価した。評価方法は以下の通りである。
【００８７】
まず、４２ｃｍ２に裁断した各被験製剤を1枚ずつアルミ包材に包装し、４℃にて保存し、経時的なフェンタニルの結晶析出状態を目視にて評価した。なお、評価は、極めて僅かの結晶析出がある場合を△、かなりの結晶析出が認められる場合を×、結晶析出が全く無い場合を〇とした。その結果を表１にまとめた。
【００８８】
【表１】
【００８９】
試 験 例 ２
貼 付 試 験：
実施例２および比較例５で調製した貼付剤について、プラセボ貼付剤（フェンタニルのみを除いた貼付剤）を調製し、その使用感の試験を実施した。試験は、被験製剤を健常成人男性１２人の胸部に３日間貼付し、そのときの貼付状態および剥離時の皮膚への膏体の糊残りについて、下記の基準で評価した。結果を表２に示す。
【００９０】
（ 貼付状況の採点方式 ）
評 価
◎ ： １０％未満のはがれ・めくれ
○ ： １０％以上２０％未満のはがれ・めくれ
△ ： ２０％以上５０％未満のはがれ・めくれ
× ： ５０％以上のはがれ・めくれ
【００９１】
（ 糊残りの採点方式 ）
評 価
な し ： 膏体の糊残りなし
あ り ： 膏体の糊残りあり
【００９２】
【表２】
【００９３】
上記結果から、フェンタニルの経時的な結晶析出を抑制するフェンタニル類の結晶析出抑制剤として、ヒンダードフェノール系抗酸化剤、特に２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]を添加することで、有機液剤をフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤と使用するより明らかに粘着性に優れ、かつ、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤を配合しない製剤に比べフェンタニルの経時的な結晶析出を抑制することが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有する本発明のフェンタニル類含有貼付剤は、上記ヒンダードフェノール系抗酸化剤がフェンタニル類の結晶析出抑制剤として機能し、その結果、貼付剤中でのフェンタニル類の結晶析出が抑制される。
【００９５】
したがって、本発明の貼付剤は、フェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出の抑制効果、低刺激性、かつ優れた粘着性および皮膚透過性を発揮することに加えて、経時的な薬物安定性に優れたフェンタニル類含有貼付剤の製造が可能になる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘着剤層中に、有効量のフェンタニルまたはその塩と、当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有する経皮吸収型貼付剤。
【請求項２】
有効量のフェンタニルまたはその塩が粘着剤層中に溶解状態で存在することを特徴とする請求項１記載の経皮吸収型貼付剤。
【請求項３】
粘着剤層を構成する粘着基剤が疎水系粘着基剤である請求項１または２記載のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤。
【請求項４】
粘着剤層を構成する粘着基剤がゴム系粘着剤または疎水系アクリル系粘着剤である請求項１ないし３のいずれかに記載のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤。
【請求項５】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である、請求項１ないし４のいずれかに記載のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤。
【請求項６】
フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造にあたり、粘着剤層中にフェンタニルまたはその塩および当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を配合する工程を含む、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造方法。
【請求項７】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である、請求項６記載のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造方法。
【請求項８】
フェンタニルまたはその塩を含有する組成物に、フェンタニルまたはその塩の結晶析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加してなる、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制方法。
【請求項９】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である請求項８記載のフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制方法。
【請求項１０】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤を有効成分とするフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
【請求項１１】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である、請求項１０記載のフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
【請求項１】
粘着剤層中に、有効量のフェンタニルまたはその塩と、当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有する経皮吸収型貼付剤。
【請求項２】
有効量のフェンタニルまたはその塩が粘着剤層中に溶解状態で存在することを特徴とする請求項１記載の経皮吸収型貼付剤。
【請求項３】
粘着剤層を構成する粘着基剤が疎水系粘着基剤である請求項１または２記載のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤。
【請求項４】
粘着剤層を構成する粘着基剤がゴム系粘着剤または疎水系アクリル系粘着剤である請求項１ないし３のいずれかに記載のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤。
【請求項５】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である、請求項１ないし４のいずれかに記載のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤。
【請求項６】
フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造にあたり、粘着剤層中にフェンタニルまたはその塩および当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を配合する工程を含む、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造方法。
【請求項７】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である、請求項６記載のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造方法。
【請求項８】
フェンタニルまたはその塩を含有する組成物に、フェンタニルまたはその塩の結晶析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加してなる、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制方法。
【請求項９】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である請求項８記載のフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制方法。
【請求項１０】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤を有効成分とするフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
【請求項１１】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２,６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である、請求項１０記載のフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
【公開番号】特開２０１０−３０９０９（Ｐ２０１０−３０９０９Ａ）
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１９１８４０（Ｐ２００８−１９１８４０）
【出願日】平成２０年７月２５日（２００８．７．２５）
【出願人】（３９００００９２９）祐徳薬品工業株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２５日（２００８．７．２５）
【出願人】（３９００００９２９）祐徳薬品工業株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
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