フルピルチン及びトラマドールの組み合わせ
本発明の対象は、疼痛の処置のための、２つの中枢作用鎮痛剤（フルピルチン及びトラマドール、又はそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩）の組み合わせを提供することである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、疼痛の処置のための、２つの中枢作用性鎮痛剤（フルピルチン及びトラマドール、又はそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩）の組み合わせ、を提供することである。
【背景技術】
【０００２】
多数の病因の疼痛は、その臨床環境において見られる多くの患者に対して依然として重要な問題である。
【０００３】
急性及び慢性疼痛の管理は、患者の健康に対してだけでなく、長期の併発症及び病的状態を予防するためにも重要である。更に、急性疼痛は処置せずに放置すると急速に慢性疼痛になるかもしれない。慢性疼痛は、しばしば治療が不十分であるため、依然として問題である。多くの鎮痛剤に関連する副作用及び安全に対する懸念は、これらの薬剤の使用を制限し、疼痛の不十分な治療の一因となってきた。疼痛を管理するのに最も一般的に使用される薬剤に関しては、中枢作用性鎮痛剤（例えば、モルヒネ、コデイン）は呼吸障害、耐性、及び依存症に関連し、最も古典的な非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は胃腸の副作用を生み出す。
【０００４】
トラマドール（トランス−（＋／−）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール）は、２つの作用機構を有する鎮痛剤である。この２つの作用機構は、オピオイドμ−レセプターにおける弱いアゴニスト作用及び神経伝達物質の再取り込み（例えば、ノルアドレナリン）の阻害を含む。トラマドールは、オピオイドレセプターに対して低い親和性を有し、中枢神経系において疼痛伝達経路内のノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害する。ＣＮＳのμ−レセプターに対するトラマドールの親和性は依然として低い（モルヒネよりも６０００倍低く、コデインよりも１０倍低い）（Ｒａｆｆａ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ Ｔｈｅｒ ２００１；２６：２５７−６４，Ｒａｆｆａ他，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９２；２６０：２５７−８５，Ｌｅｅ他，Ｄｒｕｇｓ １９９３；４６：３１３−４０）。（＋）−トラマドール及びその代謝物は、μ−レセプターの選択的アゴニストである（Ｒａｆｆａ他，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９３；２６７：３３１−４０）。（−）−アイソマーは、主にＮＡの再取り込みを阻害する。従って、２つのエナンチオマーは、相補的で且つ相乗的である（Ｒａｆｆａ他，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９３；２６７：３３１−４０，Ｒａｆｆａ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ Ｔｈｅｒ ２００１；２６：２５７−６４）。同じことが、薬力学的に活性な主要な代謝物に対してあてはまる（Ｇａｒｒｉｄｏ他，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２０００；２９５：３５２−９）。
【０００５】
様々な原因の急性及び慢性疼痛の処置において、トラマドールが有効であることが実証されてきた（すなわち、Ｌｅｗｉｓ及びＨａｎ，Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ．１９９７ Ｍａｒ １５；５４（６）：６４３−５２，Ｈｏｏｇｅｗｉｊｓ他，Ｅｕｒ Ｊ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ ２０００；７：１１９−２３，Ｃｏｕｒｔｎｅｙ及びＣａｂｒａａｌ，Ａｒｃｈ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ ２００１；１２７：３８５−８）。経口投与したトラマドールは、癌疼痛を有する患者の処置に関する世界保健機構のガイドラインの段階２及び３において効果的な鎮痛剤であることが見出された。しかし、トラマドールは、特定のタイプの慢性疼痛（腰部疼痛など）に対しては効果が低い（Ｌｅｗｉｓ及びＨａｎ，Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ．１９９７ Ｍａｒ １５；５４（６）：６４３−５２）。
【０００６】
鎮痛作用の他に、トラマドール投与は、オピオイドと同じような一群の症状（目まい、眠気、吐き気、便秘、嘔吐、発汗、及び掻痒を含む）を生み出すかもしれない（Ｓｉｌｖａｓｔｉ他，Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ １９９９；１６：８３４−９）。他の鎮静剤／オピオイドと同様に、トラマドールは呼吸障害を引き起こす（ＰＤＲ，２００２）。げっ歯類の毒性試験においては、中毒の臨床的徴候は主に行動障害及び痙攣であった（Ｍａｔｔｈｉｅｓｅｎ他，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔ １９９８；９５：６３−７１）。従って、高い投与量で特に子供において、トラマドールは発作を引き起こしうる。
【０００７】
オピオイドは筋固縮を引き起こす傾向があるため、その臨床的普及はある程度にまで限定される（ｍｕｓｋｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ，ＰＤＲ ２００２）。Ｈａｖｅｍａｎｎ他（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ １９８２；３１：２３１９−２２）、Ｊｅｒｕｓｓｉ他（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ １９８７；２８：２８３−９）、Ｎｉｃｋｅｌ他（Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ａ；４０：９０９−１１，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９７；４７：１０８１−６）により実証されているように、オピオイド誘導性筋固縮は実験動物においても明らかである。他の鎮静剤と同様に、トラマドールが骨格筋の緊張を増大させ得るという証拠が動物試験から得られている（Ｎｉｃｋｅｌ 他，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ａ；４０：９０９−１１，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ｂ；４０：９０５−９０８，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９７；４７：１０８１−６）。トラマドールの筋弛緩を失わせる作用により、疼痛腰部症候群の処置における低い有効性を説明することができる。同じことが、急性筋骨格疼痛を有する患者においてもあてはまり得る（Ｔｕｒｔｕｒｒｏ 他，１９９８）。
【０００８】
トラマドールは、モルヒネ型の精神的及び身体的依存症を引き起こす可能性を有する。この薬剤は、渇望、薬物探索行動、及び耐性発現と関連付けられてきた。トラマドールにおける乱用及び依存に関する症例が報告されてきた（Ｓｅｎａｙ 他，Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ ２００３；６９：２３３−４１）。オピオイド依存の患者において、トラマドールは使用されるべきではない。トラマドールは、以前他のオピオイドに依存していた又は慢性的に使用していた患者において身体的依存症を再発させ得る。
【０００９】
フルピルチンはトリアミノピリジン誘導体であり、筋弛緩特性を有する非オピオイド系の鎮痛剤として使用されている。フルピルチンが抗侵害受容作用を発揮する投与量と同程度の投与量で骨格筋緊張を緩和することが実証された（Ｎｉｃｋｅｌ他，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ａ；４０：９０９−１１）。フルピルチンの薬力学的作用の様式は、そのカリウムチャネル開口活性に関連する。カリウムチャネル開口活性は、フルピルチンの機能的なＮＭＤＡ−アンタゴニスト活性も説明することができる。更に、フルピルチンは下行のノルアドレナリン疼痛調整経路を活性化する。
【００１０】
ジアゼパム及び他のベンゾジアゼピンは筋弛緩剤として広く使用されているので、フルピルチンの薬力学的特徴とベンゾジアゼピンのそれとの比較は明らかであった。レセプター結合試験においては、特異的な［3Ｈ］フルニトラゼパム結合に対する親和性は１０μｍｏｌ／ｌまで見られなかった（Ｎｉｃｋｅｌ他，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ｂ；４０：９０５−９０８）。フルピルチンがノルアドレナリン下行経路の活性化により抗侵害受容活性を示すという証拠が存在する（Ｓｚｅｌｅｎｙｉ他，Ａｎｎ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ １９９８；３２：１３９−４３）。最近の研究は、フルピルチンが電位依存性カリウムチャネルを活性化することを指摘する（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ他，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ １９９９；１０６：８５７−６７）。下行のノルアドレナリン疼痛調整経路の活性化に加えて、フルピルチンのこのカリウムチャネル開口作用は鎮痛及び骨格筋弛緩活性に寄与しているのかもしれない。
【００１１】
フルピルチンは重要な抗癲癇能力を潜在的に有することが実証された（Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ及びＳｗｉｎｙａｒｄ，Ｓｔｕｄｙ Ｒｅｐｏｒｔ，Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ．Ｄ−０９９９８／ＦＰ２−０１／００，Ａｕｇ．０６，１９８０，Ｖｉａｔｒｉｓ ＡＧ）。この作用は、Ｋ+−チャネル開口及び機能的ＮＭＤＡ−アンタゴニスト特性により説明することができる。
【００１２】
更に、フルピルチンが鎮静剤乱用の禁断症状を弱めることができるという証拠が存在する（Ｎｉｃｋｅｌ及びＳｚｅｌｅｎｙｉ，Ｌｕｚｅｒｎ，Ａｕｇｕｓｔ １７-１９，１９９３，Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ １９９３；１８（Ｓｕｐｐｌ．）：４）。
【００１３】
フルピルチンは、会陰切開、外科的又は歯科的処置（ＭｃＭａｈｏｎ 他，Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ Ｊ １９８７；６３（Ｓｕｐｐｌ ３）：８１−５）、外傷後疼痛、癌、リュウマチ性疾患（例えば、関節症、関節炎）、神経痛、月経困難症（ｄｙｓｍｏｎｏｒｒｈｏｅ）から生じる疼痛などの疼痛疾患の管理において効果的に使用することができ、骨粗しょう症（Ｒｉｎｇｅ他，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ２００３；５３：４９６−５０２）、偏頭痛、頭痛、又は緊張性頭痛（Ｗｏｒｚ他，Ｆｏｒｔｓｃｈｒ Ｍｅｄ １９９５；１１３：４６３−８）を有する高齢者の患者において効果的に使用することができる。フルピルチンは、頸腕（ｃｅｒｖｉｃｏ−ｂｒａｃｈｉａｌｇｉａ）、腰部症候群、坐骨腰痛などの増大した骨格筋緊張を有する疾患に対しても使用することができる。更に、フルピルチンは鎮痛及び筋緊張正常化作用を有するので、筋筋膜疼痛に対してフルピルチンが推奨される（Ｗｏｒｚ他， Ｆｏｒｔｓｃｈｒ Ｍｅｄ ２０００；１４２：２７−３３）。
【００１４】
１つの薬剤を用いて完全な疼痛制御を獲得するのは、しばしば困難である。市場には多くの薬剤があるが、それらの臨床的な有用性はしばしば疑わしく又はそれらの所望されない作用により制限される。いくつかの場合において、有意義な組み合わせは単一化合物の起こり得る所望されない作用を克服することができる。更に、増大した骨格筋緊張にしばしば伴ういくつかの疼痛疾患が存在する。結果として、増大した骨格筋緊張を緩和することもしばしば必要である。このような疾患の治療は、例えばベンゾジアゼピンを必要とする。しかし、ベンゾジアゼピンは顕著な乱用の可能性があり、従ってそれらの投与は非常に制限される。
【００１５】
複合的な鎮痛剤の組み合わせにより、鎮痛を改善することが実証でき、そして副作用を最小にすることができる。十分な証拠が疼痛の管理に対する鎮痛剤を組み合わせることを裏づけ、そしていくつかの例において、それらは異種の薬力学的な節約効果を有する。実証された有効性及び安全性を有する一定投与量の組み合わせの鎮痛剤は、疼痛管理に対して広い有用性を有する（すなわち、ＭｃＣｌｅｌｌａｎ及びＳｃｏｔｔ，Ｄｒｕｇｓ ２００３；６３：１０７９−８６，Ｗｉｌｄｅｒ−Ｓｍｉｔｈ他．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ２００３；９７：５２６−３３）。ジクロフェナクの経口適用がラットにおける骨折治癒を顕著に遅延させたことから、時にジクロフェナクなどのＮＳＡＩＤとのトラマドールの組み合わせ投与はあまり有利ではないようである。この作用は、他のＮＳＡＩＤに匹敵し、そして人において骨折を治癒することができる（Ｂｅｃｋ他，Ａｒｃｈ Ｏｒｔｈｏｐ Ｔｒａｕｍａ Ｓｕｒｇ ２００３；１２３：３２７−３２）。
【発明の開示】
【００１６】
従って、本発明に内在する問題は、有効性の改善及び副作用の緩和を提供する疼痛処置のための薬剤の組み合わせを提示することであった。トラマドール及びフルピルチン又はそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩の組み合わせにより、解決手段を与える。
【００１７】
本発明は、鎮静剤μ−レセプターに影響を及ぼす化合物（すなわち、トラマドール）及びカリウムチャネル開口剤であるフルピルチンの薬力学的特性に基づいて、両方の薬剤を組み合わせることによりトラマドール又はフルピルチンの抗侵害受容／鎮痛活性を増強することができることを示す。
【００１８】
組み合わせにおいては、その薬剤のどちらかを単独で使用した場合と同様の鎮痛作用を生み出すのにより少量の薬剤で十分である。驚いたことに、この組み合わせの鎮痛作用は超相加的（ｏｖｅｒａｄｄｉｔｉｖｅ）な性質である。より少ない量の両薬剤を使用することにより、それぞれに関連する副作用が数及び程度において緩和される。更に、典型的なオピオイド作用でありフルピルチンは骨格筋緊張の増大を取り除く。更に、トラマドール及び他の鎮静剤／オピオイドの典型的な副作用である呼吸障害を全く引き起こさない。更に、フルピルチンは鎮静剤の使用中止後の症状を緩和することができる。抗痙攣作用により、フルピルチンはトラマドールの起こり得る痙攣作用を弱めることができる。
【００１９】
更に、フルピルチンの骨格筋弛緩活性はトラマドールの筋緊張増大作用を取り除く。更に、トラマドールは発作を引き起こし得ることが知られている。一方、フルピルチンは抗痙攣活性を有することも知られている。従って、フルピルチンはトラマドールの起こり得る痙攣活性を補い、その組み合わせのより優れた許容性をもたらすことができる。トラマドールは呼吸障害を誘導し得ることが知られている。トラマドールの投与量はフルピルチンとの組み合わせにおいて減らすことができるので、トラマドールにより起り得る呼吸障害の危険性が大幅に減少する。
【実施例】
【００２０】
実験データ
パート１：マウスにおけるアセチルコリン誘導性ライシング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）への抗侵害受容作用
２２〜２４ｇの体重の雄性マウスを、４つの群において食料及び水を自由に摂取できる標準条件（温度２２±１℃、湿度：４０〜５０％、暗−明リズム：１２／１２時間）で保持した。実験動物の保護及び適切な使用に対して責任を有する動物健康委員（ａｎｉｍａｌ ｈｅａｌｔｈ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって、全てのプロトコルの承認を得た。
【００２１】
１０ｍｌ／ｋｇの体積でのアセチルコリン（ＡＣｈ）（塩化物、５.５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により、腹部収縮（ライシング）を誘導した。その後すぐに、プラスチックケージにマウスを置き、１０分間腹部収縮（ライシング）の数を数えた。一匹当たりの腹部収縮の総数及び収縮を有する動物の数を計算した。
【００２２】
毎日薬剤を調製した。全ての化合物を経口で与えた。塩酸トラマドール及びマレイン酸フルピルチンを、アセチルコリン注射の３０分前に投与した。
【００２３】
ＥＤ50値を、グループ中の動物の数に対するライシングから保護された動物の比率、又は各グループの動物におけるライシングの平均数のいずれかにより算定した。直線回帰を用いることにより、それらの値を計算した。Ｋｒｕｓｃａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験により、計算した作用及び測定した作用の間の差異に関する統計分析を実施した。アスタリスク（＊）は、有意水準ｐ＜０.０５を示す。
【００２４】
フルピルチン及びトラマドールの双方は、動物をライシングから保護し、覚醒マウスにおけるライシングの数を大幅に減少させた。対応するＥＤ50値を表１に要約する。
【００２５】
表１．マウスにおける経口投与したフルピルチン及びトラマドールのアセチルコリン誘導性ライシングへの作用
【表１】
【００２６】
表２及び表３は、以下の様々な投与量のフルピルチン及びトラマドールの組み合わせ経口投与から得られた結果を要約する。
【００２７】
表２．マウスにおけるフルピルチンとトラマドールの組み合わせのアセチルコリン誘導性ライシングへの作用
【表２】
【００２８】
表３．マウスにおけるトラマドールとフルピルチンの組み合わせのアセチルコリン誘導性ライシングへの作用
【表３】
【００２９】
表２及び表３に示されたデータは、フルピルチンの抗侵害受容作用がトラマドールにより超相加的様式で増強され、そしてその逆もまた同様であり、またフルピルチンが覚醒マウスにおいて超相加的様式でトラマドールの鎮痛活性をも増強したことを明確に示す。
【００３０】
パート２：トラマドール及びフルピルチンのマウスにおける亜最大（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）ペンテトラゾール誘導性発作への影響
トラマドールは高い投与量で、そして特に子供において発作を引き起こし得ることが知られている。げっ歯類毒性試験において、トラマドールが痙攣を誘導し得ることも実証された（Ｍａｔｔｈｉｅｓｅｎ他;Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．１９９８；９５；６３−７）。従って、トラマドールが副痙攣（ｓｕｂｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ）的投与量のペンチレテトラゾール（ｐｅｎｔｙｌｅｔｅｔｒａｚｏｌ）（ペンテトラゾール）により誘導される発作に影響し得るかを実証することは興味深かった。さらに、フルピルチンのペンテトラゾール誘導性発作への影響についても研究した。
【００３１】
２２〜２４ｇの体重の雄性マウスを用いた。動物を４つの群において食料及び水を自由に摂取できる標準条件（温度２２℃、湿度：４０〜６０％）で飼育した。午前６時から午後６時まで明かりをつけた。実験動物の保護及び適切な使用に対して責任を有する動物健康委員によって、全てのプロトコルの承認を得た。
【００３２】
３０ｍｇ／ｋｇの副痙攣的投与量でのペンテトラゾールの腹腔内投与により、発作を誘導した。最初の発作応答の潜伏時間、発作の強度及び発作をともなう動物の数を、ペンテトラゾールの腹腔内注射後の最初の１０分間算出した。トラマドール（塩酸塩）及びフルピルチン（マレイン酸エステル塩）を腹腔内に与えた（ペンテトラゾール投与の１５分前）。薬剤を０.９％生理食塩水中で毎日調製した。
【００３３】
表４．マウス（ｎ＝１０）における副痙攣的ペンテトラゾール投与量（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）により誘導された発作へのトラマドール及びフルピルチンの作用。
【表４】
【００３４】
フルピルチンとは対照的に、トラマドールはペンテトラゾールの副痙攣的投与量により誘導される急性発作のモデルへの前痙攣（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ）的作用を有し；且つフルピルチンがトラマドールのこの作用を弱めることを、表４に要約する結果は示している。この組み合わせにおいて、フルピルチンはトラマドールの前痙攣的活性をほぼ完全に弱めた。
【００３５】
パート３：トラマドール及びフルピルチンの単独及び組み合わせでの腹腔内投与後の、覚醒ラットの骨格筋緊張における変化
実験の準備については、先の公表において全ての詳細が説明されている（Ｎｉｃｋｅｌ他 Ａｒｚｎ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９７；４７；１０８１−６）。簡単に説明すると、骨格筋緊張の測定は、足関節における強制的な足の屈伸を妨げる屈筋及び伸筋の抵抗を連続的に記録することにより行った。足の動きにより誘導される圧力変化を継続的に記録した。パーソナルコンピューターにおいて、シグナルを分析した。対応するコンピュータープログラムにより、１０分間の記録時間の間、足の屈筋及び伸筋の抵抗値を算出した。
【００３６】
２００〜２２０ｇの体重の雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。動物を２つの群において、食料及び水を自由に摂取できる標準条件（温度２２℃、湿度：４０〜６０％）で飼育した。午前６時から午後６時まで明かりをつけた。実験動物の保護及び適切な使用に対して責任を有する動物健康委員によって、全てのプロトコルの承認を得た。
【００３７】
薬剤（塩酸トラマドール、マレイン酸フルピルチン）を、生理食塩水中で毎日調製し、腹腔内に与えた。
【００３８】
一方向（ｏｎｅ−ｗａｙ）ＡＮＯＶＡにより、計算及び測定した作用の間の差異について統計分析を実施した。アスタリスク（＊）は、有意水準ｐ＜０.０１を示す。
【００３９】
腹腔内に与えたトラマドールによる骨格筋緊張の投与量依存性増大は、以前の実験おいて実証された（Ｎｉｃｋｅｌ他 Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０；４０；９０９−１１）。フルピルチン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）は、覚醒ラットにおいてトラマドール誘導性骨格筋硬直を完全に取り除いた（表５）。
【００４０】
表５．覚醒ラットにおける腹腔内に投与したトラマドール及びフルピルチンの骨格筋緊張への作用
【表５】
【００４１】
表５に示すデータは、トラマドールが骨格筋緊張を増大させることを明確に示す。フルピルチンは、トラマドールにより誘導される骨格筋硬直を弱めることができた。
【００４２】
パート４：犬におけるトラマドール及びフルピルチンの催吐作用
体重が１５ｋｇまでの両性の雑種犬を用いた。それらに一晩食物を与えなかったが、水は自由に摂取させた。伏在静脈からの遅い注入により、試験化合物を覚醒動物に投与した。薬剤投与後に６０分間、催吐作用（吐き気、アウトプット（ｏｕｔｐｕｔ）を伴う強い唾液分泌嘔吐）を観察した（Ｂｏｒｉｓｏｎ及びＷａｎｇ，１９５３）。全ての犬は、一週間おきに繰り返し腹腔内に１４ｍｇ／ｋｇのトラマドールを受けた。陽性に応答する犬を選び、更なる実験に用いた。
【００４３】
表６に示すように、トラマドールは全ての犬において催吐応答を誘導した。フルピルチン（腹腔内に７ｍｇ／ｋｇの投与量で）は、５匹の犬のうち３匹で嘔吐を引き起こした。トラマドールをフルピルチンとの組み合わせで投与した（トラマドールの投与後すぐに与える）場合、トラマドールにより誘導される催吐応答は大幅に軽減され又は完全に取り除かれた。
【００４４】
表６．覚醒雑種犬（ｎ＝５）におけるトラマドール誘導性嘔吐へのフルピルチンの作用
【表６】
【００４５】
表６に示すデータは、高い催吐投与量の１４ｍｇ／ｋｇで投与したトラマドールとの組み合わせでフルピルチンを与えた場合の、フルピルチンの驚くべき「抗催吐」作用を明確に示す。
【００４６】
トラマドール及びフルピルチン又はそれらのそれぞれの塩の組み合わせは、各化合物単独よりも低い投与量で、疼痛処置において超相加的作用を有する増大した有効性を示す。痙攣、筋緊張の増大及び嘔吐などの副作用が、同時に緩和される。
【００４７】
従って、本発明の組み合わせは、癌、リュウマチ性疾患（例えば、関節症、関節炎）、（緊張性）頭痛、片頭痛、筋緊張過度及び運動性の低下を伴う疼痛筋骨格疾患（例えば、椎間板脱出、椎間板突出、又は椎間軟骨症及び骨軟骨症のような他の椎間板障害）、頸髄障害、脊椎異形成、頸腕痛、腰部症候群、及び坐骨腰痛；及び脊髄損傷、骨粗しょう症、硬直／痙直、神経障害／神経痛（例えば、筋筋膜疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛）、歯痛、外傷後疼痛（例えば、骨折）から生じるものなどの様々な原因の疼痛疾患の処置において、また術後処置において、及び下部痙攣性不全対麻痺症候群（ｌｏｗｅｒ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）又は四肢不全麻痺（例えば、下部パラスパズムス（ｌｏｗｅｒ ｐａｒａｓｐａｓｍｕｓ）、横断性脊髄炎、多発性硬化症、遺伝性下部痙性対麻痺（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐｌｅｇｉａ ｉｎｆｅｒｉｏｒ）（Ｓｔｕｅｍｐｅｌ'ｓ 対麻痺）、脊髄血液循環の障害、下部痙攣性不全麻痺を伴う脳性麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐａｌｓｙ ｗｉｔｈ ｌｏｗｅｒ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒｅｓｉｓ）、）の処置において、又は胆管若しくは腎疝痛の処置において有用であり得る。
【００４８】
本発明の組み合わせの化合物は、同時に又は順次に又は固定された組み合わせにおいて投与することができる。それらは、単回投与形態において一緒に与えることができる。或いは、それらは同一又は異なった２つの製剤として投与することができる。それらは同時にあたえることができ、又は短い時間内に若しくは時間間隔を長くおいて（フルピルチンを夜に与えて、トラマドールを朝に与えるなど）投与することができる。
【００４９】
本発明の組み合わせは、経口、経直腸、経静脈、経皮、皮下又は皮内に投与することができる。
【００５０】
トラマドール及びフルピルチン又はそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩の組み合わせを製剤することができる。例えば、錠剤、シロップ、ドロップ、カプセル、放出制御製剤、トローチ剤、丸薬、粉剤、粒状又は発泡製剤などである。錠剤を使用する場合は、通常固形製剤に用いる任意の薬剤担体を使用することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、石こう、滑石、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、でんぷん、ラクトース及びスクロースが挙げられる。シロップ製剤は一般的に、香料添加剤又は着色剤とともに、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン又は水などの液状担体中で、その化合物又はその塩の懸濁液又は溶液から成るだろう。組成物がカプセルの形態である場合、任意の通常のカプセル化が適切であり、例えば硬ゼラチンカプセル殻（ｓｈｅｌｌ）中で前述の担体を用いる。組成物が軟ゼラチン殻カプセルの形態である場合は、通常分散液又は懸濁液の調製に用いる任意の薬剤担体を考慮することができ（例えば、水性ゴム（ｇｕｍ）、セルロース、ケイ酸塩又は油）、そして軟ゼラチンカプセル殻中に組み入れることができる。薬力学的作用の持続時間を延ばすために、組み合わせ調製の一方又は双方の成分を遅延（ｒｅｔａｒｄ）させることもできる。更に、その組み合わせは、坐剤（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉａ）を用いることにより経直腸的に投与することができる。
【００５１】
本発明の組み合わせの活性成分は、１日に１〜８回与えることができる（所望の活性を示すのに十分な）。好ましくは、活性成分を１日に約１〜４回（より好ましくは１日に２回）与える。
【００５２】
投与する薬剤の量に関しては、トラマドールは、認可されたラベリングに従って、成人では５０〜４００ｍｇ／日の量で投与することができ、好ましくは疼痛の強さに依存して１００〜４００ｍｇ／日である。フルピルチンは、認可されたラベリングに従って、１００〜８００ｍｇ／日の量で投与することができ、好ましくは２００〜４００ｍｇ／日である。
【００５３】
遅延された形態で投与される薬剤の量に関しては、トラマドールは、認可されたラベリングに従って、成人では１００〜４００ｍｇ／日の量で投与することができ、好ましくは疼痛の強さに依存して５０〜２００ｍｇ／日である。フルピルチンは、認可されたラベリングに従って、１００〜６００ｍｇ／日の量で投与することができ、好ましくは１００〜２００ｍｇ／日である。
【００５４】
下記の薬剤投与形態は、本発明の組み合わせの提示の例を与えるものであり、それを限定するものではない。
【００５５】
この組み合わせは、一部分のフルピルチン及び一部分のトラマドールを含む。トラマドールの単回投与量は、１０〜５０ｍｇ／投与である。フルピルチンの単回経口投与量は、５０〜１００ｍｇ／投与である。この組み合わせは、１日に１〜８回与えることができる。
【００５６】
持続放出の組み合わせは、一部分の遅延されたフルピルチン及び一部分の遅延されたトラマドールを含む。トラマドールの単回投与量は、５０〜２００ｍｇ／投与である。フルピルチンの単回経口投与量は、１００〜２００ｍｇ／投与である。この組み合わせは、１日に１〜２回与えることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、疼痛の処置のための、２つの中枢作用性鎮痛剤（フルピルチン及びトラマドール、又はそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩）の組み合わせ、を提供することである。
【背景技術】
【０００２】
多数の病因の疼痛は、その臨床環境において見られる多くの患者に対して依然として重要な問題である。
【０００３】
急性及び慢性疼痛の管理は、患者の健康に対してだけでなく、長期の併発症及び病的状態を予防するためにも重要である。更に、急性疼痛は処置せずに放置すると急速に慢性疼痛になるかもしれない。慢性疼痛は、しばしば治療が不十分であるため、依然として問題である。多くの鎮痛剤に関連する副作用及び安全に対する懸念は、これらの薬剤の使用を制限し、疼痛の不十分な治療の一因となってきた。疼痛を管理するのに最も一般的に使用される薬剤に関しては、中枢作用性鎮痛剤（例えば、モルヒネ、コデイン）は呼吸障害、耐性、及び依存症に関連し、最も古典的な非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は胃腸の副作用を生み出す。
【０００４】
トラマドール（トランス−（＋／−）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール）は、２つの作用機構を有する鎮痛剤である。この２つの作用機構は、オピオイドμ−レセプターにおける弱いアゴニスト作用及び神経伝達物質の再取り込み（例えば、ノルアドレナリン）の阻害を含む。トラマドールは、オピオイドレセプターに対して低い親和性を有し、中枢神経系において疼痛伝達経路内のノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害する。ＣＮＳのμ−レセプターに対するトラマドールの親和性は依然として低い（モルヒネよりも６０００倍低く、コデインよりも１０倍低い）（Ｒａｆｆａ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ Ｔｈｅｒ ２００１；２６：２５７−６４，Ｒａｆｆａ他，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９２；２６０：２５７−８５，Ｌｅｅ他，Ｄｒｕｇｓ １９９３；４６：３１３−４０）。（＋）−トラマドール及びその代謝物は、μ−レセプターの選択的アゴニストである（Ｒａｆｆａ他，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９３；２６７：３３１−４０）。（−）−アイソマーは、主にＮＡの再取り込みを阻害する。従って、２つのエナンチオマーは、相補的で且つ相乗的である（Ｒａｆｆａ他，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９３；２６７：３３１−４０，Ｒａｆｆａ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ Ｔｈｅｒ ２００１；２６：２５７−６４）。同じことが、薬力学的に活性な主要な代謝物に対してあてはまる（Ｇａｒｒｉｄｏ他，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２０００；２９５：３５２−９）。
【０００５】
様々な原因の急性及び慢性疼痛の処置において、トラマドールが有効であることが実証されてきた（すなわち、Ｌｅｗｉｓ及びＨａｎ，Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ．１９９７ Ｍａｒ １５；５４（６）：６４３−５２，Ｈｏｏｇｅｗｉｊｓ他，Ｅｕｒ Ｊ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ ２０００；７：１１９−２３，Ｃｏｕｒｔｎｅｙ及びＣａｂｒａａｌ，Ａｒｃｈ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ ２００１；１２７：３８５−８）。経口投与したトラマドールは、癌疼痛を有する患者の処置に関する世界保健機構のガイドラインの段階２及び３において効果的な鎮痛剤であることが見出された。しかし、トラマドールは、特定のタイプの慢性疼痛（腰部疼痛など）に対しては効果が低い（Ｌｅｗｉｓ及びＨａｎ，Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ．１９９７ Ｍａｒ １５；５４（６）：６４３−５２）。
【０００６】
鎮痛作用の他に、トラマドール投与は、オピオイドと同じような一群の症状（目まい、眠気、吐き気、便秘、嘔吐、発汗、及び掻痒を含む）を生み出すかもしれない（Ｓｉｌｖａｓｔｉ他，Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ １９９９；１６：８３４−９）。他の鎮静剤／オピオイドと同様に、トラマドールは呼吸障害を引き起こす（ＰＤＲ，２００２）。げっ歯類の毒性試験においては、中毒の臨床的徴候は主に行動障害及び痙攣であった（Ｍａｔｔｈｉｅｓｅｎ他，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔ １９９８；９５：６３−７１）。従って、高い投与量で特に子供において、トラマドールは発作を引き起こしうる。
【０００７】
オピオイドは筋固縮を引き起こす傾向があるため、その臨床的普及はある程度にまで限定される（ｍｕｓｋｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ，ＰＤＲ ２００２）。Ｈａｖｅｍａｎｎ他（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ １９８２；３１：２３１９−２２）、Ｊｅｒｕｓｓｉ他（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ １９８７；２８：２８３−９）、Ｎｉｃｋｅｌ他（Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ａ；４０：９０９−１１，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９７；４７：１０８１−６）により実証されているように、オピオイド誘導性筋固縮は実験動物においても明らかである。他の鎮静剤と同様に、トラマドールが骨格筋の緊張を増大させ得るという証拠が動物試験から得られている（Ｎｉｃｋｅｌ 他，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ａ；４０：９０９−１１，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ｂ；４０：９０５−９０８，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９７；４７：１０８１−６）。トラマドールの筋弛緩を失わせる作用により、疼痛腰部症候群の処置における低い有効性を説明することができる。同じことが、急性筋骨格疼痛を有する患者においてもあてはまり得る（Ｔｕｒｔｕｒｒｏ 他，１９９８）。
【０００８】
トラマドールは、モルヒネ型の精神的及び身体的依存症を引き起こす可能性を有する。この薬剤は、渇望、薬物探索行動、及び耐性発現と関連付けられてきた。トラマドールにおける乱用及び依存に関する症例が報告されてきた（Ｓｅｎａｙ 他，Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ ２００３；６９：２３３−４１）。オピオイド依存の患者において、トラマドールは使用されるべきではない。トラマドールは、以前他のオピオイドに依存していた又は慢性的に使用していた患者において身体的依存症を再発させ得る。
【０００９】
フルピルチンはトリアミノピリジン誘導体であり、筋弛緩特性を有する非オピオイド系の鎮痛剤として使用されている。フルピルチンが抗侵害受容作用を発揮する投与量と同程度の投与量で骨格筋緊張を緩和することが実証された（Ｎｉｃｋｅｌ他，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ａ；４０：９０９−１１）。フルピルチンの薬力学的作用の様式は、そのカリウムチャネル開口活性に関連する。カリウムチャネル開口活性は、フルピルチンの機能的なＮＭＤＡ−アンタゴニスト活性も説明することができる。更に、フルピルチンは下行のノルアドレナリン疼痛調整経路を活性化する。
【００１０】
ジアゼパム及び他のベンゾジアゼピンは筋弛緩剤として広く使用されているので、フルピルチンの薬力学的特徴とベンゾジアゼピンのそれとの比較は明らかであった。レセプター結合試験においては、特異的な［3Ｈ］フルニトラゼパム結合に対する親和性は１０μｍｏｌ／ｌまで見られなかった（Ｎｉｃｋｅｌ他，Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０ｂ；４０：９０５−９０８）。フルピルチンがノルアドレナリン下行経路の活性化により抗侵害受容活性を示すという証拠が存在する（Ｓｚｅｌｅｎｙｉ他，Ａｎｎ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ １９９８；３２：１３９−４３）。最近の研究は、フルピルチンが電位依存性カリウムチャネルを活性化することを指摘する（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ他，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ １９９９；１０６：８５７−６７）。下行のノルアドレナリン疼痛調整経路の活性化に加えて、フルピルチンのこのカリウムチャネル開口作用は鎮痛及び骨格筋弛緩活性に寄与しているのかもしれない。
【００１１】
フルピルチンは重要な抗癲癇能力を潜在的に有することが実証された（Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ及びＳｗｉｎｙａｒｄ，Ｓｔｕｄｙ Ｒｅｐｏｒｔ，Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ．Ｄ−０９９９８／ＦＰ２−０１／００，Ａｕｇ．０６，１９８０，Ｖｉａｔｒｉｓ ＡＧ）。この作用は、Ｋ+−チャネル開口及び機能的ＮＭＤＡ−アンタゴニスト特性により説明することができる。
【００１２】
更に、フルピルチンが鎮静剤乱用の禁断症状を弱めることができるという証拠が存在する（Ｎｉｃｋｅｌ及びＳｚｅｌｅｎｙｉ，Ｌｕｚｅｒｎ，Ａｕｇｕｓｔ １７-１９，１９９３，Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ １９９３；１８（Ｓｕｐｐｌ．）：４）。
【００１３】
フルピルチンは、会陰切開、外科的又は歯科的処置（ＭｃＭａｈｏｎ 他，Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ Ｊ １９８７；６３（Ｓｕｐｐｌ ３）：８１−５）、外傷後疼痛、癌、リュウマチ性疾患（例えば、関節症、関節炎）、神経痛、月経困難症（ｄｙｓｍｏｎｏｒｒｈｏｅ）から生じる疼痛などの疼痛疾患の管理において効果的に使用することができ、骨粗しょう症（Ｒｉｎｇｅ他，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ２００３；５３：４９６−５０２）、偏頭痛、頭痛、又は緊張性頭痛（Ｗｏｒｚ他，Ｆｏｒｔｓｃｈｒ Ｍｅｄ １９９５；１１３：４６３−８）を有する高齢者の患者において効果的に使用することができる。フルピルチンは、頸腕（ｃｅｒｖｉｃｏ−ｂｒａｃｈｉａｌｇｉａ）、腰部症候群、坐骨腰痛などの増大した骨格筋緊張を有する疾患に対しても使用することができる。更に、フルピルチンは鎮痛及び筋緊張正常化作用を有するので、筋筋膜疼痛に対してフルピルチンが推奨される（Ｗｏｒｚ他， Ｆｏｒｔｓｃｈｒ Ｍｅｄ ２０００；１４２：２７−３３）。
【００１４】
１つの薬剤を用いて完全な疼痛制御を獲得するのは、しばしば困難である。市場には多くの薬剤があるが、それらの臨床的な有用性はしばしば疑わしく又はそれらの所望されない作用により制限される。いくつかの場合において、有意義な組み合わせは単一化合物の起こり得る所望されない作用を克服することができる。更に、増大した骨格筋緊張にしばしば伴ういくつかの疼痛疾患が存在する。結果として、増大した骨格筋緊張を緩和することもしばしば必要である。このような疾患の治療は、例えばベンゾジアゼピンを必要とする。しかし、ベンゾジアゼピンは顕著な乱用の可能性があり、従ってそれらの投与は非常に制限される。
【００１５】
複合的な鎮痛剤の組み合わせにより、鎮痛を改善することが実証でき、そして副作用を最小にすることができる。十分な証拠が疼痛の管理に対する鎮痛剤を組み合わせることを裏づけ、そしていくつかの例において、それらは異種の薬力学的な節約効果を有する。実証された有効性及び安全性を有する一定投与量の組み合わせの鎮痛剤は、疼痛管理に対して広い有用性を有する（すなわち、ＭｃＣｌｅｌｌａｎ及びＳｃｏｔｔ，Ｄｒｕｇｓ ２００３；６３：１０７９−８６，Ｗｉｌｄｅｒ−Ｓｍｉｔｈ他．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ２００３；９７：５２６−３３）。ジクロフェナクの経口適用がラットにおける骨折治癒を顕著に遅延させたことから、時にジクロフェナクなどのＮＳＡＩＤとのトラマドールの組み合わせ投与はあまり有利ではないようである。この作用は、他のＮＳＡＩＤに匹敵し、そして人において骨折を治癒することができる（Ｂｅｃｋ他，Ａｒｃｈ Ｏｒｔｈｏｐ Ｔｒａｕｍａ Ｓｕｒｇ ２００３；１２３：３２７−３２）。
【発明の開示】
【００１６】
従って、本発明に内在する問題は、有効性の改善及び副作用の緩和を提供する疼痛処置のための薬剤の組み合わせを提示することであった。トラマドール及びフルピルチン又はそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩の組み合わせにより、解決手段を与える。
【００１７】
本発明は、鎮静剤μ−レセプターに影響を及ぼす化合物（すなわち、トラマドール）及びカリウムチャネル開口剤であるフルピルチンの薬力学的特性に基づいて、両方の薬剤を組み合わせることによりトラマドール又はフルピルチンの抗侵害受容／鎮痛活性を増強することができることを示す。
【００１８】
組み合わせにおいては、その薬剤のどちらかを単独で使用した場合と同様の鎮痛作用を生み出すのにより少量の薬剤で十分である。驚いたことに、この組み合わせの鎮痛作用は超相加的（ｏｖｅｒａｄｄｉｔｉｖｅ）な性質である。より少ない量の両薬剤を使用することにより、それぞれに関連する副作用が数及び程度において緩和される。更に、典型的なオピオイド作用でありフルピルチンは骨格筋緊張の増大を取り除く。更に、トラマドール及び他の鎮静剤／オピオイドの典型的な副作用である呼吸障害を全く引き起こさない。更に、フルピルチンは鎮静剤の使用中止後の症状を緩和することができる。抗痙攣作用により、フルピルチンはトラマドールの起こり得る痙攣作用を弱めることができる。
【００１９】
更に、フルピルチンの骨格筋弛緩活性はトラマドールの筋緊張増大作用を取り除く。更に、トラマドールは発作を引き起こし得ることが知られている。一方、フルピルチンは抗痙攣活性を有することも知られている。従って、フルピルチンはトラマドールの起こり得る痙攣活性を補い、その組み合わせのより優れた許容性をもたらすことができる。トラマドールは呼吸障害を誘導し得ることが知られている。トラマドールの投与量はフルピルチンとの組み合わせにおいて減らすことができるので、トラマドールにより起り得る呼吸障害の危険性が大幅に減少する。
【実施例】
【００２０】
実験データ
パート１：マウスにおけるアセチルコリン誘導性ライシング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）への抗侵害受容作用
２２〜２４ｇの体重の雄性マウスを、４つの群において食料及び水を自由に摂取できる標準条件（温度２２±１℃、湿度：４０〜５０％、暗−明リズム：１２／１２時間）で保持した。実験動物の保護及び適切な使用に対して責任を有する動物健康委員（ａｎｉｍａｌ ｈｅａｌｔｈ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって、全てのプロトコルの承認を得た。
【００２１】
１０ｍｌ／ｋｇの体積でのアセチルコリン（ＡＣｈ）（塩化物、５.５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により、腹部収縮（ライシング）を誘導した。その後すぐに、プラスチックケージにマウスを置き、１０分間腹部収縮（ライシング）の数を数えた。一匹当たりの腹部収縮の総数及び収縮を有する動物の数を計算した。
【００２２】
毎日薬剤を調製した。全ての化合物を経口で与えた。塩酸トラマドール及びマレイン酸フルピルチンを、アセチルコリン注射の３０分前に投与した。
【００２３】
ＥＤ50値を、グループ中の動物の数に対するライシングから保護された動物の比率、又は各グループの動物におけるライシングの平均数のいずれかにより算定した。直線回帰を用いることにより、それらの値を計算した。Ｋｒｕｓｃａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験により、計算した作用及び測定した作用の間の差異に関する統計分析を実施した。アスタリスク（＊）は、有意水準ｐ＜０.０５を示す。
【００２４】
フルピルチン及びトラマドールの双方は、動物をライシングから保護し、覚醒マウスにおけるライシングの数を大幅に減少させた。対応するＥＤ50値を表１に要約する。
【００２５】
表１．マウスにおける経口投与したフルピルチン及びトラマドールのアセチルコリン誘導性ライシングへの作用
【表１】
【００２６】
表２及び表３は、以下の様々な投与量のフルピルチン及びトラマドールの組み合わせ経口投与から得られた結果を要約する。
【００２７】
表２．マウスにおけるフルピルチンとトラマドールの組み合わせのアセチルコリン誘導性ライシングへの作用
【表２】
【００２８】
表３．マウスにおけるトラマドールとフルピルチンの組み合わせのアセチルコリン誘導性ライシングへの作用
【表３】
【００２９】
表２及び表３に示されたデータは、フルピルチンの抗侵害受容作用がトラマドールにより超相加的様式で増強され、そしてその逆もまた同様であり、またフルピルチンが覚醒マウスにおいて超相加的様式でトラマドールの鎮痛活性をも増強したことを明確に示す。
【００３０】
パート２：トラマドール及びフルピルチンのマウスにおける亜最大（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）ペンテトラゾール誘導性発作への影響
トラマドールは高い投与量で、そして特に子供において発作を引き起こし得ることが知られている。げっ歯類毒性試験において、トラマドールが痙攣を誘導し得ることも実証された（Ｍａｔｔｈｉｅｓｅｎ他;Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．１９９８；９５；６３−７）。従って、トラマドールが副痙攣（ｓｕｂｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ）的投与量のペンチレテトラゾール（ｐｅｎｔｙｌｅｔｅｔｒａｚｏｌ）（ペンテトラゾール）により誘導される発作に影響し得るかを実証することは興味深かった。さらに、フルピルチンのペンテトラゾール誘導性発作への影響についても研究した。
【００３１】
２２〜２４ｇの体重の雄性マウスを用いた。動物を４つの群において食料及び水を自由に摂取できる標準条件（温度２２℃、湿度：４０〜６０％）で飼育した。午前６時から午後６時まで明かりをつけた。実験動物の保護及び適切な使用に対して責任を有する動物健康委員によって、全てのプロトコルの承認を得た。
【００３２】
３０ｍｇ／ｋｇの副痙攣的投与量でのペンテトラゾールの腹腔内投与により、発作を誘導した。最初の発作応答の潜伏時間、発作の強度及び発作をともなう動物の数を、ペンテトラゾールの腹腔内注射後の最初の１０分間算出した。トラマドール（塩酸塩）及びフルピルチン（マレイン酸エステル塩）を腹腔内に与えた（ペンテトラゾール投与の１５分前）。薬剤を０.９％生理食塩水中で毎日調製した。
【００３３】
表４．マウス（ｎ＝１０）における副痙攣的ペンテトラゾール投与量（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）により誘導された発作へのトラマドール及びフルピルチンの作用。
【表４】
【００３４】
フルピルチンとは対照的に、トラマドールはペンテトラゾールの副痙攣的投与量により誘導される急性発作のモデルへの前痙攣（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ）的作用を有し；且つフルピルチンがトラマドールのこの作用を弱めることを、表４に要約する結果は示している。この組み合わせにおいて、フルピルチンはトラマドールの前痙攣的活性をほぼ完全に弱めた。
【００３５】
パート３：トラマドール及びフルピルチンの単独及び組み合わせでの腹腔内投与後の、覚醒ラットの骨格筋緊張における変化
実験の準備については、先の公表において全ての詳細が説明されている（Ｎｉｃｋｅｌ他 Ａｒｚｎ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９７；４７；１０８１−６）。簡単に説明すると、骨格筋緊張の測定は、足関節における強制的な足の屈伸を妨げる屈筋及び伸筋の抵抗を連続的に記録することにより行った。足の動きにより誘導される圧力変化を継続的に記録した。パーソナルコンピューターにおいて、シグナルを分析した。対応するコンピュータープログラムにより、１０分間の記録時間の間、足の屈筋及び伸筋の抵抗値を算出した。
【００３６】
２００〜２２０ｇの体重の雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。動物を２つの群において、食料及び水を自由に摂取できる標準条件（温度２２℃、湿度：４０〜６０％）で飼育した。午前６時から午後６時まで明かりをつけた。実験動物の保護及び適切な使用に対して責任を有する動物健康委員によって、全てのプロトコルの承認を得た。
【００３７】
薬剤（塩酸トラマドール、マレイン酸フルピルチン）を、生理食塩水中で毎日調製し、腹腔内に与えた。
【００３８】
一方向（ｏｎｅ−ｗａｙ）ＡＮＯＶＡにより、計算及び測定した作用の間の差異について統計分析を実施した。アスタリスク（＊）は、有意水準ｐ＜０.０１を示す。
【００３９】
腹腔内に与えたトラマドールによる骨格筋緊張の投与量依存性増大は、以前の実験おいて実証された（Ｎｉｃｋｅｌ他 Ａｒｚｎ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９０；４０；９０９−１１）。フルピルチン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）は、覚醒ラットにおいてトラマドール誘導性骨格筋硬直を完全に取り除いた（表５）。
【００４０】
表５．覚醒ラットにおける腹腔内に投与したトラマドール及びフルピルチンの骨格筋緊張への作用
【表５】
【００４１】
表５に示すデータは、トラマドールが骨格筋緊張を増大させることを明確に示す。フルピルチンは、トラマドールにより誘導される骨格筋硬直を弱めることができた。
【００４２】
パート４：犬におけるトラマドール及びフルピルチンの催吐作用
体重が１５ｋｇまでの両性の雑種犬を用いた。それらに一晩食物を与えなかったが、水は自由に摂取させた。伏在静脈からの遅い注入により、試験化合物を覚醒動物に投与した。薬剤投与後に６０分間、催吐作用（吐き気、アウトプット（ｏｕｔｐｕｔ）を伴う強い唾液分泌嘔吐）を観察した（Ｂｏｒｉｓｏｎ及びＷａｎｇ，１９５３）。全ての犬は、一週間おきに繰り返し腹腔内に１４ｍｇ／ｋｇのトラマドールを受けた。陽性に応答する犬を選び、更なる実験に用いた。
【００４３】
表６に示すように、トラマドールは全ての犬において催吐応答を誘導した。フルピルチン（腹腔内に７ｍｇ／ｋｇの投与量で）は、５匹の犬のうち３匹で嘔吐を引き起こした。トラマドールをフルピルチンとの組み合わせで投与した（トラマドールの投与後すぐに与える）場合、トラマドールにより誘導される催吐応答は大幅に軽減され又は完全に取り除かれた。
【００４４】
表６．覚醒雑種犬（ｎ＝５）におけるトラマドール誘導性嘔吐へのフルピルチンの作用
【表６】
【００４５】
表６に示すデータは、高い催吐投与量の１４ｍｇ／ｋｇで投与したトラマドールとの組み合わせでフルピルチンを与えた場合の、フルピルチンの驚くべき「抗催吐」作用を明確に示す。
【００４６】
トラマドール及びフルピルチン又はそれらのそれぞれの塩の組み合わせは、各化合物単独よりも低い投与量で、疼痛処置において超相加的作用を有する増大した有効性を示す。痙攣、筋緊張の増大及び嘔吐などの副作用が、同時に緩和される。
【００４７】
従って、本発明の組み合わせは、癌、リュウマチ性疾患（例えば、関節症、関節炎）、（緊張性）頭痛、片頭痛、筋緊張過度及び運動性の低下を伴う疼痛筋骨格疾患（例えば、椎間板脱出、椎間板突出、又は椎間軟骨症及び骨軟骨症のような他の椎間板障害）、頸髄障害、脊椎異形成、頸腕痛、腰部症候群、及び坐骨腰痛；及び脊髄損傷、骨粗しょう症、硬直／痙直、神経障害／神経痛（例えば、筋筋膜疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛）、歯痛、外傷後疼痛（例えば、骨折）から生じるものなどの様々な原因の疼痛疾患の処置において、また術後処置において、及び下部痙攣性不全対麻痺症候群（ｌｏｗｅｒ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）又は四肢不全麻痺（例えば、下部パラスパズムス（ｌｏｗｅｒ ｐａｒａｓｐａｓｍｕｓ）、横断性脊髄炎、多発性硬化症、遺伝性下部痙性対麻痺（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐｌｅｇｉａ ｉｎｆｅｒｉｏｒ）（Ｓｔｕｅｍｐｅｌ'ｓ 対麻痺）、脊髄血液循環の障害、下部痙攣性不全麻痺を伴う脳性麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐａｌｓｙ ｗｉｔｈ ｌｏｗｅｒ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒｅｓｉｓ）、）の処置において、又は胆管若しくは腎疝痛の処置において有用であり得る。
【００４８】
本発明の組み合わせの化合物は、同時に又は順次に又は固定された組み合わせにおいて投与することができる。それらは、単回投与形態において一緒に与えることができる。或いは、それらは同一又は異なった２つの製剤として投与することができる。それらは同時にあたえることができ、又は短い時間内に若しくは時間間隔を長くおいて（フルピルチンを夜に与えて、トラマドールを朝に与えるなど）投与することができる。
【００４９】
本発明の組み合わせは、経口、経直腸、経静脈、経皮、皮下又は皮内に投与することができる。
【００５０】
トラマドール及びフルピルチン又はそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩の組み合わせを製剤することができる。例えば、錠剤、シロップ、ドロップ、カプセル、放出制御製剤、トローチ剤、丸薬、粉剤、粒状又は発泡製剤などである。錠剤を使用する場合は、通常固形製剤に用いる任意の薬剤担体を使用することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、石こう、滑石、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、でんぷん、ラクトース及びスクロースが挙げられる。シロップ製剤は一般的に、香料添加剤又は着色剤とともに、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン又は水などの液状担体中で、その化合物又はその塩の懸濁液又は溶液から成るだろう。組成物がカプセルの形態である場合、任意の通常のカプセル化が適切であり、例えば硬ゼラチンカプセル殻（ｓｈｅｌｌ）中で前述の担体を用いる。組成物が軟ゼラチン殻カプセルの形態である場合は、通常分散液又は懸濁液の調製に用いる任意の薬剤担体を考慮することができ（例えば、水性ゴム（ｇｕｍ）、セルロース、ケイ酸塩又は油）、そして軟ゼラチンカプセル殻中に組み入れることができる。薬力学的作用の持続時間を延ばすために、組み合わせ調製の一方又は双方の成分を遅延（ｒｅｔａｒｄ）させることもできる。更に、その組み合わせは、坐剤（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉａ）を用いることにより経直腸的に投与することができる。
【００５１】
本発明の組み合わせの活性成分は、１日に１〜８回与えることができる（所望の活性を示すのに十分な）。好ましくは、活性成分を１日に約１〜４回（より好ましくは１日に２回）与える。
【００５２】
投与する薬剤の量に関しては、トラマドールは、認可されたラベリングに従って、成人では５０〜４００ｍｇ／日の量で投与することができ、好ましくは疼痛の強さに依存して１００〜４００ｍｇ／日である。フルピルチンは、認可されたラベリングに従って、１００〜８００ｍｇ／日の量で投与することができ、好ましくは２００〜４００ｍｇ／日である。
【００５３】
遅延された形態で投与される薬剤の量に関しては、トラマドールは、認可されたラベリングに従って、成人では１００〜４００ｍｇ／日の量で投与することができ、好ましくは疼痛の強さに依存して５０〜２００ｍｇ／日である。フルピルチンは、認可されたラベリングに従って、１００〜６００ｍｇ／日の量で投与することができ、好ましくは１００〜２００ｍｇ／日である。
【００５４】
下記の薬剤投与形態は、本発明の組み合わせの提示の例を与えるものであり、それを限定するものではない。
【００５５】
この組み合わせは、一部分のフルピルチン及び一部分のトラマドールを含む。トラマドールの単回投与量は、１０〜５０ｍｇ／投与である。フルピルチンの単回経口投与量は、５０〜１００ｍｇ／投与である。この組み合わせは、１日に１〜８回与えることができる。
【００５６】
持続放出の組み合わせは、一部分の遅延されたフルピルチン及び一部分の遅延されたトラマドールを含む。トラマドールの単回投与量は、５０〜２００ｍｇ／投与である。フルピルチンの単回経口投与量は、１００〜２００ｍｇ／投与である。この組み合わせは、１日に１〜２回与えることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の処置のための、トラマドールとの組み合わせでのフルピルチン又はそれらのそれぞれの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
前記疼痛が骨格筋緊張の増大により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記疼痛が癌における疼痛により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
リュウマチ性疼痛（関節症／関節炎）の処置のための、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記疼痛が、例えば椎間板脱出、椎間板突出、又は椎間軟骨症及び骨軟骨症のような他の椎間板障害などの筋緊張過度及び運動性の低下を伴う疼痛筋骨格疾患、頸髄障害、脊椎異形成、頸腕痛、腰部症候群、並びに坐骨腰痛並びに脊髄損傷、骨粗しょう症、硬直／痙直から生じるものにより引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記疼痛が、神経痛／神経障害（例えば、筋筋膜疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛）により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
慢性的又は一時的な（緊張性）頭痛、又は片頭痛の処置のための、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
術後又は外傷後疼痛（例えば、骨折）及び歯痛の処置のための、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記疼痛が、下部痙攣性不全対麻痺症候群（ｌｏｗｅｒ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）又は四肢不全麻痺（例えば、下部パラスパズムス（ｌｏｗｅｒ ｐａｒａｓｐａｓｍｕｓ）、横断性脊髄炎、多発性硬化症、遺伝性下部痙性対麻痺（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐｌｅｇｉａ ｉｎｆｅｒｉｏｒ）（Ｓｔｕｅｍｐｅｌ'ｓ 対麻痺）、脊髄血液循環の障害、下部痙攣性不全麻痺を伴う脳性麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐａｌｓｙ ｗｉｔｈ ｌｏｗｅｒ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒｅｓｉｓ）により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記疼痛が、胆管若しくは腎疝痛により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
疼痛の処置のための経口、経直腸、経静脈、経皮、皮下又は皮内投与に対する薬剤を製造するための、トラマドールとの組み合わせでのフルピルチン又はそれらのそれぞれの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
トラマドールの１日の投与量が５０〜４００ｍｇ／日、好ましくは１００〜４００ｍｇ／日であり、且つフルピルチンの１日の投与量が１００〜８００ｍｇ／日、好ましくは２００〜４００ｍｇ／日であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１】
疼痛の処置のための、トラマドールとの組み合わせでのフルピルチン又はそれらのそれぞれの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
前記疼痛が骨格筋緊張の増大により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記疼痛が癌における疼痛により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
リュウマチ性疼痛（関節症／関節炎）の処置のための、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記疼痛が、例えば椎間板脱出、椎間板突出、又は椎間軟骨症及び骨軟骨症のような他の椎間板障害などの筋緊張過度及び運動性の低下を伴う疼痛筋骨格疾患、頸髄障害、脊椎異形成、頸腕痛、腰部症候群、並びに坐骨腰痛並びに脊髄損傷、骨粗しょう症、硬直／痙直から生じるものにより引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記疼痛が、神経痛／神経障害（例えば、筋筋膜疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛）により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
慢性的又は一時的な（緊張性）頭痛、又は片頭痛の処置のための、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
術後又は外傷後疼痛（例えば、骨折）及び歯痛の処置のための、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記疼痛が、下部痙攣性不全対麻痺症候群（ｌｏｗｅｒ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）又は四肢不全麻痺（例えば、下部パラスパズムス（ｌｏｗｅｒ ｐａｒａｓｐａｓｍｕｓ）、横断性脊髄炎、多発性硬化症、遺伝性下部痙性対麻痺（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐｌｅｇｉａ ｉｎｆｅｒｉｏｒ）（Ｓｔｕｅｍｐｅｌ'ｓ 対麻痺）、脊髄血液循環の障害、下部痙攣性不全麻痺を伴う脳性麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐａｌｓｙ ｗｉｔｈ ｌｏｗｅｒ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒｅｓｉｓ）により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記疼痛が、胆管若しくは腎疝痛により引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
疼痛の処置のための経口、経直腸、経静脈、経皮、皮下又は皮内投与に対する薬剤を製造するための、トラマドールとの組み合わせでのフルピルチン又はそれらのそれぞれの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
トラマドールの１日の投与量が５０〜４００ｍｇ／日、好ましくは１００〜４００ｍｇ／日であり、且つフルピルチンの１日の投与量が１００〜８００ｍｇ／日、好ましくは２００〜４００ｍｇ／日であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５１４６７２（Ｐ２００７−５１４６７２Ａ）
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４４２８６（Ｐ２００６−５４４２８６）
【出願日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４０２５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８４２０
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０２０７１９８６）メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４０２５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８４２０
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０２０７１９８６）メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト (3)
【Ｆターム（参考）】
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