フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法
オキサゾリン化合物を調製する方法が開示される。これらのオキサゾリン化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物の調製において有用な中間体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物または２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と、イミダートまたはその酸付加塩の反応によってオキサゾリン化合物を調製する新規の方法に関する。結果として得られるオキサゾリン化合物はフロルフェニコールおよび関連化合物の調製において有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
フロルフェニコールは、２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−アセトアミドまたは［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−２，２−ジクロロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル］アセトアミドとしてもまた知られている式Ｉの広域スペクトル抗生物質である。フロルフェニコールはチアンフェニコールの構造類似体であり、クロラムフェニコール誘導体ともいえる。［例えばＵ．Ｓ．４，２３５，８９２、Ｕ．Ｓ．５，３５２，８３２参照。これらの内容は、その全体を参照により本明細書に組み込む。］
【０００３】
【化１】
【０００４】
フロルフェニコールは、多くのグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対する広域スペクトル抗生物質活性を有し、鳥類、爬虫類、魚類、甲殻類および哺乳類において感受性の病因に起因する細菌感染症の予防および処置における利用が挙げられる。フロルフェニコールの主要な用途の１つは、マンヘミア・ハエモリュティカ（Ｍａｎｎｈｅｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パウトゥレッラ・ムルトキダ（Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）および／またはハエモピルス・ソムヌス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｕｓ）（ヒストピルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ）としても知られる）により引き起こされるウシにおける肺炎および関連する呼吸器系の感染症（しばしば、一般的にウシ呼吸器系疾患（Ｂｏｖｉｎｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）、すなわちＢＲＤと称される）の処置である。フロルフェニコールはまた、以下の処置においても指摘されている：フソバクテリウム・ネクロポルム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）およびバクテリオイデス・メラニノゲニクス（Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）により引き起こされるウシの足底部皮膚炎（ｐｏｄｏｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；パウトゥレッラ・ムルトキダ、アクティノバキッルス・プレウロプネウモニアエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコックス・スイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）、サルモネッラ・コレラスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ）および／またはミュコプラスマ属種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）により引き起こされるブタ呼吸器疾患；エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）により引き起こされるニワトリの大腸菌症；エドワルドシエッラ・イクタルリ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｉｃｔａｌｕｒｉ）により引き起こされるナマズの腸溶性敗血症；およびアエロモナス・サルモニキダ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａ）により引き起こされるサーモンのフルンケル症。フロルフェニコールに対する感受性を示した細菌の他の属としては、エンテロバクテル（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレプシエッラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、スタピュロコックス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコックス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ボルデテッラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）およびシゲッラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）が挙げられる。特に、Ｋ．プネウモニアエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｅ．クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）、Ｓ．テュプス（Ｓ．ｔｙｐｈｕｓ）およびＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）などの生物のクロラムフェニコール耐性株は、フロルフェニコールに感受性である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，２３５，８９２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３５２，８３２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
フロルフェニコールは、物品のコストが消費者の主な因子である動物薬において使用される。したがって、その製造について化学的に効率的および経済的方法を有することが重要である。そのような方法は、この重要な抗生物質が競争的価格で消費者にとって利用可能であることを確実にする。
【０００７】
本明細書中の任意の参考文献の引用は、このような参考文献が本出願に対する「先行技術」として利用可能である承認のように解釈されるべきでない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【０００９】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニルまたはＣ３−６複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−６複素環、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル；Ｃ１−６アルキルカルボキシ、Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ２−６アルケニルカルボキシ、Ｃ２−６アルキニルカルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ、Ｃ３−６複素環カルボキシ、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジルカルボキシ、フェニルカルボキシ、フェニルアルキルカルボキシまたはこれらの酸付加塩であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］
のエステルオキサゾリン化合物を調製する方法を提供する。
【００１０】
式ＩＩＩのエステルオキサゾリンは、
式ＩＶのイミダートまたはその酸付加塩：
【００１１】
【化３】
［式中、Ｒ２は前に定義された通りであり、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−６複素環基、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル、またはこれらの酸付加塩である。］
を式ＶＩ：
【００１２】
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ３は前に定義された通りである。］の２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩのエステルオキサゾリンを形成する工程を含む方法によって調製することができる。場合によって、式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式ＶＩの化合物との反応を容易にし、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、酸または塩基が使用されてもよい。
【００１３】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物を形成するのに使用される溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１４】
式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式ＶＩの化合物との反応を容易にし、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、広範囲の酸または塩基が、場合によって使用されてもよい。
【００１５】
適切な酸の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００１６】
適切な塩基の非限定的なリストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基は、少なくとも１種の無機塩基および少なくとも１種の有機塩基の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【００１８】
【化５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］のオキサゾリン化合物を調製する方法を提供する。
【００１９】
式ＩＩのオキサゾリンは、ａ）式ＶＩ：
【００２０】
【化６】
［式中、Ｒ１およびＲ３は前に定義された通りである。］を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下に還元し、式Ｖ：
【００２１】
【化７】
［式中、Ｒ１は前に定義された通りである。］の化合物を形成するステップと：
ｂ）式ＩＶ：
【００２２】
【化８】
［式中、Ｒ２およびＲ４は前に定義された通りである。］のイミダートまたはその酸付加塩を、工程ａ）から結果として得られる式Ｖの化合物と溶媒中で反応させて、式ＩＩの化合物を形成するステップとを含む方法によって調製することができる。場合によって、式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式Ｖの化合物との反応を容易にし、式ＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、酸または塩基が使用されてもよい。
【００２３】
特定の実施形態において、還元は、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｃａ（ＢＨ４）２、ＬｉＢＨ４またはこれらの混合物を含む還元剤を用いて行われる。
【００２４】
特定の実施形態において、還元中に使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物のからなる群から選択される。
【００２５】
特定の実施形態において、式ＩＶのイミダートまたはその酸付加塩は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物から選択される溶媒中で反応する。
【００２６】
式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式Ｖの化合物との反応を容易にし、式ＩＩの化合物を形成するために、広範囲の酸または塩基が、場合によって使用されてもよい。
【００２７】
適切な酸の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００２８】
適切な塩基の非限定的なリストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基は、少なくとも１種の無機塩基および少なくとも１種の有機塩基の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンを含む。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、単離してまたは単離せずに、溶媒の存在下で還元され、式ＩＩの化合物を形成する。
【００３０】
特定の実施形態において、式ＩＩＩから式ＩＩへの還元は、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｃａ（ＢＨ４）２、ＬｉＢＨ４またはこれらの混合物を含む還元剤を用いて行われる。
【００３１】
特定の実施形態において、式ＩＩＩから式ＩＩへの還元中に使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、溶媒の存在下で式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずにフッ素化し、式ＶＩＩ：
【００３３】
【化９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］の化合物を形成する。
【００３４】
特定の実施形態において、フッ素化は、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフッ化物、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフッ化物、クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−２−メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピペリジン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン、またはこれらの混合物を含むフッ素化剤を用いて行われる。
【００３５】
特定の実施形態において、フッ素化剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（石川（Ｉｓｈｉｋａｗａ）試薬）である。
【００３６】
特定の実施形態において、フッ素化中に使用される溶媒は、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、塩素化炭化水素またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式ＶＩＩの化合物を、単離してまたは単離せずに加水分解し、式ＶＩＩＩ：
【００３８】
【化１０】
［式中、Ｒ１は上に定義された通りである。］の化合物を形成する。
【００３９】
特定の実施形態において、加水分解は酸または塩基触媒を用いて溶媒中で行われる。広範囲の適切な酸および塩基触媒は、限定されずに使用することができる。いくつかの実施形態において、酸触媒はＨＣｌ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ［式中、Ｒ４は上に定義された通りである。］の有機酸またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、酸触媒はＨＣｌである。いくつかの実施形態において、塩基触媒は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、およびこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、塩基触媒はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、またはこれらの混合物を含む。
【００４０】
特定の実施形態において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ２は前に定義された通りであり、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下で単離してまたは単離せずに式ＶＩＩＩの化合物をアシル化し、式ＩＸ：
【００４２】
【化１１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］の化合物を生成する。
【００４３】
特定の実施形態において、アシル化はジクロロ酢酸またはその反応性誘導体を含むアシル化剤を用いて行われる。
【００４４】
特定の実施形態において、アシル化は、ジクロロ酢酸メチル、ジクロロ酢酸エチル、ジクロロアセチルクロリドまたはこれらの混合物を用いて行われる。特定の実施形態において、アシル化はジクロロ酢酸メチルを用いて行われる。
【００４５】
特定の実施形態において、アシル化中に使用される溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４６】
特定の実施形態において、塩基は有機塩基、無機塩基およびこれらの混合物を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し、式ＩＸ：
【００４８】
【化１２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義された通りである。］の化合物を形成する。
【００４９】
特定の実施形態において、選択的な加水分解は水および酸触媒または塩基触媒を用いて溶媒中で行われる。
【００５０】
広範囲の酸触媒が本発明の方法を行うのに使用することができる。適切な酸触媒の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００５１】
広範囲の塩基触媒が、本発明の方法を行うのに使用することができる。適切な塩基触媒の非限定的リストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基触媒はＮＨ４ＯＨを含む。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態において、選択的な加水分解による式ＩＸの化合物の形成中の温度は、約１００℃以下である。特定の実施形態において、この温度は約３０℃未満である。
【００５３】
特定の実施形態において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、有機溶媒はイソプロパノール、塩化メチレンまたはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒および水の混合物は塩化メチレンおよび水を含む。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物の各モルに対して約０．５から約３モル当量の水が使用される。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物の各モルに対して約１から約２モル当量の水が使用される。
【００５５】
特定の実施形態において、本発明は、
【００５６】
【化１３】
［式中、Ｒ２はＣＨＣｌ２またはフェニルである。］またはその酸付加塩を
【００５７】
【化１４】
と溶媒の存在下で反応させ、
【００５８】
【化１５】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し
【００５９】
【化１６】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【００６０】
【化１７】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で加水分解し
【００６１】
【化１８】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒および塩基の存在下で式ＣＨＣｌ２ＣＯＯＣＨ３の化合物によってアシル化し
【００６２】
【化１９】
を形成するステップ、
を含む方法によってフロルフェニコールを調製する方法を提供する。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明は、
【００６５】
【化２０】
またはその酸付加塩を
【００６６】
【化２１】
と溶媒の存在下で反応させ、
【００６７】
【化２２】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し
【００６８】
【化２３】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【００６９】
【化２４】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で選択的に加水分解し
【００７０】
【化２５】
を形成するステップ、
を含む方法によってフロルフェニコールを調製する方法を提供する。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、
【００７２】
【化２６】
を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で反応させ
【００７３】
【化２７】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を
【００７４】
【化２８】
［Ｒ２はＣＨＣｌ２またはフェニルである。］またはその酸付加塩と反応させ
【００７５】
【化２９】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【００７６】
【化３０】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で加水分解し
【００７７】
【化３１】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒および塩基の存在下で式ＣＨＣｌ２ＣＯＯＣＨ３の化合物によってアシル化し
【００７８】
【化３２】
を形成するステップ、
を含む方法によってフロルフェニコールを調製する方法を提供する。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明は、
【００８１】
【化３３】
を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【００８２】
【化３４】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を
【００８３】
【化３５】
またはその酸付加塩と反応させ
【００８４】
【化３６】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【００８５】
【化３７】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し
【００８６】
【化３８】
を形成するステップ、
を含む方法によってフロルフェニコールを調製する方法を提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたはトリアルコール、および水を含む混合物を有する式ＩＸの化合物を精製し、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する。本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１がメチルスルホニルで、Ｒ２がＣＨＣｌ２である場合、式ＩＸの化合物はフロルフェニコールである。
【００８８】
本発明の方法は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物に対して経済的代替法および実用的なルートを与える。これらの化合物はフロルフェニコールの調製において有用な中間体である。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、別段の指示がない限り、以下に列挙されている用語が使用され、真下に示される通りに定義されることが意図されている。他の用語の定義は、本明細書の至るところに出現し得る。使用されているすべての用語は、用語の複数形、能動態および過去時制形を含むことが意図されている。
【００９０】
用語「アセチル」は、ＣＨ３ＣＯ−基を意味する。
【００９１】
用語「アルコール性溶媒」は、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物などのＣ１からＣ１０モノアルコール、エチレングリコールなどのＣ２からＣ１０ジアルコールならびにグリセリンなどのＣ１からＣ１０トリアルコールを含む。代替として、用語アルコール性溶媒は、任意の適切な共溶媒（すなわち、概して低濃度で元の溶媒に添加され、相乗効果によって溶媒力が大幅に増強された混合物を形成する第２の溶媒）と混合されたそのようなアルコールを含む。そのような共溶媒は、Ｃ４からＣ１０アルカンなどのアルコール性溶媒、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族溶媒、クロロベンゼンなどのハロベンゼン、ならびにジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテルまたは上記共溶媒のいずれかの混合物と混和可能な他の溶媒を含み得る。
【００９２】
用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピルまたはｓｅｃ−ブチル等の飽和の直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。代替として、アルキル中の炭素の数を指定してよい。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する上記の通りの「アルキル」を意味する。
【００９３】
用語「Ｃ２−６アルキル」は、少なくとも１個の炭素−炭素（−Ｃ＝Ｃ−）二重結合を有し、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する不飽和の分岐鎖または非分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−ペンテニルおよび２−ヘキセニルなどを含むがこれらに限定されない。
【００９４】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素（−Ｃ≡Ｃ−）三重結合を有し、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する不飽和の分岐鎖または非分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンテン−４−イニルなどを含むがこれらに限定されない。
【００９５】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、用語「アルキル」は、本明細書において定義されている。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどを含むがこれらに限定されない。
【００９６】
用語「アリール」は、フェニルまたはＣ１からＣ６アルキルもしくは「ハロ」によって置換されているフェニルを意味し、ここで、フェニルおよびハロは本明細書で定義されている通りである。
【００９７】
用語「Ｃ１−６アラルキル」は、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導された任意の基であるアリール基によって置換されている、本明細書で定義された通りのＣ１−６アルキルを意味する。
【００９８】
用語「Ｃ２−６アラルケニル」は、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導された任意の基であるアリール基によって置換されている、本明細書で定義された通りのＣ２−６アルケニルを意味する。
【００９９】
用語「ブロモ」は、化学元素の臭素を意味する。
【０１００】
「置換ベンジル」は、Ｃ１からＣ６アルキルまたは「ハロ」で置換されたベンジルいう意味で、ここでベンジルがトルエン（すなわちメチルベンゼン）に形式上誘導された一価の基Ｃ６Ｈ５ＣＨ２である。
【０１０１】
用語「クロロ」は、化学元素のコリン（ｃｈｏｒｉｎｅ）を意味する。
【０１０２】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する飽和環炭化水素基（すなわち、環化したアルキル基）を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない。
【０１０３】
用語「Ｃ３−８シクロハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロで置換された本明細書で定義された通りのＣ３−８シクロアルキルを意味する。
【０１０４】
用語「Ｃ３−８シクロジハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロで２回置換されている本明細書で定義された通りのＣ３−８シクロアルキルを意味し、ここで、ハロゲン原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１０５】
用語「Ｃ３−８シクロトリハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロゲンで３回置換された本明細書で定義された通りのＣ３−８シクロアルキルを意味し、ここで、ハロ原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１０６】
用語「Ｃ２−Ｃ１０ジアルコール」は、２個のヒドロキシル基および２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。
【０１０７】
用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、本明細書において定義された通りのハロゲンで１回置換された、本明細書に定義された通りのＣ１−６アルキルを意味する。
【０１０８】
用語「Ｃ１−６ジハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロで２回置換された、本明細書で定義された通りのＣ１−６アルキルを意味し、ここで、ハロ原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１０９】
用語「フルオロ」は、化学元素のフッ素を意味する。
【０１１０】
用語「フルオロメチルスルホニル」はＣＨ２ＦＳＯ２−基を意味する。
【０１１１】
用語「フルオロメチルスルホキシ」はＣＨ２ＦＳＯ−基を意味する。
【０１１２】
用語「フルオロメチルチオ」はＣＨ２ＦＳ−基を意味する。
【０１１３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１１４】
「ハロアルキル」は、１個または複数の水素が本明細書で定義された通りのハロゲンによって置き換えられている、上述の通りのアルキルを意味する。
【０１１５】
用語「ハロ置換フェニル」は、本明細書で定義された通りのハロゲンで置換された本明細書で定義された通りのフェニルを意味する。
【０１１６】
用語「Ｃ３−６複素環基」は、環形成炭素原子の１個または複数が、酸素、窒素または硫黄原子などのヘテロ原子によって置き換えられている環系基を意味し、単環または多環式（例えば、２つ以上の縮合環を有する）環系およびスピロ環系を含む。環系は、３、４、５または６個の炭素原子を含有してよく、芳香族または非芳香族であってよい。
【０１１７】
用語「メチルスルホニル」はＣＨ３ＳＯ２−基を意味する。
【０１１８】
用語「メチルスルホキシ」はＣＨ３ＳＯ−基を意味する。
【０１１９】
用語「メチルチオ」はＣＨ３Ｓ−基を意味する。
【０１２０】
用語「Ｃ１−Ｃ１０モノアルコール」は、１個のヒドロキシル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。
【０１２１】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２基を意味する。
【０１２２】
「フェニル」は、芳香族炭化水素Ｃ６Ｈ６であるベンゼンの一価の基Ｃ６Ｈ５−を意味する。
【０１２３】
用語「フェニルアルキル」は、本明細書で定義された通りのフェニルで置換された、本明細書で定義された通りのアルキルを意味する。
【０１２４】
用語「Ｃ１−Ｃ１０トリアルコール」は、３個のヒドロキシル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。
【０１２５】
用語「Ｃ１−６トリハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロゲンで３回置換された、本明細書で定義された通りのＣ１−６アルキルを意味し、ここで、ハロゲン原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１２６】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されているＣ１−６アルキルカルボニルを意味する。
【０１２７】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ１−６アルキルを意味する。
【０１２８】
用語「カルボニル」は、二重結合（Ｃ＝Ｏ）によって酸素に結合された炭素を意味する。
【０１２９】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ」は本明細書において定義された通りのハロゲンで置換されている、本明細書に定義された通りのＣ１−６アルキルカルボキシを意味する。
【０１３０】
用語「Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルを意味する。
【０１３１】
用語「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ３−８シクロアルキルを意味する。
【０１３２】
用語「Ｃ２−６アルケニルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ２−６アルケニルカルボキシを意味する。
【０１３３】
用語「Ｃ２−６アルケニルカルボキシ」は、カルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ２−６アルケニルを意味する。
【０１３４】
用語「Ｃ２−６アルキニルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されているＣ２−６アルキニルカルボニルを意味する。
【０１３５】
用語「Ｃ２−６アルキニルカルボニル」は、カルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ２−６アルキニルを意味する。
【０１３６】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、Ｃ１−６アルコキシカルボニルを意味する。
【０１３７】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書において定義された通りのＣ１−６アルコキシを意味する。
【０１３８】
用語「Ｃ３−６複素環カルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、Ｃ３−６複素環カルボニルを意味する。
【０１３９】
用語「Ｃ３−６複素環カルボニル」は、カルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ３−６複素環基を意味する。
【０１４０】
用語「ベンジルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、ベンジルカルボニルを意味する。
【０１４１】
用語「ベンジルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのベンジルを意味する。
【０１４２】
用語「フェニルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、フェニルカルボニルを意味する。
【０１４３】
用語「フェニルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書において定義されるようなフェニルを意味する。
【０１４４】
用語「フェニルアルキルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、フェニルアルキルカルボニルを意味する。
【０１４５】
用語「フェニルアルキルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのフェニルアルキルを意味する。
【０１４６】
用語「単離してまたは単離せずに」は、目的化合物を、反応混合物から、分離または単離することができることを意味する。そのような分離または単離された化合物は、続く化学ステップにおいて成功裡に化合物を反応させることができるように、洗浄、乾燥、精製またはそれ以外の操作をすることができる。代替として、目的化合物は、元の反応混合物から化合物を分離または単離せずに、続く化学ステップにおいて直接使用することができる。
【０１４７】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、所与の化学式または名称は、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体、ならびに、そのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物の分離によって、例えば、分別結晶、分割または高速（または高圧）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も引き起こさない条件下におけるキラル出発材料からのキラル合成によって、またはキラルな試薬を用いる誘導体化によって作製することもできる。これらの出発材料および条件は、当業者の技量の範囲内である。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物は、１種または複数の不斉炭素原子を含んでおり、それによりラセミ体およびラセミ混合物、片方のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在する。これらの化合物のそのような異性体の形態はすべて、本発明によって包含されることは明らかである。各立体炭素にはＲまたはＳ配置があってもよい。本明細書において記載された特定の化合物は、具体的な立体化学配置で表すことができるが、任意の所与のキラル中心での反対の立体化学またはその混合物のいずれかを有する化合物は、本発明の一部と考えられる。
【０１４９】
本明細書において記載された反応は、反応工程を完結まで進める間、反応物を保持することができる当技術分野で既知の容器である、通常の適切な反応容器内で行うことができる。容器のサイズおよびタイプは、例えば、選択されるバッチおよび特定の反応物のサイズに依存することがある。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【０１５１】
【化３９】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニルまたはＣ３−６複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−６複素環、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル；Ｃ１−６アルキルカルボキシ、Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ２−６アルケニルカルボキシ、Ｃ２−６アルキニルカルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ、Ｃ３−６複素環カルボキシ、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジルカルボキシ、フェニルカルボキシ、フェニルアルキルカルボキシまたはこれらの酸付加塩であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］
のエステルオキサゾリン化合物を調製する方法を提供する。
【０１５２】
本発明の式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物の形成において有用な中間体である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩのエステルオキサゾリンを調製する本発明の方法は、
式ＩＶ：
【０１５４】
【化４０】
［式中、Ｒ２は前に定義された通りであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−６複素環基、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルまたはこれらの酸付加塩である。］のイミダートまたはその酸付加塩を
式ＶＩ：
【０１５５】
【化４１】
［式中、Ｒ１およびＲ３は前に定義された通りである。］の２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と、溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩのエステルオキサゾリンを形成するステップを含む。場合によって、式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式ＶＩの化合物との反応を容易にし、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、酸または塩基が使用されてもよい。
【０１５６】
式ＩＶのイミダートは、当業者に知られている、例えばＮａｋａｊｉｍａおよびＵｂｕｋａｔａによるＳｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５）、２２、３４３−３６０、およびＮｅｉｌｓｏｎによるＣｈｅｍ．Ａｍｉｄｉｎｅｓ Ｉｍｉｄａｔｅｓ（１９９１）、２、４２５−８３に記載されているような方法によって調製することができる。Ｒ２がＣＨＣｌ２である場合、およびＲ４がエチルである場合、イミダートまたはその酸付加塩は、例えばＷｉｌｌｉａｍｓらによるＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）７巻、Ｎｏ．１９、４０９９−４１０２、および英国特許第６９８，５４３号明細書に記載されているように調製することができる。Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がエチルである場合、イミダートまたはその酸付加塩は、例えばＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（２）、４５２−４５６、２００５、およびＪ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ５５（１４）４３３７−４３３９、１９９０に記載されているように調製することができる。これらの文書の各々の内容は参照により本明細書に組み込む。式ＩＶのイミダートの調製の他の方法も当業者に知られている。
【０１５７】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａ：
【０１５８】
【化４２】
の化合物である。
【０１５９】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｂ：
【０１６０】
【化４３】
の化合物である。
【０１６１】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｃ：
【０１６２】
【化４４】
の化合物である。
【０１６３】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｄ：
【０１６４】
【化４５】
の化合物である。
【０１６５】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｅ：
【０１６６】
【化４６】
の化合物である。
【０１６７】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｆ：
【０１６８】
【化４７】
の化合物である。
【０１６９】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｇ：
【０１７０】
【化４８】
の化合物である。
【０１７１】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｈ：
【０１７２】
【化４９】
の化合物である。
【０１７３】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｉ：
【０１７４】
【化５０】
の化合物である。
【０１７５】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｊ：
【０１７６】
【化５１】
の化合物である。
【０１７７】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｋ：
【０１７８】
【化５２】
の化合物である。
【０１７９】
式ＩＶのイミダートをまたはその酸付加塩を式ＶＩの２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と反応させ、式ＩＩＩの化合物を形成する場合、広範囲の適切な溶媒を使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１、２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１、２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水およびその混合物を含む。
【０１８０】
式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式ＶＩの化合物との反応を容易にし、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、広範囲の酸または塩基が、場合によって使用されてもよい。
【０１８１】
適切な酸の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【０１８２】
適切な塩基触媒の非限定的リストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、少なくとも１種の無機塩基および少なくとも１種の有機塩基の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンを含む。
【０１８３】
本発明の他の実施形態において、式ＩＩ：
【０１８４】
【化５３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義された通りである。］のオキサゾリン化合物を調製する方法が提供される。
【０１８５】
本発明の式ＩＩのオキサゾリン化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物の形成において有用な中間体である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩのオキサゾリンを調製する本発明の方法は、
ａ）式ＶＩ：
【０１８７】
【化５４】
［式中、Ｒ１は前に定義された通りであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］の化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、式Ｖ：
【０１８８】
【化５５】
［式中、Ｒ１は前に定義された通りである。］の化合物を形成し、
ｂ）式ＩＶ：
【０１８９】
【化５６】
［式中、Ｒ２およびＲ４は前に定義された通りである。］のイミダートまたはその酸付加塩をステップａ）から結果として得られる式Ｖの化合物と溶媒中で反応させ、式ＩＩの化合物を形成するステップを含む。場合によって、式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式Ｖの化合物との反応を容易にし、式ＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、酸または塩基が使用されてもよい。
【０１９０】
式ＩＩの化合物を形成するのに有用なイミダートは上に記載されたように調製することができる。
【０１９１】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は式ＶＩａ：
【０１９２】
【化５７】
の化合物またはその酸付加塩である。いくつかの実施形態において、式ＶＩａの化合物は酸付加塩である。より詳しくは、酸付加塩はＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩である。
【０１９３】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は式ＶＩｂ：
【０１９４】
【化５８】
の化合物またはその酸付加塩である。いくつかの実施形態において、式ＶＩｂの化合物は酸付加塩である。より詳しくは、酸付加塩はＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩である。
【０１９５】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｃ：
【０１９６】
【化５９】
の化合物またはその酸付加塩である。いくつかの実施形態において、式ＶＩｃの化合物は酸付加塩である。より詳しくは、酸付加塩はＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩である。
【０１９７】
式ＩＩの化合物を形成する、および式ＩＩＩの化合物を形成する上記の一般的方法の内で、本発明の特定の実施形態は、次のような場合である：
Ｒ１がメチルチオ、メチルスルホキシまたはメチルスルホニルである場合。より具体的な実施形態において、Ｒ１がメチルスルホニルである場合。
【０１９８】
Ｒ２がＣＨＣｌ２またはフェニルである場合。
【０１９９】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである場合。より詳しくは、Ｒ３がメチルまたはエチルである。さらに詳しくは、Ｒ３がエチルである場合。
【０２００】
Ｒ４がＣ１−６アルキルである場合。より詳しくは、Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである場合。より具体的な実施形態において、Ｒ４がメチルまたはエチルである場合。さらにより具体的な実施形態において、Ｒ４がエチルである場合。
【０２０１】
本発明の具体的な実施形態において、式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の酸付加塩は、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩である。
【０２０２】
式Ｖの２−アミノ１，３−プロパンジオール化合物は、例えば、内容を参照により本明細書に組み込む米国特許第５，６６３，３６１号明細書などに記載されたように、溶媒中で還元剤を用いる式ＶＩの化合物の還元によってインサイチューで生成することができる。広範囲の適切な溶媒が式Ｖへの還元を行うのに使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は水、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、溶媒はアルコール性溶媒である。より詳しくは、溶媒はメタノールである。式ＶＩの化合物から式Ｖの２−アミノ１，３−プロパンジオール化合物へ還元するための溶媒は、式Ｖの中間体２−アミノ１，３−プロパンジオール化合物の単離を必要とせずに、式ＩＩのオキサゾリン化合物の形成を容易にする代替溶媒に代えることができる。そのような溶媒の置き換えは、例えば、蒸留、蒸発または抽出によって達成することができる。特定の実施形態において、還元およびオキサゾリン形成のための溶媒は、同一であっても異なっていてもよい。
【０２０３】
式ＶＩの化合物から式Ｖの化合物への還元は、広範囲の還元剤を用いて行うことができる。適切な還元剤の非限定的なリストはＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｃａ（ＢＨ４）２、ＬｉＢＨ４およびこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、還元剤はＫＢＨ４、ＮａＢＨ４またはこれらの混合物を含む。還元剤は、具体的には、ＫＢＨ４である。
【０２０４】
本発明のいくつかの実施形態において、還元剤と式ＶＩの化合物のモル比は、約１：１から約２：１の間にある。特定の実施形態において、モル比は約１．５：１である。
【０２０５】
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｖの化合物の形成中の還元温度は、約６０℃未満である。また、還元は約６時間以内に完結していると考えられる。
【０２０６】
式ＶＩの化合物が式Ｖの化合物に還元されたら次に、本発明の方法は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、アセトン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、グリセリン、水およびこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない、溶媒中で、式ＩＶのイミダートまたはその酸付加塩を式Ｖの２−アミノ１，３−プロパンジオール化合物と反応させ式ＩＩのオキサゾリン化合物を形成するステップを含み、このことは、例えば、インド特許出願公開２００３ＤＥ００９９２号明細書、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６２（４２）９９７３−９９８０；２００６、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、８４（５）１０９３−１１１１；２００１およびＰＣＴ国際出願９８／０６７００号明細書に記載された通りであり、これらの各々の内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２０７】
式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式Ｖの化合物との反応を容易にし、式ＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、広範囲の酸または塩基が、場合によって使用されてもよい。
【０２０８】
適切な酸の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【０２０９】
適切な塩基触媒の非限定的リストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基は、少なくとも１種の無機塩基および少なくとも１種の有機塩基の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンを含む。
【０２１０】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物はフロルフェニコールおよび関連化合物の調製に対して中間体として使用することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、溶媒の存在下で式ＩＩＩの化合物を還元し、式ＩＩの化合物を形成する。例えば、米国特許第５，６６３，３６１号明細書および米国特許出願公開第２００７／００５５０８０Ａ１号明細書（これらの内容は参照により本明細書に組み込む）に記載されているように、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物は溶媒中で還元剤を用いて、単離してまたは単離せずに（すなわちインサイチューで）反応することができ、式ＩＩのオキサゾリン化合物を形成する。式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するための溶媒は、式ＩＩのオキサゾリン化合物への還元を容易にする代替溶媒に代えることができる。そのような溶媒置き換えは、例えば、蒸留、蒸発または抽出により達成することができる。特定の実施形態において、エステルオキサゾリンの形成および還元のための溶媒は、同一である。
【０２１１】
式ＩＩＩの化合物から式ＩＩの化合物を製造する還元を行うには、広範囲の適切な還元剤を用いることができる。適切な還元剤の非限定的なリストはＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｃａ（ＢＨ４）２、ＬｉＢＨ４およびこれらの混合物を含む。本発明の特定の実施形態において、還元剤はＫＢＨ４、ＮａＢＨ４またはこれらの混合物を含む。より具体的な実施形態において、還元剤はＫＢＨ４である。
【０２１２】
本発明のいくつかの実施形態において、還元剤と式ＩＩＩの化合物のモル比は、約１：１から約２：１の間である。特定の実施形態において、モル比は約１．５：１である。
【０２１３】
広範囲の適切な溶媒が式ＩＩの化合物を製造する還元を行うのに用いることができる。適切な溶媒の非限定的なリストは水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、溶媒は水、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物を含む。より具体的な実施形態において、溶媒はメタノールである。
【０２１４】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の形成中の還元温度は、約６０℃未満である。また、還元は約６時間以内に完結すると考えられる。
【０２１５】
式ＩＩの化合物が調製されたら次に、本発明の方法は、溶媒の存在下で式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずにフッ素化し、
式ＶＩＩ：
【０２１６】
【化６０】
［Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］の化合物を形成することが企図される。
【０２１７】
式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに（すなわちインサイチューで）式ＶＩＩの化合物にフッ素化する適切な方法は、例えば米国特許第４，７４３，７００号明細書、第４，８７６，３５２号明細書、第５，３３２，８３５号明細書、第５，３８２，６７３号明細書および第５，５６７，８４４号明細書、ならびにＳｃｈｕｍａｃｈｅｒらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、５２９１−５２９４（１９９０）に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２１８】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩａ：
【０２１９】
【化６１】
の化合物である。
【０２２０】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩｂ：
【０２２１】
【化６２】
の化合物である。
【０２２２】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩｃ：
【０２２３】
【化６３】
の化合物である。
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩｄ：
【０２２４】
【化６４】
の化合物である。
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩｅ：
【０２２５】
【化６５】
の化合物である。
【０２２６】
式ＩＩの化合物から式ＶＩＩの化合物へのフッ素化は、広範囲のフッ素化剤を用いて行うことができる。適切なフッ素化剤の非限定的なリストは、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフッ化物、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフッ化物、クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−２−メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピペリジン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン、およびこれらの混合物を含む。特に、フッ素化剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（石川（Ｉｓｈｉｋａｗａ）試薬）である。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、フッ素化剤と式ＩＩの化合物のモル比は、約１：１から約２：１の間である。特定の実施形態において、モル比は約１．５：１である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、フッ素化は約８０℃から約１１０℃の温度および少なくとも約６０ｐｓｉの圧力で行われる。
【０２２９】
広範囲の適切な溶媒が、式ＶＩＩの化合物を製造するフッ素化を行うのに使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは、１，２−ジクロルエタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、塩素化炭化水素およびこれらの混合物を含む。特に溶媒は塩化メチレンである。
【０２３０】
本発明の方法は、例えば次の２方法の少なくとも１つを使用することにより、式ＸＩの化合物を形成することが企図される。第１の方法において、式ＶＩＩの化合物は単離してまたは単離せずに加水分解され、式ＶＩＩＩ：
【０２３１】
【化６６】
［式中、Ｒ１は前に定義された通りである。］
の化合物を形成する。
【０２３２】
単離してまたは単離せずに（すなわちインサイチューでの）式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への加水分解は、例えば米国特許第５，１０５，００９号明細書、第５，５６７，８４４号明細書およびＳｃｈｕｍａｃｈｅｒらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、５２９１−５２９４（１９９０）に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２３３】
式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への加水分解は、溶媒中で酸または塩基触媒を用いて行うことができる。広範囲の適切な酸および塩基触媒が限定されないで使用することができる。いくつかの実施形態において、酸触媒はＨＣｌ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ［式中、Ｒ４は上に定義された通りである。］の有機酸またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、酸触媒はＨＣｌである。いくつかの実施形態において、塩基触媒はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、塩基触媒はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨまたはこれらの混合物を含む。
【０２３４】
広範囲の適切な溶媒が、式ＶＩＩＩの化合物を製造する加水分解を行うのに使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１、２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１、２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水およびこれらの混合物を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、溶媒はメタノール、エタノール、２−プロパノール、水およびこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、溶媒は水である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物の形成中の加水分解温度は、最高で溶媒の還流点である。
【０２３７】
式ＶＩＩＩの化合物の形成の後に、本発明の方法は、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ２は前に定義された通りであり、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下で式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずにアシル化することができ、式ＩＸ：
【０２３８】
【化６７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］の化合物を製造する。
【０２３９】
上に記載された一般的な方法の内で、本発明の特定の実施形態において、Ｒ５はＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｏ、ＣｌまたはＢｒである。
【０２４０】
単離してまたは単離せずに（すなわちインサイチューでの）式ＶＩＩＩの化合物のアシル化は、例えばＳｃｈｕｍａｃｈｅｒらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、５２９１−５２９４（１９９０）、米国特許第５，１０５，００９号明細書およびＷＯ２００６／１３６９１９Ａ１に記載されている方法により達成することができ、これらの内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２４１】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物を形成する式ＶＩＩＩの化合物のアシル化は、アシル化剤を用いて行われる。広範囲のアシル化剤は限定されないで使用することができる。適切なアシル化剤はジクロロ酢酸およびその反応性誘導体を含む。いくつかの実施形態において、アシル化剤はメチルジクロロ酢酸、エチルジクロロ酢酸、ジクロロアセチルクロリドまたはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、アシル化剤はメチルジクロロ酢酸である。
【０２４２】
広範囲の適切な溶媒を、式ＩＸの化合物を製造するアシル化を行うのに使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１、２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１、２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水およびこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、水またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、溶媒はメタノールである。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物の形成中のアシル化温度は、最高で溶媒の沸点である。
【０２４４】
広範囲の適切な塩基を、式ＩＸの化合物を製造するアシル化を行うのに使用することができる。
【０２４５】
適切な塩基の非限定的なリストは有機塩基、無機塩基およびこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、有機塩基はトリエチルアミン、トリメチルアミンまたはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、無機塩基触媒はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ、またはこれらの混合物を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。
【０２４７】
式ＶＩＩの化合物から式ＩＸの化合物を形成する、第２の方法において、式ＶＩＩの化合物は単離してまたは単離せずに選択的に加水分解され、式ＩＸの化合物を形成する。そのような方法は、例えば米国特許第５，３８２，６７３号明細書、ＷｕらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２、２９９６−９８（１９９７）に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２４８】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物を形成する選択的な加水分解は、水および酸触媒または塩基触媒を用いて溶媒中で行われる。
【０２４９】
広範囲の適切な酸および塩基触媒は、式ＩＸの化合物を製造する選択的加水分解を行うのに使用することができる。適切な酸触媒は、少なくとも１種の無機酸、少なくとも１種の有機酸およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、酸触媒は、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、酸性触媒はｐ−トルエンスルホン酸である。適切な塩基触媒は、少なくとも１種の無機塩基、少なくとも１種の有機塩基およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、塩基触媒はＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、塩基触媒はＮＨ４ＯＨである。
【０２５０】
本発明のいくつかの実施形態において、選択的加水分解による式ＩＸの化合物の形成中の温度は、約１００℃以下である。特定の実施形態において、温度は約３０℃未満である。
【０２５１】
特定の実施形態において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１、２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水およびこれらの混合物から選択される。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、有機溶媒はイソプロパノール、塩化メチレンまたはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒および水の混合物は塩化メチレンおよび水を含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物の各モルに対して約０．５から約３のモル当量の水が、式ＩＸの化合物を製造する選択的加水分解中に使用される。特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物の各モルに対して約２モル当量の水が使用される。
【０２５４】
Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がＣＨＣｌ２である場合、式ＩＸの化合物はフロルフェニコール（式Ｉ）である。式ＩＸの化合物は、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコール、および水を含むが、これらに限定されない混合物を用いて精製し、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成することができると考えられる。いくつかの実施形態において、精製は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、水またはこれらの混合物を含有する混合物中で行われる。特定の実施形態において、精製は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、水またはこれらの混合物を含有する混合物中で行われる。より具体的な実施形態において、精製はイソプロパノール、水またはこれらの混合物を含む混合物中で行われる。本発明における使用に適するアルコールおよび水の混合物中で式ＩＸの化合物を精製する方法は、例えばＳｃｈｕｍａｃｈｅｒらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、５２９１−５２９４（１９９０）および米国特許出願公開第２００７／００５５０６６１Ａ１号明細書、第２００７／００５５０６７Ａ１号明細書および第２００７／００５５０８０Ａ１号明細書に記載されている。
【０２５５】
本発明のいくつかの実施形態において、精製中のイソプロパノールと水の比は、約１：５から約５：１の間である。特定の実施形態において、イソプロパノールと水の比は、約１：１である。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、精製のための溶解温度は、約１：１のイソプロパノールおよび水還流点である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物の精製された形態を結晶化するために、精製反応物は約１０−３０℃に冷却される。特定の実施形態において、精製反応生成物は約２０−２５℃に冷却される。
【０２５８】
本明細書において開示された本発明の実施形態の適切な変形は当業者に明白である。したがって、この開示および付随の請求項は、本明細書において開示された本発明の実施形態の変形、修正および等価物をすべてカバーするように意図されることを理解されたい。
【実施例】
【０２５９】
以下の実施例は、本発明の方法および化合物を表す。本発明は、本発明の特定の実施形態による特定事項を用いて記載してきたが、以下の実施例は、さらに本発明を単に例証し説明する役目をし、本発明の効果的な範囲を限定または制限するようには意図されない。
【実施例１】
【０２６０】
（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）の調製
トリエチルアミン（３．９ｇ、０．０３８２８モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約６５０ｍＬ）中で、（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を、ベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸（Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ塩酸塩）（約７．１ｇ、０．０３８２８モル）と、反応容器内で約０℃で反応させる。その後、水を添加する（約５００ｍＬ）。次に、有機層を分離し、希塩酸（約１Ｎ）および希重炭酸ナトリウム（約１Ｎ）で洗浄する。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥した有機層を加熱し１，２−ジクロロメタンを蒸発させ、（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）が得られる。
【実施例２】
【０２６１】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がエチルである化合物ＩＩ）の調製
反応容器内で温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約５０ｍＬ）中の（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）（約５ｇ、０．０１３４モル）を、水素化ホウ素カリウム（約１．１ｇ、０．０２０１モル）と約６時間を超えて反応させる。この反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌ（約１０ｍＬ）および水（約５０ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形物をろ過し、水で洗浄し、次いで乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がエチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例３】
【０２６２】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）の調製
トリエチルアミン（約３．９ｇ、０．０３８２８モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約６５０ｍＬ）中で、（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）を、ベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸（Ｒ２がフェニルで、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）（約７．３７ｇ、０．０３８２８モル）と反応容器中で概ね周囲の室温で反応させる。その後、水（約５００ｍＬ）を添加する。次に、有機層を分離する。その後、有機層を加熱し１，２−ジクロロメタンを蒸発させ、メタノール（約５０ｍＬ）を添加し、単離しない（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）が得られる。単離しない化合物を水素化ホウ素カリウム（約２．８ｇ、０．０５２２モル）と、温度を約６０℃未満に維持しながら約６時間を超えて反応させる。反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌ（約１０ｍＬ）および水（約５００ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形物をろ過し、水で洗浄し、その後乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がエチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例４】
【０２６３】
（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ジクロロメチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｇ）の調製
反応容器内においてトリエチルアミン（約０．４ｇ、０．００３８モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約４００ｍＬ）中で、（２Ｓ、３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）を、２，２−ジクロロエタンイミド酸エチルエステル（Ｒ２がジクロロメチルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）（約６．０ｇ、０．０３８２８モル）と反応させる。次に、水（約３００ｍＬ）を添加する。その後、有機層を分離し、希塩酸（約１Ｎ）および希重炭酸ナトリウム（約１Ｎ）で洗浄する。洗浄した有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次に、１，２−ジクロロメタンを蒸発させ（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ジクロロメチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｇ）が得られる。
【実施例５】
【０２６４】
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノールの調製（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）
反応容器内において温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約５０ｍＬ）中の（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）（約５ｇ、０．０１３１モル）を、水素化ホウ素カリウム（約１．１ｇ、０．０１９７モル）と約６時間を超えて反応させる。反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約５０ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、水で洗浄し、その後乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例６】
【０２６５】
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）の調製
反応容器内においてトリエチルアミン（約０．４ｇ、０．００３８モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約５００ｍＬ）中で、（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を２，２−ジクロロ−エタンイミド酸エチルエステル（Ｒ２がジクロロメチルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）（約６．０ｇ、０．０３８２８モル）と約０℃で反応させる。有機層を加熱し１，２−ジクロロメタンを蒸発させ、メタノール（約５０ｍＬ）を添加し、単離しない（４Ｓ−トランス）−４、５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ジクロロメチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｇ）が得られる。単離しない化合物を水素化ホウ素カリウム（約２．８ｇ、０．０５２２モル）と、温度を約６０℃未満に維持しながら約６時間を超えて反応させる。この反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約４５０ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、水で洗浄し、その後乾燥させ（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例７】
【０２６６】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾール（化合物ＶＩＩｅ）の調製
反応容器内において１，２−ジクロロメタン（約１７５ｍＬ）中で、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）（約２５ｇ、０．０７５４モル）を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（約２５．２ｇ、０．１１３１モル）と、約９５から約１０５℃で約４時間反応させる。その後、その溶液を約２０℃から約２５℃に冷却する。冷却した溶液を、約２５％の水酸化ナトリウム水溶液を含有する水（約６７５ｍＬ）で反応を停止させる。次に、有機層を分離する。その後、有機層を加熱し１，２−ジクロロメタンを蒸発させ、イソプロパノール（約７５ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、まずイソプロパノール（約１０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（約１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾール（化合物ＶＩＩｅ）が得られる。
【実施例８】
【０２６７】
フロルフェニコール（式Ｉ）の調製
反応容器内において、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（約４．９ｇ、０．０２２１モル）を含有する１，２−ジクロロメタン中の（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）（約５ｇ、０．０１４７モル）を、約９５℃から約１００℃で反応させ、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−オキサゾール（化合物ＶＩＩｃ）をインサイチューで生成する。化合物ＶＩＩｃを約２５℃未満まで冷却し、次いで、水（約０．４ｇ、０．０２２２モル）および水酸化アンモニウム（約０．０２３７モル）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、約１０ｍＬの１：１イソプロパノール／水で洗浄し、次いで乾燥させ、フロルフェニコール（式Ｉ）が得られる。
【実施例９】
【０２６８】
フロルフェニコール（式Ｉ）の調製
約２０％の塩酸を含有する水（約３００ｍＬ）中で、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾール（化合物ＶＩＩｅ）（約５０．０ｇ、０．１５００モル）を、約９０℃から約１００℃で約１時間を超えて加水分解する。水酸化ナトリウムを添加することによって、ｐＨを約１２超に調節する。１，２−ジクロロメタン（約５００ｍＬ）によって抽出し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−アミノ−３−フルオロ−ｌ−プロパノール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物ＶＩＩＩ）が溶液として得られる。その後、１，２−ジクロロメタンを蒸留する。次に、メタノールを添加する（約１００ｍＬ）。その後、溶液を約２０℃から約２５℃で約１２時間から約１６攪拌しながら、メチルジクロロ酢酸（約６４．３ｇ、０．４５００モル）およびトリエチルアミン（約１５．９ｇ、０．１５７５モル）を添加する。撹拌の後、水（約１７５ｍＬ）およびトルエン（約１００ｍＬ）を添加し、生成物を沈殿させる。沈殿した生成物をろ過し、水（約１００ｍＬ）およびトルエン（約１７５ｍＬ）によって洗浄し、次いで乾燥し、フロルフェニコール（式Ｉ）が得られる。
【実施例１０】
【０２６９】
フロルフェニコール（式Ｉ）の精製
粗製のフロルフェニコール（式Ｉ）（約２５ｇ、０．０７００モル）を、水（約６０ｍＬ）およびイソプロパノール（約６０ｍＬ）中に還流しながら溶解する。次に、炭（約０．５ｇ）を添加する。その後、炭をろ過によって除去する。ろ過した溶液を、約２０℃から約２５℃に冷却する。結果として得られる固形分をろ過し、約１：１水／イソプロパノール（約２０ｍＬ）で洗浄、次いで乾燥し純粋なフロルフェニコール（式Ｉ）が得られる。
【実施例１１】
【０２７０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）の調製
反応容器内で温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を、水素化ホウ素カリウム（約２．８ｇ、０．０５２２モル）と約６時間反応させる。その反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約７５ｍＬ）が添加する。その後、その溶液を加熱しメタノールを蒸発させる。次に、水酸化ナトリウムを添加し（約２５％）、結果として得られる固形分をろ過し、水で洗浄し、次いで乾燥し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）が得られる。
【実施例１２】
【０２７１】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルで、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）の調製
反応容器内で温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を、水素化ホウ素カリウム（約２．８ｇ、０．０５２２モル）と約６時間反応させる。反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約１５ｍＬ）を添加する。その後、混合物を水酸化ナトリウム（約２５％）により中和し、（１Ｒ、２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）をインサイチューで生成する。次に、メタノールを蒸発させ、続けて１，２−ジクロルエタン（約２５０ｍＬ）を追加する。次に、ベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル（Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）（約７．８ｇ、０．０５２２モル）を添加し、約８５℃まで約６時間加熱する。次いで、その反応生成物を約２５℃未満に冷却する。冷却後、グリセリンを添加する（約５０ｍＬ）。次に、１，２−ジクロルエタンを約８５℃まで加熱することによって蒸留し、続けて約１０５℃から約１１０℃まで約１０時間加熱を継続し、次いで、約２５℃未満に冷却する。その後、水を添加する（約１００ｍＬ）。結果として得られる固形分をろ過し、約１対１の水／イソプロパノールで洗浄し、次いで乾燥し、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例１３】
【０２７２】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルで、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）の調製
反応容器内においてトリエチルアミン（約４．１ｇ、０．０４０７７モル）を含有する１，２−ジクロルエタン（約６５０ｍＬ）中で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）（約１０ｇ、０．０４０７７）をベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸（Ｒ２がフェニルで、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ塩酸）（約８．３ｇ、０．０４４８モル）と約０℃で反応させる。次に、水（約５００ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、次いで乾燥し、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例１４】
【０２７３】
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノールの調製（Ｒ１がメチルスルホニルで、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）
反応容器内で温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を水素化ホウ素カリウム（約１．１ｇ、０．０２０７モル）と約６時間反応させる。その反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約２５ｍＬ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム（約２５％）で中和して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）をインサイチューで生成する。次に、メタノールを蒸発させ、続いて１，２−ジクロルエタン（約２００ｍＬ）を添加する。次に、２，２−ジクロロ−エタンイミド酸エチルエステル（Ｒ２がジクロロメチルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）を、約６時間約８５℃までの加熱をしながら添加する（約１０．９ｇ、０．０６９６モル）。次いで、その反応生成物を約２５℃未満に冷却する。冷却後、グリセリンを添加する（約５０ｍＬ）。次に、１，２−ジクロルエタンを約８５℃に加熱することによって蒸留し、続いて、約１０５℃から約１１０℃に約１０時間継続的に加熱し、次いで、約２５℃に冷却する。その後、水を添加する（約１００ｍＬ）。結果として得られる固形分をろ過し、水（約１０ｍＬ）およびイソプロパノール（約１０ｍＬ）で洗浄し、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例１５】
【０２７４】
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）の調製の調製
反応容器内においてトリエチルアミン（約４．１ｇ、０．０４０７７モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約２５０ｍＬ）中で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）（約１０ｇ、０．０４０７７モル）を、２，２−ジクロロ−エタンイミド酸エチルエステル塩酸（Ｒ２がジクロロメチルで、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ塩酸）（約８．６ｇ、０．０４４８モル）と約０℃で反応させる。次に、水（約１２５ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、次いで乾燥し、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物または２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と、イミダートまたはその酸付加塩の反応によってオキサゾリン化合物を調製する新規の方法に関する。結果として得られるオキサゾリン化合物はフロルフェニコールおよび関連化合物の調製において有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
フロルフェニコールは、２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−アセトアミドまたは［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−２，２−ジクロロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル］アセトアミドとしてもまた知られている式Ｉの広域スペクトル抗生物質である。フロルフェニコールはチアンフェニコールの構造類似体であり、クロラムフェニコール誘導体ともいえる。［例えばＵ．Ｓ．４，２３５，８９２、Ｕ．Ｓ．５，３５２，８３２参照。これらの内容は、その全体を参照により本明細書に組み込む。］
【０００３】
【化１】
【０００４】
フロルフェニコールは、多くのグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対する広域スペクトル抗生物質活性を有し、鳥類、爬虫類、魚類、甲殻類および哺乳類において感受性の病因に起因する細菌感染症の予防および処置における利用が挙げられる。フロルフェニコールの主要な用途の１つは、マンヘミア・ハエモリュティカ（Ｍａｎｎｈｅｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パウトゥレッラ・ムルトキダ（Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）および／またはハエモピルス・ソムヌス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｕｓ）（ヒストピルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ）としても知られる）により引き起こされるウシにおける肺炎および関連する呼吸器系の感染症（しばしば、一般的にウシ呼吸器系疾患（Ｂｏｖｉｎｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）、すなわちＢＲＤと称される）の処置である。フロルフェニコールはまた、以下の処置においても指摘されている：フソバクテリウム・ネクロポルム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）およびバクテリオイデス・メラニノゲニクス（Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）により引き起こされるウシの足底部皮膚炎（ｐｏｄｏｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；パウトゥレッラ・ムルトキダ、アクティノバキッルス・プレウロプネウモニアエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコックス・スイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）、サルモネッラ・コレラスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ）および／またはミュコプラスマ属種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）により引き起こされるブタ呼吸器疾患；エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）により引き起こされるニワトリの大腸菌症；エドワルドシエッラ・イクタルリ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｉｃｔａｌｕｒｉ）により引き起こされるナマズの腸溶性敗血症；およびアエロモナス・サルモニキダ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａ）により引き起こされるサーモンのフルンケル症。フロルフェニコールに対する感受性を示した細菌の他の属としては、エンテロバクテル（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレプシエッラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、スタピュロコックス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコックス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ボルデテッラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）およびシゲッラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）が挙げられる。特に、Ｋ．プネウモニアエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｅ．クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）、Ｓ．テュプス（Ｓ．ｔｙｐｈｕｓ）およびＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）などの生物のクロラムフェニコール耐性株は、フロルフェニコールに感受性である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，２３５，８９２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３５２，８３２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
フロルフェニコールは、物品のコストが消費者の主な因子である動物薬において使用される。したがって、その製造について化学的に効率的および経済的方法を有することが重要である。そのような方法は、この重要な抗生物質が競争的価格で消費者にとって利用可能であることを確実にする。
【０００７】
本明細書中の任意の参考文献の引用は、このような参考文献が本出願に対する「先行技術」として利用可能である承認のように解釈されるべきでない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【０００９】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニルまたはＣ３−６複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−６複素環、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル；Ｃ１−６アルキルカルボキシ、Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ２−６アルケニルカルボキシ、Ｃ２−６アルキニルカルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ、Ｃ３−６複素環カルボキシ、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジルカルボキシ、フェニルカルボキシ、フェニルアルキルカルボキシまたはこれらの酸付加塩であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］
のエステルオキサゾリン化合物を調製する方法を提供する。
【００１０】
式ＩＩＩのエステルオキサゾリンは、
式ＩＶのイミダートまたはその酸付加塩：
【００１１】
【化３】
［式中、Ｒ２は前に定義された通りであり、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−６複素環基、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル、またはこれらの酸付加塩である。］
を式ＶＩ：
【００１２】
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ３は前に定義された通りである。］の２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩのエステルオキサゾリンを形成する工程を含む方法によって調製することができる。場合によって、式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式ＶＩの化合物との反応を容易にし、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、酸または塩基が使用されてもよい。
【００１３】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物を形成するのに使用される溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１４】
式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式ＶＩの化合物との反応を容易にし、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、広範囲の酸または塩基が、場合によって使用されてもよい。
【００１５】
適切な酸の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００１６】
適切な塩基の非限定的なリストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基は、少なくとも１種の無機塩基および少なくとも１種の有機塩基の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【００１８】
【化５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］のオキサゾリン化合物を調製する方法を提供する。
【００１９】
式ＩＩのオキサゾリンは、ａ）式ＶＩ：
【００２０】
【化６】
［式中、Ｒ１およびＲ３は前に定義された通りである。］を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下に還元し、式Ｖ：
【００２１】
【化７】
［式中、Ｒ１は前に定義された通りである。］の化合物を形成するステップと：
ｂ）式ＩＶ：
【００２２】
【化８】
［式中、Ｒ２およびＲ４は前に定義された通りである。］のイミダートまたはその酸付加塩を、工程ａ）から結果として得られる式Ｖの化合物と溶媒中で反応させて、式ＩＩの化合物を形成するステップとを含む方法によって調製することができる。場合によって、式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式Ｖの化合物との反応を容易にし、式ＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、酸または塩基が使用されてもよい。
【００２３】
特定の実施形態において、還元は、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｃａ（ＢＨ４）２、ＬｉＢＨ４またはこれらの混合物を含む還元剤を用いて行われる。
【００２４】
特定の実施形態において、還元中に使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物のからなる群から選択される。
【００２５】
特定の実施形態において、式ＩＶのイミダートまたはその酸付加塩は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物から選択される溶媒中で反応する。
【００２６】
式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式Ｖの化合物との反応を容易にし、式ＩＩの化合物を形成するために、広範囲の酸または塩基が、場合によって使用されてもよい。
【００２７】
適切な酸の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００２８】
適切な塩基の非限定的なリストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基は、少なくとも１種の無機塩基および少なくとも１種の有機塩基の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンを含む。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、単離してまたは単離せずに、溶媒の存在下で還元され、式ＩＩの化合物を形成する。
【００３０】
特定の実施形態において、式ＩＩＩから式ＩＩへの還元は、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｃａ（ＢＨ４）２、ＬｉＢＨ４またはこれらの混合物を含む還元剤を用いて行われる。
【００３１】
特定の実施形態において、式ＩＩＩから式ＩＩへの還元中に使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、溶媒の存在下で式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずにフッ素化し、式ＶＩＩ：
【００３３】
【化９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］の化合物を形成する。
【００３４】
特定の実施形態において、フッ素化は、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフッ化物、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフッ化物、クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−２−メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピペリジン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン、またはこれらの混合物を含むフッ素化剤を用いて行われる。
【００３５】
特定の実施形態において、フッ素化剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（石川（Ｉｓｈｉｋａｗａ）試薬）である。
【００３６】
特定の実施形態において、フッ素化中に使用される溶媒は、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、塩素化炭化水素またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式ＶＩＩの化合物を、単離してまたは単離せずに加水分解し、式ＶＩＩＩ：
【００３８】
【化１０】
［式中、Ｒ１は上に定義された通りである。］の化合物を形成する。
【００３９】
特定の実施形態において、加水分解は酸または塩基触媒を用いて溶媒中で行われる。広範囲の適切な酸および塩基触媒は、限定されずに使用することができる。いくつかの実施形態において、酸触媒はＨＣｌ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ［式中、Ｒ４は上に定義された通りである。］の有機酸またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、酸触媒はＨＣｌである。いくつかの実施形態において、塩基触媒は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、およびこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、塩基触媒はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、またはこれらの混合物を含む。
【００４０】
特定の実施形態において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ２は前に定義された通りであり、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下で単離してまたは単離せずに式ＶＩＩＩの化合物をアシル化し、式ＩＸ：
【００４２】
【化１１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］の化合物を生成する。
【００４３】
特定の実施形態において、アシル化はジクロロ酢酸またはその反応性誘導体を含むアシル化剤を用いて行われる。
【００４４】
特定の実施形態において、アシル化は、ジクロロ酢酸メチル、ジクロロ酢酸エチル、ジクロロアセチルクロリドまたはこれらの混合物を用いて行われる。特定の実施形態において、アシル化はジクロロ酢酸メチルを用いて行われる。
【００４５】
特定の実施形態において、アシル化中に使用される溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４６】
特定の実施形態において、塩基は有機塩基、無機塩基およびこれらの混合物を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し、式ＩＸ：
【００４８】
【化１２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義された通りである。］の化合物を形成する。
【００４９】
特定の実施形態において、選択的な加水分解は水および酸触媒または塩基触媒を用いて溶媒中で行われる。
【００５０】
広範囲の酸触媒が本発明の方法を行うのに使用することができる。適切な酸触媒の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００５１】
広範囲の塩基触媒が、本発明の方法を行うのに使用することができる。適切な塩基触媒の非限定的リストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基触媒はＮＨ４ＯＨを含む。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態において、選択的な加水分解による式ＩＸの化合物の形成中の温度は、約１００℃以下である。特定の実施形態において、この温度は約３０℃未満である。
【００５３】
特定の実施形態において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、およびこれらの混合物から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、有機溶媒はイソプロパノール、塩化メチレンまたはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒および水の混合物は塩化メチレンおよび水を含む。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物の各モルに対して約０．５から約３モル当量の水が使用される。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物の各モルに対して約１から約２モル当量の水が使用される。
【００５５】
特定の実施形態において、本発明は、
【００５６】
【化１３】
［式中、Ｒ２はＣＨＣｌ２またはフェニルである。］またはその酸付加塩を
【００５７】
【化１４】
と溶媒の存在下で反応させ、
【００５８】
【化１５】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し
【００５９】
【化１６】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【００６０】
【化１７】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で加水分解し
【００６１】
【化１８】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒および塩基の存在下で式ＣＨＣｌ２ＣＯＯＣＨ３の化合物によってアシル化し
【００６２】
【化１９】
を形成するステップ、
を含む方法によってフロルフェニコールを調製する方法を提供する。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明は、
【００６５】
【化２０】
またはその酸付加塩を
【００６６】
【化２１】
と溶媒の存在下で反応させ、
【００６７】
【化２２】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し
【００６８】
【化２３】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【００６９】
【化２４】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で選択的に加水分解し
【００７０】
【化２５】
を形成するステップ、
を含む方法によってフロルフェニコールを調製する方法を提供する。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、
【００７２】
【化２６】
を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で反応させ
【００７３】
【化２７】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を
【００７４】
【化２８】
［Ｒ２はＣＨＣｌ２またはフェニルである。］またはその酸付加塩と反応させ
【００７５】
【化２９】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【００７６】
【化３０】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で加水分解し
【００７７】
【化３１】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒および塩基の存在下で式ＣＨＣｌ２ＣＯＯＣＨ３の化合物によってアシル化し
【００７８】
【化３２】
を形成するステップ、
を含む方法によってフロルフェニコールを調製する方法を提供する。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明は、
【００８１】
【化３３】
を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【００８２】
【化３４】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を
【００８３】
【化３５】
またはその酸付加塩と反応させ
【００８４】
【化３６】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【００８５】
【化３７】
を形成するステップ、
結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し
【００８６】
【化３８】
を形成するステップ、
を含む方法によってフロルフェニコールを調製する方法を提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたはトリアルコール、および水を含む混合物を有する式ＩＸの化合物を精製し、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する。本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１がメチルスルホニルで、Ｒ２がＣＨＣｌ２である場合、式ＩＸの化合物はフロルフェニコールである。
【００８８】
本発明の方法は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物に対して経済的代替法および実用的なルートを与える。これらの化合物はフロルフェニコールの調製において有用な中間体である。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、別段の指示がない限り、以下に列挙されている用語が使用され、真下に示される通りに定義されることが意図されている。他の用語の定義は、本明細書の至るところに出現し得る。使用されているすべての用語は、用語の複数形、能動態および過去時制形を含むことが意図されている。
【００９０】
用語「アセチル」は、ＣＨ３ＣＯ−基を意味する。
【００９１】
用語「アルコール性溶媒」は、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物などのＣ１からＣ１０モノアルコール、エチレングリコールなどのＣ２からＣ１０ジアルコールならびにグリセリンなどのＣ１からＣ１０トリアルコールを含む。代替として、用語アルコール性溶媒は、任意の適切な共溶媒（すなわち、概して低濃度で元の溶媒に添加され、相乗効果によって溶媒力が大幅に増強された混合物を形成する第２の溶媒）と混合されたそのようなアルコールを含む。そのような共溶媒は、Ｃ４からＣ１０アルカンなどのアルコール性溶媒、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族溶媒、クロロベンゼンなどのハロベンゼン、ならびにジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテルまたは上記共溶媒のいずれかの混合物と混和可能な他の溶媒を含み得る。
【００９２】
用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピルまたはｓｅｃ−ブチル等の飽和の直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。代替として、アルキル中の炭素の数を指定してよい。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する上記の通りの「アルキル」を意味する。
【００９３】
用語「Ｃ２−６アルキル」は、少なくとも１個の炭素−炭素（−Ｃ＝Ｃ−）二重結合を有し、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する不飽和の分岐鎖または非分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−ペンテニルおよび２−ヘキセニルなどを含むがこれらに限定されない。
【００９４】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素（−Ｃ≡Ｃ−）三重結合を有し、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する不飽和の分岐鎖または非分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンテン−４−イニルなどを含むがこれらに限定されない。
【００９５】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、用語「アルキル」は、本明細書において定義されている。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどを含むがこれらに限定されない。
【００９６】
用語「アリール」は、フェニルまたはＣ１からＣ６アルキルもしくは「ハロ」によって置換されているフェニルを意味し、ここで、フェニルおよびハロは本明細書で定義されている通りである。
【００９７】
用語「Ｃ１−６アラルキル」は、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導された任意の基であるアリール基によって置換されている、本明細書で定義された通りのＣ１−６アルキルを意味する。
【００９８】
用語「Ｃ２−６アラルケニル」は、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導された任意の基であるアリール基によって置換されている、本明細書で定義された通りのＣ２−６アルケニルを意味する。
【００９９】
用語「ブロモ」は、化学元素の臭素を意味する。
【０１００】
「置換ベンジル」は、Ｃ１からＣ６アルキルまたは「ハロ」で置換されたベンジルいう意味で、ここでベンジルがトルエン（すなわちメチルベンゼン）に形式上誘導された一価の基Ｃ６Ｈ５ＣＨ２である。
【０１０１】
用語「クロロ」は、化学元素のコリン（ｃｈｏｒｉｎｅ）を意味する。
【０１０２】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する飽和環炭化水素基（すなわち、環化したアルキル基）を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない。
【０１０３】
用語「Ｃ３−８シクロハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロで置換された本明細書で定義された通りのＣ３−８シクロアルキルを意味する。
【０１０４】
用語「Ｃ３−８シクロジハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロで２回置換されている本明細書で定義された通りのＣ３−８シクロアルキルを意味し、ここで、ハロゲン原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１０５】
用語「Ｃ３−８シクロトリハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロゲンで３回置換された本明細書で定義された通りのＣ３−８シクロアルキルを意味し、ここで、ハロ原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１０６】
用語「Ｃ２−Ｃ１０ジアルコール」は、２個のヒドロキシル基および２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。
【０１０７】
用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、本明細書において定義された通りのハロゲンで１回置換された、本明細書に定義された通りのＣ１−６アルキルを意味する。
【０１０８】
用語「Ｃ１−６ジハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロで２回置換された、本明細書で定義された通りのＣ１−６アルキルを意味し、ここで、ハロ原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１０９】
用語「フルオロ」は、化学元素のフッ素を意味する。
【０１１０】
用語「フルオロメチルスルホニル」はＣＨ２ＦＳＯ２−基を意味する。
【０１１１】
用語「フルオロメチルスルホキシ」はＣＨ２ＦＳＯ−基を意味する。
【０１１２】
用語「フルオロメチルチオ」はＣＨ２ＦＳ−基を意味する。
【０１１３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１１４】
「ハロアルキル」は、１個または複数の水素が本明細書で定義された通りのハロゲンによって置き換えられている、上述の通りのアルキルを意味する。
【０１１５】
用語「ハロ置換フェニル」は、本明細書で定義された通りのハロゲンで置換された本明細書で定義された通りのフェニルを意味する。
【０１１６】
用語「Ｃ３−６複素環基」は、環形成炭素原子の１個または複数が、酸素、窒素または硫黄原子などのヘテロ原子によって置き換えられている環系基を意味し、単環または多環式（例えば、２つ以上の縮合環を有する）環系およびスピロ環系を含む。環系は、３、４、５または６個の炭素原子を含有してよく、芳香族または非芳香族であってよい。
【０１１７】
用語「メチルスルホニル」はＣＨ３ＳＯ２−基を意味する。
【０１１８】
用語「メチルスルホキシ」はＣＨ３ＳＯ−基を意味する。
【０１１９】
用語「メチルチオ」はＣＨ３Ｓ−基を意味する。
【０１２０】
用語「Ｃ１−Ｃ１０モノアルコール」は、１個のヒドロキシル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。
【０１２１】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２基を意味する。
【０１２２】
「フェニル」は、芳香族炭化水素Ｃ６Ｈ６であるベンゼンの一価の基Ｃ６Ｈ５−を意味する。
【０１２３】
用語「フェニルアルキル」は、本明細書で定義された通りのフェニルで置換された、本明細書で定義された通りのアルキルを意味する。
【０１２４】
用語「Ｃ１−Ｃ１０トリアルコール」は、３個のヒドロキシル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。
【０１２５】
用語「Ｃ１−６トリハロアルキル」は、本明細書で定義された通りのハロゲンで３回置換された、本明細書で定義された通りのＣ１−６アルキルを意味し、ここで、ハロゲン原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１２６】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されているＣ１−６アルキルカルボニルを意味する。
【０１２７】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ１−６アルキルを意味する。
【０１２８】
用語「カルボニル」は、二重結合（Ｃ＝Ｏ）によって酸素に結合された炭素を意味する。
【０１２９】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ」は本明細書において定義された通りのハロゲンで置換されている、本明細書に定義された通りのＣ１−６アルキルカルボキシを意味する。
【０１３０】
用語「Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルを意味する。
【０１３１】
用語「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ３−８シクロアルキルを意味する。
【０１３２】
用語「Ｃ２−６アルケニルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ２−６アルケニルカルボキシを意味する。
【０１３３】
用語「Ｃ２−６アルケニルカルボキシ」は、カルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ２−６アルケニルを意味する。
【０１３４】
用語「Ｃ２−６アルキニルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されているＣ２−６アルキニルカルボニルを意味する。
【０１３５】
用語「Ｃ２−６アルキニルカルボニル」は、カルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ２−６アルキニルを意味する。
【０１３６】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、Ｃ１−６アルコキシカルボニルを意味する。
【０１３７】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書において定義された通りのＣ１−６アルコキシを意味する。
【０１３８】
用語「Ｃ３−６複素環カルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、Ｃ３−６複素環カルボニルを意味する。
【０１３９】
用語「Ｃ３−６複素環カルボニル」は、カルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのＣ３−６複素環基を意味する。
【０１４０】
用語「ベンジルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、ベンジルカルボニルを意味する。
【０１４１】
用語「ベンジルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのベンジルを意味する。
【０１４２】
用語「フェニルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、フェニルカルボニルを意味する。
【０１４３】
用語「フェニルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書において定義されるようなフェニルを意味する。
【０１４４】
用語「フェニルアルキルカルボキシ」は、カルボニルが酸素を介して結合されている、フェニルアルキルカルボニルを意味する。
【０１４５】
用語「フェニルアルキルカルボニル」はカルボニルを介して結合されている、本明細書に定義された通りのフェニルアルキルを意味する。
【０１４６】
用語「単離してまたは単離せずに」は、目的化合物を、反応混合物から、分離または単離することができることを意味する。そのような分離または単離された化合物は、続く化学ステップにおいて成功裡に化合物を反応させることができるように、洗浄、乾燥、精製またはそれ以外の操作をすることができる。代替として、目的化合物は、元の反応混合物から化合物を分離または単離せずに、続く化学ステップにおいて直接使用することができる。
【０１４７】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、所与の化学式または名称は、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体、ならびに、そのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物の分離によって、例えば、分別結晶、分割または高速（または高圧）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も引き起こさない条件下におけるキラル出発材料からのキラル合成によって、またはキラルな試薬を用いる誘導体化によって作製することもできる。これらの出発材料および条件は、当業者の技量の範囲内である。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物は、１種または複数の不斉炭素原子を含んでおり、それによりラセミ体およびラセミ混合物、片方のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在する。これらの化合物のそのような異性体の形態はすべて、本発明によって包含されることは明らかである。各立体炭素にはＲまたはＳ配置があってもよい。本明細書において記載された特定の化合物は、具体的な立体化学配置で表すことができるが、任意の所与のキラル中心での反対の立体化学またはその混合物のいずれかを有する化合物は、本発明の一部と考えられる。
【０１４９】
本明細書において記載された反応は、反応工程を完結まで進める間、反応物を保持することができる当技術分野で既知の容器である、通常の適切な反応容器内で行うことができる。容器のサイズおよびタイプは、例えば、選択されるバッチおよび特定の反応物のサイズに依存することがある。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【０１５１】
【化３９】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニルまたはＣ３−６複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−６複素環、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル；Ｃ１−６アルキルカルボキシ、Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ２−６アルケニルカルボキシ、Ｃ２−６アルキニルカルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ、Ｃ３−６複素環カルボキシ、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジルカルボキシ、フェニルカルボキシ、フェニルアルキルカルボキシまたはこれらの酸付加塩であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］
のエステルオキサゾリン化合物を調製する方法を提供する。
【０１５２】
本発明の式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物の形成において有用な中間体である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩのエステルオキサゾリンを調製する本発明の方法は、
式ＩＶ：
【０１５４】
【化４０】
［式中、Ｒ２は前に定義された通りであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−６複素環基、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルまたはこれらの酸付加塩である。］のイミダートまたはその酸付加塩を
式ＶＩ：
【０１５５】
【化４１】
［式中、Ｒ１およびＲ３は前に定義された通りである。］の２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と、溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩのエステルオキサゾリンを形成するステップを含む。場合によって、式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式ＶＩの化合物との反応を容易にし、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、酸または塩基が使用されてもよい。
【０１５６】
式ＩＶのイミダートは、当業者に知られている、例えばＮａｋａｊｉｍａおよびＵｂｕｋａｔａによるＳｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５）、２２、３４３−３６０、およびＮｅｉｌｓｏｎによるＣｈｅｍ．Ａｍｉｄｉｎｅｓ Ｉｍｉｄａｔｅｓ（１９９１）、２、４２５−８３に記載されているような方法によって調製することができる。Ｒ２がＣＨＣｌ２である場合、およびＲ４がエチルである場合、イミダートまたはその酸付加塩は、例えばＷｉｌｌｉａｍｓらによるＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）７巻、Ｎｏ．１９、４０９９−４１０２、および英国特許第６９８，５４３号明細書に記載されているように調製することができる。Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がエチルである場合、イミダートまたはその酸付加塩は、例えばＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（２）、４５２−４５６、２００５、およびＪ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ５５（１４）４３３７−４３３９、１９９０に記載されているように調製することができる。これらの文書の各々の内容は参照により本明細書に組み込む。式ＩＶのイミダートの調製の他の方法も当業者に知られている。
【０１５７】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａ：
【０１５８】
【化４２】
の化合物である。
【０１５９】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｂ：
【０１６０】
【化４３】
の化合物である。
【０１６１】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｃ：
【０１６２】
【化４４】
の化合物である。
【０１６３】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｄ：
【０１６４】
【化４５】
の化合物である。
【０１６５】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｅ：
【０１６６】
【化４６】
の化合物である。
【０１６７】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｆ：
【０１６８】
【化４７】
の化合物である。
【０１６９】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｇ：
【０１７０】
【化４８】
の化合物である。
【０１７１】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｈ：
【０１７２】
【化４９】
の化合物である。
【０１７３】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｉ：
【０１７４】
【化５０】
の化合物である。
【０１７５】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｊ：
【０１７６】
【化５１】
の化合物である。
【０１７７】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｋ：
【０１７８】
【化５２】
の化合物である。
【０１７９】
式ＩＶのイミダートをまたはその酸付加塩を式ＶＩの２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と反応させ、式ＩＩＩの化合物を形成する場合、広範囲の適切な溶媒を使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１、２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１、２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水およびその混合物を含む。
【０１８０】
式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式ＶＩの化合物との反応を容易にし、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、広範囲の酸または塩基が、場合によって使用されてもよい。
【０１８１】
適切な酸の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【０１８２】
適切な塩基触媒の非限定的リストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、少なくとも１種の無機塩基および少なくとも１種の有機塩基の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンを含む。
【０１８３】
本発明の他の実施形態において、式ＩＩ：
【０１８４】
【化５３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義された通りである。］のオキサゾリン化合物を調製する方法が提供される。
【０１８５】
本発明の式ＩＩのオキサゾリン化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物の形成において有用な中間体である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩのオキサゾリンを調製する本発明の方法は、
ａ）式ＶＩ：
【０１８７】
【化５４】
［式中、Ｒ１は前に定義された通りであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］の化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、式Ｖ：
【０１８８】
【化５５】
［式中、Ｒ１は前に定義された通りである。］の化合物を形成し、
ｂ）式ＩＶ：
【０１８９】
【化５６】
［式中、Ｒ２およびＲ４は前に定義された通りである。］のイミダートまたはその酸付加塩をステップａ）から結果として得られる式Ｖの化合物と溶媒中で反応させ、式ＩＩの化合物を形成するステップを含む。場合によって、式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式Ｖの化合物との反応を容易にし、式ＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、酸または塩基が使用されてもよい。
【０１９０】
式ＩＩの化合物を形成するのに有用なイミダートは上に記載されたように調製することができる。
【０１９１】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は式ＶＩａ：
【０１９２】
【化５７】
の化合物またはその酸付加塩である。いくつかの実施形態において、式ＶＩａの化合物は酸付加塩である。より詳しくは、酸付加塩はＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩である。
【０１９３】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は式ＶＩｂ：
【０１９４】
【化５８】
の化合物またはその酸付加塩である。いくつかの実施形態において、式ＶＩｂの化合物は酸付加塩である。より詳しくは、酸付加塩はＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩である。
【０１９５】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｃ：
【０１９６】
【化５９】
の化合物またはその酸付加塩である。いくつかの実施形態において、式ＶＩｃの化合物は酸付加塩である。より詳しくは、酸付加塩はＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩である。
【０１９７】
式ＩＩの化合物を形成する、および式ＩＩＩの化合物を形成する上記の一般的方法の内で、本発明の特定の実施形態は、次のような場合である：
Ｒ１がメチルチオ、メチルスルホキシまたはメチルスルホニルである場合。より具体的な実施形態において、Ｒ１がメチルスルホニルである場合。
【０１９８】
Ｒ２がＣＨＣｌ２またはフェニルである場合。
【０１９９】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである場合。より詳しくは、Ｒ３がメチルまたはエチルである。さらに詳しくは、Ｒ３がエチルである場合。
【０２００】
Ｒ４がＣ１−６アルキルである場合。より詳しくは、Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルである場合。より具体的な実施形態において、Ｒ４がメチルまたはエチルである場合。さらにより具体的な実施形態において、Ｒ４がエチルである場合。
【０２０１】
本発明の具体的な実施形態において、式ＩＶまたは式ＶＩの化合物の酸付加塩は、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩である。
【０２０２】
式Ｖの２−アミノ１，３−プロパンジオール化合物は、例えば、内容を参照により本明細書に組み込む米国特許第５，６６３，３６１号明細書などに記載されたように、溶媒中で還元剤を用いる式ＶＩの化合物の還元によってインサイチューで生成することができる。広範囲の適切な溶媒が式Ｖへの還元を行うのに使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は水、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、溶媒はアルコール性溶媒である。より詳しくは、溶媒はメタノールである。式ＶＩの化合物から式Ｖの２−アミノ１，３−プロパンジオール化合物へ還元するための溶媒は、式Ｖの中間体２−アミノ１，３−プロパンジオール化合物の単離を必要とせずに、式ＩＩのオキサゾリン化合物の形成を容易にする代替溶媒に代えることができる。そのような溶媒の置き換えは、例えば、蒸留、蒸発または抽出によって達成することができる。特定の実施形態において、還元およびオキサゾリン形成のための溶媒は、同一であっても異なっていてもよい。
【０２０３】
式ＶＩの化合物から式Ｖの化合物への還元は、広範囲の還元剤を用いて行うことができる。適切な還元剤の非限定的なリストはＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｃａ（ＢＨ４）２、ＬｉＢＨ４およびこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、還元剤はＫＢＨ４、ＮａＢＨ４またはこれらの混合物を含む。還元剤は、具体的には、ＫＢＨ４である。
【０２０４】
本発明のいくつかの実施形態において、還元剤と式ＶＩの化合物のモル比は、約１：１から約２：１の間にある。特定の実施形態において、モル比は約１．５：１である。
【０２０５】
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｖの化合物の形成中の還元温度は、約６０℃未満である。また、還元は約６時間以内に完結していると考えられる。
【０２０６】
式ＶＩの化合物が式Ｖの化合物に還元されたら次に、本発明の方法は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、アセトン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、グリセリン、水およびこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない、溶媒中で、式ＩＶのイミダートまたはその酸付加塩を式Ｖの２−アミノ１，３−プロパンジオール化合物と反応させ式ＩＩのオキサゾリン化合物を形成するステップを含み、このことは、例えば、インド特許出願公開２００３ＤＥ００９９２号明細書、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６２（４２）９９７３−９９８０；２００６、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、８４（５）１０９３−１１１１；２００１およびＰＣＴ国際出願９８／０６７００号明細書に記載された通りであり、これらの各々の内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２０７】
式ＩＶの化合物またはその酸付加塩と式Ｖの化合物との反応を容易にし、式ＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するために、広範囲の酸または塩基が、場合によって使用されてもよい。
【０２０８】
適切な酸の非限定的なリストは、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらの混合物などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【０２０９】
適切な塩基触媒の非限定的リストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨおよびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびこれらの混合物などの有機塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基は、少なくとも１種の無機塩基および少なくとも１種の有機塩基の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンを含む。
【０２１０】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物はフロルフェニコールおよび関連化合物の調製に対して中間体として使用することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、溶媒の存在下で式ＩＩＩの化合物を還元し、式ＩＩの化合物を形成する。例えば、米国特許第５，６６３，３６１号明細書および米国特許出願公開第２００７／００５５０８０Ａ１号明細書（これらの内容は参照により本明細書に組み込む）に記載されているように、式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物は溶媒中で還元剤を用いて、単離してまたは単離せずに（すなわちインサイチューで）反応することができ、式ＩＩのオキサゾリン化合物を形成する。式ＩＩＩのエステルオキサゾリン化合物を形成するための溶媒は、式ＩＩのオキサゾリン化合物への還元を容易にする代替溶媒に代えることができる。そのような溶媒置き換えは、例えば、蒸留、蒸発または抽出により達成することができる。特定の実施形態において、エステルオキサゾリンの形成および還元のための溶媒は、同一である。
【０２１１】
式ＩＩＩの化合物から式ＩＩの化合物を製造する還元を行うには、広範囲の適切な還元剤を用いることができる。適切な還元剤の非限定的なリストはＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｃａ（ＢＨ４）２、ＬｉＢＨ４およびこれらの混合物を含む。本発明の特定の実施形態において、還元剤はＫＢＨ４、ＮａＢＨ４またはこれらの混合物を含む。より具体的な実施形態において、還元剤はＫＢＨ４である。
【０２１２】
本発明のいくつかの実施形態において、還元剤と式ＩＩＩの化合物のモル比は、約１：１から約２：１の間である。特定の実施形態において、モル比は約１．５：１である。
【０２１３】
広範囲の適切な溶媒が式ＩＩの化合物を製造する還元を行うのに用いることができる。適切な溶媒の非限定的なリストは水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、溶媒は水、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物を含む。より具体的な実施形態において、溶媒はメタノールである。
【０２１４】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の形成中の還元温度は、約６０℃未満である。また、還元は約６時間以内に完結すると考えられる。
【０２１５】
式ＩＩの化合物が調製されたら次に、本発明の方法は、溶媒の存在下で式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずにフッ素化し、
式ＶＩＩ：
【０２１６】
【化６０】
［Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］の化合物を形成することが企図される。
【０２１７】
式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに（すなわちインサイチューで）式ＶＩＩの化合物にフッ素化する適切な方法は、例えば米国特許第４，７４３，７００号明細書、第４，８７６，３５２号明細書、第５，３３２，８３５号明細書、第５，３８２，６７３号明細書および第５，５６７，８４４号明細書、ならびにＳｃｈｕｍａｃｈｅｒらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、５２９１−５２９４（１９９０）に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２１８】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩａ：
【０２１９】
【化６１】
の化合物である。
【０２２０】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩｂ：
【０２２１】
【化６２】
の化合物である。
【０２２２】
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩｃ：
【０２２３】
【化６３】
の化合物である。
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩｄ：
【０２２４】
【化６４】
の化合物である。
本発明の特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩｅ：
【０２２５】
【化６５】
の化合物である。
【０２２６】
式ＩＩの化合物から式ＶＩＩの化合物へのフッ素化は、広範囲のフッ素化剤を用いて行うことができる。適切なフッ素化剤の非限定的なリストは、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフッ化物、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフッ化物、クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−２−メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピペリジン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン、およびこれらの混合物を含む。特に、フッ素化剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（石川（Ｉｓｈｉｋａｗａ）試薬）である。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、フッ素化剤と式ＩＩの化合物のモル比は、約１：１から約２：１の間である。特定の実施形態において、モル比は約１．５：１である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、フッ素化は約８０℃から約１１０℃の温度および少なくとも約６０ｐｓｉの圧力で行われる。
【０２２９】
広範囲の適切な溶媒が、式ＶＩＩの化合物を製造するフッ素化を行うのに使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは、１，２−ジクロルエタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、塩素化炭化水素およびこれらの混合物を含む。特に溶媒は塩化メチレンである。
【０２３０】
本発明の方法は、例えば次の２方法の少なくとも１つを使用することにより、式ＸＩの化合物を形成することが企図される。第１の方法において、式ＶＩＩの化合物は単離してまたは単離せずに加水分解され、式ＶＩＩＩ：
【０２３１】
【化６６】
［式中、Ｒ１は前に定義された通りである。］
の化合物を形成する。
【０２３２】
単離してまたは単離せずに（すなわちインサイチューでの）式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への加水分解は、例えば米国特許第５，１０５，００９号明細書、第５，５６７，８４４号明細書およびＳｃｈｕｍａｃｈｅｒらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、５２９１−５２９４（１９９０）に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２３３】
式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への加水分解は、溶媒中で酸または塩基触媒を用いて行うことができる。広範囲の適切な酸および塩基触媒が限定されないで使用することができる。いくつかの実施形態において、酸触媒はＨＣｌ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ［式中、Ｒ４は上に定義された通りである。］の有機酸またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、酸触媒はＨＣｌである。いくつかの実施形態において、塩基触媒はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、塩基触媒はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨまたはこれらの混合物を含む。
【０２３４】
広範囲の適切な溶媒が、式ＶＩＩＩの化合物を製造する加水分解を行うのに使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１、２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１、２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水およびこれらの混合物を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、溶媒はメタノール、エタノール、２−プロパノール、水およびこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、溶媒は水である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物の形成中の加水分解温度は、最高で溶媒の還流点である。
【０２３７】
式ＶＩＩＩの化合物の形成の後に、本発明の方法は、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ２は前に定義された通りであり、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下で式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずにアシル化することができ、式ＩＸ：
【０２３８】
【化６７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義された通りである。］の化合物を製造する。
【０２３９】
上に記載された一般的な方法の内で、本発明の特定の実施形態において、Ｒ５はＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｏ、ＣｌまたはＢｒである。
【０２４０】
単離してまたは単離せずに（すなわちインサイチューでの）式ＶＩＩＩの化合物のアシル化は、例えばＳｃｈｕｍａｃｈｅｒらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、５２９１−５２９４（１９９０）、米国特許第５，１０５，００９号明細書およびＷＯ２００６／１３６９１９Ａ１に記載されている方法により達成することができ、これらの内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２４１】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物を形成する式ＶＩＩＩの化合物のアシル化は、アシル化剤を用いて行われる。広範囲のアシル化剤は限定されないで使用することができる。適切なアシル化剤はジクロロ酢酸およびその反応性誘導体を含む。いくつかの実施形態において、アシル化剤はメチルジクロロ酢酸、エチルジクロロ酢酸、ジクロロアセチルクロリドまたはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、アシル化剤はメチルジクロロ酢酸である。
【０２４２】
広範囲の適切な溶媒を、式ＩＸの化合物を製造するアシル化を行うのに使用することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１、２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１、２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水およびこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、水またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、溶媒はメタノールである。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物の形成中のアシル化温度は、最高で溶媒の沸点である。
【０２４４】
広範囲の適切な塩基を、式ＩＸの化合物を製造するアシル化を行うのに使用することができる。
【０２４５】
適切な塩基の非限定的なリストは有機塩基、無機塩基およびこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、有機塩基はトリエチルアミン、トリメチルアミンまたはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、無機塩基触媒はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ、またはこれらの混合物を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。
【０２４７】
式ＶＩＩの化合物から式ＩＸの化合物を形成する、第２の方法において、式ＶＩＩの化合物は単離してまたは単離せずに選択的に加水分解され、式ＩＸの化合物を形成する。そのような方法は、例えば米国特許第５，３８２，６７３号明細書、ＷｕらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２、２９９６−９８（１９９７）に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込む。
【０２４８】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物を形成する選択的な加水分解は、水および酸触媒または塩基触媒を用いて溶媒中で行われる。
【０２４９】
広範囲の適切な酸および塩基触媒は、式ＩＸの化合物を製造する選択的加水分解を行うのに使用することができる。適切な酸触媒は、少なくとも１種の無機酸、少なくとも１種の有機酸およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、酸触媒は、希薄水性塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、酸性触媒はｐ−トルエンスルホン酸である。適切な塩基触媒は、少なくとも１種の無機塩基、少なくとも１種の有機塩基およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、塩基触媒はＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態において、塩基触媒はＮＨ４ＯＨである。
【０２５０】
本発明のいくつかの実施形態において、選択的加水分解による式ＩＸの化合物の形成中の温度は、約１００℃以下である。特定の実施形態において、温度は約３０℃未満である。
【０２５１】
特定の実施形態において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１、２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水およびこれらの混合物から選択される。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、有機溶媒はイソプロパノール、塩化メチレンまたはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒および水の混合物は塩化メチレンおよび水を含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物の各モルに対して約０．５から約３のモル当量の水が、式ＩＸの化合物を製造する選択的加水分解中に使用される。特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物の各モルに対して約２モル当量の水が使用される。
【０２５４】
Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がＣＨＣｌ２である場合、式ＩＸの化合物はフロルフェニコール（式Ｉ）である。式ＩＸの化合物は、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコール、および水を含むが、これらに限定されない混合物を用いて精製し、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成することができると考えられる。いくつかの実施形態において、精製は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、水またはこれらの混合物を含有する混合物中で行われる。特定の実施形態において、精製は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、水またはこれらの混合物を含有する混合物中で行われる。より具体的な実施形態において、精製はイソプロパノール、水またはこれらの混合物を含む混合物中で行われる。本発明における使用に適するアルコールおよび水の混合物中で式ＩＸの化合物を精製する方法は、例えばＳｃｈｕｍａｃｈｅｒらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、５２９１−５２９４（１９９０）および米国特許出願公開第２００７／００５５０６６１Ａ１号明細書、第２００７／００５５０６７Ａ１号明細書および第２００７／００５５０８０Ａ１号明細書に記載されている。
【０２５５】
本発明のいくつかの実施形態において、精製中のイソプロパノールと水の比は、約１：５から約５：１の間である。特定の実施形態において、イソプロパノールと水の比は、約１：１である。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、精製のための溶解温度は、約１：１のイソプロパノールおよび水還流点である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物の精製された形態を結晶化するために、精製反応物は約１０−３０℃に冷却される。特定の実施形態において、精製反応生成物は約２０−２５℃に冷却される。
【０２５８】
本明細書において開示された本発明の実施形態の適切な変形は当業者に明白である。したがって、この開示および付随の請求項は、本明細書において開示された本発明の実施形態の変形、修正および等価物をすべてカバーするように意図されることを理解されたい。
【実施例】
【０２５９】
以下の実施例は、本発明の方法および化合物を表す。本発明は、本発明の特定の実施形態による特定事項を用いて記載してきたが、以下の実施例は、さらに本発明を単に例証し説明する役目をし、本発明の効果的な範囲を限定または制限するようには意図されない。
【実施例１】
【０２６０】
（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）の調製
トリエチルアミン（３．９ｇ、０．０３８２８モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約６５０ｍＬ）中で、（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を、ベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸（Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ塩酸塩）（約７．１ｇ、０．０３８２８モル）と、反応容器内で約０℃で反応させる。その後、水を添加する（約５００ｍＬ）。次に、有機層を分離し、希塩酸（約１Ｎ）および希重炭酸ナトリウム（約１Ｎ）で洗浄する。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥した有機層を加熱し１，２−ジクロロメタンを蒸発させ、（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）が得られる。
【実施例２】
【０２６１】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がエチルである化合物ＩＩ）の調製
反応容器内で温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約５０ｍＬ）中の（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）（約５ｇ、０．０１３４モル）を、水素化ホウ素カリウム（約１．１ｇ、０．０２０１モル）と約６時間を超えて反応させる。この反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌ（約１０ｍＬ）および水（約５０ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形物をろ過し、水で洗浄し、次いで乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がエチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例３】
【０２６２】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）の調製
トリエチルアミン（約３．９ｇ、０．０３８２８モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約６５０ｍＬ）中で、（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）を、ベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸（Ｒ２がフェニルで、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）（約７．３７ｇ、０．０３８２８モル）と反応容器中で概ね周囲の室温で反応させる。その後、水（約５００ｍＬ）を添加する。次に、有機層を分離する。その後、有機層を加熱し１，２−ジクロロメタンを蒸発させ、メタノール（約５０ｍＬ）を添加し、単離しない（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）が得られる。単離しない化合物を水素化ホウ素カリウム（約２．８ｇ、０．０５２２モル）と、温度を約６０℃未満に維持しながら約６時間を超えて反応させる。反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌ（約１０ｍＬ）および水（約５００ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形物をろ過し、水で洗浄し、その後乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がエチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例４】
【０２６３】
（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ジクロロメチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｇ）の調製
反応容器内においてトリエチルアミン（約０．４ｇ、０．００３８モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約４００ｍＬ）中で、（２Ｓ、３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）を、２，２−ジクロロエタンイミド酸エチルエステル（Ｒ２がジクロロメチルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）（約６．０ｇ、０．０３８２８モル）と反応させる。次に、水（約３００ｍＬ）を添加する。その後、有機層を分離し、希塩酸（約１Ｎ）および希重炭酸ナトリウム（約１Ｎ）で洗浄する。洗浄した有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次に、１，２−ジクロロメタンを蒸発させ（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ジクロロメチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｇ）が得られる。
【実施例５】
【０２６４】
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノールの調製（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）
反応容器内において温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約５０ｍＬ）中の（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｋ）（約５ｇ、０．０１３１モル）を、水素化ホウ素カリウム（約１．１ｇ、０．０１９７モル）と約６時間を超えて反応させる。反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約５０ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、水で洗浄し、その後乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例６】
【０２６５】
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）の調製
反応容器内においてトリエチルアミン（約０．４ｇ、０．００３８モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約５００ｍＬ）中で、（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を２，２−ジクロロ−エタンイミド酸エチルエステル（Ｒ２がジクロロメチルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）（約６．０ｇ、０．０３８２８モル）と約０℃で反応させる。有機層を加熱し１，２−ジクロロメタンを蒸発させ、メタノール（約５０ｍＬ）を添加し、単離しない（４Ｓ−トランス）−４、５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ジクロロメチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（化合物ＩＩＩｇ）が得られる。単離しない化合物を水素化ホウ素カリウム（約２．８ｇ、０．０５２２モル）と、温度を約６０℃未満に維持しながら約６時間を超えて反応させる。この反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約４５０ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、水で洗浄し、その後乾燥させ（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例７】
【０２６６】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾール（化合物ＶＩＩｅ）の調製
反応容器内において１，２−ジクロロメタン（約１７５ｍＬ）中で、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）（約２５ｇ、０．０７５４モル）を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（約２５．２ｇ、０．１１３１モル）と、約９５から約１０５℃で約４時間反応させる。その後、その溶液を約２０℃から約２５℃に冷却する。冷却した溶液を、約２５％の水酸化ナトリウム水溶液を含有する水（約６７５ｍＬ）で反応を停止させる。次に、有機層を分離する。その後、有機層を加熱し１，２−ジクロロメタンを蒸発させ、イソプロパノール（約７５ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、まずイソプロパノール（約１０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（約１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾール（化合物ＶＩＩｅ）が得られる。
【実施例８】
【０２６７】
フロルフェニコール（式Ｉ）の調製
反応容器内において、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（約４．９ｇ、０．０２２１モル）を含有する１，２−ジクロロメタン中の（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）（約５ｇ、０．０１４７モル）を、約９５℃から約１００℃で反応させ、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−オキサゾール（化合物ＶＩＩｃ）をインサイチューで生成する。化合物ＶＩＩｃを約２５℃未満まで冷却し、次いで、水（約０．４ｇ、０．０２２２モル）および水酸化アンモニウム（約０．０２３７モル）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、約１０ｍＬの１：１イソプロパノール／水で洗浄し、次いで乾燥させ、フロルフェニコール（式Ｉ）が得られる。
【実施例９】
【０２６８】
フロルフェニコール（式Ｉ）の調製
約２０％の塩酸を含有する水（約３００ｍＬ）中で、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾール（化合物ＶＩＩｅ）（約５０．０ｇ、０．１５００モル）を、約９０℃から約１００℃で約１時間を超えて加水分解する。水酸化ナトリウムを添加することによって、ｐＨを約１２超に調節する。１，２−ジクロロメタン（約５００ｍＬ）によって抽出し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−アミノ−３−フルオロ−ｌ−プロパノール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物ＶＩＩＩ）が溶液として得られる。その後、１，２−ジクロロメタンを蒸留する。次に、メタノールを添加する（約１００ｍＬ）。その後、溶液を約２０℃から約２５℃で約１２時間から約１６攪拌しながら、メチルジクロロ酢酸（約６４．３ｇ、０．４５００モル）およびトリエチルアミン（約１５．９ｇ、０．１５７５モル）を添加する。撹拌の後、水（約１７５ｍＬ）およびトルエン（約１００ｍＬ）を添加し、生成物を沈殿させる。沈殿した生成物をろ過し、水（約１００ｍＬ）およびトルエン（約１７５ｍＬ）によって洗浄し、次いで乾燥し、フロルフェニコール（式Ｉ）が得られる。
【実施例１０】
【０２６９】
フロルフェニコール（式Ｉ）の精製
粗製のフロルフェニコール（式Ｉ）（約２５ｇ、０．０７００モル）を、水（約６０ｍＬ）およびイソプロパノール（約６０ｍＬ）中に還流しながら溶解する。次に、炭（約０．５ｇ）を添加する。その後、炭をろ過によって除去する。ろ過した溶液を、約２０℃から約２５℃に冷却する。結果として得られる固形分をろ過し、約１：１水／イソプロパノール（約２０ｍＬ）で洗浄、次いで乾燥し純粋なフロルフェニコール（式Ｉ）が得られる。
【実施例１１】
【０２７０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）の調製
反応容器内で温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を、水素化ホウ素カリウム（約２．８ｇ、０．０５２２モル）と約６時間反応させる。その反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約７５ｍＬ）が添加する。その後、その溶液を加熱しメタノールを蒸発させる。次に、水酸化ナトリウムを添加し（約２５％）、結果として得られる固形分をろ過し、水で洗浄し、次いで乾燥し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）が得られる。
【実施例１２】
【０２７１】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルで、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）の調製
反応容器内で温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を、水素化ホウ素カリウム（約２．８ｇ、０．０５２２モル）と約６時間反応させる。反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約１５ｍＬ）を添加する。その後、混合物を水酸化ナトリウム（約２５％）により中和し、（１Ｒ、２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）をインサイチューで生成する。次に、メタノールを蒸発させ、続けて１，２−ジクロルエタン（約２５０ｍＬ）を追加する。次に、ベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル（Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）（約７．８ｇ、０．０５２２モル）を添加し、約８５℃まで約６時間加熱する。次いで、その反応生成物を約２５℃未満に冷却する。冷却後、グリセリンを添加する（約５０ｍＬ）。次に、１，２−ジクロルエタンを約８５℃まで加熱することによって蒸留し、続けて約１０５℃から約１１０℃まで約１０時間加熱を継続し、次いで、約２５℃未満に冷却する。その後、水を添加する（約１００ｍＬ）。結果として得られる固形分をろ過し、約１対１の水／イソプロパノールで洗浄し、次いで乾燥し、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例１３】
【０２７２】
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルで、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）の調製
反応容器内においてトリエチルアミン（約４．１ｇ、０．０４０７７モル）を含有する１，２−ジクロルエタン（約６５０ｍＬ）中で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）（約１０ｇ、０．０４０７７）をベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸（Ｒ２がフェニルで、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ塩酸）（約８．３ｇ、０．０４４８モル）と約０℃で反応させる。次に、水（約５００ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、次いで乾燥し、（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例１４】
【０２７３】
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノールの調製（Ｒ１がメチルスルホニルで、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）
反応容器内で温度を約６０℃未満に維持しながら、メタノール（約１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノアート（化合物ＶＩｃ）（１０ｇ、０．０３４８モル）を水素化ホウ素カリウム（約１．１ｇ、０．０２０７モル）と約６時間反応させる。その反応生成物を周囲の室温まで冷却し、約１ＮのＨＣｌおよび水（約２５ｍＬ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム（約２５％）で中和して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）をインサイチューで生成する。次に、メタノールを蒸発させ、続いて１，２−ジクロルエタン（約２００ｍＬ）を添加する。次に、２，２−ジクロロ−エタンイミド酸エチルエステル（Ｒ２がジクロロメチルであり、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ）を、約６時間約８５℃までの加熱をしながら添加する（約１０．９ｇ、０．０６９６モル）。次いで、その反応生成物を約２５℃未満に冷却する。冷却後、グリセリンを添加する（約５０ｍＬ）。次に、１，２−ジクロルエタンを約８５℃に加熱することによって蒸留し、続いて、約１０５℃から約１１０℃に約１０時間継続的に加熱し、次いで、約２５℃に冷却する。その後、水を添加する（約１００ｍＬ）。結果として得られる固形分をろ過し、水（約１０ｍＬ）およびイソプロパノール（約１０ｍＬ）で洗浄し、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【実施例１５】
【０２７４】
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）の調製の調製
反応容器内においてトリエチルアミン（約４．１ｇ、０．０４０７７モル）を含有する１，２−ジクロロメタン（約２５０ｍＬ）中で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（Ｒ１がメチルスルホニルである化合物Ｖ）（約１０ｇ、０．０４０７７モル）を、２，２−ジクロロ−エタンイミド酸エチルエステル塩酸（Ｒ２がジクロロメチルで、Ｒ４がエチルである化合物ＩＶ塩酸）（約８．６ｇ、０．０４４８モル）と約０℃で反応させる。次に、水（約１２５ｍＬ）を添加する。結果として得られる固形分をろ過し、次いで乾燥し、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がジクロロメチルである化合物ＩＩ）が得られる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニルまたはＣ３−６複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−６複素環、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル；Ｃ１−６アルキルカルボキシ、Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ２−６アルケニルカルボキシ、Ｃ２−６アルキニルカルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ、Ｃ３−６複素環カルボキシ、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジルカルボキシ、フェニルカルボキシ、フェニルアルキルカルボキシまたはこれらの酸付加塩であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］
のオキサゾリン化合物を調製する方法であって、
式ＩＶ：
【化２】
［式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−６複素環基、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル、またはこれらの酸付加塩である。］の化合物またはその酸付加塩を、式ＶＩ：
【化３】
の２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と溶媒の存在下で反応させ式ＩＩＩの化合物を形成するステップを含む方法。
【請求項２】
式ＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、式ＩＩ：
【化４】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し、式ＶＩＩ：
【化５】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で加水分解し、式ＶＩＩＩ：
【化６】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し、式ＩＸ：
【化７】
の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し、式ＩＸ：
【化８】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＸの化合物が、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコール、および水を含む混合物を用いて精製され、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＸの化合物が、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコール、および水を含む混合物を用いて精製され、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ１はメチルスルホニルであり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し、式ＩＸ：
【化９】
の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がＣＨＣｌ２である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化１０】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニルまたはＣ３−６複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−６複素環、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル；Ｃ１−６アルキルカルボキシ、Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ２−６アルケニルカルボキシ、Ｃ２−６アルキニルカルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ、Ｃ３−６複素環カルボキシ、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジルカルボキシ、フェニルカルボキシ、フェニルアルキルカルボキシまたはこれらの酸付加塩である。］
のオキサゾリン化合物を調製する方法であって、
ａ）式ＶＩ：
【化１１】
［式中、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］の化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、式Ｖ：
【化１２】
の化合物を形成し、
ｂ）式ＩＶ：
【化１３】
［式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−６複素環基、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル、またはこれらの酸付加塩である。］
の化合物をステップａ）から結果として得られる式Ｖの化合物と溶媒中で反応させ、式ＩＩの化合物を形成するステップを含む方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し、式ＶＩＩ：
【化１４】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに加水分解し、式ＶＩＩＩ：
【化１５】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し、式ＩＸ：
【化１６】
の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し、式ＩＸ：
【化１７】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＸの化合物が、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコールおよび水を含む混合物を用いて精製され、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＸの化合物が、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコール、および水を含む混合物を用いて精製され、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ１はメチルスルホニルであり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し、式ＩＸ：
【化１８】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がＣＨＣｌ２である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）
【化１９】
［式中、Ｒ２はＣＨＣｌ２またはフェニルである。］またはその酸付加塩を、
【化２０】
と溶媒の存在下で反応させ、
【化２１】
を形成するステップ、
ｂ）ステップａ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【化２２】
を形成するステップ、
ｃ）ステップｂ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【化２３】
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに加水分解し
【化２４】
を形成するステップ、
ｅ）ステップｄ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに、式ＣＨＣｌ２ＣＯＯＣＨ３の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し
【化２５】
を形成するステップを含む、フロルフェニコールを調製する方法。
【請求項２１】
Ｒ２がフェニルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ａ）
【化２６】
またはその酸付加塩を
【化２７】
と溶媒の存在下で反応させ、
【化２８】
を形成するステップ、
ｂ）ステップａ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【化２９】
を形成するステップ、
ｃ）ステップｂ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し、
【化３０】
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し、
【化３１】
を形成するステップ
を含むフロルフェニコールを調製する方法。
【請求項２３】
ａ）
【化３２】
を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【化３３】
を形成するステップ、
ｂ）
【化３４】
［式中、Ｒ２はＣＨＣｌ２またはフェニルである。］またはその酸付加塩をステップａ）から結果として得られる生成物と反応させ、
【化３５】
を形成するステップ、
ｃ）ステップｂ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【化３６】
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに加水分解し
【化３７】
を形成するステップ、
ｅ）ステップｄ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに、式ＣＨＣｌ２ＣＯＯＣＨ３の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し
【化３８】
形成するステップを含むフロルフェニコールを調製する方法。
【請求項２４】
Ｒ２がフェニルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ａ）
【化３９】
を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【化４０】
を形成するステップ、
ｂ）
【化４１】
またはその酸付加塩をステップａから結果として得られる生成物と反応させ、
【化４２】
を形成するステップ、
ｃ）ステップｂ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【化４３】
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し
【化４４】
を形成するステップ、
を含むフロルフェニコールを調製する方法。
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニルまたはＣ３−６複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−６複素環、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル；Ｃ１−６アルキルカルボキシ、Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ２−６アルケニルカルボキシ、Ｃ２−６アルキニルカルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ、Ｃ３−６複素環カルボキシ、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジルカルボキシ、フェニルカルボキシ、フェニルアルキルカルボキシまたはこれらの酸付加塩であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］
のオキサゾリン化合物を調製する方法であって、
式ＩＶ：
【化２】
［式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−６複素環基、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル、またはこれらの酸付加塩である。］の化合物またはその酸付加塩を、式ＶＩ：
【化３】
の２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート化合物と溶媒の存在下で反応させ式ＩＩＩの化合物を形成するステップを含む方法。
【請求項２】
式ＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、式ＩＩ：
【化４】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し、式ＶＩＩ：
【化５】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で加水分解し、式ＶＩＩＩ：
【化６】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し、式ＩＸ：
【化７】
の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し、式ＩＸ：
【化８】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＸの化合物が、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコール、および水を含む混合物を用いて精製され、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＸの化合物が、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコール、および水を含む混合物を用いて精製され、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ１はメチルスルホニルであり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し、式ＩＸ：
【化９】
の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がＣＨＣｌ２である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化１０】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニルまたはＣ３−６複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−６複素環、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル；Ｃ１−６アルキルカルボキシ、Ｃ１−６ハロアルキルカルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボキシ、Ｃ２−６アルケニルカルボキシ、Ｃ２−６アルキニルカルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボキシ、Ｃ３−６複素環カルボキシ、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジルカルボキシ、フェニルカルボキシ、フェニルアルキルカルボキシまたはこれらの酸付加塩である。］
のオキサゾリン化合物を調製する方法であって、
ａ）式ＶＩ：
【化１１】
［式中、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルである。］の化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、式Ｖ：
【化１２】
の化合物を形成し、
ｂ）式ＩＶ：
【化１３】
［式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−６複素環基、フェニル環が１もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいベンジル、フェニルまたはフェニルアルキル、またはこれらの酸付加塩である。］
の化合物をステップａ）から結果として得られる式Ｖの化合物と溶媒中で反応させ、式ＩＩの化合物を形成するステップを含む方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し、式ＶＩＩ：
【化１４】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに加水分解し、式ＶＩＩＩ：
【化１５】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し、式ＩＸ：
【化１６】
の化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式ＶＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し、式ＩＸ：
【化１７】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＸの化合物が、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコールおよび水を含む混合物を用いて精製され、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＸの化合物が、Ｃ１−１０のアルキルモノ、ジまたは、トリアルコール、および水を含む混合物を用いて精製され、式ＩＸの化合物の純粋な形態を形成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
式ＶＩＩＩの化合物を単離してまたは単離せずに、式Ｒ５ＣＯＲ２［式中、Ｒ１はメチルスルホニルであり、Ｒ２はＣＨＣｌ２であり、Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。］の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し、式ＩＸ：
【化１８】
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がメチルスルホニルであり、Ｒ２がＣＨＣｌ２である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）
【化１９】
［式中、Ｒ２はＣＨＣｌ２またはフェニルである。］またはその酸付加塩を、
【化２０】
と溶媒の存在下で反応させ、
【化２１】
を形成するステップ、
ｂ）ステップａ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【化２２】
を形成するステップ、
ｃ）ステップｂ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【化２３】
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに加水分解し
【化２４】
を形成するステップ、
ｅ）ステップｄ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに、式ＣＨＣｌ２ＣＯＯＣＨ３の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し
【化２５】
を形成するステップを含む、フロルフェニコールを調製する方法。
【請求項２１】
Ｒ２がフェニルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ａ）
【化２６】
またはその酸付加塩を
【化２７】
と溶媒の存在下で反応させ、
【化２８】
を形成するステップ、
ｂ）ステップａ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【化２９】
を形成するステップ、
ｃ）ステップｂ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し、
【化３０】
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し、
【化３１】
を形成するステップ
を含むフロルフェニコールを調製する方法。
【請求項２３】
ａ）
【化３２】
を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【化３３】
を形成するステップ、
ｂ）
【化３４】
［式中、Ｒ２はＣＨＣｌ２またはフェニルである。］またはその酸付加塩をステップａ）から結果として得られる生成物と反応させ、
【化３５】
を形成するステップ、
ｃ）ステップｂ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【化３６】
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに加水分解し
【化３７】
を形成するステップ、
ｅ）ステップｄ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに、式ＣＨＣｌ２ＣＯＯＣＨ３の化合物によって、溶媒および塩基の存在下でアシル化し
【化３８】
形成するステップを含むフロルフェニコールを調製する方法。
【請求項２４】
Ｒ２がフェニルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ａ）
【化３９】
を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下で還元し、
【化４０】
を形成するステップ、
ｂ）
【化４１】
またはその酸付加塩をステップａから結果として得られる生成物と反応させ、
【化４２】
を形成するステップ、
ｃ）ステップｂ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに溶媒の存在下でフッ素化し
【化４３】
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）から結果として得られる生成物を単離してまたは単離せずに選択的に加水分解し
【化４４】
を形成するステップ、
を含むフロルフェニコールを調製する方法。
【公表番号】特表２０１１−５２９８９５（Ｐ２０１１−５２９８９５Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１２２８（Ｐ２０１１−５２１２２８）
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１８９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４５６６
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０６１９６２４７）インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー (85)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１８９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４５６６
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０６１９６２４７）インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー (85)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]