プロスタグランジンアゴニストとしての２−ピペリドン誘導体
【課題】プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストの投与により治療可能な哺乳動物における疾患、例えば骨疾患の治療、特に骨粗鬆症の治療に使用できる化合物、該化合物を含む医薬組成物、及びこれの使用方法を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の２−ピロリドン誘導体、並びに関連する医薬組成物、選択的プロスタグランジンＥＰ４アゴニストとしての使用方法、及びその製造方法に関する。
【０００２】
プロスタグランジン又はプロスタノイド（ＰＧ）（天然及び合成プロスタグランジン並びにプロスタグランジン様化合物に対して総称的な用語）には文献上多くの論及があり、これらの化学構造又は立体化学配置のわずかな差違がこれらの生物活性に絶大な影響を及ぼすことは周知である。
【０００３】
プロスタグランジン又はプロスタノイド（ＰＧ）は、膜リン脂質から誘導される一群の生物活性化合物であり、そして２０炭素の必須脂肪酸から形成され、かつシクロペンタン環を含む。これらは、文字により示され、シクロペンタン環への置換により識別される、幾つかの主な分類に分類される。主な分類は、更にその脂肪酸前駆体を反映する下付文字の１、２又は３により細分される。
【０００４】
プロスタグランジンＥの特定の種の一例は、ＰＧＥ2であり、以下の構造を持つ：
【０００５】
【化４】
【０００６】
目下、ＰＧＥ2の４つの異なる受容体サブタイプが知られており、これらは、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、及びＥＰ４と表される。
【０００７】
ＰＧＥ2受容体に対する強力な結合活性を有する化合物の用途は、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、異常骨形成、神経細胞死、血栓症及び卒中、肝障害、流産、男性及び女性の性機能不全、早産、慢性関節リウマチのような炎症又は緑内障のような網膜神経障害の予防及び／又は治療を包含する。
【０００８】
プロスタグランジン及びその関連受容体は、例えば、M. Abramovitzら、「プロスタグランジン及び関連類似体の親和性及び選択性を決定するための組換えプロスタノイド受容体の利用」、Biochimica et Biophysica Acta 2000, 1483, 285-293に更に十分に記述されている。
【０００９】
骨吸収へのプロスタグランジンＥ受容体の関与は、例えば、T. Suzawaら、「骨吸収におけるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプの役割：各ＥＰに対する特異的アゴニストを使用した分析」, Endocrinology 2000, 141, 1554-1559；K. Onoら、「ＰＧＥ２により誘導されたマウス骨髄細胞からの破骨細胞様細胞形成における、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ受容体のサブタイプであるＥＰ４の重要な役割」、J. of Endocrinology 1998, 158, R1-R5；M. Sudaら、「マウス破骨細胞株におけるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプ」、Endocrinology 1996, 137, 1698-1705に記述されている。
【００１０】
これらの選択的プロスタグランジンＥ受容体アゴニストはまた、胃病変の治療にも有用である（例えば、H. Arakiら、「ラット胃内でのプロスタグランジンＥ２の細胞保護作用におけるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプの役割」、Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14 (Suppl. 1), 116-124；T. Kunikataら、「Ｅ型プロスタグランジンは、ＥＰ３及びＥＰ４受容体を介してインドメタシン誘発小腸病変を阻害する：ラット及びノックアウトマウスを用いた研究」、Gastroenterology 118, abstract #3787を参照のこと）。
【００１１】
プロスタグランジンＥ受容体アゴニストの他の用途は、例えば、M.D. Breyerら、「プロスタグランジンＥ受容体及び腎臓」、Am. J. Physiol. 2000, 279, F12-F23、及びK.E. Purdyら、「ＥＰ１及びＥＰ４受容体が、ラット腎の微小循環におけるプロスタグランジンＥ２作用に介在する」、Am. J. Physiol. 2000, 279, F755-F764に記述されているように腎機能の改善用；例えば、B.Z.S. Paulら、「血小板及びヒト臍帯動脈平滑筋細胞におけるプロスタグランジンＩＰ及びＥＰ受容体サブタイプ及びアイソホームの分布」、Br. J. Haematol. 1998, 102, 1204-1211に記述されているように、血栓症及び卒中用、並びに血小板凝集の阻害が有効であろう他の症状用；例えば、K.K. Mejaら、「プロスタグランジンＥ２がリポ多糖類誘発腫瘍壊死因子−アルファ生成を阻害するヒト血液単球上のプロスタノイド受容体の性状解析」、Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 149-157、及びA. Eiglerら、「ｃＡＭＰ上昇物質の抗炎症活性：ＩＬ−１０合成の増強とＴＮＦ産生の同時抑制」、J. Leukoc. Biol. 1998, 63, 101-107に記述されているように、ＴＮＦ−アルファ生成の阻害を介しての抗炎症効果用；あるいは例えば、M. Takamatsuら、「マウス眼の毛様体におけるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプの局在」, Exp. Eye Res. 2000, 70, 623-628、及びD.F. Woodwardら、「プロスタノイドＥＰ２受容体の分子的性状及び眼圧低下性」、J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1995, 11, 447に記述されているように緑内障用である。
【００１２】
選択的ＥＰ２及び／又はＥＰ４受容体リガンドであるプロスタグランジンの使用による性的不能及び／又は勃起不全の治療は、ファルマシア＆アップジョン（Pharmacia & Upjohn AB）に譲渡された国際出願公開番号WO 99/02164に開示されている。
【００１３】
プロスタグランジン及びその受容体に関する追加の情報は、GoodmanとGillmanの「治療学の薬理学的基礎、第９版（The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition）」、McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616に記述されている。
【００１４】
ＰＧＥ２に対応する８−アザ−１１−デオキシ−プロスタグランジン類似体は、以下の構造を有する：
【００１５】
【化５】
【００１６】
Ｃ−８の炭素を窒素に置換すると、生じるプロスタグランジンの三次元コンフォメーションが変化するが、構造は生物活性に関連するため、このようなコンフォメーション変化は、生物活性に有意な作用を及ぼす。天然の側鎖を持つ８−アザ−１１−デオキシプロスタグランジンＥ類が文献に報告されている（例えば、シンテックス米国（Syntex USA, Inc.）に譲渡されたBE 841,165を参照のこと）。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化６】
【００１９】
〔式中、
ｍは、１〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり；
Ｅは、−ＣＨＯＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−（ＣＨ2）2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−（ここで、ｐは、０〜２である）、又は−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルである）であり；
Ｚは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル又は−ＣＯＯＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである〕で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物に関する。
【００２０】
対象化合物は、そのＥＰ４受容体アゴニスト活性において高い選択性を有する。選択性の上昇によって、非選択的プロスタグランジンアゴニストの投与後にしばしば観察される重篤な副作用が軽減されよう。
【００２１】
別の態様において本発明は、少なくとも１つの適切な担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物を含む、医薬組成物に関する。
【００２２】
別の態様において本発明は、プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストの投与により治療可能な哺乳動物における疾患、特に骨疾患の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の投与を特徴とする方法を提供する。
【００２３】
別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００２４】
特に断りない限り、本明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する：
【００２５】
「アルコキシ」は、ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００２６】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００２７】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２８】
「アルキルチオ」は、ＳＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００２９】
「アリール」は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、場合により置換されているフェニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｖ−ＯＲ′、−Ｖ−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｖ−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｒ′、−Ｖ−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ′、−Ｖ−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｖは、結合又はＣ1−Ｃ3アルキレン基であり、そしてＲ′及びＲ″は、それぞれ相互に独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されているフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである）よりなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ、２つ又は３つ）の置換基で相互に独立に置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。更に具体的には、アリールという用語は、特に限定されないが、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メトキシメチルフェニル、フェニルオキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体を含む。
【００３０】
「アリーレン」は、二価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、上述のアリールラジカルの二価版を含む。
【００３１】
互換的に使用することができる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、−ＲaＲbラジカル（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書で定義されるアリール基である）を意味する；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどは、アリールアルキルの例である。
【００３２】
「アリールシクロアルキル」は、−ＲaＲbラジカル（ここで、Ｒaは、本明細書で定義されるシクロアルキレンであり、そしてＲbは、本明細書で定義されるアリールである）を意味する。
【００３３】
「アリールオキシ」は、−ＯＲaラジカル（ここで、Ｒaは、本明細書で定義されるアリールである）を意味する。
【００３４】
「アリールオキシアルキル」は、−ＲaＲbラジカル（ここで、−Ｒaは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲbは、本明細書で定義されるアリールオキシである）を意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価の飽和炭素環残基を意味する。シクロアルキルは、場合により、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は、特に断りない限り、独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル残基の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分不飽和誘導体を含む）を含む。
【００３６】
「シクロアルキレン」は、上述のシクロアルキルの二価版を含む、単環又は二環からなる二価の飽和炭素環残基を意味する。
【００３７】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ′−Ｒ″の残基（ここで、Ｒ′は、アルキレンであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）を意味する。
【００３８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード（好ましくはフルオロ及びクロロ）を意味する。
【００３９】
「ハロアルキル」は、１個以上の同じか又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを意味する。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、このヘテロアリールラジカルの結合点が芳香環上にあるという了解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子の一価の単環式又は二環式ラジカルを意味する。このヘテロアリール環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、場合により置換されているフェニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｖ−ＯＲ′、−Ｖ−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｖ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｖ−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｒ′、−Ｖ−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ′、−Ｖ−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｖは、存在しないか又はＣ1−Ｃ3アルキレン基であり、そしてＲ′及びＲ″は、それぞれ相互に独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されているフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルである）から選択される１つ以上の置換基（好ましくは１つ又は２つの置換基）で相互に独立に置換されている。更に具体的には、ヘテロアリールという用語は、特に限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕−ピリジニル、イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾリル、及びこれらの誘導体を含む。「ヘテロアリーレン」は、このヘテロアリーレンラジカルの結合点が芳香環上にあるという了解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子の二価の単環式又は二環式ラジカルを意味する。「ヘテロアリーレン」は、上述のヘテロアリールラジカルの二価版を含む。
【００４１】
「ヘテロアリールアルキル」は、式：−Ｒ′−Ｒ″の残基（ここで、Ｒ′は、アルキレンであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）を意味する。
【００４２】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）0-2から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されていてもよい）、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香環ラジカルを意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｖ−場合により置換されているフェニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｖ−ＯＲ′、−Ｖ−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｖ−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｒ′、−Ｖ−ＮＲ′−ＳＯ2−Ｒ″、−Ｖ−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｖは、存在しないか又はＣ1−Ｃ3アルキレン基であり、そしてＲ′及びＲ″は、それぞれ相互に独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されているフェニル、ヘテロアリール又はシクロアルキルである）から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で相互に独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、特に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体を含む。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」は、式：−Ｒ′−Ｒ″の残基（ここで、Ｒ′は、アルキレンであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）を意味する。
【００４４】
「脱離基」は、有機合成化学において従来関係していた意味、即ち、求核試薬により置換できる原子又は基であり、そしてハロ（クロロ、ブロモ、及びヨードなど）、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【００４５】
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びアシルよりなる群から選択される１つ以上の置換基（好ましくは１つ又は２つの置換基）で相互に独立に置換されているフェニル環を意味する。
【００４６】
「異性」とは、同一の分子式を持つが、その原子の結合の性質若しくは配列又はその原子の空間配置が異なる化合物を意味する。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４つの非同一置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００４７】
「キラル異性体」は、１個のキラル中心を持つ化合物を意味する。これは、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー型を持ち、個々のエナンチオマーとして、又はエナンチオマーの混合物としてのいずれかで存在しうる。等量の反対のキラリティーの個々のエナンチオマー型を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を持つ（ここで、ｎは、キラル中心の数である）。２個以上のキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして、存在することができるが、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としても存在することができ、１個のキラル中心が存在するとき、立体異性体は、そのキラル中心の絶対立体配置（Ｒ又はＳ）を特徴とすることができる。絶対立体配置とは、キラル中心に結合している置換基の空間配置を意味する。検討されるキラル中心に結合している置換基は、カーン、インゴールド及びプレローグの順位規則（Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog）によりランク付けされる（Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；正誤表511；Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413；CahnとIngold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahnら、Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116）。
【００４８】
「幾何異性体」は、その存在が、二重結合の周りの回転が拘束されていることに帰因する、ジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、カーン−インゴールド−プレローグ則により、基が、分子内で二重結合の同一側にあるか、又は反対側にあるかを示す、接頭語のｃｉｓとｔｒａｎｓ、又はＺとＥによりその名称で識別される。
【００４９】
「アトロプ異性体」は、その存在が、中心結合の周りの大きな基の回転の立体障害により引き起こされる回転の制限に帰因する、異性体を意味する。
【００５０】
本発明の化合物は、立体異性体型で存在してもよく、よってこれらは、個々の異性体として、又は混合物として製造することができる。
【００５１】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にも他の意味でも有害でなく、そして獣医学的使用並びにヒトへの薬学的使用に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味する。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬学的に許容しうる賦形剤」は、１つ及びそれ以上のこのような賦形剤の両方を含む。
【００５２】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
【００５３】
（１） 酸付加塩であって、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成される塩；又は有機酸（酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成される塩；あるいは
【００５４】
（２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）により置換されるか；又は有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位結合するときに形成される塩。
【００５５】
当然のことながら、薬学的に許容しうる塩に関する全ての言及は、同酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含む。「結晶形」（又は多形）とは、化合物が、異なる結晶充填配置（その全てが、同じ元素組成を有する）で結晶化できる、結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、及び他の因子により、１つの結晶形が支配的になりうる。
【００５６】
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む、溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を持ち、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１つの物質との組合せ（ここで、水はＨ2Ｏとしてその分子状態を保持している）により形成され、このような組合せは１つ以上の水和物を形成することができる。
【００５７】
「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そしてこのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、式（Ｉ）の活性親薬物をインビボで放出する、任意の化合物のことをいう。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する１つ以上の官能基を、その修飾がインビボで切断されて親化合物を放出するように修飾することにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生する任意の基に結合されている、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル類、ギ酸エステル類、リン酸エステル類、硫酸エステル類、及び安息香酸エステル誘導体）及びカルバミン酸エステル類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル群（例えば、エチルエステル類、モルホリノエタノールエステル類）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン類、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類及びエノールエステル類などを含む（Bundegaard, H. 「プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）」 p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照のこと）。
【００５８】
「保護基」（ＰＧ）とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスキングするか、減少させるか又は妨げる、原子の群をいう。保護基の例は、T.W. GreenとP.G. Futs, 「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Wiley, 第3版 1999）及びHarrisonとHarrisonら、「有機合成法の概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）」、1-8巻（John Wiley and Sons, 1971-1996）に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基が、アシル化されているか、あるいはベンジル、及びトリチルエーテル類並びにアルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類及びアリルエーテル類のようにアルキル化されているものを含む。
【００５９】
疾患の「治療処置（treating）」又は「治療（treatment）」は、以下を含む：（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因があるが、まだ疾患の症候に直面していないか、又は症候を示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症候を発現させないこと；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症候の進展を止めるか、又は縮小すること；あるいは（３）疾患を緩和すること、即ち、疾患又はその臨床症候を緩解させること。
【００６０】
「治療有効量」は、疾患の治療のために哺乳動物に投与されるとき、このような疾患の治療を達成するのに充分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などによって変化する。
【００６１】
「プロスタグランジン類似体」は、構造的にプロスタグランジンに類似している非天然化合物である。
【００６２】
「プロスタグランジン受容体」又は「プロスタノイド受容体」は、プロスタグランジン類に結合する天然タンパク質（結合すると細胞の機能を変質させる）である。プロスタグランジン受容体は、興奮性又は弛緩性のいずれかとして特徴付けられる。このような受容体は、特に限定されないが、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＤＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＴＰ１、及びＴＰ２を含む。これらの受容体は、Colemanらにより、Pharmacological Reviews, 1994, Volume 6, No. 2, pages 205-229において更に考察されている。
【００６３】
命名法と構造
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的命名法の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、オートノムＴＭ（AUTONOMTM）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖ．４．０を用いて用意される。本明細書の構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れる空きの価数はいずれも、水素の存在を示す。
【００６４】
化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００６５】
【化７】
【００６６】
〔式中、
ｍは、１〜４であり；好ましくはｍは、２であり；
ｎは、結合又は１〜４であり；好ましくはｎは、３であり；
Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり；
Ｅは、−ＣＨＯＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり（即ち、Ｅは、ヒドロキシメチレン又はオキソであり）；好ましくはＥは、−ＣＨＯＨ−（ヒドロキシメチレン）であり；
Ｘは、−（ＣＨ2）2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−（ここで、ｐは、０〜２である）、又は−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルである）であり；好ましくはＹは、−ＣＨ2−又は−Ｓ（Ｏ）p−（ｐは、好ましくは０である）であり；
Ｚは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル又は−ＣＯＯＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキルである）であり；好ましくはＺは、−ＣＯＯＲbであり、かつＲbは、水素であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、水素である〕で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物を提供する。
【００６７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa及びＲbのいずれかがアルキルである場合、これらは好ましくは低級アルキル、即ち、Ｃ1-6アルキル、そして更に好ましくはＣ1-4アルキルである。
【００６８】
ある実施態様では、ｍは、２であり、ｎは、３であり、Ｅは、−ＣＨＯＨ−であり、Ｙは、−Ｓ−又は−ＣＨ2−であり、Ｚは、−ＣＯＯＲbであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、水素である。このような実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【００６９】
【化８】
【００７０】
〔式中、Ａ、Ｘ、及びＲbは、本明細書に定義される〕により表すことができる。好ましい実施態様において、立体化学は、式（II）の化合物が、更に具体的には式（III）：
【００７１】
【化９】
【００７２】
で示されるものである。
【００７３】
他の実施態様では、ｍは、２であり、ｎは、０であり、Ｅは、−ＣＨＯＨ−であり、Ｙは、アリーレン又はフェニレンであり、Ｚは、−ＣＯＯＲbであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、水素である。このような実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）：
【００７４】
【化１０】
【００７５】
により表すことができる。
【００７６】
立体化学は、式（IV）の化合物が、更に具体的には式（Ｖ）：
【００７７】
【化１１】
【００７８】
で示されるものである。
【００７９】
本発明の代表的化合物は、表１に示される。
【００８０】
【表１】
【００８１】
本発明の化合物は、更に薬学的に許容しうる塩基付加塩を形成することができる。これらの形態の全てが、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００８２】
更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００８３】
【化１２】
【００８４】
〔式中、
ｍは、１〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり；
Ｅは、−ＣＨＯＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−（ＣＨ2）2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−（ここで、ｐは、０〜２である）、又は−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルである）であり；
Ｚは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル又は−ＣＯＯＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである〕で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物に関する。
【００８５】
更に好ましくは、上記化合物においてＥは、−ＣＨＯＨ−である。本発明の別の好ましい実施態様は、Ｚが、−ＣＯＯＲbである化合物を特徴とする。上記化合物においてＹは、−ＣＨ2−であるか、あるいは更に別の好ましい化合物においてＹは、−Ｓ（Ｏ）p−であり、かつｐは、０であるか、又はＹは、アリーレンである。更に別の好ましい化合物においてＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又はＸは、−（ＣＨ2）2−である。本発明の更に別の好ましい実施態様では、上記化合物において、Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールオキシアルキルよりなる群から独立に選択される。更に好ましくはＡは、アルキルであるか、又はＡは、アリールであるか、又はＡは、ヘテロアリールであるか、又はＡは、アリールアルキルであるか、又はＡは、アリールシクロアルキルであるか、又はＡは、シクロアルキルアルキルであるか、又はＡは、アリールオキシアルキルである。
【００８６】
本発明の好ましい化合物は、式（II）：
【００８７】
【化１３】
【００８８】
〔式中、Ｙは、−ＣＨ2−又は−Ｓ−であり、そしてＡ、Ｘ及びＲbは、上記のいずれかと同義である〕で示される化合物である。更に好ましい化合物は、式（III）：
【００８９】
【化１４】
【００９０】
〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲbは、上記と同義である〕で示される化合物である。これらの化合物においてＸは、好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＹは、好ましくはアリーレンである。好ましい化合物は、下記：
ａ． ４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸；
ｂ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′クロロ−２′メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸；
ｃ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｄ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｅ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｆ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ｇ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸；
ｈ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ｉ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ｊ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｋ． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ−２′メチルビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｌ． ７−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′メチルビフェニル−３−イル）−３−オキソ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｍ． ４−｛２−〔２Ｒ−（５−シクロブチル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕エチルスルファニル｝酪酸；
ｎ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′−フルオロフェノキシ−フェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）３−メチル−酪酸；
ｏ． ４−｛２−〔２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−オクタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝酪酸；
ｐ． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチルフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｑ． ７−〔−２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−ブタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕ヘプタン酸；
ｒ． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（３′クロロ−ビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｓ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｔ． ４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸；
ｕ． ４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸；及び
ｖ． ３，４−（２−｛２−〔３−（４′クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸を含む群から選択することができる。
【００９１】
本発明はまた、少なくとも１つの適切な担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、治療有効量の上記と同義の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物を包含する。更に本発明は、選択的ＥＰ４プロスタグランジンアゴニストの投与により治療可能な哺乳動物における疾患の治療方法であって、哺乳動物への治療有効量の上記と同義の化合物の投与を特徴とする方法を含む。この疾患は、骨疾患、例えば、骨粗鬆症に関連していることがある。本発明の化合物は、例えば、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）の治療用の、例えば、医薬の製造のために、治療において使用することができる。本発明はまた、上述の化合物の製造方法であって、スキーム１〜３に記載される工程を含むことを特徴とする方法に関する。
【００９２】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、かつ記述される、具体的な合成反応スキームにおいて図解される、種々の方法により製造することができる。
【００９３】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にアルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から入手できるか、又は「FieserとFieserの有機合成のための試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）」; Wiley & Sons: New York, 1991年, 1-15巻；「Roddの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Carbon Compounds）」、Elsevier Science Publishers, 1989年, 1-5巻及び補遺；並びに「有機反応（Organic Reactions）」、Wiley & Sons: New York, 1-40巻のような参考文献に記述される手順にしたがい当業者に知られている方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる幾つかの方法を単に説明するものであり、これらの合成反応スキームには種々の修飾を加えることができ、そして本出願に含まれる開示を参照した当業者には、そのような修飾が示唆されよう。
【００９４】
この合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来法を用いて性状解析することができる。
【００９５】
特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ便利にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【００９６】
以下のスキームＡ、Ｂ、及びＣは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＬＧは、脱離基であり、ＰＧは、保護基であり、Ｒは、任意の低級アルキルであって、出現ごとに同一であっても異なっていてもよく、そしてｍ、ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、本明細書で定義される）を調製するのに有用な合成手順を説明している。スキームＡの手順の具体例は、以下の実験の項に提供される。
【００９７】
【化１５】
【００９８】
スキームＡは、式（Ｉ）の化合物の調製を説明している。スキームＡの工程１において、アミノアジピン酸（ａ）を環化することにより、デルタ−ラクタム（ｂ）が生成する。工程１において有用なＲ及びＳ立体配置の種々のアミノアジピン酸は、市販されているか、又は周知の方法を介して調製することができる。この工程の環化は、例えば、酢酸又は他の極性プロトン性溶媒条件で（好ましくは酸性条件下で）のアミノアジピン酸の単純な加熱により行うことができる。
【００９９】
デルタ−ラクタム（ｂ）のカルボキシラート基の還元は、工程２において行われ、続いて還元生成物の保護により、保護アルコール（ｃ）が得られる。工程２の還元は、例えば、穏やかな極性プロトン性条件下で水素化ホウ素アルカリ金属又はシアノ水素化ホウ素アルカリ金属でのデルタ−ラクタム（ｂ）の処理により達成することができる。生じるアルコール（図示せず）は次に、例えば、アセタールとしてアルコールを保護するために、トリフルオロ酢酸の存在下でアルキルビニルエーテルでの処理により保護することができる。アセタール形成を介してのヒドロキシル基の保護は、S. Saijoら、Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1449-1458により報告されている。化合物（ｃ）のヒドロキシルの保護はまた、T.W. GreenとP.G.M. Futs、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、（Wiley, 第3版 1999年）に記載されているようにシリル化を介して達成することができる。
【０１００】
以下のスキームＢは、式（Ｉ）の化合物の調製を説明している。スキームＢの手順は、Ｙが、Ｏ、Ｓ又はＮＲaであるか、あるいはＹが、別のやり方で求核試薬として作用することができる、実施態様において利用することができる。
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】
スキームＢの工程１では、スキームＡからの保護アルコール（ｃ）のラクタム窒素のＮ−アルキル化が起こる。このアルキル化は、低温で不活性雰囲気下での水素化ナトリウム又はカリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基での保護アルコール（ｃ）の処理と、これに続くアルキル化剤（ｅ）との反応により達成することができる。次に生じるアルキル化生成物（図示せず）を、酸での処理により脱保護することによって、アルコール（ｄ）が得られる。脱離基ＬＧは、ハロ、トシル又は他の適切な脱離基を含んでいてよい。スキームＢ中のＵ基は、保護アルコール（−Ｏ−ＰＧ）であっても、又はＲ9Ｒ10ＣnＺであってもよい。
【０１０３】
工程２において、工程１のアルコール（ｅ）は、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリルの組合せ、デス・マーティン（Dess-Martin）のペルヨージナン、ＴＥＭＰＯと次亜塩素酸ナトリウムの組合せ、ＰＣＣ、ＰＤＣなどでの穏やかな酸化により、アルデヒド（図示せず）に酸化する。このアルデヒドは、直ちにホスホン酸ジアルキルエステル化合物（ｇ）と、塩基の存在下で極性非プロトン性条件下で反応させることにより、エノン縮合生成物（ｆ）が得られる。
【０１０４】
工程３において、工程５の縮合生成物は、場合により、化合物（ｆ）中に存在するカルボニル及び／又は不飽和の還元を受けることにより、化合物（ｈ）が得られる。E.J. Coreyら、J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926に記載されるように「ＣＢＳ」試薬、又は他の立体選択的還元剤を用いる化合物（ｆ）のカルボニル基の立体選択的還元を、この工程では利用することができる。Ａが、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであるとき、式（Ｉ）のＳ−ヒドロキシル異性体のような、ジアステレオマーの一方の優先的な形成が望まれるならば、Noyoriら、J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717-6725に記載されているように、水素化アルミニウムリチウム−エタノール−（Ｓ）−（−）−ビナフトールの化学量論量の組合せを使用することができる；あるいはＲ−ヒドロキシル異性体が望まれるならば、E.J. Coreyら、J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926に記載されているように、触媒量の（Ｒ）−２−メチル−「ＣＢＳ」−オキサザボロリジンと化学量論量のボラン−硫化ジメチルとの組合せ；又はM.M. Midlandら、J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867-869に記載されているように、化学量論量の（Ｒ）−３−ピナニル−９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナンが使用される。１，２−還元は、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物で、例えば、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、又はテトラヒドロフランのような溶媒中で達成することができる。塩化セリウム（III）のようなランタニド塩と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せもまた、Ａが、アリール又はヘテロアリールであるとき、使用することができる。炭素上のラネーＮｉ又はＰｄでの二重結合の接触水素化により、飽和側鎖が得られる。
【０１０５】
工程４において、化合物（ｈ）の同族体化が起こり、ここで求核化合物（ｊ）との反応によりＵ基が置換されて、化合物（ｉ）が得られる。Ｚが、カルボキシラートである場合、対応する酸（ｋ）への加水分解は、当業者には周知の手順（水を含むプロトン性又はエーテル性溶媒中での、水酸化リチウム、ナトリウム若しくはカリウムのような塩基、又は硫酸若しくは塩酸のような酸の付加）によって、又はC. Luthyら、J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6211-6217に記載されているようにｐＨ６．８の０．０５Ｍ水性リン酸緩衝液中でのVII型リパーゼの利用によって、場合により行うことができる。
【０１０６】
スキームＢの手順では多くの変法を利用することができる。例えば、ある実施態様では、デルタ−ラクタム（ｃ）を、工程１でＮ−アルキル化し、次にＮ−アルキル化ラクタムをアルデヒドに変換し、次いでアルキル化及び選択的に還元することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。別の変法では、エノン（ｆ）を、一般式：Ｒ11Ｍ（ここで、Ｒ11は、アルキルである）の金属又はマグネシウムハロゲン化物と反応させることにより、Ａ基に結合している炭素に追加の基を導入することができる。スキームＢの他の変法は可能であり、当業者であれば考えつくであろう。必要であれば、従来の保護基スキームをＡ、Ｙ及びＺ基に関して使用することができる。
【０１０７】
対象化合物への別の合成経路は、以下のスキームＣに示されるが、これは、ｎが、０であり、Ｙが、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＡ、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、本明細書で定義される、実施態様に好ましい。
【０１０８】
【化１７】
【０１０９】
スキームＣの工程１において、５−ヘキセン酸（ｍ）をアミン（ｌ）と反応させ、次にその二重結合のジヒドロキシル化に付すことにより、アミド（ｎ）が生成する。工程１に使用できる５−ヘキセン酸は、市販されているか、又は周知の方法により調製することができる。
【０１１０】
アミド化合物（ｎ）は工程２で環化することにより、デルタ−ラクタムアルコール（ｑ）が得られる。この環化プロセスは、化合物（ｎ）の第１級ヒドロキシルの保護により達成することができる。トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチル−ジメチルシリル又は２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ベンジルのような適切な保護剤により、それぞれシリル又はベンジルエーテル保護基が得られる。（ｎ）の第２級ヒドロキシルは次に、メタンスルホニルクロリドのようなアルキル又はアリールスルホニルクロリドでの処理による置換のために活性化することができる。このアミド−第２級スルホナート（図示せず）は、次にアルカリ金属水素化物又はアルコキシドのような塩基で、メタノール、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性媒体中で処理することにより、環化を達成することができる。このペンダント第１級エーテルは、シリルエーテルの場合にはフッ化物（フッ化テトラブチルアンモニウム）の作用により、又はベンジルエーテルの場合には接触水素化分解（水素ガス下のＰｄ−Ｃ）により脱保護することができる。化合物（ｑ）は次に、スキームＢ、工程２〜５により処理することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。（ｑ）のＲ−エナンチオマーを得ようとするならば、M. Shipmanら、Synthesis 1998, 1141-1144による不斉ジヒドロキシル化を利用することができる。
【０１１１】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療及び／又は予防用成分と一緒に含むことを特徴とする、医薬組成物を含む。
【０１１２】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を持つ薬品に許容される任意の投与様式により治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、並びに関与する医師の選択及び経験のような、多くの因子に応じて、典型的には１日に０．００１〜５０mg、好ましくは１日に０．００５〜１０mg、そして最も好ましくは１日に０．０１０〜１．０mgである。このような疾患の処置において当業者であれば、過度の実験なしに、個人の知識及び本出願の開示に頼って、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１１３】
一般に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したものを含む製剤として、あるいは吸入又は吹入による投与に適した剤形で投与される。投与の好ましいやり方は、一般に、病気の程度により調整することができる、便利な１日用量処方を用いる経口投与である。
【０１１４】
本発明の化合物は、１つ以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか含まない、従来比の従来成分からなっていてよく、そして単位用量剤形は、使用すべき所望の１日用量範囲に釣り合った、任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。この医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体、半固体、粉剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口使用のための充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための滅菌注射液の剤形で使用することができる。よって錠剤１錠当たり、約１ミリグラムの活性成分、又は更に広く約０．０１〜約１００ミリグラムを含む製剤が、適切な代表的単位用量剤形である。
【０１１５】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与用剤形に処方することができる。この医薬組成物及び剤形は、活性成分として本発明の化合物（一種又はそれ以上）又は薬学的に許容しうるその塩を含んでよい。薬学的に許容しうる担体は、固体であっても液体であってもよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１つ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化された活性成分との混合物である、微粉化された固体である。錠剤では、活性成分は一般に、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状とサイズに成形される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。「調製」という用語は、活性成分が、担体と一緒に又は担体なしで、関係している担体に取り巻かれているカプセル剤を与える、封入材料を担体とする活性成分の処方を含む。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適していよう。
【０１１６】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体剤形の製剤、又は使用の直前に液体剤形の製剤に変換することが意図される固体剤形の製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、水性プロピレングリコール溶液中で調製することができるか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどを含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような、粘稠物質で水に分散させることにより調製することができる。固体剤形の製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、そして活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、非経口投与〔例えば、注射（例えば、ボーラス注射又は持続注入）による〕用に処方することができ、そしてアンプル、充填済みシリンジ、少量注入液の単位用量剤形で、又は保存料を加えた多回投与用容器として用意することができる。この組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳濁液、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌的単離により得られるか、又は適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）により使用の前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉末の形状にしてもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、あるいは経皮パッチとして、表皮への局所投与のために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般には１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含むであろう。口内の局所投与に適した処方は、活性物質を香味つき基剤（通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含むトローチ剤；活性成分をゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中に含む香錠；及び活性成分を適切な液体担体中に含む洗口液を含む。
【０１１９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により、活性成分を均質に分散させる。この融解した均質混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させて、凝固させる。
【０１２０】
本発明の化合物は、膣内投与のために処方することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが、当該分野において適切であることが知られている。
【０１２１】
本発明の化合物は、鼻内投与のために処方することができる。液剤又は懸濁剤が、従来法により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで、鼻腔に直接適用される。この処方は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより、この目的を達成することができる。スプレーの場合に、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて、この目的を達成することができる。
【０１２２】
本発明の化合物は、特に気道へのエーロゾル投与（鼻内投与を含む）のために処方することができる。この化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小さな粒度を持つ。このような粒度は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスのような、適切な推進剤を伴う加圧パックとして提供される。エーロゾルは、便利にはレシチンのような界面活性剤も含む。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の剤形で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル若しくはカートリッジとして、又はそこから吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提示することができる。
【０１２３】
所望であれば、処方は、活性成分の持続放出性又は制御放出性投与に適合させた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置として処方することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要であるとき、及び治療計画の患者のコンプライアンスが困難であるとき、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられている。この興味ある化合物はまた、浸透増強剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。持続放出送達システムは、手術又は注入により、皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸に化合物を封入している。
【０１２４】
本製剤は、好ましくは単位用量剤形にする。このような剤形では、本製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位用量剤形は、包装された製剤であってよく、この包装品は、パケットにした錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のように、離散量の製剤を含む。また、この単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは包装品にした適切な数のこれらの任意のものであってもよい。
【０１２５】
他の適切な薬剤担体及びその処方は、実施例４に記載される。
【０１２６】
実施例
以下の調製法及び実施例は、当業者が、本発明をより明瞭に理解し、かつ実践することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表と捉えるべきである。
【０１２７】
調製１
（４−シクロプロピル−２−オキソ−ブチル）ホスホン酸ジメチルエステル
【０１２８】
【化１８】
【０１２９】
周囲温度の無水テトラヒドロフラン（９０mL）中の水素化ナトリウム（アルドリッチ（Aldrich）、９５％、７６０mg、３１．６mmol）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（１０mL）中のホスホン酸ジメチル（２−オキソ−プロピル）（シグマ（Sigma）、５．０ｇ、３０．６mmol）で４０分間かけて処理し、次に０℃に冷却した。この懸濁液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．２mL、３３mmol）で処理して、生じた溶液を０℃で２時間撹拌した。ブロモシクロプロパン（３．１mL、３２mmol）をテトラヒドロフラン（１０mL）中で加え、この混合物を０℃で１．５時間、及び周囲温度で１時間撹拌し、次にエタノール（２mL）で処理した。この混合物を０．３Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５０mL）とジクロロメタン（２×１００mL）とに分液した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。２：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー後に、（４−シクロプロピル−２−オキソ−ブチル）ホスホン酸ジメチルエステル（２．１１ｇ）を油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 3.74 (d, J=11.4 Hz, 6H), 3.06 (d, J=22.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.61-0.72 (m, 1H), 0.35-0.42 (m, 2H), -0.03-0.08 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 202.0 (d, J=6.0 Hz), 53.1 (d, J=6.3 Hz), 44.2, 41.4 (d, J=128 Hz), 28.6, 10.3, 4.5。
【０１３０】
調製２
｛２−〔３−（３−フルオロフェノキシ）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステル
【０１３１】
【化１９】
【０１３２】
工程１：
３−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチルエステル
【０１３３】
【化２０】
【０１３４】
ジクロロメタン（２２０mL）中の、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．４ｇ、３５．５mmol）、３−フルオロフェニルボロン酸（５．５ｇ、３５．５mmol）、酢酸第２銅（７．１ｇ、３５．５mmol）、３Åモレキュラーシーブ（９ｇ）、ピリジン（１２mL、１４５mmol）の懸濁液を周囲温度で周囲雰囲気下で撹拌した。１１日後、この混合物をセライト（Celite）（登録商標）により濾過して、揮発分を濾液から除去した。３−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチルエステル（３．６８ｇ）を５：１のヘキサン：酢酸エチルでシリカゲルカラムから溶出して、次の工程に受け渡した。
【０１３５】
工程２
｛２−〔３−（３−フルオロフェノキシ）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステル
【０１３６】
【化２１】
【０１３７】
メチルホスホン酸ジメチル（４．０mL、３７．５mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（１５．０mL、２．５Ｍヘキサン溶液、３７．５mmol）で処理して、４５分間撹拌させておいた。工程１から得られたエステル（４．６２ｇ、１８．７mmol）をテトラヒドロフラン（１５mL）に溶解して、上記溶液に−７８℃で加え、生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。ここで、この黄色の溶液を塩化アンモニウム水溶液（１００mL）とエチルエーテル（２００mL）とに分液した。有機部分を真水（３×３０mL）、次に食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。濾過及び揮発分の真空での除去により、所望のケトホスホナート（５．８ｇ）を粘性の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.78 (dt, J=0.6, 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.70 (dt, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.2 Hz, 6H), 3.61 (d, J=22.6 Hz, 2H)。
【０１３８】
調製３
４−〔（２−クロロエチル）チオ〕ブタン酸メチル
【０１３９】
【化２２】
【０１４０】
４−メルカプト酪酸（３．８５ｇ、２０mmol）の０℃のイソプロパノール（７０mL）溶液を、４回に分けた水素化ナトリウム（９５％、全部で１．５６ｇ、６５mmol）で２０分間かけて処理して、室温に温まるのを待った。１−ブロモ−２−クロロエタン（１１mL、１２８mmol）を急速に加えると共に、生じた懸濁液を２日間激しく撹拌し、次に揮発分を除去して、残渣を５％酢酸水溶液と酢酸エチルとに分液した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上に蓄積した。この抽出液を濾過して、揮発分を真空下で除去した。残渣をメタノール（６０mL）に溶解して、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。塩化チオニル（５mL、６９mmol）を滴下により加え、この溶液を室温で撹拌した。２〜３時間後、揮発分を除去し、トルエンを加え、そして揮発分を再度除去した。クロマトグラフィーにより４−〔（２−クロロエチル）チオ〕ブタン酸メチル（２．９３ｇ、１４mmol）を無色の油状物として得た：ＭＳ（ＮＨ3）m/z １９９（Ｍ＋１+、37Ｃｌを伴う）、１９７（Ｍ+1、35Ｃｌを伴う）。
【０１４１】
実施例１
６Ｒ−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−オン
【０１４２】
【化２３】
【０１４３】
工程１：６−オキソ−ピペリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル
【０１４４】
【化２４】
【０１４５】
Ｒ−２−アミノアジピン酸（５ｇ、３１mmol、シグマ化学（Sigma Chemical Co.））の酢酸（３０mL）溶液を６時間加熱還流した。冷却の際に、揮発分をロータリーエバポレーターにより、次にトルエン共沸混合物（２×２５mL）により除去した。残渣をメタノール（１５mL）及びジクロロメタン（３０mL）に周囲温度で溶解した。この溶液を（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３０mL、ヘキサン中２Ｍ、アルドリッチ）で処理して、この金色の溶液を４時間撹拌した。この溶液を酢酸の滴下により、金色が消散するまで処理して、揮発分をロータリーエバポレーターにより除去した。残渣をシリカゲルのパッドに装填して、１：１のジクロロメタンと酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルで溶出した、６−オキソ−ピペリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを、黄褐色の油状物（４．３ｇ）として得た：〔〕Ｄ＋１２．０（ｃ．１．０、ＣＨＣｌ3）及び1Ｈ ＮＭＲは、文献報告とマッチした（C.E. Davisら、Synthetic Commun. 1996, 26, 687-696）。
【０１４６】
工程２：６Ｒ−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−オン
【０１４７】
【化２５】
【０１４８】
６−オキソ−ピペリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（１３．７ｇ、８７mmol）のエタノール（４００mL）溶液をアルゴン雰囲気下で水道水浴で管理して、３等分した水素化ホウ素ナトリウム（全部で４．２ｇ、１０９mmol）で１５分間かけて処理した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次にアリコートが約ｐＨ４になるまで酢酸で処理した。揮発分をロータリーエバポレーターで除去して、残渣をシリカゲルのパッドに装填した。６Ｒ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オンを、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して、油状物として得た。この油状物（６．３ｇ、４９mmol）は、ジクロロメタン（２００mL）中でエチルビニルエーテル（７．０mL、７３mmol）及びトリフルオロ酢酸（１mL）により周囲温度で処理することによって直接使用した。２時間後、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、そして無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。６Ｒ−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−オンは、濾過及び揮発分の除去後に油状物（６．９ｇ、２９mmol）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.14-6.24 (br.s, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 3.18-3.67 (m, 5H), 2.23-2.47 (m, 3H), 1.64-1.98 (m, 3H), 1.31 (dd, 3H), 1.20 (dt, 3H)。
【０１４９】
実施例２
４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸
【０１５０】
【化２６】
【０１５１】
工程１：６Ｒ−ヒドロキシメチル−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
実施例１からの６Ｒ−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−オン（６．９ｇ、３４mmol）及びヨウ化カリウム（５．７ｇ、３４mmol）のジメチルホルムアミド（７０mL）溶液をアルゴン雰囲気下０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９５％、９１０mg、３６mmol）を１度に加え、この泡立つ混合物が周囲温度に温まるのを待った。１．５時間後、この混合物を、ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２−ブロモエタノール トリ−イソプロピルシリルエーテル（１０．５ｇ、３７．２mmol）で処理して、４０時間５０℃に温めた。揮発分をショートパス（short-path）蒸留（５mmHg、ポット温度〜７５℃）により除去して、生じたポット残渣を水（１００mL）と１：１のヘキサン：酢酸エチル（４×１００mL）とに分液した。合わせた有機抽出液を水（２×２５mL）、次に食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。この溶液を濾過して、揮発分をロータリーエバポレーターで除去した。
【０１５４】
生じた黄褐色の油状物（１５．３ｇ）を直接エタノール（１５０mL）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８００mg、３．２mmol）で処理して、加熱還流した。６０分後、この溶液を冷却して、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で処理して、揮発分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルのパッドに装填して、２：１の酢酸エチル：ヘキサンで洗浄した。６Ｒ−ヒドロキシメチル−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（５．２２ｇ、１５．８mmol）を酢酸エチルで溶出した：[]D-37.5 (c.1.0, CH3CN); IR (cm-1) 3373, 2943, 2865, 1617, 1465; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.11-4.20 (m, 1H), 3.61-3.90 (m, 5H), 3.42-3.53 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 2H), 1.63-1.99 (m, 4H), 1.07 (s, 21H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 172.1, 64.8, 62.7, 61.0, 50.1, 32.8, 26.4, 18.7, 18.3, 12.2; MS (ES) m/z 330 (M+1)+。
【０１５５】
工程２：６Ｒ−（５−シクロプロピル−３−オキソ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン
【０１５６】
【化２８】
【０１５７】
無水ジメチルスルホキシド（０．８７mL、１１．２mmol）の−７８℃のジクロロメタン溶液をアルゴン雰囲気下で、塩化オキサリル（２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液、３．９mL、７．８mmol）で処理したが、これは３分間かけて加えた。２０分後、工程１からの６Ｒ−ヒドロキシメチル−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（１．８５ｇ、５．６mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液を滴下により加えた。生じた黄色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（２．３mL、１６．８mmol）で迅速に処理し、次いで冷却浴を取り外した。３０分後、この懸濁液を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。この抽出液を濾過して、揮発分を除去することにより、アルデヒドを黄褐色の油状物（１．７５ｇ）として得て、これを直接使用した。
【０１５８】
この粗アルデヒド（８７５mg、２．６５mmol）をアセトニトリル（２５mL）に溶解して、（４−シクロプロピル−２−オキソ−ブチル）ホスホン酸ジメチルエステル（６７０mg、３．０５mmol）、塩化リチウム（１３５mg、３．２mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５１mL、２．９mmol）で処理した。この懸濁液を周囲温度で２．５時間撹拌後、これをエーテル及び塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（４×３０mL）で抽出して、無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。この抽出液を濾過し、揮発分を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。６Ｒ−（５−シクロプロピル−３−オキソ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（７９３mg、１．８５mmol）を油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.70 (dd, J=5.5, 15.8 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=0.6, 15.8 Hz, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.95 (dt, J=3.6, 9.3 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.66 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.49-1.88 (m, 6H), 1.05 (s, 22H), 0.64-0.73 (m, 1H), 0.39-0.44 (m, 2H), 0.02-0.07 (m, 2H)。
【０１５９】
工程３：６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−オン
【０１６０】
【化２９】
【０１６１】
（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２０mL、１．３mmol、５Ｍエチルエーテル溶液）の０℃のトルエン（１０mL）溶液をアルゴン雰囲気下で生成した。６Ｒ−（５−シクロプロピル−３−オキソ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（７９３mg、１．８５mmol）を無水トルエン（５mL）中で滴下により加え、０℃で２０分間撹拌した。この溶液をＨＣｌ（１．５mL、メタノール中の２Ｍ溶液）でクエンチして、揮発分を真空で除去することにより、固体残渣を得た。この残渣をメタノールに再溶解して、揮発分を真空で再度除去した。この残渣をシリカゲルのカラムに装填して、６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（５４１mg）を３：１のヘキサン：酢酸エチル中の２〜６％イソ−プロパノールの勾配で溶出して、直接使用した。
【０１６２】
６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（５４１mg、１．２６mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解して、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（４８０mg、１．５mmol）で処理した。この溶液を室温で２．５時間撹拌し、ヘキサン１０mLで希釈して、シリカゲルのパッドに装填した。６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−オン（３２８mg、１．２３mmol）は、酢酸エチル中の１０％エタノールで溶出して、油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3-D20, 部分質量) 5.64-5.59 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 3H), 3.31-3.20 (m, 1H), 0.72-0.61 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.08-0.00 (m, 2H); MS: m/z 268 (M+1)+, 250 (M+1 H2Oの損失)+。
【０１６３】
工程４：４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸メチルエステル
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
工程３からの６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−オン（３２８mg、１．２３mmol）をテトラヒドロフラン（１０mL）に溶解して、アルゴン下−２０℃に冷却した。この溶液を順にトリエチルアミン（０．２１mL、１．４８mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．０９５mL、１．２３mmol）で処理すると、懸濁液が生じた。別の容器で、無水メタノール（１mL）及び無水テトラヒドロフラン（５mL）の溶液をアルゴン雰囲気下でカリウムｔ−ブトキシド（３．７mL、１Ｍテトラヒドロフラン溶液、アルドリッチ）で処理して、このわずかに温かい溶液を１０分間撹拌した。チオブチロラクトン（０．２６mL、３．１mmol、アルドリッチ化学）を１度に加え、周囲温度で１０分間撹拌して、メシラートの懸濁液をカニューレを介してカリウムチオラート溶液に加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル（４×２５mL）とに分液した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上に蓄積して、揮発分をロータリーエバポレーターで除去した。生じた４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸メチルエステル（９８mg、０．２５mmol）は、シリカゲルクロマトグラフィーから４：１の酢酸エチル：ヘキサンでの溶出により油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5.58-5.64 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 1.58-1.99 (m, 9H), 1.22-1.30 (m, 2H), 0.61-0.72 (m, 1H), 0.40-0.47 (m, 2H), 0.02-0.07 (m, 2H)。
【０１６６】
工程５：４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸
【０１６７】
【化３１】
【０１６８】
工程４からの４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸メチルエステル（９８mg、０．２５mmol）のメタノール（１０mL）溶液を水酸化ナトリウム（０．３mL、５Ｍ水溶液）で処理して、周囲温度で３時間撹拌した。揮発分を窒素流下で除去して、この混合物を水とエチルエーテルとに分液した。水層を塩酸（１２Ｍ水溶液）で酸性にして、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸（９４mg、０．２５mmol）を、濾過及び揮発分の除去後に油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.7 (br.s 1H), 5.58-5.63 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.59 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.36-2.49 (m, 4H), 1.61-1.99 (m, 8H), 1.22-1.30 (m, 2H), 0.59-0.71 (m, 1H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.00-0.06 (m, 2H); MS: m/z M+1, 370。
【０１６９】
実施例２の手順を用いて、以下の式（Ｉ）の化合物を以下のように適応させて調製した。
【０１７０】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−クロロ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において〔２−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、５０４及び５０６。
【０１７１】
７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において３−〔（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し、そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４０４。
【０１７２】
７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において３−〔（３−メトキシメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し、そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４１８。
【０１７３】
７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において３−〔（３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し、そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４３２。
【０１７４】
４−（２−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において２−（フェニルシクロプロピル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し、そして立体選択的「ＣＢＳ」条件の代わりに工程３において塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４１８。
【０１７５】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において２−〔（５−トリフルオロメチルフラン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４３８。
【０１７６】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において２−〔（フェニルシクロプロピル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４２０。
【０１７７】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において３−〔（３−メトキシメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４３６。
【０１７８】
７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４６８。
【０１７９】
７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを０℃で使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４６６。
【０１８０】
７−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−オキソ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに２時間曝露し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４６６。
【０１８１】
４−｛２−〔２Ｒ−（５−シクロブチル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕エチルスルファニル｝酪酸は、工程２において（４−シクロブチル−２−オキソ−ブチル）ホスホン酸ジメチルエステルを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、３８４。
【０１８２】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′−フルオロフェノキシ−フェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）−３−メチル−酪酸は、工程２において〔２−（３−フルオロフェノキシ−フェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理し；そして工程４においてチオラクトンの代わりに４−メルカプト−３−メチル酪酸メチルを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、５０４。
【０１８３】
４−｛２−〔２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−オクタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝酪酸は、工程２において（３，３−ジメチル−２−オキソ−ヘプチル）ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；そして工程３において塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４００。
【０１８４】
７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチルフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（２，５−ジメチル−フェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを０℃で使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、３８８。
【０１８５】
７−〔２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−ブタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕ヘプタン酸は、工程２において（３−フェノキシ−２−オキソ−プロピル）ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを０℃で使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、３９０。
【０１８６】
７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（３′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（３′−クロロ−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを０℃で使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４７０及び４７２。
【０１８７】
７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（３′−クロロ−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに２時間曝露し、続いて０℃でボランと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳを使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４７２及び４７４。
【０１８８】
実施例３
４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸
【０１８９】
【化３２】
【０１９０】
工程１：４−〔２−（５，６−ジヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ）−エチル〕安息香酸メチルエステル
【０１９１】
【化３３】
【０１９２】
５−ヘキセン酸（８．４５ｇ、７３．８mmol、アルドリッチ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０mL）溶液をカルボニルジイミダゾール（１２ｇ、７４mmol）で処理して、５０℃に３時間加熱した。この溶液を冷却して、ジイソプロピルエチルアミン（１８．４mL、１０５mmol）及び４−（２−アミノエチル）安息香酸メチル（１２．６ｇ、７０．３mmol、T. Takemotoら、味の素（Ajinomoto Co.）のヨーロッパ特許出願0544205により調製）で処理して、５０℃で更に３時間の加熱を再開した。この混合物を水（４００mL）と酢酸エチル（３×１５０mL）とに分液した。合わせた有機抽出液を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、及び食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ4上に蓄積した。この抽出液を濾過して、揮発分を真空で除去した。固体（１１．４ｇ）を得て、これをアセトン（４４０mL）及び水（１０mL）に溶解して直接使用した。この溶液をＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．３５ｇ、４５．７mmol）、四酸化オスミウム（約２０mg）で処理して、３時間加熱還流した。アルケンはＴＬＣにより消尽させ、混合物は冷却し、重亜硫酸ナトリウムの水溶液で処理して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。４−〔２−（５，６−ジヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ）−エチル〕安息香酸メチルエステル（１２．８５ｇ）は、クロロホルム（３×２００mL）での抽出、無水硫酸ナトリウム上の蓄積、揮発分の除去、及び酢酸エチル及びメタノール少量からの再結晶により、固体として得た。
【０１９３】
工程２：４−〔２−（２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル〕安息香酸メチルエステル
【０１９４】
【化３４】
【０１９５】
４−〔２−（５，６−ジヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ）−エチル〕安息香酸メチルエステル（７．４ｇ）の０℃のジクロロメタン（１７０mL）及びＤＭＦ（３５mL）溶液を２，６−ルチジン（９．１mL）、及びトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（５．５mL）で処理し、次に一晩撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル（３×１５０mL）とに分液した。所望の第１級シリルエーテル（５．８ｇ）を、乾燥及びロータリーエバポレーターでの揮発分の留去後、２：１のヘキサン：酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーの溶出により単離した。このエーテル（５．８５ｇ）をジクロロメタン（５０mL）及びトリエチルアミン（３．８５mL）に溶解して、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。この溶液をメタンスルホニルクロリド（１．５mL、１９．３mmol）で処理して、３０分間撹拌し、次にこれを重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。所望の第２級スルホナート（６．６ｇ）を、ジクロロメタン（３×３０mL）での抽出、無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び真空での揮発分の除去後に得て、次の操作に直接使用した。この粗第２級スルホナート（６．６ｇ、１３．２mmol）を無水トルエン（１０６mL）に周囲温度でアルゴン下溶解して、カリウムｔ−ブトキシド（アルドリッチ製の１Ｍ、ＴＨＦ溶液）で処理した。２時間後、この褐色の混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル（４×５０mL）とに分液して、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。所望のラクタム（１．７９ｇ、４．６mmol）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４：１のヘキサン：酢酸エチル）により単離して、テトラヒドロフラン（２３mL）に直接溶解した。この溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（１．７４ｇ、５．５mmol）で処理して、ｒｔで１時間撹拌した。シリカのパッドを通す濾過後に４−〔２−（２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル〕安息香酸メチルエステル（１．０５５ｇ）を得て、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで洗浄した。
【０１９６】
４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸は、実施例２により４−〔２−（２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル〕安息香酸メチルエステルから、工程２において４−〔（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−ブチル〕ホスホン酸ジメチルエステル（調製２により調製）を利用して、工程３において水素化ホウ素ナトリウムを利用し、そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４６２。
【０１９７】
実施例３により、４−（２−｛２−〔３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸は、以下の変更を加えて調製した。工程２において、〔３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステル（調製２により調製）を使用し、工程３では、酢酸エチル中で触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃを含む周囲温度の１気圧の水素ガス下で二重結合を還元し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで処理し、そして工程４を割愛した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、５０７及び５０９。
【０１９８】
実施例４
処方
種々の経路による対象化合物の送達のための製剤は、以下の表に示されるように処方した。表中で使用されるとき「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１９９】
【表２】
【０２００】
成分を混合して、それぞれ約１００mgが入るカプセルに分配した；１カプセルは、総１日用量に近い。
【０２０１】
【表３】
【０２０２】
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を用いて造粒した。次にこの処方を乾燥して、適切な打錠機で錠剤（活性化合物約２０mgを含む）にした。
【０２０３】
【表４】
【０２０４】
成分を混合することにより、経口投与用の懸濁液にした。
【０２０５】
【表５】
【０２０６】
活性成分を一部の注射用水に溶解した。次に適量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えることにより、この溶液を等張性にした。残りの注射用水で重さをつけ、０．２ミクロンのメンブランフィルターにより濾過して、無菌条件下で包装した。
【０２０７】
【表６】
【０２０８】
成分を一緒に融解して、水蒸気浴で混合して、総重量２．５ｇが入る鋳型に注ぎ入れた。
【０２０９】
【表７】
【０２１０】
水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に適量の水を約６０℃で激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳化し、そして次に水を適量加えて約１００ｇにした。
【０２１１】
鼻内スプレー処方
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含む幾つかの水性懸濁液を鼻内スプレー処方として調製した。この処方は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含む。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。この鼻内スプレー処方は、典型的には１回の動作当たり約５０〜１００マイクロリットルの処方を送達する、鼻内スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２１２】
実施例５
ルシフェラーゼ測定法によるＥＰ4（又はＥＰ2）受容体の機能活性
ａ．安定にトランスフェクトしたＥＰ４−ルシフェラーゼクローンの作成
完全長コード配列に対応するプロスタノイド受容体ＥＰ４ ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（＋）／Ｚｅｏ（インビトロジェン（Invitrogen））の適切な部位にサブクローン化した。更に、ＣＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）及びルシフェラーゼ遺伝子を含む配列をｐＸＰ１ベクターにクローン化した。ＥＰ４Ｒ含有ｐｃＤＮＡ及びＣＲＥ−ルシフェラーゼ含有ｐＸＰ１によるＣＨＯ細胞への同時トランスフェクションは、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ギブコ（Gibco））を補足したＦ−１２培地（ギブコ）中でヒュージーン（Fugene）（ロシュ・モレキュラー（Roche Molecular））により５対１のＤＮＡ比で実施した。トランスフェクションの３日後、培養液は、ゼオシン（Zeocin）を含む新鮮培地で置換した。培養物は、安定なクローンが生成するまで１ヶ月維持した。
【０２１３】
ｂ．ｃ−ＡＭＰ依存性ルシフェラーゼ遺伝子測定法
受容体に対するその結合に及ぼすＥＰ４作動性リガンドの機能活性は、細胞内ｃ−ＡＭＰの産生により測定した。ここでｃ−ＡＭＰのレベルは、ＥＰ４−ルシフェラーゼクローン中のレポーター遺伝子、ルシフェラーゼの翻訳により間接的に測定した。ＥＰ４−ルシフェラーゼクローンの細胞は、１０％ ＦＢＳ（ギブコ（Gibco, BRL））、及び２５mMヘペス（Hepes）を含むＦ１２（ギブコ）培地２００ul中で、９６ウェルプレート（パッカード（Packard））に対して４０，０００細胞／ウェルの密度で二次培養した。３７℃、５％ ＣＯ2、９５％空気での一晩の培養後、翌朝培地を除去した。細胞は、ハンクス液（Hanks buffer）１００ulで２回洗浄して、０．１％ ＢＳＡを含むＦ１２培地９０ulを新たに供給した。３７℃、５％ ＣＯ2、９５％空気で１．５〜３時間の培養物のプレインキュベーション後に、目的の化合物１０ulを所望濃度の１０×で培養物に加え、そして３７℃でのインキュベーションを更に３時間続けた。全的作動薬対照としてＰＧＥ２ ０．１uMを各アッセイに日常的に含めて、ＥＰ４受容体が介在したルシフェラーゼの最大刺激を測定した。
【０２１４】
インキュベーション後、培地を捨てて、乾燥するために吸い取った。次にプレートはルシフェラーゼをアッセイすべく準備した。
【０２１５】
ｃ．ルシフェラーゼ活性の定量
パッカードから購入したアッセイキットのルクライト（LucLite）を使用して、ルシフェラーゼ活性を定量した。インキュベーションが終わる３０分前に、ルクライトの基質及び基質緩衝液（パッカード）を室温に平衡化させておいた。基質は、基質緩衝液に溶解して、反転させて混合した。次に１mM ＭｇＣｌ2及び１mM ＣａＣｌ2を含むダルベッコーリン酸緩衝生理食塩水（Dulbecco's Phosphate Buffered Saline）（ＤＰＢＳ、ギブコ）等容量は、次の工程に使用するために再構成した基質溶液と混合した。この混合溶液１００ulを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。このプレートをプレートシェーカーで３００rpmで３分間振盪した。プレートカバーをはずして、シンチレーションカウンターでの計数のためにプレートシーラー（パッカード）で置換した。次いで化合物のＥＣ50を、カレイダグラフ（KaleidaGraph）の４パラメーター曲線フィットプログラムにより求めた。式（Ｉ）の化合物は、上記測定法を用いるとき活性を示した。
【０２１６】
実施例６
ｒＥＰ1、ｒＥＰ2、ｒＥＰ3及びｒＥＰ4受容体に対する〔3Ｈ〕ＰＧＥ2の競合結合測定法
ａ．細胞培養及びトランスフェクション
ＥＰ３を発現する安定にトランスフェクトした細胞を、１０％熱不活化保証ウシ胎仔血清（ギブコ（GIBCO））を補足したＦ−１２培地（ギブコ）中で培養して、ペレットにした。完全長コード配列に対応するプロスタノイド受容体のＥＰ２又はＥＰ４のｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターのｐｃＤＮＡ３．１（＋）／Ｚｅｏ（インビトロジェン）の適切な部位にサブクローン化した。トランスフェクション規模の量のベクターは、キーアジェン（Qiagen）のエンド−フリープラスミドマキシキット（Endo-Free Plasmid Maxi Kit）を用いて調製して、フュージーン６（FuGene 6）（ロシュ・モレキュラー）を製造業者の指示（ロシュ）により用いてＣＯＳ−７細胞中にトランスフェクトした。ＣＯＳ−７細胞は、１０％熱不活化保証ウシ胎仔血清（ギブコ）及びゲンタマイシン（ギブコ）を補足したＤＭＥＭ（ギブコ）中で培養して、トランスフェクションの７２時間後に回収した。細胞は、遠心分離によりペレットにし、ＰＢＳ（ギブコ）で洗浄して、再ペレット化し、次いでドライアイス／エタノール中で急速冷凍するか、又は膜調製のために直接使用した。
【０２１７】
ｂ．膜調製
膜調製のための全ての手順は、４℃で行った。プロスタノイド受容体でトランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞又は安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞をポリトロン（Polytron）ホモジェナイザー（ブリンクマン（Brinkman））を用いてアッセイ緩衝液（配合については以下を参照のこと）中でホモジェナイズして、４８，０００×ｇで３０分間遠心分離した。ペレットをアッセイ緩衝液に再懸濁して、ブランソン（Branson）の音波発生器を用いて超音波により再懸濁した。タンパク質濃度は、バイオラッドＤＣタンパク質アッセイを製造業者の指示により使用して求め、−８０℃で蓄積した。
【０２１８】
ｃ．プロスタノイド受容体結合測定法
ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４の競合親和性結合測定方法は、M. Abramovitzら、「プロスタグランジン及び関連類似体の親和性及び選択性を決定するための組換えプロスタノイド受容体の利用」, Biochimica et Biophysica Acta 1483 (2000) 285-293に記載される方法から導いた。結合測定法は、以下のアッセイ緩衝液中で０．２mLの最終インキュベーション容量で実施した：２０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、及び１０mM ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）（ＥＰ３）又は１０mM ＭＥＳ、１０mM ＭｎＣｌ2、及び１mM ＥＤＴＡ（ＮａＯＨによりｐＨを６．０に）（ＥＰ２及びＥＰ４）並びに放射性リガンド｛２．２５nM（ＥＰ３）又は２．５nM（ＥＰ２）〔３Ｈ〕−ＰＧＥ２（２００Ci/mmol、ＮＥＮ）｝。反応は、膜タンパク質（ＥＰ３には約５０ug/反応、ＥＰ２及びＥＰ４には１００ug）の添加により開始した。ジメチルスルホキシド（シグマ）濃度は、全てのインキュベーションで１％（v/v）で一定に保持し、そして化合物は、１００uM〜０．３nMの最終濃度でアッセイした。非特異結合は、１０?Mの非放射活性ＰＧＥ２（ケイマン化学（Cayman Chemical））の存在下で測定した。インキュベーションは、３０℃で６０分間（ＥＰ３）又は２３℃で４５分間（ＥＰ２及びＥＰ４）行った。フィルターメイト（Filtermate）１９６、９６ウェル半自動セルハーベスター（パッカード）を用いて、４℃で９６ウェルのユニフィルター（Unifilter）ＧＦ／Ｂ（パッカード）（ＥＰ２には１０mM ＭＥＳ、０．０１％ ＢＳＡ、ｐＨ６．０中で前もって湿らした）を通す、急速濾過によりインキュベーションを終わらせた。フィルターは、洗浄緩衝液（ＥＰ３には２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、ＥＰ２及びＥＰ４には１０mM ＭＥＳ、０．０１％ ＢＳＡ、ｐＨ６．０）３〜４mLで洗浄し、室温で少なくとも１時間乾燥して、個々のフィルターに結合した残留放射活性を、マイクロシント（Microscint）２０（パッカード）３７．５uLを加えて、パッカードのトップカウント・マイクロプレート・シンチレーションカウンター（TopCount Microplate Scintillation Counter）を用いてシンチレーション計数により求めた。結合の統計値は、プリズム（Prism）ｖ３．０ソフトウェア（グラフパッド（GraphPad））を用いて求めた。式（Ｉ）の化合物は、上記測定法を用いるとき活性を示した。
【０２１９】
実施例７
骨量密度測定法
本発明の化合物は、卵巣摘出ラットの骨量に及ぼすその作用について評価することができる。
【０２２０】
成体のスプラーク・ドーリー（Sprague-Dawley）又はウィスター・ハノーヴァー（Wistar Hanover）のメスのラットは、チャールズ・リバー社（Charles River）により疑似手術か卵巣摘出術のいずれかを受けている。受領すると、ラットを環境管理された部屋で対で飼育して、少なくとも１週間順応させた。ラットにはそこで飼育している間、対で給餌した。
【０２２１】
試験化合物は、１０％ ＥｔＯＨ／生理食塩水又は２０mMリン酸緩衝液にして、手術の２０日後から開始して５週間、１日１回皮下投与した。
【０２２２】
処理前及び処理直後、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を測定するために、ホロジック（Hologic）のＱＤＲ−４５００骨密度計（Bone Densitometer）で高分解能ソフトウェアパッケージ（High Resolution Software Package）を用いてラットを走査した。次いで走査図は、以下に示されるような、興味ある領域を用いて分析した：大腿骨全体、近位大腿骨、大腿骨骨幹、遠位大腿骨、遠位大腿骨骨幹端、近位脛骨、近位脛骨骨幹端、Ｌ２〜Ｌ４椎骨、Ｌ５椎骨。
【０２２３】
骨量に及ぼす卵巣摘出の作用の検証のために、類似ビヒクル群の疑似手術及びＯＶＸをスチューデントｔ検定（students t-test）を用いて比較した。ＯＶＸ群は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により比較し、続いて全部の作用が統計的に有意であるとき、フィッシャーのＬＳＤ（Fisher's LSD）により各処理群をビヒクルと比較した。データは、上記分析の前にランク付けすることができ、対応するノンパラメトリック分析を実施した（ウィルコクソン（Wilcoxon）の順位和検定又はクラスカル・ワリス（Kruskal-Wallis）検定）。
【０２２４】
本発明は、その具体的な実施態様に関して記載しているが、当業者には当然のことながら、本発明の本質及び範囲を逸することなく種々の変更を加えることができ、そして均等物に置換できる。更に、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造工程（複数含む）を本発明の客観的本質及び範囲に適合させるために多くの修飾を加えることができる。このような全ての修飾は、本明細書に添付される請求の範囲に含まれるものとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の２−ピロリドン誘導体、並びに関連する医薬組成物、選択的プロスタグランジンＥＰ４アゴニストとしての使用方法、及びその製造方法に関する。
【０００２】
プロスタグランジン又はプロスタノイド（ＰＧ）（天然及び合成プロスタグランジン並びにプロスタグランジン様化合物に対して総称的な用語）には文献上多くの論及があり、これらの化学構造又は立体化学配置のわずかな差違がこれらの生物活性に絶大な影響を及ぼすことは周知である。
【０００３】
プロスタグランジン又はプロスタノイド（ＰＧ）は、膜リン脂質から誘導される一群の生物活性化合物であり、そして２０炭素の必須脂肪酸から形成され、かつシクロペンタン環を含む。これらは、文字により示され、シクロペンタン環への置換により識別される、幾つかの主な分類に分類される。主な分類は、更にその脂肪酸前駆体を反映する下付文字の１、２又は３により細分される。
【０００４】
プロスタグランジンＥの特定の種の一例は、ＰＧＥ2であり、以下の構造を持つ：
【０００５】
【化４】
【０００６】
目下、ＰＧＥ2の４つの異なる受容体サブタイプが知られており、これらは、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、及びＥＰ４と表される。
【０００７】
ＰＧＥ2受容体に対する強力な結合活性を有する化合物の用途は、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、異常骨形成、神経細胞死、血栓症及び卒中、肝障害、流産、男性及び女性の性機能不全、早産、慢性関節リウマチのような炎症又は緑内障のような網膜神経障害の予防及び／又は治療を包含する。
【０００８】
プロスタグランジン及びその関連受容体は、例えば、M. Abramovitzら、「プロスタグランジン及び関連類似体の親和性及び選択性を決定するための組換えプロスタノイド受容体の利用」、Biochimica et Biophysica Acta 2000, 1483, 285-293に更に十分に記述されている。
【０００９】
骨吸収へのプロスタグランジンＥ受容体の関与は、例えば、T. Suzawaら、「骨吸収におけるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプの役割：各ＥＰに対する特異的アゴニストを使用した分析」, Endocrinology 2000, 141, 1554-1559；K. Onoら、「ＰＧＥ２により誘導されたマウス骨髄細胞からの破骨細胞様細胞形成における、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ受容体のサブタイプであるＥＰ４の重要な役割」、J. of Endocrinology 1998, 158, R1-R5；M. Sudaら、「マウス破骨細胞株におけるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプ」、Endocrinology 1996, 137, 1698-1705に記述されている。
【００１０】
これらの選択的プロスタグランジンＥ受容体アゴニストはまた、胃病変の治療にも有用である（例えば、H. Arakiら、「ラット胃内でのプロスタグランジンＥ２の細胞保護作用におけるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプの役割」、Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14 (Suppl. 1), 116-124；T. Kunikataら、「Ｅ型プロスタグランジンは、ＥＰ３及びＥＰ４受容体を介してインドメタシン誘発小腸病変を阻害する：ラット及びノックアウトマウスを用いた研究」、Gastroenterology 118, abstract #3787を参照のこと）。
【００１１】
プロスタグランジンＥ受容体アゴニストの他の用途は、例えば、M.D. Breyerら、「プロスタグランジンＥ受容体及び腎臓」、Am. J. Physiol. 2000, 279, F12-F23、及びK.E. Purdyら、「ＥＰ１及びＥＰ４受容体が、ラット腎の微小循環におけるプロスタグランジンＥ２作用に介在する」、Am. J. Physiol. 2000, 279, F755-F764に記述されているように腎機能の改善用；例えば、B.Z.S. Paulら、「血小板及びヒト臍帯動脈平滑筋細胞におけるプロスタグランジンＩＰ及びＥＰ受容体サブタイプ及びアイソホームの分布」、Br. J. Haematol. 1998, 102, 1204-1211に記述されているように、血栓症及び卒中用、並びに血小板凝集の阻害が有効であろう他の症状用；例えば、K.K. Mejaら、「プロスタグランジンＥ２がリポ多糖類誘発腫瘍壊死因子−アルファ生成を阻害するヒト血液単球上のプロスタノイド受容体の性状解析」、Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 149-157、及びA. Eiglerら、「ｃＡＭＰ上昇物質の抗炎症活性：ＩＬ−１０合成の増強とＴＮＦ産生の同時抑制」、J. Leukoc. Biol. 1998, 63, 101-107に記述されているように、ＴＮＦ−アルファ生成の阻害を介しての抗炎症効果用；あるいは例えば、M. Takamatsuら、「マウス眼の毛様体におけるプロスタグランジンＥ受容体サブタイプの局在」, Exp. Eye Res. 2000, 70, 623-628、及びD.F. Woodwardら、「プロスタノイドＥＰ２受容体の分子的性状及び眼圧低下性」、J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1995, 11, 447に記述されているように緑内障用である。
【００１２】
選択的ＥＰ２及び／又はＥＰ４受容体リガンドであるプロスタグランジンの使用による性的不能及び／又は勃起不全の治療は、ファルマシア＆アップジョン（Pharmacia & Upjohn AB）に譲渡された国際出願公開番号WO 99/02164に開示されている。
【００１３】
プロスタグランジン及びその受容体に関する追加の情報は、GoodmanとGillmanの「治療学の薬理学的基礎、第９版（The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition）」、McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616に記述されている。
【００１４】
ＰＧＥ２に対応する８−アザ−１１−デオキシ−プロスタグランジン類似体は、以下の構造を有する：
【００１５】
【化５】
【００１６】
Ｃ−８の炭素を窒素に置換すると、生じるプロスタグランジンの三次元コンフォメーションが変化するが、構造は生物活性に関連するため、このようなコンフォメーション変化は、生物活性に有意な作用を及ぼす。天然の側鎖を持つ８−アザ−１１−デオキシプロスタグランジンＥ類が文献に報告されている（例えば、シンテックス米国（Syntex USA, Inc.）に譲渡されたBE 841,165を参照のこと）。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化６】
【００１９】
〔式中、
ｍは、１〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり；
Ｅは、−ＣＨＯＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−（ＣＨ2）2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−（ここで、ｐは、０〜２である）、又は−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルである）であり；
Ｚは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル又は−ＣＯＯＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである〕で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物に関する。
【００２０】
対象化合物は、そのＥＰ４受容体アゴニスト活性において高い選択性を有する。選択性の上昇によって、非選択的プロスタグランジンアゴニストの投与後にしばしば観察される重篤な副作用が軽減されよう。
【００２１】
別の態様において本発明は、少なくとも１つの適切な担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物を含む、医薬組成物に関する。
【００２２】
別の態様において本発明は、プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストの投与により治療可能な哺乳動物における疾患、特に骨疾患の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の投与を特徴とする方法を提供する。
【００２３】
別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００２４】
特に断りない限り、本明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する：
【００２５】
「アルコキシ」は、ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００２６】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００２７】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２８】
「アルキルチオ」は、ＳＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００２９】
「アリール」は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、場合により置換されているフェニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｖ−ＯＲ′、−Ｖ−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｖ−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｒ′、−Ｖ−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ′、−Ｖ−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｖは、結合又はＣ1−Ｃ3アルキレン基であり、そしてＲ′及びＲ″は、それぞれ相互に独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されているフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである）よりなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ、２つ又は３つ）の置換基で相互に独立に置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。更に具体的には、アリールという用語は、特に限定されないが、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メトキシメチルフェニル、フェニルオキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体を含む。
【００３０】
「アリーレン」は、二価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、上述のアリールラジカルの二価版を含む。
【００３１】
互換的に使用することができる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、−ＲaＲbラジカル（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書で定義されるアリール基である）を意味する；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどは、アリールアルキルの例である。
【００３２】
「アリールシクロアルキル」は、−ＲaＲbラジカル（ここで、Ｒaは、本明細書で定義されるシクロアルキレンであり、そしてＲbは、本明細書で定義されるアリールである）を意味する。
【００３３】
「アリールオキシ」は、−ＯＲaラジカル（ここで、Ｒaは、本明細書で定義されるアリールである）を意味する。
【００３４】
「アリールオキシアルキル」は、−ＲaＲbラジカル（ここで、−Ｒaは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲbは、本明細書で定義されるアリールオキシである）を意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価の飽和炭素環残基を意味する。シクロアルキルは、場合により、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は、特に断りない限り、独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル残基の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分不飽和誘導体を含む）を含む。
【００３６】
「シクロアルキレン」は、上述のシクロアルキルの二価版を含む、単環又は二環からなる二価の飽和炭素環残基を意味する。
【００３７】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ′−Ｒ″の残基（ここで、Ｒ′は、アルキレンであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）を意味する。
【００３８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード（好ましくはフルオロ及びクロロ）を意味する。
【００３９】
「ハロアルキル」は、１個以上の同じか又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを意味する。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、このヘテロアリールラジカルの結合点が芳香環上にあるという了解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子の一価の単環式又は二環式ラジカルを意味する。このヘテロアリール環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、場合により置換されているフェニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｖ−ＯＲ′、−Ｖ−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｖ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｖ−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｒ′、−Ｖ−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ′、−Ｖ−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｖは、存在しないか又はＣ1−Ｃ3アルキレン基であり、そしてＲ′及びＲ″は、それぞれ相互に独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されているフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルである）から選択される１つ以上の置換基（好ましくは１つ又は２つの置換基）で相互に独立に置換されている。更に具体的には、ヘテロアリールという用語は、特に限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕−ピリジニル、イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾリル、及びこれらの誘導体を含む。「ヘテロアリーレン」は、このヘテロアリーレンラジカルの結合点が芳香環上にあるという了解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子の二価の単環式又は二環式ラジカルを意味する。「ヘテロアリーレン」は、上述のヘテロアリールラジカルの二価版を含む。
【００４１】
「ヘテロアリールアルキル」は、式：−Ｒ′−Ｒ″の残基（ここで、Ｒ′は、アルキレンであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）を意味する。
【００４２】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）0-2から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されていてもよい）、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香環ラジカルを意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｖ−場合により置換されているフェニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｖ−ＯＲ′、−Ｖ−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｖ−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｒ′、−Ｖ−ＮＲ′−ＳＯ2−Ｒ″、−Ｖ−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−Ｖ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｖは、存在しないか又はＣ1−Ｃ3アルキレン基であり、そしてＲ′及びＲ″は、それぞれ相互に独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されているフェニル、ヘテロアリール又はシクロアルキルである）から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で相互に独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、特に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体を含む。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」は、式：−Ｒ′−Ｒ″の残基（ここで、Ｒ′は、アルキレンであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）を意味する。
【００４４】
「脱離基」は、有機合成化学において従来関係していた意味、即ち、求核試薬により置換できる原子又は基であり、そしてハロ（クロロ、ブロモ、及びヨードなど）、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【００４５】
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びアシルよりなる群から選択される１つ以上の置換基（好ましくは１つ又は２つの置換基）で相互に独立に置換されているフェニル環を意味する。
【００４６】
「異性」とは、同一の分子式を持つが、その原子の結合の性質若しくは配列又はその原子の空間配置が異なる化合物を意味する。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４つの非同一置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００４７】
「キラル異性体」は、１個のキラル中心を持つ化合物を意味する。これは、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー型を持ち、個々のエナンチオマーとして、又はエナンチオマーの混合物としてのいずれかで存在しうる。等量の反対のキラリティーの個々のエナンチオマー型を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を持つ（ここで、ｎは、キラル中心の数である）。２個以上のキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして、存在することができるが、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としても存在することができ、１個のキラル中心が存在するとき、立体異性体は、そのキラル中心の絶対立体配置（Ｒ又はＳ）を特徴とすることができる。絶対立体配置とは、キラル中心に結合している置換基の空間配置を意味する。検討されるキラル中心に結合している置換基は、カーン、インゴールド及びプレローグの順位規則（Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog）によりランク付けされる（Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；正誤表511；Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413；CahnとIngold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahnら、Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116）。
【００４８】
「幾何異性体」は、その存在が、二重結合の周りの回転が拘束されていることに帰因する、ジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、カーン−インゴールド−プレローグ則により、基が、分子内で二重結合の同一側にあるか、又は反対側にあるかを示す、接頭語のｃｉｓとｔｒａｎｓ、又はＺとＥによりその名称で識別される。
【００４９】
「アトロプ異性体」は、その存在が、中心結合の周りの大きな基の回転の立体障害により引き起こされる回転の制限に帰因する、異性体を意味する。
【００５０】
本発明の化合物は、立体異性体型で存在してもよく、よってこれらは、個々の異性体として、又は混合物として製造することができる。
【００５１】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にも他の意味でも有害でなく、そして獣医学的使用並びにヒトへの薬学的使用に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味する。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬学的に許容しうる賦形剤」は、１つ及びそれ以上のこのような賦形剤の両方を含む。
【００５２】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
【００５３】
（１） 酸付加塩であって、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成される塩；又は有機酸（酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成される塩；あるいは
【００５４】
（２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）により置換されるか；又は有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位結合するときに形成される塩。
【００５５】
当然のことながら、薬学的に許容しうる塩に関する全ての言及は、同酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含む。「結晶形」（又は多形）とは、化合物が、異なる結晶充填配置（その全てが、同じ元素組成を有する）で結晶化できる、結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、及び他の因子により、１つの結晶形が支配的になりうる。
【００５６】
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む、溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を持ち、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１つの物質との組合せ（ここで、水はＨ2Ｏとしてその分子状態を保持している）により形成され、このような組合せは１つ以上の水和物を形成することができる。
【００５７】
「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そしてこのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、式（Ｉ）の活性親薬物をインビボで放出する、任意の化合物のことをいう。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する１つ以上の官能基を、その修飾がインビボで切断されて親化合物を放出するように修飾することにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生する任意の基に結合されている、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル類、ギ酸エステル類、リン酸エステル類、硫酸エステル類、及び安息香酸エステル誘導体）及びカルバミン酸エステル類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル群（例えば、エチルエステル類、モルホリノエタノールエステル類）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン類、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類及びエノールエステル類などを含む（Bundegaard, H. 「プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）」 p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照のこと）。
【００５８】
「保護基」（ＰＧ）とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスキングするか、減少させるか又は妨げる、原子の群をいう。保護基の例は、T.W. GreenとP.G. Futs, 「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Wiley, 第3版 1999）及びHarrisonとHarrisonら、「有機合成法の概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）」、1-8巻（John Wiley and Sons, 1971-1996）に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基が、アシル化されているか、あるいはベンジル、及びトリチルエーテル類並びにアルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類及びアリルエーテル類のようにアルキル化されているものを含む。
【００５９】
疾患の「治療処置（treating）」又は「治療（treatment）」は、以下を含む：（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因があるが、まだ疾患の症候に直面していないか、又は症候を示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症候を発現させないこと；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症候の進展を止めるか、又は縮小すること；あるいは（３）疾患を緩和すること、即ち、疾患又はその臨床症候を緩解させること。
【００６０】
「治療有効量」は、疾患の治療のために哺乳動物に投与されるとき、このような疾患の治療を達成するのに充分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などによって変化する。
【００６１】
「プロスタグランジン類似体」は、構造的にプロスタグランジンに類似している非天然化合物である。
【００６２】
「プロスタグランジン受容体」又は「プロスタノイド受容体」は、プロスタグランジン類に結合する天然タンパク質（結合すると細胞の機能を変質させる）である。プロスタグランジン受容体は、興奮性又は弛緩性のいずれかとして特徴付けられる。このような受容体は、特に限定されないが、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＤＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＴＰ１、及びＴＰ２を含む。これらの受容体は、Colemanらにより、Pharmacological Reviews, 1994, Volume 6, No. 2, pages 205-229において更に考察されている。
【００６３】
命名法と構造
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的命名法の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、オートノムＴＭ（AUTONOMTM）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖ．４．０を用いて用意される。本明細書の構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れる空きの価数はいずれも、水素の存在を示す。
【００６４】
化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００６５】
【化７】
【００６６】
〔式中、
ｍは、１〜４であり；好ましくはｍは、２であり；
ｎは、結合又は１〜４であり；好ましくはｎは、３であり；
Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり；
Ｅは、−ＣＨＯＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり（即ち、Ｅは、ヒドロキシメチレン又はオキソであり）；好ましくはＥは、−ＣＨＯＨ−（ヒドロキシメチレン）であり；
Ｘは、−（ＣＨ2）2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−（ここで、ｐは、０〜２である）、又は−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルである）であり；好ましくはＹは、−ＣＨ2−又は−Ｓ（Ｏ）p−（ｐは、好ましくは０である）であり；
Ｚは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル又は−ＣＯＯＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキルである）であり；好ましくはＺは、−ＣＯＯＲbであり、かつＲbは、水素であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、水素である〕で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物を提供する。
【００６７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa及びＲbのいずれかがアルキルである場合、これらは好ましくは低級アルキル、即ち、Ｃ1-6アルキル、そして更に好ましくはＣ1-4アルキルである。
【００６８】
ある実施態様では、ｍは、２であり、ｎは、３であり、Ｅは、−ＣＨＯＨ−であり、Ｙは、−Ｓ−又は−ＣＨ2−であり、Ｚは、−ＣＯＯＲbであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、水素である。このような実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【００６９】
【化８】
【００７０】
〔式中、Ａ、Ｘ、及びＲbは、本明細書に定義される〕により表すことができる。好ましい実施態様において、立体化学は、式（II）の化合物が、更に具体的には式（III）：
【００７１】
【化９】
【００７２】
で示されるものである。
【００７３】
他の実施態様では、ｍは、２であり、ｎは、０であり、Ｅは、−ＣＨＯＨ−であり、Ｙは、アリーレン又はフェニレンであり、Ｚは、−ＣＯＯＲbであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、水素である。このような実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）：
【００７４】
【化１０】
【００７５】
により表すことができる。
【００７６】
立体化学は、式（IV）の化合物が、更に具体的には式（Ｖ）：
【００７７】
【化１１】
【００７８】
で示されるものである。
【００７９】
本発明の代表的化合物は、表１に示される。
【００８０】
【表１】
【００８１】
本発明の化合物は、更に薬学的に許容しうる塩基付加塩を形成することができる。これらの形態の全てが、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００８２】
更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００８３】
【化１２】
【００８４】
〔式中、
ｍは、１〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり；
Ｅは、−ＣＨＯＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−（ＣＨ2）2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−（ここで、ｐは、０〜２である）、又は−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルである）であり；
Ｚは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル又は−ＣＯＯＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである〕で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物に関する。
【００８５】
更に好ましくは、上記化合物においてＥは、−ＣＨＯＨ−である。本発明の別の好ましい実施態様は、Ｚが、−ＣＯＯＲbである化合物を特徴とする。上記化合物においてＹは、−ＣＨ2−であるか、あるいは更に別の好ましい化合物においてＹは、−Ｓ（Ｏ）p−であり、かつｐは、０であるか、又はＹは、アリーレンである。更に別の好ましい化合物においてＸは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又はＸは、−（ＣＨ2）2−である。本発明の更に別の好ましい実施態様では、上記化合物において、Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールオキシアルキルよりなる群から独立に選択される。更に好ましくはＡは、アルキルであるか、又はＡは、アリールであるか、又はＡは、ヘテロアリールであるか、又はＡは、アリールアルキルであるか、又はＡは、アリールシクロアルキルであるか、又はＡは、シクロアルキルアルキルであるか、又はＡは、アリールオキシアルキルである。
【００８６】
本発明の好ましい化合物は、式（II）：
【００８７】
【化１３】
【００８８】
〔式中、Ｙは、−ＣＨ2−又は−Ｓ−であり、そしてＡ、Ｘ及びＲbは、上記のいずれかと同義である〕で示される化合物である。更に好ましい化合物は、式（III）：
【００８９】
【化１４】
【００９０】
〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲbは、上記と同義である〕で示される化合物である。これらの化合物においてＸは、好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＹは、好ましくはアリーレンである。好ましい化合物は、下記：
ａ． ４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸；
ｂ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′クロロ−２′メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸；
ｃ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｄ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｅ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｆ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ｇ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸；
ｈ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ｉ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ｊ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｋ． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ−２′メチルビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｌ． ７−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′メチルビフェニル−３−イル）−３−オキソ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｍ． ４−｛２−〔２Ｒ−（５−シクロブチル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕エチルスルファニル｝酪酸；
ｎ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′−フルオロフェノキシ−フェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）３−メチル−酪酸；
ｏ． ４−｛２−〔２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−オクタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝酪酸；
ｐ． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチルフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｑ． ７−〔−２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−ブタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕ヘプタン酸；
ｒ． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（３′クロロ−ビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｓ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｔ． ４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸；
ｕ． ４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸；及び
ｖ． ３，４−（２−｛２−〔３−（４′クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸を含む群から選択することができる。
【００９１】
本発明はまた、少なくとも１つの適切な担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、治療有効量の上記と同義の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物を包含する。更に本発明は、選択的ＥＰ４プロスタグランジンアゴニストの投与により治療可能な哺乳動物における疾患の治療方法であって、哺乳動物への治療有効量の上記と同義の化合物の投与を特徴とする方法を含む。この疾患は、骨疾患、例えば、骨粗鬆症に関連していることがある。本発明の化合物は、例えば、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）の治療用の、例えば、医薬の製造のために、治療において使用することができる。本発明はまた、上述の化合物の製造方法であって、スキーム１〜３に記載される工程を含むことを特徴とする方法に関する。
【００９２】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、かつ記述される、具体的な合成反応スキームにおいて図解される、種々の方法により製造することができる。
【００９３】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にアルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から入手できるか、又は「FieserとFieserの有機合成のための試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）」; Wiley & Sons: New York, 1991年, 1-15巻；「Roddの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Carbon Compounds）」、Elsevier Science Publishers, 1989年, 1-5巻及び補遺；並びに「有機反応（Organic Reactions）」、Wiley & Sons: New York, 1-40巻のような参考文献に記述される手順にしたがい当業者に知られている方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる幾つかの方法を単に説明するものであり、これらの合成反応スキームには種々の修飾を加えることができ、そして本出願に含まれる開示を参照した当業者には、そのような修飾が示唆されよう。
【００９４】
この合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来法を用いて性状解析することができる。
【００９５】
特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ便利にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【００９６】
以下のスキームＡ、Ｂ、及びＣは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＬＧは、脱離基であり、ＰＧは、保護基であり、Ｒは、任意の低級アルキルであって、出現ごとに同一であっても異なっていてもよく、そしてｍ、ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、本明細書で定義される）を調製するのに有用な合成手順を説明している。スキームＡの手順の具体例は、以下の実験の項に提供される。
【００９７】
【化１５】
【００９８】
スキームＡは、式（Ｉ）の化合物の調製を説明している。スキームＡの工程１において、アミノアジピン酸（ａ）を環化することにより、デルタ−ラクタム（ｂ）が生成する。工程１において有用なＲ及びＳ立体配置の種々のアミノアジピン酸は、市販されているか、又は周知の方法を介して調製することができる。この工程の環化は、例えば、酢酸又は他の極性プロトン性溶媒条件で（好ましくは酸性条件下で）のアミノアジピン酸の単純な加熱により行うことができる。
【００９９】
デルタ−ラクタム（ｂ）のカルボキシラート基の還元は、工程２において行われ、続いて還元生成物の保護により、保護アルコール（ｃ）が得られる。工程２の還元は、例えば、穏やかな極性プロトン性条件下で水素化ホウ素アルカリ金属又はシアノ水素化ホウ素アルカリ金属でのデルタ−ラクタム（ｂ）の処理により達成することができる。生じるアルコール（図示せず）は次に、例えば、アセタールとしてアルコールを保護するために、トリフルオロ酢酸の存在下でアルキルビニルエーテルでの処理により保護することができる。アセタール形成を介してのヒドロキシル基の保護は、S. Saijoら、Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1449-1458により報告されている。化合物（ｃ）のヒドロキシルの保護はまた、T.W. GreenとP.G.M. Futs、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、（Wiley, 第3版 1999年）に記載されているようにシリル化を介して達成することができる。
【０１００】
以下のスキームＢは、式（Ｉ）の化合物の調製を説明している。スキームＢの手順は、Ｙが、Ｏ、Ｓ又はＮＲaであるか、あるいはＹが、別のやり方で求核試薬として作用することができる、実施態様において利用することができる。
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】
スキームＢの工程１では、スキームＡからの保護アルコール（ｃ）のラクタム窒素のＮ−アルキル化が起こる。このアルキル化は、低温で不活性雰囲気下での水素化ナトリウム又はカリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基での保護アルコール（ｃ）の処理と、これに続くアルキル化剤（ｅ）との反応により達成することができる。次に生じるアルキル化生成物（図示せず）を、酸での処理により脱保護することによって、アルコール（ｄ）が得られる。脱離基ＬＧは、ハロ、トシル又は他の適切な脱離基を含んでいてよい。スキームＢ中のＵ基は、保護アルコール（−Ｏ−ＰＧ）であっても、又はＲ9Ｒ10ＣnＺであってもよい。
【０１０３】
工程２において、工程１のアルコール（ｅ）は、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリルの組合せ、デス・マーティン（Dess-Martin）のペルヨージナン、ＴＥＭＰＯと次亜塩素酸ナトリウムの組合せ、ＰＣＣ、ＰＤＣなどでの穏やかな酸化により、アルデヒド（図示せず）に酸化する。このアルデヒドは、直ちにホスホン酸ジアルキルエステル化合物（ｇ）と、塩基の存在下で極性非プロトン性条件下で反応させることにより、エノン縮合生成物（ｆ）が得られる。
【０１０４】
工程３において、工程５の縮合生成物は、場合により、化合物（ｆ）中に存在するカルボニル及び／又は不飽和の還元を受けることにより、化合物（ｈ）が得られる。E.J. Coreyら、J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926に記載されるように「ＣＢＳ」試薬、又は他の立体選択的還元剤を用いる化合物（ｆ）のカルボニル基の立体選択的還元を、この工程では利用することができる。Ａが、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであるとき、式（Ｉ）のＳ−ヒドロキシル異性体のような、ジアステレオマーの一方の優先的な形成が望まれるならば、Noyoriら、J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717-6725に記載されているように、水素化アルミニウムリチウム−エタノール−（Ｓ）−（−）−ビナフトールの化学量論量の組合せを使用することができる；あるいはＲ−ヒドロキシル異性体が望まれるならば、E.J. Coreyら、J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926に記載されているように、触媒量の（Ｒ）−２−メチル−「ＣＢＳ」−オキサザボロリジンと化学量論量のボラン−硫化ジメチルとの組合せ；又はM.M. Midlandら、J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867-869に記載されているように、化学量論量の（Ｒ）−３−ピナニル−９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナンが使用される。１，２−還元は、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物で、例えば、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、又はテトラヒドロフランのような溶媒中で達成することができる。塩化セリウム（III）のようなランタニド塩と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せもまた、Ａが、アリール又はヘテロアリールであるとき、使用することができる。炭素上のラネーＮｉ又はＰｄでの二重結合の接触水素化により、飽和側鎖が得られる。
【０１０５】
工程４において、化合物（ｈ）の同族体化が起こり、ここで求核化合物（ｊ）との反応によりＵ基が置換されて、化合物（ｉ）が得られる。Ｚが、カルボキシラートである場合、対応する酸（ｋ）への加水分解は、当業者には周知の手順（水を含むプロトン性又はエーテル性溶媒中での、水酸化リチウム、ナトリウム若しくはカリウムのような塩基、又は硫酸若しくは塩酸のような酸の付加）によって、又はC. Luthyら、J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6211-6217に記載されているようにｐＨ６．８の０．０５Ｍ水性リン酸緩衝液中でのVII型リパーゼの利用によって、場合により行うことができる。
【０１０６】
スキームＢの手順では多くの変法を利用することができる。例えば、ある実施態様では、デルタ−ラクタム（ｃ）を、工程１でＮ−アルキル化し、次にＮ−アルキル化ラクタムをアルデヒドに変換し、次いでアルキル化及び選択的に還元することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。別の変法では、エノン（ｆ）を、一般式：Ｒ11Ｍ（ここで、Ｒ11は、アルキルである）の金属又はマグネシウムハロゲン化物と反応させることにより、Ａ基に結合している炭素に追加の基を導入することができる。スキームＢの他の変法は可能であり、当業者であれば考えつくであろう。必要であれば、従来の保護基スキームをＡ、Ｙ及びＺ基に関して使用することができる。
【０１０７】
対象化合物への別の合成経路は、以下のスキームＣに示されるが、これは、ｎが、０であり、Ｙが、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＡ、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、本明細書で定義される、実施態様に好ましい。
【０１０８】
【化１７】
【０１０９】
スキームＣの工程１において、５−ヘキセン酸（ｍ）をアミン（ｌ）と反応させ、次にその二重結合のジヒドロキシル化に付すことにより、アミド（ｎ）が生成する。工程１に使用できる５−ヘキセン酸は、市販されているか、又は周知の方法により調製することができる。
【０１１０】
アミド化合物（ｎ）は工程２で環化することにより、デルタ−ラクタムアルコール（ｑ）が得られる。この環化プロセスは、化合物（ｎ）の第１級ヒドロキシルの保護により達成することができる。トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチル−ジメチルシリル又は２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ベンジルのような適切な保護剤により、それぞれシリル又はベンジルエーテル保護基が得られる。（ｎ）の第２級ヒドロキシルは次に、メタンスルホニルクロリドのようなアルキル又はアリールスルホニルクロリドでの処理による置換のために活性化することができる。このアミド−第２級スルホナート（図示せず）は、次にアルカリ金属水素化物又はアルコキシドのような塩基で、メタノール、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性媒体中で処理することにより、環化を達成することができる。このペンダント第１級エーテルは、シリルエーテルの場合にはフッ化物（フッ化テトラブチルアンモニウム）の作用により、又はベンジルエーテルの場合には接触水素化分解（水素ガス下のＰｄ−Ｃ）により脱保護することができる。化合物（ｑ）は次に、スキームＢ、工程２〜５により処理することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。（ｑ）のＲ−エナンチオマーを得ようとするならば、M. Shipmanら、Synthesis 1998, 1141-1144による不斉ジヒドロキシル化を利用することができる。
【０１１１】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療及び／又は予防用成分と一緒に含むことを特徴とする、医薬組成物を含む。
【０１１２】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を持つ薬品に許容される任意の投与様式により治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、並びに関与する医師の選択及び経験のような、多くの因子に応じて、典型的には１日に０．００１〜５０mg、好ましくは１日に０．００５〜１０mg、そして最も好ましくは１日に０．０１０〜１．０mgである。このような疾患の処置において当業者であれば、過度の実験なしに、個人の知識及び本出願の開示に頼って、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１１３】
一般に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したものを含む製剤として、あるいは吸入又は吹入による投与に適した剤形で投与される。投与の好ましいやり方は、一般に、病気の程度により調整することができる、便利な１日用量処方を用いる経口投与である。
【０１１４】
本発明の化合物は、１つ以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか含まない、従来比の従来成分からなっていてよく、そして単位用量剤形は、使用すべき所望の１日用量範囲に釣り合った、任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。この医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体、半固体、粉剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口使用のための充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための滅菌注射液の剤形で使用することができる。よって錠剤１錠当たり、約１ミリグラムの活性成分、又は更に広く約０．０１〜約１００ミリグラムを含む製剤が、適切な代表的単位用量剤形である。
【０１１５】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与用剤形に処方することができる。この医薬組成物及び剤形は、活性成分として本発明の化合物（一種又はそれ以上）又は薬学的に許容しうるその塩を含んでよい。薬学的に許容しうる担体は、固体であっても液体であってもよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１つ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化された活性成分との混合物である、微粉化された固体である。錠剤では、活性成分は一般に、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状とサイズに成形される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。「調製」という用語は、活性成分が、担体と一緒に又は担体なしで、関係している担体に取り巻かれているカプセル剤を与える、封入材料を担体とする活性成分の処方を含む。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適していよう。
【０１１６】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体剤形の製剤、又は使用の直前に液体剤形の製剤に変換することが意図される固体剤形の製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、水性プロピレングリコール溶液中で調製することができるか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどを含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような、粘稠物質で水に分散させることにより調製することができる。固体剤形の製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、そして活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、非経口投与〔例えば、注射（例えば、ボーラス注射又は持続注入）による〕用に処方することができ、そしてアンプル、充填済みシリンジ、少量注入液の単位用量剤形で、又は保存料を加えた多回投与用容器として用意することができる。この組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳濁液、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌的単離により得られるか、又は適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）により使用の前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉末の形状にしてもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、あるいは経皮パッチとして、表皮への局所投与のために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般には１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含むであろう。口内の局所投与に適した処方は、活性物質を香味つき基剤（通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含むトローチ剤；活性成分をゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中に含む香錠；及び活性成分を適切な液体担体中に含む洗口液を含む。
【０１１９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により、活性成分を均質に分散させる。この融解した均質混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させて、凝固させる。
【０１２０】
本発明の化合物は、膣内投与のために処方することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが、当該分野において適切であることが知られている。
【０１２１】
本発明の化合物は、鼻内投与のために処方することができる。液剤又は懸濁剤が、従来法により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで、鼻腔に直接適用される。この処方は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより、この目的を達成することができる。スプレーの場合に、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて、この目的を達成することができる。
【０１２２】
本発明の化合物は、特に気道へのエーロゾル投与（鼻内投与を含む）のために処方することができる。この化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小さな粒度を持つ。このような粒度は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスのような、適切な推進剤を伴う加圧パックとして提供される。エーロゾルは、便利にはレシチンのような界面活性剤も含む。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の剤形で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル若しくはカートリッジとして、又はそこから吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提示することができる。
【０１２３】
所望であれば、処方は、活性成分の持続放出性又は制御放出性投与に適合させた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置として処方することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要であるとき、及び治療計画の患者のコンプライアンスが困難であるとき、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられている。この興味ある化合物はまた、浸透増強剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。持続放出送達システムは、手術又は注入により、皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸に化合物を封入している。
【０１２４】
本製剤は、好ましくは単位用量剤形にする。このような剤形では、本製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位用量剤形は、包装された製剤であってよく、この包装品は、パケットにした錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のように、離散量の製剤を含む。また、この単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは包装品にした適切な数のこれらの任意のものであってもよい。
【０１２５】
他の適切な薬剤担体及びその処方は、実施例４に記載される。
【０１２６】
実施例
以下の調製法及び実施例は、当業者が、本発明をより明瞭に理解し、かつ実践することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表と捉えるべきである。
【０１２７】
調製１
（４−シクロプロピル−２−オキソ−ブチル）ホスホン酸ジメチルエステル
【０１２８】
【化１８】
【０１２９】
周囲温度の無水テトラヒドロフラン（９０mL）中の水素化ナトリウム（アルドリッチ（Aldrich）、９５％、７６０mg、３１．６mmol）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（１０mL）中のホスホン酸ジメチル（２−オキソ−プロピル）（シグマ（Sigma）、５．０ｇ、３０．６mmol）で４０分間かけて処理し、次に０℃に冷却した。この懸濁液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．２mL、３３mmol）で処理して、生じた溶液を０℃で２時間撹拌した。ブロモシクロプロパン（３．１mL、３２mmol）をテトラヒドロフラン（１０mL）中で加え、この混合物を０℃で１．５時間、及び周囲温度で１時間撹拌し、次にエタノール（２mL）で処理した。この混合物を０．３Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５０mL）とジクロロメタン（２×１００mL）とに分液した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。２：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー後に、（４−シクロプロピル−２−オキソ−ブチル）ホスホン酸ジメチルエステル（２．１１ｇ）を油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 3.74 (d, J=11.4 Hz, 6H), 3.06 (d, J=22.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.61-0.72 (m, 1H), 0.35-0.42 (m, 2H), -0.03-0.08 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 202.0 (d, J=6.0 Hz), 53.1 (d, J=6.3 Hz), 44.2, 41.4 (d, J=128 Hz), 28.6, 10.3, 4.5。
【０１３０】
調製２
｛２−〔３−（３−フルオロフェノキシ）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステル
【０１３１】
【化１９】
【０１３２】
工程１：
３−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチルエステル
【０１３３】
【化２０】
【０１３４】
ジクロロメタン（２２０mL）中の、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．４ｇ、３５．５mmol）、３−フルオロフェニルボロン酸（５．５ｇ、３５．５mmol）、酢酸第２銅（７．１ｇ、３５．５mmol）、３Åモレキュラーシーブ（９ｇ）、ピリジン（１２mL、１４５mmol）の懸濁液を周囲温度で周囲雰囲気下で撹拌した。１１日後、この混合物をセライト（Celite）（登録商標）により濾過して、揮発分を濾液から除去した。３−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチルエステル（３．６８ｇ）を５：１のヘキサン：酢酸エチルでシリカゲルカラムから溶出して、次の工程に受け渡した。
【０１３５】
工程２
｛２−〔３−（３−フルオロフェノキシ）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステル
【０１３６】
【化２１】
【０１３７】
メチルホスホン酸ジメチル（４．０mL、３７．５mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（１５．０mL、２．５Ｍヘキサン溶液、３７．５mmol）で処理して、４５分間撹拌させておいた。工程１から得られたエステル（４．６２ｇ、１８．７mmol）をテトラヒドロフラン（１５mL）に溶解して、上記溶液に−７８℃で加え、生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。ここで、この黄色の溶液を塩化アンモニウム水溶液（１００mL）とエチルエーテル（２００mL）とに分液した。有機部分を真水（３×３０mL）、次に食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。濾過及び揮発分の真空での除去により、所望のケトホスホナート（５．８ｇ）を粘性の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.78 (dt, J=0.6, 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.70 (dt, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.2 Hz, 6H), 3.61 (d, J=22.6 Hz, 2H)。
【０１３８】
調製３
４−〔（２−クロロエチル）チオ〕ブタン酸メチル
【０１３９】
【化２２】
【０１４０】
４−メルカプト酪酸（３．８５ｇ、２０mmol）の０℃のイソプロパノール（７０mL）溶液を、４回に分けた水素化ナトリウム（９５％、全部で１．５６ｇ、６５mmol）で２０分間かけて処理して、室温に温まるのを待った。１−ブロモ−２−クロロエタン（１１mL、１２８mmol）を急速に加えると共に、生じた懸濁液を２日間激しく撹拌し、次に揮発分を除去して、残渣を５％酢酸水溶液と酢酸エチルとに分液した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上に蓄積した。この抽出液を濾過して、揮発分を真空下で除去した。残渣をメタノール（６０mL）に溶解して、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。塩化チオニル（５mL、６９mmol）を滴下により加え、この溶液を室温で撹拌した。２〜３時間後、揮発分を除去し、トルエンを加え、そして揮発分を再度除去した。クロマトグラフィーにより４−〔（２−クロロエチル）チオ〕ブタン酸メチル（２．９３ｇ、１４mmol）を無色の油状物として得た：ＭＳ（ＮＨ3）m/z １９９（Ｍ＋１+、37Ｃｌを伴う）、１９７（Ｍ+1、35Ｃｌを伴う）。
【０１４１】
実施例１
６Ｒ−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−オン
【０１４２】
【化２３】
【０１４３】
工程１：６−オキソ−ピペリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル
【０１４４】
【化２４】
【０１４５】
Ｒ−２−アミノアジピン酸（５ｇ、３１mmol、シグマ化学（Sigma Chemical Co.））の酢酸（３０mL）溶液を６時間加熱還流した。冷却の際に、揮発分をロータリーエバポレーターにより、次にトルエン共沸混合物（２×２５mL）により除去した。残渣をメタノール（１５mL）及びジクロロメタン（３０mL）に周囲温度で溶解した。この溶液を（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３０mL、ヘキサン中２Ｍ、アルドリッチ）で処理して、この金色の溶液を４時間撹拌した。この溶液を酢酸の滴下により、金色が消散するまで処理して、揮発分をロータリーエバポレーターにより除去した。残渣をシリカゲルのパッドに装填して、１：１のジクロロメタンと酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルで溶出した、６−オキソ−ピペリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを、黄褐色の油状物（４．３ｇ）として得た：〔〕Ｄ＋１２．０（ｃ．１．０、ＣＨＣｌ3）及び1Ｈ ＮＭＲは、文献報告とマッチした（C.E. Davisら、Synthetic Commun. 1996, 26, 687-696）。
【０１４６】
工程２：６Ｒ−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−オン
【０１４７】
【化２５】
【０１４８】
６−オキソ−ピペリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（１３．７ｇ、８７mmol）のエタノール（４００mL）溶液をアルゴン雰囲気下で水道水浴で管理して、３等分した水素化ホウ素ナトリウム（全部で４．２ｇ、１０９mmol）で１５分間かけて処理した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次にアリコートが約ｐＨ４になるまで酢酸で処理した。揮発分をロータリーエバポレーターで除去して、残渣をシリカゲルのパッドに装填した。６Ｒ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オンを、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して、油状物として得た。この油状物（６．３ｇ、４９mmol）は、ジクロロメタン（２００mL）中でエチルビニルエーテル（７．０mL、７３mmol）及びトリフルオロ酢酸（１mL）により周囲温度で処理することによって直接使用した。２時間後、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、そして無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。６Ｒ−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−オンは、濾過及び揮発分の除去後に油状物（６．９ｇ、２９mmol）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.14-6.24 (br.s, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 3.18-3.67 (m, 5H), 2.23-2.47 (m, 3H), 1.64-1.98 (m, 3H), 1.31 (dd, 3H), 1.20 (dt, 3H)。
【０１４９】
実施例２
４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸
【０１５０】
【化２６】
【０１５１】
工程１：６Ｒ−ヒドロキシメチル−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
実施例１からの６Ｒ−（１−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−２−オン（６．９ｇ、３４mmol）及びヨウ化カリウム（５．７ｇ、３４mmol）のジメチルホルムアミド（７０mL）溶液をアルゴン雰囲気下０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９５％、９１０mg、３６mmol）を１度に加え、この泡立つ混合物が周囲温度に温まるのを待った。１．５時間後、この混合物を、ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２−ブロモエタノール トリ−イソプロピルシリルエーテル（１０．５ｇ、３７．２mmol）で処理して、４０時間５０℃に温めた。揮発分をショートパス（short-path）蒸留（５mmHg、ポット温度〜７５℃）により除去して、生じたポット残渣を水（１００mL）と１：１のヘキサン：酢酸エチル（４×１００mL）とに分液した。合わせた有機抽出液を水（２×２５mL）、次に食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。この溶液を濾過して、揮発分をロータリーエバポレーターで除去した。
【０１５４】
生じた黄褐色の油状物（１５．３ｇ）を直接エタノール（１５０mL）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８００mg、３．２mmol）で処理して、加熱還流した。６０分後、この溶液を冷却して、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で処理して、揮発分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルのパッドに装填して、２：１の酢酸エチル：ヘキサンで洗浄した。６Ｒ−ヒドロキシメチル−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（５．２２ｇ、１５．８mmol）を酢酸エチルで溶出した：[]D-37.5 (c.1.0, CH3CN); IR (cm-1) 3373, 2943, 2865, 1617, 1465; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.11-4.20 (m, 1H), 3.61-3.90 (m, 5H), 3.42-3.53 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 2H), 1.63-1.99 (m, 4H), 1.07 (s, 21H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 172.1, 64.8, 62.7, 61.0, 50.1, 32.8, 26.4, 18.7, 18.3, 12.2; MS (ES) m/z 330 (M+1)+。
【０１５５】
工程２：６Ｒ−（５−シクロプロピル−３−オキソ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン
【０１５６】
【化２８】
【０１５７】
無水ジメチルスルホキシド（０．８７mL、１１．２mmol）の−７８℃のジクロロメタン溶液をアルゴン雰囲気下で、塩化オキサリル（２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液、３．９mL、７．８mmol）で処理したが、これは３分間かけて加えた。２０分後、工程１からの６Ｒ−ヒドロキシメチル−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（１．８５ｇ、５．６mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液を滴下により加えた。生じた黄色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（２．３mL、１６．８mmol）で迅速に処理し、次いで冷却浴を取り外した。３０分後、この懸濁液を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。この抽出液を濾過して、揮発分を除去することにより、アルデヒドを黄褐色の油状物（１．７５ｇ）として得て、これを直接使用した。
【０１５８】
この粗アルデヒド（８７５mg、２．６５mmol）をアセトニトリル（２５mL）に溶解して、（４−シクロプロピル−２−オキソ−ブチル）ホスホン酸ジメチルエステル（６７０mg、３．０５mmol）、塩化リチウム（１３５mg、３．２mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５１mL、２．９mmol）で処理した。この懸濁液を周囲温度で２．５時間撹拌後、これをエーテル及び塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（４×３０mL）で抽出して、無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。この抽出液を濾過し、揮発分を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。６Ｒ−（５−シクロプロピル−３−オキソ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（７９３mg、１．８５mmol）を油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.70 (dd, J=5.5, 15.8 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=0.6, 15.8 Hz, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.95 (dt, J=3.6, 9.3 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.66 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.49-1.88 (m, 6H), 1.05 (s, 22H), 0.64-0.73 (m, 1H), 0.39-0.44 (m, 2H), 0.02-0.07 (m, 2H)。
【０１５９】
工程３：６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−オン
【０１６０】
【化２９】
【０１６１】
（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２０mL、１．３mmol、５Ｍエチルエーテル溶液）の０℃のトルエン（１０mL）溶液をアルゴン雰囲気下で生成した。６Ｒ−（５−シクロプロピル−３−オキソ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（７９３mg、１．８５mmol）を無水トルエン（５mL）中で滴下により加え、０℃で２０分間撹拌した。この溶液をＨＣｌ（１．５mL、メタノール中の２Ｍ溶液）でクエンチして、揮発分を真空で除去することにより、固体残渣を得た。この残渣をメタノールに再溶解して、揮発分を真空で再度除去した。この残渣をシリカゲルのカラムに装填して、６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（５４１mg）を３：１のヘキサン：酢酸エチル中の２〜６％イソ−プロパノールの勾配で溶出して、直接使用した。
【０１６２】
６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（５４１mg、１．２６mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解して、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（４８０mg、１．５mmol）で処理した。この溶液を室温で２．５時間撹拌し、ヘキサン１０mLで希釈して、シリカゲルのパッドに装填した。６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−オン（３２８mg、１．２３mmol）は、酢酸エチル中の１０％エタノールで溶出して、油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3-D20, 部分質量) 5.64-5.59 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 3H), 3.31-3.20 (m, 1H), 0.72-0.61 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.08-0.00 (m, 2H); MS: m/z 268 (M+1)+, 250 (M+1 H2Oの損失)+。
【０１６３】
工程４：４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸メチルエステル
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
工程３からの６Ｒ−（５−シクロプロピル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−２−オン（３２８mg、１．２３mmol）をテトラヒドロフラン（１０mL）に溶解して、アルゴン下−２０℃に冷却した。この溶液を順にトリエチルアミン（０．２１mL、１．４８mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．０９５mL、１．２３mmol）で処理すると、懸濁液が生じた。別の容器で、無水メタノール（１mL）及び無水テトラヒドロフラン（５mL）の溶液をアルゴン雰囲気下でカリウムｔ−ブトキシド（３．７mL、１Ｍテトラヒドロフラン溶液、アルドリッチ）で処理して、このわずかに温かい溶液を１０分間撹拌した。チオブチロラクトン（０．２６mL、３．１mmol、アルドリッチ化学）を１度に加え、周囲温度で１０分間撹拌して、メシラートの懸濁液をカニューレを介してカリウムチオラート溶液に加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル（４×２５mL）とに分液した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上に蓄積して、揮発分をロータリーエバポレーターで除去した。生じた４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸メチルエステル（９８mg、０．２５mmol）は、シリカゲルクロマトグラフィーから４：１の酢酸エチル：ヘキサンでの溶出により油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5.58-5.64 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 1.58-1.99 (m, 9H), 1.22-1.30 (m, 2H), 0.61-0.72 (m, 1H), 0.40-0.47 (m, 2H), 0.02-0.07 (m, 2H)。
【０１６６】
工程５：４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸
【０１６７】
【化３１】
【０１６８】
工程４からの４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸メチルエステル（９８mg、０．２５mmol）のメタノール（１０mL）溶液を水酸化ナトリウム（０．３mL、５Ｍ水溶液）で処理して、周囲温度で３時間撹拌した。揮発分を窒素流下で除去して、この混合物を水とエチルエーテルとに分液した。水層を塩酸（１２Ｍ水溶液）で酸性にして、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸（９４mg、０．２５mmol）を、濾過及び揮発分の除去後に油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.7 (br.s 1H), 5.58-5.63 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.59 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.36-2.49 (m, 4H), 1.61-1.99 (m, 8H), 1.22-1.30 (m, 2H), 0.59-0.71 (m, 1H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.00-0.06 (m, 2H); MS: m/z M+1, 370。
【０１６９】
実施例２の手順を用いて、以下の式（Ｉ）の化合物を以下のように適応させて調製した。
【０１７０】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−クロロ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において〔２−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、５０４及び５０６。
【０１７１】
７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において３−〔（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し、そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４０４。
【０１７２】
７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において３−〔（３−メトキシメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し、そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４１８。
【０１７３】
７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において３−〔（３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し、そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４３２。
【０１７４】
４−（２−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において２−（フェニルシクロプロピル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し、そして立体選択的「ＣＢＳ」条件の代わりに工程３において塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４１８。
【０１７５】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において２−〔（５−トリフルオロメチルフラン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４３８。
【０１７６】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において２−〔（フェニルシクロプロピル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４２０。
【０１７７】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸は、工程２において３−〔（３−メトキシメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４３６。
【０１７８】
７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４６８。
【０１７９】
７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを０℃で使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４６６。
【０１８０】
７−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−オキソ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに２時間曝露し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４６６。
【０１８１】
４−｛２−〔２Ｒ−（５−シクロブチル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕エチルスルファニル｝酪酸は、工程２において（４−シクロブチル−２−オキソ−ブチル）ホスホン酸ジメチルエステルを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、３８４。
【０１８２】
４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′−フルオロフェノキシ−フェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）−３−メチル−酪酸は、工程２において〔２−（３−フルオロフェノキシ−フェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに１．５時間曝露し、続いて０℃でボラン−硫化ジメチルと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳで処理し；そして工程４においてチオラクトンの代わりに４−メルカプト−３−メチル酪酸メチルを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、５０４。
【０１８３】
４−｛２−〔２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−オクタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝酪酸は、工程２において（３，３−ジメチル−２−オキソ−ヘプチル）ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；そして工程３において塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを使用することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４００。
【０１８４】
７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチルフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（２，５−ジメチル−フェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを０℃で使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、３８８。
【０１８５】
７−〔２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−ブタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕ヘプタン酸は、工程２において（３−フェノキシ−２−オキソ−プロピル）ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを０℃で使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、３９０。
【０１８６】
７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（３′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（３′−クロロ−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、塩化セリウム（III）と水素化ホウ素ナトリウムとの組合せを０℃で使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４７０及び４７２。
【０１８７】
７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸は、工程２において〔２−（３′−クロロ−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを使用し；工程３では、エノンを、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃと共に１気圧の水素ガスに２時間曝露し、続いて０℃でボランと共に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳを使用し；そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４７２及び４７４。
【０１８８】
実施例３
４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸
【０１８９】
【化３２】
【０１９０】
工程１：４−〔２−（５，６−ジヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ）−エチル〕安息香酸メチルエステル
【０１９１】
【化３３】
【０１９２】
５−ヘキセン酸（８．４５ｇ、７３．８mmol、アルドリッチ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０mL）溶液をカルボニルジイミダゾール（１２ｇ、７４mmol）で処理して、５０℃に３時間加熱した。この溶液を冷却して、ジイソプロピルエチルアミン（１８．４mL、１０５mmol）及び４−（２−アミノエチル）安息香酸メチル（１２．６ｇ、７０．３mmol、T. Takemotoら、味の素（Ajinomoto Co.）のヨーロッパ特許出願0544205により調製）で処理して、５０℃で更に３時間の加熱を再開した。この混合物を水（４００mL）と酢酸エチル（３×１５０mL）とに分液した。合わせた有機抽出液を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、及び食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ4上に蓄積した。この抽出液を濾過して、揮発分を真空で除去した。固体（１１．４ｇ）を得て、これをアセトン（４４０mL）及び水（１０mL）に溶解して直接使用した。この溶液をＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．３５ｇ、４５．７mmol）、四酸化オスミウム（約２０mg）で処理して、３時間加熱還流した。アルケンはＴＬＣにより消尽させ、混合物は冷却し、重亜硫酸ナトリウムの水溶液で処理して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。４−〔２−（５，６−ジヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ）−エチル〕安息香酸メチルエステル（１２．８５ｇ）は、クロロホルム（３×２００mL）での抽出、無水硫酸ナトリウム上の蓄積、揮発分の除去、及び酢酸エチル及びメタノール少量からの再結晶により、固体として得た。
【０１９３】
工程２：４−〔２−（２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル〕安息香酸メチルエステル
【０１９４】
【化３４】
【０１９５】
４−〔２−（５，６−ジヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ）−エチル〕安息香酸メチルエステル（７．４ｇ）の０℃のジクロロメタン（１７０mL）及びＤＭＦ（３５mL）溶液を２，６−ルチジン（９．１mL）、及びトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（５．５mL）で処理し、次に一晩撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル（３×１５０mL）とに分液した。所望の第１級シリルエーテル（５．８ｇ）を、乾燥及びロータリーエバポレーターでの揮発分の留去後、２：１のヘキサン：酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーの溶出により単離した。このエーテル（５．８５ｇ）をジクロロメタン（５０mL）及びトリエチルアミン（３．８５mL）に溶解して、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。この溶液をメタンスルホニルクロリド（１．５mL、１９．３mmol）で処理して、３０分間撹拌し、次にこれを重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。所望の第２級スルホナート（６．６ｇ）を、ジクロロメタン（３×３０mL）での抽出、無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び真空での揮発分の除去後に得て、次の操作に直接使用した。この粗第２級スルホナート（６．６ｇ、１３．２mmol）を無水トルエン（１０６mL）に周囲温度でアルゴン下溶解して、カリウムｔ−ブトキシド（アルドリッチ製の１Ｍ、ＴＨＦ溶液）で処理した。２時間後、この褐色の混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル（４×５０mL）とに分液して、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上に蓄積した。所望のラクタム（１．７９ｇ、４．６mmol）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４：１のヘキサン：酢酸エチル）により単離して、テトラヒドロフラン（２３mL）に直接溶解した。この溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（１．７４ｇ、５．５mmol）で処理して、ｒｔで１時間撹拌した。シリカのパッドを通す濾過後に４−〔２−（２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル〕安息香酸メチルエステル（１．０５５ｇ）を得て、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで洗浄した。
【０１９６】
４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸は、実施例２により４−〔２−（２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル〕安息香酸メチルエステルから、工程２において４−〔（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−ブチル〕ホスホン酸ジメチルエステル（調製２により調製）を利用して、工程３において水素化ホウ素ナトリウムを利用し、そして工程４を割愛することにより調製した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、４６２。
【０１９７】
実施例３により、４−（２−｛２−〔３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸は、以下の変更を加えて調製した。工程２において、〔３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−プロピル〕ホスホン酸ジメチルエステル（調製２により調製）を使用し、工程３では、酢酸エチル中で触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃを含む周囲温度の１気圧の水素ガス下で二重結合を還元し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで処理し、そして工程４を割愛した：ＭＳ：m/z Ｍ+1、５０７及び５０９。
【０１９８】
実施例４
処方
種々の経路による対象化合物の送達のための製剤は、以下の表に示されるように処方した。表中で使用されるとき「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１９９】
【表２】
【０２００】
成分を混合して、それぞれ約１００mgが入るカプセルに分配した；１カプセルは、総１日用量に近い。
【０２０１】
【表３】
【０２０２】
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を用いて造粒した。次にこの処方を乾燥して、適切な打錠機で錠剤（活性化合物約２０mgを含む）にした。
【０２０３】
【表４】
【０２０４】
成分を混合することにより、経口投与用の懸濁液にした。
【０２０５】
【表５】
【０２０６】
活性成分を一部の注射用水に溶解した。次に適量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えることにより、この溶液を等張性にした。残りの注射用水で重さをつけ、０．２ミクロンのメンブランフィルターにより濾過して、無菌条件下で包装した。
【０２０７】
【表６】
【０２０８】
成分を一緒に融解して、水蒸気浴で混合して、総重量２．５ｇが入る鋳型に注ぎ入れた。
【０２０９】
【表７】
【０２１０】
水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に適量の水を約６０℃で激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳化し、そして次に水を適量加えて約１００ｇにした。
【０２１１】
鼻内スプレー処方
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含む幾つかの水性懸濁液を鼻内スプレー処方として調製した。この処方は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含む。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。この鼻内スプレー処方は、典型的には１回の動作当たり約５０〜１００マイクロリットルの処方を送達する、鼻内スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２１２】
実施例５
ルシフェラーゼ測定法によるＥＰ4（又はＥＰ2）受容体の機能活性
ａ．安定にトランスフェクトしたＥＰ４−ルシフェラーゼクローンの作成
完全長コード配列に対応するプロスタノイド受容体ＥＰ４ ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（＋）／Ｚｅｏ（インビトロジェン（Invitrogen））の適切な部位にサブクローン化した。更に、ＣＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）及びルシフェラーゼ遺伝子を含む配列をｐＸＰ１ベクターにクローン化した。ＥＰ４Ｒ含有ｐｃＤＮＡ及びＣＲＥ−ルシフェラーゼ含有ｐＸＰ１によるＣＨＯ細胞への同時トランスフェクションは、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ギブコ（Gibco））を補足したＦ−１２培地（ギブコ）中でヒュージーン（Fugene）（ロシュ・モレキュラー（Roche Molecular））により５対１のＤＮＡ比で実施した。トランスフェクションの３日後、培養液は、ゼオシン（Zeocin）を含む新鮮培地で置換した。培養物は、安定なクローンが生成するまで１ヶ月維持した。
【０２１３】
ｂ．ｃ−ＡＭＰ依存性ルシフェラーゼ遺伝子測定法
受容体に対するその結合に及ぼすＥＰ４作動性リガンドの機能活性は、細胞内ｃ−ＡＭＰの産生により測定した。ここでｃ−ＡＭＰのレベルは、ＥＰ４−ルシフェラーゼクローン中のレポーター遺伝子、ルシフェラーゼの翻訳により間接的に測定した。ＥＰ４−ルシフェラーゼクローンの細胞は、１０％ ＦＢＳ（ギブコ（Gibco, BRL））、及び２５mMヘペス（Hepes）を含むＦ１２（ギブコ）培地２００ul中で、９６ウェルプレート（パッカード（Packard））に対して４０，０００細胞／ウェルの密度で二次培養した。３７℃、５％ ＣＯ2、９５％空気での一晩の培養後、翌朝培地を除去した。細胞は、ハンクス液（Hanks buffer）１００ulで２回洗浄して、０．１％ ＢＳＡを含むＦ１２培地９０ulを新たに供給した。３７℃、５％ ＣＯ2、９５％空気で１．５〜３時間の培養物のプレインキュベーション後に、目的の化合物１０ulを所望濃度の１０×で培養物に加え、そして３７℃でのインキュベーションを更に３時間続けた。全的作動薬対照としてＰＧＥ２ ０．１uMを各アッセイに日常的に含めて、ＥＰ４受容体が介在したルシフェラーゼの最大刺激を測定した。
【０２１４】
インキュベーション後、培地を捨てて、乾燥するために吸い取った。次にプレートはルシフェラーゼをアッセイすべく準備した。
【０２１５】
ｃ．ルシフェラーゼ活性の定量
パッカードから購入したアッセイキットのルクライト（LucLite）を使用して、ルシフェラーゼ活性を定量した。インキュベーションが終わる３０分前に、ルクライトの基質及び基質緩衝液（パッカード）を室温に平衡化させておいた。基質は、基質緩衝液に溶解して、反転させて混合した。次に１mM ＭｇＣｌ2及び１mM ＣａＣｌ2を含むダルベッコーリン酸緩衝生理食塩水（Dulbecco's Phosphate Buffered Saline）（ＤＰＢＳ、ギブコ）等容量は、次の工程に使用するために再構成した基質溶液と混合した。この混合溶液１００ulを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。このプレートをプレートシェーカーで３００rpmで３分間振盪した。プレートカバーをはずして、シンチレーションカウンターでの計数のためにプレートシーラー（パッカード）で置換した。次いで化合物のＥＣ50を、カレイダグラフ（KaleidaGraph）の４パラメーター曲線フィットプログラムにより求めた。式（Ｉ）の化合物は、上記測定法を用いるとき活性を示した。
【０２１６】
実施例６
ｒＥＰ1、ｒＥＰ2、ｒＥＰ3及びｒＥＰ4受容体に対する〔3Ｈ〕ＰＧＥ2の競合結合測定法
ａ．細胞培養及びトランスフェクション
ＥＰ３を発現する安定にトランスフェクトした細胞を、１０％熱不活化保証ウシ胎仔血清（ギブコ（GIBCO））を補足したＦ−１２培地（ギブコ）中で培養して、ペレットにした。完全長コード配列に対応するプロスタノイド受容体のＥＰ２又はＥＰ４のｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターのｐｃＤＮＡ３．１（＋）／Ｚｅｏ（インビトロジェン）の適切な部位にサブクローン化した。トランスフェクション規模の量のベクターは、キーアジェン（Qiagen）のエンド−フリープラスミドマキシキット（Endo-Free Plasmid Maxi Kit）を用いて調製して、フュージーン６（FuGene 6）（ロシュ・モレキュラー）を製造業者の指示（ロシュ）により用いてＣＯＳ−７細胞中にトランスフェクトした。ＣＯＳ−７細胞は、１０％熱不活化保証ウシ胎仔血清（ギブコ）及びゲンタマイシン（ギブコ）を補足したＤＭＥＭ（ギブコ）中で培養して、トランスフェクションの７２時間後に回収した。細胞は、遠心分離によりペレットにし、ＰＢＳ（ギブコ）で洗浄して、再ペレット化し、次いでドライアイス／エタノール中で急速冷凍するか、又は膜調製のために直接使用した。
【０２１７】
ｂ．膜調製
膜調製のための全ての手順は、４℃で行った。プロスタノイド受容体でトランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞又は安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞をポリトロン（Polytron）ホモジェナイザー（ブリンクマン（Brinkman））を用いてアッセイ緩衝液（配合については以下を参照のこと）中でホモジェナイズして、４８，０００×ｇで３０分間遠心分離した。ペレットをアッセイ緩衝液に再懸濁して、ブランソン（Branson）の音波発生器を用いて超音波により再懸濁した。タンパク質濃度は、バイオラッドＤＣタンパク質アッセイを製造業者の指示により使用して求め、−８０℃で蓄積した。
【０２１８】
ｃ．プロスタノイド受容体結合測定法
ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４の競合親和性結合測定方法は、M. Abramovitzら、「プロスタグランジン及び関連類似体の親和性及び選択性を決定するための組換えプロスタノイド受容体の利用」, Biochimica et Biophysica Acta 1483 (2000) 285-293に記載される方法から導いた。結合測定法は、以下のアッセイ緩衝液中で０．２mLの最終インキュベーション容量で実施した：２０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、及び１０mM ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）（ＥＰ３）又は１０mM ＭＥＳ、１０mM ＭｎＣｌ2、及び１mM ＥＤＴＡ（ＮａＯＨによりｐＨを６．０に）（ＥＰ２及びＥＰ４）並びに放射性リガンド｛２．２５nM（ＥＰ３）又は２．５nM（ＥＰ２）〔３Ｈ〕−ＰＧＥ２（２００Ci/mmol、ＮＥＮ）｝。反応は、膜タンパク質（ＥＰ３には約５０ug/反応、ＥＰ２及びＥＰ４には１００ug）の添加により開始した。ジメチルスルホキシド（シグマ）濃度は、全てのインキュベーションで１％（v/v）で一定に保持し、そして化合物は、１００uM〜０．３nMの最終濃度でアッセイした。非特異結合は、１０?Mの非放射活性ＰＧＥ２（ケイマン化学（Cayman Chemical））の存在下で測定した。インキュベーションは、３０℃で６０分間（ＥＰ３）又は２３℃で４５分間（ＥＰ２及びＥＰ４）行った。フィルターメイト（Filtermate）１９６、９６ウェル半自動セルハーベスター（パッカード）を用いて、４℃で９６ウェルのユニフィルター（Unifilter）ＧＦ／Ｂ（パッカード）（ＥＰ２には１０mM ＭＥＳ、０．０１％ ＢＳＡ、ｐＨ６．０中で前もって湿らした）を通す、急速濾過によりインキュベーションを終わらせた。フィルターは、洗浄緩衝液（ＥＰ３には２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、ＥＰ２及びＥＰ４には１０mM ＭＥＳ、０．０１％ ＢＳＡ、ｐＨ６．０）３〜４mLで洗浄し、室温で少なくとも１時間乾燥して、個々のフィルターに結合した残留放射活性を、マイクロシント（Microscint）２０（パッカード）３７．５uLを加えて、パッカードのトップカウント・マイクロプレート・シンチレーションカウンター（TopCount Microplate Scintillation Counter）を用いてシンチレーション計数により求めた。結合の統計値は、プリズム（Prism）ｖ３．０ソフトウェア（グラフパッド（GraphPad））を用いて求めた。式（Ｉ）の化合物は、上記測定法を用いるとき活性を示した。
【０２１９】
実施例７
骨量密度測定法
本発明の化合物は、卵巣摘出ラットの骨量に及ぼすその作用について評価することができる。
【０２２０】
成体のスプラーク・ドーリー（Sprague-Dawley）又はウィスター・ハノーヴァー（Wistar Hanover）のメスのラットは、チャールズ・リバー社（Charles River）により疑似手術か卵巣摘出術のいずれかを受けている。受領すると、ラットを環境管理された部屋で対で飼育して、少なくとも１週間順応させた。ラットにはそこで飼育している間、対で給餌した。
【０２２１】
試験化合物は、１０％ ＥｔＯＨ／生理食塩水又は２０mMリン酸緩衝液にして、手術の２０日後から開始して５週間、１日１回皮下投与した。
【０２２２】
処理前及び処理直後、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を測定するために、ホロジック（Hologic）のＱＤＲ−４５００骨密度計（Bone Densitometer）で高分解能ソフトウェアパッケージ（High Resolution Software Package）を用いてラットを走査した。次いで走査図は、以下に示されるような、興味ある領域を用いて分析した：大腿骨全体、近位大腿骨、大腿骨骨幹、遠位大腿骨、遠位大腿骨骨幹端、近位脛骨、近位脛骨骨幹端、Ｌ２〜Ｌ４椎骨、Ｌ５椎骨。
【０２２３】
骨量に及ぼす卵巣摘出の作用の検証のために、類似ビヒクル群の疑似手術及びＯＶＸをスチューデントｔ検定（students t-test）を用いて比較した。ＯＶＸ群は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により比較し、続いて全部の作用が統計的に有意であるとき、フィッシャーのＬＳＤ（Fisher's LSD）により各処理群をビヒクルと比較した。データは、上記分析の前にランク付けすることができ、対応するノンパラメトリック分析を実施した（ウィルコクソン（Wilcoxon）の順位和検定又はクラスカル・ワリス（Kruskal-Wallis）検定）。
【０２２４】
本発明は、その具体的な実施態様に関して記載しているが、当業者には当然のことながら、本発明の本質及び範囲を逸することなく種々の変更を加えることができ、そして均等物に置換できる。更に、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造工程（複数含む）を本発明の客観的本質及び範囲に適合させるために多くの修飾を加えることができる。このような全ての修飾は、本明細書に添付される請求の範囲に含まれるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
ｍは、１〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり；
Ｅは、−ＣＨＯＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−（ＣＨ2）2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−（ここで、ｐは、０〜２である）、又は−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルである）であり；
Ｚは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル又は−ＣＯＯＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである〕で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物。
【請求項２】
Ｅが、−ＣＨＯＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、−ＣＯＯＲbである、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−ＣＨ2−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｓ（Ｏ）p−であり、かつｐが、０である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、アリーレンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−（ＣＨ2）2−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールオキシアルキルよりなる群から独立に選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、アリールである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、アリールアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、アリールシクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、シクロアルキルアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、アリールオキシアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
該化合物が、式（II）：
【化２】
〔式中、Ｙは、−ＣＨ2−又は−Ｓ−であり、そしてＡ、Ｘ及びＲbは、請求項１〜１６のいずれか１項と同義である〕で示される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
該化合物が、式（III）：
【化３】
〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲbは、請求項１〜１６のいずれか１項と同義である〕で示される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、アリーレンである、請求項１８又は１９記載の化合物。
【請求項２１】
該化合物が、下記：
ｗ． ４−｛２−〔(Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸；
ｘ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′クロロ−２′メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸；
ｙ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｚ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
aa． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
bb． ４−（２−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
cc． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸；
dd． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ee． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ff． ７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
gg． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ−２′メチルビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
hh． ７−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′メチルビフェニル−３−イル）−３−オキソ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ii． ４−｛２−〔２Ｒ−（５−シクロブチル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕エチルスルファニル｝酪酸；
jj． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′−フルオロフェノキシ−フェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）−３−メチル−酪酸；
kk． ４−｛２−〔２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−オクタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝酪酸；
ll． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチルフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
mm． ７−〔−２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−ブタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕ヘプタン酸；
nn． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（３′クロロ−ビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
oo． ７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
pp． ４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸；
qq． ４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸；及び
rr． ３，４−（２−｛２−〔３−（４′クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つの適切な担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
選択的ＥＰ４プロスタグランジンアゴニストの投与により治療可能な哺乳動物における疾患の治療方法であって、哺乳動物への治療有効量の請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項２４】
疾患が、骨疾患に関係する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
疾患が、骨粗鬆症である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
治療において使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
骨疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
疾患が、骨粗鬆症である、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
スキーム１〜３に記載される工程を含む、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項３１】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
ｍは、１〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
Ａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり；
Ｅは、−ＣＨＯＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−（ＣＨ2）2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−（ここで、ｐは、０〜２である）、又は−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルである）であり；
Ｚは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル又は−ＣＯＯＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである〕で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物。
【請求項２】
Ｅが、−ＣＨＯＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、−ＣＯＯＲbである、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−ＣＨ2−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｓ（Ｏ）p−であり、かつｐが、０である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、アリーレンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−（ＣＨ2）2−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールオキシアルキルよりなる群から独立に選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、アリールである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、アリールアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、アリールシクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、シクロアルキルアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、アリールオキシアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
該化合物が、式（II）：
【化２】
〔式中、Ｙは、−ＣＨ2−又は−Ｓ−であり、そしてＡ、Ｘ及びＲbは、請求項１〜１６のいずれか１項と同義である〕で示される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
該化合物が、式（III）：
【化３】
〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲbは、請求項１〜１６のいずれか１項と同義である〕で示される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、アリーレンである、請求項１８又は１９記載の化合物。
【請求項２１】
該化合物が、下記：
ｗ． ４−｛２−〔(Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝−酪酸；
ｘ． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′クロロ−２′メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸；
ｙ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ｚ． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
aa． ７−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
bb． ４−（２−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
cc． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）酪酸；
dd． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ee． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝エチルスルファニル）酪酸；
ff． ７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′−メチルビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
gg． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ−２′メチルビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
hh． ７−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（４′−ヒドロキシ−２′メチルビフェニル−３−イル）−３−オキソ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
ii． ４−｛２−〔２Ｒ−（５−シクロブチル−３Ｓ−ヒドロキシ−ペンタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕エチルスルファニル｝酪酸；
jj． ４−（２−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′−フルオロフェノキシ−フェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチルスルファニル）−３−メチル−酪酸；
kk． ４−｛２−〔２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−オクタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕−エチルスルファニル｝酪酸；
ll． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチルフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
mm． ７−〔−２Ｒ−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−ブタ−１Ｅ−エニル）−６−オキソ−ピペリジン−１−イル〕ヘプタン酸；
nn． ７−｛２Ｒ−〔３−ヒドロキシ−３−（３′クロロ−ビフェニル−３−イル）−プロパ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
oo． ７−｛２Ｒ−〔３Ｒ−（３′クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
pp． ４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸；
qq． ４−（２−｛２−〔３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１Ｅ−エニル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸；及び
rr． ３，４−（２−｛２−〔３−（４′クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−６−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−エチル）安息香酸
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つの適切な担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
選択的ＥＰ４プロスタグランジンアゴニストの投与により治療可能な哺乳動物における疾患の治療方法であって、哺乳動物への治療有効量の請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項２４】
疾患が、骨疾患に関係する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
疾患が、骨粗鬆症である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
治療において使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
骨疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
疾患が、骨粗鬆症である、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
スキーム１〜３に記載される工程を含む、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項３１】
本明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２０１０−４７５８０（Ｐ２０１０−４７５８０Ａ）
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００９−２３０４４７（Ｐ２００９−２３０４４７）
【出願日】平成２１年１０月２日（２００９．１０．２）
【分割の表示】特願２００５−５１８６３６（Ｐ２００５−５１８６３６）の分割
【原出願日】平成１６年１月２日（２００４．１．２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２３０４４７（Ｐ２００９−２３０４４７）
【出願日】平成２１年１０月２日（２００９．１０．２）
【分割の表示】特願２００５−５１８６３６（Ｐ２００５−５１８６３６）の分割
【原出願日】平成１６年１月２日（２００４．１．２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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