プロスタグランジン組成物および血管痙攣の治療のためのその使用
血管痙攣の治療のための組成物および方法が提供され、それは、罹患した組織に半固体血管作用性プロスタグランジン組成物のある量を適用することを含む。また再移植身体部分における微小循環を改善する方法も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００３年４月２日に出願された米国仮出願第６０／４５９，８９６号の利益を請求する。上記出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
血管痙攣は血管の収縮であり、血管により供給される組織の虚血をもたらす。動脈、静脈および静脈移植片における長期の痙攣は２０年間以上にわたり顕微手術における生理学的合併症として報告されている（Ｂｕｎｃｋｅ，Ｈ．Ｊ．，Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ：Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ−Ｒｅｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｏｎ−ｌｉｎｅ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３６，ｈｔｔｐ／／ｂｕｎｃｋｅ．ｏｒｇ／ｅｘｔｂｏｏｋ．ｈｔｍｌ，ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １３，２００２）。血管痙攣は内因性の平滑筋の収縮、局所のノルアドレナリンの代謝、神経原性およびホルモン性の過程およびプロスタグランジン代謝を含むいくつかの過程から生じる。局所薬剤、例えば硫酸マグネシウム、リドカイン、パパベリンおよびクロルプロマジンは血管痙攣を良好に軽減したと報告されている。血管痙攣の軽減のための他の報告されている方法は神経ブロック、全身アドレナリン作働薬および全身血管拡張剤、例えばニトロプルシドナトリウムを包含する（Ｂｕｎｃｋｅ，ｏｎ−ｌｉｎｅ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｈｔｔｐ／／ｂｕｎｃｋｅ．ｏｒｇ／ｂｏｏｋ／ｃｈ３６／ｃｈ３６ ２．ｈｔｍｌ）。プロスタグランジン機能の修飾物質、交感神経遮断薬、カルシウムチャンネルブロッカーおよび多くの他の薬剤にとっての役割を見出すための実験は、一般的には明確に適用できるモデルや再生可能な方法で良い結果をもたらしていない（Ｂｕｎｃｋｅ，ｏｎ−ｌｉｎｅ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｈｔｔｐ／／ｂｕｎｃｋｅ．ｏｒｇ／ｂｏｏｋ／ｃｈ３６／ｃｈ３６ ５．ｈｔｍｌ）。血管痙攣は風邪、機械的外傷または化学的メディエーター、例えばアドレナリンにより発現される場合がある。
【０００３】
時間内に循環が回復しない場合、再灌流傷害により組織の損傷が起こる場合がある。再灌流傷害は総虚血の一定期間に続く再灌流の後に観察される細胞の変化および組織の損傷を指す。四肢の再移植、臓器移植、遊離皮弁組織再構築および心筋梗塞や卒中であっても、これらは全て、血流が回復した後の再灌流傷害による実質欠損をもたらす場合がある間隔組織虚血の臨床例である。無再流動現象としてその全臨床範囲において観察される組織再灌流傷害は再灌流への炎症応答と考えられ、最終的には組織の死滅をもたらす。
【０００４】
プロスタグランジンＥ１は下記式：
【化１】
【０００５】
により示される２０炭素原子の脂肪酸であるプロスタン酸の誘導体であり、そして、例えばＣｈｉｎｏｉｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌおよびＣｈｅｍｉｃａｌ Ｗｏｒｋｓ Ｌｔｄ．（Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）より「Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ ＵＳＰ」の名称で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎより「Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ」の名称で販売されている。アルファ−シクロデキストリンと複合化されたプロスタグランジンＥ１はアルプロスタチルアルファデクスとしてＯｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓ（Ｊａｐａｎ）から、そして注射用形態においてはＳｃｈｗａｒｚ Ｐｈａｒｍａ（Ｇｅｒｍａｎｙ）の「Ｅｄｅｘ（登録商標）」または「Ｖｉｒａｄｅｘ（登録商標）」の名称のものが入手可能である。
【０００６】
プロスタグランジンＥ１は開放された血管の維持のため、従ってその他の疾患のなかでも末梢血管疾患の治療のために有用な血管拡張剤である。プロスタグランジンＥ１の経皮送達から得られる潜在的な利益は長期にわたり認識されているが、プロスタグランジン送達のための局所用組成物の開発にあたるこれまでの研究は十分成功していない。プロスタグランジン製剤を含む大部分の薬剤は単独で作用する場合は、他の薬剤送達経路で得られるものに匹敵する薬剤濃度水準を与えるほど十分には皮膚に透過しない。この問題点を克服するために局所用薬剤処方は典型的には皮膚浸透増強剤を含有する。皮膚浸透増強剤はまた吸収増強剤、加速剤、アジュバント、可溶化剤、吸着促進剤等とも称される。名称にかかわらず、このような薬剤は皮膚を通過する薬剤の吸収を改善する役割を果たす。理想的な浸透増強剤は皮膚を通過する薬剤の流入を増大させるのみならず、皮膚を刺激、感作または損傷することなくそれを行う。更にまた、理想的な浸透増強剤は使用可能な剤形（例えばクリームまたはゲル）の物理的な品質または局所用組成物の化粧品としての品質に悪影響を与えてはならない。
【０００７】
皮膚を経由する薬剤の浸透の速度の増大における有効性について広範な種類の化合物が評価されている。例えば種々の皮膚浸透増強剤の使用および試験を検討しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ． ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ．（１９９７）を参照できる。
【０００８】
発明の開示
本発明者等は、浸透増強剤を含むプロスタグランジン組成物の投与が血管痙攣における血管の収縮を軽減し血流を回復させることを発見した。方法および組成物は再移植手術の間またはその後に起こる血管痙攣を含む数種の状態における血管痙攣の軽減のために有用である。別の態様において、本発明は再移植された身体部分における顕微手術を向上させるための方法および組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は組織虚血を治療する方法を提供する。更に別の実施形態において、本発明は再灌流傷害を防止するための組成物および方法を提供する。
【０００９】
１つの実施形態においては、本発明は血管痙攣の治療が必要な患者の組織の領域に半固体のプロスタグランジン組成物の有効量を適用する工程を含むそのような治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法を提供し、ここで、組成物は血管作用性プロスタグランジン；多糖類ガムおよびポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、約３〜約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系を含む。特に好ましい実施形態においては、組成物は更に浸透増強剤を含む。好ましい実施形態において、本発明は、血管作用性プロスタグランジンの有効量、アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される浸透増強剤；ポリアクリル酸重合体、多糖類ガム、修飾多糖類ガムおよびこれらの混合物よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；親油性成分；水、および、組成物のｐＨを約３〜約７．４とする緩衝系を含む組成物を提供する。組成物は皮膚に局所適用するか、非経口（例えば皮下）または直接、曝露組織、例えば手術または創傷治療中の血管の血管外膜（ｅｘｔｉｍａ）に適用してよい。
【００１０】
血管作用性プロスタグランジンはＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよび混合物よりなる群から選択される。好ましくは、血管作用性プロスタグランジンはプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される。好ましい実施形態においては、血管作用性プロスタグランジンはＰＧＥ１である。血管作用性プロスタグランジンがＰＧＥ１である場合、適用当たりの用量は少なくとも約０．０８ｍｇＰＧＥ１が適当であり、好ましくは約０．０８ｍｇ〜約０．６４ｍｇＰＧＥ１である。
【００１１】
一部の好ましい実施形態においては、シアシニング多糖類ガムまたはシアシニングポリアクリル酸重合体を含むことが適当な組成物は、非ニュートンレオロジー特性を示す。１つの実施形態においては、組成物はチクソ性である。別の実施形態においては組成物は擬似可塑性である。好ましい実施形態においては、組成物は約５０００ポアズ（ｃｐｓ）〜約２００００ｃｐｓ、より好ましくは約７０００ｃｐｓ〜約１３０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００１２】
好ましい実施形態においては、シアシニング多糖類ガムはガラクトマンナンガムまたは修飾ガラクトマンナンガムである。好ましい修飾ガラクトマンナンガムは修飾グアガムである。１つの実施形態においては、浸透増強剤はドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である。別の実施形態においては、浸透増強剤はラウリン酸、イソプロピルミリステートおよびトリエタノールアミンの混合物を含む。１つの実施形態において、親油性成分は少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む。好ましい実施形態においては、親油性成分はモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む。別の実施形態においては、親油性成分はグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む。
【００１３】
典型的には、酸性緩衝系は約３〜約７．４の範囲、より好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６．０の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える。特定の実施形態においては、組成物は更にスクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルよりなる群から選択される乳化剤を含む。適宜、乳化剤はグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む。場合により、組成物は更に芳香剤を含む。一部の実施形態においては、組成物は更に組成物の総重量を基にしてミルテノール約５％までを含む。適宜、組成物は更に保存料を含む。１つの実施形態においては、組成物は更に局所麻酔剤を含む。
【００１４】
好ましい実施形態においては、本発明は本発明の組成物を準備すること、罹患した組織の表面に組成物を適用すること、および、場合により、罹患した組織に供給する血管の血管外膜に組成物を適用することによる、虚血組織の再灌流傷害を防止する方法を提供する。好ましい実施形態においては、組織への血管灌流容量は組成物の適用後、３０分以内、より好ましくは１０分以内、最適には１０分未満で正常値に戻る。別の態様において、本発明は血管痙攣の治療のため、特に再移植身体部分における局所微小循環の向上のため、または再灌流傷害の防止のための医薬の製造に有用な組成物を提供する。
【００１５】
他の、または、これ以上の目標、目的、特徴、利点、実施形態等は本明細書および添付の請求項から当業者には自明である。
【００１６】
発明の詳細な記述
血管痙攣は指、腕および脚のような身体部分の再移植の成功を制限するよく知られた問題である。顕微手術を実施して切断された血管を再連結した場合も、血管痙攣は手術中に外科医の縫合する能力を損なう場合があり、そして再付着した四肢への術後の血流をブロックする場合がある。血管痙攣が顕微手術の前に生じた場合、血管は剛直化して外科医は吻合不能となる。血管痙攣が顕微手術後に起これば、吻合の一側面で血管が剛直化し血流がブロックされる。
【００１７】
血管拡張剤を用いた現在の治療は約２０％の成功率を有しており、効果は３０〜６０分以降には観察されない。現在の治療法が失敗した場合、血管痙攣の領域を超えた虚血による組織の損傷は再付着した四肢の損失をもたらす。このような場合、外科医は四肢を切断しなければならず、対象に更に苦痛をもたらし、さらなる費用および入院期間が必要となってしまう。
【００１８】
一般的に、本発明の方法および局所用プロスタグランジン組成物を用いた治療は約５分以内に血管痙攣の領域を通過する血流を増大させる。治療は早期の臨床試験において、高い成功率を有し、約１００％の有効性を示す。これらの試験において、対象はＢｅｉｊｉｎｇ Ｊｉｓｈｕｉｔａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌにおいて治療および試験した患者であった。一般的に自動車または工場での事故により切断された患者の腕、脚または指は動脈吻合のための顕微手術を用いて再付着（再移植）されている。
【００１９】
定義
特段の記載が無い限り、明細書および請求項を含む本出願において使用される以下の用語は以下に記載する定義を有するものとする。本明細書および請求項において、単数表記「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、内容が明らかに別途指示されるものでない限り、複数表記を含むものとする。
【００２０】
「アルキル」とは、特段の記載が無い限り炭素原子１〜２０を有する炭素および水素原子のみよりなる１価の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、テトラデシル、エイコシル等を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
「低級アルキル」とは特段の記載が無い限り炭素原子１〜６個を有する炭素および水素原子のみよりなる１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基である。低級アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
「低級アルコキシ」とはＲが上記の通り定義される低級アルキル基である−Ｏ−Ｒ基を意味する。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロゲン」とはフルオロ、ブロモ、クロロおよび／またはヨード基である。
【００２４】
「任意の」または「場合により」とは、後に記載する事象または状況が起こってもよいが必然ではないこと、および、その記述がその事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば「任意の結合」とはその結合が存在してもしなくてもよいこと、および、その記述が単結合、二重結合または三重結合を含むことを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にも、そして他の面においても望ましくないものではない医薬組成物を調製する場合に有用であることを意味し、そして、獣医科用および人間用の医薬品用途のために許容されるものを包含する。
【００２６】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、上記定義の通り薬学的に許容され、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を保有する塩を意味する。このような塩には下記のもの、即ち：
１．無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等から形成した；または、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ｏ−（ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニルプロピオン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｔ−ブチル酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチル酢酸等から形成された酸付加塩；または、
２．親化合物中に存在する酸性のプロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機または無機の塩基と配位している場合に形成される塩、
が包含される。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルアミン、エチルアミン、ヒドロキシエチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロエチルアミン、モルホリン、ピペラジンおよびグアニジン等を包含する。許容される無機の塩基は水酸化アルミニウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびヒドラジンを包含する。好ましい薬学的に許容される塩は塩酸およびトリフルオロ酢酸から形成された塩である。
【００２７】
「対象」とは哺乳類および非哺乳類を意味する。「哺乳類」とは、哺乳綱のクラスの何れかのメンバー、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；牧場動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家畜、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウスおよびモルモット等を意味する。非哺乳類の例は例えばトリ等であるが、これらに限定されない。「対象」という用語は特定の年齢および性別を指すものではない。
【００２８】
「治療有効量」とは疾患を治療するために対象に投与された場合に疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は化合物、治療すべき疾患の状態、重症度または治療すべき疾患、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当の医師および獣医の判断および他の要因により変動する。
【００２９】
「薬理学的作用」という用語は、本明細書においては治療の意図する目的を達成する対象にもたらされる作用を包含する。１つの好ましい実施形態において、薬理学的作用は治療すべき対象の血管痙攣の症状が予防、軽減または低減されることを意味する。例えば、薬理学的作用は治療される対象における血管痙攣の予防または低減をもたらすものである。
【００３０】
「病状」とは何れかの疾患、状態、症状または徴候を意味する。
【００３１】
疾患を「治療すること」または「治療」とは、下記：
１．病状に曝露されるか、その素因があるが病状の症状を経験または呈していない対象において病状を予防すること、即ち、病状の臨床症状が発生しないようにすること、
２．病状を抑制すること、即ち、病状またはその臨床症状の発生を停止させること、または、
３．病状を軽減すること、即ち、病状またはその臨床症状の一時的または持続的な退行をもたらすこと、
を包含する。
【００３２】
「プロドラッグ」とは、所望の薬理学的作用をもたらすために、投与後に患者によりインビボで代謝されて化合物の薬理学的に活性な形態となる化合物の薬理学的に不活性な形態を意味する。対象への投与の後、化合物の薬理学的に不活性な形態は生物学的な液体または酵素の影響下インビボで化合物の薬理学的に活性な形態に変換される。多くの化合物について代謝は主に肝臓で起こるが、他の組織および臓器のほぼ全て、特に肺は多様な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグの形態は例えば生体利用性を向上させるため、苦味のような不快な特徴をマスキングするため、静脈内投与のために溶解度を改変するため、または、化合物の部位特異的送達を行うために利用してよい。本明細書に記載する化合物に言及する場合は、化合物のプロドラッグ形態も包含するものとする。
【００３３】
好ましい実施形態においては、医薬組成物は少なくとも１つの血管作用性プロスタグランジン、好ましくはプロスタグランジンＥ１、浸透増強剤、重合体濃厚化剤、親油性成分、水および約３〜約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系を含む。１つの実施形態において、浸透増強剤はアルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
血管作用性プロスタグランジンは末梢血管拡張剤として作用するものであり、例えば天然に存在するプロスタグランジン、例えばＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α；天然プロスタグランジンの半合成または合成の誘導体、例えばカルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、サルプロストンおよびチアプロストである。プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＥ２が本発明の方法と共に使用するのに特に好ましい血管作用性プロスタグランジンである。
【００３５】
更にまた、非エコサノイド血管拡張剤１つ以上の同時投与が望ましい場合があり、そして場合により相乗作用を示す。プラゾシンとプロスタグランジンＥ１の組み合わせはこの点に関して特に好都合であることがわかっている。
【００３６】
適当な非エコサノイド血管拡張剤は、例えば硝酸塩、例えばニトログリセリン、２硝酸イソソルビド、４硝酸エリスリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、リンシドミンクロルヒドレート（ＳＩＮ−１）およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）；アミノ酸、例えばＬ−アルギニン；長時間および短時間作用性のα−アドレナリンブロッカー、例えばフェノキシベンザミン、ジベナミン、フェントラミン、タムスロシンおよびインドラミン、特にキナゾリン誘導体、例えばアルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシンおよびトリマゾシン；血管拡張性の天然の薬草組成物およびその生物活性抽出物、例えば牛車腎気丸、ウインターセーボリー、Ｂａｉ−ｈｕａ ｑｉａｎ−ｈｕ、ｌｉｐｏｔａｂ、柴朴湯、ビンポセチン、ギンコビロバ、ウキアゼナ、アマチャヅル、ｇｙｐｅｎｏｓｉｄｅｓ、ゴシュユ、ルテカルピン、デヒドロエボジアミン、タンジン、紫丹参、小柴胡湯、大棗、チョウセンニンジンおよびこれらの混合物（米国特許第６，００７，８２４号）；麦角アルカロイド、例えばエルゴタミンおよびエルゴタミン類縁体、例えばアセトエルガミン、ブラズエルゴリン、ブロムエルグリド、シアンエルゴリン、デロルゴトライル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトライル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリドおよびテルグリド；抗高血圧剤、例えばジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジル；血管拡張剤、例えばニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモールおよびイソクスプリン；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；トラゾドンおよび血管作用性腸ペプチドを包含するが、これらに限定されない。
【００３７】
プロスタグランジンＥ１は当業者がよく知るものである。その薬理学的活性、副作用および通常の用量範囲に関しては種々の文献が参照されている、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５１ｓｔ Ｅｄ．（１９９７），Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．（１９９６）およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２８ｔ Ｅｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照できる。本発明において参照するプロスタグランジンＥ１並びに他の化合物は生理学的に適合性のある塩およびそのエステル誘導体を含む薬学的に許容される誘導体を包含するものとする。
【００３８】
医薬組成物中のプロスタグランジンＥ１のような血管作用性プロスタグランジンの量は治療有効量であり、必然的に所望の用量、剤形（例えば座剤または局所用）および使用する血管作用性プロスタグランジンの特定の形態に応じて変動する。「プロスタグランジン」という用語は本明細書においては一般的にプロスタグランジンの遊離の酸および薬学的に許容されるその誘導体、例えばＰＧＥ１、薬学的に許容されるその塩および低級アルキルエステル（「低級アルキル」という用語は本明細書においては炭素原子１〜４個を含む直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する）を指す。組成物は一般的に組成物の総重量を基にして血管作用性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１０．００１％〜１％を含有し、典型的には０．０５％〜１％、好ましくは０．１％〜０．５％を含有する。
【００３９】
血管作用性プロスタグランジンと組み合わせて使用する場合は、ピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤、例えばプラゾシンは、使用する特定のピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤の力価および血管作用性プロスタグランジンの種類と用量に応じて、単位用量当たり、約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇの量で存在する。血管作用性プロスタグランジンおよびピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤の用量および比率は予定外の実験を行うことなく当業者が日常的に決定できる。
【００４０】
プロスタグランジン製剤も含めて単独では大部分の薬剤は他の薬物送達経路により得られる濃度水準に匹敵するものを与えられるほど皮膚を十分には透過しない。この問題を克服するために、局所用薬物処方は典型的には皮膚浸透増強剤を含有する。皮膚浸透増強剤はまた吸収増強剤、加速剤、アジュバント、可溶化剤、吸着促進剤等とも称される。名称に関わらず、そのような薬剤は皮膚を通過する薬物の吸収を向上させる働きを有する。理想的な浸透増強剤は皮膚を通過する薬物の流入を増大させるのみならず、皮膚を刺激、感作または損傷することなくこれを行う。更にまた理想的な浸透増強剤は使用可能な剤形（例えばクリームまたはゲル）の物理的な品質または局所用組成物の化粧品としての品質に悪影響を与えてはならない。
【００４１】
広範な種類の化合物が皮膚を通過する薬物の浸透の速度を増大させる場合のその有効性について評価されている。例えば種々の皮膚浸透増強剤の使用と試験を検討しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ． ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｈｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ．（１９９７）を参照できる。プロスタグランジンの局所用組成物において使用するための適当な浸透増強剤は米国特許第４，９８０，３７８号、第５，０８２，８６６号および第６，１１８，０２０号および国際公開ＷＯ９５／０９５９０号に開示されている。プロスタグランジンの送達のためにこのような浸透増強剤を使用している局所用組成物は米国特許第６，０４６，２４４号、第６，３２３，２４１号および第６，４８９，２０７号に記載されている。
【００４２】
本発明の局所用組成物は１つ以上の浸透増強剤を含有することができる。本発明のための好ましい浸透増強剤に含まれるものは、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチルラウレート、トリエタノールアミン、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、ラウリン酸、ラウロカプラム（Ａｚｏｎｅ（商標））、ジオキソラン（米国特許第４，８６１，７６４号に記載）、大環状ケトン、ＨＰ−１０１、オキサゾリジオンおよび生体分解性浸透増強剤（Ｗｏｎｇ等への米国特許第４，９８０，３７８号および第５，０８２，８６６号に記載、例えばアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート（例えばドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート（ＤＤＡＩＰ））、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルカノールアルカノエート（国際公開ＷＯ９５／０９５９０号）およびこれらの混合物である。存在する場合は、イソプロピルミリステートは約０．１〜約１０重量％、好ましくは約３重量％の量で存在する。存在する場合はトリエタノールアミンは約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％の量で存在する。存在する場合はラウリン酸は約０．１〜約５重量％、好ましくは約１重量％の量で存在する。
【００４３】
浸透増強剤は血管作用性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１の浸透を増強するのに十分な量で存在する。特定の量は必然的に、所望の放出速度および使用するプロスタグランジンＥ１の特定の形態に従って変動する。一般的に浸透増強剤は組成物の総重量に基づいて約０．５〜約２０重量％の量で存在する。好ましくは、浸透増強剤は組成物の約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する。より好ましくは浸透増強剤は組成物の約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する。
【００４４】
一般的に適当な浸透増強剤は上記したもの並びにスルホキシド、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、界面活性剤、テルペン、アルカノン、有機酸およびこれらの混合物から選択できる。一般的にはＣｈａｔｔａｒａｊ，Ｓ．Ｃ． ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｂ．，Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｐｐ．５−２０， ｉｎ Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．，ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．，（ｅｄｓ），Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ， ｉｎ Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．） Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ．（１９９７）を参照できる。適当なスルホキシドはジメチスルスホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびこれらの混合物を包含する。適当なアルコールはエタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコールおよびこれらの混合物を包含する。適当な脂肪酸は吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸およびイソステアリン酸およびこれらの混合物を包含する。
【００４５】
適当な脂肪酸エステルはイソプロピルｎ−ブチレート、イソプロピルｎ−ヘキサノエート、イソプロピルｎ−デカノエート、イソプロピルミリステート、、イソプロピルパルミテート、オクチルドデシルミリステート、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸ジエチル、ラウリン酸エチルおよびこれらの混合物を包含する。適当なポリオールはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオールおよびこれらの混合物を包含する。
【００４６】
適当なアミドは尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、ピロリドン誘導体、環状アミド、ヘキサメチレンラウロアミドおよびその誘導体、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびこれらの混合物を包含する。適当なピロリドン誘導体は１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−デシル−チオエチル−２−ピロリドン（ＨＰ−１０１）、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキピロリドン、Ｎ−タローアルキピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を包含する。適当な環状アミドは１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム、Ａｚｏｎｅ（登録商標））、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オンおよびこれらの混合物を包含する。
【００４７】
適当な界面活性剤はアニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、胆汁酸塩およびレシチンを包含する。適当なアニオン系界面活性剤はラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物を包含する。適当なカチオン系界面活性剤は臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムおよびこれらの混合物を包含する。適当なノニオン系界面活性剤はα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリエチレングリコールエステルおよびこれらの混合物を包含する。適当なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体はポロキサマー２３１、１８２および１８４およびこれらの混合物を包含する。適当なポリオキシエチレンエーテルは４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０）、（Ｂｒｉｊ９３）、（Ｂｒｉｊ９６）、２０−オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ９９）およびこれらの混合物を包含する。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルはモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｐａｎ２０）、モノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）およびモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）およびこれらの混合物を包含する。適当な脂肪酸のポリエチレングリコールエステルは８−オキシエチレンステアレートエステル（Ｍｙｒｊ４５）、（Ｍｙｒｊ５１）、４０−オキシエチレンステアレートエステル（Ｍｙｒｊ５２）およびこれらの混合物を包含する。適当な胆汁酸塩はコール酸ナトリウム、ラウロコール酸のナトリウム塩、グリコール酸およびデスオキシコール酸およびこれらの混合物を包含する。
【００４８】
適当なテルペンはＤ−リモネン、α−ピネン、β−エンレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ゲラニオール、シクロヘキセンオキシド、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、イラン油、アニス油、ケノポジ油、ユーカリ油およびこれらの混合物を包含する。適当なアルカノンはＮ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカンおよびこれらの混合物を包含する。適当な有機酸はクエン酸、コハク酸、サリチル酸、サリチル酸塩（例えばメチル、エチルおよびプロピルグリコール誘導体を含む）、酒石酸およびこれらの混合物を包含する。
【００４９】
好ましい実施形態においては、浸透増強剤はアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートまたはこれらの混合物でる。簡便のためにアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートおよび（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートはアルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルの表記のもとに統合される。
【００５０】
本発明に適するアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは下記：
【化２】
【００５１】
［式中、ｎは約４〜約１８の値を有する整数であり；Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルよりなる群のメンバーであり；Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルよりなる群のメンバーであり；そしてＲ３およびＲ４は水素、メチルおよびエチルよりなる群のメンバーである］により示すことができる。
【００５２】
好ましいものはアルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、例えばＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アセテートおよびＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）プロピオネートおよび薬学的に許容されるその塩および誘導体である。例示される特定のアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートは下記式：
【化３】
【００５３】
のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；
および下記式：
【化４】
【００５４】
のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）を包含する。
【００５５】
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは公知である。例えばドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）はＳｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）より入手できる。更にアルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートは不整合が生じない範囲で参照により本明細書に組み込まれるＷｏｎｇ等への米国特許第４，９８０，３７８号に記載の通り更に容易に入手できる化合物から合成できる。そこに記載される通りアルキル２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートは２工程の合成により容易に調製される。第１の工程において、長鎖アルキルクロロアセテートは、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、典型的には適当な溶媒、例えばクロロホルム中における、相当する長鎖アルコールとクロロメチルクロロホルメート等との反応により調製する。反応は下記：
【化５】
【００５６】
［式中Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記の通り定義される］の通り表すことができる。反応温度は約１０℃〜約２００℃または還流温度から選択してよいが、室温が好ましい。溶媒の使用は任意である。溶媒を使用する場合は、広範な種類の有機溶媒を選択してよい。塩基の選択も重要ではない。好ましい塩基は第３アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン等である。反応時間は一般的に約１時間〜３日の範囲である。
【００５７】
第２の工程においては、長鎖のアルキルクロロアセテートを以下のスキーム：
【化６】
【００５８】
［式中ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の通り定義される］に従って適切なアミンと縮合する。過剰なアミン反応体は典型的には塩基として使用し、そして、反応は適当な溶媒、例えばエーテル中で行うのが好都合である。この第２の工程は好ましくは室温で行うが、温度を変えてもよい。反応時間は通常は約１時間〜数日の範囲である。好都合な精製法を適用することにより、得られるエステルを医薬組成物中で使用できるようにする。
【００５９】
適当な（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエートは下記式：
【化７】
【００６０】
［式中、ｎは約５〜約１８の値を有する整数であり；ｙは０〜約５の値を有する整数であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アリールよりなる群のメンバーであり；そしてＲ８は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アリールよりなる群のメンバーである］により表すことができる。適当な（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエートの調製および既知浸透増強剤を超える利点については国際公開ＷＯ９５／０９５９０号に開示されている。
【００６１】
好ましいものは（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、例えばＣ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルおよび薬学的に許容されるその塩である。例示される特定の（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは下記式：
【化８】
【００６２】
の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）；
下記式：
【化９】
【００６３】
の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールミリステート（ＤＡＩＰＭ）；
下記式：
【化１０】
【００６４】
の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールオレエート（ＤＡＩＰＯ）を包含する。
【００６５】
（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノールアルカノエートはトリエチルアミンの存在下ラウロイルクロリドに相当するアミノアルキノールを反応させることにより容易に調製される。クロロホルムのような溶媒は任意であるが好ましい。例えば１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールをクロロホルム中およびトリエチルアミンの存在下、ラウロイルクロリドと反応させて１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）を形成することができる。本発明のための適当な浸透増強剤のうち、ＤＤＡＩＰが一般的には好ましい。
【００６６】
浸透増強剤はプロスタグランジンＥ１の浸透を増強するのに十分な量で存在する。特定の量は必然的に所望の放出速度および使用するプロスタグランジンＥ１の特定の形態に応じて変動する。一般的にはこの量は組成物の総重量を基にして約０．５％〜約１０％の範囲である。１つの実施形態において、血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１である場合は、浸透増強剤は組成物の約０．０１〜約５重量％の量のＤＤＡＩＰである。
【００６７】
更に、他の知られた経皮浸透増強剤も所望により添加してよい。例示されるものはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（商標）、Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、カルシウムチオグリコレート、オキサゾリジノン、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、および、大環状増強剤、例えば大環状ケトンである。
【００６８】
天然および修飾された多糖類のガムもまた組成物の重要な成分である。適当な代表的ガムは天然および修飾されたガラクトマンナンガム類である。ガラクトマンナンガムはＤ−ガラクトースおよびＤ−マンノース単位を含有する炭水化物重合体、またはそのような重合体の他の誘導体である。比較的多数のガラクトマンナン類が存在し、それらはその起源に応じて組成が異なる。ガラクトマンナンガムは（１→４）結合したβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の直鎖構造を特徴としている。主鎖に（１→６）結合した単一メンバーのα−Ｄ−マンノピラノシル単位は側鎖として存在する。ガラクトマンナンガムは２種のマメ植物（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓおよびｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）の何れかの種子の粉砕内胚乳であるグアガムおよびイナゴマメの木（ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の内胚乳中に存在するローカストビーンガムを包含する。適当な修飾多糖類ガムは天然および置換された多糖類ガムのエーテル、例えばカルボキシメチルエーテル、エチレングリコールエーテルおよびプロピレングリコールエーテルを包含する。例示される置換多糖類ガムはメチルセルロースである。
【００６９】
他の適当な代表的ガムは寒天ガム、カラギーナンガム、ガッティガム、カラヤガム、ラムサンガムおよびキサンタンガムを包含する。本発明の組成物は種々のガムの混合物またはガムと酸性重合体の混合物を含有してよい。
【００７０】
ガムおよび特にガラクトマンナンガムはよく知られた物質である。例えばＩｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｇｕｍｓ： Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ＆ Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｗｈｉｓｔｌｅｒ Ｒ．Ｌ． ａｎｄ ＢｅＭｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｎ．（ｅｄｓ．），３ｒｄ Ｅｄ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９２）およびＤａｖｉｄｏｓｎ Ｒ．Ｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕｍｓ ＆ Ｒｅｓｉｎｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．（１９８０）を参照できる。大部分のガムは種々の形態、一般的には粉末で市販されており、そして食品および局所用組成物においてそのまま使用できる。例えば粉末形態のローカストビーンガムはＴｉｃ Ｇｕｍｓ Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ，ＭＤ）より入手可能である。
【００７１】
多糖類ガムを存在させる場合は、組成物の総重量を基にして約０．１％〜約５％の範囲で存在し、好ましくは０．５〜３％の範囲である。１つの実施形態においては、多糖類ガム２．５重量％が存在する。代表的な組成物は後記する実施例において記載する。
【００７２】
多糖類ガムの任意の代替はポリアクリル酸重合体である。ポリアクリル酸重合体の一般的な品種は「カーボマー」として一般的に知られている。カーボマーはポリアルケニルポリエーテルと緩く交差結合したポリアクリル酸重合体である。これは「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）」の名称の下にＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ，Ｏｈｉｏ）から市販されている。カーボマーの特に好ましい品種は「ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０」の名称のものである。
【００７３】
使用に適する他のポリアクリル酸重合体は「Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）の名称の下に市販されている。Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）はＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートおよび１つ以上のアクリル酸、メタクリル酸またはスクロースのアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルと交差結合したそれらの単純なエステルの１つの単量体の共重合体である。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）増強剤はジビニルグリコールと交差結合したポリアクリル酸である。
【００７４】
ポリアクリル酸重合体が存在する場合は、それらは組成物の総重量を基にして約０．５％〜約５％に相当する。
【００７５】
本発明の実施に適する半固体組成物および浸透増強剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０４６，２４４号、第６，１１８，０２０号および第６，３２３，２４１号に詳述されている。
【００７６】
半固体の組成物は組成物が投与部位に自然に保持されるような適当に選択された粘度を有する。半固体の組成物はニュートンまたは非ニュートンレオロジーの特性を示す。一部の好ましい実施形態においては、本発明の半固体の組成物は非ニュートンのレオロジー特性を示し、即ちその場合、見かけの粘度は組成物に適用される剪断速度に依存する。好ましくは、組成物は「シアシニング」レオロジー特性を有する。本明細書においては「シアシニング」とは、見かけの粘度の低下が時間非依存性（擬似可塑性）、時間依存性（チクソ性）または流動が開始する前に超過しなければならない応力として定義される降伏応力に関わるものであるかどうか（ビンガム塑性体および一般化ビンガム塑性体）に関わらず、見かけの粘度（剪断速度に対する剪断応力の比）の低下を指すものとする。一般的にはＨａｒｒｉｓ，Ｊ．，＆Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｌ．“Ｎｏｎ−Ｎｅｗｔｏｎｉａｎ Ｆｌｕｉｄ”，ｐｐ．８５６−８５８ ｉｎ Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．，ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３を参照できる。組成物の適当な粘度範囲は約５０００センチポアズ（ｃｐｓ）〜約２００００ｃｐｓ、好ましくは約７０００〜約１３０００ｃｐｓである。
【００７７】
別の重要な成分は親油性の成分である。本明細書においては「親油性成分」とは親油性および親水性の両方である薬剤を指す。医薬品分野の当業者の知る通りある化合物の親油性の性質または「親油性」は分配係数を用いることにより他の化合物との比較のために日常的に定量される。分配係数は不均一な系（２相の）が平衡状態にある場合の２相の間の物質の分布の比として国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により定義され；２相中の同じ分子種の濃度（または厳密には活性）の比は一定温度において一定である。
【００７８】
Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステルおよびそれらの混合物が親油性成分として機能できる。例示される適当なアルコールはエタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールであり、適当なエステルは酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルである。本明細書においては「脂肪族アルコール」という用語はポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールを包含する。１つの実施形態においては、アルコールとエステルの混合物が好ましく、特にエタノールとラウリン酸エチルの混合物が好ましい。別の実施形態においてはイソプロピルミリステート約０．１〜約１０重量％、好ましくはイソプロピルミリステート約３重量％をエチルラウレートの代替とする。一部の実施形態においては、親油性成分は少なくとも１つの液体ポリオールを包含する。好ましい実施形態においては、液体ポリオールはポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール６００よりなる群から選択されるポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールを使用する場合は、ポリエチレングリコールは組成物の総重量を基にして約１重量％〜約２５重量％の量で存在する。好ましいポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）である。存在する場合は、ポリエチレングリコール４００は組成物の総重量を基にして約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約３重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【００７９】
１つの実施形態において、親油性成分を含むＣ２〜Ｃ３０脂肪族エステルおよびその混合物はモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるグリセロールのＣ８〜Ｃ３０脂肪族エステルを包含する。適当な脂肪族エステルは飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸およびこれらの混合物のグリセリルエステルを包含する。適当な飽和脂肪酸はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸を包含する。好ましい実施形態においては、、ラウリン酸約０．１〜約５重量％、好ましくは約１重量％が存在する。適当な不飽和脂肪酸はオレイン酸、リノール酸およびリノレン酸を包含する。適当なグリセリルエステルはグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを包含し、好ましくはトリミリスチンである。
【００８０】
必要とされる親油性成分の濃度は必然的に、所望の半固体のコンシステンシーおよび所望の皮膚浸透促進作用のような他の要因により変動する。親油性成分の濃度は組成物の総重量を基にして０．５重量％〜４０重量％の範囲が適当である。好ましい局所用組成物は組成物の総重量を基にして７重量％〜４０重量％の範囲の親油性成分を含有する。
【００８１】
脂肪族アルコールおよび脂肪族エステルの混合物を使用する場合は、アルコールの適当な量は０．５％〜１０％の範囲である。１つの好ましい実施形態においては、アルコールの量は５％〜１５％の範囲であり、脂肪族エステルは２％〜１５％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。別の好ましい実施形態においては、アルコールの量は０．５％〜１０％の範囲であり、脂肪族エステルは０％〜１０％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。
【００８２】
必要とされる親油性成分の濃度は必然的に、所望の半固体のコンシステンシーおよび所望の皮膚浸透促進作用のような他の要因により変動する。好ましい局所用組成物は、組成物の総重量を基にして７重量％〜４０重量％の範囲の親油性成分を含有する。脂肪族アルコールおよび脂肪族エステルの混合物である親油性成分を使用する場合は、アルコールの好ましい量は５％〜１５％の範囲であり、脂肪族エステルは２％〜１５％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。
【００８３】
任意であるが好ましい成分は乳化剤である。重要な要因ではないが、適当な乳化剤は一般的に親水性−親油性バランス値１０超を示す。スクロースエステル、そして特にスクロースステアレートは組成物のための乳化剤として機能できる。スクロースステアレートは種々の製造元より入手できるよく知られた乳化剤である。乳化剤を使用する場合は、組成物の総重量を基にして約２％までの量で存在するスクロースステアレートが好ましい。スクロースステアレート乳化剤の好ましい量は多糖類ガムに対する乳化剤の重量比としても表示できる。所望の半固体のコンシステンシーおよび分離抵抗性を得るためには、１対６の乳化剤対ガムの比が好ましく、１対４の比が最も好ましい。
【００８４】
ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、好ましくはセトステアリルアルコールおよび脂肪酸グリセリドを包含する他の乳化剤もまた適当である。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルは、モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｐａｎ２０）、モノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）およびモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）およびこれらの混合物を包含する。好ましい脂肪酸グリセリドはグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを包含する。
【００８５】
組成物は酸緩衝系を含む。酸緩衝系は所望の範囲内に組成物のｐＨを維持または緩衝する働きを有する。「緩衝系」または「緩衝剤」という用語は、本明細書においては、水溶液中にある場合に、酸または塩基が添加された場合にｐＨ（即ち水素イオン濃度または活性）の大きな変化に抵抗してそのような溶液を安定化させる溶質の物質を指す。即ち上記した範囲における初期緩衝ｐＨ値からのｐＨの変化に対する抵抗に関与する溶質の薬剤はよく知られている。多くの適当な緩衝剤が存在するが、リン酸カリウム１水和物が本発明の組成物のために有効であることがわかっている。
【００８６】
医薬組成物の最終ｐＨ値は生理学的に適合性のある範囲内で変動してよい。必然的に最終ｐＨ値はヒトの皮膚に対して刺激性のないものである。この制約の下に、プロスタグランジンＥ１の安定性を向上させるため、および、必要なコンシステンシーを調節するためにｐＨを選択してよい。１つの実施形態においては、好ましいｐＨ値は約３．０〜７．４、より好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜６．０である。
【００８７】
組成物の残余の成分は水であり、これは精製することが必要である。組成物は組成物の総重量を基にして約５０〜約９０％の範囲の水を含有する。存在する水の特定の量は重要ではないが、所望のコンシステンシーおよび/または他の成分の濃度を得るために調節する。
【００８８】
プロスタグランジンＥ１安定化剤、着色剤、レオロジー調節剤および保存料は、それらがプロスタグランジンＥ１の皮膚浸透を過剰に制限せず、所望の半固体のコンシステンシーを妨害しないような範囲まで添加することができる。
【００８９】
意図される半固体組成物の剤形はクリーム、ゲル、軟膏、コロイド状懸濁液等であり、そして更に経皮パッチ等の装置と共に使用するのに適する組成物であってよいが、これらに限定されない。
【００９０】
上記した成分は半固体製剤全体に渡って均一に分散してプロスタグランジンＥ１を含む安定な組成物を与えるような何れかの順序および方法で組み合わせてよい。このような組成物を調製する１つの可能な方法では、予備混合された水／緩衝液中に多糖類ガム（またはポリアクリル酸重合体）を均一に分散し、そして次に得られた混合物を十分均質化（即ち混合）し、これを「パートＡ」と表示することができる。乳化剤を存在させる場合は、これを水／緩衝液に添加した後に多糖類ガムを分散させる。パートＡのｐＨ値を所望の水準に調節する何れかの適当な方法を用いてよく、例えば濃リン酸または水酸化ナトリウムを添加するなどしてよい。
【００９１】
別途、それ自体がアルコール、エーテルまたはアルコールとエステルの混合物であってよい親油性の成分中でプロスタグランジンＥ１を攪拌しながら溶解させる。次に浸透増強剤を添加する。あるいは、親油性成分がアルコールとエステルの両方を含む場合は、プロスタグランジンＥ１をアルコールに溶解した後に、浸透増強剤、次いでエステルを添加することができる。いずれの場合においても、得られる混合物は「パートＢ」と表示することができる。最終工程では一定の混合下にパートＢをパートＡに緩徐に添加（例えば滴下）する。
【００９２】
得られた局所用組成物は、比較すれば、薬剤の過剰負荷を伴わない改善されたプロスタグランジンＥ１の透過性および生体利用性、低減した皮膚の損傷および関連する炎症、および、剤形設計における増大した柔軟性を含む上記した好都合な特性を示す。これらの組成物は、他の送達方法に伴う低い生体利用性および急速な化学的分解を回避しながら、末梢血管疾患、男性不能およびプロスタグランジンＥ１で治療される他の障害の長期間の治療のために使用できる。対象の皮膚への局所用組成物中でのプロスタグランジンＥ１の適用は、対象に対して継続的に所定量のプロスタグランジンＥ１を投与できるようにし、そして、注射によるより高用量の単回または複数回の投与で生じる望ましくない作用を回避する。除放性の投薬速度を維持することにより、対象の標的組織におけるプロスタグランジンＥ１の濃度は最適治療範囲内により良好に維持できる。
【００９３】
１つの実施形態においては、組成物は組成物の総重量を基にして修飾多糖類ガム約０．０１％〜約５％；ＰＧＥ１、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるプロスタグランジン約０．００１％〜約１％；ＤＤＡＩＰまたはその塩約０．５％〜約１０％；エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される低級アルコール約０．５％〜約１０％；ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるエステル約０．５％〜約１０％；および酸緩衝剤を含む。好ましくは組成物はまた約２％までのスクロースステアレートを含む。
【００９４】
場合により、組成物はまた乳化剤約５％までを含む。好ましくは組成物はまた乳化剤約２％までを含む。適当な乳化剤はポリソルベート類、例えばＴｗｅｅｎ、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを包含する。好ましい乳化剤はトリミリスチンである。
【００９５】
本発明の実施は以下の実施例において説明するとおりである。これらの実施例は本発明の範囲を限定するのではなく、説明するものである。プロスタグランジンＥ１の有効性に悪影響を及ぼさない治療用組成物の変更は当業者の知るとおりであり、本発明の範囲に包含されるものである。例えば着色料、抗微生物性保存料、乳化剤、香料、プロスタグランジンＥ１安定化剤等のような添加成分は、得られる組成物が上記した望ましい特性を維持する限り、組成物中に含有させてよい。保存料を存在させる場合は、通常は約０．０５〜約０．３０％の量で添加する。適当な保存料はメチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を包含する。適当な香料および芳香剤は当該分野で知られており；適当な芳香剤は組成物の総重量を基に約５％までのミルテノール、好ましくは約２％のミルテノールである。本発明の組成物は、所望により少量、約０．０１〜約４重量％の局所麻酔剤を含有できる。典型的な局所麻酔剤はリドカイン、ジクロニン、ジブカイン、薬学的に許容されるその塩およびその混合物を包含する。１つの好ましい実施形態においては、局所麻酔剤は組成物の総重量を基にして約０．５のジクロニンである。
【００９６】
医薬品製剤は好ましくは単位剤形にある。このような形態において、製剤は活性成分の適量を含有する単位用量に細分する。単位剤形はパッケージ入りの製剤であり、その場合、個々の量の医薬品製剤を含有するパッケージは例えば剛性のプラスチックディスペンサーまたは可撓性のパックである。
【００９７】
本発明の別の態様は、ラベル表示された使用説明書と組み合わせて、適当な容器中に、好ましくは米国特許第６，２２４，５７３号に開示されているディスペンサーのような容器中に、上記した勃起機能不全を治療するための組成物を含む製品である。あるいは、容器は適当なオリフィスサイズを有するチューブ、例えば先端延長チューブ、パウチ、パックまたはスクイズボトルであることができ、何れかの適当な材料、例えば剛性プラスチックまたは可撓性プラスチックから製造できる。
【００９８】
ラベルの使用説明書はパンフレット、製品のパッケージに貼り付けられた、またはそれに伴ったラベルの形態である。
【００９９】
特段の記載が無い限り、各組成物は従来通りそれぞれの記載した成分を共に混合することにより調製する。
【０１００】
実施例１
典型的な組成物
典型的な組成物Ａを以下の通り調製した。パートＡはプロスタグランジンＥ１（Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ ＵＳＰ）０．４部をエタノール５部に溶解することにより形成した。次に、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート５部をアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に混合し、次にラウリン酸エチル５部を添加した。
【０１０１】
パートＢはｐＨ５．５の水／緩衝液から調製した。水／緩衝液は精製水に十分なリン酸カリウム１水和物を添加して０．１Ｍ溶液を作成することにより調製した。水／緩衝液のｐＨは強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎリン酸）を用いて５．５に調節した。緩衝液は総組成物の約８０部に相当した。本明細書において特定する全ての部は重量部である。
【０１０２】
緩衝液にラウリン酸エチル０．５部を添加した。次にローカストビーンガム（粉末形態）を緩衝液に分散させ、ホモゲナイザーを用いて均質化した。以下の表１は成分を列挙したものである。
【０１０３】
得られた組成物はパッチおよび接着テープのような支持部材を必要とすることなく皮膚に適用するのに適した延展可能な半固体であった。組成物は外観が均質であると同時に分離に対して抵抗性であった。
【表１】
【０１０４】
別の典型的な組成物Ｂ〜Ｉは表１に列挙した成分を用いて同様の方法において調製される。上記した通り、組成物Ｈのような別の実施形態においては、組成物は修飾された多糖類ガム、好適には修飾されたガラクトマンナンガム、例えばグアガムを含んでよい。あるいは、ポリアクリル酸共重合体を多糖類ガムの代わりに使用してよい。
【０１０５】
実施例２
血管痙攣に対するアンタゴニストとしての局所用ＰＧＥ１組成物の薬力学的試験
塩酸アドレナリンにより誘導された血管痙攣に対する局所用ＰＧＥ１組成物（所定量のＰＧＥ１を含有するように適宜調節された実施例１の組成物Ｈ）の鎮痙（痙攣の退行）および血管拡張の作用をウサギ耳における血管直径の変化をモニタリングすることによりインビボで試験した。
【表２】
【０１０６】
注記:陽性対照はＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１滅菌クリームとし、他の全てのＰＧＥ１クリーム製剤は２．５重量％のＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含んでいた。スミアンキシンはバオジングニング（１０％ＥＤＴＡ存在下の５％塩酸ジメチルアニリンチアゾール）とハロペリドールの混合物である。
【０１０７】
試験に使用した性別不問の体重２〜３ｋｇのニュージーランドウサギはＢｒｅｅｄ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｙｕａｎｃｈｅｎｇ Ｍｉａｏｍｕ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．，ｌｉｃｅｎｃｅ Ｎｏ．ＳＣＫ２００２−００４により提供された。全身麻酔はＳＵＭＩＡＮＸＩＮ（０．３ｍｌ／ｋｇ）の筋肉内注射により誘導した。ウサギ合計６０匹を無作為に群当たり１０匹の６群に割り付けた。試験は２０℃の一定室温において実施した。血管はＳｏｎｙ ＤＳＣ−Ｓ７５デジタルカメラを用いて造影し、記録した。血管の直径をＡｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ６．０ソフトウエアを用いて測定した。
【０１０８】
ウサギ耳を剃毛して調製した後、塩酸アドレナリン（１ｍｇ／ｍｌ）０．０５ｍｌを耳基部上１ｃｍの中心動脈の周囲の組織に注射した。血管痙攣は典型的にはアドレナリン注射後約５分に観察された。種々のＰＧＥ１濃度の局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、耳中心動脈の典型的な血管痙攣の出現後１０分に耳基部上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％の濃度でＰＧＥ１を投与することによりそれぞれ８０、１６０、３２０および６４０マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量が与えられた。
【０１０９】
デジタル写真は血管痙攣の誘導後１０分、および、種々のＰＧＥ１局所用組成物の投与後１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について撮った。
【０１１０】
デジタル画像をコンピューターにアップロードし、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ６．０ソフトウエアを用いて分析した。耳基部上１．５ｃｍの点における中心動脈の直径を０．１ｍｍの精度で測定した。データは平均の直径±標準偏差（ＳＤ）として以下の表３に示すとおりであり；ｔ検定を用いて統計学的分析を行った。
【表３】
【０１１１】
図１Ａ−１Ｂはウサギの右（図１Ａ）および左（図１Ｂ）の耳の光透過による剃毛背面部の画像である。各図の矢印２本は両方の耳の基部の近傍の中心動脈および静脈に隣接する組織への０．１％アドレナリン溶液２ｍｌの注射後５分に観察された血管痙攣を示す。
【０１１２】
図２Ａ−２Ｂは右耳の底部近傍の中心動脈および静脈に隣接する皮膚上への０．４％局所用ＰＧＥ１組成物１２５ｍｇの局所適用後約５分の図１のウサギの右（図２Ａ）および左（図２Ｂ）の耳の光透過による剃毛背面部の画像である。適用後１５分において、右耳の全ての血管は血管痙攣部位（２本の矢印の間）も含めて拡張している。適用後３５分には全ての血管は正常に拡張し、良好な循環を示した。比較においてブランク対照を投与した左耳の血管は血管痙攣が持続している（矢印、図２Ｂ）。
【０１１３】
平均のデータは上記表３に平均直径±標準偏差（ＳＤ）、Ｎ＝１０で示し、図３にグラフで示した。図３は図１および図２において説明したウサギ耳における血管痙攣の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、血管痙攣が耳中心動脈に生じた典型的な時間の１０分後に耳基部の上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、１６０（黒三角）、３２０（Ｘ）および６４０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）および陽性対照（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）を設けた。デジタル写真は血管痙攣の誘導後１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について撮った。データは平均血管直径±標準偏差で示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。
【表４】
【０１１４】
初期血管直径に回復するまでに要する平均時間を上記表４に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）、ＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物および８０μｇＰＧＥ１を含有する局所用組成物は試験中の１２０分以内に血管直径の回復をもたらさなかった。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物は血管直径の回復をもたらし、回復に要する時間は用量依存的に減少していた。本試験においては、閾値超の有効用量であるＰＧＥ１３２０ｍｇ用量においてＤＤＡＩＰ含有および非含有の組成物の間には６倍を超える差があった。
【表５】
【０１１５】
初期血管直径に回復するまでに要する平均時間を、ベースライン超過した付加的血管拡張を示している上記表５に示す。ブランク対照組成物、ＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物および０．１重量％ＰＧＥ１を含有する局所用組成物を用いた治療は血管直径が血管痙攣前の数値より大きかった場合、試験中の１２０分以内に血管直径の回復をもたらさなかった。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物の投与は血管の用量依存的拡張をもたらした。「陽性」はＤＤＡＩＰを含有しない３２０μｇ（０．４重量％）ＰＧＥ１を含有する組成物により得られた結果を示している。この試験においては同じ有効用量であるＰＧＥ１３２０ｍｇのＤＤＡＩＰ含有および非含有の組成物の作用には３倍超の差があったことに留意すべきである。
【０１１６】
薬剤投与後１０分および１５分：ブランク対照群と比較して、８０μｇＰＧＥ１クリームおよび陽性対照組成物によりもたらされた血管直径の変化は有意（Ｐ＞０．０５）でなかったが、他のＰＧＥ１組成物の残余によりもたらされた血管直径の変化はＰ＜０．０１水準で有意であった。有意差（Ｐ＜０．０１）は３２０μｇおよび６４０μｇのＰＧＥ１処置群の間（ｐ＞０．０５）を除く全ての処置群間で観察された。
【０１１７】
薬剤投与後３０分：ブランク対照投与群と比較して、血管直径変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が陽性対照投与群（Ｐ＞０．０５）を除くＰＧＥ１濃度の各々の処置群について観察された。実験投与群のうち、有意差（Ｐ＜０．０１）は３２０μｇおよび６４０μｇのＰＧＥ１投与群の間（ｐ＞０．０５）を除く全ての投与群間で観察された。
【０１１８】
薬剤投与後６０分および９０分：ブランク対照投与群と比較して、血管直径変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が８０μｇ投与および陽性対照の投与群（Ｐ＞０．０５）を除くＰＧＥ１濃度の各々の投与群について観察された。実験投与群のうち、有意差（Ｐ＜０．０１）は３２０μｇおよび６４０μｇのＰＧＥ１投与群の間（ｐ＞０．０５）を除く全ての投与群間で観察された。
【０１１９】
薬剤投与後１２０分：ブランク対照投与群と比較して、血管直径変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が８０μｇ、１６０μｇＰＧＥ１および陽性対照の投与群（Ｐ＞０．０５）を除くＰＧＥ１濃度の各々の投与群について観察された。実験投与群のうち、有意差（Ｐ＜０．０１）は３２０μｇおよび６４０μｇのＰＧＥ１投与群の間（ｐ＞０．０５）を除く全ての投与群間で観察された。
【０１２０】
結果はブランク対照群と比較して、全ての時点において３２０μｇおよび６４０μｇＰＧＥ１投与群で有意差（Ｐ＜０．０１）が観察されたが、これら後者２群の間には著しい変化が無かった（Ｐ＜０．０５）ことを示している。ＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含有する局所用組成物の場合は０．２〜０．８重量％の範囲のＰＧＥ１で用量依存効果が観察されたが、ＰＧＥ１０．４重量％を含有するがＤＤＡＩＰを含有しない局所用組成物はＰＧＥ１を含有しないブランク対照群と同等の作用を有していた。
【０１２１】
実施例３
局所用ＰＧＥ１組成物を用いた血管痙攣の治療における血管灌流容量変化のレーザードプラー試験
塩酸アドレナリンにより誘導された血管痙攣に対する局所用ＰＧＥ１組成物（所定量のＰＧＥ１を含有するように適宜修飾された実施例１の組成物Ｈ）の鎮痙（血管痙攣の拮抗）および血管拡張の作用をウサギ耳の中心動脈の血管灌流容量変化をモニタリングすることにより試験した。上記実施例２に記載した通りウサギを入手し、麻酔し、血管痙攣を誘導した。ウサギ合計６０匹を無作為に群当たり１０匹の６群に割り付けた。
【０１２２】
血管灌流容量および皮膚温度はＰｅｒｉＦｌｕｘ５０００レーザードプラー血流量測定システム（Ｐｅｒｉｍｅｄ ＡＢ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて測定した。上記実施例２の場合のように、種々のＰＧＥ１濃度の局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、耳中心動脈の典型的な血管痙攣の出現後１０分に耳基部上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。レーザープローブを耳基部の上約１．５ｃｍの中心動脈の領域に固定した。測定は麻酔後の正常な状態の時点、血管痙攣後１０分、薬剤投与後１０分、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分に行った。
【表６】
【０１２３】
平均のデータは上記表６に平均血管灌流容量±標準偏差（ＳＤ）、Ｎ＝１０で示し、図４にグラフで示した。図４は経皮レーザードプラー血流量測定により測定したウサギ耳の血管痙攣における血管灌流容量の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、血管痙攣が耳中心動脈に生じた典型的な時間の１０分後に耳基部の上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、１６０（黒三角）、３２０（Ｘ）および６４０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）および陽性対照（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）を設けた。測定は血管痙攣の誘導後１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について行った。データは平均±標準偏差で示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。陽性対照、０μｇおよび８０μ群は薬剤投与後１２０分の試験終了時までに正常な血管灌流を達成できなかった。
【表７】
【０１２４】
血管痙攣後１０分〜局所用組成物の適用後１２０分に生じた累積血管灌流容量を上記表７に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）および陽性対照である浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物は血管灌流容量が僅かで同等の変化をもたらした。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物の投与は血管灌流容量のより大きい累積変化をもたらし、用量依存的な増大を示した。
【表８】
【０１２５】
初期血管灌流容量を回復するまでの局所用組成物投与後に要した平均の時間を上記表８に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）、浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物および８０μｇＰＧＥ１を含有する局所用組成物の投与は試験中の１２０分以内に血管灌流容量の回復をもたらさなかった。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物の投与は血管灌流容量の回復をもたらし、回復に要する時間は用量依存的に減少していた。
【０１２６】
薬剤投与後１０〜９０分：ブランク対照群と比較して、陽性対照群の血管灌流の変化の有意差（Ｐ＞０．０５）は観察されなかったのに対し、他のＰＧＥ１濃度の血管灌流変化の有意差（Ｐ＜０．０１）は観察された。
【０１２７】
薬剤投与後１２０分：ブランク対照群と比較して、全てのＰＧＥ１濃度群につき血管灌流変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が観察された。１６０μｇのＰＧＥ１群と比較して、陽性対照および８０μｇのＰＧＥ１濃度群（Ｐ＜０．０１）を除き、全てのＰＧＥ１濃度群で血管灌流変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が観察された。
【０１２８】
実験結果はＰＧＥ１滅菌クリームの局所適用がアドレナリン誘発血管痙攣および血管灌流変化の有効な拮抗剤であることを示している。８０μｇ〜６４０μｇの濃度範囲のＰＧＥ１で用量依存性が観察された。
【０１２９】
実施例４
ウサギ手術中の血管痙攣に対する拮抗剤としての局所用ＰＧＥ１組成物の薬物動態試験
塩酸アドレナリンにより誘導された血管痙攣に対する局所用ＰＧＥ１組成物（所定量のＰＧＥ１を含有するように適宜修飾された実施例１の組成物Ｈ）の鎮痙（痙攣の拮抗）および血管拡張の作用をウサギ耳における血管直径の変化をモニタリングすることにより試験した。
【０１３０】
ウサギは上記実施例２に記載の通り入手し、麻酔した。合計７０匹のウサギを群当たり１０匹の７群に無作為に割り付けた。
【０１３１】
血流速度および血管の断面積はＴｏｓｈｉｂａ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ ６０００システムを用いて測定し、分析した。
【０１３２】
約２ｃｍの長さの大腿動脈の部分を３ｃｍ切開して露出させた。塩酸アドレナリン（１ｍｇ／１ｍｌ）４滴を１ｍｌシリンジにより大腿動脈曝露セグメント中心表面上に滴下し、血管痙攣を誘導した。試験全体を２０℃の一定室温において実施した。塩酸アドレナリン適用後約１０分に、処置フィールドを滅菌食塩水で局所的に灌注し、滅菌パッドで乾燥した。種々のＰＧＥ１濃度の局所用組成物４０ｍｇの単回投与を単離された大腿動脈の２ｃｍ部分の表面上に適用した。このフィールド上への１ｍｌシリンジからのパパベリン（３０ｍｇ／ｍｌ）４滴の単回投与を陽性対照として使用した。
【０１３３】
切開部は局所用組成物の適用後に閉じた。超音波プローブを切開部から１ｃｍの固定位置においた。血流速度および血管断面積の数値は血管痙攣後５分および１０分、薬剤投与後５分、１０分、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分に麻酔後の正常な状態の時点においてＴｏｓｈｉｂａ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙにより記録した。一般的に血流容量＝血流速度ｘ血管断面積である。
【０１３４】
データは平均±ＳＤで示し；ｔ検定により統計学的分析を行った。
【０１３５】
平均データは以下の表９において瞬間血流容量±標準偏差（ＳＤ）、Ｎ＝１０で示し、図６にグラフを示した。
【表９】
【０１３６】
図６は超音波検査法で測定したウサギ大腿動脈の血管灌流容量の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物４０ｍｇの単回投与を、塩酸アドレナリンの適用後１０分に大腿動脈の外科的に露出させた部分の表面に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、８０（黒三角）、１６０（Ｘ）および３２０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）、（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）および３０ｍｇ／ｍｌパパベリン４滴の陽性対照を設けた。測定は血管痙攣の誘導後５および１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後５、１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について行った。データは平均±標準偏差として示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。浸透増強剤ＤＤＡＩＰを含有しない組成物はＤＤＡＩＰを含有する同じ用量のＰＧＥ１を有する組成物よりも著しく低い作用を示した。
【表１０】
【０１３７】
血管痙攣後１０分〜局所用組成物の適用後１２０分に生じた累積血流容量を上記表１０に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）および０．４％ＰＧＥ１を含有する組成物を用いた処置は血管灌流容量が僅かで同等の変化をもたらした。パパベリンの投与は８０μｇＰＧＥ１を含有する組成物で得られるものに匹敵する僅かに高値の作用をもたらした。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物の投与は血流容量のより大きい累積変化をもたらし、用量依存的な増大を示した。
【表１１】
【０１３８】
初期血流容量を回復するまでの局所用組成物投与後に要した平均の時間を上記表１１に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）および４０μｇＰＧＥ１組成物を用いた処置は試験中の１２０分以内に血流容量の回復をもたらさなかった。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物はパパベリンと同様に血流容量の回復をもたらした。
【０１３９】
薬剤投与後１０〜９０分：ブランク対照群と比較して、全てのＰＧＥ１濃度の群の瞬間血流容量（ｍｍ３／ｓ）の有意差（Ｐ＜０．０１）が観察された。
【０１４０】
薬剤投与後１２０分：ブランク対照群と比較して、４０μｇ、８０μｇおよび陽性対照群（Ｐ＞０．０５）を除く全てのＰＧＥ１濃度の群で瞬間血流容量（ｍｍ３／ｓ）の有意差（Ｐ＜０．０１）が観察された。
【０１４１】
実験結果は血管の露出表面への直接のＰＧＥ１滅菌クリームの適用はアドレナリン誘導瞬間血流容量変化に対して効果的に作用し、局所血流を向上させることを示している。ＰＧＥ１滅菌クリームの血管拡張作用はパパベリンより良好であると考えられる。８０μｇ〜３２０μｇの濃度範囲のＰＧＥ１で用量依存性が観察された。
【０１４２】
実施例５
特別に製剤した０．４％ＰＧＥ１局所用組成物の局所適用に関する予備試験の結果
これらの予備試験の目的は不十分な局所的血液循環により生じる血管痙攣および皮膚障害の治療のための特別に製剤された０．４重量％ＰＧＥ１局所用組成物の薬効を調べるために設計されている。体重３〜４ｋｇの２４匹の成熟ニュージーランドウサギを３群に分け、即ち、１２匹のウサギを被験群に割り付け；６匹のウサギをＰＧＥ１対照群に割り付けおよび６匹のウサギをアルコール対照群に割り付けた。各群１匹のウサギを選択して最初の６試験の各々に対し同時に試験に参加させた。
【０１４３】
ウサギに右耳を被験適用部位として選択し、その左耳を対照として観察した。アドレナリン溶液（０．１％（１：１０００）溶液の０．２ｍｌ）を両耳の底部近傍の中心動脈および静脈の両方に隣接する領域に注射した。５分後に標準的な血管痙攣が両耳上に出現した。３被験物質の１つである１．８％ＤＤＡＩＰ ＨＣｌを含有する０．４％ＰＧＥ１局所用組成物１２５ｍｇを右耳の中心動脈および静脈に隣接する皮膚の２ｃｍｘ２ｃｍの領域に適用した。
【０１４４】
ＰＧＥ１対照群およびアルコール対照群のウサギの両耳に同様にして血管痙攣を誘導した。同様に、７５％エタノール水溶液に溶解したＰＧＥ１または７５％エタノール水溶液ベヒクル単独の１ｍｇをＰＧＥ１対照群およびアルコール対照群の各ウサギの右耳に適用した。血管直径の経時変化を観察した。
【０１４５】
被験群においては、０．４重量％ＰＧＥ１局所用組成物を右耳皮膚に適用した５分後に血管痙攣が軽減した。右耳の血管は１５分後に明らかに拡張していた。右耳の血管床もまた拡張しており、適用後３０分で最大に達した。右耳の血流は顕著に増大していた。作用は２時間持続した後徐々に消失した。左耳の血管痙攣は２時間後に自発的に軽減した。
【０１４６】
ＰＧＥ１対照群においては、血管痙攣は右耳皮膚へのＰＧＥ１の適用後２０分に僅かに軽減した。右耳の血管は３０分後に拡張した。拡張作用は６０分間持続し、その後消失した。右耳の血管床に顕著に残存する変化は観察されなかった。左耳の血管痙攣は２時間持続し、その後自発的に消失した。
【０１４７】
アルコール対照群においては、血管痙攣は７５％アルコールを右耳皮膚に適用した後１０分に僅かに軽減した。血管痙攣は９０分後に消失した。右耳の血管床に顕著に残存する変化は観察されなかった。左耳の血管痙攣は２時間持続し、その後自動的に消失した。
【０１４８】
実施例６
手術中の局所血管痙攣を改善および防止するための局所適用
局所血管痙攣を防止および治療するための手術中の局所用プロスタグランジン組成物の使用を検討した。
【０１４９】
０．４％ＰＧＥ１を含有する実施例２の局所用プロスタグランジン組成物Ｈ約１２５ｍｇ（０．５ｍｇＰＧＥ１用量）を、血管吻合中に局所血管痙攣が生じた場合、吻合部位の血管外膜に適用した。局所血管および全身血液動態の血管痙攣前後の変化を観察して記録した。１１対象を３群に割り付けた。
【０１５０】
群１は腎疾患のために動静脈瘻修復を必要とし血管拡張剤の全身投与が数種の合併症のために禁忌とされている６人の対象よりなる。動静脈吻合の間の動静脈瘻の形成の後の血管外膜上に局所用プロスタグランジン組成物約１２５ｍｇを適用した。
【０１５１】
群２は傷害直後の標準的な血管痙攣を有する緊急手掌外傷患者である２人の対象よりなる。血管吻合後の吻合部位の血管外膜に局所用プロスタグランジン組成物約１２５ｍｇを適用した。
【０１５２】
群３は血管手術患者である３人の対象よりなる。血塊摘出時に行われた血管吻合後に群３の２人の対象において血管痙攣が発生した。血管痙攣は群３の他の対象においては血管の閉塞部を除去する際に行われた血管吻合の後に発生した。血管吻合後の吻合部位の血管外膜に局所用プロスタグランジン組成物約１２５ｍｇを適用した。
【０１５３】
手術後の患者には他の血管拡張剤は与えなかった。局所血管直径の変化はデジタルカメラを用いて巨視的に記録した。レーザードプラー流量測定を用いて局所的血液動態的変化を測定した。
【０１５４】
局所用プロスタグランジン組成物は、血管吻合後に標準的な血管痙攣が生じ、そして自発的に軽減することなく１５分より長く持続した後に適用した。典型的には血管痙攣は局所用プロスタグランジン組成物の適用後２〜５分に軽減し、１０分後には血管は明らかに拡張していた。血管の直径は一般的には血管痙攣中に見られるものの約２倍まで増大し；動脈の拍動の強化も観察される。拡張作用は持続し適用後２０分においても観察された。レーザードプラー血流量測定により測定した局所血流は局所用プロスタグランジン組成物の適用前と比較して最大局所血流量において５倍の増大を示していた。血圧および脈拍に有意な変化はみとめられなかった。手術後２週間の観察期間の間、いずれの患者においても二次的な血管痙攣は観察されなかった。創傷治癒は良好に進行した。
【０１５５】
以上の記述は本発明の説明を意図しており、範囲は添付の請求項により定義される。本発明の精神および範囲を外れることなく多くの変更および改変が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】図１は、ウサギの右（図１Ａ）および左（図１Ｂ）の耳の光透過による剃毛背面部の画像である。各図の矢印２本は両方の耳の基部の近傍の中心動脈および静脈に隣接する組織への０．１％アドレナリン溶液２ｍｌの注射後５分に観察された血管痙攣を示す。
【図２】図２は、右耳の底部近傍の中心動脈および静脈に隣接する皮膚への０．４重量％ＰＧＥ１を含有する局所用組成物１２５ｍｇの局所適用後約５分の図１のウサギの右（図２Ａ）および左（図２Ｂ）の耳の光透過による剃毛背面部の画像である。適用後１５分において、右耳の全ての血管は血管痙攣部位（２本の矢印の間）も含めて拡張している。全ての血管は正常に拡張し、適用後３５分には良好な循環を示した。比較においてブランク対照を投与した左耳の血管は血管痙攣が持続している（矢印、図２Ｂ）。
【図３】図３は、図１および図２において説明したウサギ耳における血管痙攣の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、血管痙攣が耳中心動脈に生じた典型的な時間の１０分後に耳基部の上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、１６０（黒三角）、３２０（Ｘ）および６４０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）および陽性対照（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）を設けた。
【図４】図４は、経皮レーザードプラー血流量計により測定したウサギ耳の血管痙攣における血管灌流容量の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、血管痙攣が耳中心動脈に生じた典型的な時間の１０分後に耳基部の上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、１６０（黒三角）、３２０（Ｘ）および６４０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）および陽性対照（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）を設けた。測定は血管痙攣の誘導後１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について行った。データは平均±標準偏差として示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、ウサギ大腿動脈の血流の超音波写真を示す。
【図６】図６は、超音波で測定したウサギ大腿動脈の血管痙攣の血管灌流容量の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物４０ｍｇの単回投与を、塩酸アドレナリンの適用後１０分に大腿動脈の外科的に露出させた部分の表面に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、８０（黒三角）、１６０（Ｘ）および３２０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）およびＤＤＡＩＰを含有しないＰＧＥ１局所用組成物１６０μｇ（黒丸）を設けた。測定は血管痙攣の誘導後５および１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後５、１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について行った。データは平均±標準偏差として示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００３年４月２日に出願された米国仮出願第６０／４５９，８９６号の利益を請求する。上記出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
血管痙攣は血管の収縮であり、血管により供給される組織の虚血をもたらす。動脈、静脈および静脈移植片における長期の痙攣は２０年間以上にわたり顕微手術における生理学的合併症として報告されている（Ｂｕｎｃｋｅ，Ｈ．Ｊ．，Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ：Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ−Ｒｅｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｏｎ−ｌｉｎｅ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３６，ｈｔｔｐ／／ｂｕｎｃｋｅ．ｏｒｇ／ｅｘｔｂｏｏｋ．ｈｔｍｌ，ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １３，２００２）。血管痙攣は内因性の平滑筋の収縮、局所のノルアドレナリンの代謝、神経原性およびホルモン性の過程およびプロスタグランジン代謝を含むいくつかの過程から生じる。局所薬剤、例えば硫酸マグネシウム、リドカイン、パパベリンおよびクロルプロマジンは血管痙攣を良好に軽減したと報告されている。血管痙攣の軽減のための他の報告されている方法は神経ブロック、全身アドレナリン作働薬および全身血管拡張剤、例えばニトロプルシドナトリウムを包含する（Ｂｕｎｃｋｅ，ｏｎ−ｌｉｎｅ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｈｔｔｐ／／ｂｕｎｃｋｅ．ｏｒｇ／ｂｏｏｋ／ｃｈ３６／ｃｈ３６ ２．ｈｔｍｌ）。プロスタグランジン機能の修飾物質、交感神経遮断薬、カルシウムチャンネルブロッカーおよび多くの他の薬剤にとっての役割を見出すための実験は、一般的には明確に適用できるモデルや再生可能な方法で良い結果をもたらしていない（Ｂｕｎｃｋｅ，ｏｎ−ｌｉｎｅ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｈｔｔｐ／／ｂｕｎｃｋｅ．ｏｒｇ／ｂｏｏｋ／ｃｈ３６／ｃｈ３６ ５．ｈｔｍｌ）。血管痙攣は風邪、機械的外傷または化学的メディエーター、例えばアドレナリンにより発現される場合がある。
【０００３】
時間内に循環が回復しない場合、再灌流傷害により組織の損傷が起こる場合がある。再灌流傷害は総虚血の一定期間に続く再灌流の後に観察される細胞の変化および組織の損傷を指す。四肢の再移植、臓器移植、遊離皮弁組織再構築および心筋梗塞や卒中であっても、これらは全て、血流が回復した後の再灌流傷害による実質欠損をもたらす場合がある間隔組織虚血の臨床例である。無再流動現象としてその全臨床範囲において観察される組織再灌流傷害は再灌流への炎症応答と考えられ、最終的には組織の死滅をもたらす。
【０００４】
プロスタグランジンＥ１は下記式：
【化１】
【０００５】
により示される２０炭素原子の脂肪酸であるプロスタン酸の誘導体であり、そして、例えばＣｈｉｎｏｉｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌおよびＣｈｅｍｉｃａｌ Ｗｏｒｋｓ Ｌｔｄ．（Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）より「Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ ＵＳＰ」の名称で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎより「Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ」の名称で販売されている。アルファ−シクロデキストリンと複合化されたプロスタグランジンＥ１はアルプロスタチルアルファデクスとしてＯｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓ（Ｊａｐａｎ）から、そして注射用形態においてはＳｃｈｗａｒｚ Ｐｈａｒｍａ（Ｇｅｒｍａｎｙ）の「Ｅｄｅｘ（登録商標）」または「Ｖｉｒａｄｅｘ（登録商標）」の名称のものが入手可能である。
【０００６】
プロスタグランジンＥ１は開放された血管の維持のため、従ってその他の疾患のなかでも末梢血管疾患の治療のために有用な血管拡張剤である。プロスタグランジンＥ１の経皮送達から得られる潜在的な利益は長期にわたり認識されているが、プロスタグランジン送達のための局所用組成物の開発にあたるこれまでの研究は十分成功していない。プロスタグランジン製剤を含む大部分の薬剤は単独で作用する場合は、他の薬剤送達経路で得られるものに匹敵する薬剤濃度水準を与えるほど十分には皮膚に透過しない。この問題点を克服するために局所用薬剤処方は典型的には皮膚浸透増強剤を含有する。皮膚浸透増強剤はまた吸収増強剤、加速剤、アジュバント、可溶化剤、吸着促進剤等とも称される。名称にかかわらず、このような薬剤は皮膚を通過する薬剤の吸収を改善する役割を果たす。理想的な浸透増強剤は皮膚を通過する薬剤の流入を増大させるのみならず、皮膚を刺激、感作または損傷することなくそれを行う。更にまた、理想的な浸透増強剤は使用可能な剤形（例えばクリームまたはゲル）の物理的な品質または局所用組成物の化粧品としての品質に悪影響を与えてはならない。
【０００７】
皮膚を経由する薬剤の浸透の速度の増大における有効性について広範な種類の化合物が評価されている。例えば種々の皮膚浸透増強剤の使用および試験を検討しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ． ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ．（１９９７）を参照できる。
【０００８】
発明の開示
本発明者等は、浸透増強剤を含むプロスタグランジン組成物の投与が血管痙攣における血管の収縮を軽減し血流を回復させることを発見した。方法および組成物は再移植手術の間またはその後に起こる血管痙攣を含む数種の状態における血管痙攣の軽減のために有用である。別の態様において、本発明は再移植された身体部分における顕微手術を向上させるための方法および組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は組織虚血を治療する方法を提供する。更に別の実施形態において、本発明は再灌流傷害を防止するための組成物および方法を提供する。
【０００９】
１つの実施形態においては、本発明は血管痙攣の治療が必要な患者の組織の領域に半固体のプロスタグランジン組成物の有効量を適用する工程を含むそのような治療を必要とする対象におけるそのような治療の方法を提供し、ここで、組成物は血管作用性プロスタグランジン；多糖類ガムおよびポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、約３〜約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系を含む。特に好ましい実施形態においては、組成物は更に浸透増強剤を含む。好ましい実施形態において、本発明は、血管作用性プロスタグランジンの有効量、アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される浸透増強剤；ポリアクリル酸重合体、多糖類ガム、修飾多糖類ガムおよびこれらの混合物よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；親油性成分；水、および、組成物のｐＨを約３〜約７．４とする緩衝系を含む組成物を提供する。組成物は皮膚に局所適用するか、非経口（例えば皮下）または直接、曝露組織、例えば手術または創傷治療中の血管の血管外膜（ｅｘｔｉｍａ）に適用してよい。
【００１０】
血管作用性プロスタグランジンはＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよび混合物よりなる群から選択される。好ましくは、血管作用性プロスタグランジンはプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される。好ましい実施形態においては、血管作用性プロスタグランジンはＰＧＥ１である。血管作用性プロスタグランジンがＰＧＥ１である場合、適用当たりの用量は少なくとも約０．０８ｍｇＰＧＥ１が適当であり、好ましくは約０．０８ｍｇ〜約０．６４ｍｇＰＧＥ１である。
【００１１】
一部の好ましい実施形態においては、シアシニング多糖類ガムまたはシアシニングポリアクリル酸重合体を含むことが適当な組成物は、非ニュートンレオロジー特性を示す。１つの実施形態においては、組成物はチクソ性である。別の実施形態においては組成物は擬似可塑性である。好ましい実施形態においては、組成物は約５０００ポアズ（ｃｐｓ）〜約２００００ｃｐｓ、より好ましくは約７０００ｃｐｓ〜約１３０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００１２】
好ましい実施形態においては、シアシニング多糖類ガムはガラクトマンナンガムまたは修飾ガラクトマンナンガムである。好ましい修飾ガラクトマンナンガムは修飾グアガムである。１つの実施形態においては、浸透増強剤はドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である。別の実施形態においては、浸透増強剤はラウリン酸、イソプロピルミリステートおよびトリエタノールアミンの混合物を含む。１つの実施形態において、親油性成分は少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む。好ましい実施形態においては、親油性成分はモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む。別の実施形態においては、親油性成分はグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む。
【００１３】
典型的には、酸性緩衝系は約３〜約７．４の範囲、より好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６．０の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える。特定の実施形態においては、組成物は更にスクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルよりなる群から選択される乳化剤を含む。適宜、乳化剤はグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む。場合により、組成物は更に芳香剤を含む。一部の実施形態においては、組成物は更に組成物の総重量を基にしてミルテノール約５％までを含む。適宜、組成物は更に保存料を含む。１つの実施形態においては、組成物は更に局所麻酔剤を含む。
【００１４】
好ましい実施形態においては、本発明は本発明の組成物を準備すること、罹患した組織の表面に組成物を適用すること、および、場合により、罹患した組織に供給する血管の血管外膜に組成物を適用することによる、虚血組織の再灌流傷害を防止する方法を提供する。好ましい実施形態においては、組織への血管灌流容量は組成物の適用後、３０分以内、より好ましくは１０分以内、最適には１０分未満で正常値に戻る。別の態様において、本発明は血管痙攣の治療のため、特に再移植身体部分における局所微小循環の向上のため、または再灌流傷害の防止のための医薬の製造に有用な組成物を提供する。
【００１５】
他の、または、これ以上の目標、目的、特徴、利点、実施形態等は本明細書および添付の請求項から当業者には自明である。
【００１６】
発明の詳細な記述
血管痙攣は指、腕および脚のような身体部分の再移植の成功を制限するよく知られた問題である。顕微手術を実施して切断された血管を再連結した場合も、血管痙攣は手術中に外科医の縫合する能力を損なう場合があり、そして再付着した四肢への術後の血流をブロックする場合がある。血管痙攣が顕微手術の前に生じた場合、血管は剛直化して外科医は吻合不能となる。血管痙攣が顕微手術後に起これば、吻合の一側面で血管が剛直化し血流がブロックされる。
【００１７】
血管拡張剤を用いた現在の治療は約２０％の成功率を有しており、効果は３０〜６０分以降には観察されない。現在の治療法が失敗した場合、血管痙攣の領域を超えた虚血による組織の損傷は再付着した四肢の損失をもたらす。このような場合、外科医は四肢を切断しなければならず、対象に更に苦痛をもたらし、さらなる費用および入院期間が必要となってしまう。
【００１８】
一般的に、本発明の方法および局所用プロスタグランジン組成物を用いた治療は約５分以内に血管痙攣の領域を通過する血流を増大させる。治療は早期の臨床試験において、高い成功率を有し、約１００％の有効性を示す。これらの試験において、対象はＢｅｉｊｉｎｇ Ｊｉｓｈｕｉｔａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌにおいて治療および試験した患者であった。一般的に自動車または工場での事故により切断された患者の腕、脚または指は動脈吻合のための顕微手術を用いて再付着（再移植）されている。
【００１９】
定義
特段の記載が無い限り、明細書および請求項を含む本出願において使用される以下の用語は以下に記載する定義を有するものとする。本明細書および請求項において、単数表記「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、内容が明らかに別途指示されるものでない限り、複数表記を含むものとする。
【００２０】
「アルキル」とは、特段の記載が無い限り炭素原子１〜２０を有する炭素および水素原子のみよりなる１価の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、テトラデシル、エイコシル等を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
「低級アルキル」とは特段の記載が無い限り炭素原子１〜６個を有する炭素および水素原子のみよりなる１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基である。低級アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
「低級アルコキシ」とはＲが上記の通り定義される低級アルキル基である−Ｏ−Ｒ基を意味する。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロゲン」とはフルオロ、ブロモ、クロロおよび／またはヨード基である。
【００２４】
「任意の」または「場合により」とは、後に記載する事象または状況が起こってもよいが必然ではないこと、および、その記述がその事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば「任意の結合」とはその結合が存在してもしなくてもよいこと、および、その記述が単結合、二重結合または三重結合を含むことを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にも、そして他の面においても望ましくないものではない医薬組成物を調製する場合に有用であることを意味し、そして、獣医科用および人間用の医薬品用途のために許容されるものを包含する。
【００２６】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、上記定義の通り薬学的に許容され、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を保有する塩を意味する。このような塩には下記のもの、即ち：
１．無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等から形成した；または、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ｏ−（ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニルプロピオン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｔ−ブチル酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチル酢酸等から形成された酸付加塩；または、
２．親化合物中に存在する酸性のプロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機または無機の塩基と配位している場合に形成される塩、
が包含される。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルアミン、エチルアミン、ヒドロキシエチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロエチルアミン、モルホリン、ピペラジンおよびグアニジン等を包含する。許容される無機の塩基は水酸化アルミニウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびヒドラジンを包含する。好ましい薬学的に許容される塩は塩酸およびトリフルオロ酢酸から形成された塩である。
【００２７】
「対象」とは哺乳類および非哺乳類を意味する。「哺乳類」とは、哺乳綱のクラスの何れかのメンバー、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；牧場動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家畜、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウスおよびモルモット等を意味する。非哺乳類の例は例えばトリ等であるが、これらに限定されない。「対象」という用語は特定の年齢および性別を指すものではない。
【００２８】
「治療有効量」とは疾患を治療するために対象に投与された場合に疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は化合物、治療すべき疾患の状態、重症度または治療すべき疾患、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当の医師および獣医の判断および他の要因により変動する。
【００２９】
「薬理学的作用」という用語は、本明細書においては治療の意図する目的を達成する対象にもたらされる作用を包含する。１つの好ましい実施形態において、薬理学的作用は治療すべき対象の血管痙攣の症状が予防、軽減または低減されることを意味する。例えば、薬理学的作用は治療される対象における血管痙攣の予防または低減をもたらすものである。
【００３０】
「病状」とは何れかの疾患、状態、症状または徴候を意味する。
【００３１】
疾患を「治療すること」または「治療」とは、下記：
１．病状に曝露されるか、その素因があるが病状の症状を経験または呈していない対象において病状を予防すること、即ち、病状の臨床症状が発生しないようにすること、
２．病状を抑制すること、即ち、病状またはその臨床症状の発生を停止させること、または、
３．病状を軽減すること、即ち、病状またはその臨床症状の一時的または持続的な退行をもたらすこと、
を包含する。
【００３２】
「プロドラッグ」とは、所望の薬理学的作用をもたらすために、投与後に患者によりインビボで代謝されて化合物の薬理学的に活性な形態となる化合物の薬理学的に不活性な形態を意味する。対象への投与の後、化合物の薬理学的に不活性な形態は生物学的な液体または酵素の影響下インビボで化合物の薬理学的に活性な形態に変換される。多くの化合物について代謝は主に肝臓で起こるが、他の組織および臓器のほぼ全て、特に肺は多様な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグの形態は例えば生体利用性を向上させるため、苦味のような不快な特徴をマスキングするため、静脈内投与のために溶解度を改変するため、または、化合物の部位特異的送達を行うために利用してよい。本明細書に記載する化合物に言及する場合は、化合物のプロドラッグ形態も包含するものとする。
【００３３】
好ましい実施形態においては、医薬組成物は少なくとも１つの血管作用性プロスタグランジン、好ましくはプロスタグランジンＥ１、浸透増強剤、重合体濃厚化剤、親油性成分、水および約３〜約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系を含む。１つの実施形態において、浸透増強剤はアルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
血管作用性プロスタグランジンは末梢血管拡張剤として作用するものであり、例えば天然に存在するプロスタグランジン、例えばＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α；天然プロスタグランジンの半合成または合成の誘導体、例えばカルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、サルプロストンおよびチアプロストである。プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＥ２が本発明の方法と共に使用するのに特に好ましい血管作用性プロスタグランジンである。
【００３５】
更にまた、非エコサノイド血管拡張剤１つ以上の同時投与が望ましい場合があり、そして場合により相乗作用を示す。プラゾシンとプロスタグランジンＥ１の組み合わせはこの点に関して特に好都合であることがわかっている。
【００３６】
適当な非エコサノイド血管拡張剤は、例えば硝酸塩、例えばニトログリセリン、２硝酸イソソルビド、４硝酸エリスリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、リンシドミンクロルヒドレート（ＳＩＮ−１）およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）；アミノ酸、例えばＬ−アルギニン；長時間および短時間作用性のα−アドレナリンブロッカー、例えばフェノキシベンザミン、ジベナミン、フェントラミン、タムスロシンおよびインドラミン、特にキナゾリン誘導体、例えばアルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシンおよびトリマゾシン；血管拡張性の天然の薬草組成物およびその生物活性抽出物、例えば牛車腎気丸、ウインターセーボリー、Ｂａｉ−ｈｕａ ｑｉａｎ−ｈｕ、ｌｉｐｏｔａｂ、柴朴湯、ビンポセチン、ギンコビロバ、ウキアゼナ、アマチャヅル、ｇｙｐｅｎｏｓｉｄｅｓ、ゴシュユ、ルテカルピン、デヒドロエボジアミン、タンジン、紫丹参、小柴胡湯、大棗、チョウセンニンジンおよびこれらの混合物（米国特許第６，００７，８２４号）；麦角アルカロイド、例えばエルゴタミンおよびエルゴタミン類縁体、例えばアセトエルガミン、ブラズエルゴリン、ブロムエルグリド、シアンエルゴリン、デロルゴトライル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトライル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリドおよびテルグリド；抗高血圧剤、例えばジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジル；血管拡張剤、例えばニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモールおよびイソクスプリン；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；トラゾドンおよび血管作用性腸ペプチドを包含するが、これらに限定されない。
【００３７】
プロスタグランジンＥ１は当業者がよく知るものである。その薬理学的活性、副作用および通常の用量範囲に関しては種々の文献が参照されている、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５１ｓｔ Ｅｄ．（１９９７），Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．（１９９６）およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２８ｔ Ｅｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照できる。本発明において参照するプロスタグランジンＥ１並びに他の化合物は生理学的に適合性のある塩およびそのエステル誘導体を含む薬学的に許容される誘導体を包含するものとする。
【００３８】
医薬組成物中のプロスタグランジンＥ１のような血管作用性プロスタグランジンの量は治療有効量であり、必然的に所望の用量、剤形（例えば座剤または局所用）および使用する血管作用性プロスタグランジンの特定の形態に応じて変動する。「プロスタグランジン」という用語は本明細書においては一般的にプロスタグランジンの遊離の酸および薬学的に許容されるその誘導体、例えばＰＧＥ１、薬学的に許容されるその塩および低級アルキルエステル（「低級アルキル」という用語は本明細書においては炭素原子１〜４個を含む直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する）を指す。組成物は一般的に組成物の総重量を基にして血管作用性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１０．００１％〜１％を含有し、典型的には０．０５％〜１％、好ましくは０．１％〜０．５％を含有する。
【００３９】
血管作用性プロスタグランジンと組み合わせて使用する場合は、ピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤、例えばプラゾシンは、使用する特定のピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤の力価および血管作用性プロスタグランジンの種類と用量に応じて、単位用量当たり、約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇの量で存在する。血管作用性プロスタグランジンおよびピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤の用量および比率は予定外の実験を行うことなく当業者が日常的に決定できる。
【００４０】
プロスタグランジン製剤も含めて単独では大部分の薬剤は他の薬物送達経路により得られる濃度水準に匹敵するものを与えられるほど皮膚を十分には透過しない。この問題を克服するために、局所用薬物処方は典型的には皮膚浸透増強剤を含有する。皮膚浸透増強剤はまた吸収増強剤、加速剤、アジュバント、可溶化剤、吸着促進剤等とも称される。名称に関わらず、そのような薬剤は皮膚を通過する薬物の吸収を向上させる働きを有する。理想的な浸透増強剤は皮膚を通過する薬物の流入を増大させるのみならず、皮膚を刺激、感作または損傷することなくこれを行う。更にまた理想的な浸透増強剤は使用可能な剤形（例えばクリームまたはゲル）の物理的な品質または局所用組成物の化粧品としての品質に悪影響を与えてはならない。
【００４１】
広範な種類の化合物が皮膚を通過する薬物の浸透の速度を増大させる場合のその有効性について評価されている。例えば種々の皮膚浸透増強剤の使用と試験を検討しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ． ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｈｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ．（１９９７）を参照できる。プロスタグランジンの局所用組成物において使用するための適当な浸透増強剤は米国特許第４，９８０，３７８号、第５，０８２，８６６号および第６，１１８，０２０号および国際公開ＷＯ９５／０９５９０号に開示されている。プロスタグランジンの送達のためにこのような浸透増強剤を使用している局所用組成物は米国特許第６，０４６，２４４号、第６，３２３，２４１号および第６，４８９，２０７号に記載されている。
【００４２】
本発明の局所用組成物は１つ以上の浸透増強剤を含有することができる。本発明のための好ましい浸透増強剤に含まれるものは、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチルラウレート、トリエタノールアミン、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、ラウリン酸、ラウロカプラム（Ａｚｏｎｅ（商標））、ジオキソラン（米国特許第４，８６１，７６４号に記載）、大環状ケトン、ＨＰ−１０１、オキサゾリジオンおよび生体分解性浸透増強剤（Ｗｏｎｇ等への米国特許第４，９８０，３７８号および第５，０８２，８６６号に記載、例えばアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート（例えばドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート（ＤＤＡＩＰ））、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルカノールアルカノエート（国際公開ＷＯ９５／０９５９０号）およびこれらの混合物である。存在する場合は、イソプロピルミリステートは約０．１〜約１０重量％、好ましくは約３重量％の量で存在する。存在する場合はトリエタノールアミンは約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％の量で存在する。存在する場合はラウリン酸は約０．１〜約５重量％、好ましくは約１重量％の量で存在する。
【００４３】
浸透増強剤は血管作用性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１の浸透を増強するのに十分な量で存在する。特定の量は必然的に、所望の放出速度および使用するプロスタグランジンＥ１の特定の形態に従って変動する。一般的に浸透増強剤は組成物の総重量に基づいて約０．５〜約２０重量％の量で存在する。好ましくは、浸透増強剤は組成物の約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する。より好ましくは浸透増強剤は組成物の約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する。
【００４４】
一般的に適当な浸透増強剤は上記したもの並びにスルホキシド、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、界面活性剤、テルペン、アルカノン、有機酸およびこれらの混合物から選択できる。一般的にはＣｈａｔｔａｒａｊ，Ｓ．Ｃ． ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｂ．，Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｐｐ．５−２０， ｉｎ Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．，ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．，（ｅｄｓ），Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ， ｉｎ Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．） Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ．（１９９７）を参照できる。適当なスルホキシドはジメチスルスホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびこれらの混合物を包含する。適当なアルコールはエタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコールおよびこれらの混合物を包含する。適当な脂肪酸は吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸およびイソステアリン酸およびこれらの混合物を包含する。
【００４５】
適当な脂肪酸エステルはイソプロピルｎ−ブチレート、イソプロピルｎ−ヘキサノエート、イソプロピルｎ−デカノエート、イソプロピルミリステート、、イソプロピルパルミテート、オクチルドデシルミリステート、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸ジエチル、ラウリン酸エチルおよびこれらの混合物を包含する。適当なポリオールはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオールおよびこれらの混合物を包含する。
【００４６】
適当なアミドは尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、ピロリドン誘導体、環状アミド、ヘキサメチレンラウロアミドおよびその誘導体、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびこれらの混合物を包含する。適当なピロリドン誘導体は１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−デシル−チオエチル−２−ピロリドン（ＨＰ−１０１）、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキピロリドン、Ｎ−タローアルキピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を包含する。適当な環状アミドは１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム、Ａｚｏｎｅ（登録商標））、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オンおよびこれらの混合物を包含する。
【００４７】
適当な界面活性剤はアニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、胆汁酸塩およびレシチンを包含する。適当なアニオン系界面活性剤はラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物を包含する。適当なカチオン系界面活性剤は臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムおよびこれらの混合物を包含する。適当なノニオン系界面活性剤はα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリエチレングリコールエステルおよびこれらの混合物を包含する。適当なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体はポロキサマー２３１、１８２および１８４およびこれらの混合物を包含する。適当なポリオキシエチレンエーテルは４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０）、（Ｂｒｉｊ９３）、（Ｂｒｉｊ９６）、２０−オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ９９）およびこれらの混合物を包含する。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルはモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｐａｎ２０）、モノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）およびモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）およびこれらの混合物を包含する。適当な脂肪酸のポリエチレングリコールエステルは８−オキシエチレンステアレートエステル（Ｍｙｒｊ４５）、（Ｍｙｒｊ５１）、４０−オキシエチレンステアレートエステル（Ｍｙｒｊ５２）およびこれらの混合物を包含する。適当な胆汁酸塩はコール酸ナトリウム、ラウロコール酸のナトリウム塩、グリコール酸およびデスオキシコール酸およびこれらの混合物を包含する。
【００４８】
適当なテルペンはＤ−リモネン、α−ピネン、β−エンレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ゲラニオール、シクロヘキセンオキシド、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、イラン油、アニス油、ケノポジ油、ユーカリ油およびこれらの混合物を包含する。適当なアルカノンはＮ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカンおよびこれらの混合物を包含する。適当な有機酸はクエン酸、コハク酸、サリチル酸、サリチル酸塩（例えばメチル、エチルおよびプロピルグリコール誘導体を含む）、酒石酸およびこれらの混合物を包含する。
【００４９】
好ましい実施形態においては、浸透増強剤はアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートまたはこれらの混合物でる。簡便のためにアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートおよび（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートはアルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルの表記のもとに統合される。
【００５０】
本発明に適するアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは下記：
【化２】
【００５１】
［式中、ｎは約４〜約１８の値を有する整数であり；Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルよりなる群のメンバーであり；Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルよりなる群のメンバーであり；そしてＲ３およびＲ４は水素、メチルおよびエチルよりなる群のメンバーである］により示すことができる。
【００５２】
好ましいものはアルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、例えばＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アセテートおよびＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）プロピオネートおよび薬学的に許容されるその塩および誘導体である。例示される特定のアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートは下記式：
【化３】
【００５３】
のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；
および下記式：
【化４】
【００５４】
のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）を包含する。
【００５５】
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは公知である。例えばドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）はＳｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）より入手できる。更にアルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートは不整合が生じない範囲で参照により本明細書に組み込まれるＷｏｎｇ等への米国特許第４，９８０，３７８号に記載の通り更に容易に入手できる化合物から合成できる。そこに記載される通りアルキル２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートは２工程の合成により容易に調製される。第１の工程において、長鎖アルキルクロロアセテートは、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、典型的には適当な溶媒、例えばクロロホルム中における、相当する長鎖アルコールとクロロメチルクロロホルメート等との反応により調製する。反応は下記：
【化５】
【００５６】
［式中Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記の通り定義される］の通り表すことができる。反応温度は約１０℃〜約２００℃または還流温度から選択してよいが、室温が好ましい。溶媒の使用は任意である。溶媒を使用する場合は、広範な種類の有機溶媒を選択してよい。塩基の選択も重要ではない。好ましい塩基は第３アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン等である。反応時間は一般的に約１時間〜３日の範囲である。
【００５７】
第２の工程においては、長鎖のアルキルクロロアセテートを以下のスキーム：
【化６】
【００５８】
［式中ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の通り定義される］に従って適切なアミンと縮合する。過剰なアミン反応体は典型的には塩基として使用し、そして、反応は適当な溶媒、例えばエーテル中で行うのが好都合である。この第２の工程は好ましくは室温で行うが、温度を変えてもよい。反応時間は通常は約１時間〜数日の範囲である。好都合な精製法を適用することにより、得られるエステルを医薬組成物中で使用できるようにする。
【００５９】
適当な（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエートは下記式：
【化７】
【００６０】
［式中、ｎは約５〜約１８の値を有する整数であり；ｙは０〜約５の値を有する整数であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アリールよりなる群のメンバーであり；そしてＲ８は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アリールよりなる群のメンバーである］により表すことができる。適当な（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエートの調製および既知浸透増強剤を超える利点については国際公開ＷＯ９５／０９５９０号に開示されている。
【００６１】
好ましいものは（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、例えばＣ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルおよび薬学的に許容されるその塩である。例示される特定の（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは下記式：
【化８】
【００６２】
の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）；
下記式：
【化９】
【００６３】
の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールミリステート（ＤＡＩＰＭ）；
下記式：
【化１０】
【００６４】
の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールオレエート（ＤＡＩＰＯ）を包含する。
【００６５】
（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノールアルカノエートはトリエチルアミンの存在下ラウロイルクロリドに相当するアミノアルキノールを反応させることにより容易に調製される。クロロホルムのような溶媒は任意であるが好ましい。例えば１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールをクロロホルム中およびトリエチルアミンの存在下、ラウロイルクロリドと反応させて１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）を形成することができる。本発明のための適当な浸透増強剤のうち、ＤＤＡＩＰが一般的には好ましい。
【００６６】
浸透増強剤はプロスタグランジンＥ１の浸透を増強するのに十分な量で存在する。特定の量は必然的に所望の放出速度および使用するプロスタグランジンＥ１の特定の形態に応じて変動する。一般的にはこの量は組成物の総重量を基にして約０．５％〜約１０％の範囲である。１つの実施形態において、血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１である場合は、浸透増強剤は組成物の約０．０１〜約５重量％の量のＤＤＡＩＰである。
【００６７】
更に、他の知られた経皮浸透増強剤も所望により添加してよい。例示されるものはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（商標）、Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、カルシウムチオグリコレート、オキサゾリジノン、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、および、大環状増強剤、例えば大環状ケトンである。
【００６８】
天然および修飾された多糖類のガムもまた組成物の重要な成分である。適当な代表的ガムは天然および修飾されたガラクトマンナンガム類である。ガラクトマンナンガムはＤ−ガラクトースおよびＤ−マンノース単位を含有する炭水化物重合体、またはそのような重合体の他の誘導体である。比較的多数のガラクトマンナン類が存在し、それらはその起源に応じて組成が異なる。ガラクトマンナンガムは（１→４）結合したβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の直鎖構造を特徴としている。主鎖に（１→６）結合した単一メンバーのα−Ｄ−マンノピラノシル単位は側鎖として存在する。ガラクトマンナンガムは２種のマメ植物（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓおよびｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）の何れかの種子の粉砕内胚乳であるグアガムおよびイナゴマメの木（ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の内胚乳中に存在するローカストビーンガムを包含する。適当な修飾多糖類ガムは天然および置換された多糖類ガムのエーテル、例えばカルボキシメチルエーテル、エチレングリコールエーテルおよびプロピレングリコールエーテルを包含する。例示される置換多糖類ガムはメチルセルロースである。
【００６９】
他の適当な代表的ガムは寒天ガム、カラギーナンガム、ガッティガム、カラヤガム、ラムサンガムおよびキサンタンガムを包含する。本発明の組成物は種々のガムの混合物またはガムと酸性重合体の混合物を含有してよい。
【００７０】
ガムおよび特にガラクトマンナンガムはよく知られた物質である。例えばＩｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｇｕｍｓ： Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ＆ Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｗｈｉｓｔｌｅｒ Ｒ．Ｌ． ａｎｄ ＢｅＭｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｎ．（ｅｄｓ．），３ｒｄ Ｅｄ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９２）およびＤａｖｉｄｏｓｎ Ｒ．Ｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕｍｓ ＆ Ｒｅｓｉｎｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．（１９８０）を参照できる。大部分のガムは種々の形態、一般的には粉末で市販されており、そして食品および局所用組成物においてそのまま使用できる。例えば粉末形態のローカストビーンガムはＴｉｃ Ｇｕｍｓ Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ，ＭＤ）より入手可能である。
【００７１】
多糖類ガムを存在させる場合は、組成物の総重量を基にして約０．１％〜約５％の範囲で存在し、好ましくは０．５〜３％の範囲である。１つの実施形態においては、多糖類ガム２．５重量％が存在する。代表的な組成物は後記する実施例において記載する。
【００７２】
多糖類ガムの任意の代替はポリアクリル酸重合体である。ポリアクリル酸重合体の一般的な品種は「カーボマー」として一般的に知られている。カーボマーはポリアルケニルポリエーテルと緩く交差結合したポリアクリル酸重合体である。これは「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）」の名称の下にＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ，Ｏｈｉｏ）から市販されている。カーボマーの特に好ましい品種は「ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０」の名称のものである。
【００７３】
使用に適する他のポリアクリル酸重合体は「Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）の名称の下に市販されている。Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）はＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートおよび１つ以上のアクリル酸、メタクリル酸またはスクロースのアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルと交差結合したそれらの単純なエステルの１つの単量体の共重合体である。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）増強剤はジビニルグリコールと交差結合したポリアクリル酸である。
【００７４】
ポリアクリル酸重合体が存在する場合は、それらは組成物の総重量を基にして約０．５％〜約５％に相当する。
【００７５】
本発明の実施に適する半固体組成物および浸透増強剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０４６，２４４号、第６，１１８，０２０号および第６，３２３，２４１号に詳述されている。
【００７６】
半固体の組成物は組成物が投与部位に自然に保持されるような適当に選択された粘度を有する。半固体の組成物はニュートンまたは非ニュートンレオロジーの特性を示す。一部の好ましい実施形態においては、本発明の半固体の組成物は非ニュートンのレオロジー特性を示し、即ちその場合、見かけの粘度は組成物に適用される剪断速度に依存する。好ましくは、組成物は「シアシニング」レオロジー特性を有する。本明細書においては「シアシニング」とは、見かけの粘度の低下が時間非依存性（擬似可塑性）、時間依存性（チクソ性）または流動が開始する前に超過しなければならない応力として定義される降伏応力に関わるものであるかどうか（ビンガム塑性体および一般化ビンガム塑性体）に関わらず、見かけの粘度（剪断速度に対する剪断応力の比）の低下を指すものとする。一般的にはＨａｒｒｉｓ，Ｊ．，＆Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｌ．“Ｎｏｎ−Ｎｅｗｔｏｎｉａｎ Ｆｌｕｉｄ”，ｐｐ．８５６−８５８ ｉｎ Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．，ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３を参照できる。組成物の適当な粘度範囲は約５０００センチポアズ（ｃｐｓ）〜約２００００ｃｐｓ、好ましくは約７０００〜約１３０００ｃｐｓである。
【００７７】
別の重要な成分は親油性の成分である。本明細書においては「親油性成分」とは親油性および親水性の両方である薬剤を指す。医薬品分野の当業者の知る通りある化合物の親油性の性質または「親油性」は分配係数を用いることにより他の化合物との比較のために日常的に定量される。分配係数は不均一な系（２相の）が平衡状態にある場合の２相の間の物質の分布の比として国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により定義され；２相中の同じ分子種の濃度（または厳密には活性）の比は一定温度において一定である。
【００７８】
Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステルおよびそれらの混合物が親油性成分として機能できる。例示される適当なアルコールはエタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールであり、適当なエステルは酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルである。本明細書においては「脂肪族アルコール」という用語はポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールを包含する。１つの実施形態においては、アルコールとエステルの混合物が好ましく、特にエタノールとラウリン酸エチルの混合物が好ましい。別の実施形態においてはイソプロピルミリステート約０．１〜約１０重量％、好ましくはイソプロピルミリステート約３重量％をエチルラウレートの代替とする。一部の実施形態においては、親油性成分は少なくとも１つの液体ポリオールを包含する。好ましい実施形態においては、液体ポリオールはポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール６００よりなる群から選択されるポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールを使用する場合は、ポリエチレングリコールは組成物の総重量を基にして約１重量％〜約２５重量％の量で存在する。好ましいポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）である。存在する場合は、ポリエチレングリコール４００は組成物の総重量を基にして約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約３重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【００７９】
１つの実施形態において、親油性成分を含むＣ２〜Ｃ３０脂肪族エステルおよびその混合物はモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるグリセロールのＣ８〜Ｃ３０脂肪族エステルを包含する。適当な脂肪族エステルは飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸およびこれらの混合物のグリセリルエステルを包含する。適当な飽和脂肪酸はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸を包含する。好ましい実施形態においては、、ラウリン酸約０．１〜約５重量％、好ましくは約１重量％が存在する。適当な不飽和脂肪酸はオレイン酸、リノール酸およびリノレン酸を包含する。適当なグリセリルエステルはグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを包含し、好ましくはトリミリスチンである。
【００８０】
必要とされる親油性成分の濃度は必然的に、所望の半固体のコンシステンシーおよび所望の皮膚浸透促進作用のような他の要因により変動する。親油性成分の濃度は組成物の総重量を基にして０．５重量％〜４０重量％の範囲が適当である。好ましい局所用組成物は組成物の総重量を基にして７重量％〜４０重量％の範囲の親油性成分を含有する。
【００８１】
脂肪族アルコールおよび脂肪族エステルの混合物を使用する場合は、アルコールの適当な量は０．５％〜１０％の範囲である。１つの好ましい実施形態においては、アルコールの量は５％〜１５％の範囲であり、脂肪族エステルは２％〜１５％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。別の好ましい実施形態においては、アルコールの量は０．５％〜１０％の範囲であり、脂肪族エステルは０％〜１０％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。
【００８２】
必要とされる親油性成分の濃度は必然的に、所望の半固体のコンシステンシーおよび所望の皮膚浸透促進作用のような他の要因により変動する。好ましい局所用組成物は、組成物の総重量を基にして７重量％〜４０重量％の範囲の親油性成分を含有する。脂肪族アルコールおよび脂肪族エステルの混合物である親油性成分を使用する場合は、アルコールの好ましい量は５％〜１５％の範囲であり、脂肪族エステルは２％〜１５％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。
【００８３】
任意であるが好ましい成分は乳化剤である。重要な要因ではないが、適当な乳化剤は一般的に親水性−親油性バランス値１０超を示す。スクロースエステル、そして特にスクロースステアレートは組成物のための乳化剤として機能できる。スクロースステアレートは種々の製造元より入手できるよく知られた乳化剤である。乳化剤を使用する場合は、組成物の総重量を基にして約２％までの量で存在するスクロースステアレートが好ましい。スクロースステアレート乳化剤の好ましい量は多糖類ガムに対する乳化剤の重量比としても表示できる。所望の半固体のコンシステンシーおよび分離抵抗性を得るためには、１対６の乳化剤対ガムの比が好ましく、１対４の比が最も好ましい。
【００８４】
ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、好ましくはセトステアリルアルコールおよび脂肪酸グリセリドを包含する他の乳化剤もまた適当である。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルは、モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｐａｎ２０）、モノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）およびモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）およびこれらの混合物を包含する。好ましい脂肪酸グリセリドはグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを包含する。
【００８５】
組成物は酸緩衝系を含む。酸緩衝系は所望の範囲内に組成物のｐＨを維持または緩衝する働きを有する。「緩衝系」または「緩衝剤」という用語は、本明細書においては、水溶液中にある場合に、酸または塩基が添加された場合にｐＨ（即ち水素イオン濃度または活性）の大きな変化に抵抗してそのような溶液を安定化させる溶質の物質を指す。即ち上記した範囲における初期緩衝ｐＨ値からのｐＨの変化に対する抵抗に関与する溶質の薬剤はよく知られている。多くの適当な緩衝剤が存在するが、リン酸カリウム１水和物が本発明の組成物のために有効であることがわかっている。
【００８６】
医薬組成物の最終ｐＨ値は生理学的に適合性のある範囲内で変動してよい。必然的に最終ｐＨ値はヒトの皮膚に対して刺激性のないものである。この制約の下に、プロスタグランジンＥ１の安定性を向上させるため、および、必要なコンシステンシーを調節するためにｐＨを選択してよい。１つの実施形態においては、好ましいｐＨ値は約３．０〜７．４、より好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜６．０である。
【００８７】
組成物の残余の成分は水であり、これは精製することが必要である。組成物は組成物の総重量を基にして約５０〜約９０％の範囲の水を含有する。存在する水の特定の量は重要ではないが、所望のコンシステンシーおよび/または他の成分の濃度を得るために調節する。
【００８８】
プロスタグランジンＥ１安定化剤、着色剤、レオロジー調節剤および保存料は、それらがプロスタグランジンＥ１の皮膚浸透を過剰に制限せず、所望の半固体のコンシステンシーを妨害しないような範囲まで添加することができる。
【００８９】
意図される半固体組成物の剤形はクリーム、ゲル、軟膏、コロイド状懸濁液等であり、そして更に経皮パッチ等の装置と共に使用するのに適する組成物であってよいが、これらに限定されない。
【００９０】
上記した成分は半固体製剤全体に渡って均一に分散してプロスタグランジンＥ１を含む安定な組成物を与えるような何れかの順序および方法で組み合わせてよい。このような組成物を調製する１つの可能な方法では、予備混合された水／緩衝液中に多糖類ガム（またはポリアクリル酸重合体）を均一に分散し、そして次に得られた混合物を十分均質化（即ち混合）し、これを「パートＡ」と表示することができる。乳化剤を存在させる場合は、これを水／緩衝液に添加した後に多糖類ガムを分散させる。パートＡのｐＨ値を所望の水準に調節する何れかの適当な方法を用いてよく、例えば濃リン酸または水酸化ナトリウムを添加するなどしてよい。
【００９１】
別途、それ自体がアルコール、エーテルまたはアルコールとエステルの混合物であってよい親油性の成分中でプロスタグランジンＥ１を攪拌しながら溶解させる。次に浸透増強剤を添加する。あるいは、親油性成分がアルコールとエステルの両方を含む場合は、プロスタグランジンＥ１をアルコールに溶解した後に、浸透増強剤、次いでエステルを添加することができる。いずれの場合においても、得られる混合物は「パートＢ」と表示することができる。最終工程では一定の混合下にパートＢをパートＡに緩徐に添加（例えば滴下）する。
【００９２】
得られた局所用組成物は、比較すれば、薬剤の過剰負荷を伴わない改善されたプロスタグランジンＥ１の透過性および生体利用性、低減した皮膚の損傷および関連する炎症、および、剤形設計における増大した柔軟性を含む上記した好都合な特性を示す。これらの組成物は、他の送達方法に伴う低い生体利用性および急速な化学的分解を回避しながら、末梢血管疾患、男性不能およびプロスタグランジンＥ１で治療される他の障害の長期間の治療のために使用できる。対象の皮膚への局所用組成物中でのプロスタグランジンＥ１の適用は、対象に対して継続的に所定量のプロスタグランジンＥ１を投与できるようにし、そして、注射によるより高用量の単回または複数回の投与で生じる望ましくない作用を回避する。除放性の投薬速度を維持することにより、対象の標的組織におけるプロスタグランジンＥ１の濃度は最適治療範囲内により良好に維持できる。
【００９３】
１つの実施形態においては、組成物は組成物の総重量を基にして修飾多糖類ガム約０．０１％〜約５％；ＰＧＥ１、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるプロスタグランジン約０．００１％〜約１％；ＤＤＡＩＰまたはその塩約０．５％〜約１０％；エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される低級アルコール約０．５％〜約１０％；ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるエステル約０．５％〜約１０％；および酸緩衝剤を含む。好ましくは組成物はまた約２％までのスクロースステアレートを含む。
【００９４】
場合により、組成物はまた乳化剤約５％までを含む。好ましくは組成物はまた乳化剤約２％までを含む。適当な乳化剤はポリソルベート類、例えばＴｗｅｅｎ、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを包含する。好ましい乳化剤はトリミリスチンである。
【００９５】
本発明の実施は以下の実施例において説明するとおりである。これらの実施例は本発明の範囲を限定するのではなく、説明するものである。プロスタグランジンＥ１の有効性に悪影響を及ぼさない治療用組成物の変更は当業者の知るとおりであり、本発明の範囲に包含されるものである。例えば着色料、抗微生物性保存料、乳化剤、香料、プロスタグランジンＥ１安定化剤等のような添加成分は、得られる組成物が上記した望ましい特性を維持する限り、組成物中に含有させてよい。保存料を存在させる場合は、通常は約０．０５〜約０．３０％の量で添加する。適当な保存料はメチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を包含する。適当な香料および芳香剤は当該分野で知られており；適当な芳香剤は組成物の総重量を基に約５％までのミルテノール、好ましくは約２％のミルテノールである。本発明の組成物は、所望により少量、約０．０１〜約４重量％の局所麻酔剤を含有できる。典型的な局所麻酔剤はリドカイン、ジクロニン、ジブカイン、薬学的に許容されるその塩およびその混合物を包含する。１つの好ましい実施形態においては、局所麻酔剤は組成物の総重量を基にして約０．５のジクロニンである。
【００９６】
医薬品製剤は好ましくは単位剤形にある。このような形態において、製剤は活性成分の適量を含有する単位用量に細分する。単位剤形はパッケージ入りの製剤であり、その場合、個々の量の医薬品製剤を含有するパッケージは例えば剛性のプラスチックディスペンサーまたは可撓性のパックである。
【００９７】
本発明の別の態様は、ラベル表示された使用説明書と組み合わせて、適当な容器中に、好ましくは米国特許第６，２２４，５７３号に開示されているディスペンサーのような容器中に、上記した勃起機能不全を治療するための組成物を含む製品である。あるいは、容器は適当なオリフィスサイズを有するチューブ、例えば先端延長チューブ、パウチ、パックまたはスクイズボトルであることができ、何れかの適当な材料、例えば剛性プラスチックまたは可撓性プラスチックから製造できる。
【００９８】
ラベルの使用説明書はパンフレット、製品のパッケージに貼り付けられた、またはそれに伴ったラベルの形態である。
【００９９】
特段の記載が無い限り、各組成物は従来通りそれぞれの記載した成分を共に混合することにより調製する。
【０１００】
実施例１
典型的な組成物
典型的な組成物Ａを以下の通り調製した。パートＡはプロスタグランジンＥ１（Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ ＵＳＰ）０．４部をエタノール５部に溶解することにより形成した。次に、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート５部をアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に混合し、次にラウリン酸エチル５部を添加した。
【０１０１】
パートＢはｐＨ５．５の水／緩衝液から調製した。水／緩衝液は精製水に十分なリン酸カリウム１水和物を添加して０．１Ｍ溶液を作成することにより調製した。水／緩衝液のｐＨは強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎリン酸）を用いて５．５に調節した。緩衝液は総組成物の約８０部に相当した。本明細書において特定する全ての部は重量部である。
【０１０２】
緩衝液にラウリン酸エチル０．５部を添加した。次にローカストビーンガム（粉末形態）を緩衝液に分散させ、ホモゲナイザーを用いて均質化した。以下の表１は成分を列挙したものである。
【０１０３】
得られた組成物はパッチおよび接着テープのような支持部材を必要とすることなく皮膚に適用するのに適した延展可能な半固体であった。組成物は外観が均質であると同時に分離に対して抵抗性であった。
【表１】
【０１０４】
別の典型的な組成物Ｂ〜Ｉは表１に列挙した成分を用いて同様の方法において調製される。上記した通り、組成物Ｈのような別の実施形態においては、組成物は修飾された多糖類ガム、好適には修飾されたガラクトマンナンガム、例えばグアガムを含んでよい。あるいは、ポリアクリル酸共重合体を多糖類ガムの代わりに使用してよい。
【０１０５】
実施例２
血管痙攣に対するアンタゴニストとしての局所用ＰＧＥ１組成物の薬力学的試験
塩酸アドレナリンにより誘導された血管痙攣に対する局所用ＰＧＥ１組成物（所定量のＰＧＥ１を含有するように適宜調節された実施例１の組成物Ｈ）の鎮痙（痙攣の退行）および血管拡張の作用をウサギ耳における血管直径の変化をモニタリングすることによりインビボで試験した。
【表２】
【０１０６】
注記:陽性対照はＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１滅菌クリームとし、他の全てのＰＧＥ１クリーム製剤は２．５重量％のＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含んでいた。スミアンキシンはバオジングニング（１０％ＥＤＴＡ存在下の５％塩酸ジメチルアニリンチアゾール）とハロペリドールの混合物である。
【０１０７】
試験に使用した性別不問の体重２〜３ｋｇのニュージーランドウサギはＢｒｅｅｄ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｙｕａｎｃｈｅｎｇ Ｍｉａｏｍｕ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．，ｌｉｃｅｎｃｅ Ｎｏ．ＳＣＫ２００２−００４により提供された。全身麻酔はＳＵＭＩＡＮＸＩＮ（０．３ｍｌ／ｋｇ）の筋肉内注射により誘導した。ウサギ合計６０匹を無作為に群当たり１０匹の６群に割り付けた。試験は２０℃の一定室温において実施した。血管はＳｏｎｙ ＤＳＣ−Ｓ７５デジタルカメラを用いて造影し、記録した。血管の直径をＡｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ６．０ソフトウエアを用いて測定した。
【０１０８】
ウサギ耳を剃毛して調製した後、塩酸アドレナリン（１ｍｇ／ｍｌ）０．０５ｍｌを耳基部上１ｃｍの中心動脈の周囲の組織に注射した。血管痙攣は典型的にはアドレナリン注射後約５分に観察された。種々のＰＧＥ１濃度の局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、耳中心動脈の典型的な血管痙攣の出現後１０分に耳基部上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％の濃度でＰＧＥ１を投与することによりそれぞれ８０、１６０、３２０および６４０マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量が与えられた。
【０１０９】
デジタル写真は血管痙攣の誘導後１０分、および、種々のＰＧＥ１局所用組成物の投与後１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について撮った。
【０１１０】
デジタル画像をコンピューターにアップロードし、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ６．０ソフトウエアを用いて分析した。耳基部上１．５ｃｍの点における中心動脈の直径を０．１ｍｍの精度で測定した。データは平均の直径±標準偏差（ＳＤ）として以下の表３に示すとおりであり；ｔ検定を用いて統計学的分析を行った。
【表３】
【０１１１】
図１Ａ−１Ｂはウサギの右（図１Ａ）および左（図１Ｂ）の耳の光透過による剃毛背面部の画像である。各図の矢印２本は両方の耳の基部の近傍の中心動脈および静脈に隣接する組織への０．１％アドレナリン溶液２ｍｌの注射後５分に観察された血管痙攣を示す。
【０１１２】
図２Ａ−２Ｂは右耳の底部近傍の中心動脈および静脈に隣接する皮膚上への０．４％局所用ＰＧＥ１組成物１２５ｍｇの局所適用後約５分の図１のウサギの右（図２Ａ）および左（図２Ｂ）の耳の光透過による剃毛背面部の画像である。適用後１５分において、右耳の全ての血管は血管痙攣部位（２本の矢印の間）も含めて拡張している。適用後３５分には全ての血管は正常に拡張し、良好な循環を示した。比較においてブランク対照を投与した左耳の血管は血管痙攣が持続している（矢印、図２Ｂ）。
【０１１３】
平均のデータは上記表３に平均直径±標準偏差（ＳＤ）、Ｎ＝１０で示し、図３にグラフで示した。図３は図１および図２において説明したウサギ耳における血管痙攣の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、血管痙攣が耳中心動脈に生じた典型的な時間の１０分後に耳基部の上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、１６０（黒三角）、３２０（Ｘ）および６４０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）および陽性対照（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）を設けた。デジタル写真は血管痙攣の誘導後１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について撮った。データは平均血管直径±標準偏差で示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。
【表４】
【０１１４】
初期血管直径に回復するまでに要する平均時間を上記表４に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）、ＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物および８０μｇＰＧＥ１を含有する局所用組成物は試験中の１２０分以内に血管直径の回復をもたらさなかった。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物は血管直径の回復をもたらし、回復に要する時間は用量依存的に減少していた。本試験においては、閾値超の有効用量であるＰＧＥ１３２０ｍｇ用量においてＤＤＡＩＰ含有および非含有の組成物の間には６倍を超える差があった。
【表５】
【０１１５】
初期血管直径に回復するまでに要する平均時間を、ベースライン超過した付加的血管拡張を示している上記表５に示す。ブランク対照組成物、ＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物および０．１重量％ＰＧＥ１を含有する局所用組成物を用いた治療は血管直径が血管痙攣前の数値より大きかった場合、試験中の１２０分以内に血管直径の回復をもたらさなかった。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物の投与は血管の用量依存的拡張をもたらした。「陽性」はＤＤＡＩＰを含有しない３２０μｇ（０．４重量％）ＰＧＥ１を含有する組成物により得られた結果を示している。この試験においては同じ有効用量であるＰＧＥ１３２０ｍｇのＤＤＡＩＰ含有および非含有の組成物の作用には３倍超の差があったことに留意すべきである。
【０１１６】
薬剤投与後１０分および１５分：ブランク対照群と比較して、８０μｇＰＧＥ１クリームおよび陽性対照組成物によりもたらされた血管直径の変化は有意（Ｐ＞０．０５）でなかったが、他のＰＧＥ１組成物の残余によりもたらされた血管直径の変化はＰ＜０．０１水準で有意であった。有意差（Ｐ＜０．０１）は３２０μｇおよび６４０μｇのＰＧＥ１処置群の間（ｐ＞０．０５）を除く全ての処置群間で観察された。
【０１１７】
薬剤投与後３０分：ブランク対照投与群と比較して、血管直径変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が陽性対照投与群（Ｐ＞０．０５）を除くＰＧＥ１濃度の各々の処置群について観察された。実験投与群のうち、有意差（Ｐ＜０．０１）は３２０μｇおよび６４０μｇのＰＧＥ１投与群の間（ｐ＞０．０５）を除く全ての投与群間で観察された。
【０１１８】
薬剤投与後６０分および９０分：ブランク対照投与群と比較して、血管直径変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が８０μｇ投与および陽性対照の投与群（Ｐ＞０．０５）を除くＰＧＥ１濃度の各々の投与群について観察された。実験投与群のうち、有意差（Ｐ＜０．０１）は３２０μｇおよび６４０μｇのＰＧＥ１投与群の間（ｐ＞０．０５）を除く全ての投与群間で観察された。
【０１１９】
薬剤投与後１２０分：ブランク対照投与群と比較して、血管直径変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が８０μｇ、１６０μｇＰＧＥ１および陽性対照の投与群（Ｐ＞０．０５）を除くＰＧＥ１濃度の各々の投与群について観察された。実験投与群のうち、有意差（Ｐ＜０．０１）は３２０μｇおよび６４０μｇのＰＧＥ１投与群の間（ｐ＞０．０５）を除く全ての投与群間で観察された。
【０１２０】
結果はブランク対照群と比較して、全ての時点において３２０μｇおよび６４０μｇＰＧＥ１投与群で有意差（Ｐ＜０．０１）が観察されたが、これら後者２群の間には著しい変化が無かった（Ｐ＜０．０５）ことを示している。ＤＤＡＩＰ浸透増強剤を含有する局所用組成物の場合は０．２〜０．８重量％の範囲のＰＧＥ１で用量依存効果が観察されたが、ＰＧＥ１０．４重量％を含有するがＤＤＡＩＰを含有しない局所用組成物はＰＧＥ１を含有しないブランク対照群と同等の作用を有していた。
【０１２１】
実施例３
局所用ＰＧＥ１組成物を用いた血管痙攣の治療における血管灌流容量変化のレーザードプラー試験
塩酸アドレナリンにより誘導された血管痙攣に対する局所用ＰＧＥ１組成物（所定量のＰＧＥ１を含有するように適宜修飾された実施例１の組成物Ｈ）の鎮痙（血管痙攣の拮抗）および血管拡張の作用をウサギ耳の中心動脈の血管灌流容量変化をモニタリングすることにより試験した。上記実施例２に記載した通りウサギを入手し、麻酔し、血管痙攣を誘導した。ウサギ合計６０匹を無作為に群当たり１０匹の６群に割り付けた。
【０１２２】
血管灌流容量および皮膚温度はＰｅｒｉＦｌｕｘ５０００レーザードプラー血流量測定システム（Ｐｅｒｉｍｅｄ ＡＢ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて測定した。上記実施例２の場合のように、種々のＰＧＥ１濃度の局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、耳中心動脈の典型的な血管痙攣の出現後１０分に耳基部上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。レーザープローブを耳基部の上約１．５ｃｍの中心動脈の領域に固定した。測定は麻酔後の正常な状態の時点、血管痙攣後１０分、薬剤投与後１０分、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分に行った。
【表６】
【０１２３】
平均のデータは上記表６に平均血管灌流容量±標準偏差（ＳＤ）、Ｎ＝１０で示し、図４にグラフで示した。図４は経皮レーザードプラー血流量測定により測定したウサギ耳の血管痙攣における血管灌流容量の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、血管痙攣が耳中心動脈に生じた典型的な時間の１０分後に耳基部の上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、１６０（黒三角）、３２０（Ｘ）および６４０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）および陽性対照（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）を設けた。測定は血管痙攣の誘導後１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について行った。データは平均±標準偏差で示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。陽性対照、０μｇおよび８０μ群は薬剤投与後１２０分の試験終了時までに正常な血管灌流を達成できなかった。
【表７】
【０１２４】
血管痙攣後１０分〜局所用組成物の適用後１２０分に生じた累積血管灌流容量を上記表７に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）および陽性対照である浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物は血管灌流容量が僅かで同等の変化をもたらした。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物の投与は血管灌流容量のより大きい累積変化をもたらし、用量依存的な増大を示した。
【表８】
【０１２５】
初期血管灌流容量を回復するまでの局所用組成物投与後に要した平均の時間を上記表８に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）、浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物および８０μｇＰＧＥ１を含有する局所用組成物の投与は試験中の１２０分以内に血管灌流容量の回復をもたらさなかった。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物の投与は血管灌流容量の回復をもたらし、回復に要する時間は用量依存的に減少していた。
【０１２６】
薬剤投与後１０〜９０分：ブランク対照群と比較して、陽性対照群の血管灌流の変化の有意差（Ｐ＞０．０５）は観察されなかったのに対し、他のＰＧＥ１濃度の血管灌流変化の有意差（Ｐ＜０．０１）は観察された。
【０１２７】
薬剤投与後１２０分：ブランク対照群と比較して、全てのＰＧＥ１濃度群につき血管灌流変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が観察された。１６０μｇのＰＧＥ１群と比較して、陽性対照および８０μｇのＰＧＥ１濃度群（Ｐ＜０．０１）を除き、全てのＰＧＥ１濃度群で血管灌流変化の有意差（Ｐ＜０．０１）が観察された。
【０１２８】
実験結果はＰＧＥ１滅菌クリームの局所適用がアドレナリン誘発血管痙攣および血管灌流変化の有効な拮抗剤であることを示している。８０μｇ〜６４０μｇの濃度範囲のＰＧＥ１で用量依存性が観察された。
【０１２９】
実施例４
ウサギ手術中の血管痙攣に対する拮抗剤としての局所用ＰＧＥ１組成物の薬物動態試験
塩酸アドレナリンにより誘導された血管痙攣に対する局所用ＰＧＥ１組成物（所定量のＰＧＥ１を含有するように適宜修飾された実施例１の組成物Ｈ）の鎮痙（痙攣の拮抗）および血管拡張の作用をウサギ耳における血管直径の変化をモニタリングすることにより試験した。
【０１３０】
ウサギは上記実施例２に記載の通り入手し、麻酔した。合計７０匹のウサギを群当たり１０匹の７群に無作為に割り付けた。
【０１３１】
血流速度および血管の断面積はＴｏｓｈｉｂａ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ ６０００システムを用いて測定し、分析した。
【０１３２】
約２ｃｍの長さの大腿動脈の部分を３ｃｍ切開して露出させた。塩酸アドレナリン（１ｍｇ／１ｍｌ）４滴を１ｍｌシリンジにより大腿動脈曝露セグメント中心表面上に滴下し、血管痙攣を誘導した。試験全体を２０℃の一定室温において実施した。塩酸アドレナリン適用後約１０分に、処置フィールドを滅菌食塩水で局所的に灌注し、滅菌パッドで乾燥した。種々のＰＧＥ１濃度の局所用組成物４０ｍｇの単回投与を単離された大腿動脈の２ｃｍ部分の表面上に適用した。このフィールド上への１ｍｌシリンジからのパパベリン（３０ｍｇ／ｍｌ）４滴の単回投与を陽性対照として使用した。
【０１３３】
切開部は局所用組成物の適用後に閉じた。超音波プローブを切開部から１ｃｍの固定位置においた。血流速度および血管断面積の数値は血管痙攣後５分および１０分、薬剤投与後５分、１０分、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分に麻酔後の正常な状態の時点においてＴｏｓｈｉｂａ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙにより記録した。一般的に血流容量＝血流速度ｘ血管断面積である。
【０１３４】
データは平均±ＳＤで示し；ｔ検定により統計学的分析を行った。
【０１３５】
平均データは以下の表９において瞬間血流容量±標準偏差（ＳＤ）、Ｎ＝１０で示し、図６にグラフを示した。
【表９】
【０１３６】
図６は超音波検査法で測定したウサギ大腿動脈の血管灌流容量の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物４０ｍｇの単回投与を、塩酸アドレナリンの適用後１０分に大腿動脈の外科的に露出させた部分の表面に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、８０（黒三角）、１６０（Ｘ）および３２０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）、（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）および３０ｍｇ／ｍｌパパベリン４滴の陽性対照を設けた。測定は血管痙攣の誘導後５および１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後５、１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について行った。データは平均±標準偏差として示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。浸透増強剤ＤＤＡＩＰを含有しない組成物はＤＤＡＩＰを含有する同じ用量のＰＧＥ１を有する組成物よりも著しく低い作用を示した。
【表１０】
【０１３７】
血管痙攣後１０分〜局所用組成物の適用後１２０分に生じた累積血流容量を上記表１０に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）および０．４％ＰＧＥ１を含有する組成物を用いた処置は血管灌流容量が僅かで同等の変化をもたらした。パパベリンの投与は８０μｇＰＧＥ１を含有する組成物で得られるものに匹敵する僅かに高値の作用をもたらした。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物の投与は血流容量のより大きい累積変化をもたらし、用量依存的な増大を示した。
【表１１】
【０１３８】
初期血流容量を回復するまでの局所用組成物投与後に要した平均の時間を上記表１１に示す。ブランク対照組成物（０μｇＰＧＥ１）および４０μｇＰＧＥ１組成物を用いた処置は試験中の１２０分以内に血流容量の回復をもたらさなかった。より多い量のＰＧＥ１を有する局所用組成物はパパベリンと同様に血流容量の回復をもたらした。
【０１３９】
薬剤投与後１０〜９０分：ブランク対照群と比較して、全てのＰＧＥ１濃度の群の瞬間血流容量（ｍｍ３／ｓ）の有意差（Ｐ＜０．０１）が観察された。
【０１４０】
薬剤投与後１２０分：ブランク対照群と比較して、４０μｇ、８０μｇおよび陽性対照群（Ｐ＞０．０５）を除く全てのＰＧＥ１濃度の群で瞬間血流容量（ｍｍ３／ｓ）の有意差（Ｐ＜０．０１）が観察された。
【０１４１】
実験結果は血管の露出表面への直接のＰＧＥ１滅菌クリームの適用はアドレナリン誘導瞬間血流容量変化に対して効果的に作用し、局所血流を向上させることを示している。ＰＧＥ１滅菌クリームの血管拡張作用はパパベリンより良好であると考えられる。８０μｇ〜３２０μｇの濃度範囲のＰＧＥ１で用量依存性が観察された。
【０１４２】
実施例５
特別に製剤した０．４％ＰＧＥ１局所用組成物の局所適用に関する予備試験の結果
これらの予備試験の目的は不十分な局所的血液循環により生じる血管痙攣および皮膚障害の治療のための特別に製剤された０．４重量％ＰＧＥ１局所用組成物の薬効を調べるために設計されている。体重３〜４ｋｇの２４匹の成熟ニュージーランドウサギを３群に分け、即ち、１２匹のウサギを被験群に割り付け；６匹のウサギをＰＧＥ１対照群に割り付けおよび６匹のウサギをアルコール対照群に割り付けた。各群１匹のウサギを選択して最初の６試験の各々に対し同時に試験に参加させた。
【０１４３】
ウサギに右耳を被験適用部位として選択し、その左耳を対照として観察した。アドレナリン溶液（０．１％（１：１０００）溶液の０．２ｍｌ）を両耳の底部近傍の中心動脈および静脈の両方に隣接する領域に注射した。５分後に標準的な血管痙攣が両耳上に出現した。３被験物質の１つである１．８％ＤＤＡＩＰ ＨＣｌを含有する０．４％ＰＧＥ１局所用組成物１２５ｍｇを右耳の中心動脈および静脈に隣接する皮膚の２ｃｍｘ２ｃｍの領域に適用した。
【０１４４】
ＰＧＥ１対照群およびアルコール対照群のウサギの両耳に同様にして血管痙攣を誘導した。同様に、７５％エタノール水溶液に溶解したＰＧＥ１または７５％エタノール水溶液ベヒクル単独の１ｍｇをＰＧＥ１対照群およびアルコール対照群の各ウサギの右耳に適用した。血管直径の経時変化を観察した。
【０１４５】
被験群においては、０．４重量％ＰＧＥ１局所用組成物を右耳皮膚に適用した５分後に血管痙攣が軽減した。右耳の血管は１５分後に明らかに拡張していた。右耳の血管床もまた拡張しており、適用後３０分で最大に達した。右耳の血流は顕著に増大していた。作用は２時間持続した後徐々に消失した。左耳の血管痙攣は２時間後に自発的に軽減した。
【０１４６】
ＰＧＥ１対照群においては、血管痙攣は右耳皮膚へのＰＧＥ１の適用後２０分に僅かに軽減した。右耳の血管は３０分後に拡張した。拡張作用は６０分間持続し、その後消失した。右耳の血管床に顕著に残存する変化は観察されなかった。左耳の血管痙攣は２時間持続し、その後自発的に消失した。
【０１４７】
アルコール対照群においては、血管痙攣は７５％アルコールを右耳皮膚に適用した後１０分に僅かに軽減した。血管痙攣は９０分後に消失した。右耳の血管床に顕著に残存する変化は観察されなかった。左耳の血管痙攣は２時間持続し、その後自動的に消失した。
【０１４８】
実施例６
手術中の局所血管痙攣を改善および防止するための局所適用
局所血管痙攣を防止および治療するための手術中の局所用プロスタグランジン組成物の使用を検討した。
【０１４９】
０．４％ＰＧＥ１を含有する実施例２の局所用プロスタグランジン組成物Ｈ約１２５ｍｇ（０．５ｍｇＰＧＥ１用量）を、血管吻合中に局所血管痙攣が生じた場合、吻合部位の血管外膜に適用した。局所血管および全身血液動態の血管痙攣前後の変化を観察して記録した。１１対象を３群に割り付けた。
【０１５０】
群１は腎疾患のために動静脈瘻修復を必要とし血管拡張剤の全身投与が数種の合併症のために禁忌とされている６人の対象よりなる。動静脈吻合の間の動静脈瘻の形成の後の血管外膜上に局所用プロスタグランジン組成物約１２５ｍｇを適用した。
【０１５１】
群２は傷害直後の標準的な血管痙攣を有する緊急手掌外傷患者である２人の対象よりなる。血管吻合後の吻合部位の血管外膜に局所用プロスタグランジン組成物約１２５ｍｇを適用した。
【０１５２】
群３は血管手術患者である３人の対象よりなる。血塊摘出時に行われた血管吻合後に群３の２人の対象において血管痙攣が発生した。血管痙攣は群３の他の対象においては血管の閉塞部を除去する際に行われた血管吻合の後に発生した。血管吻合後の吻合部位の血管外膜に局所用プロスタグランジン組成物約１２５ｍｇを適用した。
【０１５３】
手術後の患者には他の血管拡張剤は与えなかった。局所血管直径の変化はデジタルカメラを用いて巨視的に記録した。レーザードプラー流量測定を用いて局所的血液動態的変化を測定した。
【０１５４】
局所用プロスタグランジン組成物は、血管吻合後に標準的な血管痙攣が生じ、そして自発的に軽減することなく１５分より長く持続した後に適用した。典型的には血管痙攣は局所用プロスタグランジン組成物の適用後２〜５分に軽減し、１０分後には血管は明らかに拡張していた。血管の直径は一般的には血管痙攣中に見られるものの約２倍まで増大し；動脈の拍動の強化も観察される。拡張作用は持続し適用後２０分においても観察された。レーザードプラー血流量測定により測定した局所血流は局所用プロスタグランジン組成物の適用前と比較して最大局所血流量において５倍の増大を示していた。血圧および脈拍に有意な変化はみとめられなかった。手術後２週間の観察期間の間、いずれの患者においても二次的な血管痙攣は観察されなかった。創傷治癒は良好に進行した。
【０１５５】
以上の記述は本発明の説明を意図しており、範囲は添付の請求項により定義される。本発明の精神および範囲を外れることなく多くの変更および改変が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】図１は、ウサギの右（図１Ａ）および左（図１Ｂ）の耳の光透過による剃毛背面部の画像である。各図の矢印２本は両方の耳の基部の近傍の中心動脈および静脈に隣接する組織への０．１％アドレナリン溶液２ｍｌの注射後５分に観察された血管痙攣を示す。
【図２】図２は、右耳の底部近傍の中心動脈および静脈に隣接する皮膚への０．４重量％ＰＧＥ１を含有する局所用組成物１２５ｍｇの局所適用後約５分の図１のウサギの右（図２Ａ）および左（図２Ｂ）の耳の光透過による剃毛背面部の画像である。適用後１５分において、右耳の全ての血管は血管痙攣部位（２本の矢印の間）も含めて拡張している。全ての血管は正常に拡張し、適用後３５分には良好な循環を示した。比較においてブランク対照を投与した左耳の血管は血管痙攣が持続している（矢印、図２Ｂ）。
【図３】図３は、図１および図２において説明したウサギ耳における血管痙攣の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、血管痙攣が耳中心動脈に生じた典型的な時間の１０分後に耳基部の上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、１６０（黒三角）、３２０（Ｘ）および６４０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）および陽性対照（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）を設けた。
【図４】図４は、経皮レーザードプラー血流量計により測定したウサギ耳の血管痙攣における血管灌流容量の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物８０ｍｇの単回投与を、血管痙攣が耳中心動脈に生じた典型的な時間の１０分後に耳基部の上０．５〜２ｃｍの皮膚領域上に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、１６０（黒三角）、３２０（Ｘ）および６４０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）および陽性対照（浸透増強剤を含有しない０．４％ＰＧＥ１局所用組成物、黒丸）を設けた。測定は血管痙攣の誘導後１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について行った。データは平均±標準偏差として示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、ウサギ大腿動脈の血流の超音波写真を示す。
【図６】図６は、超音波で測定したウサギ大腿動脈の血管痙攣の血管灌流容量の試験の平均結果を示す代表的グラフである。上記した通り、種々のＰＧＥ１濃度を有する局所用組成物４０ｍｇの単回投与を、塩酸アドレナリンの適用後１０分に大腿動脈の外科的に露出させた部分の表面に適用した。０．１、０．２、０．４または０．８重量％のＰＧＥ１を含む局所用組成物の投与によりそれぞれ８０（黒丸）、８０（黒三角）、１６０（Ｘ）および３２０（＊）マイクログラム（μｇ）のＰＧＥ１の用量、並びにＰＧＥ１を含まないクリーム（０μｇＰＧＥ１、黒ひし形）およびＤＤＡＩＰを含有しないＰＧＥ１局所用組成物１６０μｇ（黒丸）を設けた。測定は血管痙攣の誘導後５および１０分、および、種々のＰＧＥ１組成物の投与後５、１０、１５、３０、６０、９０および１２０分に、麻酔後の血管の正常な状態について行った。データは平均±標準偏差として示す。Ｓ＊は血管痙攣の時間；Ａ＊＊は局所用組成物の投与時間を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管作用性プロスタグランジン；
浸透増強剤；
多糖類ガムおよびポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、
約３から約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系；
を含む半固体組成物。
【請求項２】
前記血管作用性プロスタグランジンがＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３、ＰＧＦ３α、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよび混合物よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が約５０００センチポアズ（ｃｐｓ）から約２００００ｃｐｓの粘度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が約７０００ｃｐｓから約１３０００ｃｐｓの粘度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記多糖類ガムがシアシニング多糖類ガムである請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記シアシニング多糖類ガムがガラクトマンナンガムである請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記シアシニング多糖類ガムが修飾ガラクトマンナンガムである請求項６記載の組成物。
【請求項９】
前記修飾ガラクトマンナンガムが修飾グアガムである請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記浸透増強剤がアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記浸透増強剤がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記親油性成分が少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記親油性成分がモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記親油性成分がグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記緩衝系が約３から約６．５の範囲で前記組成物に緩衝ｐＨ値をもたらす請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が更にスクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルよりなる群から選択される乳化剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記乳化剤がグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が更に芳香剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が更に組成物の総重量を基にしてミルテノール約５％までを含む請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が更に保存料を含む請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が更に局所麻酔剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
血管作用性プロスタグランジン；
浸透増強剤；
シアシニング多糖類ガムおよびシアシニングポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、
約３から約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系；
を含む、半固体組成物の有効量を血管痙攣の治療を必要とする対象の組織の領域に適用すること；
を含むそのような治療の必要な対象における血管痙攣の治療方法。
【請求項２３】
前記組織が皮膚である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記組織が血管外膜（ｅｘｔｉｍａ）である請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記浸透増強剤がアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
前記浸透増強剤がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
前記親油性成分が少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
血管作用性プロスタグランジン；
浸透増強剤；
多糖類ガムおよびポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、
約３から約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系；
を含む、半固体組成物の有効量を血管の血管外膜に適用すること；
を含む再移植身体部分の微小循環を改善する治療の必要な対象におけるそのような改善のための方法。
【請求項３０】
再移植された身体部分の皮膚および身体の隣接皮膚に半固体プロスタグランジン組成物の有効量を適用する工程を更に含む請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が約５０００センチポアズ（ｃｐｓ）から約２００００ｃｐｓの粘度を有する請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が約７０００ｃｐｓから約１３０００ｃｐｓの粘度を有する請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
前記多糖類ガムがシアシニング多糖類ガムである請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
前記シアシニング多糖類ガムがガラクトマンナンガムである請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記シアシニング多糖類ガムが修飾ガラクトマンナンガムである請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記修飾ガラクトマンナンガムが修飾グアガムである請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記浸透増強剤がアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３９】
前記浸透増強剤がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である請求項２９記載の方法。
【請求項４０】
前記親油性成分が少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４１】
前記重合体濃厚化剤がポリアクリル酸重合体である請求項２９記載の方法。
【請求項４２】
前記親油性成分がモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４３】
前記親油性成分がグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４４】
前記酸性緩衝系が約３から約６．５の範囲で前記組成物に緩衝ｐＨをもたらす請求項２９記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が更にスクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルよりなる群から選択される乳化剤を含む請求項２９記載の方法。
【請求項４６】
前記乳化剤がグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が更に芳香剤を含む請求項２９記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が更に組成物の総重量を基にしてミルテノール約５％までを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物が更に保存料を含む請求項２９記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が更に局所麻酔剤を含む請求項２９記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物が更に局所麻酔剤を含む請求項１に従う方法。
【請求項５２】
プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン；
アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエートよりなる群から選択されるアルキル（Ｎ−置換アミノ）エステル、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される浸透増強剤；
多糖類ガムおよびポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、
約３から約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系；
を含む、半固体組成物の有効量を組織の表面に適用すること；
を含む組織において局所微小循環を改善する方法。
【請求項５３】
前記組織に供給している血管の血管外膜に前記半固体組成物を適用する工程を更に含む請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物を適用する表面が皮膚の表面である請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
前記多糖類ガムがシアシニング多糖類ガムである請求項５２記載の方法。
【請求項５６】
前記シアシニング多糖類ガムがガラクトマンナンガムである請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記シアシニング多糖類ガムが修飾ガラクトマンナンガムである請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記修飾ガラクトマンナンガムが修飾グアガムである請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記重合体濃厚化剤がポリアクリル酸重合体である請求項５２記載の方法。
【請求項６０】
前記浸透増強剤がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である請求項５２記載の方法。
【請求項６１】
前記親油性成分が少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項５２記載の方法。
【請求項６２】
請求項１の組成物を準備すること；および、
罹患した組織の表面に前記組成物を適用すること；
を含む罹患した組織の再還流傷害を防止する方法。
【請求項６３】
前記罹患した組織に供給する血管の血管外膜に前記組成物を適用する工程を更に含む請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
正常な血液灌流量が１０分以内に罹患組織において回復する請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
血管痙攣の治療のための医薬の製造のための請求項１から２１の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項６６】
再移植身体部分における微小循環の治療のための医薬の製造のための請求項１から２１の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項６７】
再灌流傷害を防止するための医薬の製造のための請求項１から２１の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１】
血管作用性プロスタグランジン；
浸透増強剤；
多糖類ガムおよびポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、
約３から約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系；
を含む半固体組成物。
【請求項２】
前記血管作用性プロスタグランジンがＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３、ＰＧＦ３α、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよび混合物よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が約５０００センチポアズ（ｃｐｓ）から約２００００ｃｐｓの粘度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が約７０００ｃｐｓから約１３０００ｃｐｓの粘度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記多糖類ガムがシアシニング多糖類ガムである請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記シアシニング多糖類ガムがガラクトマンナンガムである請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記シアシニング多糖類ガムが修飾ガラクトマンナンガムである請求項６記載の組成物。
【請求項９】
前記修飾ガラクトマンナンガムが修飾グアガムである請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記浸透増強剤がアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記浸透増強剤がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記親油性成分が少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記親油性成分がモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記親油性成分がグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記緩衝系が約３から約６．５の範囲で前記組成物に緩衝ｐＨ値をもたらす請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が更にスクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルよりなる群から選択される乳化剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記乳化剤がグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が更に芳香剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が更に組成物の総重量を基にしてミルテノール約５％までを含む請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が更に保存料を含む請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が更に局所麻酔剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
血管作用性プロスタグランジン；
浸透増強剤；
シアシニング多糖類ガムおよびシアシニングポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、
約３から約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系；
を含む、半固体組成物の有効量を血管痙攣の治療を必要とする対象の組織の領域に適用すること；
を含むそのような治療の必要な対象における血管痙攣の治療方法。
【請求項２３】
前記組織が皮膚である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記組織が血管外膜（ｅｘｔｉｍａ）である請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記浸透増強剤がアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
前記浸透増強剤がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
前記親油性成分が少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
血管作用性プロスタグランジン；
浸透増強剤；
多糖類ガムおよびポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、
約３から約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系；
を含む、半固体組成物の有効量を血管の血管外膜に適用すること；
を含む再移植身体部分の微小循環を改善する治療の必要な対象におけるそのような改善のための方法。
【請求項３０】
再移植された身体部分の皮膚および身体の隣接皮膚に半固体プロスタグランジン組成物の有効量を適用する工程を更に含む請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が約５０００センチポアズ（ｃｐｓ）から約２００００ｃｐｓの粘度を有する請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が約７０００ｃｐｓから約１３０００ｃｐｓの粘度を有する請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
前記多糖類ガムがシアシニング多糖類ガムである請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
前記シアシニング多糖類ガムがガラクトマンナンガムである請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記シアシニング多糖類ガムが修飾ガラクトマンナンガムである請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記修飾ガラクトマンナンガムが修飾グアガムである請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記浸透増強剤がアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３９】
前記浸透増強剤がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である請求項２９記載の方法。
【請求項４０】
前記親油性成分が少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４１】
前記重合体濃厚化剤がポリアクリル酸重合体である請求項２９記載の方法。
【請求項４２】
前記親油性成分がモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４３】
前記親油性成分がグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４４】
前記酸性緩衝系が約３から約６．５の範囲で前記組成物に緩衝ｐＨをもたらす請求項２９記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が更にスクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルよりなる群から選択される乳化剤を含む請求項２９記載の方法。
【請求項４６】
前記乳化剤がグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのグリセリルエステルを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が更に芳香剤を含む請求項２９記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が更に組成物の総重量を基にしてミルテノール約５％までを含む請求項２９記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物が更に保存料を含む請求項２９記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が更に局所麻酔剤を含む請求項２９記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物が更に局所麻酔剤を含む請求項１に従う方法。
【請求項５２】
プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン；
アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエートよりなる群から選択されるアルキル（Ｎ−置換アミノ）エステル、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される浸透増強剤；
多糖類ガムおよびポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水、および、
約３から約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える緩衝系；
を含む、半固体組成物の有効量を組織の表面に適用すること；
を含む組織において局所微小循環を改善する方法。
【請求項５３】
前記組織に供給している血管の血管外膜に前記半固体組成物を適用する工程を更に含む請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物を適用する表面が皮膚の表面である請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
前記多糖類ガムがシアシニング多糖類ガムである請求項５２記載の方法。
【請求項５６】
前記シアシニング多糖類ガムがガラクトマンナンガムである請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記シアシニング多糖類ガムが修飾ガラクトマンナンガムである請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記修飾ガラクトマンナンガムが修飾グアガムである請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記重合体濃厚化剤がポリアクリル酸重合体である請求項５２記載の方法。
【請求項６０】
前記浸透増強剤がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたは薬学的に許容されるその塩である請求項５２記載の方法。
【請求項６１】
前記親油性成分が少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項５２記載の方法。
【請求項６２】
請求項１の組成物を準備すること；および、
罹患した組織の表面に前記組成物を適用すること；
を含む罹患した組織の再還流傷害を防止する方法。
【請求項６３】
前記罹患した組織に供給する血管の血管外膜に前記組成物を適用する工程を更に含む請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
正常な血液灌流量が１０分以内に罹患組織において回復する請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
血管痙攣の治療のための医薬の製造のための請求項１から２１の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項６６】
再移植身体部分における微小循環の治療のための医薬の製造のための請求項１から２１の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項６７】
再灌流傷害を防止するための医薬の製造のための請求項１から２１の何れか一項に記載の組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【公表番号】特表２００６−５２２１３６（Ｐ２００６−５２２１３６Ａ）
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０９５１７（Ｐ２００６−５０９５１７）
【出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００９８４１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９３８１
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０１２３３７４３）ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００９８４１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９３８１
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０１２３３７４３）ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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