ヘテロアリール置換ベンゼン
本発明は、式（１）のヘテロアリール置換基を含有するベンゾール類、それらの製造方法、およびヒトおよび動物の疾患、特に心血管疾患を処置および／または予防するための薬物を製造するためのそれらの使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリール置換ベンゼン類、それらの製造方法、およびヒトおよび動物の疾患、特に、心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞内カルシウム濃度の上昇は、血管筋系の収縮を引き起こす主要因の１つである（Somlyo, A.P. and Himpens, B. FASEB J. 1989, 3, 2266-2276）。これは、主として、例えばフェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストにより実行され、これらは、ホスファチジルイノシトールカスケードの刺激後、小胞体からのカルシウムの放出を引き起こす。上昇した細胞内カルシウムは、ＭＬＣキナーゼ（ミオシン軽鎖キナーゼ）を活性化し、それは、ミオシン分子のＭＬＣサブユニットをリン酸化する（Kamm, K.H. and Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603)。ＭＬＣのリン酸化は平滑筋の収縮を誘導し、細胞内カルシウム濃度の低下後のＭＬＣの脱リン酸化は、血管の弛緩をもたらす。
【０００３】
カルシウム依存性ＭＬＣリン酸化に加えて、さらなる、中心的であるがカルシウム非依存性である血管の緊張の調節メカニズムがある。それは、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼシグナル経路である（Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39)。例えば、フェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストのそれらの受容体への結合は、低分子量Ｇタンパク質Ｒｈｏの活性化をもたらす。次いで、それは、Ｒｈｏキナーゼと相互作用し、活性化する。活性化されたＲｈｏキナーゼは、酵素のサブユニットのリン酸化に続きミオシンホスファターゼを阻害する。同時に、Ｒｈｏキナーゼは、ＭＬＣキナーゼによってもリン酸化される位置でＭＬＣをリン酸化する。ミオシンホスファターゼの阻害およびＭＬＣのリン酸化は、血管筋系の収縮を誘導する。対照的に、Ｒｈｏキナーゼの阻害は、血管の弛緩を導く。従って、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、血圧を下げ、冠動脈の灌流を増やす。
【０００４】
加えて、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の成長および転移の阻害を引き起こし (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652）、血管新生を阻害する (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348 Vol. 2, 273)。
【０００５】
本発明による化合物に類似の構造は、他の適応症から知られているのみである。このように、例えば、ＵＳ２００１／００２００３０Ａ１は、炎症性障害の処置のために、置換チエノピリジン類およびチエノピリミジン類を開示し、ＷＯ０２／３２８７２は、窒素芳香族性環状化合物を、血管新生の阻害剤として開示している。
【０００６】
本発明は、式
【化１】
式中、Ａは、基
【化２】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙは、ＯまたはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは５員ないし１０員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
ジメチルアミノエチルアミノ、
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、５員ないし１０員の複素環もしくは５員ないし１０員の複素環オキシ｛ここで、シクロアルキル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝
および、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリール｛ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝、
からなる群から選択される基を表す、
の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【０００７】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり；下記で与えられ、式（Ｉ）に包含される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないならば、式（Ｉ）に包含される下記式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、下記で実施例として与えられる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０００８】
それらの構造に依存して、本発明による化合物は、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
化合物の構造に応じて、本発明は、該化合物の互変異性体にも関する。
【０００９】
本発明の文脈では、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１０】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１１】
本発明の文脈では、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
本発明の文脈では、置換基は、断りの無い限り、以下に定義する通りである：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルの中の「アルコ」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１３】
例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１４】
例えば、そして好ましくは、アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００１５】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基を表す。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノに言及し得る。
【００１６】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルアミノは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノを表す。
【００１７】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１８】
シクロアルキルは、一般的に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００１９】
シクロアルキルアミノは、一般的には３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノを表す。
【００２０】
アリールは、一般的に６個ないし１４個の炭素原子、好ましくは６個または１０個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式の基；例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００２１】
ヘテロアリールは、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、そしてＳ、ＯおよびＮからなる群から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性単環式または二環式の基を表し、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００２２】
複素環自体、および複素環オキシ中のものは、５個ないし１０個、一般的に５個ないし８個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、そしてＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から３個まで、好ましくは２個までの、ヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和複素環の基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチエニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルなどである。
【００２３】
例えば、そして好ましくは、複素環オキシは、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロチエニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリニルオキシ、ピラニルオキシ、ピペリジニルオキシ、チオピラニルオキシ、モルホリニルオキシ、ペルヒドロアゼピニルオキシ、ピペラジニルオキシを表す。
【００２４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２５】
本発明の化合物中の基が置換されているならば、断りの無い限り、その基は、同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていてよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。非常にことさら好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００２６】
好ましいのは、式中、
Ａが、基
【化３】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、ＯまたはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは５員ないし１０員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員の複素環オキシ｛ここで、シクロアルキル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
および（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリール｛ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００２７】
好ましいのは、また、
Ａが、基
【化４】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、塩素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
シクロペンチル、シクロヘキシル、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員の複素環オキシ｛ここで、シクロペンチル、シクロヘキシル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニル｛ここで、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００２８】
特に好ましいのは、式中、
Ａが、
【化５】
の基を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、塩素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、シクロヘキシルアミノまたはピペリジニルにより置換されており、ここで、アルキルアミノまたはシクロヘキシルアミノは、ヒドロキシルまたはフェニルにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシ｛ここで、シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニルまたはチエニル｛ここで、フェニルまたはチエニルは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝、
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００２９】
本発明はまた、式中、
Ａが、基
【化６】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、ＯまたはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは５員ないし１０員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
−ＮＨＲ８｛ここで、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）を表す｝
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員の複素環オキシ｛ここで、シクロアルキル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝
および（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリール｛ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【００３０】
本発明はまた、式中、
Ａが、基
【化７】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝
−ＮＨＲ８｛ここで、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）を表す｝
シクロペンチル、シクロヘキシル、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員の複素環オキシ｛ここで、シクロペンチル、シクロヘキシル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニル｛ここで、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明はまた、式中、
Ａが、基
【化８】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、シクロヘキシルアミノまたはピペリジニルにより置換されており、ここで、アルキルアミノまたはシクロヘキシルアミノは、ヒドロキシルまたはフェニルにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
−ＮＨＲ８｛ここで、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）を表す｝
シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシ｛ここで、シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニルまたはチエニル｛ここで、フェニルまたはチエニルは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【００３２】
特に好ましいのは、また、式中、
Ａが、基
【化９】
（式中、＊はＹへの結合点を表す）
である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明はまた、式中、
Ａが、基
【化１０】
（式中、＊はＹへの結合点を表す）
を表す、
式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００３４】
特に好ましいのは、また、Ｙが酸素である、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、また、Ｒ１がフッ素であり、Ｒ２が水素またはフッ素であり、そしてＲ３およびＲ４が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、また、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、また、基Ｒ６が、アミノまたはヒドロキシル基により、および／または、少なくとも１つの窒素原子を環中に含有する複素環により置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
非常にことさら好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００３５】
本発明はまた、以下のいずれかを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する；
［Ａ］式
【化１１】
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物を、式
【化１２】
（式中、Ｒ６は、上記定義の通りであり、
Ｒ６ａは、上記定義の通りの基Ｒ６に対応するが、しかしながら、第２級または第３級アミノ基の代わりに塩素置換基を、または、遊離アミノ基の代わりにニトロ基または保護−例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基による−アミノ基を含有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させ、
そして、化合物（ＩＩＩａ）との反応の場合、Ｒ６ａにおいて、塩素置換基を続いてアミンにより置換するか、ニトロ基を水素化して対応するアミノ基を与えるか、または、保護基−例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基−を切断して対応する遊離アミノ基を解放する、
または、
［Ｂ］式
【化１３】
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物を、式
【化１４】
（式中、Ｒ８は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３６】
工程［Ａ］では、Ｘ１がハロゲンを表すならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００３７】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である；好ましいのは、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００３８】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである。
【００３９】
工程［Ａ］では、Ｘ１がヒドロキシルを表すならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、常套の縮合剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００４０】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である；好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンである。
【００４１】
常套の縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳカルボジイミド）などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミンまたはこれらの混合物である。
【００４２】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００４３】
好ましいのは、塩化メチレン中の、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジイソプロピルエチルアミンの組合せである。
【００４４】
工程［Ａ］では、塩素置換基のアミンによる場合による置換、ニトロ基の対応するアミノ基への還元、または対応する遊離第１級または第２級アミノ基の解放を伴うアミノ保護基の除去は、各場合で、当業者に馴染み深い常套の条件で実施する。この文脈では、実験の部の対応する製造実施例中の例示的反応条件を参照する。
【００４５】
工程［Ｂ］では、式（Ｉ）の化合物への変換は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００４６】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である；好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００４７】
工程［Ａ］の式（ＩＩ）の化合物を製造するために、当業者に知られている方法により、例えば、
［Ａ１］式
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物を、式
Ａ−Ｘ２ （ＶＩＩ） または Ａ'−Ｘ２ （ＶＩＩａ）
（式中、Ａは、上記定義の通りであり、
Ａ'は、上記定義の通りの基Ａに対応し、さらに塩素置換基を含有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくはフッ素もしくは塩素、またはニトロを表す）
の化合物と反応させ、化合物（ＶＩＩａ）との反応の場合、基Ａ'中の塩素置換基を、続いて触媒的水素化により水素置換基に変換する、
または、
［Ａ２］式
【化１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りであり、そして、
Ｘ３は、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素を表す）
の化合物を、第１段階で、式
Ａ−ＮＨ２ （ＩＸ）
（式中、Ａは上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、続いて、ニトロ基を、第２段階で、当業者に馴染み深い常套の方法により対応するアミノ基に還元し、かくして得られるアミノ基を、次いで、必要に応じて、式
Ｘ４−Ｒ５ （Ｘ）
（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、
Ｘ４は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す）
の化合物との反応によりアルキル化する。
【００４８】
工程［Ａ１］では、反応は、一般的に、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または他の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、６０℃ないし溶媒の還流温度の温度で、大気圧で実施する。
【００４９】
工程［Ａ２］では、反応は、一般的に、Buchwald 反応の条件下、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを、トルエン中、１００℃の温度で、大気圧で使用して、実施する。
【００５０】
加えて、式（ＩＩ）の化合物は、当業者に知られている常套の方法により、例えば実験の部で実施例６Ａないし９Ａおよび１５Ａに示す通り、さらに誘導体化できる。
【００５１】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、方法［Ａ］に従い、式（ＩＩ）の化合物を、フェニルクロロホルメートと反応させることにより、製造できる。
【００５２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、それら自体が当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。
【００５３】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる。
【化１７】
【００５４】
本発明による化合物は、予見できない有用な薬学的および薬物動態学的作用のスペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物の医薬活性は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのそれらの作用により説明できる。
【００５５】
本発明はまた、障害、好ましくは心血管障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【００５６】
本発明による化合物は、心血管障害、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓の血管の障害、不整脈、血栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作、末梢循環の閉塞、くも膜下出血の予防および／または処置、再狭窄、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術の後のものの防止、および、動脈硬化症、アルツハイマー病、腎不全、緑内障、喘息性障害、ＣＯＰＤおよび泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失調症の予防および／または処置に適する。
【００５７】
本発明による化合物は、さらに、癌、特に腫瘍の予防および／または処置に使用できる。
本発明の文脈では、腫瘍の定義には、良性および悪性の両方の腫瘍が含まれ、従って、例えば、良性新形成、異形性、過形成、および転移形成を伴う新形成も含まれる。腫瘍のさらなる例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または、皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞分裂が起こる。腫瘍は局所的に限定され得るが、周囲の組織に浸潤し、次いでリンパ系により、または血流により、新しい場所に入ることもできる。従って、一次および二次腫瘍がある。一次腫瘍は、それらが発見される器官で元々形成されるものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に入り、次いでそれらの新しい場所で広がったものである。
【００５８】
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００５９】
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００６０】
本発明はまた、心血管的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の予防および／または処置方法を提供する。
【００６１】
本発明はまた、特に上述の障害の予防および／または処置のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【００６２】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、経肺で、鼻腔内に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、ステントとして、またはインプラントとして、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【００６３】
経口投与に適するのは、本発明による化合物を、迅速におよび／または改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含有する、先行技術に従って作用する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば本発明による化合物の放出を制御する、腸溶性、遅延溶解または不溶性被覆で被覆されたもの）、口腔で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハー（wafer）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤、または液剤である。
【００６４】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与のために、適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態の、注射および点滴製剤である。
【００６５】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤／液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に適用するための錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、雌用（gyno）カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪ローション）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤、ステント、またはインプラントである。
【００６６】
本発明による化合物は、それ自体知られているやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に許容し得る補助剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）、または味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００６７】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【００６８】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方において、総量で、２４時間につき、約０.０１ないし約７００、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの本発明による化合物を、必要に応じて複数の個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であると見出された。個別用量は、本発明による化合物を、好ましくは約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００６９】
これにも関わらず、必要に応じて、即ち、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から離れることが必要であり得る。従って、いくつかの場合では、上述の最小量より少なく使用しても十分であり得るが、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならない。比較的大量に投与する場合、それらを１日に亘る数個の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００７０】
下記の試験および実施例における百分率は、特記しない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【００７１】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
【００７２】
ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＧＣＭＳの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７３】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７４】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７５】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm ｘ 2 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分５.５分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７６】
方法５（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm ｘ 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７７】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm ｘ 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７８】
方法７（ＨＰＬＣ）
器具： DAD 検出を伴うHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm ｘ 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７９】
分取ＨＰＬＣ
カラム：YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μM, 250 mm ｘ 30 mm；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.００分３０％Ｂ→３.００分３０％Ｂ→３４.０分９５％Ｂ→３８.０分３０％Ｂ；温度：室温；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出。
【００８０】
出発物質
実施例１Ａ
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化１８】
３−クロロ過安息香酸５４０ｇ（２.３５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン６.１１ｌに溶解し、分離してくる水を除去する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、０℃に冷却する。ジクロロメタン１.００ｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１６３ｇ（１.３８ｍｏｌ）の溶液を、次いで添加し、温度を室温に上昇させる。２時間後、形成された沈殿が再溶解される量でメタノールを添加する。混合物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）を通して濾過し、生成物画分を、高真空下で濃縮した後、乾燥させる。
収量：１４５ｇ（理論値の７５％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝２.０２分
MS (ESI pos.): m/z = 135 (M+H)+, 152 (M+NH4)+, 269 (2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 6.58 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42-12.64 (br. s, 1H).
【００８１】
実施例２Ａ
４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化１９】
示差熱分析の結果に基づき、記載する量の５倍以上大きいスケールで反応を実施することは推奨されない。
トリフルオロ酢酸１６０ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例１Ａより）２０.０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温に冷却する。続いて、６５％強度硝酸６９.３ｍｌをゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を氷に注ぎ、４５％水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。記載したサイズの四反応および同様に実施した１３ｇの一反応の粗生成物を合わせ、共に精製する。粗生成物を水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。１０分間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：２９.７ｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝３.０２分
MS (ESI pos.): m/z = 180 (M+H)+, 197 (M+NH4)+, 359 (2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.22-13.41 (br. s, 1H).
【００８２】
実施例３Ａ
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化２０】
アルゴン雰囲気下、４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例２Ａより）５.００ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン１１.８ｍｌ（５５.８ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２９０ｍｌに入れる。室温で、メチルクロロホルメート１０.８ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で終夜撹拌する。シリカゲルカートリッジを通して反応溶液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン／メタノール１０：１で洗浄する。
収量：２.８ｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.00 (mc, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
【００８３】
実施例４Ａ
｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン
【化２１】
４−アミノ−２−フルオロフェノール（０.７７ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.６８ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、粉末化炭酸カリウム（０.３５ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例３Ａより）１.００ｇ（５.０６ｍｍｏｌ）を、連続的に添加する。混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈する。Celite（登録商標）を通して懸濁液を吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液で連続的に抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン：アセトン＝５：１）により精製する。
収量：０.９５ｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.９９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
実施例５Ａ
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン
【化２２】
５０℃で、｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン（実施例４Ａより）３.２ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解する。次いで、溶液を室温に放冷し、１０％パラジウム／炭素２.４５ｇ（２.３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を水素圧２バール下で終夜水素化する。次いで、珪藻土を通してパラジウムを吸引濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。
収量：２.５ｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.４３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.45 (mc, 2H), 6.25 (mc, 2H), 6.40-6.55 (br. 2H), 7.05 (t, 1H), 7.33 (mc, 1H), 8.25 (d, 1H), 11.69 (s, 1H).
【００８５】
実施例６Ａ
［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミン
【化２３】
室温で、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）９９８ｍｇ（４.１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（ＴＨＦ中）２３０ｍｇ（５.７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１時間撹拌する。続いて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド８６０ｍｇ（４.５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６０℃でさらに１時間撹拌する。Celite（登録商標）を通して懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦおよび少量のジクロロメタン／メタノール１０：１で洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をさらに粗生成物として反応させる。
収量：１.６５ｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３９分
【００８６】
実施例７Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化２４】
［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミン（実施例６Ａより）３.０２ｇ（７.６０ｍｍｏｌ）を無水酢酸３０ｍｌに溶解し、溶液を５０℃で１時間撹拌する。次いで揮発性成分を減圧下で除去し、トルエンとの共沸蒸留により過剰の試薬を繰り返し除去する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製する。
収量：２.０４ｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.34 (mc, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 10.26 (s, 1H).
【００８７】
実施例８Ａ
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド
【化２５】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド（実施例７Ａより）４９０ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３５ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。臭素１１４μｌ（２.２３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、氷および１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液を添加する。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン：アセトン：１０：１）のクロマトグラフィーにより精製する。
収量：３６０ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５０分
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.50 (m, 1H), 7.34 (mc, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.23 (s, 1H).
【００８８】
実施例９Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化２６】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド（実施例８Ａより）２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム９７ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物中に懸濁し、混合物を脱気する。［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／メチレンジクロリド錯体１５.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン１０７μｌ（０.７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間加熱する。後処理に、シリカゲル Extrelut カートリッジを通し、２ｍｌのジクロロメタン／メタノール１０：１を使用して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：８３ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４３分
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (m, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).
【００８９】
実施例１０Ａ
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化２７】
実施例１Ａと同様に、３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン (Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996 (7), 877-882）１１.０ｇ（５４.１ｍｍｏｌ）の酸化により、３−クロロ過安息香酸２４.２ｇ（１０８.２ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を得る。
収量：５.４ｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.25 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
【００９０】
実施例１１Ａ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化２８】
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例１０Ａより）１.００ｇ（６.７５ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル５ｍｌに懸濁する。次いで、クロロホルム２ｍｌを添加し、混合物を還流温度で終夜加熱する。混合物を室温に放冷し、酢酸エチル／氷水に注ぐ。次いで、固体の炭酸ナトリウムを添加する。相を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン：メタノール＝４：１）で精製する。
収量：２００ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０５分
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
【００９１】
実施例１２Ａ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化２９】
実施例１Ａと同様に、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例１１Ａより）８９８ｍｇ（５.３９ｍｍｏｌ）の酸化により、３−クロロ過安息香酸２.４２ｇ（１０.７８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を得る。
収量：６８８ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
【００９２】
実施例１３Ａ
メチル４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化３０】
実施例３Ａと同様に、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例１２Ａより）６８８ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート１.７８ｇ（１８.８４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン０.６１ｇ（３.７７ｍｍｏｌ）から、表題化合物を得る。
収量：２１５ｍｇ（理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.40 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).
【００９３】
実施例１４Ａ
｛４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン
【化３１】
メチル４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（実施例１３Ａより）３００ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム３２０ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ９ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２−フルオロフェノール４４２ｍｇ（３.４８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、Celite（登録商標）を通して混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：１４２ｍｇ（理論値の４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
実施例１５Ａ
｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン
【化３２】
実施例５Ａと同様に、｛４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン（実施例１４Ａより）１４２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により表題化合物を得る。
収量：１２５ｍｇ（理論値の１００％）
【００９５】
代替的製造方法：
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド（実施例９Ａより）２６７ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解する。２０％強度水性水酸化ナトリウム溶液５ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で終夜加熱する。溶媒の殆どを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに取り、炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。
収量：１７０ｍｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５２分
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.40-6.56 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.26 (s, 1H).
【００９６】
実施例１６Ａ
２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化３３】
０℃で、クロロアセチルクロリド０.４２ｍｌ（５.３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌ中の［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１.３５ｇ（４.８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.４８ｍｌ（１０.６ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を０℃で２時間撹拌しておく。次いで、反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲル濾過（移動相：酢酸エチル）により精製し、固体を得、それをこれ以上精製せずに反応させる。
収量：１.４１ｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３２０、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
実施例１７Ａ
２−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
【化３４】
実施例１６Ａと同様に、｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（実施例１５Ａより）４０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルクロリド１３.６μｌ（０.１７ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。
収量：４２ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８７分
【００９８】
実施例１８Ａ
２−ブロモ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド
【化３５】
実施例１６Ａと同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパノイルブロミド９５μｌ（０.９０ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。
収量：１７３ｍｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７８、３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
実施例１９Ａ
４−（クロロメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
【化３６】
実施例１６Ａと同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および４−クロロメチルベンゾイルクロリド１３５ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）から、表題化合物を合成する。
収量：１４２ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９６、３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
実施例２０Ａ
フェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート
【化３７】
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液１.６ｍｌを、酢酸エチル３.２ｍｌ中の［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）８０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。激しく撹拌しながら、フェニルクロロホルメート４１μｌ（０.３３ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、相を分離し、有機相を水５ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル濾過（移動相：酢酸エチル）により精製する。これにより固体を得る。
収量：１０２ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０１】
実施例２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート
【化３８】
−１５℃で、イソブチルクロロホルメート６９μｌ（０.５３ｍｍｏｌ）を、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸１２２ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン１０４μｌ（０.９４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。混合物を−１５℃で１５分間撹拌しておく。−１５℃で、ＴＨＦ５ｍｌ中の［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の溶液を反応に添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。水５ｍｌの添加により反応を終了させ、懸濁液を酢酸エチル（３回、各１０ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール３ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド２２ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌する。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１４９ｍｇ（理論値の７９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.38 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.87 (brd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
【０１０２】
以下の化合物は、実施例２１Ａと同様に製造する：
【表２】
【０１０３】
【表３】
【０１０４】
実施例３２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
実施例４１と同様に、フェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（実施例２０Ａより）１３０ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート３５.７ｍｇ（０.１９０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を合成する。
収量：３６ｍｇ（理論値の４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
実施例３３Ａ
４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化４０】
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例３Ａより）６６４ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）、粉末化炭酸カリウム１.３９ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム８７７ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１０ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２,６−ジフルオロフェノール塩酸塩９１５ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、Celite を通して混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：３５６ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.28 (mc, 1H), 6.38-6.41 (m, 3H), 7.42 (mc, 1H), 12.02 (s, 1H).
【０１０６】
実施例３４Ａ
３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン
【化４１】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例５Ａ）の合成と同様に、４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン（実施例３３Ａより）４０８ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により表題化合物を得る。
収量：３６０ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.77 (br. s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.34-6.40 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.76 (br. s, 1H).
【０１０７】
実施例３５Ａ
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化４２】
０℃で、トリフルオロ酢酸無水物０.１６ｍｌ（１.１４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン２００ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２１ｍｌ（１.５３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌しておき、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を滴下して添加することにより反応を終了させる。懸濁液を室温に温まらせ、相を分離する。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。これにより、固体を得、これ以上精製しない。
収量：２７０ｍｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
実施例３６Ａ
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化４３】
Ｎ−クロロスクシンイミド２０４ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）および１Ｍ水性塩酸５０μｌを、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（実施例３５Ａより）２５０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。溶液を室温で終夜撹拌しておく。反応混合物から表題化合物が沈殿する。吸引濾過し、乾燥させ、固体を得る。
収量：９０ｍｇ（理論値の３３％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９２、３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例３７Ａ
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化４４】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３ｍｌを、エタノール（５ｍｌ）中のＮ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（実施例３６Ａより）９０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応を終夜撹拌しておく。溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する（２回、１０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。これにより、固体を得、これ以上精製しない。
収量：６５ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９６、２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例３８Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化４５】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例５Ａより）５.００ｇ（１７.９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン９.９７ｍｌ（７１.５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル３.８１ｍｌ（５３.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃でさらに２時間撹拌しておく。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。少量のアセトンを使用して不溶性成分を溶解させ、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をメタノール１００ｍｌに取る。５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液３.３１ｍｌ（１７.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌しておく。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１ないし１００：５）により精製する。
収量：３.９２ｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 6.22 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 11.72 (br. s, 1H).
【０１１１】
実施例
実施例１
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イソニコチンアミド
【化４６】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２３０μｌ（１.６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解する。混合物を０℃に冷却し、塩化イソニコチノイル１７５ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌しておく。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール２.５ｍｌに懸濁し、５.４モル濃度ナトリウムメトキシド溶液０.０９ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）の添加後、室温で１時間撹拌する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：７０ｍｇ（理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.24 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.81 (d, 2H), 10.75 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
【０１１２】
実施例２
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化４７】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン７２μｌ（０.４１１ｍｍｏｌ）およびピロール−２カルボン酸１３７ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解する。混合物を０℃に冷却し、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）２１９ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌しておく。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより固体を得る。
収量：４６ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例３
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−（メチルチオ）アセトアミド
【化４８】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）の塩酸塩１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５.０ｍｌおよびピリジン０.５０ｍｌの混合物に溶解する。メチルチオアセチルクロリド８９ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌しておく。水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール２.５ｍｌに懸濁し、５.４モル濃度ナトリウムメトキシド溶液０.０９ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）の添加後、室温で１時間撹拌する。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７２ｍｇ（理論値の６１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.18 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.36 (br. s, 1H), 11.73 (br. s, 1H).
【０１１４】
実施例４
Ｎ２−アセチル−Ｎ１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］グリシンアミド
【化４９】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５.０ｍｌおよびピリジン０.５０ｍｌの混合物に溶解する。アセトアミドアセチルクロリド１１１ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌しておく。水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール２.５ｍｌに懸濁し、５.４モル濃度ナトリウムメトキシド溶液０.０９ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）の添加後、室温で１時間撹拌する。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：６６ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.90 (s, 3H), 3.89 (d, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.317.42 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 10.29 (br. s, 1H), 11.76 (br. s, 1H).
【０１１５】
実施例５
３−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
【化５０】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）９３ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、３−シアノベンゾイルクロリド１２７ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：９３ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.26 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 11.79 (s, 1H).
【０１１６】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−メトキシベンズアミド
【化５１】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）の塩酸塩１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド１４７ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：７４ｍｇ（理論値の５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.90 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
【０１１７】
実施例７
メチル４−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート
【化５２】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、モノメチルテレフタロイルクロリド１６３ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：７ｍｇ（理論値の４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.91 (s, 3H), 6.25 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.08-8.14 (m, 5H), 10.72 (br. s, 1H), 11.78 (br. s, 1H).
【０１１８】
実施例８
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
【化５３】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をフェニルアセチルクロリド１２７ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：８９ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.67 (s, 2H), 6.22 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 8H), 7.84 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.48 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
【０１１９】
実施例９
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化５４】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、４−クロロフェニルアセチルクロリド１５５ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：６０ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.69 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.29-7.44 (m, 7H), 7.77-7.85 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.50 (br. s, 1H), 11.76.
【０１２０】
実施例１０
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−（３−チエニル）アセトアミド
【化５５】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、チオフェン−３−アセチルクロリド１１５ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：７６ｍｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.69 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.42 (br. s, 1H), 11.73 (br. s, 1H).
【０１２１】
実施例１１
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
【化５６】
実施例１６Ａと同様に、｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（実施例１５Ａより）５０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロリド３７.３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物を合成する。
収量：２１ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例１２
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
【化５７】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、５−メチルチオフェン−２−カルボニルクロリド１３２ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：１１５ｍｇ（理論値の７６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.40 (m, 3H), 6.25 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 10.38 (br. s, 1H), 11.77 (br. s, 1H).
【０１２３】
実施例１３
メチル３−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
【化５８】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）の塩酸塩１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、メチルマロニルクロリド９８ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：１０ｍｇ（理論値の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.29 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.77-7.83 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 10.59 (s, 1H), 11.91 (s, 1H).
【０１２４】
実施例１４
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−Ｄ−プロリンアミド
【化５９】
ＴＨＦ２.０ｍｌ、Ｄ−ピログルタミン酸１０２ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を、最初に０℃で入れる。１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン１０５ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌しておく。次いで、ＴＨＦ３ｍｌ、ＤＭＦ１ｍｌおよび４−メチルモルホリン０.１６ｍｌの混合物中の［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）の塩酸塩１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。混合物を室温で１５時間撹拌しておき、次いで酢酸エチルで希釈し、水で抽出する。有機相を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１０ｍｇ（理論値の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.97-2.44 (m, 4H), 4.20 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), NH (3H) は見えない。
【０１２５】
実施例１５
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
【化６０】
室温で、ｔｅｒｔ−ブチルアミン７３μｌ（０.７９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド（実施例１９Ａより）１４１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を４０℃で１２時間撹拌しておく。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：１５ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.40 (s, 9H), 4.19 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.05 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 9.13 (brs, 2H), 10.68 (s, 1H), 12.22 (s, 1H).
【０１２６】
実施例１６
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］グリシンアミド
【化６１】
室温で、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１４０μｌ（１.３８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（実施例１６Ａより）１４７ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を１２時間撹拌しておき、溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：８５ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.07 (s, 9H), 6.22 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).
【０１２７】
以下の化合物は、実施例１６と同様に製造する：
【表４】
【０１２８】
【表５】
【０１２９】
実施例２５
３−アミノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化６２】
アルゴン下、トリフルオロ酢酸１ｍｌを、ジクロロメタン１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート（実施例２１Ａより）２９ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌しておく。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２１.４ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
実施例２６
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド
【化６３】
アルゴン下、トリフルオロ酢酸１ｍｌを、ジクロロメタン１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２３Ａより）６５ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌しておく。溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３７ｍｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例２７
３−アミノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］シクロペンタンカルボキサミド塩酸塩
【化６４】
アルゴン下、０℃で、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液２.５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート（実施例２１Ａより）４５４ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌しておく。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２７１ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.72 (m, 1H), 1.802.08 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.10 (br. s, 3H), 8.24 (d, 1H), 10.66 (s, 1H), 12.47 (s, 1H).
【０１３２】
以下の化合物は、実施例２７と同様に製造する：
【表６】
【０１３３】
【表７】
【０１３４】
【表８】
【０１３５】
実施例３７
２−アミノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
【化６５】
酸化白金（ＩＶ）を、エタノール５ｍｌ中のＮ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−ニトロベンズアミド（実施例２９Ａより）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温、水素雰囲気下で終夜撹拌する。固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.26 (m, 1H), 6.37 (m, 3H), 6.61 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.26 (s, 1H), 11.77 (s, 1H).
【０１３６】
実施例３８
（４Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
【化６６】
１０％パラジウム／炭素１０ｍｇを、エタノール５ｍｌ中の（４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（実施例３５より）１１４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温、水素雰囲気下で終夜撹拌する。固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１４ｍｇ（理論値の１５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.80 (m, 1H), 2.02 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.92 (dd, 2H), 3.89 (t, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.19 (m, 1H), 11.73 (s, 1H).
【０１３７】
実施例３９
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６７】
１−メチルピペラジン３１μｌ（０.２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のフェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（実施例２０Ａより）１６４ｍｇ（純度６１％、０.２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌しておく。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５７ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.78 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.43 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 12.51 (s, 1H).
【０１３８】
実施例４０
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ'−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
【化６８】
Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン３８μｌ（０.３６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のフェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（実施例２０Ａより）３００ｍｇ（純度４４％、０.３６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌しておく。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１２２ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.17 (s, 6H), 2.33 (t, 2H), 3.19 (m, 2H), 6.15 (t, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
【０１３９】
実施例４１
２−（ジメチルアミノ）エチル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート
【化６９】
カリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中、０.５Ｍ）０.５８ｍｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２ｍｌ中のＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン２９μｌ（０.２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。無水ＴＨＦ２ｍｌ中のフェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（実施例２０Ａより）１００ｍｇ（純度８８％、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌しておく。水を添加し、混合物を３回酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１９ｍｇ（理論値の２０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.20 (s, 6H), 2.53 (t, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.22 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
【０１４０】
実施例４２
ピロリジン−３−イル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート
【化７０】
実施例２６と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例３２Ａより）３６ｍｇ（０.０８０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を合成する。
収量：６.７ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
実施例４３
イソブチル｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバメート
【化７１】
｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（実施例１５Ａより）２００ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン１１０μｌ（０.７７ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート１.０８ｍｌ（１.１６ｍｍｏｌ）を、滴下して添加し、混合物を０℃でさらに２時間撹拌しておく。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌しておく。次いで、混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をメタノール８ｍｌにとる。１Ｍナトリウムメトキシド溶液０.８ｍｌ（０.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌しておく。混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２００ｍｇ（理論値の７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.94 (d, 6H), 1.94 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 6.13 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.34 (br. s, 1H).
【０１４２】
実施例４４
２,２−ジメチルプロピル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート
【化７２】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびピリジン６６０μｌ（６.６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解する。混合物を０℃に冷却し、ネオペンチルクロロホルメート７５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌しておく。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール２.５ｍｌに懸濁し、５.４モル濃度ナトリウムメトキシド溶液０.０９ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）の添加後、室温で１時間撹拌する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：５３ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.95 (s, 9H), 3.83 (s, 2H), 6.24 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 9.94 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
【０１４３】
以下の化合物は、与えられた実施例と同様に製造する：
【表９】
【０１４４】
【表１０】
【０１４５】
実施例５３
イソブチル｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝カルバメート
【化７３】
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン（実施例３７Ａより）２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン７０μｌ（０.５０ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート０.７１ｍｌ（０.７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃でさらに２時間撹拌しておく。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌しておく。次いで、混合物を２回ジクロロメタンで抽出し、有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をメタノール６ｍｌにとる。１Ｍナトリウムメトキシド溶液０.６ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌しておく。混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１７４ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９６,３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.94 (d, 6H), 1.94 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
【０１４６】
Ｂ．生理的活性の評価
酵素の阻害を、組換えＲｈｏキナーゼＩＩを用いてインビトロアッセイで調べる。ウサギの伏在動脈から単離された輪のフェニレフリンに誘導される収縮を使用して、血管弛緩作用を判定する。本発明による化合物の心血管障害の処置への適合性は、麻酔ラットに対する血圧低下効果を調べることにより判定できる。
【０１４７】
組換えＲｈｏキナーゼＩＩ（ＲＯＫα）の阻害
Ｒｈｏキナーゼの活性を、基質ペプチドへの３３Ｐホスフェートの取込みにより決定する。この目的のために、購入できるＲｈｏキナーゼＩＩ (Upstate Biotechnology) を、３７℃で、Ｓ６ホスフェート−アクセプターペプチドの存在下、試験物質または溶媒対照と共に、１０分間予めインキュベートする。次いで、３３Ｐ−標識化ＡＴＰの添加により、キナーゼ反応を開始させる。３７℃で２０分後、Ｈ３ＰＯ４の添加により反応を停止させる。アリコートをフィルターにピペットで載せ、フィルターを洗浄し、次いでシンチレーターで覆う。フィルターに結合した３３Ｐ標識化ペプチドの放射能を、Micro-Beta カウンターで測定する。ＩＣ５０値は、Ｒｈｏ−キナーゼに触媒される３３Ｐのペプチドへの取込が５０％まで阻害される試験物質の濃度に相当し、これを溶媒対照と比較する。実験データを下表にまとめる。
【０１４８】
【表１１】
【０１４９】
インビトロでの血管弛緩作用
単離したウサギの伏在動脈の個々の３ｍｍ幅の輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃、カルボゲン（carbogen）ガス処理）と共に５ｍｌの器官浴に導入する。血管の緊張を、等尺的（isometrically）にモニターし、記録する。フェニレフリン３ｘ１０−８ｇ／ｍｌの添加により収縮を誘導し、それを４分後に再度洗い流す。数回の対照サイクルの後、輪を試験しようとする物質と予めインキュベートする。各々のさらなるサイクルで用量を増加させ、次の収縮を直前の対照収縮の強度と比較する。対照値の強度を５０％まで低下させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を算出する。
【０１５０】
麻酔ラットの血圧の測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開に続き、カテーテルを大腿動脈に導入し、血圧を測定する。試験しようとする物質を、胃管を介して経口で、または、大腿静脈を介して静脈内に、液剤として投与する。
【０１５１】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物を、以下の通りに医薬組成物に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦより、Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒を５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の寸法：上記参照）。打錠の標準値は、１５ｋＮの打錠力である。
【０１５２】
経口投与用の懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel が完全に膨潤するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリール置換ベンゼン類、それらの製造方法、およびヒトおよび動物の疾患、特に、心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞内カルシウム濃度の上昇は、血管筋系の収縮を引き起こす主要因の１つである（Somlyo, A.P. and Himpens, B. FASEB J. 1989, 3, 2266-2276）。これは、主として、例えばフェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストにより実行され、これらは、ホスファチジルイノシトールカスケードの刺激後、小胞体からのカルシウムの放出を引き起こす。上昇した細胞内カルシウムは、ＭＬＣキナーゼ（ミオシン軽鎖キナーゼ）を活性化し、それは、ミオシン分子のＭＬＣサブユニットをリン酸化する（Kamm, K.H. and Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603)。ＭＬＣのリン酸化は平滑筋の収縮を誘導し、細胞内カルシウム濃度の低下後のＭＬＣの脱リン酸化は、血管の弛緩をもたらす。
【０００３】
カルシウム依存性ＭＬＣリン酸化に加えて、さらなる、中心的であるがカルシウム非依存性である血管の緊張の調節メカニズムがある。それは、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼシグナル経路である（Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39)。例えば、フェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストのそれらの受容体への結合は、低分子量Ｇタンパク質Ｒｈｏの活性化をもたらす。次いで、それは、Ｒｈｏキナーゼと相互作用し、活性化する。活性化されたＲｈｏキナーゼは、酵素のサブユニットのリン酸化に続きミオシンホスファターゼを阻害する。同時に、Ｒｈｏキナーゼは、ＭＬＣキナーゼによってもリン酸化される位置でＭＬＣをリン酸化する。ミオシンホスファターゼの阻害およびＭＬＣのリン酸化は、血管筋系の収縮を誘導する。対照的に、Ｒｈｏキナーゼの阻害は、血管の弛緩を導く。従って、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、血圧を下げ、冠動脈の灌流を増やす。
【０００４】
加えて、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の成長および転移の阻害を引き起こし (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652）、血管新生を阻害する (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348 Vol. 2, 273)。
【０００５】
本発明による化合物に類似の構造は、他の適応症から知られているのみである。このように、例えば、ＵＳ２００１／００２００３０Ａ１は、炎症性障害の処置のために、置換チエノピリジン類およびチエノピリミジン類を開示し、ＷＯ０２／３２８７２は、窒素芳香族性環状化合物を、血管新生の阻害剤として開示している。
【０００６】
本発明は、式
【化１】
式中、Ａは、基
【化２】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙは、ＯまたはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは５員ないし１０員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
ジメチルアミノエチルアミノ、
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、５員ないし１０員の複素環もしくは５員ないし１０員の複素環オキシ｛ここで、シクロアルキル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝
および、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリール｛ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝、
からなる群から選択される基を表す、
の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【０００７】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり；下記で与えられ、式（Ｉ）に包含される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないならば、式（Ｉ）に包含される下記式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、下記で実施例として与えられる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０００８】
それらの構造に依存して、本発明による化合物は、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
化合物の構造に応じて、本発明は、該化合物の互変異性体にも関する。
【０００９】
本発明の文脈では、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１０】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１１】
本発明の文脈では、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
本発明の文脈では、置換基は、断りの無い限り、以下に定義する通りである：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルの中の「アルコ」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１３】
例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１４】
例えば、そして好ましくは、アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００１５】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基を表す。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノに言及し得る。
【００１６】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルアミノは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノを表す。
【００１７】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１８】
シクロアルキルは、一般的に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００１９】
シクロアルキルアミノは、一般的には３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノを表す。
【００２０】
アリールは、一般的に６個ないし１４個の炭素原子、好ましくは６個または１０個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式の基；例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００２１】
ヘテロアリールは、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、そしてＳ、ＯおよびＮからなる群から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性単環式または二環式の基を表し、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００２２】
複素環自体、および複素環オキシ中のものは、５個ないし１０個、一般的に５個ないし８個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、そしてＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から３個まで、好ましくは２個までの、ヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和複素環の基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチエニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルなどである。
【００２３】
例えば、そして好ましくは、複素環オキシは、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロチエニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリニルオキシ、ピラニルオキシ、ピペリジニルオキシ、チオピラニルオキシ、モルホリニルオキシ、ペルヒドロアゼピニルオキシ、ピペラジニルオキシを表す。
【００２４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２５】
本発明の化合物中の基が置換されているならば、断りの無い限り、その基は、同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていてよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。非常にことさら好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００２６】
好ましいのは、式中、
Ａが、基
【化３】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、ＯまたはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは５員ないし１０員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員の複素環オキシ｛ここで、シクロアルキル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
および（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリール｛ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００２７】
好ましいのは、また、
Ａが、基
【化４】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、塩素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
シクロペンチル、シクロヘキシル、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員の複素環オキシ｛ここで、シクロペンチル、シクロヘキシル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニル｛ここで、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００２８】
特に好ましいのは、式中、
Ａが、
【化５】
の基を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、塩素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、シクロヘキシルアミノまたはピペリジニルにより置換されており、ここで、アルキルアミノまたはシクロヘキシルアミノは、ヒドロキシルまたはフェニルにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシ｛ここで、シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニルまたはチエニル｛ここで、フェニルまたはチエニルは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝、
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００２９】
本発明はまた、式中、
Ａが、基
【化６】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、ＯまたはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは５員ないし１０員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
−ＮＨＲ８｛ここで、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）を表す｝
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員の複素環オキシ｛ここで、シクロアルキル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝
および（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリール｛ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【００３０】
本発明はまた、式中、
Ａが、基
【化７】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝
−ＮＨＲ８｛ここで、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）を表す｝
シクロペンチル、シクロヘキシル、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員の複素環オキシ｛ここで、シクロペンチル、シクロヘキシル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニル｛ここで、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明はまた、式中、
Ａが、基
【化８】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、シクロヘキシルアミノまたはピペリジニルにより置換されており、ここで、アルキルアミノまたはシクロヘキシルアミノは、ヒドロキシルまたはフェニルにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
−ＮＨＲ８｛ここで、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）を表す｝
シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシ｛ここで、シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニルまたはチエニル｛ここで、フェニルまたはチエニルは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
【００３２】
特に好ましいのは、また、式中、
Ａが、基
【化９】
（式中、＊はＹへの結合点を表す）
である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明はまた、式中、
Ａが、基
【化１０】
（式中、＊はＹへの結合点を表す）
を表す、
式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００３４】
特に好ましいのは、また、Ｙが酸素である、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、また、Ｒ１がフッ素であり、Ｒ２が水素またはフッ素であり、そしてＲ３およびＲ４が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、また、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、また、基Ｒ６が、アミノまたはヒドロキシル基により、および／または、少なくとも１つの窒素原子を環中に含有する複素環により置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
非常にことさら好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００３５】
本発明はまた、以下のいずれかを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する；
［Ａ］式
【化１１】
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物を、式
【化１２】
（式中、Ｒ６は、上記定義の通りであり、
Ｒ６ａは、上記定義の通りの基Ｒ６に対応するが、しかしながら、第２級または第３級アミノ基の代わりに塩素置換基を、または、遊離アミノ基の代わりにニトロ基または保護−例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基による−アミノ基を含有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させ、
そして、化合物（ＩＩＩａ）との反応の場合、Ｒ６ａにおいて、塩素置換基を続いてアミンにより置換するか、ニトロ基を水素化して対応するアミノ基を与えるか、または、保護基−例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基−を切断して対応する遊離アミノ基を解放する、
または、
［Ｂ］式
【化１３】
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物を、式
【化１４】
（式中、Ｒ８は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３６】
工程［Ａ］では、Ｘ１がハロゲンを表すならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００３７】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である；好ましいのは、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００３８】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである。
【００３９】
工程［Ａ］では、Ｘ１がヒドロキシルを表すならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、常套の縮合剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００４０】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である；好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンである。
【００４１】
常套の縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳカルボジイミド）などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミンまたはこれらの混合物である。
【００４２】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００４３】
好ましいのは、塩化メチレン中の、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジイソプロピルエチルアミンの組合せである。
【００４４】
工程［Ａ］では、塩素置換基のアミンによる場合による置換、ニトロ基の対応するアミノ基への還元、または対応する遊離第１級または第２級アミノ基の解放を伴うアミノ保護基の除去は、各場合で、当業者に馴染み深い常套の条件で実施する。この文脈では、実験の部の対応する製造実施例中の例示的反応条件を参照する。
【００４５】
工程［Ｂ］では、式（Ｉ）の化合物への変換は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００４６】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である；好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００４７】
工程［Ａ］の式（ＩＩ）の化合物を製造するために、当業者に知られている方法により、例えば、
［Ａ１］式
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物を、式
Ａ−Ｘ２ （ＶＩＩ） または Ａ'−Ｘ２ （ＶＩＩａ）
（式中、Ａは、上記定義の通りであり、
Ａ'は、上記定義の通りの基Ａに対応し、さらに塩素置換基を含有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくはフッ素もしくは塩素、またはニトロを表す）
の化合物と反応させ、化合物（ＶＩＩａ）との反応の場合、基Ａ'中の塩素置換基を、続いて触媒的水素化により水素置換基に変換する、
または、
［Ａ２］式
【化１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りであり、そして、
Ｘ３は、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素を表す）
の化合物を、第１段階で、式
Ａ−ＮＨ２ （ＩＸ）
（式中、Ａは上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、続いて、ニトロ基を、第２段階で、当業者に馴染み深い常套の方法により対応するアミノ基に還元し、かくして得られるアミノ基を、次いで、必要に応じて、式
Ｘ４−Ｒ５ （Ｘ）
（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、
Ｘ４は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す）
の化合物との反応によりアルキル化する。
【００４８】
工程［Ａ１］では、反応は、一般的に、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または他の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、６０℃ないし溶媒の還流温度の温度で、大気圧で実施する。
【００４９】
工程［Ａ２］では、反応は、一般的に、Buchwald 反応の条件下、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを、トルエン中、１００℃の温度で、大気圧で使用して、実施する。
【００５０】
加えて、式（ＩＩ）の化合物は、当業者に知られている常套の方法により、例えば実験の部で実施例６Ａないし９Ａおよび１５Ａに示す通り、さらに誘導体化できる。
【００５１】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、方法［Ａ］に従い、式（ＩＩ）の化合物を、フェニルクロロホルメートと反応させることにより、製造できる。
【００５２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、それら自体が当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。
【００５３】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる。
【化１７】
【００５４】
本発明による化合物は、予見できない有用な薬学的および薬物動態学的作用のスペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物の医薬活性は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのそれらの作用により説明できる。
【００５５】
本発明はまた、障害、好ましくは心血管障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【００５６】
本発明による化合物は、心血管障害、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓の血管の障害、不整脈、血栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作、末梢循環の閉塞、くも膜下出血の予防および／または処置、再狭窄、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術の後のものの防止、および、動脈硬化症、アルツハイマー病、腎不全、緑内障、喘息性障害、ＣＯＰＤおよび泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失調症の予防および／または処置に適する。
【００５７】
本発明による化合物は、さらに、癌、特に腫瘍の予防および／または処置に使用できる。
本発明の文脈では、腫瘍の定義には、良性および悪性の両方の腫瘍が含まれ、従って、例えば、良性新形成、異形性、過形成、および転移形成を伴う新形成も含まれる。腫瘍のさらなる例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または、皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞分裂が起こる。腫瘍は局所的に限定され得るが、周囲の組織に浸潤し、次いでリンパ系により、または血流により、新しい場所に入ることもできる。従って、一次および二次腫瘍がある。一次腫瘍は、それらが発見される器官で元々形成されるものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に入り、次いでそれらの新しい場所で広がったものである。
【００５８】
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００５９】
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００６０】
本発明はまた、心血管的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の予防および／または処置方法を提供する。
【００６１】
本発明はまた、特に上述の障害の予防および／または処置のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【００６２】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、経肺で、鼻腔内に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、ステントとして、またはインプラントとして、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【００６３】
経口投与に適するのは、本発明による化合物を、迅速におよび／または改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含有する、先行技術に従って作用する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば本発明による化合物の放出を制御する、腸溶性、遅延溶解または不溶性被覆で被覆されたもの）、口腔で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハー（wafer）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤、または液剤である。
【００６４】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与のために、適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態の、注射および点滴製剤である。
【００６５】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤／液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に適用するための錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、雌用（gyno）カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪ローション）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤、ステント、またはインプラントである。
【００６６】
本発明による化合物は、それ自体知られているやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に許容し得る補助剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）、または味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００６７】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【００６８】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方において、総量で、２４時間につき、約０.０１ないし約７００、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの本発明による化合物を、必要に応じて複数の個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であると見出された。個別用量は、本発明による化合物を、好ましくは約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００６９】
これにも関わらず、必要に応じて、即ち、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から離れることが必要であり得る。従って、いくつかの場合では、上述の最小量より少なく使用しても十分であり得るが、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならない。比較的大量に投与する場合、それらを１日に亘る数個の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００７０】
下記の試験および実施例における百分率は、特記しない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【００７１】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
【００７２】
ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＧＣＭＳの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７３】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７４】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７５】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm ｘ 2 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分５.５分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７６】
方法５（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm ｘ 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７７】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）
器具タイプＭＳ：Micromass ZQ；器具タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm ｘ 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７８】
方法７（ＨＰＬＣ）
器具： DAD 検出を伴うHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm ｘ 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７９】
分取ＨＰＬＣ
カラム：YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μM, 250 mm ｘ 30 mm；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.００分３０％Ｂ→３.００分３０％Ｂ→３４.０分９５％Ｂ→３８.０分３０％Ｂ；温度：室温；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出。
【００８０】
出発物質
実施例１Ａ
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化１８】
３−クロロ過安息香酸５４０ｇ（２.３５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン６.１１ｌに溶解し、分離してくる水を除去する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、０℃に冷却する。ジクロロメタン１.００ｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１６３ｇ（１.３８ｍｏｌ）の溶液を、次いで添加し、温度を室温に上昇させる。２時間後、形成された沈殿が再溶解される量でメタノールを添加する。混合物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）を通して濾過し、生成物画分を、高真空下で濃縮した後、乾燥させる。
収量：１４５ｇ（理論値の７５％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝２.０２分
MS (ESI pos.): m/z = 135 (M+H)+, 152 (M+NH4)+, 269 (2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 6.58 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42-12.64 (br. s, 1H).
【００８１】
実施例２Ａ
４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化１９】
示差熱分析の結果に基づき、記載する量の５倍以上大きいスケールで反応を実施することは推奨されない。
トリフルオロ酢酸１６０ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例１Ａより）２０.０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温に冷却する。続いて、６５％強度硝酸６９.３ｍｌをゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を氷に注ぎ、４５％水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。記載したサイズの四反応および同様に実施した１３ｇの一反応の粗生成物を合わせ、共に精製する。粗生成物を水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。１０分間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：２９.７ｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝３.０２分
MS (ESI pos.): m/z = 180 (M+H)+, 197 (M+NH4)+, 359 (2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.22-13.41 (br. s, 1H).
【００８２】
実施例３Ａ
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化２０】
アルゴン雰囲気下、４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例２Ａより）５.００ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン１１.８ｍｌ（５５.８ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２９０ｍｌに入れる。室温で、メチルクロロホルメート１０.８ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で終夜撹拌する。シリカゲルカートリッジを通して反応溶液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン／メタノール１０：１で洗浄する。
収量：２.８ｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.00 (mc, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
【００８３】
実施例４Ａ
｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン
【化２１】
４−アミノ−２−フルオロフェノール（０.７７ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.６８ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、粉末化炭酸カリウム（０.３５ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例３Ａより）１.００ｇ（５.０６ｍｍｏｌ）を、連続的に添加する。混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈する。Celite（登録商標）を通して懸濁液を吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液で連続的に抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン：アセトン＝５：１）により精製する。
収量：０.９５ｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.９９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
実施例５Ａ
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン
【化２２】
５０℃で、｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン（実施例４Ａより）３.２ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解する。次いで、溶液を室温に放冷し、１０％パラジウム／炭素２.４５ｇ（２.３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を水素圧２バール下で終夜水素化する。次いで、珪藻土を通してパラジウムを吸引濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。
収量：２.５ｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.４３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.45 (mc, 2H), 6.25 (mc, 2H), 6.40-6.55 (br. 2H), 7.05 (t, 1H), 7.33 (mc, 1H), 8.25 (d, 1H), 11.69 (s, 1H).
【００８５】
実施例６Ａ
［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミン
【化２３】
室温で、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）９９８ｍｇ（４.１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（ＴＨＦ中）２３０ｍｇ（５.７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１時間撹拌する。続いて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド８６０ｍｇ（４.５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６０℃でさらに１時間撹拌する。Celite（登録商標）を通して懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦおよび少量のジクロロメタン／メタノール１０：１で洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をさらに粗生成物として反応させる。
収量：１.６５ｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３９分
【００８６】
実施例７Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化２４】
［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミン（実施例６Ａより）３.０２ｇ（７.６０ｍｍｏｌ）を無水酢酸３０ｍｌに溶解し、溶液を５０℃で１時間撹拌する。次いで揮発性成分を減圧下で除去し、トルエンとの共沸蒸留により過剰の試薬を繰り返し除去する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製する。
収量：２.０４ｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.34 (mc, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 10.26 (s, 1H).
【００８７】
実施例８Ａ
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド
【化２５】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド（実施例７Ａより）４９０ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３５ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。臭素１１４μｌ（２.２３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、氷および１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液を添加する。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン：アセトン：１０：１）のクロマトグラフィーにより精製する。
収量：３６０ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５０分
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.50 (m, 1H), 7.34 (mc, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.23 (s, 1H).
【００８８】
実施例９Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化２６】
Ｎ−［４−（｛３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド（実施例８Ａより）２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム９７ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物中に懸濁し、混合物を脱気する。［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド／メチレンジクロリド錯体１５.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン１０７μｌ（０.７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間加熱する。後処理に、シリカゲル Extrelut カートリッジを通し、２ｍｌのジクロロメタン／メタノール１０：１を使用して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：８３ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４３分
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (m, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).
【００８９】
実施例１０Ａ
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化２７】
実施例１Ａと同様に、３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン (Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996 (7), 877-882）１１.０ｇ（５４.１ｍｍｏｌ）の酸化により、３−クロロ過安息香酸２４.２ｇ（１０８.２ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を得る。
収量：５.４ｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.25 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
【００９０】
実施例１１Ａ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン
【化２８】
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例１０Ａより）１.００ｇ（６.７５ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル５ｍｌに懸濁する。次いで、クロロホルム２ｍｌを添加し、混合物を還流温度で終夜加熱する。混合物を室温に放冷し、酢酸エチル／氷水に注ぐ。次いで、固体の炭酸ナトリウムを添加する。相を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン：メタノール＝４：１）で精製する。
収量：２００ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０５分
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
【００９１】
実施例１２Ａ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【化２９】
実施例１Ａと同様に、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例１１Ａより）８９８ｍｇ（５.３９ｍｍｏｌ）の酸化により、３−クロロ過安息香酸２.４２ｇ（１０.７８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を得る。
収量：６８８ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
【００９２】
実施例１３Ａ
メチル４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化３０】
実施例３Ａと同様に、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例１２Ａより）６８８ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート１.７８ｇ（１８.８４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン０.６１ｇ（３.７７ｍｍｏｌ）から、表題化合物を得る。
収量：２１５ｍｇ（理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.40 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).
【００９３】
実施例１４Ａ
｛４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン
【化３１】
メチル４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（実施例１３Ａより）３００ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム３２０ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ９ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２−フルオロフェノール４４２ｍｇ（３.４８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、Celite（登録商標）を通して混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：１４２ｍｇ（理論値の４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
実施例１５Ａ
｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン
【化３２】
実施例５Ａと同様に、｛４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン（実施例１４Ａより）１４２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により表題化合物を得る。
収量：１２５ｍｇ（理論値の１００％）
【００９５】
代替的製造方法：
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド（実施例９Ａより）２６７ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解する。２０％強度水性水酸化ナトリウム溶液５ｍｌを添加し、反応混合物を９０℃で終夜加熱する。溶媒の殆どを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに取り、炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。
収量：１７０ｍｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５２分
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.40-6.56 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.26 (s, 1H).
【００９６】
実施例１６Ａ
２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化３３】
０℃で、クロロアセチルクロリド０.４２ｍｌ（５.３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌ中の［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１.３５ｇ（４.８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.４８ｍｌ（１０.６ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を０℃で２時間撹拌しておく。次いで、反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去する。生成物をシリカゲル濾過（移動相：酢酸エチル）により精製し、固体を得、それをこれ以上精製せずに反応させる。
収量：１.４１ｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３２０、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
実施例１７Ａ
２−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
【化３４】
実施例１６Ａと同様に、｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（実施例１５Ａより）４０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルクロリド１３.６μｌ（０.１７ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。
収量：４２ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８７分
【００９８】
実施例１８Ａ
２−ブロモ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド
【化３５】
実施例１６Ａと同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパノイルブロミド９５μｌ（０.９０ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。
収量：１７３ｍｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７８、３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
実施例１９Ａ
４−（クロロメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
【化３６】
実施例１６Ａと同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および４−クロロメチルベンゾイルクロリド１３５ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）から、表題化合物を合成する。
収量：１４２ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９６、３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
実施例２０Ａ
フェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート
【化３７】
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液１.６ｍｌを、酢酸エチル３.２ｍｌ中の［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）８０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。激しく撹拌しながら、フェニルクロロホルメート４１μｌ（０.３３ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、相を分離し、有機相を水５ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル濾過（移動相：酢酸エチル）により精製する。これにより固体を得る。
収量：１０２ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０１】
実施例２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート
【化３８】
−１５℃で、イソブチルクロロホルメート６９μｌ（０.５３ｍｍｏｌ）を、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸１２２ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン１０４μｌ（０.９４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。混合物を−１５℃で１５分間撹拌しておく。−１５℃で、ＴＨＦ５ｍｌ中の［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の溶液を反応に添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。水５ｍｌの添加により反応を終了させ、懸濁液を酢酸エチル（３回、各１０ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール３ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド２２ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌する。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１４９ｍｇ（理論値の７９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.38 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.87 (brd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
【０１０２】
以下の化合物は、実施例２１Ａと同様に製造する：
【表２】
【０１０３】
【表３】
【０１０４】
実施例３２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
実施例４１と同様に、フェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（実施例２０Ａより）１３０ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート３５.７ｍｇ（０.１９０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を合成する。
収量：３６ｍｇ（理論値の４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
実施例３３Ａ
４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化４０】
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例３Ａより）６６４ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）、粉末化炭酸カリウム１.３９ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム８７７ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１０ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２,６−ジフルオロフェノール塩酸塩９１５ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、Celite を通して混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：３５６ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.28 (mc, 1H), 6.38-6.41 (m, 3H), 7.42 (mc, 1H), 12.02 (s, 1H).
【０１０６】
実施例３４Ａ
３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン
【化４１】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例５Ａ）の合成と同様に、４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン（実施例３３Ａより）４０８ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により表題化合物を得る。
収量：３６０ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.77 (br. s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.34-6.40 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.76 (br. s, 1H).
【０１０７】
実施例３５Ａ
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化４２】
０℃で、トリフルオロ酢酸無水物０.１６ｍｌ（１.１４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン２００ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２１ｍｌ（１.５３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌しておき、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を滴下して添加することにより反応を終了させる。懸濁液を室温に温まらせ、相を分離する。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。これにより、固体を得、これ以上精製しない。
収量：２７０ｍｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
実施例３６Ａ
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化４３】
Ｎ−クロロスクシンイミド２０４ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）および１Ｍ水性塩酸５０μｌを、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（実施例３５Ａより）２５０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。溶液を室温で終夜撹拌しておく。反応混合物から表題化合物が沈殿する。吸引濾過し、乾燥させ、固体を得る。
収量：９０ｍｇ（理論値の３３％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９２、３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例３７Ａ
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン
【化４４】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３ｍｌを、エタノール（５ｍｌ）中のＮ−｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（実施例３６Ａより）９０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応を終夜撹拌しておく。溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する（２回、１０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。これにより、固体を得、これ以上精製しない。
収量：６５ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９６、２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例３８Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化４５】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例５Ａより）５.００ｇ（１７.９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン９.９７ｍｌ（７１.５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル３.８１ｍｌ（５３.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃でさらに２時間撹拌しておく。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。少量のアセトンを使用して不溶性成分を溶解させ、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をメタノール１００ｍｌに取る。５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液３.３１ｍｌ（１７.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌しておく。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１ないし１００：５）により精製する。
収量：３.９２ｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.08 (s, 3H), 6.22 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 11.72 (br. s, 1H).
【０１１１】
実施例
実施例１
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イソニコチンアミド
【化４６】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２３０μｌ（１.６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解する。混合物を０℃に冷却し、塩化イソニコチノイル１７５ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌しておく。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール２.５ｍｌに懸濁し、５.４モル濃度ナトリウムメトキシド溶液０.０９ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）の添加後、室温で１時間撹拌する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：７０ｍｇ（理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.24 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.81 (d, 2H), 10.75 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
【０１１２】
実施例２
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化４７】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン７２μｌ（０.４１１ｍｍｏｌ）およびピロール−２カルボン酸１３７ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解する。混合物を０℃に冷却し、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）２１９ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌しておく。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより固体を得る。
収量：４６ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例３
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−（メチルチオ）アセトアミド
【化４８】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）の塩酸塩１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５.０ｍｌおよびピリジン０.５０ｍｌの混合物に溶解する。メチルチオアセチルクロリド８９ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌しておく。水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール２.５ｍｌに懸濁し、５.４モル濃度ナトリウムメトキシド溶液０.０９ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）の添加後、室温で１時間撹拌する。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７２ｍｇ（理論値の６１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.18 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.36 (br. s, 1H), 11.73 (br. s, 1H).
【０１１４】
実施例４
Ｎ２−アセチル−Ｎ１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］グリシンアミド
【化４９】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５.０ｍｌおよびピリジン０.５０ｍｌの混合物に溶解する。アセトアミドアセチルクロリド１１１ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌しておく。水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール２.５ｍｌに懸濁し、５.４モル濃度ナトリウムメトキシド溶液０.０９ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）の添加後、室温で１時間撹拌する。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：６６ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.90 (s, 3H), 3.89 (d, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.317.42 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 10.29 (br. s, 1H), 11.76 (br. s, 1H).
【０１１５】
実施例５
３−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
【化５０】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）９３ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、３−シアノベンゾイルクロリド１２７ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：９３ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.26 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 11.79 (s, 1H).
【０１１６】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−メトキシベンズアミド
【化５１】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）の塩酸塩１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド１４７ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：７４ｍｇ（理論値の５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.90 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
【０１１７】
実施例７
メチル４−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート
【化５２】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、モノメチルテレフタロイルクロリド１６３ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：７ｍｇ（理論値の４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.91 (s, 3H), 6.25 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.08-8.14 (m, 5H), 10.72 (br. s, 1H), 11.78 (br. s, 1H).
【０１１８】
実施例８
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
【化５３】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をフェニルアセチルクロリド１２７ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：８９ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.67 (s, 2H), 6.22 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 8H), 7.84 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.48 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
【０１１９】
実施例９
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化５４】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、４−クロロフェニルアセチルクロリド１５５ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：６０ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.69 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.29-7.44 (m, 7H), 7.77-7.85 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.50 (br. s, 1H), 11.76.
【０１２０】
実施例１０
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−（３−チエニル）アセトアミド
【化５５】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、チオフェン−３−アセチルクロリド１１５ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：７６ｍｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.69 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.42 (br. s, 1H), 11.73 (br. s, 1H).
【０１２１】
実施例１１
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
【化５６】
実施例１６Ａと同様に、｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（実施例１５Ａより）５０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロリド３７.３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物を合成する。
収量：２１ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例１２
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
【化５７】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、５−メチルチオフェン−２−カルボニルクロリド１３２ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：１１５ｍｇ（理論値の７６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.40 (m, 3H), 6.25 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 10.38 (br. s, 1H), 11.77 (br. s, 1H).
【０１２３】
実施例１３
メチル３−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
【化５８】
実施例４と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）の塩酸塩１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、メチルマロニルクロリド９８ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：１０ｍｇ（理論値の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.29 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.77-7.83 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 10.59 (s, 1H), 11.91 (s, 1H).
【０１２４】
実施例１４
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−オキソ−Ｄ−プロリンアミド
【化５９】
ＴＨＦ２.０ｍｌ、Ｄ−ピログルタミン酸１０２ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を、最初に０℃で入れる。１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン１０５ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌しておく。次いで、ＴＨＦ３ｍｌ、ＤＭＦ１ｍｌおよび４−メチルモルホリン０.１６ｍｌの混合物中の［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）の塩酸塩１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。混合物を室温で１５時間撹拌しておき、次いで酢酸エチルで希釈し、水で抽出する。有機相を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１０ｍｇ（理論値の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.97-2.44 (m, 4H), 4.20 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), NH (3H) は見えない。
【０１２５】
実施例１５
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
【化６０】
室温で、ｔｅｒｔ−ブチルアミン７３μｌ（０.７９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド（実施例１９Ａより）１４１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を４０℃で１２時間撹拌しておく。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：１５ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.40 (s, 9H), 4.19 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.05 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 9.13 (brs, 2H), 10.68 (s, 1H), 12.22 (s, 1H).
【０１２６】
実施例１６
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］グリシンアミド
【化６１】
室温で、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１４０μｌ（１.３８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（実施例１６Ａより）１４７ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を１２時間撹拌しておき、溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：８５ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.07 (s, 9H), 6.22 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).
【０１２７】
以下の化合物は、実施例１６と同様に製造する：
【表４】
【０１２８】
【表５】
【０１２９】
実施例２５
３−アミノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化６２】
アルゴン下、トリフルオロ酢酸１ｍｌを、ジクロロメタン１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート（実施例２１Ａより）２９ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌しておく。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２１.４ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
実施例２６
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド
【化６３】
アルゴン下、トリフルオロ酢酸１ｍｌを、ジクロロメタン１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２３Ａより）６５ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌しておく。溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３７ｍｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例２７
３−アミノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］シクロペンタンカルボキサミド塩酸塩
【化６４】
アルゴン下、０℃で、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液２.５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート（実施例２１Ａより）４５４ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌しておく。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２７１ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.72 (m, 1H), 1.802.08 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.10 (br. s, 3H), 8.24 (d, 1H), 10.66 (s, 1H), 12.47 (s, 1H).
【０１３２】
以下の化合物は、実施例２７と同様に製造する：
【表６】
【０１３３】
【表７】
【０１３４】
【表８】
【０１３５】
実施例３７
２−アミノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
【化６５】
酸化白金（ＩＶ）を、エタノール５ｍｌ中のＮ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−ニトロベンズアミド（実施例２９Ａより）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温、水素雰囲気下で終夜撹拌する。固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.26 (m, 1H), 6.37 (m, 3H), 6.61 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.26 (s, 1H), 11.77 (s, 1H).
【０１３６】
実施例３８
（４Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
【化６６】
１０％パラジウム／炭素１０ｍｇを、エタノール５ｍｌ中の（４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（実施例３５より）１１４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温、水素雰囲気下で終夜撹拌する。固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１４ｍｇ（理論値の１５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.80 (m, 1H), 2.02 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.92 (dd, 2H), 3.89 (t, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.19 (m, 1H), 11.73 (s, 1H).
【０１３７】
実施例３９
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６７】
１−メチルピペラジン３１μｌ（０.２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のフェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（実施例２０Ａより）１６４ｍｇ（純度６１％、０.２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌しておく。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５７ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.78 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.43 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 12.51 (s, 1H).
【０１３８】
実施例４０
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ'−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素
【化６８】
Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン３８μｌ（０.３６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のフェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（実施例２０Ａより）３００ｍｇ（純度４４％、０.３６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌しておく。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１２２ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.17 (s, 6H), 2.33 (t, 2H), 3.19 (m, 2H), 6.15 (t, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
【０１３９】
実施例４１
２−（ジメチルアミノ）エチル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート
【化６９】
カリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中、０.５Ｍ）０.５８ｍｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２ｍｌ中のＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン２９μｌ（０.２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。無水ＴＨＦ２ｍｌ中のフェニル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（実施例２０Ａより）１００ｍｇ（純度８８％、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌しておく。水を添加し、混合物を３回酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１９ｍｇ（理論値の２０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.20 (s, 6H), 2.53 (t, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.22 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
【０１４０】
実施例４２
ピロリジン−３−イル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート
【化７０】
実施例２６と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例３２Ａより）３６ｍｇ（０.０８０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を合成する。
収量：６.７ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
実施例４３
イソブチル｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバメート
【化７１】
｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（実施例１５Ａより）２００ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン１１０μｌ（０.７７ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート１.０８ｍｌ（１.１６ｍｍｏｌ）を、滴下して添加し、混合物を０℃でさらに２時間撹拌しておく。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌しておく。次いで、混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をメタノール８ｍｌにとる。１Ｍナトリウムメトキシド溶液０.８ｍｌ（０.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌しておく。混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２００ｍｇ（理論値の７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.94 (d, 6H), 1.94 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 6.13 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.34 (br. s, 1H).
【０１４２】
実施例４４
２,２−ジメチルプロピル［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート
【化７２】
［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例５Ａより）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびピリジン６６０μｌ（６.６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解する。混合物を０℃に冷却し、ネオペンチルクロロホルメート７５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌しておく。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をメタノール２.５ｍｌに懸濁し、５.４モル濃度ナトリウムメトキシド溶液０.０９ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）の添加後、室温で１時間撹拌する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固体を得る。
収量：５３ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.95 (s, 9H), 3.83 (s, 2H), 6.24 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 9.94 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
【０１４３】
以下の化合物は、与えられた実施例と同様に製造する：
【表９】
【０１４４】
【表１０】
【０１４５】
実施例５３
イソブチル｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝カルバメート
【化７３】
４−［（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロアニリン（実施例３７Ａより）２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリエチルアミン７０μｌ（０.５０ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート０.７１ｍｌ（０.７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃でさらに２時間撹拌しておく。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌しておく。次いで、混合物を２回ジクロロメタンで抽出し、有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をメタノール６ｍｌにとる。１Ｍナトリウムメトキシド溶液０.６ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌しておく。混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１７４ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９６,３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.94 (d, 6H), 1.94 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
【０１４６】
Ｂ．生理的活性の評価
酵素の阻害を、組換えＲｈｏキナーゼＩＩを用いてインビトロアッセイで調べる。ウサギの伏在動脈から単離された輪のフェニレフリンに誘導される収縮を使用して、血管弛緩作用を判定する。本発明による化合物の心血管障害の処置への適合性は、麻酔ラットに対する血圧低下効果を調べることにより判定できる。
【０１４７】
組換えＲｈｏキナーゼＩＩ（ＲＯＫα）の阻害
Ｒｈｏキナーゼの活性を、基質ペプチドへの３３Ｐホスフェートの取込みにより決定する。この目的のために、購入できるＲｈｏキナーゼＩＩ (Upstate Biotechnology) を、３７℃で、Ｓ６ホスフェート−アクセプターペプチドの存在下、試験物質または溶媒対照と共に、１０分間予めインキュベートする。次いで、３３Ｐ−標識化ＡＴＰの添加により、キナーゼ反応を開始させる。３７℃で２０分後、Ｈ３ＰＯ４の添加により反応を停止させる。アリコートをフィルターにピペットで載せ、フィルターを洗浄し、次いでシンチレーターで覆う。フィルターに結合した３３Ｐ標識化ペプチドの放射能を、Micro-Beta カウンターで測定する。ＩＣ５０値は、Ｒｈｏ−キナーゼに触媒される３３Ｐのペプチドへの取込が５０％まで阻害される試験物質の濃度に相当し、これを溶媒対照と比較する。実験データを下表にまとめる。
【０１４８】
【表１１】
【０１４９】
インビトロでの血管弛緩作用
単離したウサギの伏在動脈の個々の３ｍｍ幅の輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃、カルボゲン（carbogen）ガス処理）と共に５ｍｌの器官浴に導入する。血管の緊張を、等尺的（isometrically）にモニターし、記録する。フェニレフリン３ｘ１０−８ｇ／ｍｌの添加により収縮を誘導し、それを４分後に再度洗い流す。数回の対照サイクルの後、輪を試験しようとする物質と予めインキュベートする。各々のさらなるサイクルで用量を増加させ、次の収縮を直前の対照収縮の強度と比較する。対照値の強度を５０％まで低下させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を算出する。
【０１５０】
麻酔ラットの血圧の測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開に続き、カテーテルを大腿動脈に導入し、血圧を測定する。試験しようとする物質を、胃管を介して経口で、または、大腿静脈を介して静脈内に、液剤として投与する。
【０１５１】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物を、以下の通りに医薬組成物に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦより、Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒を５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の寸法：上記参照）。打錠の標準値は、１５ｋＮの打錠力である。
【０１５２】
経口投与用の懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel が完全に膨潤するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
式中、Ａは、基
【化２】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙは、ＯまたはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは５員ないし１０員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
ジメチルアミノエチルアミノ、
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、５員ないし１０員の複素環もしくは５員ないし１０員の複素環オキシ｛ここで、シクロアルキル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝
および、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリール｛ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝、
からなる群から選択される基を表す、
の化合物、並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、基
【化３】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、塩素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
シクロペンチル、シクロヘキシル、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員の複素環オキシ｛ここで、シクロペンチル、シクロヘキシル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニル｛ここで、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
【請求項３】
式中、
Ａが、
【化４】
の基を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、塩素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、シクロヘキシルアミノまたはピペリジニルにより置換されており、ここで、アルキルアミノまたはシクロヘキシルアミノは、ヒドロキシルまたはフェニルにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシ｛ここで、シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニルまたはチエニル｛ここで、フェニルまたはチエニルは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝、
からなる群から選択される基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって；
［Ａ］式
【化５】
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の定義の通りである）
の化合物を、式
【化６】
（式中、Ｒ６は、請求項１の定義の通りであり、
Ｒ６ａは、上記定義の通りの基Ｒ６に対応するが、しかしながら、第２級または第３級アミノ基の代わりに塩素置換基を、または、遊離アミノ基の代わりにニトロ基または保護アミノ基を含有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させ、
そして、化合物（ＩＩＩａ）との反応の場合、Ｒ６ａにおいて、塩素置換基を続いてアミンにより置換するか、ニトロ基を水素化して対応するアミノ基を与えるか、または、保護基を切断して対応する遊離アミノ基を解放する、
または、
［Ｂ］式
【化７】
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の定義の通りである）
の化合物を、式
【化８】
（式中、Ｒ８は、請求項１の定義の通りである）
の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする製造方法。
【請求項５】
障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
心血管障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
勃起不全の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
心血管的に有効な量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用を含む、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項９】
さらなる活性化合物と組み合わせて請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１１】
心血管障害の処置および／または予防のための請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
勃起不全の処置および／または予防のための請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１】
式
【化１】
式中、Ａは、基
【化２】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙは、ＯまたはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは５員ないし１０員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
ジメチルアミノエチルアミノ、
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、５員ないし１０員の複素環もしくは５員ないし１０員の複素環オキシ｛ここで、シクロアルキル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝
および、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリール｛ここで、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝、
からなる群から選択される基を表す、
の化合物、並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、基
【化３】
を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、塩素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員の複素環により置換されており、ここで、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノまたはフェニルにより置換されていてもよい｝、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
シクロペンチル、シクロヘキシル、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員の複素環オキシ｛ここで、シクロペンチル、シクロヘキシル、複素環または複素環オキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニル｛ここで、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルは、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
からなる群から選択される基を表す、
【請求項３】
式中、
Ａが、
【化４】
の基を表し
｛式中、Ｒ７は、水素、塩素またはメチルを表し、そして、
＊は、Ｙへの結合点を表す｝、
Ｙが、Ｏを表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル｛これは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、シクロヘキシルアミノまたはピペリジニルにより置換されており、ここで、アルキルアミノまたはシクロヘキシルアミノは、ヒドロキシルまたはフェニルにより置換されていてもよい｝
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ｛これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝、
シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシ｛ここで、シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルオキシまたはピロリジニルオキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはベンジルオキシにより置換されていてもよい｝、
およびフェニルまたはチエニル｛ここで、フェニルまたはチエニルは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい｝、
からなる群から選択される基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって；
［Ａ］式
【化５】
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の定義の通りである）
の化合物を、式
【化６】
（式中、Ｒ６は、請求項１の定義の通りであり、
Ｒ６ａは、上記定義の通りの基Ｒ６に対応するが、しかしながら、第２級または第３級アミノ基の代わりに塩素置換基を、または、遊離アミノ基の代わりにニトロ基または保護アミノ基を含有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させ、
そして、化合物（ＩＩＩａ）との反応の場合、Ｒ６ａにおいて、塩素置換基を続いてアミンにより置換するか、ニトロ基を水素化して対応するアミノ基を与えるか、または、保護基を切断して対応する遊離アミノ基を解放する、
または、
［Ｂ］式
【化７】
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の定義の通りである）
の化合物を、式
【化８】
（式中、Ｒ８は、請求項１の定義の通りである）
の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする製造方法。
【請求項５】
障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
心血管障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
勃起不全の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
心血管的に有効な量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用を含む、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項９】
さらなる活性化合物と組み合わせて請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１１】
心血管障害の処置および／または予防のための請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
勃起不全の処置および／または予防のための請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【公表番号】特表２００７−５１３９０１（Ｐ２００７−５１３９０１Ａ）
【公表日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４３４２１（Ｐ２００６−５４３４２１）
【出願日】平成１６年１１月２６日（２００４．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１３４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８９１
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２６日（２００４．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１３４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８９１
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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