ベシクル系に好適な皮膚外用剤
【課題】 経皮的な投与が可能なベシクル分散系製剤を提供する。
【解決手段】 １）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを皮膚外用剤に含有させる。前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを構成する、前記炭素数１０〜３０のアシル基は、ラウロイル基が好ましく、前記ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーは、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー、ステアリルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー及びこれらの塩から選択される１種乃至は２種以上が好ましい。
【解決手段】 １）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを皮膚外用剤に含有させる。前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを構成する、前記炭素数１０〜３０のアシル基は、ラウロイル基が好ましく、前記ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーは、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー、ステアリルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー及びこれらの塩から選択される１種乃至は２種以上が好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、ベシクル分散系製剤に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体における皮膚の役目は、体内と体外を分ける境界であり、その為、外部からの異物侵入を防ぐ重要な防護器官となっている。この様な防護機能は生体を異物侵入から防ぐ一方で、経皮的にデリバリーしたい薬効成分の吸収も防ぎ、薬動力学的な障害ともなっている。この為、種々の有効成分の経皮吸収を促進させる手段の開発が望まれていたと言える。これまでに検討されてきた経皮吸収促進方法としては、例えば、多価アルコールの溶剤効果を利用した方法（例えば、特許文献１を参照）、ポリグリセリン変性シリコーンを経皮吸収促進剤として利用する方法（例えば、特許文献２を参照）、リポソームを利用する方法（例えば、特許文献３を参照）などが存する。前記リポソーム製剤は主として水溶性の有効成分をリン脂質二重膜で囲まれた内水相に含有させ、水溶性の有効成分の経皮吸収を促進する手段であるが、類似技術として、内水相を有さない、脂質二重膜のみのパーティクルであるベシクルの脂質二重膜間に油溶性の有効成分を含有させるベシクル分散系が存する（例えば、特許文献４を参照）。この系では油溶性の有効成分の経皮吸収性を高めることができるが、安定なベシクル分散系を形成する脂質に制限が存し、わずかにリンスなどの毛髪用の化粧料に応用されているにすぎない。これは安定なベシクル分散系を形成する界面活性剤が、カチオン性界面活性剤であり、経皮的に洗い流さない形で塗布するには皮膚刺激性が高いためである。即ち、経皮的な投与が可能なベシクル分散系製剤の開発が望まれていると言える。
【０００３】
一方、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンはジェミニ型の界面活性剤であり、化粧料原料として市販されているが、このものがホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーの存在下、安定なベシクル分散系を形成することは全く知られていなかった。かかるポリマー乃至はコポリマーには保水作用と、それに基づく角層バリア機能の補完・強化作用が存することが知られているが（例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７を参照）、前記のベシクル安定化作用については全く知られていなかった。加えて、１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを含有するベシクル分散剤形の皮膚外用剤についても全く知られていない。
【０００４】
【特許文献１】特開２００５−２０６５７０号公報
【特許文献２】特開２００３−１８３１１７号公報
【特許文献３】特開２００４−１４３０８０号公報
【特許文献４】ＷＯ２００４／００４６７６
【特許文献５】特開２００５−２８１２５３号公報
【特許文献６】特開２００５−１８９０１１号公報
【特許文献７】特開２００５−８５９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、経皮的な投与が可能なベシクル分散系製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、経皮的な投与が可能なベシクル分散系製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを併用することにより、この様な系が得られることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
（１）１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを含有する皮膚外用剤。
（２）前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを構成する、前記炭素数１０〜３０のアシル基が、ラウロイル基であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）前記ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーは、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー、ステアリルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー及びこれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）更に、セラミド及び／又はリン脂質を含有することを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）ベシクル分散系であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（６）分散されているベシクル内に、次のＡ群に示す成分から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（Ａ群）ウルソール酸及び／又はその塩、ウルソール酸のエステル、Ｎ−アシル化グルタミン酸のエステル、グリチルレチン酸のエステル、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類、センタウレイジン及び／又はその塩、メチルオフィオポゴナノンＢ及び／又はその塩、エスシン及び／又はその塩、ベツリン酸及び／又はその塩、ベツリン、ユビデカレノン、ピロロキノリンキノン、α−リポ酸及び／又はその塩
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、経皮的な投与が可能なベシクル分散系製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン
本発明の皮膚外用剤は、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを必須成分として含有する。かかる成分はフリー体を含有することもできるし、塩の形で含有することもできる。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。アシル基は炭素数１０〜３０のものであることを特徴とする。この様なアシル基としては、直鎖であっても、分岐構造を有していても、環状構造を有していても良く、飽和脂肪族であっても、不飽和脂肪族であっても良い。アシル基の具体例としては、例えば、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、リノロイル基等が例示でき、これらの中ではラウロイル基が特に好ましい。又、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは２つのアシル基を有することになるが、かかる２つのアシル基としては、同じであっても、異なっていても良い。α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは例えば、次のような手順で製造することができる。即ち、グルタミン酸をトリエチルアミンなどのアルカリの存在下、アシルクロリドと反応させてＮ−アシルグルタミン酸を得る。しかる後に、モル比２：１でリジンと、ＤＣＣ等のペプチド合成試薬の存在下縮合させることにより、製造することができる。斯くして得られた反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノール混液系が好ましく例示できる。かかるα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの構造を式１に示す。
【０００９】
【化１】
式１（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数９〜２９のアルキル基乃至はアルケニル基を表す。）
【００１０】
前記のような方法によってα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを製造し用いることもできるが、ジα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンには既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入し利用することもできる。この様な市販品としては、「ペリセアＬ−３０」（旭化成株式会社製）が好適に例示できる。斯くして得られたα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは、二分子膜を形成しやすい特性を有し、後記セラミドなどの、二分子膜強化成分とともに、ベシクル分散系を容易に、且つ、安定に形成する特性を有する。この様な作用を発揮するためには、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンから選択される１種乃至は２種以上を総量で、皮膚外用剤全量に対し、最低量で０．０５質量％、より好ましくは０．１質量％、上限値として１０質量％、より好ましくは５質量％含有することが好ましい。かかる成分が多すぎるとベシクル分散系を形成しない場合が存し、少なすぎると二分子膜が形成されず、やはり、ベシクル分散系を形成しない場合が存するためである。
【００１１】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマー
本発明の皮膚外用剤は、ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーを含有することを特徴とする。ホスホリルコリン構造を有するポリマーとしては、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成モノマーとする、ポリマー乃至はコポリマーが好ましく、該コポリマーとしては、（メタ）アクリル酸のエステル（炭素数４〜２０）とのコポリマーが好適に例示できる。この様なポリマー乃至はコポリマーには既に市販されているものが存し、この様な市販品を購入し、利用することもできる。この様な市販品としては、例えば、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンである、「リピジュアＨＭ」（日本油脂株式会社製）、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチルコポリマーである、「リピジュアＰＭＢ」（日本油脂株式会社製）、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ステアリルコポリマーである、「リピジュアＮＲ」（日本油脂株式会社製）が好ましく例示できる。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。かかる成分は、形成したベシクル分散系に安定性を付与する作用を有する。この様な作用を発現させるためには、前記ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーを、総量で０．０１〜５質量％含有させることが好ましく、より好ましくは、０．０５〜１質量％である。これは少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎると、べたつく、被膜感を使用後に感じるなど使用性を損なう場合が存する。かかる成分を含有させることにより、皮膚バリア機能を向上せしめることもでき、前記のα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの保湿作用と相まって、格別な肌改善効果も副次的効果として実現できる。
【００１２】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定が無く適用でき、例えば、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬組成物、皮膚外用の雑貨などが好適に例示できる。又、剤形としては、特段の限定無く、ローション、乳液、エッセンス、クリーム等に適用されるが、ベシクル分散系であることが、本発明の効果を高められるので好ましい。この様なベシクルの二重膜の内部には、油溶性の有効成分を担持させることもできる。この様な担持させるべき有効成分としては、例えば、ウルソール酸及び／又はその塩、ウルソール酸のエステル、Ｎ−アシル化グルタミン酸のエステル、グリチルレチン酸のエステル、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類、センタウレイジン及びその塩、メチルオフィオポゴナノンＢ及びその塩、エスシン及びその塩、ベツリン酸及びその塩、ベツリン、ユビデカレノン、ピロロキノリンキノン並びにα−リポ酸及びその塩から選択される１種乃至は２種以上が好適に例示できる。前記ウルソール酸はローズマリーなどの植物体より、抽出することもできる。エステル化は常法に従えば良く、アルカリ存在下アルキルハライドと反応させることによって得られる。センタウレイジンは、セイヨウノコギリソウの全草をエタノールなどの有機溶剤で抽出し、抽出分を酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル層を分画することにより得ることができる。同様の手技でバクモンドウより、メチルオフィオポゴナノンＢが得られる。同様の手技で、セイヨウトチノキの果実よりエスシンが得られる。同様の手技でシラカバなどカバノキ科の植物の樹皮よりベツリンが得られる。ユビデカレノン、ピロロキノリンキノン、α−リポ酸については化粧良品原料としての市販品が存する。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。これらをベシクルに担持させるには、常法に従って処理すれば良く、例えば、予めα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを含む相とともに溶解せしめ、これを水性担体に添加すればよい。前記油溶性の有効成分の好ましい含有量は、それぞれ１〜１００μＭであり、より好ましくは、２〜２０μＭである。この様なベシクルの二重膜中に担持せしめることにより、経皮吸収性をより高めることができる。前記植物体より有効成分を抽出する方法については、以下に製造例を示す。
【００１３】
＜製造例１＞
シソ科ローズマリーの葉５００ｇに５０％エタノールを２ｌ加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水に分散させ、ノルマルヘキサン２００ｍｌと５％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌで液液抽出し、水相をとり、これに１Ｎ塩酸を加えて中和し、これに酢酸エチルを加えて液液抽出し、酢酸エチル層を取り、２回水洗した後、減圧濃縮し、ウルソール酸を０．５６Ｍ含有する抽出物１を１６ｇ得た。
【００１４】
＜製造例２＞
キク科セイヨウノコギリソウの地上部２００ｇに５０％エタノールを１ｌ加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌで液液抽出した後、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮した。このものを水に分散させ、ダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラムにチャージし、水を３ｌ流して、水洗し、しかる後にエタノールを１ｌ流して吸着物を溶出させ、溶出溶液を減圧濃縮し、センタウレイジンを０．７３Ｍ含有する抽出物２を３．８ｇ得た。
【００１５】
＜製造例３＞
トチノキ科セイヨウノトチノキの果実の粉砕物３００ｇに５０％エタノールを２ｌ加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌで液液抽出した後、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮した。このものを水に分散させ、ダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラムにチャージし、水を３ｌ流して、水洗し、しかる後にエタノールを１ｌ流して吸着物を溶出させ、溶出溶液を減圧濃縮し、エスシンを１．４３Ｍ含有する抽出物３を１４．２ｇ得た。
【００１６】
＜製造例４＞
ユリ科バクモンドウの鱗茎１００ｇに５００ｍｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌで液液抽出した後、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮した。このものを水に分散させ、ダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラムにチャージし、水を３ｌ流して、水洗し、しかる後にエタノールを１ｌ流して吸着物を溶出させ、溶出溶液を減圧濃縮し、メチルオフィオポゴナノンＢを０．４５Ｍ含有する抽出物４を２．１ｇ得た。
【００１７】
＜製造例５＞
カバノキ科シラカバの樹皮５００ｇを細切し、これに５０％エタノールを２ｌ加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌで液液抽出した後、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮した。このものを水に分散させ、ダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラムにチャージし、水を３ｌ流して、水洗し、しかる後にエタノールを１ｌ流して吸着物を溶出させ、溶出溶液を減圧濃縮し、ベツリン酸０．４１Ｍとベツリン０．９４Ｍを含有する抽出物５を７．５ｇ得た。
【００１８】
又、本発明の皮膚外用剤においては、ベシクル分散系を好適に採用するため、該ベシクルの会合を抑制する作用を有することから、リン脂質乃至はセラミドを含有することが好ましい。リン脂質としては、レシチン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン或いはそれらのリゾ体が好ましく、リゾレシチンが特に好ましい。かかる成分には、市販品が存し、かかる市販品を購入し利用することもできる。例えば、「レシノールＳＨ５０」（日本サーファクタント工業株式会社製）等を例示することができる。セラミドとしてはタイプ１〜７の何れもが好適に利用でき、タイプ２乃至はタイプ３が特に好ましい。この様なセラミドとしては、市販のものが存し、かかる市販品を購入して利用することができる。この様な市販品としては、タイプ３のセラミドとしては、コスモファーム社製の「ＣｅｒａｍｉｄｅＩＩＩ」、「ＣｅｒａｍｉｄｅＩＩＩＡ」、「ＣｅｒａｍｉｄｅＩＩＩＢ」等が存し、タイプ２のセラミドとしては、高砂香料工業株式会社製の「ＣｅｒａｍｉｄｅＴＩＣ−１００」が存し、その他のタイプのセラミドとしては、タイプ６の「ＣｅｒａｍｉｄｅＶＩ」（コスモファーム社製）、タイプ１の「ＰｈｙｔｏｃｅｒａｍｉｄｅＩ」（コスモファーム社製）等が好適に例示できる。かかる成分は、ベシクルの安定性を向上させる作用を有するが、この様な作用を発現するためには、かかる成分の総量を、前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの総量に対して１：１〜１：１００の質量比になるように含有せしめるのが好ましく、皮膚外用剤全量に対しては、下限値として、好ましくは、０．０００５質量％、より好ましくは、０．１質量％であり、更に好ましくは０．５質量％である。上限値としては、好ましくは、１０質量％、より好ましくは５質量％であり、更に好ましくは１質量％である。これは量が少なすぎるとベシクルの安定性を保てない場合が存し、多すぎても、ベシクル中に収まりきれずに不溶物として析出が生じる場合が存するからである。又、観点を変えて、セラミドの皮膚外用剤への配合を考えると、セラミドは結晶性の高い物質であり、通常の乳化系においては、その配合の上限は、０．０５質量％であると言われており、最も多くのセラミドを含有できるポリグリセリン脂肪酸エステルと多価アルコールの液晶乳化系でもその上限は０．３質量％であると言われている。これに対して、本発明の皮膚外用剤の好ましい形態であるベシクル分散系においては、セラミドを０．５質量％以上、結晶を析出させることなく含有させることもできる。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤においては、前記ベシクル構造を安定化させるために、飽和脂肪族の高級アルコールを含有することも好ましい。かかる高級アルコールとして、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどが好適に例示できる。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量において、下限値として、好ましくは、０．１質量％、より好ましくは、０．２質量％であり、上限値としては、好ましくは、３質量％、より好ましくは１質量％である。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記ベシクルの２分子膜の２分子会合構造を強固にする観点から、多価アルコールを１０質量％以上、より好ましくは１２質量以上％含有させることが好ましい。多価アルコールとしては、皮膚外用剤に於いて使用されるものであれば特段の限定なく、例えば、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、イソプレングリコール、ポリエチレングリコールなどが好適に例示できる。かかる成分は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかる成分の上限値は、総量で、皮膚外用剤全量に対して２５質量％が好ましく、２０質量％がより好ましい。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、これらの成分を常法に従って処理することにより製造できる。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定はされないが、例えば、ローション、エッセンス、乳液、クリーム、パックなどの基礎化粧料、ファンデーション、アンダーメークアップ、コントロールカラー、ハイライトなどのメークアップ化粧料、サンケアミルクやサンケアクリームなどの紫外線防護化粧料、リンス、シャンプー、ボディーシャンプーなどの洗浄料、ヘアクリーム、ヘアパックなどの毛髪用の化粧料、抗真菌皮膚外用医薬、抗炎症皮膚外用医薬、ステロイド皮膚外用医薬、皮膚外用殺菌剤、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、中でも化粧料が好ましく、特に基礎化粧料が好ましい。基礎化粧料においては、有効成分が効率よく経皮吸収できるとともに、ベシクル自体に皮膚バリア機能の保全効果が存し、ＴＥＷＬ（経皮的水分散逸量）の亢進を抑制することができるためである。
【００２３】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００２４】
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧料を作成した。即ち、イ、ロの成分を８０℃に加温し、イに徐々に攪拌下ロを加え、攪拌冷却して乳液状の化粧料１を得た。この乳液状の化粧料はベシクル分散系であることが、偏光顕微鏡の観察より明らかになった。同時に、「リピジュアＨＭ」を水に置換した比較例１及び「ペリセアＬ−３０」をデカグリセリンモノオレートに置換した比較例２も同様に製造した。
【００２５】
【表１】
【００２６】
前記化粧料１、比較例１及び比較例２について、過酷試験により安定性を調べた。過酷試験の条件は、４０℃＝−１０℃のエージングボックス中に４ヶ月の保存とした。このエージングボックスは、４０℃を２４時間維持した後、２４時間かけて−１０℃まで冷却し、−１０℃で２４時間維持した後、２４時間かけて４０℃に昇温するサイクルを繰り返す保存庫である。前記期間保存後サンプルを２０℃に１２時間保存し、観察を行った。観察項目は、離しょうの有無と、結晶析出の有無及び顕微鏡下の観察における５視野での平均粒径とした。比較例２は保存終了時点で透明な水相と白濁沈殿相の分離状態を認めたので、これらの観察は行わなかった。結果を表２に示す。これより、本発明の化粧料は安定性に優れることがわかる。
【００２７】
【表２】
【００２８】
＜試験例２＞
ＴＥＷＬの抑制効果を、パネラーの前腕内側部を用いて調べた。前腕内側部は、サージカルテープで１５回ストリッピングを行い、モデルの肌荒れを作成し、ここに４つの２ｃｍ×４ｃｍの部位を作成し、「テヴァメータ」（インテグラル社製）を用いて、ＴＥＷＬを測定し、各化粧料で処理した後、１０分間のインターバルをおいて再度ＴＥＷＬ（単位：ｍｇ／ｃｍ２）を測定した。１部位は無処置のコントロールとした。結果を表３に示す。これより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１は優れたＴＥＷＬ抑制効果を有することがわかる。
【００２９】
【表３】
【実施例２】
【００３０】
実施例１の化粧料１と同様に、以下の処方に従って本発明の皮膚外用剤である化粧料２〜４を製造した。試験例１の方法に従って評価した結果を表５に示す。これらは化粧料１と同様の効果を有していることがわかる。
【００３１】
【表４】
【００３２】
【表５】
【実施例３】
【００３３】
実施例１の化粧料１と同様に、以下の処方に従って本発明の皮膚外用剤である化粧料５、６を製造した。試験例１の方法に従って評価した結果を表７に示す。これらは化粧料１と同様の効果を有していることがわかる。
【００３４】
【表６】
【００３５】
【表７】
【実施例４】
【００３６】
実施例１の化粧料１と同様に、以下の処方に従って本発明の皮膚外用剤である化粧料７〜１４を製造した。試験例１の方法に従って評価した結果を表９に示す。これらは化粧料１と同様の効果を有していることがわかる。
【００３７】
【表８】
【００３８】
【表９】
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、ベシクル分散系製剤に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体における皮膚の役目は、体内と体外を分ける境界であり、その為、外部からの異物侵入を防ぐ重要な防護器官となっている。この様な防護機能は生体を異物侵入から防ぐ一方で、経皮的にデリバリーしたい薬効成分の吸収も防ぎ、薬動力学的な障害ともなっている。この為、種々の有効成分の経皮吸収を促進させる手段の開発が望まれていたと言える。これまでに検討されてきた経皮吸収促進方法としては、例えば、多価アルコールの溶剤効果を利用した方法（例えば、特許文献１を参照）、ポリグリセリン変性シリコーンを経皮吸収促進剤として利用する方法（例えば、特許文献２を参照）、リポソームを利用する方法（例えば、特許文献３を参照）などが存する。前記リポソーム製剤は主として水溶性の有効成分をリン脂質二重膜で囲まれた内水相に含有させ、水溶性の有効成分の経皮吸収を促進する手段であるが、類似技術として、内水相を有さない、脂質二重膜のみのパーティクルであるベシクルの脂質二重膜間に油溶性の有効成分を含有させるベシクル分散系が存する（例えば、特許文献４を参照）。この系では油溶性の有効成分の経皮吸収性を高めることができるが、安定なベシクル分散系を形成する脂質に制限が存し、わずかにリンスなどの毛髪用の化粧料に応用されているにすぎない。これは安定なベシクル分散系を形成する界面活性剤が、カチオン性界面活性剤であり、経皮的に洗い流さない形で塗布するには皮膚刺激性が高いためである。即ち、経皮的な投与が可能なベシクル分散系製剤の開発が望まれていると言える。
【０００３】
一方、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンはジェミニ型の界面活性剤であり、化粧料原料として市販されているが、このものがホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーの存在下、安定なベシクル分散系を形成することは全く知られていなかった。かかるポリマー乃至はコポリマーには保水作用と、それに基づく角層バリア機能の補完・強化作用が存することが知られているが（例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７を参照）、前記のベシクル安定化作用については全く知られていなかった。加えて、１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを含有するベシクル分散剤形の皮膚外用剤についても全く知られていない。
【０００４】
【特許文献１】特開２００５−２０６５７０号公報
【特許文献２】特開２００３−１８３１１７号公報
【特許文献３】特開２００４−１４３０８０号公報
【特許文献４】ＷＯ２００４／００４６７６
【特許文献５】特開２００５−２８１２５３号公報
【特許文献６】特開２００５−１８９０１１号公報
【特許文献７】特開２００５−８５９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、経皮的な投与が可能なベシクル分散系製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、経皮的な投与が可能なベシクル分散系製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを併用することにより、この様な系が得られることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
（１）１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを含有する皮膚外用剤。
（２）前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを構成する、前記炭素数１０〜３０のアシル基が、ラウロイル基であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）前記ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーは、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー、ステアリルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー及びこれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）更に、セラミド及び／又はリン脂質を含有することを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）ベシクル分散系であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（６）分散されているベシクル内に、次のＡ群に示す成分から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（Ａ群）ウルソール酸及び／又はその塩、ウルソール酸のエステル、Ｎ−アシル化グルタミン酸のエステル、グリチルレチン酸のエステル、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類、センタウレイジン及び／又はその塩、メチルオフィオポゴナノンＢ及び／又はその塩、エスシン及び／又はその塩、ベツリン酸及び／又はその塩、ベツリン、ユビデカレノン、ピロロキノリンキノン、α−リポ酸及び／又はその塩
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、経皮的な投与が可能なベシクル分散系製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン
本発明の皮膚外用剤は、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを必須成分として含有する。かかる成分はフリー体を含有することもできるし、塩の形で含有することもできる。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。アシル基は炭素数１０〜３０のものであることを特徴とする。この様なアシル基としては、直鎖であっても、分岐構造を有していても、環状構造を有していても良く、飽和脂肪族であっても、不飽和脂肪族であっても良い。アシル基の具体例としては、例えば、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、リノロイル基等が例示でき、これらの中ではラウロイル基が特に好ましい。又、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは２つのアシル基を有することになるが、かかる２つのアシル基としては、同じであっても、異なっていても良い。α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは例えば、次のような手順で製造することができる。即ち、グルタミン酸をトリエチルアミンなどのアルカリの存在下、アシルクロリドと反応させてＮ−アシルグルタミン酸を得る。しかる後に、モル比２：１でリジンと、ＤＣＣ等のペプチド合成試薬の存在下縮合させることにより、製造することができる。斯くして得られた反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノール混液系が好ましく例示できる。かかるα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの構造を式１に示す。
【０００９】
【化１】
式１（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数９〜２９のアルキル基乃至はアルケニル基を表す。）
【００１０】
前記のような方法によってα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを製造し用いることもできるが、ジα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンには既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入し利用することもできる。この様な市販品としては、「ペリセアＬ−３０」（旭化成株式会社製）が好適に例示できる。斯くして得られたα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは、二分子膜を形成しやすい特性を有し、後記セラミドなどの、二分子膜強化成分とともに、ベシクル分散系を容易に、且つ、安定に形成する特性を有する。この様な作用を発揮するためには、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンから選択される１種乃至は２種以上を総量で、皮膚外用剤全量に対し、最低量で０．０５質量％、より好ましくは０．１質量％、上限値として１０質量％、より好ましくは５質量％含有することが好ましい。かかる成分が多すぎるとベシクル分散系を形成しない場合が存し、少なすぎると二分子膜が形成されず、やはり、ベシクル分散系を形成しない場合が存するためである。
【００１１】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマー
本発明の皮膚外用剤は、ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーを含有することを特徴とする。ホスホリルコリン構造を有するポリマーとしては、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成モノマーとする、ポリマー乃至はコポリマーが好ましく、該コポリマーとしては、（メタ）アクリル酸のエステル（炭素数４〜２０）とのコポリマーが好適に例示できる。この様なポリマー乃至はコポリマーには既に市販されているものが存し、この様な市販品を購入し、利用することもできる。この様な市販品としては、例えば、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンである、「リピジュアＨＭ」（日本油脂株式会社製）、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチルコポリマーである、「リピジュアＰＭＢ」（日本油脂株式会社製）、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ステアリルコポリマーである、「リピジュアＮＲ」（日本油脂株式会社製）が好ましく例示できる。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。かかる成分は、形成したベシクル分散系に安定性を付与する作用を有する。この様な作用を発現させるためには、前記ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーを、総量で０．０１〜５質量％含有させることが好ましく、より好ましくは、０．０５〜１質量％である。これは少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎると、べたつく、被膜感を使用後に感じるなど使用性を損なう場合が存する。かかる成分を含有させることにより、皮膚バリア機能を向上せしめることもでき、前記のα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの保湿作用と相まって、格別な肌改善効果も副次的効果として実現できる。
【００１２】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定が無く適用でき、例えば、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬組成物、皮膚外用の雑貨などが好適に例示できる。又、剤形としては、特段の限定無く、ローション、乳液、エッセンス、クリーム等に適用されるが、ベシクル分散系であることが、本発明の効果を高められるので好ましい。この様なベシクルの二重膜の内部には、油溶性の有効成分を担持させることもできる。この様な担持させるべき有効成分としては、例えば、ウルソール酸及び／又はその塩、ウルソール酸のエステル、Ｎ−アシル化グルタミン酸のエステル、グリチルレチン酸のエステル、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類、センタウレイジン及びその塩、メチルオフィオポゴナノンＢ及びその塩、エスシン及びその塩、ベツリン酸及びその塩、ベツリン、ユビデカレノン、ピロロキノリンキノン並びにα−リポ酸及びその塩から選択される１種乃至は２種以上が好適に例示できる。前記ウルソール酸はローズマリーなどの植物体より、抽出することもできる。エステル化は常法に従えば良く、アルカリ存在下アルキルハライドと反応させることによって得られる。センタウレイジンは、セイヨウノコギリソウの全草をエタノールなどの有機溶剤で抽出し、抽出分を酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル層を分画することにより得ることができる。同様の手技でバクモンドウより、メチルオフィオポゴナノンＢが得られる。同様の手技で、セイヨウトチノキの果実よりエスシンが得られる。同様の手技でシラカバなどカバノキ科の植物の樹皮よりベツリンが得られる。ユビデカレノン、ピロロキノリンキノン、α−リポ酸については化粧良品原料としての市販品が存する。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。これらをベシクルに担持させるには、常法に従って処理すれば良く、例えば、予めα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを含む相とともに溶解せしめ、これを水性担体に添加すればよい。前記油溶性の有効成分の好ましい含有量は、それぞれ１〜１００μＭであり、より好ましくは、２〜２０μＭである。この様なベシクルの二重膜中に担持せしめることにより、経皮吸収性をより高めることができる。前記植物体より有効成分を抽出する方法については、以下に製造例を示す。
【００１３】
＜製造例１＞
シソ科ローズマリーの葉５００ｇに５０％エタノールを２ｌ加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水に分散させ、ノルマルヘキサン２００ｍｌと５％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌで液液抽出し、水相をとり、これに１Ｎ塩酸を加えて中和し、これに酢酸エチルを加えて液液抽出し、酢酸エチル層を取り、２回水洗した後、減圧濃縮し、ウルソール酸を０．５６Ｍ含有する抽出物１を１６ｇ得た。
【００１４】
＜製造例２＞
キク科セイヨウノコギリソウの地上部２００ｇに５０％エタノールを１ｌ加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌで液液抽出した後、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮した。このものを水に分散させ、ダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラムにチャージし、水を３ｌ流して、水洗し、しかる後にエタノールを１ｌ流して吸着物を溶出させ、溶出溶液を減圧濃縮し、センタウレイジンを０．７３Ｍ含有する抽出物２を３．８ｇ得た。
【００１５】
＜製造例３＞
トチノキ科セイヨウノトチノキの果実の粉砕物３００ｇに５０％エタノールを２ｌ加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌで液液抽出した後、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮した。このものを水に分散させ、ダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラムにチャージし、水を３ｌ流して、水洗し、しかる後にエタノールを１ｌ流して吸着物を溶出させ、溶出溶液を減圧濃縮し、エスシンを１．４３Ｍ含有する抽出物３を１４．２ｇ得た。
【００１６】
＜製造例４＞
ユリ科バクモンドウの鱗茎１００ｇに５００ｍｌの５０％エタノールを加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌで液液抽出した後、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮した。このものを水に分散させ、ダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラムにチャージし、水を３ｌ流して、水洗し、しかる後にエタノールを１ｌ流して吸着物を溶出させ、溶出溶液を減圧濃縮し、メチルオフィオポゴナノンＢを０．４５Ｍ含有する抽出物４を２．１ｇ得た。
【００１７】
＜製造例５＞
カバノキ科シラカバの樹皮５００ｇを細切し、これに５０％エタノールを２ｌ加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、減圧濃縮した後、凍結乾燥した。このものを水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌで液液抽出した後、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮した。このものを水に分散させ、ダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラムにチャージし、水を３ｌ流して、水洗し、しかる後にエタノールを１ｌ流して吸着物を溶出させ、溶出溶液を減圧濃縮し、ベツリン酸０．４１Ｍとベツリン０．９４Ｍを含有する抽出物５を７．５ｇ得た。
【００１８】
又、本発明の皮膚外用剤においては、ベシクル分散系を好適に採用するため、該ベシクルの会合を抑制する作用を有することから、リン脂質乃至はセラミドを含有することが好ましい。リン脂質としては、レシチン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン或いはそれらのリゾ体が好ましく、リゾレシチンが特に好ましい。かかる成分には、市販品が存し、かかる市販品を購入し利用することもできる。例えば、「レシノールＳＨ５０」（日本サーファクタント工業株式会社製）等を例示することができる。セラミドとしてはタイプ１〜７の何れもが好適に利用でき、タイプ２乃至はタイプ３が特に好ましい。この様なセラミドとしては、市販のものが存し、かかる市販品を購入して利用することができる。この様な市販品としては、タイプ３のセラミドとしては、コスモファーム社製の「ＣｅｒａｍｉｄｅＩＩＩ」、「ＣｅｒａｍｉｄｅＩＩＩＡ」、「ＣｅｒａｍｉｄｅＩＩＩＢ」等が存し、タイプ２のセラミドとしては、高砂香料工業株式会社製の「ＣｅｒａｍｉｄｅＴＩＣ−１００」が存し、その他のタイプのセラミドとしては、タイプ６の「ＣｅｒａｍｉｄｅＶＩ」（コスモファーム社製）、タイプ１の「ＰｈｙｔｏｃｅｒａｍｉｄｅＩ」（コスモファーム社製）等が好適に例示できる。かかる成分は、ベシクルの安定性を向上させる作用を有するが、この様な作用を発現するためには、かかる成分の総量を、前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの総量に対して１：１〜１：１００の質量比になるように含有せしめるのが好ましく、皮膚外用剤全量に対しては、下限値として、好ましくは、０．０００５質量％、より好ましくは、０．１質量％であり、更に好ましくは０．５質量％である。上限値としては、好ましくは、１０質量％、より好ましくは５質量％であり、更に好ましくは１質量％である。これは量が少なすぎるとベシクルの安定性を保てない場合が存し、多すぎても、ベシクル中に収まりきれずに不溶物として析出が生じる場合が存するからである。又、観点を変えて、セラミドの皮膚外用剤への配合を考えると、セラミドは結晶性の高い物質であり、通常の乳化系においては、その配合の上限は、０．０５質量％であると言われており、最も多くのセラミドを含有できるポリグリセリン脂肪酸エステルと多価アルコールの液晶乳化系でもその上限は０．３質量％であると言われている。これに対して、本発明の皮膚外用剤の好ましい形態であるベシクル分散系においては、セラミドを０．５質量％以上、結晶を析出させることなく含有させることもできる。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤においては、前記ベシクル構造を安定化させるために、飽和脂肪族の高級アルコールを含有することも好ましい。かかる高級アルコールとして、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどが好適に例示できる。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量において、下限値として、好ましくは、０．１質量％、より好ましくは、０．２質量％であり、上限値としては、好ましくは、３質量％、より好ましくは１質量％である。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記ベシクルの２分子膜の２分子会合構造を強固にする観点から、多価アルコールを１０質量％以上、より好ましくは１２質量以上％含有させることが好ましい。多価アルコールとしては、皮膚外用剤に於いて使用されるものであれば特段の限定なく、例えば、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、イソプレングリコール、ポリエチレングリコールなどが好適に例示できる。かかる成分は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかる成分の上限値は、総量で、皮膚外用剤全量に対して２５質量％が好ましく、２０質量％がより好ましい。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、これらの成分を常法に従って処理することにより製造できる。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定はされないが、例えば、ローション、エッセンス、乳液、クリーム、パックなどの基礎化粧料、ファンデーション、アンダーメークアップ、コントロールカラー、ハイライトなどのメークアップ化粧料、サンケアミルクやサンケアクリームなどの紫外線防護化粧料、リンス、シャンプー、ボディーシャンプーなどの洗浄料、ヘアクリーム、ヘアパックなどの毛髪用の化粧料、抗真菌皮膚外用医薬、抗炎症皮膚外用医薬、ステロイド皮膚外用医薬、皮膚外用殺菌剤、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、中でも化粧料が好ましく、特に基礎化粧料が好ましい。基礎化粧料においては、有効成分が効率よく経皮吸収できるとともに、ベシクル自体に皮膚バリア機能の保全効果が存し、ＴＥＷＬ（経皮的水分散逸量）の亢進を抑制することができるためである。
【００２３】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００２４】
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧料を作成した。即ち、イ、ロの成分を８０℃に加温し、イに徐々に攪拌下ロを加え、攪拌冷却して乳液状の化粧料１を得た。この乳液状の化粧料はベシクル分散系であることが、偏光顕微鏡の観察より明らかになった。同時に、「リピジュアＨＭ」を水に置換した比較例１及び「ペリセアＬ−３０」をデカグリセリンモノオレートに置換した比較例２も同様に製造した。
【００２５】
【表１】
【００２６】
前記化粧料１、比較例１及び比較例２について、過酷試験により安定性を調べた。過酷試験の条件は、４０℃＝−１０℃のエージングボックス中に４ヶ月の保存とした。このエージングボックスは、４０℃を２４時間維持した後、２４時間かけて−１０℃まで冷却し、−１０℃で２４時間維持した後、２４時間かけて４０℃に昇温するサイクルを繰り返す保存庫である。前記期間保存後サンプルを２０℃に１２時間保存し、観察を行った。観察項目は、離しょうの有無と、結晶析出の有無及び顕微鏡下の観察における５視野での平均粒径とした。比較例２は保存終了時点で透明な水相と白濁沈殿相の分離状態を認めたので、これらの観察は行わなかった。結果を表２に示す。これより、本発明の化粧料は安定性に優れることがわかる。
【００２７】
【表２】
【００２８】
＜試験例２＞
ＴＥＷＬの抑制効果を、パネラーの前腕内側部を用いて調べた。前腕内側部は、サージカルテープで１５回ストリッピングを行い、モデルの肌荒れを作成し、ここに４つの２ｃｍ×４ｃｍの部位を作成し、「テヴァメータ」（インテグラル社製）を用いて、ＴＥＷＬを測定し、各化粧料で処理した後、１０分間のインターバルをおいて再度ＴＥＷＬ（単位：ｍｇ／ｃｍ２）を測定した。１部位は無処置のコントロールとした。結果を表３に示す。これより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１は優れたＴＥＷＬ抑制効果を有することがわかる。
【００２９】
【表３】
【実施例２】
【００３０】
実施例１の化粧料１と同様に、以下の処方に従って本発明の皮膚外用剤である化粧料２〜４を製造した。試験例１の方法に従って評価した結果を表５に示す。これらは化粧料１と同様の効果を有していることがわかる。
【００３１】
【表４】
【００３２】
【表５】
【実施例３】
【００３３】
実施例１の化粧料１と同様に、以下の処方に従って本発明の皮膚外用剤である化粧料５、６を製造した。試験例１の方法に従って評価した結果を表７に示す。これらは化粧料１と同様の効果を有していることがわかる。
【００３４】
【表６】
【００３５】
【表７】
【実施例４】
【００３６】
実施例１の化粧料１と同様に、以下の処方に従って本発明の皮膚外用剤である化粧料７〜１４を製造した。試験例１の方法に従って評価した結果を表９に示す。これらは化粧料１と同様の効果を有していることがわかる。
【００３７】
【表８】
【００３８】
【表９】
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを構成する、前記炭素数１０〜３０のアシル基が、ラウロイル基であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーは、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー、ステアリルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー及びこれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
更に、セラミド及び／又はリン脂質を含有することを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
ベシクル分散系であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
分散されているベシクル内に、次のＡ群に示す成分から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（Ａ群）ウルソール酸及び／又はその塩、ウルソール酸のエステル、Ｎ−アシル化グルタミン酸のエステル、グリチルレチン酸のエステル、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類、センタウレイジン及び／又はその塩、メチルオフィオポゴナノンＢ及び／又はその塩、エスシン及び／又はその塩、ベツリン酸及び／又はその塩、ベツリン、ユビデカレノン、ピロロキノリンキノン、α−リポ酸及び／又はその塩
【請求項１】
１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンと、２）ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーとを含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを構成する、前記炭素数１０〜３０のアシル基が、ラウロイル基であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記ホスホリルコリン構造を有するポリマー乃至はコポリマーは、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー、ステアリルメタクリレート・メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンコポリマー及びこれらの塩から選択される１種乃至は２種以上であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
更に、セラミド及び／又はリン脂質を含有することを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
ベシクル分散系であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
分散されているベシクル内に、次のＡ群に示す成分から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（Ａ群）ウルソール酸及び／又はその塩、ウルソール酸のエステル、Ｎ−アシル化グルタミン酸のエステル、グリチルレチン酸のエステル、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類、センタウレイジン及び／又はその塩、メチルオフィオポゴナノンＢ及び／又はその塩、エスシン及び／又はその塩、ベツリン酸及び／又はその塩、ベツリン、ユビデカレノン、ピロロキノリンキノン、α−リポ酸及び／又はその塩
【公開番号】特開２００７−３３２０８８（Ｐ２００７−３３２０８８Ａ）
【公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１６７２７９（Ｐ２００６−１６７２７９）
【出願日】平成１８年６月１６日（２００６．６．１６）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１６日（２００６．６．１６）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【Ｆターム（参考）】
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