ベンゾジアゼピンＣＧＲＰ受容体拮抗物質
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質として有用であり、頭痛、片頭痛、群発性頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用である式Ｉの化合物を対象とする：Ｉ（式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｗ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである）。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシング（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）によって産生される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系に広く分布する。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経及び中枢ニューロンに主に局在し、血管拡張を含めて、いくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいて、それぞれ１個及び３個のアミノ酸が異なるアルファ型及びベータ型として発現される。ＣＧＲＰ−アルファとＣＧＲＰ−ベータは類似した生物学的諸特性を示す。ＣＧＲＰは、細胞から放出されると、アデニリルシクラーゼの活性化に主に関連する特異的細胞表面受容体に結合することによって、その生物学的応答を惹起する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めて、いくつかの組織及び細胞において特定され、薬理学的に評価されてきた。
【０００２】
ＣＧＲＰは、片頭痛、群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関係する強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛の発作中に頚静脈におけるＣＧＲＰレベルが高くなることが見出された（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９０、２８、１８３〜１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を促進し、片頭痛発作中の頭痛の主原因と考えられている（Ｌａｎｃｅ、Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９７、３〜９）。硬膜中の基本動脈（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｒｔｅｒｙ）である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維によって神経支配されている。ネコの三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが増加し、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は顔面紅潮を引き起こし、外頚静脈におけるＣＧＲＰレベルを増加させた（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８８、２３、１９３〜１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径、ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質であるＣＧＲＰ（８−３７）の前回投与によって遮断された効果が増大した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９７、１７、５２５〜５３１）。三叉神経節を刺激すると、ラットの顔面の血流が増大した。これは、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５、６６９、９３〜９９）。マモセットの三叉神経節を電気刺激すると顔面の血流が増大した。これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質ＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断することができた（Ｄｏｏｄｓ等、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１２９、４２０〜４２３）。したがって、血管に対するＣＧＲＰの効力は、ＣＧＲＰ拮抗物質によって低下させ、防止し、又は逆転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰによって媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンの感受性を増加させることが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ： Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＣＧＲＰ）， Ａｍｙｌｉｎ， ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、２４５〜２４７）。同様に、片頭痛中に硬膜血管が膨張すると、三叉神経のニューロンの感受性が増大することがある。頭蓋外の頭痛及び顔面異痛症を含めて、片頭痛に付随する症状の一部は、感受性が増した三叉神経ニューロンに起因している可能性がある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２０００、４７、６１４〜６２４）。ＣＧＲＰ拮抗物質は、ニューロンの感受性増大効力を抑制し、防止し、又は逆転させるのに有益である可能性がある。
【０００４】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。かかる障害としては、片頭痛及び群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（９）、１２６１〜１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９４、１４、３２０〜３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、１４、１３３５〜１３４０）；とう痛（Ｙｕ等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１９９８、３４７、２７５〜２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ等、Ｐａｉｎ、２０００、８６、１６３〜１７５）；神経原性炎症及び炎症性とう痛（Ｈｏｌｚｅｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８８、２４、７３９〜７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ等、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄａ． １９９２、１４６、５３７〜５３８；Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）；眼痛（Ｍａｙ等 Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、２００２、２２、１９５〜１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ等、Ｉｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｊ．、２００２、３５、３０〜３６）、インシュリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９０、３９、２６０〜２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ等、Ｐａｉｎ、２００１、８９、２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒ等、Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１９９２、６５７、３９７〜４０４；Ｓｃｈｉｎｉ等、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９４、２６７、Ｈ２４８３〜Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ等、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９３、６７、５７８６〜５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ等、Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２００２、３０（８）、１７９４〜１７９８）；オピエート離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８） モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ等、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６、１６（７）、２３４２〜２３５１）；男性及び女性におけるほてり（ｈｏｔ ｆｌａｓｈ）（Ｃｈｅｎ等、Ｌａｎｃｅｔ、１９９３、３４２、４９；Ｓｐｅｔｚ等、Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００１、１６６、１７２０〜１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、２０００、４３（３）、１３７〜１４３）；乾せん；脳炎、脳損傷、虚血、発作、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９、６、１５〜３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編、Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１９９６、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）、神経原性の皮膚の発赤、酒さ（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇ等、Ｊ． Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、１８９（３）、２２５）；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ等、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２、３７（４） ４１４〜４２２）、膀胱炎などが挙げられる。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体リガンド、特にＣＧＲＰ受容体拮抗物質として有用な化合物、その調製方法、治療におけるその使用、それを含む薬剤組成物、及びそれを使用した治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質として有用であり、かつ頭痛、片頭痛、群発性頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用である、式Ｉの化合物を対象とする
【０００７】
【化１１】
（式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｗ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである）。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【０００９】
【化１２】
式中、
Ｒ１は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに、
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ並びに
１） Ｃ１−６アルキル、
２） Ｃ３−６シクロアルキル、
３） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
４） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
５） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
６） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７） ハロゲン、
８） ＯＲ４、
９） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
１０） ＣＯ２Ｒ４、
１１） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９） ＣＮ、
２０） ＮＲ１０Ｒ１１、
２１） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ７は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４及び（Ｆ）ｐＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ４又はＣ（Ｒ４）２であり、
ＸはＣ又はＳであり、
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３若しくはＮＣＯＮＨ２であり、又はＸがＳであるときにはＹはＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ並びに
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、Ｒ１０とＲ１１は結合して、非置換、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）から選択され、
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基の場合、０から２ｑ＋１であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である。
【００１０】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１１】
【化１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換フェニルである、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換ヘテロアリールである、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、非置換又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択された、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１５】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒ７が非置換複素環である、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された複素環である、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１６】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１７】
【化１４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００１８】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｃの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１９】
【化１５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００２１】
【化１６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００２２】
上記構造又はサブ構造の１つ以上が同じ名称を有する複数の置換基を列挙する場合には、かかる各可変因子は、同様に指定された各可変因子と同じでも異なっていてもよいことを理解されたい。例えば、Ｒ２は式Ｉにおいて４回列挙され、式Ｉ中の各Ｒ２は独立に、Ｒ２によって定義されるサブ構造のいずれであってもよい。本発明は、所与の構造に対して各Ｒ２が同じでなければならない構造及びサブ構造に限定されない。構造及びサブ構造において複数回出現するあらゆる可変因子についても同じである。
【００２３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらに別の不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。かかる各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として、考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体のすべてを包含するものとする。
【００２４】
本明細書に記載する化合物の一部はオレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００２５】
これらのジアステレオマー、又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって、個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を用いて、誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００２６】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物も、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー方法によって直接分離することができる。これらの方法は当分野で周知である。
【００２７】
或いは、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００２８】
Ｒ１０及びＲ１１置換基のすべてが環構造を形成できるわけではないことを当業者は理解されたい。さらに、環形成可能な置換基でも環構造を形成してもしなくてもよい。
【００２９】
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことも当業者は理解されたい。
【００３０】
本明細書において使用される「アルキル」は、二重結合も三重結合も持たない線状、分枝及び環式構造を意味するものとする。すなわち、Ｃ１−６アルキルは、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。「シクロアルキル」は、その一部又は全部が３原子以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは、直接の共有結合であると定義される。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素がさらに別の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。すなわち、Ｃ２−６アルキニルは、線状又は分枝配列の２、３、４、５又は６個の炭素を有する基と定義される。具体的には、Ｃ２−６アルキニルとしては２−ヘキシニル、２−ペンチニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、各環が最高７員環の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。かかるアリール成分の例は、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル又はビフェニルである。
【００３４】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、特に断りのない限り、安定な５から７員環単環式又は安定な８から１１員環二環式複素環構造であり、飽和又は不飽和であり、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級であってもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかる複素環式基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダリジノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びこれらのＮ−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に断りのない限り、芳香環を含む安定な５から７員環単環式又は安定な９から１０員環縮合二環式複素環構造であり、そのうちの任意の環がピペリジニルなどのように飽和でも、部分的に飽和でも、ピリジニルなどのように不飽和でもよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級でもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかるヘテロアリール基の例としては、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びこれらのＮ−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシにおけるような「アルコキシ」という用語は、直鎖、分枝及び環式配置の１個から６個の炭素原子のアルコキシ基を含むものとする。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３７】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００３８】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００３９】
ある例において存在するある変数の数は、存在する炭素の数によって規定される。例えば、変数「ｐ」は、「ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基に対して０から２ｑ＋１である」のように定義されることがある。置換基が「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合には、これは、炭素が１個であるときには２（１）＋１＝３個のフッ素が存在することを意味する。炭素が２個であるときには、２（２）＋１＝５個のフッ素が存在し、３個の炭素があるときには２（３）＝１＝７個のフッ素が存在する。
【００４０】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の一側面においては、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むものであることを理解されたい。
【００４１】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物からなる群から選択される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
【００４２】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む拮抗方法に有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として本明細書に開示する化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法を対象とする。
【００４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用医薬品を製造する方法を対象とする。
【００４５】
本方法において治療を受ける対象は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が求められるオス又はメスの哺乳動物、例えばヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特にかかる疾患又は障害に罹り易い患者における上記症状の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【００４６】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種類以上の成分の組み合せ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００４７】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００４８】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗物質としての本発明による化合物の有用性は、当分野で既知の方法によって証明することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用は以下のとおり決定された。
【００４９】
未変性受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、本質的に（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等（２００１） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ． ４１５、３９〜４４）に記載されたように実施された。手短に述べると、１０ｐＭ １２５Ｉ−ＣＧＲＰと拮抗物質を含む結合緩衝剤［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍｌ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤で３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で計数した。Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２、３０９９〜３１０８）。
【００５０】
未変性受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充した最少基本培地（ＭＥＭ）中で３７℃、湿度９５％及び５％ＣＯ２でＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイの場合には、細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、５×１０５細胞／ウェルで蒔き、約１８時間培養した後に分析した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで３００μＭイソブチルメチルキサンチンとともに無血清ＭＥＭ中、３７℃で３０分間プレインキュベートした。拮抗物質を添加し、細胞を１０分間インキュベートした後にＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに１５分間継続し、次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ測定用に処理した。基礎量を超える最大刺激は、１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いて規定された。用量反応曲線はＰｒｉｓｍを用いて作成された。用量比（ＤＲ）を計算し、それを使用して完全なシルドプロットを作成した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９） Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １４、４８〜５８）。
【００５１】
組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片としてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片としてサブクローニングした。２９３個の細胞（ヒト胚性腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充され、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％に維持した。細胞を０．２５％トリプシンと０．１％ＥＤＴＡのＨＢＳＳ溶液で処理して継代培養した。ＤＮＡ １０ｕｇとＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０ｕｇを７５ｃｍ２フラスコ中で同時形質移入することによって安定な細胞系を産生した。等量のＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築体を同時形質移入した。形質移入から２４時間後に細胞を希釈し、その翌日に選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用した単細胞付着によってクローン細胞系を生成した。増殖培地は、細胞増殖用に１５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌピューロマイシンに調節された。
【００５２】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む収集緩衝剤で収集した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーを用いてばらばらにし、４８，０００ｇで遠心分離して膜を単離した。ペレットを２５０ｍＭスクロースを含む収集緩衝剤に再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、膜１０ｕｇを、１０ｐＭ １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と拮抗物質を含む結合緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で室温で３時間インキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされた９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてプレートを計数した。非特異的結合を求め、データを解析し、結合ＣＰＭデータを下式に一致させる非線形最小二乗法によって見掛け解離定数（Ｋｉ）を求めた。
【００５３】
【数１】
【００５４】
ここで、Ｙは結合ＣＰＭ実測値であり、Ｙｍａｘは全結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大阻害割合であり、％Ｉｍｉｎは最少阻害割合であり、放射能標識はプローブであり、Ｋｄは、Ｈｏｔ飽和実験によって求められる、受容体に対する放射性リガンドの見掛け解離定数である。
【００５５】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の完全増殖培地中に８５，０００細胞／ウェルで蒔き、約１９時間培養した後に分析した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＬ−グルタミンと１ｇ／Ｌ ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．）中で阻害剤とともに３７℃、湿度９５％で３０分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従って二段階アッセイ手順を利用してｃＡＭＰ測定用に処理した（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量反応曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾き）によって定義される４パラメータロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【００５６】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗物質としての活性を有し、一般に、Ｋｉ又はＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。かかる結果は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００５７】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。
【００５８】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾患、すなわち、頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；とう痛；慢性痛；神経原性炎症及び炎症性とう痛；神経因性とう痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インシュリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート離脱症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性におけるほてり；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚病；神経原性の皮膚の発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって治療又は予防することができる他の症状の１種類以上を治療し、予防し、寛解させ、管理し、又はそのリスクを軽減するのに有用である。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【００５９】
本化合物は、さらに、本明細書に記載する疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６０】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は症状を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全で有効である。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分を、各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００６２】
例えば、本化合物は、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンなどの抗片頭痛薬、又は他のセロトニン作動薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン、ＰＮＵ−１４２６３３などの５−ＨＴ１Ｄ作用物質及びＬＹ３３４３７０などの５−ＨＴ１Ｆ作用物質；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物と；或いはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン、モルヒネなどの鎮痛剤とともに投与することができる。
【００６３】
また、本化合物は、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗物質、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗物質；ＮＲ２Ｂ拮抗物質；ブラジキニン−１受容体拮抗物質；アデノシンＡ１受容体作用物質；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン；レボメサジルアセタート、メサジルアセタートなどのオピエート作用物質；５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体拮抗物質、例えば、インドラミン；アルファ受容体作用物質；バニロイド受容体拮抗物質；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗物質；エンドセリン拮抗物質；ノルエピネフリン前駆体；ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸などの抗不安薬；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗物質；コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、フェブタニル（ｆｅｂｔａｎｙｌ）などのオピオド（ｏｐｉｏｄ）作用物質；ｍＧｌｕＲ５作用物質、拮抗物質又は増強剤；ＧＡＢＡ Ａ受容体調節物質、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチン拮抗物質又は作用物質；ムスカリン性作用物質又は拮抗物質；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエン拮抗物質、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【００６４】
また、本化合物は、ギャップ結合阻害剤；シバミドなどのニューロンのカルシウムチャネル遮断薬；ＬＹ２９３５５８などのＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質；シグマ受容体作用物質；及びビタミンＢ２と併用することができる。
【００６５】
また、本化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジドと併用することができる。
【００６６】
さらに、本化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロールなどのベータ−アドレナリン拮抗薬；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン；オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、クエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン、ジバルプロックスナトリウムなどの抗けいれん薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、例えば、ロサルタン、イルベサリチン（ｉｒｂｅｓａｒｔｉｎ）、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル、アンジオテンシンＩ拮抗物質、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬などの血圧降下薬；或いはボツリヌス毒素タイプＡ又はＢと併用することができる。
【００６７】
本化合物は、カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；メトクロプラミド、ドンペリドンなどの運動促進薬；アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンなどの鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。本化合物は制吐薬と併用することもできる。
【００６８】
特に好ましい実施態様においては、本化合物は、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、他のセロトニン作動薬などの片頭痛薬；及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤と併用される。
【００６９】
上記組み合せは、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組み合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、管理又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００７０】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００であり、又は約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合せは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７１】
かかる組み合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１つの要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時又は投与後に、同じ投与経路によってでも異なる投与経路によってでも投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００７３】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７４】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、溶液剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【００７５】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００７６】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７７】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７８】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述されたものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【００７９】
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００８０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【００８１】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００８２】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００８３】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。同様に、経皮貼付剤も局所的投与に使用することができる。
【００８４】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８５】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする症状の治療、予防、管理、寛解又はそのリスク軽減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。適切な投与レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量を０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で提供することができる。本化合物は、毎日１回から４回の投与計画で投与することができ、或いは毎日１回又は２回投与することができる。
【００８６】
頭痛、片頭痛、群発性頭痛又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療し、防止し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する場合には、本発明の化合物が約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム／キログラム動物体重の１日用量、単回の１日量、又は１日２回から６回の分割用量、又は徐放製剤で投与されるときに一般に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、合計１日用量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、又は約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、合計１日量は、一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【００８７】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組み合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８８】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、当分野で既知の手順又は本明細書に示す手順に従って作製される。
【００８９】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。当業者は、本発明において特許請求される化合物を生成する一般的手順を以下のスキームを考察することによって容易に理解し、評価することができる。
【００９０】
本発明の化合物の調製に有用な中間体の合成は、スキーム１〜８に記載のように実施することができる。
【００９１】
最終化合物の調製は、式ＩＩ及びＩＩＩの中間体などの中間体を経て進行する。一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は市販されており、文献公知であり、又は当業者に知られた様々な方法によって好都合に調製することができる。
【００９２】
【化１７】
【００９３】
３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代表的な合成としては、Ｂｏｃｋ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８７、２８、９３９〜９４２；Ｂｏｃｋ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、３２３２〜３２３９；Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、７３０〜７３４；Ｂｕｔｃｈｅｒ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９６、３７、６６８５〜６６８８；及びＳｅｌｎｉｃｋ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７、４０、３８６５〜３８６８などが挙げられる。式ＩＩの３−アミノ基が例えばカルボニルベンジルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニル保護基によって保護されているときには、アミド基（Ｒ１＝Ｈ）は、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン溶媒中の水素化ナトリウム又は炭酸セシウムを含めて様々な塩基及び溶媒を用いて、アルキル化剤と選択的に反応することができる。続く脱保護によって、必要な３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン中間体が生成される（スキーム１）。
【００９４】
【化１８】
【００９５】
アミン中間体の鏡像異性分割は、Ｒｉｔｔｌｅ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８７、２８、５２１〜５２２；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｃｈｅｍ． ＆ Ｉｎｄｕｓ． １９８８、１２、３９４〜３９８；Ｒｅｉｄｅｒ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７、５２、９５５〜９５７；Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、７３０〜７３４；Ｓｈｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５、９０９〜９１８によって記載された方法を含めて、いくつかの方法によって実施することができる。
【００９６】
中間体ＩＩＩ ４−ピペリジニル−１−ベンズイミダゾロンの合成は、Ｈｅｎｎｉｎｇ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８７、３０、８１４〜８１９及びその中の引用文献に記載された手順に類似した手順によって実施することができる。
【００９７】
或いは、スキーム２の３などのアントラニル酸誘導体を４などのケトンによって還元アルキル化して、モノアルキル化生成物５を生成することができる。クルチウス転位とそれと同時に起こる閉環によってイミダゾロン６が得られる。最後に標準条件で脱保護して最終生成物７が得られる。
【００９８】
【化１９】
【００９９】
【化２０】
【０１００】
アミン中間体ＩＩは反応性カルバメート、例えばｐ−ニトロフェニルカルバメート８に転化することができ、引き続き式ＩＩＩのようなアミンと反応させてウレア９が生成する（スキーム３）。当業者に知られている他の活性中間体を使用して１７のような化合物を調製することができる。例えば、アミンＩＩは、適切な塩化カルバモイルを用いて直接アシル化することができる。中間体１５は、スキーム４に示されたＴａｋａｉ等、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８５、３３、１１１６〜１１２８に記載の一般的方法によって調製することができる。塩化カルバモイル１６は、このアミンをホスゲンと反応させることによって形成することができる。
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
類似の合成戦略を使用して、関係する式２５のベンゾジアゼピノンを構築することができる。出発アルコール１８は市販されており、又は当業者に知られている手順によって調製される。アルコール１８は、トリフェニルホスフィンと臭素などの標準条件を用いてハロゲン化合物に転化させて、臭化物１９を調製することができる。ハロゲン化合物はアジド求核試薬で置換され、アジド２０は標準条件下で還元されて一級アミン２１を生成する。このアミンは、適切に保護された４−ピペリジノンを用いて還元アルキル化されて化合物２２を生成する。ニトロ基の還元は様々な条件によって容易に実施することができ、続いてカルボニルジイミダゾールを用いて環化して、環式ウレア２５を生成することができる。脱保護によってアミンが遊離し、これをスキーム２のように式ＩＩの中間体と反応させることができる。
【０１０３】
【化２２】
【０１０４】
キノロン３０は、２−クロロキノリンから誘導されるアニオン及びリチウムジイソプロピルアミドとピペリドン１１の反応によって調製することができる（スキーム６）。第三級アルコールの脱離とクロロキノリンの加水分解は、塩酸水溶液を用いて同時に実施される。接触水素化によりピペリジンＮ−ベンジル保護基が脱離することによって、前段階において形成されたオレフィンも還元され、前のように反応させて最終生成物３１が生成する。
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】
３−アミノベンゾジアゼピンの代わりに３−ヒドロキシベンゾジアゼピン３３を用いて、類似のカルバメートを調製することができる。３３のような化合物は市販されており、又は公知の手順によって調製される。１つの合成をスキーム７に示す。臭素化及び後続の加水分解によって必要な中間体３−ヒドロキシベンゾジアゼピノンが得られる。３−ヒドロキシベンゾジアゼピノンは、活性ｐ−ニトロフェニルカルボナートと適切なアミンの反応によってカルバメート３４に転化させることができる。
【０１０７】
【化２４】
【０１０８】
ウレア形成と同様に、シアノグアニジン３６は、ジフェニルＮ−シアノカーボンイミダート及びベンゾジアゼピンＩＩを様々なアミン、例えば、中間体ＩＩＩ、１５、２５などと組み合わせて使用して調製することができる（スキーム８）。
【０１０９】
【化２５】
【０１１０】
最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに改変できることがある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１１１】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１１２】
中間体１
【０１１３】
【化２６】
【０１１４】
３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
標記化合物は、Ｈ． Ｔａｋａｉ等、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌｅｔｉｎ １９８５、３３（３） １１１６〜１１２８に記載の手順によって調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔｔ、Ｊ＝１２，４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄｑ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）
【０１１５】
中間体２
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】
３−（１−クロロカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１（４９３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）に懸濁し、塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。かくして得られた遊離塩基（４２２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。ホスゲンの２０％トルエン溶液（４．８ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり徐々に添加した。反応物を室温に加温し、２．５時間撹拌した。溶媒及び過剰の試薬を減圧除去し、得られた白色固体を塩化メチレンと塩化ナトリウム半飽和溶液に分配した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を脱水した。白色固体の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（５重線、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、４Ｈ）．
【０１１８】
中間体３
【０１１９】
【化２８】
【０１２０】
３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
段階Ａ． ３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン
ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１．６Ｍ、３８．２ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（８．６ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液にアルゴン下、−７８℃で添加した。１時間後に２−クロロキノリン（１０．００ｇ、６１．１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液をシリンジによって添加した。１時間後に１−ベンジル−４−ピペリジノン溶液（１１．３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃でさらに４０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応物を−２０℃に冷却し、水を用いてクエンチした。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０から１０％｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物１１．３ｇを得た。ＭＳ ３５３（Ｍ＋１）． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、Ｊ＝１、１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝４、１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１２１】
段階Ｂ． ３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン（１１．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸中で８時間還流した。この溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。沈殿固体を収集し、乾燥させて標記化合物７．９ｇを得た。ＭＳ ３１７（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、Δν＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄｔ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）．
【０１２２】
段階Ｃ． ３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン（４．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液をアルゴンによって脱気し、炭素担持１０％パラジウム（１．２ｇ）を添加した。反応物を１ａｔｍ水素下に置き、５０℃に５．５時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを通してろ過した。濃縮して標記化合物２．７ｇを得た。ＭＳ ２２９（Ｍ＋１）． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄｔ、Ｊ＝３、１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、δ３．１７のピークと重複、１Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｄｑ、Ｊ＝３、１２Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１２３】
中間体４
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】
３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン塩酸塩
段階Ａ． ２−（２−ブロモエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３９．２ｇ、０．１５０ｍｏｌ）及び四臭化炭素（４９．５ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を２−（２−ヒドロキシエチル）−ニトロベンゼン（２５．０ｇ、０．１５０ｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液に０℃で連続添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。塩化メチレン相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物を酢酸エチルによって処理し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドをろ過によって除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）によってさらに精製して標記化合物（２７．９ｇ）を得た。
【０１２６】
段階Ｂ． ２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン
アジ化ナトリウム（２２．８、０．３５１ｍｏｌ）水（６０ｍＬ）溶液を２−（２−ブロモエチル）−ニトロベンゼン（２７．９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を４時間還流し、冷却し、塩化メチレンと水に分配した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。オイル状の標記化合物（２２．８ｇ）を得た。
【０１２７】
段階Ｃ． ２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３１．１ｇ、０．１１８ｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン（２２．８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍＬ）溶液に添加した。反応物を、完結するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸（１００ｍＬ）及び４８％臭化水素（１００ｍＬ）によって１００℃で１時間処理した。反応物を冷却し、濃縮した。水を添加し、溶液を塩化メチレンで抽出した。５％水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層を塩基性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。オイル状の標記化合物（８．０ｇ）を得た。ＭＳ １６７（Ｍ＋１）．
【０１２８】
段階Ｄ． ｔ−ブチル４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン（８．００ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）と１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（９．５９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に酢酸を添加してｐＨ５にした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．５３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液に分配した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。オイル状の標記化合物（１９．２７ｇ）を得た。ＭＳ ３５０（Ｍ＋１）．
【０１２９】
段階Ｅ． ｔ−ブチル４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔ−ブチル４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート及び炭素担持１０％パラジウム（１．９ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）中で１気圧水素下で終夜撹拌した。触媒を溶液からろ過し、溶媒を減圧除去して標記化合物（１７．２ｇ）を得た。ＭＳ ３２０（Ｍ＋１）
【０１３０】
段階Ｆ． ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
カルボニルジイミダゾール（８．７３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）をｔ−ブチル４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１７．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和塩水で抽出した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製した。暗色固体の表題化合物を得た（４．８ｇ）。
【０１３１】
段階Ｇ． ３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン塩酸塩
３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン（４．８０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液を０℃で塩化水素ガスで飽和させた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。副次的な生成物（ｓｅｃｏｎｄ ｃｒｏｐ）として酢酸エチルろ液を濃縮した。固体の標記化合物（２．９４ｇ）を得た。ＭＳ ２４６（Ｍ＋１）． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔｔ、Ｊ＝１０、１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｑｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）．
【０１３２】
中間体５
【０１３３】
【化３０】
【０１３４】
４−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン
段階Ａ． ２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−クロロ安息香酸 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（２．３２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。５時間後に反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。この混合物を分離し、酢酸エチル（３×）で抽出した。硫酸ナトリウムを用いて脱水した後に、溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、０から１５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製し、ケトン出発材料が一部混入した標記化合物（３．６０ｇ）を得た。ＭＳ ３３５．１（Ｍ＋１）．
【０１３５】
段階Ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジフェニルホスホリルアジド（１．７１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を、段階Ａから得られた材料の一部（２．００ｇ、＜５．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分後に溶液を８０℃に加熱した。２時間後にトルエンを減圧蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２．１７ｇ）を得た。ＭＳ ３７４．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３６】
段階Ｃ． ４−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン 段階Ｂから得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１７ｇ、＜６．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（５ｍＬ）を室温で添加した。５時間後に追加のトリフルオ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。この溶液に２．０Ｍアンモニアのメタノール溶液を添加し、混合物をろ過し、揮発性物質を減圧除去した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％から２５％の１％ＮＨ３含有メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（１．１２ｇ）を得た。ＭＳ ３５２．２（Ｍ＋１）．
【０１３７】
中間体６
【０１３８】
【化３１】
【０１３９】
３−アミノ−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
段階Ａ． ８−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（４．９３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１５ｍＬ）溶液を３時間還流し、次いで室温に冷却した。沈殿固体をろ過し、へキサンで洗浄した。褐色固体の表題化合物（４．３３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）．
【０１４０】
段階Ｂ． ２−アミノ−３−クロロベンゾフェノン
臭化フェニルマグネシウム（３．１１ｍＬ、３．０Ｍエーテル溶液、９．３４ｍｍｏｌ）を８−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（２．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に室温で添加した。反応物を２時間還流し、冷却し、２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、有機相を５％水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。残渣をエタノール（１２ｍＬ）と６Ｎ塩酸（６ｍＬ）中で終夜還流し、次いで減圧濃縮した。残渣をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）で処理した。有機抽出物を脱水し濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５％酢酸エチルのヘキサン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．８４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．
【０１４１】
段階Ｃ． ９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
２−アミノ−３−クロロベンゾフェノン（０．７３０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）とグリシン酸エチル塩酸塩（０．６６０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流して水を除去した。３０時間後に反応物を冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）によって精製して固体の標記化合物（０．５５７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔｔ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．
【０１４２】
段階Ｄ． ９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をヨウ化２，２，２，−トリフルオロエチル（０．９９１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）と９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．５５７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に添加した。反応物を５０℃で９６時間加熱し、必要に応じてヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルをさらに添加した。反応物を塩化メチレン及び飽和塩水で処理した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（２８７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６６〜７．２３（ｍ、８Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）．
【０１４３】
段階Ｅ． ３−アジド−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．２８７ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（０．９０５ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。１５分後に２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．９７６ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。１５分後に酢酸（０．１８６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温し、３．５時間撹拌した。酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで飽和塩水で処理し、乾燥させて固体を得た。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を添加し、固体をろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ ３９４（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７７〜７．２０（ｍ、８Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）．
【０１４４】
段階Ｆ． ３−アミノ−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
３−アジド−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．３２０ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．４２６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム、続いて飽和塩水で処理し、硫酸ナトリウムを用いて脱水して生成物を得た。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．１５５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔｔ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５，２２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．
【０１４５】
中間体７
【０１４６】
【化３２】
【０１４７】
３−アミノ−１−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
段階Ａ． ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、１５６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化イソブチルを添加した。室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を塩化メチレン及び飽和塩化ナトリウムで処理した。有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。
クロマトグラフィー（シリカゲル、５から５０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）にかけて標記化合物（０．９２ｇ）を得た。ＭＳ ４４２（Ｍ＋１）．
【０１４８】
段階Ｂ． ３−アミノ−１−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（８８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、臭化水素ガスを飽和させた。反応物を終夜還流し、冷却し、臭化水素を飽和させ、３時間還流した。溶媒を蒸発させ、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化メチレンで処理した。標記化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０から１０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって単離した。鏡像異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（シリカゲル、３０％へキサン、ジエチルアミンを含む７０％エタノール、均一濃度溶出）によって分離し、標記化合物の鏡像異性体Ａ（９１．９ｍｇ）及び標記化合物の鏡像異性体Ｂ（８７．１ｍｇ）を得た。
【０１４９】
中間体６及び７の調製に対して概説された手順、並びにＭ．Ｇ． Ｂｏｃｋ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６、４２７６〜４２９２に記載された手順に基本的に従って表１の中間体を調製した。
表１
【０１５０】
【表５】
【０１５１】
中間体１９
【０１５２】
【化３３】
【０１５３】
３−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｈ．Ｇ． Ｓｅｌｎｉｃｋ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、３８６５〜３８６８）（０．５００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。１５分後にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加し、反応物を５時間還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を５％酢酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）とアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、処理し、粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ ３３５（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９２〜７．３０（９Ｈ、ｍ）、５．２１（ｄｑ、Ｊ＝１５、８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．２２（ｔ、ｄｑ、Ｊ＝１５、８Ｈｚ、１Ｈ）．
【実施例】
【０１５４】
（実施例１）
【０１５５】
【化３４】
【０１５６】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド及び
【０１５７】
【化３５】
【０１５８】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−アミノ−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンシュウ酸塩（２７．６ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１５．１ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０．４ｕＬ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（２６．０ｕＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製し、４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（１０．０ｍｇ）ＭＳ ５３７（Ｍ＋１）及び４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（５ｍｇ）ＭＳ ５３５（Ｍ−１７）を単離した。
【０１５９】
上記実施例で概説された手順に基本的に従って、表２及び表３に示す化合物を調製した。
【０１６０】
【表６】
【０１６１】
【表７】
【０１６２】
（実施例３２）
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５．６ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１５．３ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０．７ｕＬ、０．０７６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（２６．７ｕＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン（１７．５ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（３０．２ｍｇ）を得た。ＭＳ ５８８．２２４５（Ｍ＋１）
【０１６５】
（実施例３３）
【０１６６】
【化３７】
【０１６７】
Ｎ−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１２．１ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．４ｕＬ、０．０６００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（２０．９ｕＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン塩酸塩（１６．９ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２４．９ｍｇ）を得た。ＭＳ ６０５．２４７４（Ｍ＋１）
【０１６８】
（実施例３４）
【０１６９】
【化３８】
【０１７０】
２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
３−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２４．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（３３ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノールを用いてすり潰した。すり潰された固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ ５９２．２１８１（Ｍ＋１）
上記実施例で概説された手順に基本的に従って、表４に示す化合物を調製した。
【０１７１】
【表８】
【０１７２】
（実施例３９）
【０１７３】
【化３９】
【０１７４】
Ｎ−シアノ−Ｎ’−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−ピペリジン−１−カルボキシミドアミド
ジイソプロピルエチルアミン（４３．９ｕＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（８４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とジフェニルＮ−シアノカーボンイミダート（１０２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチした。塩化メチレンを水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。得られた固体を３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（８０．２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５２．２ｕＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）と一緒に１−ペンタノールに溶解し、アルゴン下で終夜還流した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（５４．６ｍｇ）を得た。ＭＳ ６１５（Ｍ＋１）
【０１７５】
（実施例４０）
【０１７６】
【化４０】
【０１７７】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−イソブチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−メチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−メチル−（３Ｒ）−３−アミノ−１−イソブチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１６．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、３−（１−クロロカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１４．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０．９ｕＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を４時間還流した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ５７９（Ｍ＋１）
【０１７８】
（実施例４１）
【０１７９】
【化４１】
【０１８０】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノブチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ． Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ブチル］−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（４０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６．８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６０％オイル分散）と一緒に１５分間撹拌し、次いでＮ−（４−ブロモブチル）−フタルイミド（３２．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、塩化メチレン及び水で処理した。粗製生成物をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を含む塩化メチレン（４．５ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）にｐ−ニトロクロロホルメート（１４．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と一緒に溶解した。２時間撹拌後、３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１９．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ ７１０．３１２３（Ｍ＋１）
【０１８１】
段階Ｂ． Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノブチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−メチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ヒドラジンのエタノール溶液（０．５００ｍＬ、２Ｍ）をＮ−｛（３Ｒ）−１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ブチル］−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドのエタノール（１ｍＬ）溶液に添加し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ６０２．２８０２（Ｍ＋Ｎａ＋１）
【０１８２】
（実施例４２）
【０１８３】
【化４２】
【０１８４】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ． Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−ニトロフェニル−１−カルボキシラート
３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンカンファースルホン酸塩（０．５０４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．２９２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮した。続いてエーテルを用いてすり潰して黄色固体の標記化合物を得た。
【０１８５】
段階Ｂ． Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−ニトロフェニル−１−カルボキシラート（７５．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン及びトリエチルアミン（３６．４ｕＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン中でアルゴン下で１時間還流した。酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理して粗製生成物を得た。これを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製した。白色固体の標記化合物（５６．７ｍｇ）を得た。ＭＳ ５０９（Ｍ＋１）．
実施例４２の調製に対して概説された手順に基本的に従って、表５に示す化合物を調製した。
【０１８６】
【表９】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシング（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）によって産生される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系に広く分布する。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経及び中枢ニューロンに主に局在し、血管拡張を含めて、いくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいて、それぞれ１個及び３個のアミノ酸が異なるアルファ型及びベータ型として発現される。ＣＧＲＰ−アルファとＣＧＲＰ−ベータは類似した生物学的諸特性を示す。ＣＧＲＰは、細胞から放出されると、アデニリルシクラーゼの活性化に主に関連する特異的細胞表面受容体に結合することによって、その生物学的応答を惹起する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めて、いくつかの組織及び細胞において特定され、薬理学的に評価されてきた。
【０００２】
ＣＧＲＰは、片頭痛、群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関係する強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛の発作中に頚静脈におけるＣＧＲＰレベルが高くなることが見出された（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９０、２８、１８３〜１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を促進し、片頭痛発作中の頭痛の主原因と考えられている（Ｌａｎｃｅ、Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９７、３〜９）。硬膜中の基本動脈（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｒｔｅｒｙ）である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維によって神経支配されている。ネコの三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが増加し、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は顔面紅潮を引き起こし、外頚静脈におけるＣＧＲＰレベルを増加させた（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８８、２３、１９３〜１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径、ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質であるＣＧＲＰ（８−３７）の前回投与によって遮断された効果が増大した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９７、１７、５２５〜５３１）。三叉神経節を刺激すると、ラットの顔面の血流が増大した。これは、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５、６６９、９３〜９９）。マモセットの三叉神経節を電気刺激すると顔面の血流が増大した。これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質ＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断することができた（Ｄｏｏｄｓ等、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１２９、４２０〜４２３）。したがって、血管に対するＣＧＲＰの効力は、ＣＧＲＰ拮抗物質によって低下させ、防止し、又は逆転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰによって媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンの感受性を増加させることが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ： Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＣＧＲＰ）， Ａｍｙｌｉｎ， ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、２４５〜２４７）。同様に、片頭痛中に硬膜血管が膨張すると、三叉神経のニューロンの感受性が増大することがある。頭蓋外の頭痛及び顔面異痛症を含めて、片頭痛に付随する症状の一部は、感受性が増した三叉神経ニューロンに起因している可能性がある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２０００、４７、６１４〜６２４）。ＣＧＲＰ拮抗物質は、ニューロンの感受性増大効力を抑制し、防止し、又は逆転させるのに有益である可能性がある。
【０００４】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。かかる障害としては、片頭痛及び群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（９）、１２６１〜１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９４、１４、３２０〜３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、１４、１３３５〜１３４０）；とう痛（Ｙｕ等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１９９８、３４７、２７５〜２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ等、Ｐａｉｎ、２０００、８６、１６３〜１７５）；神経原性炎症及び炎症性とう痛（Ｈｏｌｚｅｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８８、２４、７３９〜７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ等、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄａ． １９９２、１４６、５３７〜５３８；Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）；眼痛（Ｍａｙ等 Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、２００２、２２、１９５〜１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ等、Ｉｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｊ．、２００２、３５、３０〜３６）、インシュリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９０、３９、２６０〜２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ等、Ｐａｉｎ、２００１、８９、２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒ等、Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１９９２、６５７、３９７〜４０４；Ｓｃｈｉｎｉ等、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９４、２６７、Ｈ２４８３〜Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ等、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９３、６７、５７８６〜５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ等、Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２００２、３０（８）、１７９４〜１７９８）；オピエート離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８） モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ等、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６、１６（７）、２３４２〜２３５１）；男性及び女性におけるほてり（ｈｏｔ ｆｌａｓｈ）（Ｃｈｅｎ等、Ｌａｎｃｅｔ、１９９３、３４２、４９；Ｓｐｅｔｚ等、Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００１、１６６、１７２０〜１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、２０００、４３（３）、１３７〜１４３）；乾せん；脳炎、脳損傷、虚血、発作、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９、６、１５〜３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編、Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１９９６、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）、神経原性の皮膚の発赤、酒さ（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇ等、Ｊ． Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、１８９（３）、２２５）；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ等、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２、３７（４） ４１４〜４２２）、膀胱炎などが挙げられる。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体リガンド、特にＣＧＲＰ受容体拮抗物質として有用な化合物、その調製方法、治療におけるその使用、それを含む薬剤組成物、及びそれを使用した治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質として有用であり、かつ頭痛、片頭痛、群発性頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用である、式Ｉの化合物を対象とする
【０００７】
【化１１】
（式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｗ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである）。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【０００９】
【化１２】
式中、
Ｒ１は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに、
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ並びに
１） Ｃ１−６アルキル、
２） Ｃ３−６シクロアルキル、
３） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
４） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
５） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
６） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７） ハロゲン、
８） ＯＲ４、
９） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
１０） ＣＯ２Ｒ４、
１１） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９） ＣＮ、
２０） ＮＲ１０Ｒ１１、
２１） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ７は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４及び（Ｆ）ｐＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ４又はＣ（Ｒ４）２であり、
ＸはＣ又はＳであり、
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３若しくはＮＣＯＮＨ２であり、又はＸがＳであるときにはＹはＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ並びに
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、Ｒ１０とＲ１１は結合して、非置換、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）から選択され、
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基の場合、０から２ｑ＋１であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である。
【００１０】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１１】
【化１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換フェニルである、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換ヘテロアリールである、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、非置換又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択された、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１５】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒ７が非置換複素環である、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された複素環である、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１６】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１７】
【化１４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００１８】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｃの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１９】
【化１５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００２１】
【化１６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００２２】
上記構造又はサブ構造の１つ以上が同じ名称を有する複数の置換基を列挙する場合には、かかる各可変因子は、同様に指定された各可変因子と同じでも異なっていてもよいことを理解されたい。例えば、Ｒ２は式Ｉにおいて４回列挙され、式Ｉ中の各Ｒ２は独立に、Ｒ２によって定義されるサブ構造のいずれであってもよい。本発明は、所与の構造に対して各Ｒ２が同じでなければならない構造及びサブ構造に限定されない。構造及びサブ構造において複数回出現するあらゆる可変因子についても同じである。
【００２３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらに別の不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。かかる各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として、考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体のすべてを包含するものとする。
【００２４】
本明細書に記載する化合物の一部はオレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００２５】
これらのジアステレオマー、又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって、個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を用いて、誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００２６】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物も、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー方法によって直接分離することができる。これらの方法は当分野で周知である。
【００２７】
或いは、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００２８】
Ｒ１０及びＲ１１置換基のすべてが環構造を形成できるわけではないことを当業者は理解されたい。さらに、環形成可能な置換基でも環構造を形成してもしなくてもよい。
【００２９】
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことも当業者は理解されたい。
【００３０】
本明細書において使用される「アルキル」は、二重結合も三重結合も持たない線状、分枝及び環式構造を意味するものとする。すなわち、Ｃ１−６アルキルは、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。「シクロアルキル」は、その一部又は全部が３原子以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは、直接の共有結合であると定義される。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素がさらに別の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。すなわち、Ｃ２−６アルキニルは、線状又は分枝配列の２、３、４、５又は６個の炭素を有する基と定義される。具体的には、Ｃ２−６アルキニルとしては２−ヘキシニル、２−ペンチニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、各環が最高７員環の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。かかるアリール成分の例は、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル又はビフェニルである。
【００３４】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、特に断りのない限り、安定な５から７員環単環式又は安定な８から１１員環二環式複素環構造であり、飽和又は不飽和であり、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級であってもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかる複素環式基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダリジノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びこれらのＮ−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に断りのない限り、芳香環を含む安定な５から７員環単環式又は安定な９から１０員環縮合二環式複素環構造であり、そのうちの任意の環がピペリジニルなどのように飽和でも、部分的に飽和でも、ピリジニルなどのように不飽和でもよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級でもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかるヘテロアリール基の例としては、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びこれらのＮ−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシにおけるような「アルコキシ」という用語は、直鎖、分枝及び環式配置の１個から６個の炭素原子のアルコキシ基を含むものとする。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３７】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００３８】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００３９】
ある例において存在するある変数の数は、存在する炭素の数によって規定される。例えば、変数「ｐ」は、「ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基に対して０から２ｑ＋１である」のように定義されることがある。置換基が「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合には、これは、炭素が１個であるときには２（１）＋１＝３個のフッ素が存在することを意味する。炭素が２個であるときには、２（２）＋１＝５個のフッ素が存在し、３個の炭素があるときには２（３）＝１＝７個のフッ素が存在する。
【００４０】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の一側面においては、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むものであることを理解されたい。
【００４１】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物からなる群から選択される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
【００４２】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む拮抗方法に有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として本明細書に開示する化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法を対象とする。
【００４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用医薬品を製造する方法を対象とする。
【００４５】
本方法において治療を受ける対象は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が求められるオス又はメスの哺乳動物、例えばヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特にかかる疾患又は障害に罹り易い患者における上記症状の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【００４６】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種類以上の成分の組み合せ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００４７】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００４８】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗物質としての本発明による化合物の有用性は、当分野で既知の方法によって証明することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用は以下のとおり決定された。
【００４９】
未変性受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、本質的に（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等（２００１） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ． ４１５、３９〜４４）に記載されたように実施された。手短に述べると、１０ｐＭ １２５Ｉ−ＣＧＲＰと拮抗物質を含む結合緩衝剤［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍｌ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤で３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で計数した。Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２、３０９９〜３１０８）。
【００５０】
未変性受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充した最少基本培地（ＭＥＭ）中で３７℃、湿度９５％及び５％ＣＯ２でＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイの場合には、細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、５×１０５細胞／ウェルで蒔き、約１８時間培養した後に分析した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで３００μＭイソブチルメチルキサンチンとともに無血清ＭＥＭ中、３７℃で３０分間プレインキュベートした。拮抗物質を添加し、細胞を１０分間インキュベートした後にＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに１５分間継続し、次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ測定用に処理した。基礎量を超える最大刺激は、１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いて規定された。用量反応曲線はＰｒｉｓｍを用いて作成された。用量比（ＤＲ）を計算し、それを使用して完全なシルドプロットを作成した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９） Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １４、４８〜５８）。
【００５１】
組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片としてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片としてサブクローニングした。２９３個の細胞（ヒト胚性腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充され、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％に維持した。細胞を０．２５％トリプシンと０．１％ＥＤＴＡのＨＢＳＳ溶液で処理して継代培養した。ＤＮＡ １０ｕｇとＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０ｕｇを７５ｃｍ２フラスコ中で同時形質移入することによって安定な細胞系を産生した。等量のＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築体を同時形質移入した。形質移入から２４時間後に細胞を希釈し、その翌日に選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用した単細胞付着によってクローン細胞系を生成した。増殖培地は、細胞増殖用に１５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌピューロマイシンに調節された。
【００５２】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む収集緩衝剤で収集した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーを用いてばらばらにし、４８，０００ｇで遠心分離して膜を単離した。ペレットを２５０ｍＭスクロースを含む収集緩衝剤に再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、膜１０ｕｇを、１０ｐＭ １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と拮抗物質を含む結合緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で室温で３時間インキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされた９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてプレートを計数した。非特異的結合を求め、データを解析し、結合ＣＰＭデータを下式に一致させる非線形最小二乗法によって見掛け解離定数（Ｋｉ）を求めた。
【００５３】
【数１】
【００５４】
ここで、Ｙは結合ＣＰＭ実測値であり、Ｙｍａｘは全結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大阻害割合であり、％Ｉｍｉｎは最少阻害割合であり、放射能標識はプローブであり、Ｋｄは、Ｈｏｔ飽和実験によって求められる、受容体に対する放射性リガンドの見掛け解離定数である。
【００５５】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の完全増殖培地中に８５，０００細胞／ウェルで蒔き、約１９時間培養した後に分析した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＬ−グルタミンと１ｇ／Ｌ ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．）中で阻害剤とともに３７℃、湿度９５％で３０分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従って二段階アッセイ手順を利用してｃＡＭＰ測定用に処理した（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量反応曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾き）によって定義される４パラメータロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【００５６】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗物質としての活性を有し、一般に、Ｋｉ又はＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。かかる結果は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００５７】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。
【００５８】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾患、すなわち、頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；とう痛；慢性痛；神経原性炎症及び炎症性とう痛；神経因性とう痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インシュリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート離脱症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性におけるほてり；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚病；神経原性の皮膚の発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって治療又は予防することができる他の症状の１種類以上を治療し、予防し、寛解させ、管理し、又はそのリスクを軽減するのに有用である。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【００５９】
本化合物は、さらに、本明細書に記載する疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６０】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は症状を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全で有効である。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分を、各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００６２】
例えば、本化合物は、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンなどの抗片頭痛薬、又は他のセロトニン作動薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン、ＰＮＵ−１４２６３３などの５−ＨＴ１Ｄ作用物質及びＬＹ３３４３７０などの５−ＨＴ１Ｆ作用物質；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物と；或いはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン、モルヒネなどの鎮痛剤とともに投与することができる。
【００６３】
また、本化合物は、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗物質、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗物質；ＮＲ２Ｂ拮抗物質；ブラジキニン−１受容体拮抗物質；アデノシンＡ１受容体作用物質；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン；レボメサジルアセタート、メサジルアセタートなどのオピエート作用物質；５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体拮抗物質、例えば、インドラミン；アルファ受容体作用物質；バニロイド受容体拮抗物質；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗物質；エンドセリン拮抗物質；ノルエピネフリン前駆体；ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸などの抗不安薬；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗物質；コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、フェブタニル（ｆｅｂｔａｎｙｌ）などのオピオド（ｏｐｉｏｄ）作用物質；ｍＧｌｕＲ５作用物質、拮抗物質又は増強剤；ＧＡＢＡ Ａ受容体調節物質、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチン拮抗物質又は作用物質；ムスカリン性作用物質又は拮抗物質；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエン拮抗物質、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【００６４】
また、本化合物は、ギャップ結合阻害剤；シバミドなどのニューロンのカルシウムチャネル遮断薬；ＬＹ２９３５５８などのＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質；シグマ受容体作用物質；及びビタミンＢ２と併用することができる。
【００６５】
また、本化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジドと併用することができる。
【００６６】
さらに、本化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロールなどのベータ−アドレナリン拮抗薬；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン；オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、クエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン、ジバルプロックスナトリウムなどの抗けいれん薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、例えば、ロサルタン、イルベサリチン（ｉｒｂｅｓａｒｔｉｎ）、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル、アンジオテンシンＩ拮抗物質、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬などの血圧降下薬；或いはボツリヌス毒素タイプＡ又はＢと併用することができる。
【００６７】
本化合物は、カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；メトクロプラミド、ドンペリドンなどの運動促進薬；アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンなどの鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。本化合物は制吐薬と併用することもできる。
【００６８】
特に好ましい実施態様においては、本化合物は、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、他のセロトニン作動薬などの片頭痛薬；及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤と併用される。
【００６９】
上記組み合せは、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組み合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、管理又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００７０】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００であり、又は約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合せは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７１】
かかる組み合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１つの要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時又は投与後に、同じ投与経路によってでも異なる投与経路によってでも投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００７３】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７４】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、溶液剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【００７５】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００７６】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７７】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７８】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述されたものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【００７９】
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００８０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【００８１】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００８２】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００８３】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。同様に、経皮貼付剤も局所的投与に使用することができる。
【００８４】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８５】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする症状の治療、予防、管理、寛解又はそのリスク軽減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。適切な投与レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量を０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で提供することができる。本化合物は、毎日１回から４回の投与計画で投与することができ、或いは毎日１回又は２回投与することができる。
【００８６】
頭痛、片頭痛、群発性頭痛又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療し、防止し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する場合には、本発明の化合物が約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム／キログラム動物体重の１日用量、単回の１日量、又は１日２回から６回の分割用量、又は徐放製剤で投与されるときに一般に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、合計１日用量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、又は約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、合計１日量は、一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【００８７】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組み合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８８】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、当分野で既知の手順又は本明細書に示す手順に従って作製される。
【００８９】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。当業者は、本発明において特許請求される化合物を生成する一般的手順を以下のスキームを考察することによって容易に理解し、評価することができる。
【００９０】
本発明の化合物の調製に有用な中間体の合成は、スキーム１〜８に記載のように実施することができる。
【００９１】
最終化合物の調製は、式ＩＩ及びＩＩＩの中間体などの中間体を経て進行する。一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は市販されており、文献公知であり、又は当業者に知られた様々な方法によって好都合に調製することができる。
【００９２】
【化１７】
【００９３】
３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代表的な合成としては、Ｂｏｃｋ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８７、２８、９３９〜９４２；Ｂｏｃｋ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、３２３２〜３２３９；Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、７３０〜７３４；Ｂｕｔｃｈｅｒ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９６、３７、６６８５〜６６８８；及びＳｅｌｎｉｃｋ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７、４０、３８６５〜３８６８などが挙げられる。式ＩＩの３−アミノ基が例えばカルボニルベンジルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニル保護基によって保護されているときには、アミド基（Ｒ１＝Ｈ）は、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン溶媒中の水素化ナトリウム又は炭酸セシウムを含めて様々な塩基及び溶媒を用いて、アルキル化剤と選択的に反応することができる。続く脱保護によって、必要な３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン中間体が生成される（スキーム１）。
【００９４】
【化１８】
【００９５】
アミン中間体の鏡像異性分割は、Ｒｉｔｔｌｅ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８７、２８、５２１〜５２２；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｃｈｅｍ． ＆ Ｉｎｄｕｓ． １９８８、１２、３９４〜３９８；Ｒｅｉｄｅｒ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７、５２、９５５〜９５７；Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、７３０〜７３４；Ｓｈｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５、９０９〜９１８によって記載された方法を含めて、いくつかの方法によって実施することができる。
【００９６】
中間体ＩＩＩ ４−ピペリジニル−１−ベンズイミダゾロンの合成は、Ｈｅｎｎｉｎｇ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８７、３０、８１４〜８１９及びその中の引用文献に記載された手順に類似した手順によって実施することができる。
【００９７】
或いは、スキーム２の３などのアントラニル酸誘導体を４などのケトンによって還元アルキル化して、モノアルキル化生成物５を生成することができる。クルチウス転位とそれと同時に起こる閉環によってイミダゾロン６が得られる。最後に標準条件で脱保護して最終生成物７が得られる。
【００９８】
【化１９】
【００９９】
【化２０】
【０１００】
アミン中間体ＩＩは反応性カルバメート、例えばｐ−ニトロフェニルカルバメート８に転化することができ、引き続き式ＩＩＩのようなアミンと反応させてウレア９が生成する（スキーム３）。当業者に知られている他の活性中間体を使用して１７のような化合物を調製することができる。例えば、アミンＩＩは、適切な塩化カルバモイルを用いて直接アシル化することができる。中間体１５は、スキーム４に示されたＴａｋａｉ等、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８５、３３、１１１６〜１１２８に記載の一般的方法によって調製することができる。塩化カルバモイル１６は、このアミンをホスゲンと反応させることによって形成することができる。
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
類似の合成戦略を使用して、関係する式２５のベンゾジアゼピノンを構築することができる。出発アルコール１８は市販されており、又は当業者に知られている手順によって調製される。アルコール１８は、トリフェニルホスフィンと臭素などの標準条件を用いてハロゲン化合物に転化させて、臭化物１９を調製することができる。ハロゲン化合物はアジド求核試薬で置換され、アジド２０は標準条件下で還元されて一級アミン２１を生成する。このアミンは、適切に保護された４−ピペリジノンを用いて還元アルキル化されて化合物２２を生成する。ニトロ基の還元は様々な条件によって容易に実施することができ、続いてカルボニルジイミダゾールを用いて環化して、環式ウレア２５を生成することができる。脱保護によってアミンが遊離し、これをスキーム２のように式ＩＩの中間体と反応させることができる。
【０１０３】
【化２２】
【０１０４】
キノロン３０は、２−クロロキノリンから誘導されるアニオン及びリチウムジイソプロピルアミドとピペリドン１１の反応によって調製することができる（スキーム６）。第三級アルコールの脱離とクロロキノリンの加水分解は、塩酸水溶液を用いて同時に実施される。接触水素化によりピペリジンＮ−ベンジル保護基が脱離することによって、前段階において形成されたオレフィンも還元され、前のように反応させて最終生成物３１が生成する。
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】
３−アミノベンゾジアゼピンの代わりに３−ヒドロキシベンゾジアゼピン３３を用いて、類似のカルバメートを調製することができる。３３のような化合物は市販されており、又は公知の手順によって調製される。１つの合成をスキーム７に示す。臭素化及び後続の加水分解によって必要な中間体３−ヒドロキシベンゾジアゼピノンが得られる。３−ヒドロキシベンゾジアゼピノンは、活性ｐ−ニトロフェニルカルボナートと適切なアミンの反応によってカルバメート３４に転化させることができる。
【０１０７】
【化２４】
【０１０８】
ウレア形成と同様に、シアノグアニジン３６は、ジフェニルＮ−シアノカーボンイミダート及びベンゾジアゼピンＩＩを様々なアミン、例えば、中間体ＩＩＩ、１５、２５などと組み合わせて使用して調製することができる（スキーム８）。
【０１０９】
【化２５】
【０１１０】
最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに改変できることがある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１１１】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１１２】
中間体１
【０１１３】
【化２６】
【０１１４】
３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
標記化合物は、Ｈ． Ｔａｋａｉ等、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌｅｔｉｎ １９８５、３３（３） １１１６〜１１２８に記載の手順によって調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔｔ、Ｊ＝１２，４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄｑ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）
【０１１５】
中間体２
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】
３−（１−クロロカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１（４９３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）に懸濁し、塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。かくして得られた遊離塩基（４２２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。ホスゲンの２０％トルエン溶液（４．８ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり徐々に添加した。反応物を室温に加温し、２．５時間撹拌した。溶媒及び過剰の試薬を減圧除去し、得られた白色固体を塩化メチレンと塩化ナトリウム半飽和溶液に分配した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を脱水した。白色固体の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（５重線、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、４Ｈ）．
【０１１８】
中間体３
【０１１９】
【化２８】
【０１２０】
３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
段階Ａ． ３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン
ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１．６Ｍ、３８．２ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（８．６ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液にアルゴン下、−７８℃で添加した。１時間後に２−クロロキノリン（１０．００ｇ、６１．１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液をシリンジによって添加した。１時間後に１−ベンジル−４−ピペリジノン溶液（１１．３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃でさらに４０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応物を−２０℃に冷却し、水を用いてクエンチした。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０から１０％｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物１１．３ｇを得た。ＭＳ ３５３（Ｍ＋１）． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、Ｊ＝１、１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝４、１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１２１】
段階Ｂ． ３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン（１１．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸中で８時間還流した。この溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。沈殿固体を収集し、乾燥させて標記化合物７．９ｇを得た。ＭＳ ３１７（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、Δν＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄｔ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）．
【０１２２】
段階Ｃ． ３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン（４．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液をアルゴンによって脱気し、炭素担持１０％パラジウム（１．２ｇ）を添加した。反応物を１ａｔｍ水素下に置き、５０℃に５．５時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを通してろ過した。濃縮して標記化合物２．７ｇを得た。ＭＳ ２２９（Ｍ＋１）． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄｔ、Ｊ＝３、１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、δ３．１７のピークと重複、１Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｄｑ、Ｊ＝３、１２Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１２３】
中間体４
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】
３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン塩酸塩
段階Ａ． ２−（２−ブロモエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３９．２ｇ、０．１５０ｍｏｌ）及び四臭化炭素（４９．５ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を２−（２−ヒドロキシエチル）−ニトロベンゼン（２５．０ｇ、０．１５０ｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液に０℃で連続添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。塩化メチレン相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物を酢酸エチルによって処理し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドをろ過によって除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）によってさらに精製して標記化合物（２７．９ｇ）を得た。
【０１２６】
段階Ｂ． ２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン
アジ化ナトリウム（２２．８、０．３５１ｍｏｌ）水（６０ｍＬ）溶液を２−（２−ブロモエチル）−ニトロベンゼン（２７．９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を４時間還流し、冷却し、塩化メチレンと水に分配した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。オイル状の標記化合物（２２．８ｇ）を得た。
【０１２７】
段階Ｃ． ２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３１．１ｇ、０．１１８ｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン（２２．８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍＬ）溶液に添加した。反応物を、完結するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸（１００ｍＬ）及び４８％臭化水素（１００ｍＬ）によって１００℃で１時間処理した。反応物を冷却し、濃縮した。水を添加し、溶液を塩化メチレンで抽出した。５％水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層を塩基性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。オイル状の標記化合物（８．０ｇ）を得た。ＭＳ １６７（Ｍ＋１）．
【０１２８】
段階Ｄ． ｔ−ブチル４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン（８．００ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）と１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（９．５９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に酢酸を添加してｐＨ５にした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．５３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液に分配した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。オイル状の標記化合物（１９．２７ｇ）を得た。ＭＳ ３５０（Ｍ＋１）．
【０１２９】
段階Ｅ． ｔ−ブチル４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔ−ブチル４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート及び炭素担持１０％パラジウム（１．９ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）中で１気圧水素下で終夜撹拌した。触媒を溶液からろ過し、溶媒を減圧除去して標記化合物（１７．２ｇ）を得た。ＭＳ ３２０（Ｍ＋１）
【０１３０】
段階Ｆ． ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
カルボニルジイミダゾール（８．７３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）をｔ−ブチル４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１７．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和塩水で抽出した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製した。暗色固体の表題化合物を得た（４．８ｇ）。
【０１３１】
段階Ｇ． ３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン塩酸塩
３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン（４．８０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液を０℃で塩化水素ガスで飽和させた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。副次的な生成物（ｓｅｃｏｎｄ ｃｒｏｐ）として酢酸エチルろ液を濃縮した。固体の標記化合物（２．９４ｇ）を得た。ＭＳ ２４６（Ｍ＋１）． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔｔ、Ｊ＝１０、１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｑｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）．
【０１３２】
中間体５
【０１３３】
【化３０】
【０１３４】
４−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン
段階Ａ． ２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−クロロ安息香酸 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（２．３２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。５時間後に反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。この混合物を分離し、酢酸エチル（３×）で抽出した。硫酸ナトリウムを用いて脱水した後に、溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、０から１５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製し、ケトン出発材料が一部混入した標記化合物（３．６０ｇ）を得た。ＭＳ ３３５．１（Ｍ＋１）．
【０１３５】
段階Ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジフェニルホスホリルアジド（１．７１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を、段階Ａから得られた材料の一部（２．００ｇ、＜５．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分後に溶液を８０℃に加熱した。２時間後にトルエンを減圧蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２．１７ｇ）を得た。ＭＳ ３７４．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３６】
段階Ｃ． ４−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン 段階Ｂから得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１７ｇ、＜６．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（５ｍＬ）を室温で添加した。５時間後に追加のトリフルオ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。この溶液に２．０Ｍアンモニアのメタノール溶液を添加し、混合物をろ過し、揮発性物質を減圧除去した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％から２５％の１％ＮＨ３含有メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（１．１２ｇ）を得た。ＭＳ ３５２．２（Ｍ＋１）．
【０１３７】
中間体６
【０１３８】
【化３１】
【０１３９】
３−アミノ−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
段階Ａ． ８−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（４．９３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１５ｍＬ）溶液を３時間還流し、次いで室温に冷却した。沈殿固体をろ過し、へキサンで洗浄した。褐色固体の表題化合物（４．３３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）．
【０１４０】
段階Ｂ． ２−アミノ−３−クロロベンゾフェノン
臭化フェニルマグネシウム（３．１１ｍＬ、３．０Ｍエーテル溶液、９．３４ｍｍｏｌ）を８−クロロ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（２．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に室温で添加した。反応物を２時間還流し、冷却し、２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、有機相を５％水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。残渣をエタノール（１２ｍＬ）と６Ｎ塩酸（６ｍＬ）中で終夜還流し、次いで減圧濃縮した。残渣をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）で処理した。有機抽出物を脱水し濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５％酢酸エチルのヘキサン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．８４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．
【０１４１】
段階Ｃ． ９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
２−アミノ−３−クロロベンゾフェノン（０．７３０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）とグリシン酸エチル塩酸塩（０．６６０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流して水を除去した。３０時間後に反応物を冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）によって精製して固体の標記化合物（０．５５７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔｔ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．
【０１４２】
段階Ｄ． ９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をヨウ化２，２，２，−トリフルオロエチル（０．９９１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）と９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．５５７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に添加した。反応物を５０℃で９６時間加熱し、必要に応じてヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルをさらに添加した。反応物を塩化メチレン及び飽和塩水で処理した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（２８７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６６〜７．２３（ｍ、８Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）．
【０１４３】
段階Ｅ． ３−アジド−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．２８７ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（０．９０５ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。１５分後に２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．９７６ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。１５分後に酢酸（０．１８６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温し、３．５時間撹拌した。酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで飽和塩水で処理し、乾燥させて固体を得た。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を添加し、固体をろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ ３９４（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７７〜７．２０（ｍ、８Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）．
【０１４４】
段階Ｆ． ３−アミノ−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
３−アジド−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．３２０ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．４２６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム、続いて飽和塩水で処理し、硫酸ナトリウムを用いて脱水して生成物を得た。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．１５５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔｔ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５，２２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．
【０１４５】
中間体７
【０１４６】
【化３２】
【０１４７】
３−アミノ−１−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
段階Ａ． ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、１５６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化イソブチルを添加した。室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を塩化メチレン及び飽和塩化ナトリウムで処理した。有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。
クロマトグラフィー（シリカゲル、５から５０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）にかけて標記化合物（０．９２ｇ）を得た。ＭＳ ４４２（Ｍ＋１）．
【０１４８】
段階Ｂ． ３−アミノ−１−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−イソブチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（８８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、臭化水素ガスを飽和させた。反応物を終夜還流し、冷却し、臭化水素を飽和させ、３時間還流した。溶媒を蒸発させ、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化メチレンで処理した。標記化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０から１０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって単離した。鏡像異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（シリカゲル、３０％へキサン、ジエチルアミンを含む７０％エタノール、均一濃度溶出）によって分離し、標記化合物の鏡像異性体Ａ（９１．９ｍｇ）及び標記化合物の鏡像異性体Ｂ（８７．１ｍｇ）を得た。
【０１４９】
中間体６及び７の調製に対して概説された手順、並びにＭ．Ｇ． Ｂｏｃｋ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６、４２７６〜４２９２に記載された手順に基本的に従って表１の中間体を調製した。
表１
【０１５０】
【表５】
【０１５１】
中間体１９
【０１５２】
【化３３】
【０１５３】
３−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｈ．Ｇ． Ｓｅｌｎｉｃｋ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、３８６５〜３８６８）（０．５００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。１５分後にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加し、反応物を５時間還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を５％酢酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）とアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、処理し、粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ ３３５（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９２〜７．３０（９Ｈ、ｍ）、５．２１（ｄｑ、Ｊ＝１５、８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．２２（ｔ、ｄｑ、Ｊ＝１５、８Ｈｚ、１Ｈ）．
【実施例】
【０１５４】
（実施例１）
【０１５５】
【化３４】
【０１５６】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド及び
【０１５７】
【化３５】
【０１５８】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−アミノ−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンシュウ酸塩（２７．６ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１５．１ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０．４ｕＬ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（２６．０ｕＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製し、４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（１０．０ｍｇ）ＭＳ ５３７（Ｍ＋１）及び４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（５ｍｇ）ＭＳ ５３５（Ｍ−１７）を単離した。
【０１５９】
上記実施例で概説された手順に基本的に従って、表２及び表３に示す化合物を調製した。
【０１６０】
【表６】
【０１６１】
【表７】
【０１６２】
（実施例３２）
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５．６ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１５．３ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０．７ｕＬ、０．０７６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（２６．７ｕＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン（１７．５ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（３０．２ｍｇ）を得た。ＭＳ ５８８．２２４５（Ｍ＋１）
【０１６５】
（実施例３３）
【０１６６】
【化３７】
【０１６７】
Ｎ−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１２．１ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．４ｕＬ、０．０６００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（２０．９ｕＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン塩酸塩（１６．９ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２４．９ｍｇ）を得た。ＭＳ ６０５．２４７４（Ｍ＋１）
【０１６８】
（実施例３４）
【０１６９】
【化３８】
【０１７０】
２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
３−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２４．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（３３ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノールを用いてすり潰した。すり潰された固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ ５９２．２１８１（Ｍ＋１）
上記実施例で概説された手順に基本的に従って、表４に示す化合物を調製した。
【０１７１】
【表８】
【０１７２】
（実施例３９）
【０１７３】
【化３９】
【０１７４】
Ｎ−シアノ−Ｎ’−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−ピペリジン−１−カルボキシミドアミド
ジイソプロピルエチルアミン（４３．９ｕＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（８４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とジフェニルＮ−シアノカーボンイミダート（１０２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチした。塩化メチレンを水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。得られた固体を３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（８０．２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５２．２ｕＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）と一緒に１−ペンタノールに溶解し、アルゴン下で終夜還流した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（５４．６ｍｇ）を得た。ＭＳ ６１５（Ｍ＋１）
【０１７５】
（実施例４０）
【０１７６】
【化４０】
【０１７７】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−イソブチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−メチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−メチル−（３Ｒ）−３−アミノ−１−イソブチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１６．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、３−（１−クロロカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１４．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０．９ｕＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を４時間還流した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ５７９（Ｍ＋１）
【０１７８】
（実施例４１）
【０１７９】
【化４１】
【０１８０】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノブチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ． Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ブチル］−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（４０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６．８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６０％オイル分散）と一緒に１５分間撹拌し、次いでＮ−（４−ブロモブチル）−フタルイミド（３２．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、塩化メチレン及び水で処理した。粗製生成物をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を含む塩化メチレン（４．５ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）にｐ−ニトロクロロホルメート（１４．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と一緒に溶解した。２時間撹拌後、３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１９．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ ７１０．３１２３（Ｍ＋１）
【０１８１】
段階Ｂ． Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−アミノブチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−メチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ヒドラジンのエタノール溶液（０．５００ｍＬ、２Ｍ）をＮ−｛（３Ｒ）−１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）ブチル］−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドのエタノール（１ｍＬ）溶液に添加し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ６０２．２８０２（Ｍ＋Ｎａ＋１）
【０１８２】
（実施例４２）
【０１８３】
【化４２】
【０１８４】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ． Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−ニトロフェニル−１−カルボキシラート
３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンカンファースルホン酸塩（０．５０４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．２９２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮した。続いてエーテルを用いてすり潰して黄色固体の標記化合物を得た。
【０１８５】
段階Ｂ． Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−ニトロフェニル−１−カルボキシラート（７５．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）ピペリジン及びトリエチルアミン（３６．４ｕＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン中でアルゴン下で１時間還流した。酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理して粗製生成物を得た。これを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製した。白色固体の標記化合物（５６．７ｍｇ）を得た。ＭＳ ５０９（Ｍ＋１）．
実施例４２の調製に対して概説された手順に基本的に従って、表５に示す化合物を調製した。
【０１８６】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１】
（式中、
Ｒ１は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに、
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ並びに
１） Ｃ１−６アルキル、
２） Ｃ３−６シクロアルキル、
３） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
４） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
５） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
６） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７） ハロゲン、
８） ＯＲ４、
９） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
１０） ＣＯ２Ｒ４、
１１） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９） ＣＮ、
２０） ＮＲ１０Ｒ１１、
２１） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ７は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４及び（Ｆ）ｐＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ４又はＣ（Ｒ４）２であり、
ＸはＣ又はＳであり、
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３若しくはＮＣＯＮＨ２であり、又はＸがＳであるときにはＹはＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ並びに
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、Ｒ１０とＲ１１は結合して、非置換、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）から選択され、
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基の場合、０から２ｑ＋１であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である。）
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
【請求項３】
Ｒ７が非置換フェニル、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
【請求項４】
Ｒ７が非置換ヘテロアリール、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
【請求項５】
Ｒ７が、非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
【請求項６】
Ｒ７が非置換複素環、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された複素環である、式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化６】
【請求項７】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化７】
【請求項８】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化８】
【請求項９】
式Ｉｄの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化９】
【請求項１０】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【表１】
【請求項１１】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【表２】
【請求項１２】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【表３】
【請求項１３】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【表４】
【請求項１４】
【化１０】
から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項１５】
不活性担体と請求項１の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量をそのようなものを必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、前記患者における頭痛、片頭痛又は群発性頭痛を治療し、管理し、寛解させ、又はそれらのリスクを軽減する方法。
【請求項１８】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤、血圧降下薬及び抗けいれん薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項１９】
前記第２の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、５ＨＴ１Ｄ作用物質及び５ＨＴ１Ｆ作用物質から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０及びＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の薬剤がグルココルチコイドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、アンジオテンシンＩ拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される血圧降下薬である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３０】
前記第２の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３２】
前記第２の薬剤が、チモロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミド（ｃｉｖａｍｉｄｅ）から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びＮＥ再取り込み阻害薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３４】
前記第２の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素Ａ又はＢから選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３６】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン１拮抗物質、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、サブスタンスＰ拮抗物質、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３７】
前記第２の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の薬剤がアプレピタントである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンＨ１拮抗物質からなる群から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤及び抗けいれん薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項４１】
前記第２の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、５ＨＴ１Ｄ作用物質及び５ＨＴ１Ｆ作用物質から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記第２の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０及びＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記第２の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
前記第２の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４５】
前記第２の薬剤がグルココルチコイドである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４６】
前記第２の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４７】
前記第２の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記第２の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、アンジオテンシンＩ拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５０】
前記第２の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５２】
前記第２の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５４】
前記第２の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミドから選択される、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びＮＥ再取り込み阻害薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５６】
前記第２の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素Ａ又はＢから選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５８】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン１拮抗物質、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、サブスタンスＰ拮抗物質、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５９】
前記第２の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記第２の薬剤がアプレピタントである、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６１】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンＨ１拮抗物質からなる群から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１】
（式中、
Ｒ１は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに、
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ並びに
１） Ｃ１−６アルキル、
２） Ｃ３−６シクロアルキル、
３） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
４） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
５） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
６） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７） ハロゲン、
８） ＯＲ４、
９） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
１０） ＣＯ２Ｒ４、
１１） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９） ＣＮ、
２０） ＮＲ１０Ｒ１１、
２１） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ７は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４及び（Ｆ）ｐＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ４又はＣ（Ｒ４）２であり、
ＸはＣ又はＳであり、
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３若しくはＮＣＯＮＨ２であり、又はＸがＳであるときにはＹはＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ並びに
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、Ｒ１０とＲ１１は結合して、非置換、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）から選択され、
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基の場合、０から２ｑ＋１であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である。）
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
【請求項３】
Ｒ７が非置換フェニル、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
【請求項４】
Ｒ７が非置換ヘテロアリール、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
【請求項５】
Ｒ７が、非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
【請求項６】
Ｒ７が非置換複素環、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された複素環である、式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化６】
【請求項７】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化７】
【請求項８】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化８】
【請求項９】
式Ｉｄの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化９】
【請求項１０】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【表１】
【請求項１１】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【表２】
【請求項１２】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【表３】
【請求項１３】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【表４】
【請求項１４】
【化１０】
から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項１５】
不活性担体と請求項１の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量をそのようなものを必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、前記患者における頭痛、片頭痛又は群発性頭痛を治療し、管理し、寛解させ、又はそれらのリスクを軽減する方法。
【請求項１８】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤、血圧降下薬及び抗けいれん薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項１９】
前記第２の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、５ＨＴ１Ｄ作用物質及び５ＨＴ１Ｆ作用物質から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０及びＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の薬剤がグルココルチコイドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、アンジオテンシンＩ拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される血圧降下薬である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３０】
前記第２の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３２】
前記第２の薬剤が、チモロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミド（ｃｉｖａｍｉｄｅ）から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びＮＥ再取り込み阻害薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３４】
前記第２の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素Ａ又はＢから選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３６】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン１拮抗物質、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、サブスタンスＰ拮抗物質、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３７】
前記第２の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の薬剤がアプレピタントである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンＨ１拮抗物質からなる群から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤及び抗けいれん薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項４１】
前記第２の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、５ＨＴ１Ｄ作用物質及び５ＨＴ１Ｆ作用物質から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記第２の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０及びＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記第２の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
前記第２の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４５】
前記第２の薬剤がグルココルチコイドである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４６】
前記第２の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４７】
前記第２の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記第２の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、アンジオテンシンＩ拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５０】
前記第２の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５２】
前記第２の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５４】
前記第２の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミドから選択される、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びＮＥ再取り込み阻害薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５６】
前記第２の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素Ａ又はＢから選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５８】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン１拮抗物質、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、サブスタンスＰ拮抗物質、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５９】
前記第２の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記第２の薬剤がアプレピタントである、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６１】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンＨ１拮抗物質からなる群から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【公表番号】特表２００７−５１６１８２（Ｐ２００７−５１６１８２Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７５９７（Ｐ２００６−５１７５９７）
【出願日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０２０６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８０７
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０２０６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８０７
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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