ベンゾモルホリン誘導体および使用方法
選択されたベンゾモルホリン化合物は、ＶＥＧＦ媒介疾患等の疾患の予防および処置に効果的である。本発明は、新規な化合物、その類似体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩、薬学的組成物、ならびに、癌等を含む疾患および他の病気または状態の予防および処置のための方法を包含する。主題の発明はまた、当該化合物を作製するための方法、および当該方法において有用な中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品に関し、具体的には、癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、広範な細胞過程の調節において中心的役割を果たすタンパク質の大規模なファミリーを表し、細胞機能に対する制御を維持する。当該キナーゼの部分的なリストには、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が含まれる。当該キナーゼの阻害が重要な治療標的となっている。
【０００３】
ある特定の疾患、例えば網膜症（糖尿病性網膜症を含む）等の眼球新血管形成、加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチ）等の炎症性疾患、または慢性喘息等の他の慢性炎症性障害、動脈性もしくは移植後のアテローム性動脈硬化、子宮内膜症、ならびに腫瘍性疾患、例えばいわゆる充実性腫瘍および液性腫瘍（白血病等）は、脱調節された血管形成と関連していることが知られている。
【０００４】
脈管系およびその構成要素の成長および分化を調節しているネットワークでは、胚発生および正常な成長両方の間に、ならびに数多くの病理学的異常および疾患において、「血管内皮成長因子」（ＶＥＧＦ、元々は「血管透過因子」、ＶＰＦと呼ばれていた）として知られる血管新生因子が、その細胞受容体とともに中心的な存在を成す（Ｇ． Ｂｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ６：４５４−４５６（１９９６）を参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）と関連した二量体のジスルフィド連結４６ｋＤａの糖タンパク質であり、正常細胞株および腫瘍細胞株により生成され、内皮細胞特異的マイトジェンであり、ｉｎ ｖｉｖｏ試験系（例えばウサギ角膜）において血管形成活性を示し、内皮細胞および単球に対し走化性であり、内皮細胞において、毛細血管の形成中の細胞外基質のタンパク分解に関与するプラスミノーゲン活性化因子を誘発する。同程度の生物活性を示すＶＥＧＦの多くのイソ型が知られているが、それらを分泌する細胞の型およびそのヘパリン結合能において異なっている。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃ等、ＶＥＧＦファミリーの他のメンバーがある。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜透過性受容体チロシンキナーゼである。それらは、７つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインにより特徴付けられる。ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる。）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる。）、およびＶＥＧＦＲ−３等、ＶＥＧＦ受容体の様々な型が知られている。
【０００７】
数多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。これは、腫瘍細胞から放出されたＶＥＧＦが毛細血管の成長およびパラクリン的な腫瘍内皮の増殖を刺激し、改善された血液供給により腫瘍成長を加速するという仮説へとつながった。増加したＶＥＧＦ発現は、神経膠腫に罹患した患者における脳浮腫の発生を説明し得る。ｉｎ ｖｉｖｏにおける腫瘍血管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された研究により示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体、情報伝達を阻害した優性阻害ＶＥＧＦＲ−２変異、およびアンチセンスＶＥＧＦ ＲＮＡ技術により達成された。すべての手法は、腫瘍血管形成の阻害の結果、ｉｎ ｖｉｖｏでの神経膠腫細胞株おおびその他の腫瘍細胞株の成長の低減をもたらした。
【０００８】
血管形成は、約１〜２ｍｍの直径より大きく成長する腫瘍の絶対的必須条件とみなされており、この限度までは、酸素および栄養は拡散により腫瘍細胞に供給され得る。したがって、その起源および原因にかかわらず、あらゆる腫瘍は、ある特定のサイズに達した後は、その成長を血管形成に依存する。
【０００９】
次の３つの主要な機序が、腫瘍に対する血管形成阻害の活性において重要な役割を担っている：１）細胞死および増殖の間で達成される均衡により正味の腫瘍成長が見られなくなる、血管、特に毛細血管の無血管休止腫瘍への成長の阻害、２）腫瘍への、および腫瘍からの血流の欠如による、腫瘍細胞の移動の防止、ならびに３）内皮細胞増殖の阻害と、それを介した、通常は血管の内側を覆う内皮細胞による周囲組織へのパラクリン成長刺激作用の回避。Ｒ． Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｊ． Ｂｅｅｂｅ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， １１：７７−１１４（２００１）を参照されたい。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管透過性増大および浮腫の形成に寄与することが知られている唯一の血管形成成長因子であるという点で独特である。確かに、他の多くの成長因子の発現および投与と関連した血管透過性増大および浮腫は、ＶＥＧＦ産生により媒介されるようである。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症は、多数の組織におけるＶＥＧＦの著しい上方調節をもたらし、したがって、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害が関与する状況が、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ媒介応答を誘発する。血管透過性増大、関連浮腫、経内皮交換の改変、および高分子管外遊出は多くは漏出を伴い、過度の基質堆積、異常な間質増殖、線維症等をもたらし得る。したがって、ＶＥＧＦ媒介透過性増大は、これらの病因特性を有する障害に著しく寄与し得る。したがって、血管形成の調節因子が重要な治療標的となっている。
【００１２】
既存の脈管構造から新たな血管を発生させる過程である血管形成、および小血管のより大きな導管血管への再形成である動脈形成は共に、成人組織における血管成長の生理学的に重要な側面である。これらの血管成長の過程は、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期等の有益な過程に必要である。また、それらは、新生物の成長、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、ある特定の形態の黄斑変性症、およびある特定の炎症性病変等の病態の発生に必要である。こうした背景における血管成長の阻害はまた、前臨床動物モデルにおいて有益な効果を示している。例えば、血管内皮成長因子またはその受容体を阻止することによる血管形成の阻害は、腫瘍成長および網膜症の阻害をもたらした。また、関節リウマチにおける病的パンヌス組織の発生は血管形成が関与し、血管形成の阻害により阻止され得る。
【００１３】
血管成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管障害、および脳梗塞等の虚血誘発性病変の処置のための潜在的な実用性を有する。虚血組織における新たな血管の発生および／または小血管の拡大は、虚血組織の死滅を防止し組織修復を誘発する。ある特定の疾患、例えば網膜症（糖尿病性網膜症を含む）等の眼球新血管形成、加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチ）等の炎症性疾患、または慢性喘息等の他の慢性炎症性障害、動脈性もしくは移植後のアテローム性動脈硬化、子宮内膜症、ならびに腫瘍性疾患、例えばいわゆる充実性腫瘍および液性腫瘍（白血病等）は、脱調節された血管形成と関連していることが知られている。
【００１４】
ＷＯ０５／０７０８９１号（参照によりその全内容が本明細書に組み入れられる。）は、以下の参照化合物１を含むＶＥＧＦ阻害剤として有用なある特定のベンゾモルホリン誘導体を記載している。
【００１５】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０５／０７０８９１号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｇ． Ｂｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ６：４５４−４５６（１９９６）
【非特許文献２】Ｒ． Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｊ． Ｂｅｅｂｅ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， １１：７７−１１４（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明のベンゾモルホリン化合物は、従来技術における最も近い化合物、すなわち参照化合物１と比較して、予想外の利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の記述）
癌および血管形成の処置に有用な化合物のクラスは、下記化合物Ａ
【００２０】
【化２】
その活性代謝産物、塩および溶媒和物により定義される。
【００２１】
また、本発明は、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体とともに上述の化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００２２】
また、本発明は、上記化合物を
単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における癌を処置する方法に関する。
【００２３】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における血管形成を阻害する方法に関する。
【００２４】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における腫瘍を処置する方法に関する。
【００２５】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における腫瘍成長を阻害する方法に関する。
【００２６】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における腫瘍サイズを低下させる方法に関する。
【００２７】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における腫瘍の転移を阻害する方法に関する。
【００２８】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象におけるＶＥＧＦ媒介障害を処置する方法に関する。
【００２９】
本発明は、さらに、化合物Ａ、
その塩および溶媒和物を調製するための方法であって、下記式Ｉ
【００３０】
【化３】
の化合物を、下記式ＩＩ
【００３１】
【化４】
（式中、Ｒｘは任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。）の化合物と、
（１）極性溶媒、および
（２）塩基の存在下で接触させるステップを含む方法に関する。
【００３２】
好適な極性溶媒は、エステル、例えば酢酸アルキル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、アミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド等）、塩素化炭化水素（例えば塩素化ベンゼン、塩化メチレン、ジクロロエタン等）、エーテル（例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ピリジンおよびｎ−メチルモルホリン、またはこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。好ましい極性溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびＮ−メチルピロリジノン（「ＮＭＰ」）を含む。
【００３３】
好適な塩基は、金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等）、有機第３級アミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等）、金属アルコキシド（例えばカリウムもしくはナトリウムメトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシド等）、金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム等）、重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウムもしくはカリウム等）、リチウムアミド（例えばリチウムジイソプロピルアミド等）、リチウムアルキル（例えばブチルリチウム等）、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリン、またはこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに制限されない。好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを含む。
【００３４】
本発明は、さらに、式ＩＩの化合物が、
【００３５】
【化５】
である方法に関する。
【００３６】
本発明は、さらに、式ＩＩの化合物が、
【００３７】
【化６】
を、下記式ＩＩＩ
【００３８】
【化７】
の化合物と、
（１）極性溶媒、および
（２）塩基の存在下で接触させることにより調製される方法に関する。
【００３９】
本発明は、さらに、式ＩＩＩの化合物が、
【００４０】
【化８】
である方法に関する。
【００４１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物が、式ＩＶ
【００４２】
【化９】
の化合物を、式Ｖ
【００４３】
【化１０】
の化合物と、Ｎ−メチルピロリジノンおよびカリウムｔ−ブトキシドの存在下で接触させることにより調製される方法に関する。
【００４４】
本発明は、さらに、式ＩＶの化合物が、式ＶＩ
【００４５】
【化１１】
の化合物を、ＢＨ３、ＭｅＯＨおよびＨＣｌと接触させることにより調製される方法に関する。
【００４６】
本発明は、さらに、式ＶＩの化合物が、式ＶＩＩ
【００４７】
【化１２】
の化合物を、式ＶＩＩＩ
【００４８】
【化１３】
の化合物と、炭酸カリウムおよびトルエンの存在下で接触させることにより調製される方法に関する。
【００４９】
本発明は、さらに、上記方法のいずれかにより作製される化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
発明者らは、化合物Ａおよびその塩が、従来技術において見られる構造的に最も近い化合物、すなわち参照化合物１と比較して、目覚しい予想外の利点を有することを発見した。具体的には、参照化合物１と比較して、本発明の化合物は、著しく改善されたｉｎ ｖｉｖｏ特性を示す。
【００５１】
化合物Ａおよび参照化合物１はともに、以下の表１に示されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞系アッセイにおいてＶＥＧＦ誘発増殖を強く阻害する（このアッセイはＷＯ０５／０７０８９１号に記載されている。）。
【００５２】
【表１】
【００５３】
以下の表２〜６は、（１）参照化合物（遊離塩基）１、（２）化合物Ａ（遊離塩基）、および（３）化合物Ａの塩酸塩に対する、血管形成のラット角膜ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて得られた結果を記載している。ＶＥＧＦ誘発ラット角膜血管形成アッセイは、以下の手順に従い行われた。
【００５４】
生存時の特徴：体重約２５０グラムの雌ＣＤラットをそれぞれ６つの処置群のうちの１つに無作為に割り当てた。手術日に、イソフルランを使用してラットを一時的に麻酔した。角膜の中線に沿って縦切開を行い、ポケットを形成して間質の結合組織層を分離した。ポケットの頂点から角膜輪部までの距離は約１．８ｍｍであった。予め浸漬したナイロンフィルタディスクをポケットの頂点に挿入した（対照処置群の場合、ウシ血清アルブミンを含有する緩衝液中にディスクを浸漬し、残りの処置群の場合、ウシ血清アルブミンおよび血管形成を誘発するためのヒトＶＥＧＦを含有する緩衝液中にディスクを浸漬した）。次いで、異なる処置群に対し、ビヒクル（Ｏｒａ Ｐｌｕｓ（商標）、市販のビヒクル）、またはビヒクル中に配合された指定量の試験化合物のいずれかを、毎日投与した。
【００５５】
試験終了および分析： ７日後、ラットを安楽死させ、Ｎｉｋｏｎ ＳＶ−３ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｌｉｔ Ｌａｍｐを使用して、移植された角膜を撮影した。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像分析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ）を使用して、デジタル画像から数値データを生成した。各角膜画像上で、（１）角膜輪部からのディスク配置距離、（２）ディスク配置距離の中点での垂直線に交差する血管の数、および（３）閾値化および自動化ピクセル計数により決定される血管面積の、３つの評価項目を分析した。血管の数は血管面積とよく相関していたため、この評価項目（血管数）のみを表に示す。
【００５６】
統計分析：一元配置ＡＮＯＶＡを使用したＳｔａｔＶｉｅｗ統計プログラム、次にＦｉｓｈｅｒの最小有意差検定により結果を分析した。データは平均±標準誤差として表され、またＰ＜０．０５を有意とみなした。
【００５７】
ＡＵＣおよびＥＤ５０値は、当技術分野において周知の方法を使用して計算した。
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】
【表６】
【００６３】
表２および３を検討すると、以下の２つの主要な点が認識され得る。
（１）化合物Ａ（遊離塩基）は、０．１６ｍｐｋ対＞０．３ｍｐｋという参照化合物１（遊離塩基）よりも顕著に低いＥＤ５０を有する。
（２）同じ用量では、化合物Ａ（遊離塩基）は、試験用量にわたり、参照化合物１（遊離塩基）において観察されるものよりも一貫して高い曝露を有する。この観察は、表７に示されるように、参照化合物１と比較してラットにおける化合物Ａの優れた薬物動態プロファイルと相関する。
【００６４】
表４〜６は、ＨＣｌ塩として投与された場合の、ラット角膜血管形成アッセイにおける化合物Ａの薬理活性を示す。化合物Ａの塩酸塩に対する実験番号２におけるＥＤ５０でのＡＵＣの値（表５に示される。）が、化合物Ａの塩酸塩に対し行われた他の２つの実験および遊離塩基に対し行われた実験から得られたデータと明らかに一致していないことが分かる。この相違の理由は不明であるが、実験番号２において得られた薬物動態データ（表５）が化合物Ａの特性を代表するものであるとは考えられない。
【００６５】
化合物ＡのＨＣｌ塩に対し行った他の２つの試験（すなわち表４および６）、ならびに化合物Ａの遊離塩基に対し行った試験（表３）におけるＥＤ５０での平均ＡＵＣを比較すると、表６に報告されているＨＣｌ塩の実験番号３から得られた値に類似している（３１３ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ対３３８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）。結果として、ラット角膜血管形成モデルにおける化合物Ａの効用を示すものとして、実験番号３からのデータ（ＥＤ５０＝０．１４ｍｇ／ｋｇ、ＥＤ５０でのＡＵＣ＝３３８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）を使用する。
【００６６】
表７は、参照化合物１および化合物Ａの薬物動態プロファイルに関する追加の情報を提供する。この表に含まれるデータは、当技術分野において周知の方法を使用して得た。
【００６７】
【表７】
【００６８】
以下の表８〜１４は、化合物Ａを使用した様々なｉｎ ｖｉｖｏ異種移植片腫瘍モデルにおいて得られた結果を示す。使用された手順は、当技術分野では周知である。概説すると、対象となる腫瘍細胞株を培養液中で展開し、採取し、５〜８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０）に皮下注射する。続いて、腫瘍細胞チャレンジから１０日目〜２８日目までの任意の時点で化合物の強制経口投与を開始し、実験期間中１日１回継続する。腫瘍成長の進行を三次元カリパス測定により追跡し、時間の関数として記録する。最初の統計分析は反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により行い、次いで複数の比較のためにＳｃｈｅｆｆｅ事後試験を行う。ビヒクル単体（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ（商標））を対照として使用した。
【００６９】
【表８】
【００７０】
【表９】
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
【００７３】
【表１２】
【００７４】
【表１３】
【００７５】
【表１４】
【００７６】
以下の表１５は、化合物Ａがｉｎ ｖｉｖｏ骨転移モデルにおいて試験された際に得られた結果を示す。データの生成に使用された手順は以下の通りである。
【００７７】
材料および方法
ＭＤＡ−２３１ Ｌｕｃ細胞（１×１０５）を、４〜６週齢の雌の無胸腺ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）の心臓の左心室に注射した。全身の生体発光により肯定的な心臓内注射を確認し、マウスを群に無作為に割り当てた（ｎ＝１０）。それぞれの群について、次の４種類の処置のうちの１つにより、０日目から処置を開始した：ビヒクルとしてＯｒａ−Ｐｌｕｓ経口１日１回、組み換えＯＰＧ（ＯＰＧ−Ｆｃ）３．０ｍｇ／ｋｇ皮下を週３回、化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ経口を１日２回、および化合物Ａ経口を１日１回。Ｉｎ ｖｉｖｏ生体発光は、週２回ＩＶＩＳ−２００画像化システム（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）により行った。画像化の１５分前に、マウスに１５０ｍｇ／ｋｇのルシフェリンを腹腔内投与した。後肢の大腿／脛骨領域を含む対象領域に対して、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）により画像を収集および分析した。
【００７８】
【表１５】
【００７９】
適応
本発明の化合物は、血管形成関連疾患の予防または処置に有用であるが、これらに制限されない。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性等のキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、治療において抗新生物薬として、またはＶＥＧＦの有害効果を最小限化するために有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌よび皮膚癌（扁平上皮癌を含む）等の癌腫；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄細胞系列の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）；間葉性起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびにその他の肉腫、例えば軟組織および骨を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；ならびにその他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）を含むがこれらに制限されない、癌および転移を含む新生物の処置に有用である。
【００８１】
好ましくは、化合物は、肺癌、直腸癌および乳癌から選択される新生物の処置に有用である。
【００８２】
化合物はまた、眼科的病状、例えば角膜移植拒絶反応、眼球新血管形成、損傷後または感染後の血管形成を含む網膜血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍等の潰瘍性疾患；小児血管腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｈｅｍａｇｉｎｏｍａ）を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および骨の虚血壊死等の悪性ではない病態；ならびに子宮内膜症等の女性生殖器系の障害の処置に有用である。化合物はまた、浮腫、および血管透過性増大の状態の処置に有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療に有用である。これらの化合物は、炎症性リウマチまたはリウマチ性疾患、特に運動器官における兆候、例えば各種炎症性リウマチ性疾患、特に関節リウマチ、若年性関節炎もしくは関節症性乾癬を含む慢性多発性関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症性疾患、混濁性浸出、膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症もしくは混合膠原病；感染後関節炎（身体の罹患部位において、もしくはその中に見ることができる生きた病原体がない場合）、血清反応陰性脊椎関節炎、例えば強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ａｎｋｙｌｏｓａｎｓ）；脈管炎、サルコイドーシスもしくは関節；またはさらにこれらの任意の組み合わせの処置に使用することができる。炎症関連疾患の例は、滑膜性炎症、例えば、特定の形態の滑膜炎のいずれか、特に滑液嚢滑膜炎および化膿性滑膜炎の形態のものを含む滑膜炎（ただし結晶誘発性ではない）である。例えば、当該滑膜性炎症は、疾患、例えば関節炎、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは変形性関節炎を引き起こし得るかまたはそれらと関連し得る。本発明は、さらに、腱画および腱鞘の領域における関節または運動器官の炎症、例えば炎症性疾患または状態の全身的処置に適用可能である。例えば、当該炎症は、疾患を引き起こし得るかまたは疾患と関連し得、あるいはさらに（本発明のより広範な意味において）、例えば腱付着部障害（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群および腱筋炎（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）等の特定の状態において、外科的介入と関連し得る。本発明は、さらに、皮膚筋炎および筋炎を含む結合組織の炎症、例えば炎症性疾患または状態の処置に特に適用可能である。
【００８４】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管形成、冠動脈および脳側副路（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｌｌａｔｅｒａｌｓ）、虚血性四肢血管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、猫ひっかき病、ルベオーシス、血管新生緑内障、および糖尿病性網膜症または黄斑変性症と関連したもの等の網膜症等の疾患状態に対する活性薬剤として使用することができる。さらに、これらの化合物のいくつかは、充実性腫瘍、悪性腹水、造血器癌および過剰増殖性障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーブス病）、ならびに嚢胞（例えば卵巣支質の血管過剰増生、多嚢胞性卵巣症候群の特徴（スタイン−レーベンタール症候群））に対する活性薬剤として使用することができるが、これは当該疾患が成長および／または転移のためには血管細胞の増殖を必要とするためである。
【００８５】
さらに、これらの化合物のいくつかは、熱傷、慢性肺疾患、脳梗塞、ポリープ、過敏症、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高所外傷または低酸素症誘発性脳浮腫または肺浮腫、眼球および黄斑浮腫、腹水、ならびに、血管透過性増大、浸出、滲出、タンパク質管外遊出、または浮腫が疾患の兆候であるその他の疾患に対する活性薬剤として使用することができる。化合物はまた、タンパク質管外遊出がフィブリンおよび細胞外基質の沈着をもたらし、間質増殖（例えば線維症、肝硬変および手根管症候群等）を促進する疾患の処置に有用である。
【００８６】
本発明の化合物はまた、細菌性、真菌性、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。
【００８７】
また、本発明の化合物は、望ましくない血管形成、浮腫、または間質沈着が、外傷、放射線、脳梗塞、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性ループス、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および炎症性リウマチまたはリウマチ性疾患の後に、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染症およびトキソプラズマ症等のウイルス感染において生じる状態の処置にも有用である。化合物はまた、皮下脂肪の低減および肥満の治療にも有用である。
【００８８】
また、本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性に加え、眼球および黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後の合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールス病等の眼症状の処置にも有用である。
【００８９】
また、本発明の化合物は、充実性腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫および骨肉種）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、腫瘍誘発性胸水または心外膜液、ならびに悪性腹水等の癌関連の適用症にも有用である。
【００９０】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。
【００９１】
化合物、塩等に対し複数形が使用される場合、単数の化合物、塩等もまた意味するとみなされる。
【００９２】
定義
「血管形成」は、組織内かん流（ｔｉｓｓｕｅ ｐｅｒｆａｓｉｏｎ）に有益となる、既存の血管床の任意の改変、または新たな脈管構造の形成として定義される。これは、既存の血管からの内皮細胞の発生による新たな血管の形成、または、サイズ、成熟度、方向または流動性を改変して組織の血液かん流を改善する既存の血管の再形成を含む。
【００９３】
「癌」および「癌性」という用語は、本明細書において使用される場合、典型的には無秩序な細胞成長により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは説明する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病が含まれるが、これらに制限されない。当該癌のより具体的な例には、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、および頭頸部癌が含まれる。「処置する」、「処置」、および「治療」という用語は、本明細書において使用される場合、治癒的療法、予防的治療、および防止的治療を指す。
【００９４】
「哺乳動物」という用語は、本明細書において使用される場合、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコを含む哺乳動物として分類される任意の哺乳動物を指す。本発明の好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００９５】
「処置」（または「処置する」）という用語は、治癒的処置および予防的処置（障害の発病の全体的な予防、または個体における障害の臨床的に明らかとなる前の段階の開始の遅延のいずれか）を含む。
【００９６】
「治療上効果的」という語句は、典型的に代替療法と関連する副作用を回避しながら、各薬剤のみの処置において障害の重症度および発生頻度の改善の目標を達成する各薬剤の量を特定するように意図される。例えば、効果的な新生物治療薬剤は患者の生存性を延長し、新生物と関連して急速に増殖する細胞成長を阻害し、または新生物の退行を達成する。
【００９７】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００９８】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせとして、１個または２個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、当該環は融合するように互いに結合していてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニル等の芳香族基を包含する。より好ましくは、アリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノ等の１個以上の置換基を有してもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００９９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有するアリール基系を指し、環窒素および硫黄原子（複数可）は、任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）は、任意選択で４級化されている。例には、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル等；硫黄原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。前記「ヘテロアリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノ等の１個以上の置換基を有してもよい。
【０１００】
「含む」という用語は、非制限的となるように意図され、示された構成要素を含むがその他の要素を除外しない。
【０１０１】
「活性代謝産物」という用語は、本明細書において使用される場合、以下の化合物のいずれかを指す。
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
本発明はまた、前述されたものを含む、急性または慢性の血管形成媒介疾患の状態の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。
【０１０４】
本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤とともに本発明の化合物の治療上効果的な量を含む、薬学的組成物を含む。
【０１０５】
本発明はまた、血管形成関連障害を有する、または罹患しやすい患者における当該障害を処置する方法を含み、方法は、本発明の化合物の治療上効果的な量で患者を処置するステップを含む。
【０１０６】
組み合わせ
本発明の化合物は、唯一の活性医薬品として投与することができるが、それはまた、１種以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療薬剤は、同時に、もしくは異なる時点で順次投与される別個の組成物として製剤化することができ、または、治療薬剤は、単一の組成物として与えることができる。
【０１０７】
「同時療法」（または「併用療法」）という語句は、本発明の化合物およびその他の医薬品の使用の定義において、混合薬の有益な効果を提供する投薬計画における各薬剤の順次的な投与を包含するよう意図され、また、固定比率のこれらの活性薬剤を有する単一のカプセル、または各薬剤の複数の別個のカプセル等としての、実質的に同時であるこれらの薬剤の同時投与を包含するように意図される。
【０１０８】
具体的には、本発明の化合物の投与は、例えば放射線治療または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤等の、新生物の予防または処置における当業者に知られた追加の治療と併用されてもよい。
【０１０９】
固定用量として製剤化された場合、当該複合製品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を使用する。本発明の化合物はまた、複合製剤が不適切である場合、既知の抗癌薬または細胞毒性薬とともに順次的に投与することができる。本発明は投与の順番において制限されず、本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与前、投与と同時、または投与後のいずれかに投与することができる。
【０１１０】
現在、原発腫瘍の標準的処置は、外科的切除に続く放射線またはＩＶ投与化学療法からなる。典型的な化学療法の投薬計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は、最大耐量のすぐ下であり、したがって用量規定毒性は、典型的には吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少等を含む。
【０１１１】
商業的使用、臨床的評価および臨床前開発において利用可能な抗新生物薬剤は数多くあり、これは複合薬化学療法による新生物の処置のために選択される。当該抗新生物薬剤は、いくつかの主要な区分、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化薬剤、代謝拮抗薬剤、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン型薬剤および種々雑多な薬剤の区分に分類される。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬剤の第１のファミリーは、代謝拮抗型／チミジル酸合成酵素阻害抗新生物薬剤からなる。好適な代謝拮抗抗新生物薬剤は、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン複合体、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択され得るが、これらに制限されない。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬剤の第２のファミリーは、アルキル化型抗新生物薬剤からなる。好適なアルキル化型抗新生物薬剤は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓ−ｔｉｎｅ）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａモル）からなる群から選択され得るが、これらに制限されない。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬剤の第３のファミリーは、抗生物質型抗新生物薬剤からなる。好適な抗生物質型抗新生物薬剤は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ（ａｚｉｎｏ−ｍｙｃｉｎ−Ａ）、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ Ｂ）、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン−Ａ（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ−Ａ）、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリホージン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオネクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ−Ａ）、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリンＡ（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ Ａ）、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシンからなる群から選択され得るが、これらに制限されない。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬剤の第４のファミリーは、チューブリン相互作用薬剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤を含む抗新生物薬剤の種々雑多なファミリーからなり、a−カロテン、a−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８、クランフェナー（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、キュラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、イオニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ （ＵＳ） ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼ ネクシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリーＳＵＮ ０２３７、サントリーＳＵＮ ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに制限されない。
【０１１６】
代替として、本発明の化合物はまた、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン、オクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９クロリド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、サイロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン−イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダール等の、他の抗新生物薬剤との同時療法において使用され得る。
【０１１７】
代替として、本発明の化合物はまた、以下を含むＶＥＧＦＲ阻害薬との同時療法においても使用することができる。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン、
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン、
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン、
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド．
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド。
【０１１８】
以下の特許および特許出願に記載のその他の化合物も併用療法において使用することができる：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６，２３５，７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５，９９０，１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、少なくとも１種の抗血管形成薬剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性各種、およびこれらの組み合わせおよび複合体を含むが、これらに制限されない。薬剤は、作動薬、拮抗薬、アロステリック調節因子、トキシンであってもよく、またはより一般的には、その標的を阻害または刺激するように作用し、それにより細胞死を促進または細胞成長を停止させることができる。
【０１２０】
例示的な抗腫瘍薬剤は、乳癌または他の形態の癌を処置するために使用することができるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ならびに、非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌を処置するために使用することができるＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、およびＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エプラツズマブ）、慢性骨髄性白血病および消化管間質腫瘍を処置するために使用することができるＧＬＥＥＶＡＣ（商標）、ならびに非ホジキンリンパ腫の処置に使用することができるＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）を含む。
【０１２１】
例示的な抗血管形成薬剤は、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害薬剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ薬剤（例えば、ＶＥＧＦ、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えばＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）、および抗ＶＥＧＦ受容体薬剤（例えば、ＶＥＧＦ受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害薬剤（例えば、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えばＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）およびＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ）ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２薬剤（例えば、Ａｎｇ１およびＡｎｇ２またはそれらの受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋ）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害薬剤を含む。また、本発明の薬学的組成物は、肝細胞成長因子（ＨＧＦ、散乱因子とも呼ばれる。）等の成長因子に特異的に結合しその活性を阻害する１つ以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、およびその受容体「ｃ−Ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、さらにｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の小分子阻害剤も含み得る。
【０１２２】
他の抗血管形成薬剤は、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ薬剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリン（ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒｉｎ）ドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国公開２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体また抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；第５，７２８，８１３号；第５，９６９，１１０号；第６，５９６，８５２号；第６，２３２，４４７号；第６，０５７，１２４号およびそれらの特許ファミリーメンバー）、ならびに抗−ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）およびＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、ならびにＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬剤（例えば、ＰＤＧＦＲキナーゼに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）を含む。
【０１２３】
さらなる抗血管形成／抗腫瘍薬剤は、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８ Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５，（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ） ＤＡＣ：抗血管形成剤、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（協和発酵、日本）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲン−Ｅフラグメント、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（そーせい、日本）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；Ｂｅｎｅｆｉｎ、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０、（武田、日本）；ＦＲ−１１１１４２、（藤沢、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮成長因子拮抗薬、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；癌治療、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管形成阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ ａｎｄ ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子治療、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；塩酸エンザスタウリン（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡおよびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管形成阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦ拮抗薬、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ起源抗血管形成剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンジタイド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ８０６２、（味の素、日本）；ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子系、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ１０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０、（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管形成、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１α阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３、（キリンビール、日本）；薬物送達システム、眼球内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、ａｎｄ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ ａｎｄ ＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡおよびＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫおよびＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡおよびＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６、（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ１４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田、日本およびＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；Ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮成長因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬、日本）；ＲＧ １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌治療、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；Ｈｏｎｏｋｉｏｌ、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２、（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節因子、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３、（ツムラ、日本）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）； 切断された可溶性ＦＬＴ１（血管内皮成長因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ならびに、トロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を含む。
【０１２４】
代替として、本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦ拮抗薬、ｐ３８阻害剤を含むその他のキナーゼ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤（例えばパニツムマブ）、ＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ’ｓ、aｖb３阻害剤、ホスファチジルイノシトール（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｉｔｉｓｏｌ）３−キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ／ＰＣＫ 阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えばＶｅｌｃａｄｅ（商標））、Ｔｒａｉｌ受容体作動薬（例えばＡＭＧ ６５５）、Ｔｒａｉｌ（例えばＡＭＧ９５１）、ＸＩＡＰ阻害剤、ＢＣＩ２阻害剤、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤（例えばＡＭＧ１０２）、およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えばＷＯ０６／１１６７１３および米国逐次番号１１／８７９，０３４に記載の化合物等）の、他の抗新生物薬剤との同時療法において使用され得る。
【０１２５】
また、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和も本発明の化合物のファミリーに含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。薬学的に許容される限り、塩の性質は重大ではない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。当該無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスから選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、b−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される塩、または、１級、２級および３級アミン、環式アミンを含む置換アミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン等を含む有機塩基から作製される塩を含む。これらの塩のすべては、従来の手段を用いて、例えば適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることにより、本発明の対応する化合物から調製することができる。同じ分子内に塩基性基および酸性基が存在する場合、本発明の化合物はまた分子内塩を形成し得る。
【０１２６】
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下の手順に従い合成することができる。
【０１２７】
本明細書全体を通して、以下の略称が使用される。
ＢＨ３ − ボラン
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＨＣｌ − 塩酸
ＫＯｔ−Ｂｕ − カリウムブトキシド
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ − メタノール
ＮＭＰ − Ｎ−メチルピロリジノンまたは（１−メチル−２−ピロリジノン）
Ｋ２ＣＯ３ − 炭酸カリウム
Ｔｏｌ − トルエン
【実施例１】
【０１２８】
【化１５】
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド
【０１２９】
標題の化合物を以下に説明するように合成した。
【０１３０】
【化１６】
【０１３１】
７−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２）
Ｋ２ＣＯ３（２５０ｇ、１．８モル、４等量）を、３Ｌ丸底フラスコ内で水（１１００ｍＬ）に溶解し、３回真空脱気し、次いで０〜５°℃に冷却した。４−アミノレゾルシノールＨＣｌ（７３ｇ、０．４５モル、１等量）を強い窒素パージ下に添加し、青色溶液を再び３回脱気した。クロロアセチルクロリド（４５ｍＬ、６４ｇ、０．５７モル、１．２５等量）をトルエン（２２５ｍＬ）に溶解し、温度を５℃未満に維持しながら１時間かけて添加した。氷浴を取り外し、混合物（懸濁した結晶性生成物の二相性）を一晩撹拌した。次いで中間体２を濾過により単離し、水洗（５５０ｍＬ）および乾燥後に５３ｇ（７１％）を得た。
【０１３２】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（３）
２Ｌ丸底フラスコに、７−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２）（３０．５ｇ、１８５ｍモル）および無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）をＮ２下で投入した。懸濁液を５°℃に冷却し、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、４８０ｍｌ、４８０ｍモル、２．６当量）を、生成したＨ２を除去するためにＮ２気流下で４０分かけて添加した。添加が完了したら（Ｔ＝１５°℃）、無色となった溶液を氷浴から取り出し、周囲温度まで温めた。一晩撹拌後、一定量をＭｅＯＨで反応停止してＨＰＬＣで分析した。
【０１３３】
Ｎ２気流下でＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を徐々に（１時間）添加することで、溶液を反応停止した。次いで混合物を周囲温度で６時間撹拌し、ボレート錯体を生成物とトリメチルボランに完全に分解させた。
得られた溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、メタノールで洗浄し、淡黄色の残留物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した。次いで溶液をＮ２下で氷浴中で冷却し、ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍモル、１．０８等量）を１０分かけて添加すると、明るい青色の溶液中に懸濁した白色結晶固体として生成物を得た。ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を３０分かけて添加し、混合物を周囲温度で一晩熟成させた。淡青色の固体を濾過し、ほぼ白色となるまでＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥させると、３２．７ｇの（９５％）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（３）を得た。
【０１３４】
７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン （５）
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、無水物９９．５％（１２．６Ｌ）を、周囲温度で１００Ｌ反応器内に投入し、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（３）（１．５７７９Ｋｇ、８．４１モル、１．５当量）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（４）（１．２５３９Ｋｇ、５．６１モル、１．０当量）を投入した。ＮＭＰの１．６Ｌ分を使用して反応器の壁を濯いだ。反応器の中身を１０℃に冷却した。反応器に対し、一連の３回の真空パージを行った。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、９４．０％以上（１．９２３５Ｋｇ、１７モル、３．０当量）の投入量を３つに分けて反応器内に供給した。
【０１３５】
最後にＮＭＰの１．７Ｌを濯ぎ用に添加した。反応器を真空／Ｎ２サイクルでさらに３回パージした。反応器の中身を１００℃に加熱し、続いて１１８ｒｐｍの撹拌速度で１８時間保持した。１８時間後４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリンが２２０ｎｍで０．５％未満の面積となった時を完了とした。反応器の中身を２５℃に冷却し、反応混合物に５．０ｇのＧＭＰペナルチメート（ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ）を播種し、次いで精製水９．３Ｌを１０分間かけて添加した。内部温度は３０℃上昇した。混合物を周囲温度に冷却し、精製水の残りの２２．５Ｌを徐々に投入した。反応器の中身を１９９ｒｐｍの撹拌速度で２５℃で１時間保持した。次いで濃いオフホワイトのスラリーを反応器から遠心分離機を通して容器に移した。濾過後、生成物の損失を最小限とするために、湿潤したケーキに再び濾液を循環させた。さらに、ＮＭＰ：水洗浄（２：１比、１０．５Ｌの水：５．２５ＬのＮＭＰ）を１回、および１５．８Ｌの水洗浄を１回行った。濾過および水／ＮＭＰによる濯ぎのための遠心分離機での回転速度は２３０ｒｐｍであった。水洗浄では４４４ｒｐｍに上げ、５１２ｒｐｍで２時間脱水した。
【０１３６】
（５）の再結晶化
１００Ｌ反応器に１４．７Ｌの精製水を投入し、２０℃に設定した。遠心分離機から湿潤したケーキを反応器内に移し、続いて１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、無水物、９９．５％（７．３５Ｌ）を投入した。反応器の中身を１３５ｒｐｍで１７時間かけて撹拌した。次いで濃いオフホワイトのスラリーを反応器から遠心分離機を通して容器に移した。濾過後、生成物の損失を最小限とするために、湿潤したケーキに再び濾液を循環させた。反応器を濯ぎ、湿潤したケーキを４５Ｌの精製水で数回に分けて洗浄した。遠心分離機での回転速度は、濾過に２３０ｒｐｍ、再循環に３４０ｒｐｍ、最初の１５Ｌの水洗に４１８ｒｐｍ、ならびに残りの水洗および脱水に５１３ｒｐｍであった。窒素下で１７時間、遠心分離機内で生成物の回転を維持した。続いて、バッチを高いＮ２流量で７日間、真空オーブン内で３５℃で乾燥させた。この過程により、７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン１．４００８Ｋｇ（７３％）を得た。（５）
【０１３７】
フェニル５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート（７）
精製水、ＵＳＰ（９．５Ｌ）を、１００Ｌ反応器内に２０℃で投入し、続いて炭酸カリウム（粉末３２５メッシュ、９８＋％、３．３１８３Ｋｇ、２４モル、２．５当量）、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（９４２ｇ、９．６モル、１．０当量）、および酢酸エチル（２８．２５Ｌ、３０倍体積）を投入した。追加の水２５０ｍＬを使用して、反応器の壁を濯いだ。反応器の中身を５℃に冷却し、２回の真空パージを行った。内部温度を３０℃以下に維持しながら、クロロギ酸フェニル、９９％（２．９７４Ｋｇ、１９モル、２．０当量）を徐々に投入した。添加の最後に、反応器温度を２０℃、撹拌速度を１４８ｒｐｍに設定した。反応器の中身を９０分間２０℃に保持すると、中間層に固体（生成物）を含む三相混合物を得た。固体を溶解させてよりサンプリングに適した二相混合物を得るために、反応器温度を３５℃に上げた。３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールが２２０ｎｍで０．５％未満の面積となった時を完了とした。撹拌を停止し、３５℃で層分離させた。水層を排出し、１０％の炭酸ナトリウム溶液（４．１５Ｌ）を投入して、３５℃で撹拌を再開した。３０分後、撹拌を停止した。層分離させ、水相を排出した。３５℃で有機相をさらに２回精製水で洗浄した（それぞれ６．５Ｌ）。最後の分離の後、有機層を８５℃のジャケット温度での蒸留に設定した。蒸留は、やや真空下（１２ｐｓｉ）で行い、全体で１８ＬのＥｔＯＡｃを回収した。
【０１３８】
反応器の中身を１．６℃／分の傾斜で０℃に冷却し、０℃で２時間保持した。次いで濃い白色懸濁液を反応器からＡｕｒｏｒａフィルタを通して容器に移した。濾過後、湿潤したケーキに再び濾液を循環させ、冷ＥｔＯＡｃ洗浄（２．０Ｌ）を１回行った。生成物を窒素下で３時間フィルタ上に保持してから、真空オーブンに移した。材料を強い窒素パージで３５℃で２日間乾燥させると、１００％分析的に純粋な生成物１．５４５０Ｋｇを得た（７４．３％収率）。後に、９９．８％分析的に純粋なカルバメートの９６．２３ｇ（４．６％）の物理的損失が、反応器内に観察された。ＭＬにおける損失は、３７５．８ｇ（１８％）、洗浄における損失は７８．７ｇ（３．８％）であった。
【０１３９】
標題化合物
１００Ｌの容器に、ＮＭＰ（無水、１９００ｍＬ）、（５）（１３７８ｇ、４．０７モル、１００モル％）および酢酸エチル（１２．５Ｌ）を投入した。容器を窒素でパージし、撹拌を２７６ｒｐｍに設定し、次いで懸濁液を６０℃°に加熱した。固体が溶解し、溶液を５ミクロンのインラインフィルタ（ポリプロピレン）を通して別個の１００Ｌ容器に入れた。最初の容器内で調製した５７°℃のＮＭＰ（１８５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）の混合物でフィルタを濯いだ。
【０１４０】
最初の容器に、ＮＭＰ（１１００ｍＬ）、（７）（１３４５ｇ、６．１６モル、１５１モル％）およびＥｔＯＡｃ（７１００Ｌ）を投入した。混合物を上述のように６０℃°に加熱して溶解させ、同じフィルタを通して第２の容器に入れた。ＮＭＰ（１８５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）からなる６０°℃の洗浄液をフィルタに通した。
【０１４１】
第２の容器に、カリウムｔ−ブトキシド（１．１ｇ）を投入し、容器を真空パージし、反応物を６５°℃に加熱した。３０分以内に、反応物中に結晶が形成した。３時間の熟成後、反応物を分析し、０．８ＬＣＡＰペナルチメート（ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ）が残留して完了しているとみなされた。
【０１４２】
混合物を２５℃に冷却し、一晩熟成させた。固体生成物を濾過によりＡｕｒｏｒａフィルタ（５ミクロンポリプロピレンフィルタクロス）内に回収し、容器内に残されたいかなる残留生成物も液体の再循環により回収した。生成物をＥｔＯＡｃ（４×２７００ｍＬ）で洗浄し、次いでＡｕｒｏｒａを通した窒素パージにより３日間乾燥させた。
【０１４３】
薄茶色の固体として、全体で１．７１４６Ｋｇ（９２％）の標題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ １０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．８１〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：４６３．１６１２実測値：４６３．１６３４。
【実施例２】
【０１４４】
化合物Ａ遊離塩基は、少なくとも３種の無水結晶形態およびメタノール溶媒和物として存在することが知られている。４つすべての形態は、独特の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、その主要なピークを以下に示す。
【０１４５】
【表１６】
【０１４６】
１０℃／分での加熱により、約１５０℃の温度で無水形態Ｉは無水形態ＩＩに転換され、２４０℃近傍で形態ＩＩは分解する。形態ＩＩＩは２３５℃近傍で分解する。メタノール溶媒和物は１３５℃近傍でメタノールを解放し、無水形態ＩＩに転換される。
【０１４７】
また、化合物Ａは、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸および塩酸と結晶塩を形成することが示されている。メシル酸塩は、独特の粉末Ｘ線回折パターンを有する少なくとも２つの結晶形態で存在することが知られており、そのうち主要なピークを以下に示す。
【０１４８】
【表１７】
【０１４９】
形態Ｉのメシル酸塩は、遊離塩基をＥｔＯＨに懸濁させ、若干モル過剰のメタンスルホン酸を添加し、加熱して溶解させ、徐々に室温まで冷却することにより形成した。次いで得られた固体を濾過により単離した。形態ＩＩのメシル酸塩は、遊離塩基をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に懸濁させ、若干モル過剰のメタンスルホン酸を添加し、加熱して溶解させ、徐々に室温まで冷却することにより形成した。次いで得られた固体を濾過により単離した。
【０１５０】
塩酸塩は、化合物Ａの遊離塩基のエタノール中溶液を調製し、撹拌および任意選択で加熱しながら塩酸を若干モル過剰で添加することにより形成する。加熱および冷却の適用ありおよびなしの両方において、自発的な塩の形成が生じた。塩酸塩は、単結晶Ｘ線分析により確認されている少なくとも１種の無水形態、および少なくとも１種の水和形態で存在することが知られている。塩酸塩の無水形態は結晶性であり、１０℃／分の速度で加熱すると２３０℃近傍で分解する。化合物Ａ塩酸塩の水和形態は、無水塩酸塩材料を水または塩酸の希釈水溶液に懸濁させることにより得られた。水和材料は結晶性であり、９０％相対湿度および２５℃で４モル当量までの水を自由に吸収することができ、１０℃／分の速度で加熱すると、１５０℃により完全に脱水され、１７０℃近傍で分解するようである。化合物Ａ塩酸塩の無水形態および水和形態の両方が独特の粉末Ｘ線回折パターンを有し、その主要なピークを以下に示す。
【０１５１】
【表１８】
【０１５２】
アセトン：水（１：１）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＴＨＦ：水（９：１）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、イソプロピルアセテート（ＩＰＡｃ）、トルエン、エタノール、エタノール：水（９：１）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ＩＰＡ：水（９：１）およびアセトニトリルのうちの１つ以上のハイスループットスクリーニングにより、見掛けのリン酸塩材料を生成した。まず、１）遊離塩基を結晶化ソースプレートに添加し、２）若干モル過剰の酸を添加し、３）結晶化溶媒を最終濃度約１６ｍｇ／ｍＬまで添加し、４）５５℃に１時間撹拌しながら加熱することにより、試料を調製した。次いで試料を濾過し、蒸発、冷却またはｎ−ブチルエーテルによる貧溶媒添加による結晶化のために分割した。結晶化プレートを遠心分離し、上澄みを吸引して、任意の得られた固体の顕微鏡およびＸＲＰＤ分析を行えるようにした。ソースプレートに残留したいかなる固体もまた、顕微鏡およびＸＲＰＤにより分析した。リン酸による実験の結果、２種の可能な結晶塩が得られた。
【０１５３】
上述のハイスループットスクリーニングにより、見掛けの硫酸塩材料を生成した。硫酸による実験の結果、２種の可能な結晶塩が得られた。
【０１５４】
上述のハイスループットスクリーニングにより、見掛けの塩酸塩材料を生成した。塩酸によるハイスループット実験の結果、２種の可能な結晶塩が得られた。
【０１５５】
上述のハイスループットスクリーニングにより、見掛けのメタンスルホン酸塩材料を生成した。メタンスルホン酸によるハイスループット実験の結果、３種の可能な結晶塩が得られた。
【０１５６】
当然ながら、塩は、上述の溶媒とは異なる有機溶媒を使用して生成することができることが理解される。有機および無機酸からの対イオン、好ましくはｐＫａ＜５であるものによる化合物Ａの他の酸付加塩が可能であると考えられる。また、遊離塩基のさらなる物理的形態および様々な塩が存在し得ることも理解される。
【実施例３】
【０１５７】
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ代謝産物プロファイリング
［１４Ｃ］−化合物Ａ（１０mＭ、０．５mＣｉ）、１ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム（ヒト、マウス、ラット、サル、ウサギ、イヌ）、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）、およびリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ）を含む温置混合物を調製した。ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）を添加することにより反応を開始させ、３７℃に維持された振盪水浴中で１時間温置を行った。１倍体積量のＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１混合物を添加することにより反応を停止し、ボルテックス混合し、１６０００×ｇで遠心分離した。ラジオマチック（ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）（b−ｒａｍ， ＩＮ／ＵＳ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＦＬ）検出器およびＬＴＱイオントラップ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）と連動した逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、Ａｇｉｌｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＥ）により、上澄みを分析した。ＨＰＬＣ分離は、４０℃に維持されたフェニル−ヘキシルルナ（１５０×４．６ｍｍ、５mｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ）カラムで、１ｍＬ／分で行った。以下の勾配条件で、Ｈ２Ｏ中１０ｍＭギ酸アンモニウム（溶媒Ａ）およびＭｅＯＨ中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）からなる２成分移動相を使用した：０〜２分、９５％Ａ；２〜１０分、９５〜７５％Ａ；１０〜４０分、７５〜６０％Ａ；４０〜６０分、６０〜５５％Ａ；６０〜７７分、５５〜２５％Ａ；７７〜７８分、２５〜５％Ａ；７８〜８３分、５％Ａ；８３〜８４分、５〜９５％Ａ；８４〜９０分、９５％Ａ。カラム後のフローを、８０％がラジオマチック検出器へ、残りの２０％がＭＳへ導入されるように分割した。ラジオ検出の前に、ラジオマチック検出器へのフローを３倍体積の液体シンチラント（ＵｌｔｉｍａＦｌｏｗ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と混合した。
【０１５８】
化合物Ａの実質的な代謝回転がすべての種で観察された。下記表１６に特定される以下の化合物は、すべての種において形成された有意な代謝産物であった。これらの同じ代謝産物は、ＮＡＤＰＨで強化された組み換えヒトシトクロムＰ４５０ ３Ａ４アイソフォームによる化合物Ａの温置後にも形成された。
【０１５９】
【表１９】
【０１６０】
代謝産物の化学構造の特定は、合成標準物質との比較により行った。当技術分野において知られた手順を使用して、化合物Ａ Ｎ酸化物の標準物質を合成した。残りの代謝産物は、以下のように合成した。
【０１６１】
【化１７】
７−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２６ｇ、３．３４ｍモル）、炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．３ｍモル）、および７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキノリン（１．０００ｇ、３．３４ｍモル）を８０℃で撹拌した。１７時間後、追加の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２６ｇ、３．３４ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。追加の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２５９ｇ、３．３３６ｍモル）および炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．３ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分割した。水相を分離してジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、橙褐色の油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ １２０ｇカラム、０〜５％メタノール−ジクロロメタンによる勾配溶離）で２回精製すると、橙色の油を得た。メタノールとすり混ぜ、得られた懸濁液をろ過すると、７−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．５６０ｇ、４０．５％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４１５．１；Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値４１４。
【０１６２】
【化１８】
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−オール
活性炭上１０重量％パラジウム（０．０５０ｇ、０．４７ｍモル）を、７−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．２５０ｇ、０．６０ｍモル）のエタノール（１０．０ｍＬ）中溶液に添加した。系内を排気して水素（ｇ）で３回パージし、次いでＨ２（ｇ）雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して濃縮すると、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−オール（０．２００ｇ、１０２％収率）を黄緑色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３２５．０；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４の計算値３２４。
【０１６３】
【化１９】
７−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミド
２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−オール（０．１２４ｇ、０．３８ｍモル）、４−ニトロフェニル５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート（０．１１ｇ、０．４０ｍモル）、およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を投入した。トリエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．１ｍモル）を添加し、系をアルゴンでパージし、管を封止した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇカラム、１００％酢酸エチルで１０分間、次いで５％メタノール／ジクロロメタンで２０分間）すると、７−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシア
【０１６４】
【化２０】
７−（６−（ベンジルオキシ）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２６ｇ、３．３４ｍモル）、炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．３ｍモル）、および６−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−７−メトキシキノリン（１．００ｇ、３．３４ｍモル）を８０℃で１８時間撹拌した。追加の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２６ｇ、３．３４ｍモル）および炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．３ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分割した。水相を分離してジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、橙褐色の油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ８０ｇカラム、０〜５％メタノール−ジクロロメタンによる勾配溶離）で２回精製すると、橙色の油を得た。メタノールとすり混ぜ、得られた懸濁液をろ過すると、７−（６−（ベンジルオキシ）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．１５６ｇ、８３．６％収率）を橙色のガラスとして得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４１５．１；Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値４１４。
【０１６５】
【化２１】
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−７−メトキシキノリン−６−オール
活性炭上１０重量％パラジウム（０．１００ｇ、０．９４０ｍモル）を、７−（６−（ベンジルオキシ）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．１５６ｇ、２．７９ｍモル）のエタノール（２０．０ｍＬ）中溶液に添加した。系内を排気して水素（ｇ）で３回パージし、次いでＨ２（ｇ）雰囲気下で１８時間撹拌した。追加の活性炭上１０重量％パラジウム（０．１００ｇ、０．９４０ｍモル）を反応混合物に添加した。系内を排気して水素（ｇ）で３回パージし、次いでＨ２（ｇ）雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して濃縮すると、橙褐色の固体を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇカラム、０〜１００％（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンでの勾配溶離）すると、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−７−メトキシキノリン−６−オール（０．７３３ｇ、８１．０％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３２５．０；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４の計算値３２４。
【０１６６】
【化２２】
７−（６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミド
再封止可能な管に、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−７−メトキシキノリン−６−オール（０．２００ｇ、０．６１７ｍモル）、４−ニトロフェニル５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート（０．２４３ｇ、０．９２５ｍモル）、およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を投入した。トリエチルアミン（０．２５８ｍＬ、１．８５ｍモル）を添加し、系をアルゴンでパージし、管を封止した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分割した。水相を分離して酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄橙色の油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇカラム、５％メタノール−ジクロロメタンによる溶離）すると、黄色の油を得た。この材料をジクロロメタンとすり混ぜて濾過すると、７−（６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミド（０．１０４ｇ、３８％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６７】
【化２３】
エチルクロロオキシイミドアセテート（１５ｇ、０．１モル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬ中のプロパルギルアルコール（２９ｍＬ、０．５モル）およびＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ、０．１ｍモル）に、４時間かけて滴下により添加する。滴下が完了したら、反応混合物を濃縮してＥｔ２Ｏとすり混ぜる。固体を濾過して有機物を再び濃縮する。残りの油をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ：２０／８０）すると、５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを油として得る。残りのプロパルギルアルコールを、共沸によりｎ−ヘプタンから除去する。
【０１６８】
５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．０ｇ、２３ｍモル）およびＴＢＳＣＬ（３．７ｇ、２５ｍモル）のＤＭＦ中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍモル）を２０分かけて滴下により添加する。反応物を３０分間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、５％ＣｕＳＯ４（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮すると、エチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチルシリル）］オキシ｝メチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを油状物質として得る。
【０１６９】
エタノール（３０ｍＬ）中エチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチルシリル）］オキシ｝メチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．６８ｇ、５．９ｍモル）およびヒドラジン水和物（４４ｇ、８．８ｍモル）を６０℃に４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去すると、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール−３−カルボヒドラジドを橙色の結晶として得る。
【０１７０】
濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール−３−カルボヒドラジド（１．３２ｇ、４．９ｍモル）の混合物を０℃に冷却し、続いて温度を５℃に維持しながらＮａＮＯ２水溶液（０．４２ｇ、６．１ｍＬ）を滴下により添加する。１時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空下で濃縮すると、アジド（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（４）を褐色の結晶として得る。
【０１７１】
【化２４】
アジド（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（５）。
【０１７２】
０℃のアジド（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（４）（１００ｍｇ、０．６０ｍモル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９９ｍｇ、０．６５ｍモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４９ｍｇ、０．７１ｍモル）を添加した。４時間後、混合物を室温まで温め、さらに１４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、短いシリカゲルプラグを通して濾過した。プラグを冷ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濾液を真空下で濃縮すると、粗アジド（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（１５０ｍｇ、８９％収率）を白色の固体として得、さらなる精製なしにその後の処理に進めた。ＭＨ＋＝２８３．１。
【０１７３】
【化２５】
Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミド（７）。
【０１７４】
再封止可能な管に、アジド（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（５）（５０ｍｇ、０．１８ｍモル）、７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６）（２０ｍｇ、０．０５９ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。管を封止して８０℃に４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、５０〜１００％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミド（２７ｍｇ、７５％収率）を白色の固体として得た。ＭＨ＋＝５９３．２。
【０１７５】
【化２６】
７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミドヒドロクロリド（８）。
【０１７６】
Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミド（７）（５０ｍｇ、０．０８４ｍモル）に、室温でＥｔＯＨ中の２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。１５分後、固体が溶解し、溶液を室温でさらに２時間撹拌すると、この時点で白色の沈殿物が形成された。混合物を０℃に冷却し、濾過し、単離された固体を冷ＥｔＯＨで洗浄した。固体を真空下で乾燥させると、７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミドヒドロクロリド（３３ｍｇ、８３％収率）を得た。ＭＨ＋＝４７９．２。
【０１７７】
製剤
また、１種以上の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書において集合的に「担体」材料と称される。）、および望まれる場合はその他の活性成分と併せて本発明の活性化合物を含む薬学的組成物のクラスも、本発明に包含される。本発明の活性化合物は、任意の好適な経路で、好ましくは当該経路に適合した薬学的組成物の形態で、また意図される処置に効果的な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、経粘膜、局所的、経直腸、経肺、例えば吸入スプレーにより、または、経脈管、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技術を含む非経口で、従来の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位製剤として投与され得る。
【０１７８】
本発明の薬学的活性化合物は、ヒトおよびその他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するために、従来の製薬方法に従って処理することができる。
【０１７９】
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態となり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する用量単位の形態で調製される。当該用量単位の例は、タブレットまたはカプセルである。例えば、これらは約５０マイクログラムから２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから５００ｍｇの量の活性成分を含有し得る。ヒトまたはその他の哺乳動物に対する好適な１日用量は、患者の状態およびその他の因子に依存して広く変動し得るが、この場合でも日常的な方法を使用して決定することができる。
【０１８０】
投与される化合物の量、ならびに本発明の化合物および／または組成物で疾患の状態を処置するための投薬計画は、患者の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用する特定の化合物を含む、様々な因子に依存する。したがって、投薬計画は広く変動し得るが、標準的方法を使用して日常的に決定され得る。体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切となり得る。１日用量は、１日１回から４回の投薬で投与され得る。
【０１８１】
治療目的において、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適切な１種以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、化合物は、乳糖、蔗糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次いで便利な投与のために錠剤化またはカプセル化され得る。当該カプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液として提供され得るような、制御放出製剤を含有し得る。
【０１８２】
乾癬およびその他の皮膚状態の場合、本発明の局所用調合薬を患部に１日２回から４回塗布するのが好ましくなり得る。
【０１８３】
局所投与に好適な製剤は、皮膚の浸透に好適な液体または半液体調合薬（例えば塗布薬、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および目、耳または鼻への投与に好適な滴下剤を含む。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、０．１ｍｇから１５０ｍｇの１日に１回から４回、好ましくは１回または２回の投与である。局所的投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１重量％から１０重量％、例えば１重量％から２重量％となり得るが、１０重量％まで高くてもよく、ただし好ましくは製剤の５重量％以下、より好ましくは０．１％から１％である。
【０１８４】
軟膏として製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに使用することができる。代替として、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームとして製剤化され得る。望まれる場合には、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０重量％の多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物を含むことができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚またはその他の患部への活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含むことができる。当該皮膚浸透向上剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連した類似体が含まれる。
【０１８５】
また、本発明の化合物は、経皮的デバイスにより投与することができる。好ましくは、経皮投与は、リザーバ型および多孔質膜型または固体マトリックス型の種類のいずれかのパッチを使用して達成され得る。いずれにしても、活性薬剤はリザーバまたはマイクロカプセルから膜を通して受容者の皮膚または粘膜に接触した活性薬剤透過性接着剤に連続的に送達される。活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合、活性薬剤の制御された所定のフローが受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤もまた膜として機能し得る。
【０１８６】
本発明のエマルジョンの油相は、既知の手法で既知の成分から構成され得る。相は乳化剤を含み得るだけであるが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪と油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。ともに、安定剤（複数を含む）を含むまたは含まない乳化剤（複数を含む）はいわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスならびに油および脂肪はいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散層を形成する。本発明の製剤における使用に好適な乳化剤およびエマルジョン安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレート単独もしくはワックスとの併用、または当技術分野において周知の他の材料を含む。
【０１８７】
薬学的エマルジョン製剤に使用されるほとんどの適切な油に対する活性化合物の溶解度は非常に低いため、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の外見的特性の達成に基づく。したがって、クリームは、好ましくはベタつかず、非染色性で水洗い可能な、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるために好適な稠度を有する生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で、または組み合わせて使用することができる。代替として、白色軟質パラフィンおよび／もしくは液体パラフィンまたはその他の鉱物油等の高融点脂質を使用することができる。
【０１８８】
目への局所投与に好適な製剤はまた、活性成分が好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解または懸濁した点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは０．５〜２０重量％、有利には０．５〜１０重量％、特に約１．５重量％の濃度で当該製剤中に存在する。
【０１８９】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張性滅菌注射液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用に関して前述した担体もしくは希釈剤の１種もしくは複数種を使用して、またはその他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または各種緩衝液中に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与形態は、製薬分野において十分に広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースもしくは水を含む好適な担体とともに、またはシクロデキストリン（すなわちＣａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわちプロピレングリコール）もしくはミセル可溶化（すなわちＴｗｅｅｎ ８０）とともに、組成物として注射により投与され得る。
【０１９０】
滅菌注射用調合薬は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来から滅菌不揮発性油が使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸等の脂肪酸が、注射製剤の調製に使用される。
【０１９１】
経肺投与の場合、薬学的組成物は、エアロゾルの形態または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器により投与することができる。
【０１９２】
薬物の直腸投与用の座剤は、薬物を、例えばココアバターおよびポリエチレングリコール等の、通常の温度では固体であるが、直腸内温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０１９３】
薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供することができ、および／または従来のアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含有し得る。錠剤および丸薬は、さらに腸溶コーティングを施すことができる。当該組成物もまた、アジュバント、例えば湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含み得る。
【０１９４】
上記は、単に本発明の例示であり、開示した化合物に本発明を制限することを意図しない。当業者には明らかな変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲および性質に含まれることが意図される。
【０１９５】
上記説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確定することができ、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、本発明を様々な使用および条件に適合させるために、本発明の様々な変更および修正を行うことができる。
【０１９６】
本発明の化合物が本発明に従い投与される場合、許容されない毒性学的効果は予期されない。
【０１９７】
引用されたすべての参考文献、特許、特許出願および公開は、参照することにより、その全体が本明細書に記載されるかのように本明細書に組み入れられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品に関し、具体的には、癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、広範な細胞過程の調節において中心的役割を果たすタンパク質の大規模なファミリーを表し、細胞機能に対する制御を維持する。当該キナーゼの部分的なリストには、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が含まれる。当該キナーゼの阻害が重要な治療標的となっている。
【０００３】
ある特定の疾患、例えば網膜症（糖尿病性網膜症を含む）等の眼球新血管形成、加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチ）等の炎症性疾患、または慢性喘息等の他の慢性炎症性障害、動脈性もしくは移植後のアテローム性動脈硬化、子宮内膜症、ならびに腫瘍性疾患、例えばいわゆる充実性腫瘍および液性腫瘍（白血病等）は、脱調節された血管形成と関連していることが知られている。
【０００４】
脈管系およびその構成要素の成長および分化を調節しているネットワークでは、胚発生および正常な成長両方の間に、ならびに数多くの病理学的異常および疾患において、「血管内皮成長因子」（ＶＥＧＦ、元々は「血管透過因子」、ＶＰＦと呼ばれていた）として知られる血管新生因子が、その細胞受容体とともに中心的な存在を成す（Ｇ． Ｂｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ６：４５４−４５６（１９９６）を参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）と関連した二量体のジスルフィド連結４６ｋＤａの糖タンパク質であり、正常細胞株および腫瘍細胞株により生成され、内皮細胞特異的マイトジェンであり、ｉｎ ｖｉｖｏ試験系（例えばウサギ角膜）において血管形成活性を示し、内皮細胞および単球に対し走化性であり、内皮細胞において、毛細血管の形成中の細胞外基質のタンパク分解に関与するプラスミノーゲン活性化因子を誘発する。同程度の生物活性を示すＶＥＧＦの多くのイソ型が知られているが、それらを分泌する細胞の型およびそのヘパリン結合能において異なっている。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃ等、ＶＥＧＦファミリーの他のメンバーがある。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜透過性受容体チロシンキナーゼである。それらは、７つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインにより特徴付けられる。ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる。）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる。）、およびＶＥＧＦＲ−３等、ＶＥＧＦ受容体の様々な型が知られている。
【０００７】
数多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。これは、腫瘍細胞から放出されたＶＥＧＦが毛細血管の成長およびパラクリン的な腫瘍内皮の増殖を刺激し、改善された血液供給により腫瘍成長を加速するという仮説へとつながった。増加したＶＥＧＦ発現は、神経膠腫に罹患した患者における脳浮腫の発生を説明し得る。ｉｎ ｖｉｖｏにおける腫瘍血管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された研究により示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体、情報伝達を阻害した優性阻害ＶＥＧＦＲ−２変異、およびアンチセンスＶＥＧＦ ＲＮＡ技術により達成された。すべての手法は、腫瘍血管形成の阻害の結果、ｉｎ ｖｉｖｏでの神経膠腫細胞株おおびその他の腫瘍細胞株の成長の低減をもたらした。
【０００８】
血管形成は、約１〜２ｍｍの直径より大きく成長する腫瘍の絶対的必須条件とみなされており、この限度までは、酸素および栄養は拡散により腫瘍細胞に供給され得る。したがって、その起源および原因にかかわらず、あらゆる腫瘍は、ある特定のサイズに達した後は、その成長を血管形成に依存する。
【０００９】
次の３つの主要な機序が、腫瘍に対する血管形成阻害の活性において重要な役割を担っている：１）細胞死および増殖の間で達成される均衡により正味の腫瘍成長が見られなくなる、血管、特に毛細血管の無血管休止腫瘍への成長の阻害、２）腫瘍への、および腫瘍からの血流の欠如による、腫瘍細胞の移動の防止、ならびに３）内皮細胞増殖の阻害と、それを介した、通常は血管の内側を覆う内皮細胞による周囲組織へのパラクリン成長刺激作用の回避。Ｒ． Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｊ． Ｂｅｅｂｅ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， １１：７７−１１４（２００１）を参照されたい。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管透過性増大および浮腫の形成に寄与することが知られている唯一の血管形成成長因子であるという点で独特である。確かに、他の多くの成長因子の発現および投与と関連した血管透過性増大および浮腫は、ＶＥＧＦ産生により媒介されるようである。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症は、多数の組織におけるＶＥＧＦの著しい上方調節をもたらし、したがって、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害が関与する状況が、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ媒介応答を誘発する。血管透過性増大、関連浮腫、経内皮交換の改変、および高分子管外遊出は多くは漏出を伴い、過度の基質堆積、異常な間質増殖、線維症等をもたらし得る。したがって、ＶＥＧＦ媒介透過性増大は、これらの病因特性を有する障害に著しく寄与し得る。したがって、血管形成の調節因子が重要な治療標的となっている。
【００１２】
既存の脈管構造から新たな血管を発生させる過程である血管形成、および小血管のより大きな導管血管への再形成である動脈形成は共に、成人組織における血管成長の生理学的に重要な側面である。これらの血管成長の過程は、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期等の有益な過程に必要である。また、それらは、新生物の成長、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、ある特定の形態の黄斑変性症、およびある特定の炎症性病変等の病態の発生に必要である。こうした背景における血管成長の阻害はまた、前臨床動物モデルにおいて有益な効果を示している。例えば、血管内皮成長因子またはその受容体を阻止することによる血管形成の阻害は、腫瘍成長および網膜症の阻害をもたらした。また、関節リウマチにおける病的パンヌス組織の発生は血管形成が関与し、血管形成の阻害により阻止され得る。
【００１３】
血管成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管障害、および脳梗塞等の虚血誘発性病変の処置のための潜在的な実用性を有する。虚血組織における新たな血管の発生および／または小血管の拡大は、虚血組織の死滅を防止し組織修復を誘発する。ある特定の疾患、例えば網膜症（糖尿病性網膜症を含む）等の眼球新血管形成、加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチ）等の炎症性疾患、または慢性喘息等の他の慢性炎症性障害、動脈性もしくは移植後のアテローム性動脈硬化、子宮内膜症、ならびに腫瘍性疾患、例えばいわゆる充実性腫瘍および液性腫瘍（白血病等）は、脱調節された血管形成と関連していることが知られている。
【００１４】
ＷＯ０５／０７０８９１号（参照によりその全内容が本明細書に組み入れられる。）は、以下の参照化合物１を含むＶＥＧＦ阻害剤として有用なある特定のベンゾモルホリン誘導体を記載している。
【００１５】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０５／０７０８９１号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｇ． Ｂｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ６：４５４−４５６（１９９６）
【非特許文献２】Ｒ． Ｃｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｊ． Ｂｅｅｂｅ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， １１：７７−１１４（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明のベンゾモルホリン化合物は、従来技術における最も近い化合物、すなわち参照化合物１と比較して、予想外の利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の記述）
癌および血管形成の処置に有用な化合物のクラスは、下記化合物Ａ
【００２０】
【化２】
その活性代謝産物、塩および溶媒和物により定義される。
【００２１】
また、本発明は、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体とともに上述の化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００２２】
また、本発明は、上記化合物を
単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における癌を処置する方法に関する。
【００２３】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における血管形成を阻害する方法に関する。
【００２４】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における腫瘍を処置する方法に関する。
【００２５】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における腫瘍成長を阻害する方法に関する。
【００２６】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における腫瘍サイズを低下させる方法に関する。
【００２７】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象における腫瘍の転移を阻害する方法に関する。
【００２８】
また、本発明は、上記化合物を単独または別の治療薬剤と組み合わせて使用して、対象におけるＶＥＧＦ媒介障害を処置する方法に関する。
【００２９】
本発明は、さらに、化合物Ａ、
その塩および溶媒和物を調製するための方法であって、下記式Ｉ
【００３０】
【化３】
の化合物を、下記式ＩＩ
【００３１】
【化４】
（式中、Ｒｘは任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。）の化合物と、
（１）極性溶媒、および
（２）塩基の存在下で接触させるステップを含む方法に関する。
【００３２】
好適な極性溶媒は、エステル、例えば酢酸アルキル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、アミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド等）、塩素化炭化水素（例えば塩素化ベンゼン、塩化メチレン、ジクロロエタン等）、エーテル（例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ピリジンおよびｎ−メチルモルホリン、またはこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。好ましい極性溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびＮ−メチルピロリジノン（「ＮＭＰ」）を含む。
【００３３】
好適な塩基は、金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等）、有機第３級アミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等）、金属アルコキシド（例えばカリウムもしくはナトリウムメトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシド等）、金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム等）、重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウムもしくはカリウム等）、リチウムアミド（例えばリチウムジイソプロピルアミド等）、リチウムアルキル（例えばブチルリチウム等）、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリン、またはこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに制限されない。好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを含む。
【００３４】
本発明は、さらに、式ＩＩの化合物が、
【００３５】
【化５】
である方法に関する。
【００３６】
本発明は、さらに、式ＩＩの化合物が、
【００３７】
【化６】
を、下記式ＩＩＩ
【００３８】
【化７】
の化合物と、
（１）極性溶媒、および
（２）塩基の存在下で接触させることにより調製される方法に関する。
【００３９】
本発明は、さらに、式ＩＩＩの化合物が、
【００４０】
【化８】
である方法に関する。
【００４１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物が、式ＩＶ
【００４２】
【化９】
の化合物を、式Ｖ
【００４３】
【化１０】
の化合物と、Ｎ−メチルピロリジノンおよびカリウムｔ−ブトキシドの存在下で接触させることにより調製される方法に関する。
【００４４】
本発明は、さらに、式ＩＶの化合物が、式ＶＩ
【００４５】
【化１１】
の化合物を、ＢＨ３、ＭｅＯＨおよびＨＣｌと接触させることにより調製される方法に関する。
【００４６】
本発明は、さらに、式ＶＩの化合物が、式ＶＩＩ
【００４７】
【化１２】
の化合物を、式ＶＩＩＩ
【００４８】
【化１３】
の化合物と、炭酸カリウムおよびトルエンの存在下で接触させることにより調製される方法に関する。
【００４９】
本発明は、さらに、上記方法のいずれかにより作製される化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
発明者らは、化合物Ａおよびその塩が、従来技術において見られる構造的に最も近い化合物、すなわち参照化合物１と比較して、目覚しい予想外の利点を有することを発見した。具体的には、参照化合物１と比較して、本発明の化合物は、著しく改善されたｉｎ ｖｉｖｏ特性を示す。
【００５１】
化合物Ａおよび参照化合物１はともに、以下の表１に示されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞系アッセイにおいてＶＥＧＦ誘発増殖を強く阻害する（このアッセイはＷＯ０５／０７０８９１号に記載されている。）。
【００５２】
【表１】
【００５３】
以下の表２〜６は、（１）参照化合物（遊離塩基）１、（２）化合物Ａ（遊離塩基）、および（３）化合物Ａの塩酸塩に対する、血管形成のラット角膜ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて得られた結果を記載している。ＶＥＧＦ誘発ラット角膜血管形成アッセイは、以下の手順に従い行われた。
【００５４】
生存時の特徴：体重約２５０グラムの雌ＣＤラットをそれぞれ６つの処置群のうちの１つに無作為に割り当てた。手術日に、イソフルランを使用してラットを一時的に麻酔した。角膜の中線に沿って縦切開を行い、ポケットを形成して間質の結合組織層を分離した。ポケットの頂点から角膜輪部までの距離は約１．８ｍｍであった。予め浸漬したナイロンフィルタディスクをポケットの頂点に挿入した（対照処置群の場合、ウシ血清アルブミンを含有する緩衝液中にディスクを浸漬し、残りの処置群の場合、ウシ血清アルブミンおよび血管形成を誘発するためのヒトＶＥＧＦを含有する緩衝液中にディスクを浸漬した）。次いで、異なる処置群に対し、ビヒクル（Ｏｒａ Ｐｌｕｓ（商標）、市販のビヒクル）、またはビヒクル中に配合された指定量の試験化合物のいずれかを、毎日投与した。
【００５５】
試験終了および分析： ７日後、ラットを安楽死させ、Ｎｉｋｏｎ ＳＶ−３ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｌｉｔ Ｌａｍｐを使用して、移植された角膜を撮影した。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像分析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ）を使用して、デジタル画像から数値データを生成した。各角膜画像上で、（１）角膜輪部からのディスク配置距離、（２）ディスク配置距離の中点での垂直線に交差する血管の数、および（３）閾値化および自動化ピクセル計数により決定される血管面積の、３つの評価項目を分析した。血管の数は血管面積とよく相関していたため、この評価項目（血管数）のみを表に示す。
【００５６】
統計分析：一元配置ＡＮＯＶＡを使用したＳｔａｔＶｉｅｗ統計プログラム、次にＦｉｓｈｅｒの最小有意差検定により結果を分析した。データは平均±標準誤差として表され、またＰ＜０．０５を有意とみなした。
【００５７】
ＡＵＣおよびＥＤ５０値は、当技術分野において周知の方法を使用して計算した。
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】
【表６】
【００６３】
表２および３を検討すると、以下の２つの主要な点が認識され得る。
（１）化合物Ａ（遊離塩基）は、０．１６ｍｐｋ対＞０．３ｍｐｋという参照化合物１（遊離塩基）よりも顕著に低いＥＤ５０を有する。
（２）同じ用量では、化合物Ａ（遊離塩基）は、試験用量にわたり、参照化合物１（遊離塩基）において観察されるものよりも一貫して高い曝露を有する。この観察は、表７に示されるように、参照化合物１と比較してラットにおける化合物Ａの優れた薬物動態プロファイルと相関する。
【００６４】
表４〜６は、ＨＣｌ塩として投与された場合の、ラット角膜血管形成アッセイにおける化合物Ａの薬理活性を示す。化合物Ａの塩酸塩に対する実験番号２におけるＥＤ５０でのＡＵＣの値（表５に示される。）が、化合物Ａの塩酸塩に対し行われた他の２つの実験および遊離塩基に対し行われた実験から得られたデータと明らかに一致していないことが分かる。この相違の理由は不明であるが、実験番号２において得られた薬物動態データ（表５）が化合物Ａの特性を代表するものであるとは考えられない。
【００６５】
化合物ＡのＨＣｌ塩に対し行った他の２つの試験（すなわち表４および６）、ならびに化合物Ａの遊離塩基に対し行った試験（表３）におけるＥＤ５０での平均ＡＵＣを比較すると、表６に報告されているＨＣｌ塩の実験番号３から得られた値に類似している（３１３ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ対３３８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）。結果として、ラット角膜血管形成モデルにおける化合物Ａの効用を示すものとして、実験番号３からのデータ（ＥＤ５０＝０．１４ｍｇ／ｋｇ、ＥＤ５０でのＡＵＣ＝３３８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）を使用する。
【００６６】
表７は、参照化合物１および化合物Ａの薬物動態プロファイルに関する追加の情報を提供する。この表に含まれるデータは、当技術分野において周知の方法を使用して得た。
【００６７】
【表７】
【００６８】
以下の表８〜１４は、化合物Ａを使用した様々なｉｎ ｖｉｖｏ異種移植片腫瘍モデルにおいて得られた結果を示す。使用された手順は、当技術分野では周知である。概説すると、対象となる腫瘍細胞株を培養液中で展開し、採取し、５〜８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０）に皮下注射する。続いて、腫瘍細胞チャレンジから１０日目〜２８日目までの任意の時点で化合物の強制経口投与を開始し、実験期間中１日１回継続する。腫瘍成長の進行を三次元カリパス測定により追跡し、時間の関数として記録する。最初の統計分析は反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により行い、次いで複数の比較のためにＳｃｈｅｆｆｅ事後試験を行う。ビヒクル単体（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ（商標））を対照として使用した。
【００６９】
【表８】
【００７０】
【表９】
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
【００７３】
【表１２】
【００７４】
【表１３】
【００７５】
【表１４】
【００７６】
以下の表１５は、化合物Ａがｉｎ ｖｉｖｏ骨転移モデルにおいて試験された際に得られた結果を示す。データの生成に使用された手順は以下の通りである。
【００７７】
材料および方法
ＭＤＡ−２３１ Ｌｕｃ細胞（１×１０５）を、４〜６週齢の雌の無胸腺ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）の心臓の左心室に注射した。全身の生体発光により肯定的な心臓内注射を確認し、マウスを群に無作為に割り当てた（ｎ＝１０）。それぞれの群について、次の４種類の処置のうちの１つにより、０日目から処置を開始した：ビヒクルとしてＯｒａ−Ｐｌｕｓ経口１日１回、組み換えＯＰＧ（ＯＰＧ−Ｆｃ）３．０ｍｇ／ｋｇ皮下を週３回、化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ経口を１日２回、および化合物Ａ経口を１日１回。Ｉｎ ｖｉｖｏ生体発光は、週２回ＩＶＩＳ−２００画像化システム（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）により行った。画像化の１５分前に、マウスに１５０ｍｇ／ｋｇのルシフェリンを腹腔内投与した。後肢の大腿／脛骨領域を含む対象領域に対して、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）により画像を収集および分析した。
【００７８】
【表１５】
【００７９】
適応
本発明の化合物は、血管形成関連疾患の予防または処置に有用であるが、これらに制限されない。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性等のキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、治療において抗新生物薬として、またはＶＥＧＦの有害効果を最小限化するために有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌よび皮膚癌（扁平上皮癌を含む）等の癌腫；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄細胞系列の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）；間葉性起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびにその他の肉腫、例えば軟組織および骨を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；ならびにその他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）を含むがこれらに制限されない、癌および転移を含む新生物の処置に有用である。
【００８１】
好ましくは、化合物は、肺癌、直腸癌および乳癌から選択される新生物の処置に有用である。
【００８２】
化合物はまた、眼科的病状、例えば角膜移植拒絶反応、眼球新血管形成、損傷後または感染後の血管形成を含む網膜血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍等の潰瘍性疾患；小児血管腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｈｅｍａｇｉｎｏｍａ）を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および骨の虚血壊死等の悪性ではない病態；ならびに子宮内膜症等の女性生殖器系の障害の処置に有用である。化合物はまた、浮腫、および血管透過性増大の状態の処置に有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療に有用である。これらの化合物は、炎症性リウマチまたはリウマチ性疾患、特に運動器官における兆候、例えば各種炎症性リウマチ性疾患、特に関節リウマチ、若年性関節炎もしくは関節症性乾癬を含む慢性多発性関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症性疾患、混濁性浸出、膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症もしくは混合膠原病；感染後関節炎（身体の罹患部位において、もしくはその中に見ることができる生きた病原体がない場合）、血清反応陰性脊椎関節炎、例えば強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ａｎｋｙｌｏｓａｎｓ）；脈管炎、サルコイドーシスもしくは関節；またはさらにこれらの任意の組み合わせの処置に使用することができる。炎症関連疾患の例は、滑膜性炎症、例えば、特定の形態の滑膜炎のいずれか、特に滑液嚢滑膜炎および化膿性滑膜炎の形態のものを含む滑膜炎（ただし結晶誘発性ではない）である。例えば、当該滑膜性炎症は、疾患、例えば関節炎、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは変形性関節炎を引き起こし得るかまたはそれらと関連し得る。本発明は、さらに、腱画および腱鞘の領域における関節または運動器官の炎症、例えば炎症性疾患または状態の全身的処置に適用可能である。例えば、当該炎症は、疾患を引き起こし得るかまたは疾患と関連し得、あるいはさらに（本発明のより広範な意味において）、例えば腱付着部障害（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群および腱筋炎（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）等の特定の状態において、外科的介入と関連し得る。本発明は、さらに、皮膚筋炎および筋炎を含む結合組織の炎症、例えば炎症性疾患または状態の処置に特に適用可能である。
【００８４】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管形成、冠動脈および脳側副路（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｌｌａｔｅｒａｌｓ）、虚血性四肢血管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、猫ひっかき病、ルベオーシス、血管新生緑内障、および糖尿病性網膜症または黄斑変性症と関連したもの等の網膜症等の疾患状態に対する活性薬剤として使用することができる。さらに、これらの化合物のいくつかは、充実性腫瘍、悪性腹水、造血器癌および過剰増殖性障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーブス病）、ならびに嚢胞（例えば卵巣支質の血管過剰増生、多嚢胞性卵巣症候群の特徴（スタイン−レーベンタール症候群））に対する活性薬剤として使用することができるが、これは当該疾患が成長および／または転移のためには血管細胞の増殖を必要とするためである。
【００８５】
さらに、これらの化合物のいくつかは、熱傷、慢性肺疾患、脳梗塞、ポリープ、過敏症、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高所外傷または低酸素症誘発性脳浮腫または肺浮腫、眼球および黄斑浮腫、腹水、ならびに、血管透過性増大、浸出、滲出、タンパク質管外遊出、または浮腫が疾患の兆候であるその他の疾患に対する活性薬剤として使用することができる。化合物はまた、タンパク質管外遊出がフィブリンおよび細胞外基質の沈着をもたらし、間質増殖（例えば線維症、肝硬変および手根管症候群等）を促進する疾患の処置に有用である。
【００８６】
本発明の化合物はまた、細菌性、真菌性、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。
【００８７】
また、本発明の化合物は、望ましくない血管形成、浮腫、または間質沈着が、外傷、放射線、脳梗塞、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性ループス、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および炎症性リウマチまたはリウマチ性疾患の後に、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染症およびトキソプラズマ症等のウイルス感染において生じる状態の処置にも有用である。化合物はまた、皮下脂肪の低減および肥満の治療にも有用である。
【００８８】
また、本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性に加え、眼球および黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後の合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールス病等の眼症状の処置にも有用である。
【００８９】
また、本発明の化合物は、充実性腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫および骨肉種）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、腫瘍誘発性胸水または心外膜液、ならびに悪性腹水等の癌関連の適用症にも有用である。
【００９０】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。
【００９１】
化合物、塩等に対し複数形が使用される場合、単数の化合物、塩等もまた意味するとみなされる。
【００９２】
定義
「血管形成」は、組織内かん流（ｔｉｓｓｕｅ ｐｅｒｆａｓｉｏｎ）に有益となる、既存の血管床の任意の改変、または新たな脈管構造の形成として定義される。これは、既存の血管からの内皮細胞の発生による新たな血管の形成、または、サイズ、成熟度、方向または流動性を改変して組織の血液かん流を改善する既存の血管の再形成を含む。
【００９３】
「癌」および「癌性」という用語は、本明細書において使用される場合、典型的には無秩序な細胞成長により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは説明する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病が含まれるが、これらに制限されない。当該癌のより具体的な例には、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、および頭頸部癌が含まれる。「処置する」、「処置」、および「治療」という用語は、本明細書において使用される場合、治癒的療法、予防的治療、および防止的治療を指す。
【００９４】
「哺乳動物」という用語は、本明細書において使用される場合、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコを含む哺乳動物として分類される任意の哺乳動物を指す。本発明の好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００９５】
「処置」（または「処置する」）という用語は、治癒的処置および予防的処置（障害の発病の全体的な予防、または個体における障害の臨床的に明らかとなる前の段階の開始の遅延のいずれか）を含む。
【００９６】
「治療上効果的」という語句は、典型的に代替療法と関連する副作用を回避しながら、各薬剤のみの処置において障害の重症度および発生頻度の改善の目標を達成する各薬剤の量を特定するように意図される。例えば、効果的な新生物治療薬剤は患者の生存性を延長し、新生物と関連して急速に増殖する細胞成長を阻害し、または新生物の退行を達成する。
【００９７】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００９８】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせとして、１個または２個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、当該環は融合するように互いに結合していてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニル等の芳香族基を包含する。より好ましくは、アリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノ等の１個以上の置換基を有してもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００９９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有するアリール基系を指し、環窒素および硫黄原子（複数可）は、任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）は、任意選択で４級化されている。例には、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル等；硫黄原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。前記「ヘテロアリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノ等の１個以上の置換基を有してもよい。
【０１００】
「含む」という用語は、非制限的となるように意図され、示された構成要素を含むがその他の要素を除外しない。
【０１０１】
「活性代謝産物」という用語は、本明細書において使用される場合、以下の化合物のいずれかを指す。
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
本発明はまた、前述されたものを含む、急性または慢性の血管形成媒介疾患の状態の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。
【０１０４】
本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤とともに本発明の化合物の治療上効果的な量を含む、薬学的組成物を含む。
【０１０５】
本発明はまた、血管形成関連障害を有する、または罹患しやすい患者における当該障害を処置する方法を含み、方法は、本発明の化合物の治療上効果的な量で患者を処置するステップを含む。
【０１０６】
組み合わせ
本発明の化合物は、唯一の活性医薬品として投与することができるが、それはまた、１種以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療薬剤は、同時に、もしくは異なる時点で順次投与される別個の組成物として製剤化することができ、または、治療薬剤は、単一の組成物として与えることができる。
【０１０７】
「同時療法」（または「併用療法」）という語句は、本発明の化合物およびその他の医薬品の使用の定義において、混合薬の有益な効果を提供する投薬計画における各薬剤の順次的な投与を包含するよう意図され、また、固定比率のこれらの活性薬剤を有する単一のカプセル、または各薬剤の複数の別個のカプセル等としての、実質的に同時であるこれらの薬剤の同時投与を包含するように意図される。
【０１０８】
具体的には、本発明の化合物の投与は、例えば放射線治療または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤等の、新生物の予防または処置における当業者に知られた追加の治療と併用されてもよい。
【０１０９】
固定用量として製剤化された場合、当該複合製品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を使用する。本発明の化合物はまた、複合製剤が不適切である場合、既知の抗癌薬または細胞毒性薬とともに順次的に投与することができる。本発明は投与の順番において制限されず、本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与前、投与と同時、または投与後のいずれかに投与することができる。
【０１１０】
現在、原発腫瘍の標準的処置は、外科的切除に続く放射線またはＩＶ投与化学療法からなる。典型的な化学療法の投薬計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は、最大耐量のすぐ下であり、したがって用量規定毒性は、典型的には吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少等を含む。
【０１１１】
商業的使用、臨床的評価および臨床前開発において利用可能な抗新生物薬剤は数多くあり、これは複合薬化学療法による新生物の処置のために選択される。当該抗新生物薬剤は、いくつかの主要な区分、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化薬剤、代謝拮抗薬剤、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン型薬剤および種々雑多な薬剤の区分に分類される。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬剤の第１のファミリーは、代謝拮抗型／チミジル酸合成酵素阻害抗新生物薬剤からなる。好適な代謝拮抗抗新生物薬剤は、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン複合体、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択され得るが、これらに制限されない。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬剤の第２のファミリーは、アルキル化型抗新生物薬剤からなる。好適なアルキル化型抗新生物薬剤は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓ−ｔｉｎｅ）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａモル）からなる群から選択され得るが、これらに制限されない。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬剤の第３のファミリーは、抗生物質型抗新生物薬剤からなる。好適な抗生物質型抗新生物薬剤は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ（ａｚｉｎｏ−ｍｙｃｉｎ−Ａ）、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ Ｂ）、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン−Ａ（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ−Ａ）、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリホージン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオネクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ−Ａ）、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリンＡ（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ Ａ）、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシンからなる群から選択され得るが、これらに制限されない。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬剤の第４のファミリーは、チューブリン相互作用薬剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤を含む抗新生物薬剤の種々雑多なファミリーからなり、a−カロテン、a−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８、クランフェナー（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、キュラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、イオニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ （ＵＳ） ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼ ネクシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリーＳＵＮ ０２３７、サントリーＳＵＮ ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに制限されない。
【０１１６】
代替として、本発明の化合物はまた、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン、オクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９クロリド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、サイロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン−イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダール等の、他の抗新生物薬剤との同時療法において使用され得る。
【０１１７】
代替として、本発明の化合物はまた、以下を含むＶＥＧＦＲ阻害薬との同時療法においても使用することができる。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン、
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン、
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン、
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド．
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド。
【０１１８】
以下の特許および特許出願に記載のその他の化合物も併用療法において使用することができる：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６，２３５，７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５，９９０，１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、少なくとも１種の抗血管形成薬剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性各種、およびこれらの組み合わせおよび複合体を含むが、これらに制限されない。薬剤は、作動薬、拮抗薬、アロステリック調節因子、トキシンであってもよく、またはより一般的には、その標的を阻害または刺激するように作用し、それにより細胞死を促進または細胞成長を停止させることができる。
【０１２０】
例示的な抗腫瘍薬剤は、乳癌または他の形態の癌を処置するために使用することができるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ならびに、非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌を処置するために使用することができるＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、およびＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エプラツズマブ）、慢性骨髄性白血病および消化管間質腫瘍を処置するために使用することができるＧＬＥＥＶＡＣ（商標）、ならびに非ホジキンリンパ腫の処置に使用することができるＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）を含む。
【０１２１】
例示的な抗血管形成薬剤は、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害薬剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ薬剤（例えば、ＶＥＧＦ、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えばＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）、および抗ＶＥＧＦ受容体薬剤（例えば、ＶＥＧＦ受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害薬剤（例えば、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えばＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）およびＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ）ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２薬剤（例えば、Ａｎｇ１およびＡｎｇ２またはそれらの受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋ）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害薬剤を含む。また、本発明の薬学的組成物は、肝細胞成長因子（ＨＧＦ、散乱因子とも呼ばれる。）等の成長因子に特異的に結合しその活性を阻害する１つ以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、およびその受容体「ｃ−Ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、さらにｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の小分子阻害剤も含み得る。
【０１２２】
他の抗血管形成薬剤は、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ薬剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリン（ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒｉｎ）ドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国公開２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体また抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；第５，７２８，８１３号；第５，９６９，１１０号；第６，５９６，８５２号；第６，２３２，４４７号；第６，０５７，１２４号およびそれらの特許ファミリーメンバー）、ならびに抗−ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）およびＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、ならびにＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬剤（例えば、ＰＤＧＦＲキナーゼに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）を含む。
【０１２３】
さらなる抗血管形成／抗腫瘍薬剤は、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８ Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５，（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ） ＤＡＣ：抗血管形成剤、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（協和発酵、日本）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲン−Ｅフラグメント、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（そーせい、日本）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；Ｂｅｎｅｆｉｎ、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０、（武田、日本）；ＦＲ−１１１１４２、（藤沢、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮成長因子拮抗薬、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；癌治療、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管形成阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ ａｎｄ ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子治療、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；塩酸エンザスタウリン（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡおよびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管形成阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦ拮抗薬、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ起源抗血管形成剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンジタイド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ８０６２、（味の素、日本）；ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子系、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ１０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０、（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管形成、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１α阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３、（キリンビール、日本）；薬物送達システム、眼球内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、ａｎｄ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ ａｎｄ ＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡおよびＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫおよびＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡおよびＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６、（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ１４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田、日本およびＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；Ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮成長因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬、日本）；ＲＧ １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌治療、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；Ｈｏｎｏｋｉｏｌ、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２、（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節因子、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３、（ツムラ、日本）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）； 切断された可溶性ＦＬＴ１（血管内皮成長因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ならびに、トロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を含む。
【０１２４】
代替として、本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦ拮抗薬、ｐ３８阻害剤を含むその他のキナーゼ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤（例えばパニツムマブ）、ＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ’ｓ、aｖb３阻害剤、ホスファチジルイノシトール（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｉｔｉｓｏｌ）３−キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ／ＰＣＫ 阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えばＶｅｌｃａｄｅ（商標））、Ｔｒａｉｌ受容体作動薬（例えばＡＭＧ ６５５）、Ｔｒａｉｌ（例えばＡＭＧ９５１）、ＸＩＡＰ阻害剤、ＢＣＩ２阻害剤、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤（例えばＡＭＧ１０２）、およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えばＷＯ０６／１１６７１３および米国逐次番号１１／８７９，０３４に記載の化合物等）の、他の抗新生物薬剤との同時療法において使用され得る。
【０１２５】
また、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和も本発明の化合物のファミリーに含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。薬学的に許容される限り、塩の性質は重大ではない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。当該無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスから選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、b−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される塩、または、１級、２級および３級アミン、環式アミンを含む置換アミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン等を含む有機塩基から作製される塩を含む。これらの塩のすべては、従来の手段を用いて、例えば適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることにより、本発明の対応する化合物から調製することができる。同じ分子内に塩基性基および酸性基が存在する場合、本発明の化合物はまた分子内塩を形成し得る。
【０１２６】
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下の手順に従い合成することができる。
【０１２７】
本明細書全体を通して、以下の略称が使用される。
ＢＨ３ − ボラン
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＨＣｌ − 塩酸
ＫＯｔ−Ｂｕ − カリウムブトキシド
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ − メタノール
ＮＭＰ − Ｎ−メチルピロリジノンまたは（１−メチル−２−ピロリジノン）
Ｋ２ＣＯ３ − 炭酸カリウム
Ｔｏｌ − トルエン
【実施例１】
【０１２８】
【化１５】
７−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド
【０１２９】
標題の化合物を以下に説明するように合成した。
【０１３０】
【化１６】
【０１３１】
７−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２）
Ｋ２ＣＯ３（２５０ｇ、１．８モル、４等量）を、３Ｌ丸底フラスコ内で水（１１００ｍＬ）に溶解し、３回真空脱気し、次いで０〜５°℃に冷却した。４−アミノレゾルシノールＨＣｌ（７３ｇ、０．４５モル、１等量）を強い窒素パージ下に添加し、青色溶液を再び３回脱気した。クロロアセチルクロリド（４５ｍＬ、６４ｇ、０．５７モル、１．２５等量）をトルエン（２２５ｍＬ）に溶解し、温度を５℃未満に維持しながら１時間かけて添加した。氷浴を取り外し、混合物（懸濁した結晶性生成物の二相性）を一晩撹拌した。次いで中間体２を濾過により単離し、水洗（５５０ｍＬ）および乾燥後に５３ｇ（７１％）を得た。
【０１３２】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（３）
２Ｌ丸底フラスコに、７−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２）（３０．５ｇ、１８５ｍモル）および無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）をＮ２下で投入した。懸濁液を５°℃に冷却し、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、４８０ｍｌ、４８０ｍモル、２．６当量）を、生成したＨ２を除去するためにＮ２気流下で４０分かけて添加した。添加が完了したら（Ｔ＝１５°℃）、無色となった溶液を氷浴から取り出し、周囲温度まで温めた。一晩撹拌後、一定量をＭｅＯＨで反応停止してＨＰＬＣで分析した。
【０１３３】
Ｎ２気流下でＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を徐々に（１時間）添加することで、溶液を反応停止した。次いで混合物を周囲温度で６時間撹拌し、ボレート錯体を生成物とトリメチルボランに完全に分解させた。
得られた溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、メタノールで洗浄し、淡黄色の残留物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した。次いで溶液をＮ２下で氷浴中で冷却し、ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍモル、１．０８等量）を１０分かけて添加すると、明るい青色の溶液中に懸濁した白色結晶固体として生成物を得た。ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を３０分かけて添加し、混合物を周囲温度で一晩熟成させた。淡青色の固体を濾過し、ほぼ白色となるまでＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥させると、３２．７ｇの（９５％）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（３）を得た。
【０１３４】
７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン （５）
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、無水物９９．５％（１２．６Ｌ）を、周囲温度で１００Ｌ反応器内に投入し、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（３）（１．５７７９Ｋｇ、８．４１モル、１．５当量）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（４）（１．２５３９Ｋｇ、５．６１モル、１．０当量）を投入した。ＮＭＰの１．６Ｌ分を使用して反応器の壁を濯いだ。反応器の中身を１０℃に冷却した。反応器に対し、一連の３回の真空パージを行った。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、９４．０％以上（１．９２３５Ｋｇ、１７モル、３．０当量）の投入量を３つに分けて反応器内に供給した。
【０１３５】
最後にＮＭＰの１．７Ｌを濯ぎ用に添加した。反応器を真空／Ｎ２サイクルでさらに３回パージした。反応器の中身を１００℃に加熱し、続いて１１８ｒｐｍの撹拌速度で１８時間保持した。１８時間後４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリンが２２０ｎｍで０．５％未満の面積となった時を完了とした。反応器の中身を２５℃に冷却し、反応混合物に５．０ｇのＧＭＰペナルチメート（ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ）を播種し、次いで精製水９．３Ｌを１０分間かけて添加した。内部温度は３０℃上昇した。混合物を周囲温度に冷却し、精製水の残りの２２．５Ｌを徐々に投入した。反応器の中身を１９９ｒｐｍの撹拌速度で２５℃で１時間保持した。次いで濃いオフホワイトのスラリーを反応器から遠心分離機を通して容器に移した。濾過後、生成物の損失を最小限とするために、湿潤したケーキに再び濾液を循環させた。さらに、ＮＭＰ：水洗浄（２：１比、１０．５Ｌの水：５．２５ＬのＮＭＰ）を１回、および１５．８Ｌの水洗浄を１回行った。濾過および水／ＮＭＰによる濯ぎのための遠心分離機での回転速度は２３０ｒｐｍであった。水洗浄では４４４ｒｐｍに上げ、５１２ｒｐｍで２時間脱水した。
【０１３６】
（５）の再結晶化
１００Ｌ反応器に１４．７Ｌの精製水を投入し、２０℃に設定した。遠心分離機から湿潤したケーキを反応器内に移し、続いて１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、無水物、９９．５％（７．３５Ｌ）を投入した。反応器の中身を１３５ｒｐｍで１７時間かけて撹拌した。次いで濃いオフホワイトのスラリーを反応器から遠心分離機を通して容器に移した。濾過後、生成物の損失を最小限とするために、湿潤したケーキに再び濾液を循環させた。反応器を濯ぎ、湿潤したケーキを４５Ｌの精製水で数回に分けて洗浄した。遠心分離機での回転速度は、濾過に２３０ｒｐｍ、再循環に３４０ｒｐｍ、最初の１５Ｌの水洗に４１８ｒｐｍ、ならびに残りの水洗および脱水に５１３ｒｐｍであった。窒素下で１７時間、遠心分離機内で生成物の回転を維持した。続いて、バッチを高いＮ２流量で７日間、真空オーブン内で３５℃で乾燥させた。この過程により、７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン１．４００８Ｋｇ（７３％）を得た。（５）
【０１３７】
フェニル５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート（７）
精製水、ＵＳＰ（９．５Ｌ）を、１００Ｌ反応器内に２０℃で投入し、続いて炭酸カリウム（粉末３２５メッシュ、９８＋％、３．３１８３Ｋｇ、２４モル、２．５当量）、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（９４２ｇ、９．６モル、１．０当量）、および酢酸エチル（２８．２５Ｌ、３０倍体積）を投入した。追加の水２５０ｍＬを使用して、反応器の壁を濯いだ。反応器の中身を５℃に冷却し、２回の真空パージを行った。内部温度を３０℃以下に維持しながら、クロロギ酸フェニル、９９％（２．９７４Ｋｇ、１９モル、２．０当量）を徐々に投入した。添加の最後に、反応器温度を２０℃、撹拌速度を１４８ｒｐｍに設定した。反応器の中身を９０分間２０℃に保持すると、中間層に固体（生成物）を含む三相混合物を得た。固体を溶解させてよりサンプリングに適した二相混合物を得るために、反応器温度を３５℃に上げた。３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールが２２０ｎｍで０．５％未満の面積となった時を完了とした。撹拌を停止し、３５℃で層分離させた。水層を排出し、１０％の炭酸ナトリウム溶液（４．１５Ｌ）を投入して、３５℃で撹拌を再開した。３０分後、撹拌を停止した。層分離させ、水相を排出した。３５℃で有機相をさらに２回精製水で洗浄した（それぞれ６．５Ｌ）。最後の分離の後、有機層を８５℃のジャケット温度での蒸留に設定した。蒸留は、やや真空下（１２ｐｓｉ）で行い、全体で１８ＬのＥｔＯＡｃを回収した。
【０１３８】
反応器の中身を１．６℃／分の傾斜で０℃に冷却し、０℃で２時間保持した。次いで濃い白色懸濁液を反応器からＡｕｒｏｒａフィルタを通して容器に移した。濾過後、湿潤したケーキに再び濾液を循環させ、冷ＥｔＯＡｃ洗浄（２．０Ｌ）を１回行った。生成物を窒素下で３時間フィルタ上に保持してから、真空オーブンに移した。材料を強い窒素パージで３５℃で２日間乾燥させると、１００％分析的に純粋な生成物１．５４５０Ｋｇを得た（７４．３％収率）。後に、９９．８％分析的に純粋なカルバメートの９６．２３ｇ（４．６％）の物理的損失が、反応器内に観察された。ＭＬにおける損失は、３７５．８ｇ（１８％）、洗浄における損失は７８．７ｇ（３．８％）であった。
【０１３９】
標題化合物
１００Ｌの容器に、ＮＭＰ（無水、１９００ｍＬ）、（５）（１３７８ｇ、４．０７モル、１００モル％）および酢酸エチル（１２．５Ｌ）を投入した。容器を窒素でパージし、撹拌を２７６ｒｐｍに設定し、次いで懸濁液を６０℃°に加熱した。固体が溶解し、溶液を５ミクロンのインラインフィルタ（ポリプロピレン）を通して別個の１００Ｌ容器に入れた。最初の容器内で調製した５７°℃のＮＭＰ（１８５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）の混合物でフィルタを濯いだ。
【０１４０】
最初の容器に、ＮＭＰ（１１００ｍＬ）、（７）（１３４５ｇ、６．１６モル、１５１モル％）およびＥｔＯＡｃ（７１００Ｌ）を投入した。混合物を上述のように６０℃°に加熱して溶解させ、同じフィルタを通して第２の容器に入れた。ＮＭＰ（１８５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）からなる６０°℃の洗浄液をフィルタに通した。
【０１４１】
第２の容器に、カリウムｔ−ブトキシド（１．１ｇ）を投入し、容器を真空パージし、反応物を６５°℃に加熱した。３０分以内に、反応物中に結晶が形成した。３時間の熟成後、反応物を分析し、０．８ＬＣＡＰペナルチメート（ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ）が残留して完了しているとみなされた。
【０１４２】
混合物を２５℃に冷却し、一晩熟成させた。固体生成物を濾過によりＡｕｒｏｒａフィルタ（５ミクロンポリプロピレンフィルタクロス）内に回収し、容器内に残されたいかなる残留生成物も液体の再循環により回収した。生成物をＥｔＯＡｃ（４×２７００ｍＬ）で洗浄し、次いでＡｕｒｏｒａを通した窒素パージにより３日間乾燥させた。
【０１４３】
薄茶色の固体として、全体で１．７１４６Ｋｇ（９２％）の標題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ １０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．８１〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：４６３．１６１２実測値：４６３．１６３４。
【実施例２】
【０１４４】
化合物Ａ遊離塩基は、少なくとも３種の無水結晶形態およびメタノール溶媒和物として存在することが知られている。４つすべての形態は、独特の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、その主要なピークを以下に示す。
【０１４５】
【表１６】
【０１４６】
１０℃／分での加熱により、約１５０℃の温度で無水形態Ｉは無水形態ＩＩに転換され、２４０℃近傍で形態ＩＩは分解する。形態ＩＩＩは２３５℃近傍で分解する。メタノール溶媒和物は１３５℃近傍でメタノールを解放し、無水形態ＩＩに転換される。
【０１４７】
また、化合物Ａは、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸および塩酸と結晶塩を形成することが示されている。メシル酸塩は、独特の粉末Ｘ線回折パターンを有する少なくとも２つの結晶形態で存在することが知られており、そのうち主要なピークを以下に示す。
【０１４８】
【表１７】
【０１４９】
形態Ｉのメシル酸塩は、遊離塩基をＥｔＯＨに懸濁させ、若干モル過剰のメタンスルホン酸を添加し、加熱して溶解させ、徐々に室温まで冷却することにより形成した。次いで得られた固体を濾過により単離した。形態ＩＩのメシル酸塩は、遊離塩基をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に懸濁させ、若干モル過剰のメタンスルホン酸を添加し、加熱して溶解させ、徐々に室温まで冷却することにより形成した。次いで得られた固体を濾過により単離した。
【０１５０】
塩酸塩は、化合物Ａの遊離塩基のエタノール中溶液を調製し、撹拌および任意選択で加熱しながら塩酸を若干モル過剰で添加することにより形成する。加熱および冷却の適用ありおよびなしの両方において、自発的な塩の形成が生じた。塩酸塩は、単結晶Ｘ線分析により確認されている少なくとも１種の無水形態、および少なくとも１種の水和形態で存在することが知られている。塩酸塩の無水形態は結晶性であり、１０℃／分の速度で加熱すると２３０℃近傍で分解する。化合物Ａ塩酸塩の水和形態は、無水塩酸塩材料を水または塩酸の希釈水溶液に懸濁させることにより得られた。水和材料は結晶性であり、９０％相対湿度および２５℃で４モル当量までの水を自由に吸収することができ、１０℃／分の速度で加熱すると、１５０℃により完全に脱水され、１７０℃近傍で分解するようである。化合物Ａ塩酸塩の無水形態および水和形態の両方が独特の粉末Ｘ線回折パターンを有し、その主要なピークを以下に示す。
【０１５１】
【表１８】
【０１５２】
アセトン：水（１：１）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＴＨＦ：水（９：１）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、イソプロピルアセテート（ＩＰＡｃ）、トルエン、エタノール、エタノール：水（９：１）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ＩＰＡ：水（９：１）およびアセトニトリルのうちの１つ以上のハイスループットスクリーニングにより、見掛けのリン酸塩材料を生成した。まず、１）遊離塩基を結晶化ソースプレートに添加し、２）若干モル過剰の酸を添加し、３）結晶化溶媒を最終濃度約１６ｍｇ／ｍＬまで添加し、４）５５℃に１時間撹拌しながら加熱することにより、試料を調製した。次いで試料を濾過し、蒸発、冷却またはｎ−ブチルエーテルによる貧溶媒添加による結晶化のために分割した。結晶化プレートを遠心分離し、上澄みを吸引して、任意の得られた固体の顕微鏡およびＸＲＰＤ分析を行えるようにした。ソースプレートに残留したいかなる固体もまた、顕微鏡およびＸＲＰＤにより分析した。リン酸による実験の結果、２種の可能な結晶塩が得られた。
【０１５３】
上述のハイスループットスクリーニングにより、見掛けの硫酸塩材料を生成した。硫酸による実験の結果、２種の可能な結晶塩が得られた。
【０１５４】
上述のハイスループットスクリーニングにより、見掛けの塩酸塩材料を生成した。塩酸によるハイスループット実験の結果、２種の可能な結晶塩が得られた。
【０１５５】
上述のハイスループットスクリーニングにより、見掛けのメタンスルホン酸塩材料を生成した。メタンスルホン酸によるハイスループット実験の結果、３種の可能な結晶塩が得られた。
【０１５６】
当然ながら、塩は、上述の溶媒とは異なる有機溶媒を使用して生成することができることが理解される。有機および無機酸からの対イオン、好ましくはｐＫａ＜５であるものによる化合物Ａの他の酸付加塩が可能であると考えられる。また、遊離塩基のさらなる物理的形態および様々な塩が存在し得ることも理解される。
【実施例３】
【０１５７】
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ代謝産物プロファイリング
［１４Ｃ］−化合物Ａ（１０mＭ、０．５mＣｉ）、１ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム（ヒト、マウス、ラット、サル、ウサギ、イヌ）、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）、およびリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ）を含む温置混合物を調製した。ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）を添加することにより反応を開始させ、３７℃に維持された振盪水浴中で１時間温置を行った。１倍体積量のＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１混合物を添加することにより反応を停止し、ボルテックス混合し、１６０００×ｇで遠心分離した。ラジオマチック（ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）（b−ｒａｍ， ＩＮ／ＵＳ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＦＬ）検出器およびＬＴＱイオントラップ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）と連動した逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、Ａｇｉｌｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＥ）により、上澄みを分析した。ＨＰＬＣ分離は、４０℃に維持されたフェニル−ヘキシルルナ（１５０×４．６ｍｍ、５mｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ）カラムで、１ｍＬ／分で行った。以下の勾配条件で、Ｈ２Ｏ中１０ｍＭギ酸アンモニウム（溶媒Ａ）およびＭｅＯＨ中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）からなる２成分移動相を使用した：０〜２分、９５％Ａ；２〜１０分、９５〜７５％Ａ；１０〜４０分、７５〜６０％Ａ；４０〜６０分、６０〜５５％Ａ；６０〜７７分、５５〜２５％Ａ；７７〜７８分、２５〜５％Ａ；７８〜８３分、５％Ａ；８３〜８４分、５〜９５％Ａ；８４〜９０分、９５％Ａ。カラム後のフローを、８０％がラジオマチック検出器へ、残りの２０％がＭＳへ導入されるように分割した。ラジオ検出の前に、ラジオマチック検出器へのフローを３倍体積の液体シンチラント（ＵｌｔｉｍａＦｌｏｗ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と混合した。
【０１５８】
化合物Ａの実質的な代謝回転がすべての種で観察された。下記表１６に特定される以下の化合物は、すべての種において形成された有意な代謝産物であった。これらの同じ代謝産物は、ＮＡＤＰＨで強化された組み換えヒトシトクロムＰ４５０ ３Ａ４アイソフォームによる化合物Ａの温置後にも形成された。
【０１５９】
【表１９】
【０１６０】
代謝産物の化学構造の特定は、合成標準物質との比較により行った。当技術分野において知られた手順を使用して、化合物Ａ Ｎ酸化物の標準物質を合成した。残りの代謝産物は、以下のように合成した。
【０１６１】
【化１７】
７−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２６ｇ、３．３４ｍモル）、炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．３ｍモル）、および７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキノリン（１．０００ｇ、３．３４ｍモル）を８０℃で撹拌した。１７時間後、追加の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２６ｇ、３．３４ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。追加の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２５９ｇ、３．３３６ｍモル）および炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．３ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分割した。水相を分離してジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、橙褐色の油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ １２０ｇカラム、０〜５％メタノール−ジクロロメタンによる勾配溶離）で２回精製すると、橙色の油を得た。メタノールとすり混ぜ、得られた懸濁液をろ過すると、７−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．５６０ｇ、４０．５％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４１５．１；Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値４１４。
【０１６２】
【化１８】
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−オール
活性炭上１０重量％パラジウム（０．０５０ｇ、０．４７ｍモル）を、７−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．２５０ｇ、０．６０ｍモル）のエタノール（１０．０ｍＬ）中溶液に添加した。系内を排気して水素（ｇ）で３回パージし、次いでＨ２（ｇ）雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して濃縮すると、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−オール（０．２００ｇ、１０２％収率）を黄緑色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３２５．０；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４の計算値３２４。
【０１６３】
【化１９】
７−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミド
２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−オール（０．１２４ｇ、０．３８ｍモル）、４−ニトロフェニル５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート（０．１１ｇ、０．４０ｍモル）、およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を投入した。トリエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．１ｍモル）を添加し、系をアルゴンでパージし、管を封止した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇカラム、１００％酢酸エチルで１０分間、次いで５％メタノール／ジクロロメタンで２０分間）すると、７−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシア
【０１６４】
【化２０】
７−（６−（ベンジルオキシ）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２６ｇ、３．３４ｍモル）、炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．３ｍモル）、および６−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−７−メトキシキノリン（１．００ｇ、３．３４ｍモル）を８０℃で１８時間撹拌した。追加の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−オール塩酸塩（０．６２６ｇ、３．３４ｍモル）および炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．３ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分割した。水相を分離してジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、橙褐色の油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ８０ｇカラム、０〜５％メタノール−ジクロロメタンによる勾配溶離）で２回精製すると、橙色の油を得た。メタノールとすり混ぜ、得られた懸濁液をろ過すると、７−（６−（ベンジルオキシ）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．１５６ｇ、８３．６％収率）を橙色のガラスとして得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４１５．１；Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値４１４。
【０１６５】
【化２１】
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−７−メトキシキノリン−６−オール
活性炭上１０重量％パラジウム（０．１００ｇ、０．９４０ｍモル）を、７−（６−（ベンジルオキシ）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．１５６ｇ、２．７９ｍモル）のエタノール（２０．０ｍＬ）中溶液に添加した。系内を排気して水素（ｇ）で３回パージし、次いでＨ２（ｇ）雰囲気下で１８時間撹拌した。追加の活性炭上１０重量％パラジウム（０．１００ｇ、０．９４０ｍモル）を反応混合物に添加した。系内を排気して水素（ｇ）で３回パージし、次いでＨ２（ｇ）雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して濃縮すると、橙褐色の固体を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇカラム、０〜１００％（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンでの勾配溶離）すると、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−７−メトキシキノリン−６−オール（０．７３３ｇ、８１．０％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３２５．０；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４の計算値３２４。
【０１６６】
【化２２】
７−（６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミド
再封止可能な管に、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−７−メトキシキノリン−６−オール（０．２００ｇ、０．６１７ｍモル）、４−ニトロフェニル５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート（０．２４３ｇ、０．９２５ｍモル）、およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を投入した。トリエチルアミン（０．２５８ｍＬ、１．８５ｍモル）を添加し、系をアルゴンでパージし、管を封止した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分割した。水相を分離して酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄橙色の油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇカラム、５％メタノール−ジクロロメタンによる溶離）すると、黄色の油を得た。この材料をジクロロメタンとすり混ぜて濾過すると、７−（６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキサミド（０．１０４ｇ、３８％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６７】
【化２３】
エチルクロロオキシイミドアセテート（１５ｇ、０．１モル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬ中のプロパルギルアルコール（２９ｍＬ、０．５モル）およびＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ、０．１ｍモル）に、４時間かけて滴下により添加する。滴下が完了したら、反応混合物を濃縮してＥｔ２Ｏとすり混ぜる。固体を濾過して有機物を再び濃縮する。残りの油をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ：２０／８０）すると、５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを油として得る。残りのプロパルギルアルコールを、共沸によりｎ−ヘプタンから除去する。
【０１６８】
５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．０ｇ、２３ｍモル）およびＴＢＳＣＬ（３．７ｇ、２５ｍモル）のＤＭＦ中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍモル）を２０分かけて滴下により添加する。反応物を３０分間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、５％ＣｕＳＯ４（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮すると、エチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチルシリル）］オキシ｝メチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを油状物質として得る。
【０１６９】
エタノール（３０ｍＬ）中エチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチルシリル）］オキシ｝メチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．６８ｇ、５．９ｍモル）およびヒドラジン水和物（４４ｇ、８．８ｍモル）を６０℃に４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去すると、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール−３−カルボヒドラジドを橙色の結晶として得る。
【０１７０】
濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール−３−カルボヒドラジド（１．３２ｇ、４．９ｍモル）の混合物を０℃に冷却し、続いて温度を５℃に維持しながらＮａＮＯ２水溶液（０．４２ｇ、６．１ｍＬ）を滴下により添加する。１時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空下で濃縮すると、アジド（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（４）を褐色の結晶として得る。
【０１７１】
【化２４】
アジド（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（５）。
【０１７２】
０℃のアジド（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（４）（１００ｍｇ、０．６０ｍモル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９９ｍｇ、０．６５ｍモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４９ｍｇ、０．７１ｍモル）を添加した。４時間後、混合物を室温まで温め、さらに１４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、短いシリカゲルプラグを通して濾過した。プラグを冷ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濾液を真空下で濃縮すると、粗アジド（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（１５０ｍｇ、８９％収率）を白色の固体として得、さらなる精製なしにその後の処理に進めた。ＭＨ＋＝２８３．１。
【０１７３】
【化２５】
Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミド（７）。
【０１７４】
再封止可能な管に、アジド（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（５）（５０ｍｇ、０．１８ｍモル）、７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６）（２０ｍｇ、０．０５９ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。管を封止して８０℃に４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、５０〜１００％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミド（２７ｍｇ、７５％収率）を白色の固体として得た。ＭＨ＋＝５９３．２。
【０１７５】
【化２６】
７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミドヒドロクロリド（８）。
【０１７６】
Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミド（７）（５０ｍｇ、０．０８４ｍモル）に、室温でＥｔＯＨ中の２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。１５分後、固体が溶解し、溶液を室温でさらに２時間撹拌すると、この時点で白色の沈殿物が形成された。混合物を０℃に冷却し、濾過し、単離された固体を冷ＥｔＯＨで洗浄した。固体を真空下で乾燥させると、７−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシアミドヒドロクロリド（３３ｍｇ、８３％収率）を得た。ＭＨ＋＝４７９．２。
【０１７７】
製剤
また、１種以上の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書において集合的に「担体」材料と称される。）、および望まれる場合はその他の活性成分と併せて本発明の活性化合物を含む薬学的組成物のクラスも、本発明に包含される。本発明の活性化合物は、任意の好適な経路で、好ましくは当該経路に適合した薬学的組成物の形態で、また意図される処置に効果的な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、経粘膜、局所的、経直腸、経肺、例えば吸入スプレーにより、または、経脈管、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技術を含む非経口で、従来の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位製剤として投与され得る。
【０１７８】
本発明の薬学的活性化合物は、ヒトおよびその他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するために、従来の製薬方法に従って処理することができる。
【０１７９】
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態となり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する用量単位の形態で調製される。当該用量単位の例は、タブレットまたはカプセルである。例えば、これらは約５０マイクログラムから２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから５００ｍｇの量の活性成分を含有し得る。ヒトまたはその他の哺乳動物に対する好適な１日用量は、患者の状態およびその他の因子に依存して広く変動し得るが、この場合でも日常的な方法を使用して決定することができる。
【０１８０】
投与される化合物の量、ならびに本発明の化合物および／または組成物で疾患の状態を処置するための投薬計画は、患者の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用する特定の化合物を含む、様々な因子に依存する。したがって、投薬計画は広く変動し得るが、標準的方法を使用して日常的に決定され得る。体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切となり得る。１日用量は、１日１回から４回の投薬で投与され得る。
【０１８１】
治療目的において、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適切な１種以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、化合物は、乳糖、蔗糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次いで便利な投与のために錠剤化またはカプセル化され得る。当該カプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液として提供され得るような、制御放出製剤を含有し得る。
【０１８２】
乾癬およびその他の皮膚状態の場合、本発明の局所用調合薬を患部に１日２回から４回塗布するのが好ましくなり得る。
【０１８３】
局所投与に好適な製剤は、皮膚の浸透に好適な液体または半液体調合薬（例えば塗布薬、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および目、耳または鼻への投与に好適な滴下剤を含む。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、０．１ｍｇから１５０ｍｇの１日に１回から４回、好ましくは１回または２回の投与である。局所的投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１重量％から１０重量％、例えば１重量％から２重量％となり得るが、１０重量％まで高くてもよく、ただし好ましくは製剤の５重量％以下、より好ましくは０．１％から１％である。
【０１８４】
軟膏として製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに使用することができる。代替として、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームとして製剤化され得る。望まれる場合には、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０重量％の多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物を含むことができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚またはその他の患部への活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含むことができる。当該皮膚浸透向上剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連した類似体が含まれる。
【０１８５】
また、本発明の化合物は、経皮的デバイスにより投与することができる。好ましくは、経皮投与は、リザーバ型および多孔質膜型または固体マトリックス型の種類のいずれかのパッチを使用して達成され得る。いずれにしても、活性薬剤はリザーバまたはマイクロカプセルから膜を通して受容者の皮膚または粘膜に接触した活性薬剤透過性接着剤に連続的に送達される。活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合、活性薬剤の制御された所定のフローが受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤もまた膜として機能し得る。
【０１８６】
本発明のエマルジョンの油相は、既知の手法で既知の成分から構成され得る。相は乳化剤を含み得るだけであるが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪と油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。ともに、安定剤（複数を含む）を含むまたは含まない乳化剤（複数を含む）はいわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスならびに油および脂肪はいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散層を形成する。本発明の製剤における使用に好適な乳化剤およびエマルジョン安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレート単独もしくはワックスとの併用、または当技術分野において周知の他の材料を含む。
【０１８７】
薬学的エマルジョン製剤に使用されるほとんどの適切な油に対する活性化合物の溶解度は非常に低いため、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の外見的特性の達成に基づく。したがって、クリームは、好ましくはベタつかず、非染色性で水洗い可能な、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるために好適な稠度を有する生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で、または組み合わせて使用することができる。代替として、白色軟質パラフィンおよび／もしくは液体パラフィンまたはその他の鉱物油等の高融点脂質を使用することができる。
【０１８８】
目への局所投与に好適な製剤はまた、活性成分が好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解または懸濁した点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは０．５〜２０重量％、有利には０．５〜１０重量％、特に約１．５重量％の濃度で当該製剤中に存在する。
【０１８９】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張性滅菌注射液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用に関して前述した担体もしくは希釈剤の１種もしくは複数種を使用して、またはその他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または各種緩衝液中に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与形態は、製薬分野において十分に広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースもしくは水を含む好適な担体とともに、またはシクロデキストリン（すなわちＣａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわちプロピレングリコール）もしくはミセル可溶化（すなわちＴｗｅｅｎ ８０）とともに、組成物として注射により投与され得る。
【０１９０】
滅菌注射用調合薬は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来から滅菌不揮発性油が使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸等の脂肪酸が、注射製剤の調製に使用される。
【０１９１】
経肺投与の場合、薬学的組成物は、エアロゾルの形態または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器により投与することができる。
【０１９２】
薬物の直腸投与用の座剤は、薬物を、例えばココアバターおよびポリエチレングリコール等の、通常の温度では固体であるが、直腸内温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０１９３】
薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供することができ、および／または従来のアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含有し得る。錠剤および丸薬は、さらに腸溶コーティングを施すことができる。当該組成物もまた、アジュバント、例えば湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含み得る。
【０１９４】
上記は、単に本発明の例示であり、開示した化合物に本発明を制限することを意図しない。当業者には明らかな変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲および性質に含まれることが意図される。
【０１９５】
上記説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確定することができ、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、本発明を様々な使用および条件に適合させるために、本発明の様々な変更および修正を行うことができる。
【０１９６】
本発明の化合物が本発明に従い投与される場合、許容されない毒性学的効果は予期されない。
【０１９７】
引用されたすべての参考文献、特許、特許出願および公開は、参照することにより、その全体が本明細書に記載されるかのように本明細書に組み入れられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化合物Ａ
【化１】
、その活性代謝産物、塩および溶媒和物から選択される化合物。
【請求項２】
化合物が、化合物Ａの塩酸塩である、請求項１の化合物。
【請求項３】
化合物が、
【化２】
その塩または溶媒和物から選択される、化合物Ａの活性代謝産物である、請求項１の化合物。
【請求項４】
薬学的に許容されるビヒクルアジュバントまたは希釈剤とともに請求項１の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項５】
患者における腫瘍を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に、請求項１の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項６】
血管形成が阻害される、請求項５の方法。
【請求項７】
腫瘍成長が阻害される、請求項５の方法。
【請求項８】
腫瘍サイズが低下される、請求項５の方法。
【請求項９】
転移が阻害される、請求項５の方法。
【請求項１０】
請求項１の化合物が、少なくとも１種の追加の治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項５の方法。
【請求項１１】
化合物Ａ
【化３】
、その塩および溶媒和を調製するための方法であって、下記式Ｉ
【化４】
の化合物を、下記式ＩＩ
【化５】
（式中、Ｒｘは任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。）の化合物と、
（１）極性溶媒、および
（２）塩基
の存在下で接触させるステップを含む方法。
【請求項１２】
極性溶媒が、酢酸エチルを含む、請求項１１の方法。
【請求項１３】
極性溶媒が、酢酸エチルおよび２０体積％までのＮ−メチルピロリジノンの混合物である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
塩基が、カリウムｔ−ブトキシドである、請求項１１の方法。
【請求項１５】
塩基が、カリウムｔ−ブトキシドである、請求項１２の方法。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物が、
【化６】
である、請求項１１の方法。
【請求項１７】
式ＩＩの化合物が、
【化７】
を、下記式ＩＩＩ
【化８】
の化合物と、
（１）極性溶媒、および
（２）塩基
の存在下で接触させることにより調製される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
式ＩＩＩの前記化合物が、
【化９】
である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
極性溶媒が、酢酸エチルである、請求項１７の方法。
【請求項２０】
塩基が、炭酸カリウムである、請求項１７の方法。
【請求項２１】
塩基が、炭酸カリウムである、請求項１９の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が、式ＩＶ
【化１０】
の化合物を、式Ｖ
【化１１】
の化合物と、Ｎ−メチルピロリジノンおよびカリウムｔ−ブトキシドの存在下で接触させることにより調製される、請求項１１の方法。
【請求項２３】
式ＩＶの化合物が、式ＶＩ
【化１２】
の化合物を、ＢＨ３、ＭｅＯＨおよびＨＣｌと接触させることにより調製される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
式ＶＩの化合物が、式ＶＩＩ
【化１３】
の化合物を、式ＶＩＩＩ
【化１４】
の化合物と、炭酸カリウムおよびトルエンの存在下で接触させることにより調製される、請求項２３の方法。
【請求項２５】
請求項１１の方法により作製される化合物。
【請求項１】
下記化合物Ａ
【化１】
、その活性代謝産物、塩および溶媒和物から選択される化合物。
【請求項２】
化合物が、化合物Ａの塩酸塩である、請求項１の化合物。
【請求項３】
化合物が、
【化２】
その塩または溶媒和物から選択される、化合物Ａの活性代謝産物である、請求項１の化合物。
【請求項４】
薬学的に許容されるビヒクルアジュバントまたは希釈剤とともに請求項１の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項５】
患者における腫瘍を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に、請求項１の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項６】
血管形成が阻害される、請求項５の方法。
【請求項７】
腫瘍成長が阻害される、請求項５の方法。
【請求項８】
腫瘍サイズが低下される、請求項５の方法。
【請求項９】
転移が阻害される、請求項５の方法。
【請求項１０】
請求項１の化合物が、少なくとも１種の追加の治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項５の方法。
【請求項１１】
化合物Ａ
【化３】
、その塩および溶媒和を調製するための方法であって、下記式Ｉ
【化４】
の化合物を、下記式ＩＩ
【化５】
（式中、Ｒｘは任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。）の化合物と、
（１）極性溶媒、および
（２）塩基
の存在下で接触させるステップを含む方法。
【請求項１２】
極性溶媒が、酢酸エチルを含む、請求項１１の方法。
【請求項１３】
極性溶媒が、酢酸エチルおよび２０体積％までのＮ−メチルピロリジノンの混合物である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
塩基が、カリウムｔ−ブトキシドである、請求項１１の方法。
【請求項１５】
塩基が、カリウムｔ−ブトキシドである、請求項１２の方法。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物が、
【化６】
である、請求項１１の方法。
【請求項１７】
式ＩＩの化合物が、
【化７】
を、下記式ＩＩＩ
【化８】
の化合物と、
（１）極性溶媒、および
（２）塩基
の存在下で接触させることにより調製される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
式ＩＩＩの前記化合物が、
【化９】
である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
極性溶媒が、酢酸エチルである、請求項１７の方法。
【請求項２０】
塩基が、炭酸カリウムである、請求項１７の方法。
【請求項２１】
塩基が、炭酸カリウムである、請求項１９の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が、式ＩＶ
【化１０】
の化合物を、式Ｖ
【化１１】
の化合物と、Ｎ−メチルピロリジノンおよびカリウムｔ−ブトキシドの存在下で接触させることにより調製される、請求項１１の方法。
【請求項２３】
式ＩＶの化合物が、式ＶＩ
【化１２】
の化合物を、ＢＨ３、ＭｅＯＨおよびＨＣｌと接触させることにより調製される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
式ＶＩの化合物が、式ＶＩＩ
【化１３】
の化合物を、式ＶＩＩＩ
【化１４】
の化合物と、炭酸カリウムおよびトルエンの存在下で接触させることにより調製される、請求項２３の方法。
【請求項２５】
請求項１１の方法により作製される化合物。
【公表番号】特表２０１１−５０２１４７（Ｐ２０１１−５０２１４７Ａ）
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３２０３７（Ｐ２０１０−５３２０３７）
【出願日】平成２０年１０月２８日（２００８．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１２２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５８２６７
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２８日（２００８．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１２２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５８２６７
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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