ヨウ素化フェニル誘導体の連続晶出方法
本発明は、ヨウ素化アリール化合物の精製方法であって、貧溶媒の添加により溶媒中の粗生成物を連続的に晶出させることによって精製を実施する方法を記載する。連続晶出プロセスは、１以上の晶出装置内において晶出装置の内容物の沸点までの温度で実施される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低コストで効率的かつ安全なやり方での精製を可能にする、ヨウ素化Ｘ線造影剤のようなヨウ素化アリール化合物の晶出による精製方法に関する。本発明は、特に工業規模の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術の現状では、莫大な数のヨウ素化アリール化合物が知られている。これらのうち、三ヨウ素化フェニル誘導体がＸ線造影剤として常用されている。フェニル環中において互いにメタの位置に３つのヨウ素原子を含みかつ非ヨウ素置換フェニル炭素の１以上の位置に各種の置換基を含む三ヨウ素化フェニル化合物は、立体配置間の転移に対して立体障害を受けた複数の立体配置で得られることが多い。任意に置換されたアルキレン橋かけ基のような結合基を介して結合された２つのヨードフェニル基を含むいわゆる二量体化合物は、特にバルキーな置換基で束縛されている。
【０００３】
一次製造プロセスの最終段階では、ヨードフェニル化合物のようなヨウ素化アリール化合物を含む粗生成物を精製しなければならない。通常の精製方式は晶出による精製である。結晶成長速度を高めるため、晶出は高温で行う必要がある。晶出はまた、高度の過飽和によっても促進される。しかし、高度の過飽和は晶出化合物の純度を制限することがある。晶出プロセスは時間及び設備サイズの点で非常に要求が厳しく、実施するのに数日を要する。晶出段階は工業規模のプロセス中でのネックとなる場合が多い。
【０００４】
晶出はバッチプロセスとして実施される。工業規模でのバッチサイズは、通常は数百キロから数トンまでであり、かなりのサイズの晶出設備を要求する。そこで、プロセスを促進するために多くの試みが行われてきた。
【０００５】
欧州特許第７４７３４４号は、溶液を大気圧下で還流することによるイオパミドールの精製及び結晶化を開示している。
【０００６】
国際公開第９９／１８０５４号は、高圧下で晶出を行うことにより、例えばトリヨードフェニル基含有化合物を結晶化するためのバッチ法を開示している。
【０００７】
バッチ晶出法を使用する場合、溶媒中における生成物の適正な飽和度又は過飽和度を達成するために各種の溶媒系が提唱されてきた。例えば、米国特許第４２５０１１３号、欧州特許第７４７３４４号、英国特許第２２８０４３６号、国際公開第９８／０８８０４号、国際公開第９９／１８０５４号、国際公開第０２／０８３６２３号及び国際公開第２００５／００３０８０号を参照されたい。
【０００８】
実施するのが容易であると共に、消費時間及び高価な設備の必要性に関する要求の厳しくない方法を探求すること以外に、製造プロセスにおける主要な問題は、Ｘ線造影剤がイン・ビボ投与（例えば、静脈内投与）用として好適であるために保健機関が規定した純度基準に適合することである。例えば、欧州薬局方は、市販Ｘ線造影剤Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の有効薬剤成分（ＡＰＩ）である二量体化合物イオジキサノール（１，３−ビス（アセトアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−２−ヒドロキシプロパン）及び市販Ｘ線造影剤Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の有効薬剤成分（ＡＰＩ）である単量体化合物イオヘキソール（５−（アセチル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３−ジカルボキサミド）に関して９８．０％以上の純度を規定している。
【０００９】
このたび意外にも、ヨードフェニル化合物のようなヨウ素化アリール化合物を連続晶出方法によって成功裡に精製できることが見出された。
【特許文献１】欧州特許出願公開第７４７３４４号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／１８０５４号パンフレット
【特許文献３】米国特許第４２５０１１３号明細書
【特許文献４】英国特許第２２８０４３６号明細書
【特許文献５】国際公開第９８／０８８０４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０８３６２３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／００３０８０号パンフレット
【発明の開示】
【００１０】
一実施形態では、本発明は、ヨウ素化アリール化合物の精製方法であって、プロセス中に１種以上の貧溶媒を添加することで溶媒中の対応する該化合物含有粗生成物を連続的に晶出させることによる精製方法を提供する。詳しくは、イン・ビボで使用するためのＸ線造影剤中に有効薬剤成分（ＡＰＩ）として使用されるもののようなヨードフェニル化合物を連続晶出方法で製造できる。かかる晶出方法を連続晶出方法として実施することにより、晶出するヨウ素化化合物の純度レベルを維持し、時にはさらに上昇させながら、設備の単位容積及び単位時間当たりの収量が増加する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
最も広義には、本発明は、ヨウ素化アリール化合物の精製方法であって、溶媒中の粗生成物から貧溶媒の添加によって上記化合物を連続的に晶出させることによって精製を実施する方法に関する。
【００１２】
溶媒とは、化合物が一般に十分に可溶である液体又は液体混合物を意味する。他方、貧溶媒とは、化合物がそれほど可溶でなく、好ましくは溶媒に比べて著しく溶解性の低い液体又は液体混合物を意味する。
【００１３】
ヨウ素化アリール化合物の晶出で使用するための各種の溶媒及び貧溶媒は、上述のような先行技術において知られている。本発明の精製方法では、プロセス中に貧溶媒の混合物を有利に使用できる。貧溶媒の混合物を使用すれば、晶出させるべき化合物の溶解性及び貧溶媒の沸点に関して所望の性質を有する貧溶媒を生成させることができる。
【００１４】
別法として、晶出方法で使用するために単一の貧溶媒を選択することも可能である。単一の貧溶媒が貧溶媒の混合物について述べた基準を満たし得る場合には、この貧溶媒を使用することが通常は好ましい。
【００１５】
以後の記載中で、貧溶媒という用語は貧溶媒の混合物又は単一の貧溶媒を意味し、溶媒という用語は単一の溶媒又は溶媒の混合物を意味する。一般に、本文書中では単数形及び複数形は互換的に使用される。
【００１６】
イン・ビボＸ線造影剤中にＡＰＩとして使用するためのヨウ素化アリール化合物、特にヨウ素化フェニル化合物（単一及び複数の化合物を総称する）は水に可溶であり、Ｘ線造影剤はＡＰＩの水溶液として商業的に提供されるのが普通である。この部類の化合物は通常は立体障害を受けた有機化合物であり、かかる化合物が結晶構造によって要求される立体配置を取るためには大きい熱エネルギー入力が必要となる。そのため、晶出装置の内容物の沸点までの高温で作業することで必要な熱エネルギーが供給される。したがって、貧溶媒の沸点及び晶出させるべき粗生成物の溶液と混合された貧溶媒の沸点は適度に低くて、粗生成物のヨウ素化化合物及び他の成分並びに溶媒が安定であるような温度である必要がある。好ましくは、溶媒及び貧溶媒の沸点は周囲圧力下で１５０℃未満、さらに好ましくは１２０℃未満（例えば、３０〜１１０℃）にすべきである。晶出は、２００℃未満、好ましくは１５０℃未満、特に１２０℃未満の温度で行うべきである。晶出は、周囲圧力下又は高圧下（例えば、０．０５〜２０バールの超過圧力下）で行うべきである。好ましい実施形態では、晶出は本晶出方法で使用される特定の圧力下における溶液（即ち、晶出装置の内容物）の沸点で行うべきであり、別法としては該沸点よりわずかに低い温度で行うべきである。
【００１７】
貧溶媒は、粗生成物の溶液と完全に混和し得るものにすべきである。溶液状態の粗生成物に貧溶媒を添加した場合、粗生成物の飽和又は過飽和が生じ、溶液（通常は晶出装置の内容物の沸点又は該沸点よりわずかに低い温度に保たれた溶液）から化合物が晶出する。
【００１８】
粗生成物から化合物を晶出させるための貧溶媒は、通常はアルコール、ケトン、エステル、エーテル及び炭化水素から選択され、特にアルコール、アルコール−エーテル、エーテル及びケトン（例えば、Ｃ２−５アルコール）から選択される。好適な貧溶媒の例には、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール（イソアミルアルコールを含む）、アセトン、エチルメチルケトン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチレンエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンなど、及びこれらの化合物の混合物がある。特に好ましいのは、１−メトキシ−２−プロパノールのようなＣ２〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ1〜Ｃ５モノアルキルエーテル及び２−プロパノールである。
【００１９】
粗生成物は、化合物の一次製造から得られる。一次製造は、アリール基（例えば、フェニル基）をヒドロキシアルキル基及び／又はアシルアミノ基及び／又はアルキルアミノカルボニル基で置換する多段合成操作である。ここで、上記の置換基はさらにヒドロキシ基、アミノ基、エーテル基及び類似の基で任意に置換され、或いはアルキル鎖がオキソ基又はチオ基を含み得る。アリール基はさらにヨウ素原子で置換され、フェニル基の場合には互いにメタの位置にある３つのヨウ素原子で置換されるのが普通である。三ヨウ素化フェニル化合物並びにかかる化合物の二量体及び多量体（特にこれらの非イオン性化合物）は、上述のようにＸ線造影剤のＡＰＩとして有用である。
【００２０】
かかる単量体及び二量体の例は、ジアトリゾエート、イオベンザメート、イオカルメート、イオセタメート、イオダミド、イオジパミド、イオジキサノール、イオヘキソール、イオペントール、イオベルソール、イオパミドール、イオトロラン、ヨードキサメート、イオグリケート、イオグリカメート、イオメプロール、イオパノエート、イオフェニレート、イオプロミド、イオプロネート、イオセレート、イオシミド、イオタスル、イオタラメート、イオトロキセート、イオキサグレート、イオキシタラメート、メトリザミド、メトリゾエート、イオビトリドール、イオキサグル酸、イオシメノール及び当業技術の現状で知られる他の化合物（国際公開第９６／０９２８５号及び国際公開第９６／０９２８２号から知られる単量体及び二量体を含む）である。
【００２１】
上述した単量体及び二量体のいくつかは市販Ｘ線造影剤のＡＰＩであり、その例はＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）のイオヘキソール、Ｉｓｏｖｕｅ（商標）のイオパミドール、Ｉｏｍｅｒｏｎ（商標）のイオメプロール、Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ（商標）のイオプロミド、Ｉｓｏｖｉｓｔ（商標）のイオトロラン、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）のイオジキサノール及びＸｅｎｅｔｉｘ（商標）のイオビトリドールである。これらの生成物は大量に製造されており、効率的で経済的に実施可能な方法が絶えず探求されている。
【００２２】
上述の生成物及びその製造方法は、文献及び特許文書（例えば、米国特許第４３６４９２１号、同第４２５０１１３号、同第５３４９０８５号、同第４００１３２３号、同第４３５２７８８号、同第４３４１７５６号及び同第５０４３１５２号）中において知られている。
【００２３】
晶出に先立ち、一次製造からの粗生成物を含む溶液をさらに精製することができる。好ましくは、粗生成物の溶液がある量の塩を含むならば、例えばイオン交換カラム上での処理によって溶液を完全に又は部分的に脱塩することができる。化学合成段階中に使用した溶媒も、必要ならば、本晶出方法を実質的に妨害しない量まで低減させるべきである。
【００２４】
粗生成物の溶液はまた、例えば減圧下及び／又は共沸蒸留により溶媒の一部を除去して濃縮することもできる。例えば、溶媒としての水の量は粗生成物の５〜１００重量％の範囲内で変化し得るが、好ましくは５０重量％未満である。粗生成物が化合物イオジキサノールを含む場合、粗イオジキサノールに対して約２０重量％の水及び任意にはさらに１００〜３００重量％のメタノールが、晶出装置への粗生成物供給流れとして使用した場合に良好な結果を与えることが判明している。
【００２５】
上記に説明したようにして任意に前処理した合成段階からの粗生成物は、晶出装置への供給流れとして使用される。晶出装置又は晶出ユニットは、還流冷却器並びに供給流れのための１以上の入口及び生成物流れのための１つの出口を任意に備えた１以上の晶出タンクを含んでいる。タンクはさらにヒーター（例えば、温度制御用ジャケット）を備えることができ、また混合装置を備えることもできる。任意には、タンクはさらに、例えば追加の貧溶媒の供給及び／又は試料抽出のための入口及び出口開口を含んでいる。かかる供給及び抽出は、好ましくは液体をポンプで流入及び流出させることで実施されるが、重力の利用のような他の構成も実施可能である。
【００２６】
晶出ユニットはさらに、晶出装置の内容物の加圧を可能にするように装備することもできる。
【００２７】
溶液状態の粗生成物の供給を行う晶出装置には、好ましくは晶出させるべき生成物の結晶の適当量を溶媒（例えば、水）及び１種以上の貧溶媒中に懸濁したものが予備装入される。種晶の使用は、初期晶出過程を向上させ、定常条件の確立を促進する。
【００２８】
晶出プロセスを開始する場合には、好ましくは上述したように前処理した粗生成物の溶液からなる供給流れを、好ましくは上述したように装備しかつ結晶の懸濁液を予備装入した晶出装置内に装入する。粗生成物の溶液の供給と同時に、或いは別法として粗生成物の溶液の供給の開始のわずかに前又は後に、同一の入口又は別の入口を通して貧溶媒が晶出装置に供給される。
【００２９】
溶液状態の粗生成物及び貧溶媒は、一定速度で晶出装置に供給される。生成物流れの晶出化合物は、懸濁液として一定速度で抜き取られる。溶液状態の粗生成物（Ｆ１）及び貧溶媒（Ｆ２）の供給速度の合計は、通常、体積装入量を一定に保つために生成物流れとして抜き取られる生成物の量（Ｆ３）に等しい。換言すれば、定常状態ではＦ１＋Ｆ２＝Ｆ３である。供給速度は、晶出装置内における化合物の滞留時間を決定する。滞留時間は、晶出化合物の動力学及び所要の生産能力に従って設定できる。各晶出装置における最適滞留時間は、使用する晶出装置の数及び容積に依存し、各々の特定プロセスについて最適化しなければならない。
【００３０】
供給速度Ｆ１及びＦ２は、供給流れ中における化合物及び貧溶媒の濃度に応じて同一であるか又は相異なることがあり得る。
【００３１】
プロセス変数が時間と共に変化しなければ、プロセスは定常状態にあると見なされる。定常状態は、特定の溶媒及び貧溶媒含有量、温度、母液濃度、マグマ密度並びに粒度分布によって特徴づけられる。
【００３２】
本晶出方法は、１以上の晶出装置を用いて実施される。各晶出装置は、好ましくは本方法を部分還流又は全還流下で実施できるようにするために還流冷却器を備えている。晶出装置は通常は直列に連結され、任意には生成物流れ及び濾過後の母液又は結晶をある晶出装置から系列中にある以前の晶出装置へ部分的に再循環させる。例えば、釣り合った量の貧溶媒を晶出装置に添加すること、或いは温度を変化させて各晶出装置内に最適の過飽和度を達成することにより、第１の晶出装置から以後の晶出装置に向かって総合溶解度が減少する。
【００３３】
十分な収量及び純度の化合物はただ１つの晶出装置を用いて得ることもできるが、本方法は２以上の晶出装置を用いて実施することが一般に好ましい。即ち、複数の晶出装置を使用することにより、貧溶媒／溶媒含有量の比を徐々に増加させることで所望化合物のほぼ全量を母液から晶出させることができる。これらの晶出装置は、同一の又は相異なる温度及び圧力で運転できる。上記の比を徐々に増加させることが結晶成長及び晶出化合物の濾過性並びに結晶性化合物の純度を高めるので、貧溶媒／溶媒含有量の変化を制御することが重要である。
【００３４】
上述のように、晶出装置内での化合物の滞留時間は、晶出装置の数、ある晶出装置と次の晶出装置との間における貧溶媒／溶媒比の変化、及び結晶成長速度に応じて変化する。直列の晶出装置が一般に好ましく、温度の低下した１以上の晶出装置と組み合わせることができる。化合物は、晶出化合物を懸濁液として含む生成物流れとして晶出装置系から連続的に抜き取られる。化合物は濾別によって単離し、必要ならば洗浄して残留する母液を除去し、所望ならば乾燥する。
【００３５】
別法として、本方法は連続晶出プロセスとバッチ晶出プロセスとの組合せとして実施することができる。この場合には、主として連続晶出プロセスで化合物を晶出させた後、残りの晶出をバッチ晶出プロセスで行う。初期晶出をバッチ晶出方式で行い、次いで（好ましくは同一の晶出装置内で）連続晶出プロセスとして晶出を続けることも可能である。このような構成の目的は、連続晶出モードへの切換えの前に十分な量の結晶を溶液中に得ることにある。連続晶出プロセスに続いてバッチ晶出プロセスを行うこともできる。この場合には、バッチ晶出プロセスから化合物を抜き取り、必要又は所望ならば化合物を洗浄及び乾燥した後に回収する。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明は、還流冷却器を備えた１つ又は複数の撹拌タンクを用いて水−メタノール／２−プロパノール又は水／１−メトキシ−２−プロパノールの溶媒／貧溶媒系からイオジキサノールを連続的に晶出させるための方法からなる。本方法は晶出装置の内容物の標準沸点で実施されるか、或いは高圧を使用する場合にはそれより高い温度で実施される。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、水−２−メトキシエタノール／２−プロパノールの溶媒／貧溶媒系からイオヘキソールを連続的に晶出させるための方法からなる。
【００３８】
本方法は完全な連続プロセスとして実施でき、或いは連続晶出装置とバッチ晶出装置との組合せとして実施できる。連続晶出装置のサイズ及び滞留時間は、晶出化合物の動力学及び所要の生産能力に従って決定できる。
【実施例】
【００３９】
以下、非限定的な実施例によって本発明をさらに説明する。すべての％は、特記しない限り重量％である。
【００４０】
実施例１
メタノール／水／２−プロパノールからのイオジキサノールの連続晶出
種晶溶液の調製：
ジャケット付き連続晶出装置（１１００ｍｌ）内において、３９ｍｌの水、６００ｍｌのメタノール及び３６５ｍｌの２−プロパノールの混合物中に純度９８％の結晶性イオジキサノール２０３ｇを懸濁した。全還流を行いながら、懸濁液を大気圧下で沸点に加熱した。
【００４１】
連続晶出プロセス：
約８５％のイオジキサノールを含む粗生成物を、粗生成物１ｇ当たり０．１９ｍｌの水と粗生成物１ｇ当たり１ｍｌのメタノールとの溶媒混合物に溶解することで粗生成物溶液を調製した。この溶液を一定の体積流量（Ｆ１）で晶出装置内にポンプ輸送した。また、５３体積％のメタノール及び４７体積％の２−プロパノールを含む溶媒混合物を一定の流量（Ｆ２）で晶出装置内にポンプ輸送した。比Ｆ１／Ｆ２は、粗生成物に比例するそれぞれの溶媒の所望量によって与えられた。本実験では、溶媒の量は粗生成物１ｇ当たり０．１９ｍｌの水、粗生成物１ｇ当たり３．０ｍｌのメタノール及び粗生成物１ｇ当たり１．８ｍｌの２−プロパノールに設定した。晶出装置への総流量（Ｆ１＋Ｆ２）は、所望の滞留時間に従って調整した。連続晶出装置からの懸濁液の流れを、（全還流を行いながら）沸点に保たれた撹拌バッチ晶出装置内に捕集した。
【００４２】
５時間の滞留時間では、連続晶出装置内での母液濃度は２４時間の運転後に一定レベルに到達した。本実験は開始から約２９時間後に終了した。この時点において、母液中の（２４４．５ｎｍでの）ＵＶ吸収物質の濃度は、連続晶出装置内で９．８％であり、バッチ晶出装置内で５．２％であった。化合物の純度は９８．４％であった。
【００４３】
連続晶出プロセスの晶出装置単位容積及び単位時間当たりのスループットは、３６ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時であった。対応するバッチプロセスでは、典型的なスループットは３ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時である。
【００４４】
実施例２
水／１−メトキシ−２−プロパノールからのイオジキサノールの連続晶出
種晶溶液の調製：
ジャケット付き連続晶出装置（１１００ｍｌ）内において、４６ｍｌの水及び９３３ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノールの混合物中に純度９８％の結晶性イオジキサノール２４０ｇを懸濁した。全還流を行いながら、懸濁液を大気圧下で沸点に加熱した。
【００４５】
連続晶出プロセス：
約８５％のイオジキサノールを含む粗生成物を、粗生成物１ｇ当たり０．２０ｍｌの水と粗生成物１ｇ当たり０．８４ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノールとの溶媒混合物に溶解することで粗生成物溶液を調製した。この溶液を一定の体積流量（Ｆ１）で予め種晶を添加した晶出装置内にポンプ輸送した。１−メトキシ−２−プロパノールの総量は、１−メトキシ−２−プロパノールを一定の流量（Ｆ２）で晶出装置に添加することで調整した。比Ｆ１／Ｆ２は、粗生成物に比例する１−メトキシ−２−プロパノールの所望量によって与えられた。本実験では、１−メトキシ−２−プロパノールの量は粗生成物１ｇ当たり４．０ｍｌに設定した。晶出装置への総流量（Ｆ１＋Ｆ２）は、所望の滞留時間に従って調整した。連続晶出装置からの懸濁液の流れを、（全還流を行いながら）沸点に保たれた撹拌バッチ晶出装置内に捕集した。
【００４６】
８時間の滞留時間では、連続晶出装置内での母液濃度は２０時間の運転後に一定レベルに到達した。本実験は約４４時間後に終了した。この時点において、母液中の（２４４．５ｎｍでの）ＵＶ吸収物質の濃度は、連続晶出装置内で４．９％であり、バッチ晶出装置内で３．９％であった。化合物の純度は９８％であった。
【００４７】
連続晶出プロセスの晶出装置単位容積及び単位時間当たりのスループットは、２６ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時であった。対応するバッチプロセスでは、典型的なスループットは４ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時である。
【００４８】
実施例３
２−メトキシエタノール／水／２−プロパノールからのイオヘキソールの連続晶出
作業容積１１００ｍｌのじゃま板付き撹拌晶出装置内において晶出を実施した。晶出装置は加熱ジャケットによって加熱されると共に、冷却器、粗生成物溶液の入口、貧溶媒用の別の入口、及び生成物取出し用の出口を備えていた。添加及び生成物取出しは、蠕動ポンプを用いて行った。
【００４９】
連続晶出プロセスは、１０００ｍｌの２−プロパノール、７０ｍｌの２−メトキシエタノール及び２１０ｇのイオヘキソール結晶を予備装入した晶出装置内で開始した。連続プロセスは、沸騰する懸濁液中に１つの入口から粗生成物溶液（１．４７ｍｌ／分、約６０℃）を注入すると共に、他方の入口から２−プロパノール（５．８７ｍｌ／分、周囲温度）を注入することで実施した。晶出している懸濁液を８ｍｌ／分の速度で晶出装置から連続的に抜き取ることで、懸濁液の体積を一定に保った。懸濁液の滞留時間は２．５時間であった。
【００５０】
粗生成物溶液は、９６．６％のイオヘキソールを含む粗生成物を２−メトキシエタノール及び水の混合物に溶解することで調製した。この溶液は、７０．７％の粗生成物、０．８５％の水及び２８．４％の２−メトキシエタノールからなっていた。
【００５１】
２３時間（滞留時間の約９倍）の運転後、系は定常状態にあると見なされた。母液中の（２４５ｎｍでの）ＵＶ吸収物質の濃度は２．６％であった。濾過及び洗浄後の結晶性生成物の純度は９９．０％であった。
【００５２】
連続晶出プロセスの晶出装置単位容積及び単位時間当たりのスループットは、８５ｋｇイオヘキソール／ｍ３・時であった。対応するバッチプロセスでは、典型的なスループットは９ｋｇイオヘキソール／ｍ３・時である。
【００５３】
実施例４
水／１−メトキシ−２−プロパノールからのイオジキサノールの連続晶出
作業容積１１００ｍｌのじゃま板付き撹拌晶出装置内において晶出を実施した。晶出装置は加熱ジャケットによって加熱されると共に、冷却器、粗生成物溶液の入口、貧溶媒用の別の入口、及び生成物取出し用の出口を備えていた。添加及び生成物取出しは、蠕動ポンプを用いて行った。
【００５４】
連続晶出プロセスは、７００ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノール、８０ｍｌの水及び４００ｇのイオジキサノール結晶を予備装入した晶出装置内で開始した。連続プロセスは、沸騰する懸濁液中に１つの入口から粗生成物溶液（１．２６ｍｌ／分、約８０℃）を注入すると共に、他方の入口から１−メトキシ−２−プロパノール（１．０２ｍｌ／分、周囲温度）を注入することで実施した。晶出している懸濁液を２．５ｍｌ／分の速度で晶出装置から連続的に抜き取ることで、懸濁液の体積を一定に保った。懸濁液の滞留時間は８時間であった。
【００５５】
粗生成物溶液は、９６．７％のイオジキサノールを含む粗生成物を２−メトキシエタノール及び水の混合物に溶解することで調製した。この溶液は、４９．７％の粗生成物、１０．１％の水及び４０．２％の２−メトキシエタノールからなっていた。
【００５６】
４８時間（滞留時間の約６倍）の運転後、系は定常状態にあると見なされた。母液中の（２４４．５ｎｍでの）ＵＶ吸収物質の濃度は５．５％であった。濾過及び洗浄後の結晶性生成物の純度は９８．７％であった。
【００５７】
連続晶出プロセスの晶出装置単位容積及び単位時間当たりのスループットは、４６ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時であった。対応するバッチプロセスでは、典型的なスループットは６ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低コストで効率的かつ安全なやり方での精製を可能にする、ヨウ素化Ｘ線造影剤のようなヨウ素化アリール化合物の晶出による精製方法に関する。本発明は、特に工業規模の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術の現状では、莫大な数のヨウ素化アリール化合物が知られている。これらのうち、三ヨウ素化フェニル誘導体がＸ線造影剤として常用されている。フェニル環中において互いにメタの位置に３つのヨウ素原子を含みかつ非ヨウ素置換フェニル炭素の１以上の位置に各種の置換基を含む三ヨウ素化フェニル化合物は、立体配置間の転移に対して立体障害を受けた複数の立体配置で得られることが多い。任意に置換されたアルキレン橋かけ基のような結合基を介して結合された２つのヨードフェニル基を含むいわゆる二量体化合物は、特にバルキーな置換基で束縛されている。
【０００３】
一次製造プロセスの最終段階では、ヨードフェニル化合物のようなヨウ素化アリール化合物を含む粗生成物を精製しなければならない。通常の精製方式は晶出による精製である。結晶成長速度を高めるため、晶出は高温で行う必要がある。晶出はまた、高度の過飽和によっても促進される。しかし、高度の過飽和は晶出化合物の純度を制限することがある。晶出プロセスは時間及び設備サイズの点で非常に要求が厳しく、実施するのに数日を要する。晶出段階は工業規模のプロセス中でのネックとなる場合が多い。
【０００４】
晶出はバッチプロセスとして実施される。工業規模でのバッチサイズは、通常は数百キロから数トンまでであり、かなりのサイズの晶出設備を要求する。そこで、プロセスを促進するために多くの試みが行われてきた。
【０００５】
欧州特許第７４７３４４号は、溶液を大気圧下で還流することによるイオパミドールの精製及び結晶化を開示している。
【０００６】
国際公開第９９／１８０５４号は、高圧下で晶出を行うことにより、例えばトリヨードフェニル基含有化合物を結晶化するためのバッチ法を開示している。
【０００７】
バッチ晶出法を使用する場合、溶媒中における生成物の適正な飽和度又は過飽和度を達成するために各種の溶媒系が提唱されてきた。例えば、米国特許第４２５０１１３号、欧州特許第７４７３４４号、英国特許第２２８０４３６号、国際公開第９８／０８８０４号、国際公開第９９／１８０５４号、国際公開第０２／０８３６２３号及び国際公開第２００５／００３０８０号を参照されたい。
【０００８】
実施するのが容易であると共に、消費時間及び高価な設備の必要性に関する要求の厳しくない方法を探求すること以外に、製造プロセスにおける主要な問題は、Ｘ線造影剤がイン・ビボ投与（例えば、静脈内投与）用として好適であるために保健機関が規定した純度基準に適合することである。例えば、欧州薬局方は、市販Ｘ線造影剤Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の有効薬剤成分（ＡＰＩ）である二量体化合物イオジキサノール（１，３−ビス（アセトアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−２−ヒドロキシプロパン）及び市販Ｘ線造影剤Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の有効薬剤成分（ＡＰＩ）である単量体化合物イオヘキソール（５−（アセチル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３−ジカルボキサミド）に関して９８．０％以上の純度を規定している。
【０００９】
このたび意外にも、ヨードフェニル化合物のようなヨウ素化アリール化合物を連続晶出方法によって成功裡に精製できることが見出された。
【特許文献１】欧州特許出願公開第７４７３４４号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／１８０５４号パンフレット
【特許文献３】米国特許第４２５０１１３号明細書
【特許文献４】英国特許第２２８０４３６号明細書
【特許文献５】国際公開第９８／０８８０４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０８３６２３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／００３０８０号パンフレット
【発明の開示】
【００１０】
一実施形態では、本発明は、ヨウ素化アリール化合物の精製方法であって、プロセス中に１種以上の貧溶媒を添加することで溶媒中の対応する該化合物含有粗生成物を連続的に晶出させることによる精製方法を提供する。詳しくは、イン・ビボで使用するためのＸ線造影剤中に有効薬剤成分（ＡＰＩ）として使用されるもののようなヨードフェニル化合物を連続晶出方法で製造できる。かかる晶出方法を連続晶出方法として実施することにより、晶出するヨウ素化化合物の純度レベルを維持し、時にはさらに上昇させながら、設備の単位容積及び単位時間当たりの収量が増加する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
最も広義には、本発明は、ヨウ素化アリール化合物の精製方法であって、溶媒中の粗生成物から貧溶媒の添加によって上記化合物を連続的に晶出させることによって精製を実施する方法に関する。
【００１２】
溶媒とは、化合物が一般に十分に可溶である液体又は液体混合物を意味する。他方、貧溶媒とは、化合物がそれほど可溶でなく、好ましくは溶媒に比べて著しく溶解性の低い液体又は液体混合物を意味する。
【００１３】
ヨウ素化アリール化合物の晶出で使用するための各種の溶媒及び貧溶媒は、上述のような先行技術において知られている。本発明の精製方法では、プロセス中に貧溶媒の混合物を有利に使用できる。貧溶媒の混合物を使用すれば、晶出させるべき化合物の溶解性及び貧溶媒の沸点に関して所望の性質を有する貧溶媒を生成させることができる。
【００１４】
別法として、晶出方法で使用するために単一の貧溶媒を選択することも可能である。単一の貧溶媒が貧溶媒の混合物について述べた基準を満たし得る場合には、この貧溶媒を使用することが通常は好ましい。
【００１５】
以後の記載中で、貧溶媒という用語は貧溶媒の混合物又は単一の貧溶媒を意味し、溶媒という用語は単一の溶媒又は溶媒の混合物を意味する。一般に、本文書中では単数形及び複数形は互換的に使用される。
【００１６】
イン・ビボＸ線造影剤中にＡＰＩとして使用するためのヨウ素化アリール化合物、特にヨウ素化フェニル化合物（単一及び複数の化合物を総称する）は水に可溶であり、Ｘ線造影剤はＡＰＩの水溶液として商業的に提供されるのが普通である。この部類の化合物は通常は立体障害を受けた有機化合物であり、かかる化合物が結晶構造によって要求される立体配置を取るためには大きい熱エネルギー入力が必要となる。そのため、晶出装置の内容物の沸点までの高温で作業することで必要な熱エネルギーが供給される。したがって、貧溶媒の沸点及び晶出させるべき粗生成物の溶液と混合された貧溶媒の沸点は適度に低くて、粗生成物のヨウ素化化合物及び他の成分並びに溶媒が安定であるような温度である必要がある。好ましくは、溶媒及び貧溶媒の沸点は周囲圧力下で１５０℃未満、さらに好ましくは１２０℃未満（例えば、３０〜１１０℃）にすべきである。晶出は、２００℃未満、好ましくは１５０℃未満、特に１２０℃未満の温度で行うべきである。晶出は、周囲圧力下又は高圧下（例えば、０．０５〜２０バールの超過圧力下）で行うべきである。好ましい実施形態では、晶出は本晶出方法で使用される特定の圧力下における溶液（即ち、晶出装置の内容物）の沸点で行うべきであり、別法としては該沸点よりわずかに低い温度で行うべきである。
【００１７】
貧溶媒は、粗生成物の溶液と完全に混和し得るものにすべきである。溶液状態の粗生成物に貧溶媒を添加した場合、粗生成物の飽和又は過飽和が生じ、溶液（通常は晶出装置の内容物の沸点又は該沸点よりわずかに低い温度に保たれた溶液）から化合物が晶出する。
【００１８】
粗生成物から化合物を晶出させるための貧溶媒は、通常はアルコール、ケトン、エステル、エーテル及び炭化水素から選択され、特にアルコール、アルコール−エーテル、エーテル及びケトン（例えば、Ｃ２−５アルコール）から選択される。好適な貧溶媒の例には、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール（イソアミルアルコールを含む）、アセトン、エチルメチルケトン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチレンエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンなど、及びこれらの化合物の混合物がある。特に好ましいのは、１−メトキシ−２−プロパノールのようなＣ２〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ1〜Ｃ５モノアルキルエーテル及び２−プロパノールである。
【００１９】
粗生成物は、化合物の一次製造から得られる。一次製造は、アリール基（例えば、フェニル基）をヒドロキシアルキル基及び／又はアシルアミノ基及び／又はアルキルアミノカルボニル基で置換する多段合成操作である。ここで、上記の置換基はさらにヒドロキシ基、アミノ基、エーテル基及び類似の基で任意に置換され、或いはアルキル鎖がオキソ基又はチオ基を含み得る。アリール基はさらにヨウ素原子で置換され、フェニル基の場合には互いにメタの位置にある３つのヨウ素原子で置換されるのが普通である。三ヨウ素化フェニル化合物並びにかかる化合物の二量体及び多量体（特にこれらの非イオン性化合物）は、上述のようにＸ線造影剤のＡＰＩとして有用である。
【００２０】
かかる単量体及び二量体の例は、ジアトリゾエート、イオベンザメート、イオカルメート、イオセタメート、イオダミド、イオジパミド、イオジキサノール、イオヘキソール、イオペントール、イオベルソール、イオパミドール、イオトロラン、ヨードキサメート、イオグリケート、イオグリカメート、イオメプロール、イオパノエート、イオフェニレート、イオプロミド、イオプロネート、イオセレート、イオシミド、イオタスル、イオタラメート、イオトロキセート、イオキサグレート、イオキシタラメート、メトリザミド、メトリゾエート、イオビトリドール、イオキサグル酸、イオシメノール及び当業技術の現状で知られる他の化合物（国際公開第９６／０９２８５号及び国際公開第９６／０９２８２号から知られる単量体及び二量体を含む）である。
【００２１】
上述した単量体及び二量体のいくつかは市販Ｘ線造影剤のＡＰＩであり、その例はＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）のイオヘキソール、Ｉｓｏｖｕｅ（商標）のイオパミドール、Ｉｏｍｅｒｏｎ（商標）のイオメプロール、Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ（商標）のイオプロミド、Ｉｓｏｖｉｓｔ（商標）のイオトロラン、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）のイオジキサノール及びＸｅｎｅｔｉｘ（商標）のイオビトリドールである。これらの生成物は大量に製造されており、効率的で経済的に実施可能な方法が絶えず探求されている。
【００２２】
上述の生成物及びその製造方法は、文献及び特許文書（例えば、米国特許第４３６４９２１号、同第４２５０１１３号、同第５３４９０８５号、同第４００１３２３号、同第４３５２７８８号、同第４３４１７５６号及び同第５０４３１５２号）中において知られている。
【００２３】
晶出に先立ち、一次製造からの粗生成物を含む溶液をさらに精製することができる。好ましくは、粗生成物の溶液がある量の塩を含むならば、例えばイオン交換カラム上での処理によって溶液を完全に又は部分的に脱塩することができる。化学合成段階中に使用した溶媒も、必要ならば、本晶出方法を実質的に妨害しない量まで低減させるべきである。
【００２４】
粗生成物の溶液はまた、例えば減圧下及び／又は共沸蒸留により溶媒の一部を除去して濃縮することもできる。例えば、溶媒としての水の量は粗生成物の５〜１００重量％の範囲内で変化し得るが、好ましくは５０重量％未満である。粗生成物が化合物イオジキサノールを含む場合、粗イオジキサノールに対して約２０重量％の水及び任意にはさらに１００〜３００重量％のメタノールが、晶出装置への粗生成物供給流れとして使用した場合に良好な結果を与えることが判明している。
【００２５】
上記に説明したようにして任意に前処理した合成段階からの粗生成物は、晶出装置への供給流れとして使用される。晶出装置又は晶出ユニットは、還流冷却器並びに供給流れのための１以上の入口及び生成物流れのための１つの出口を任意に備えた１以上の晶出タンクを含んでいる。タンクはさらにヒーター（例えば、温度制御用ジャケット）を備えることができ、また混合装置を備えることもできる。任意には、タンクはさらに、例えば追加の貧溶媒の供給及び／又は試料抽出のための入口及び出口開口を含んでいる。かかる供給及び抽出は、好ましくは液体をポンプで流入及び流出させることで実施されるが、重力の利用のような他の構成も実施可能である。
【００２６】
晶出ユニットはさらに、晶出装置の内容物の加圧を可能にするように装備することもできる。
【００２７】
溶液状態の粗生成物の供給を行う晶出装置には、好ましくは晶出させるべき生成物の結晶の適当量を溶媒（例えば、水）及び１種以上の貧溶媒中に懸濁したものが予備装入される。種晶の使用は、初期晶出過程を向上させ、定常条件の確立を促進する。
【００２８】
晶出プロセスを開始する場合には、好ましくは上述したように前処理した粗生成物の溶液からなる供給流れを、好ましくは上述したように装備しかつ結晶の懸濁液を予備装入した晶出装置内に装入する。粗生成物の溶液の供給と同時に、或いは別法として粗生成物の溶液の供給の開始のわずかに前又は後に、同一の入口又は別の入口を通して貧溶媒が晶出装置に供給される。
【００２９】
溶液状態の粗生成物及び貧溶媒は、一定速度で晶出装置に供給される。生成物流れの晶出化合物は、懸濁液として一定速度で抜き取られる。溶液状態の粗生成物（Ｆ１）及び貧溶媒（Ｆ２）の供給速度の合計は、通常、体積装入量を一定に保つために生成物流れとして抜き取られる生成物の量（Ｆ３）に等しい。換言すれば、定常状態ではＦ１＋Ｆ２＝Ｆ３である。供給速度は、晶出装置内における化合物の滞留時間を決定する。滞留時間は、晶出化合物の動力学及び所要の生産能力に従って設定できる。各晶出装置における最適滞留時間は、使用する晶出装置の数及び容積に依存し、各々の特定プロセスについて最適化しなければならない。
【００３０】
供給速度Ｆ１及びＦ２は、供給流れ中における化合物及び貧溶媒の濃度に応じて同一であるか又は相異なることがあり得る。
【００３１】
プロセス変数が時間と共に変化しなければ、プロセスは定常状態にあると見なされる。定常状態は、特定の溶媒及び貧溶媒含有量、温度、母液濃度、マグマ密度並びに粒度分布によって特徴づけられる。
【００３２】
本晶出方法は、１以上の晶出装置を用いて実施される。各晶出装置は、好ましくは本方法を部分還流又は全還流下で実施できるようにするために還流冷却器を備えている。晶出装置は通常は直列に連結され、任意には生成物流れ及び濾過後の母液又は結晶をある晶出装置から系列中にある以前の晶出装置へ部分的に再循環させる。例えば、釣り合った量の貧溶媒を晶出装置に添加すること、或いは温度を変化させて各晶出装置内に最適の過飽和度を達成することにより、第１の晶出装置から以後の晶出装置に向かって総合溶解度が減少する。
【００３３】
十分な収量及び純度の化合物はただ１つの晶出装置を用いて得ることもできるが、本方法は２以上の晶出装置を用いて実施することが一般に好ましい。即ち、複数の晶出装置を使用することにより、貧溶媒／溶媒含有量の比を徐々に増加させることで所望化合物のほぼ全量を母液から晶出させることができる。これらの晶出装置は、同一の又は相異なる温度及び圧力で運転できる。上記の比を徐々に増加させることが結晶成長及び晶出化合物の濾過性並びに結晶性化合物の純度を高めるので、貧溶媒／溶媒含有量の変化を制御することが重要である。
【００３４】
上述のように、晶出装置内での化合物の滞留時間は、晶出装置の数、ある晶出装置と次の晶出装置との間における貧溶媒／溶媒比の変化、及び結晶成長速度に応じて変化する。直列の晶出装置が一般に好ましく、温度の低下した１以上の晶出装置と組み合わせることができる。化合物は、晶出化合物を懸濁液として含む生成物流れとして晶出装置系から連続的に抜き取られる。化合物は濾別によって単離し、必要ならば洗浄して残留する母液を除去し、所望ならば乾燥する。
【００３５】
別法として、本方法は連続晶出プロセスとバッチ晶出プロセスとの組合せとして実施することができる。この場合には、主として連続晶出プロセスで化合物を晶出させた後、残りの晶出をバッチ晶出プロセスで行う。初期晶出をバッチ晶出方式で行い、次いで（好ましくは同一の晶出装置内で）連続晶出プロセスとして晶出を続けることも可能である。このような構成の目的は、連続晶出モードへの切換えの前に十分な量の結晶を溶液中に得ることにある。連続晶出プロセスに続いてバッチ晶出プロセスを行うこともできる。この場合には、バッチ晶出プロセスから化合物を抜き取り、必要又は所望ならば化合物を洗浄及び乾燥した後に回収する。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明は、還流冷却器を備えた１つ又は複数の撹拌タンクを用いて水−メタノール／２−プロパノール又は水／１−メトキシ−２−プロパノールの溶媒／貧溶媒系からイオジキサノールを連続的に晶出させるための方法からなる。本方法は晶出装置の内容物の標準沸点で実施されるか、或いは高圧を使用する場合にはそれより高い温度で実施される。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、水−２−メトキシエタノール／２−プロパノールの溶媒／貧溶媒系からイオヘキソールを連続的に晶出させるための方法からなる。
【００３８】
本方法は完全な連続プロセスとして実施でき、或いは連続晶出装置とバッチ晶出装置との組合せとして実施できる。連続晶出装置のサイズ及び滞留時間は、晶出化合物の動力学及び所要の生産能力に従って決定できる。
【実施例】
【００３９】
以下、非限定的な実施例によって本発明をさらに説明する。すべての％は、特記しない限り重量％である。
【００４０】
実施例１
メタノール／水／２−プロパノールからのイオジキサノールの連続晶出
種晶溶液の調製：
ジャケット付き連続晶出装置（１１００ｍｌ）内において、３９ｍｌの水、６００ｍｌのメタノール及び３６５ｍｌの２−プロパノールの混合物中に純度９８％の結晶性イオジキサノール２０３ｇを懸濁した。全還流を行いながら、懸濁液を大気圧下で沸点に加熱した。
【００４１】
連続晶出プロセス：
約８５％のイオジキサノールを含む粗生成物を、粗生成物１ｇ当たり０．１９ｍｌの水と粗生成物１ｇ当たり１ｍｌのメタノールとの溶媒混合物に溶解することで粗生成物溶液を調製した。この溶液を一定の体積流量（Ｆ１）で晶出装置内にポンプ輸送した。また、５３体積％のメタノール及び４７体積％の２−プロパノールを含む溶媒混合物を一定の流量（Ｆ２）で晶出装置内にポンプ輸送した。比Ｆ１／Ｆ２は、粗生成物に比例するそれぞれの溶媒の所望量によって与えられた。本実験では、溶媒の量は粗生成物１ｇ当たり０．１９ｍｌの水、粗生成物１ｇ当たり３．０ｍｌのメタノール及び粗生成物１ｇ当たり１．８ｍｌの２−プロパノールに設定した。晶出装置への総流量（Ｆ１＋Ｆ２）は、所望の滞留時間に従って調整した。連続晶出装置からの懸濁液の流れを、（全還流を行いながら）沸点に保たれた撹拌バッチ晶出装置内に捕集した。
【００４２】
５時間の滞留時間では、連続晶出装置内での母液濃度は２４時間の運転後に一定レベルに到達した。本実験は開始から約２９時間後に終了した。この時点において、母液中の（２４４．５ｎｍでの）ＵＶ吸収物質の濃度は、連続晶出装置内で９．８％であり、バッチ晶出装置内で５．２％であった。化合物の純度は９８．４％であった。
【００４３】
連続晶出プロセスの晶出装置単位容積及び単位時間当たりのスループットは、３６ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時であった。対応するバッチプロセスでは、典型的なスループットは３ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時である。
【００４４】
実施例２
水／１−メトキシ−２−プロパノールからのイオジキサノールの連続晶出
種晶溶液の調製：
ジャケット付き連続晶出装置（１１００ｍｌ）内において、４６ｍｌの水及び９３３ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノールの混合物中に純度９８％の結晶性イオジキサノール２４０ｇを懸濁した。全還流を行いながら、懸濁液を大気圧下で沸点に加熱した。
【００４５】
連続晶出プロセス：
約８５％のイオジキサノールを含む粗生成物を、粗生成物１ｇ当たり０．２０ｍｌの水と粗生成物１ｇ当たり０．８４ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノールとの溶媒混合物に溶解することで粗生成物溶液を調製した。この溶液を一定の体積流量（Ｆ１）で予め種晶を添加した晶出装置内にポンプ輸送した。１−メトキシ−２−プロパノールの総量は、１−メトキシ−２−プロパノールを一定の流量（Ｆ２）で晶出装置に添加することで調整した。比Ｆ１／Ｆ２は、粗生成物に比例する１−メトキシ−２−プロパノールの所望量によって与えられた。本実験では、１−メトキシ−２−プロパノールの量は粗生成物１ｇ当たり４．０ｍｌに設定した。晶出装置への総流量（Ｆ１＋Ｆ２）は、所望の滞留時間に従って調整した。連続晶出装置からの懸濁液の流れを、（全還流を行いながら）沸点に保たれた撹拌バッチ晶出装置内に捕集した。
【００４６】
８時間の滞留時間では、連続晶出装置内での母液濃度は２０時間の運転後に一定レベルに到達した。本実験は約４４時間後に終了した。この時点において、母液中の（２４４．５ｎｍでの）ＵＶ吸収物質の濃度は、連続晶出装置内で４．９％であり、バッチ晶出装置内で３．９％であった。化合物の純度は９８％であった。
【００４７】
連続晶出プロセスの晶出装置単位容積及び単位時間当たりのスループットは、２６ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時であった。対応するバッチプロセスでは、典型的なスループットは４ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時である。
【００４８】
実施例３
２−メトキシエタノール／水／２−プロパノールからのイオヘキソールの連続晶出
作業容積１１００ｍｌのじゃま板付き撹拌晶出装置内において晶出を実施した。晶出装置は加熱ジャケットによって加熱されると共に、冷却器、粗生成物溶液の入口、貧溶媒用の別の入口、及び生成物取出し用の出口を備えていた。添加及び生成物取出しは、蠕動ポンプを用いて行った。
【００４９】
連続晶出プロセスは、１０００ｍｌの２−プロパノール、７０ｍｌの２−メトキシエタノール及び２１０ｇのイオヘキソール結晶を予備装入した晶出装置内で開始した。連続プロセスは、沸騰する懸濁液中に１つの入口から粗生成物溶液（１．４７ｍｌ／分、約６０℃）を注入すると共に、他方の入口から２−プロパノール（５．８７ｍｌ／分、周囲温度）を注入することで実施した。晶出している懸濁液を８ｍｌ／分の速度で晶出装置から連続的に抜き取ることで、懸濁液の体積を一定に保った。懸濁液の滞留時間は２．５時間であった。
【００５０】
粗生成物溶液は、９６．６％のイオヘキソールを含む粗生成物を２−メトキシエタノール及び水の混合物に溶解することで調製した。この溶液は、７０．７％の粗生成物、０．８５％の水及び２８．４％の２−メトキシエタノールからなっていた。
【００５１】
２３時間（滞留時間の約９倍）の運転後、系は定常状態にあると見なされた。母液中の（２４５ｎｍでの）ＵＶ吸収物質の濃度は２．６％であった。濾過及び洗浄後の結晶性生成物の純度は９９．０％であった。
【００５２】
連続晶出プロセスの晶出装置単位容積及び単位時間当たりのスループットは、８５ｋｇイオヘキソール／ｍ３・時であった。対応するバッチプロセスでは、典型的なスループットは９ｋｇイオヘキソール／ｍ３・時である。
【００５３】
実施例４
水／１−メトキシ−２−プロパノールからのイオジキサノールの連続晶出
作業容積１１００ｍｌのじゃま板付き撹拌晶出装置内において晶出を実施した。晶出装置は加熱ジャケットによって加熱されると共に、冷却器、粗生成物溶液の入口、貧溶媒用の別の入口、及び生成物取出し用の出口を備えていた。添加及び生成物取出しは、蠕動ポンプを用いて行った。
【００５４】
連続晶出プロセスは、７００ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノール、８０ｍｌの水及び４００ｇのイオジキサノール結晶を予備装入した晶出装置内で開始した。連続プロセスは、沸騰する懸濁液中に１つの入口から粗生成物溶液（１．２６ｍｌ／分、約８０℃）を注入すると共に、他方の入口から１−メトキシ−２−プロパノール（１．０２ｍｌ／分、周囲温度）を注入することで実施した。晶出している懸濁液を２．５ｍｌ／分の速度で晶出装置から連続的に抜き取ることで、懸濁液の体積を一定に保った。懸濁液の滞留時間は８時間であった。
【００５５】
粗生成物溶液は、９６．７％のイオジキサノールを含む粗生成物を２−メトキシエタノール及び水の混合物に溶解することで調製した。この溶液は、４９．７％の粗生成物、１０．１％の水及び４０．２％の２−メトキシエタノールからなっていた。
【００５６】
４８時間（滞留時間の約６倍）の運転後、系は定常状態にあると見なされた。母液中の（２４４．５ｎｍでの）ＵＶ吸収物質の濃度は５．５％であった。濾過及び洗浄後の結晶性生成物の純度は９８．７％であった。
【００５７】
連続晶出プロセスの晶出装置単位容積及び単位時間当たりのスループットは、４６ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時であった。対応するバッチプロセスでは、典型的なスループットは６ｋｇイオジキサノール／ｍ３・時である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨウ素化アリール化合物の精製方法であって、溶媒中の粗生成物から貧溶媒の添加によって上記化合物を連続的に晶出させることによって精製を実施することを特徴とする方法。
【請求項２】
ヨウ素化アリール化合物が三ヨウ素化フェニル誘導体であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ヨウ素化アリール化合物が水溶性の結晶性三ヨウ素化フェニル誘導体であることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ヨウ素化アリール化合物が、イオヘキソール、イオパミドール、イオメプロール、イオプロミド、イオトロラン、イオジキサノール及びイオビトリドールから選択されることを特徴とする、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
連続晶出プロセスが晶出装置の内容物の沸点までの温度で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
当該方法が周囲圧力下において沸点までの温度で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
当該方法が高圧下において沸点までの温度で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
高圧が０．０５〜２０バールであることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
当該方法が特定の圧力下における晶出装置の内容物の沸点又はその沸点よりわずかに低い温度で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
当該方法が還流下で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
当該方法が１以上の晶出装置を用いて実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
溶解された粗生成物及び貧溶媒が一定速度で晶出装置に供給されることを特徴とする、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
結晶性生成物が懸濁液として一定速度で抜き取られ、好ましくは溶媒中の粗生成物及び貧溶媒の合計速度に等しい速度で抜き取ることで晶出装置の体積装入量が一定に保たれることを特徴とする、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
溶媒中の粗生成物及び貧溶媒の供給速度が晶出装置内での該化合物の滞留時間によって決定されることを特徴とする、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
さらにバッチ晶出段階を含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
連続晶出が１以上の晶出装置内で実施され、最後にバッチ晶出が行われることを特徴とする、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
晶出装置に晶出させるべき化合物の結晶が予備装入されることを特徴とする、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
単一の貧溶媒の添加により晶出させることによって精製を実施することを特徴とする、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
貧溶媒混合物の添加により晶出させることによって精製を実施することを特徴とする、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
貧溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル及び炭化水素からなる群に属する化合物からなることを特徴とする、請求項１８又は請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
貧溶媒がＣ２〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルからなることを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
貧溶媒が１−メトキシ−２−プロパノールからなることを特徴とする、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
貧溶媒がＣ２〜Ｃ５アルコールからなることを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
Ｃ２〜Ｃ５アルコールが２−プロパノールからなることを特徴とする、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
溶媒が水からなることを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項２６】
溶媒がメタノールからなることを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
溶媒が２−メトキシエタノールからなることを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項１】
ヨウ素化アリール化合物の精製方法であって、溶媒中の粗生成物から貧溶媒の添加によって上記化合物を連続的に晶出させることによって精製を実施することを特徴とする方法。
【請求項２】
ヨウ素化アリール化合物が三ヨウ素化フェニル誘導体であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ヨウ素化アリール化合物が水溶性の結晶性三ヨウ素化フェニル誘導体であることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ヨウ素化アリール化合物が、イオヘキソール、イオパミドール、イオメプロール、イオプロミド、イオトロラン、イオジキサノール及びイオビトリドールから選択されることを特徴とする、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
連続晶出プロセスが晶出装置の内容物の沸点までの温度で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
当該方法が周囲圧力下において沸点までの温度で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
当該方法が高圧下において沸点までの温度で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
高圧が０．０５〜２０バールであることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
当該方法が特定の圧力下における晶出装置の内容物の沸点又はその沸点よりわずかに低い温度で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
当該方法が還流下で実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
当該方法が１以上の晶出装置を用いて実施されることを特徴とする、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
溶解された粗生成物及び貧溶媒が一定速度で晶出装置に供給されることを特徴とする、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
結晶性生成物が懸濁液として一定速度で抜き取られ、好ましくは溶媒中の粗生成物及び貧溶媒の合計速度に等しい速度で抜き取ることで晶出装置の体積装入量が一定に保たれることを特徴とする、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
溶媒中の粗生成物及び貧溶媒の供給速度が晶出装置内での該化合物の滞留時間によって決定されることを特徴とする、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
さらにバッチ晶出段階を含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
連続晶出が１以上の晶出装置内で実施され、最後にバッチ晶出が行われることを特徴とする、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
晶出装置に晶出させるべき化合物の結晶が予備装入されることを特徴とする、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
単一の貧溶媒の添加により晶出させることによって精製を実施することを特徴とする、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
貧溶媒混合物の添加により晶出させることによって精製を実施することを特徴とする、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
貧溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル及び炭化水素からなる群に属する化合物からなることを特徴とする、請求項１８又は請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
貧溶媒がＣ２〜Ｃ１０アルキレングリコールのＣ１〜Ｃ５モノアルキルエーテルからなることを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
貧溶媒が１−メトキシ−２−プロパノールからなることを特徴とする、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
貧溶媒がＣ２〜Ｃ５アルコールからなることを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
Ｃ２〜Ｃ５アルコールが２−プロパノールからなることを特徴とする、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
溶媒が水からなることを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項２６】
溶媒がメタノールからなることを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
溶媒が２−メトキシエタノールからなることを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０２９１０（Ｐ２００９−５０２９１０Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３８２５（Ｐ２００８−５２３８２５）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００６／０００２８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１３８１５
【国際公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００６／０００２８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１３８１５
【国際公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
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