ラロキシフェン及びアレンドロネートの組合せを用いての改良された療法
潰瘍性有害現象の形を軽減する態様でラロキシフェン及びアレンドロネートの組合せを投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨患者又はパジェット病（但し、それらだけには限定されない）を包含する骨疾患の処理方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、ラロキシフェン（raloxifene）及びアレンドロネート（alendronate）の組合せを、潰瘍性有害現象の形成を軽減する態様で投与することによる、骨疾患、例えば骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病（但し、それらだけには限定しない）の処理方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
骨粗しょう症、転移性骨疾患及びパジェット病の処理は、処理様式の組合せから有益になる。それらの疾病は通常、ビス−ホスホネートにより処理され、そして骨粗しょう症はまた、通常、ホルモン置換治療により、又は選択エストロゲン受容体モジュレーターにより処理される。ビス−ホスホネート、例えばアレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロン酸及びチルドロネートは、それらの疾病の処理のための通常処方される薬物である。
【０００３】
それらの有益性にもかかわらず、ビス−ホスホネートは、非常に不良な経口生物学的利用能を有する。アレンドロネートは、１％以下の生物学的利用能を有する。Gert など.,"Studies of The Oral Bioavailability of Alendronate,"Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1995, 58, 288-298。アレンドロネートの吸収は、食物及び水以外の飲料物により阻害される。推薦される用量説明書に従わない場合、アレンドロネートを取る患者は、上方の胃腸粘膜の刺激を経験している。Liberman など.,"Esophagitis and Alendronate,"N. Engt. J Med., 1996, 335, 1069-70。まれな場合、アレンドロネートの投与に関連する刺激は重症である。FOSAMAX（商標） Warnings, PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, pp. 1996-2003 (57thEd., 2003)を参照のこと。
【０００４】
ビス−ホスホネートの中で、アレンドロネートは潰瘍を引起さないいくつかの指摘があるが、いくつかの文献は、アレンドロネートが他のビス−ホスホネートとこの特徴を共有していることを示している。次の文献を参照のこと：D. C. Bauer など.,"Upper gastrointestinal tract safety profile of alendronate: the fracture intervention trial,"Arch. Intern. Med., 2000,160 (4), 517-25; Marshall など.,"A randomized controlled trial to assess alendronate-associated injury of the upper gastrointestinal tract,"Alirrzent. Pharmacol. Ther., 2000,14 (11), 1451-7; Graham など.,"Alendronate gastric ulcers,"Aliment. Pharmacol. Ther., 1999,13 (4), 515-9; S. C. Abraham など.,"Alendronate-associated esophageal injury: pathologic and endoscopic features,"Mod. Pathol., 1999,12 (12), 1152-7; Elliott など.,"Alendronate induces gastric injury and delays ulcer healing in rodents,"Life Sci., 1998,62 (1), 77-91 ; D. Y. Graham, "Excess gastric ulcers are associated with alendronate therapy,"Am. J. gastroenterol., 1998, 93 (8), 1395-6; 及び Colina など.,"A new probable increasing cause of esophageal ulceration: alendronate,"Am. J. Gastroenterol., 1997,92 (4), 704-6。
【０００５】
食道炎及び/又は胃炎の原因の機構は必ずしも知られておらず、そして時々、それは特定の薬物の化学に対して固有である。しかしながら、NSAID、ビス−ホスホネート及び他の薬物の場合、潰瘍と固体形の薬物との接触を複雑にする証拠が存在する。D. Jasperson, "Drug induced esophageal disorders: pathnogenesis, incidence, prevention and management,"Drug Saf., 2000,22 (3), 237-249; Smith など.,"Pill-induced esophagitis caused by oral rifampin,"Ann. Pharmocother., 1999, 33 (1), 27-31 ; J. W. Kikendall,"Pill esophagitis,"J. Clin. Gastroenterol., 1999,28 (4), 298-305。そのような食道炎は、ピル誘発性食道炎又はピル食道炎と呼ばれ、そして胃内層への損傷が存在する場合、接触性胃炎と呼ばれる。それらの形の粘膜損傷は、粘膜の表面と固体用量製剤に含まれる薬物との物理的接触を妨げることにより軽減され得る。
【０００６】
アレンドロネートは、上方の胃腸（GI）管（十二指腸及び空腸）において最も吸収される。Lin, J. H. "Bisphosphonates : A Review of Their Pharmacokinetic Properties, " Bone, 1996, 18, 75-85; Porras など.,"Pharmacokinetics of Alendronate,"Clin. Pharmacokinet., 1999, 36, 315-328. Alendronate is best absorbed at a pH of-6. Gert など., "Studies of The Oral Bioavailability of Alendronate,"Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1995, 58, 288-298。
【０００７】
ビス−ホスホネート療法の他に、骨粗しょう症の処理における選択は、ホルモン置換療法及びカルシウム補充療法を包含する。Kleerekoper など.,"Comparative Safety of Bone Remodeling Agents with A Focus on Osteoporosis Therapies,"J. Clin. Pharsnacol., 2001, 41, 239。高められたカルシウムレベルは、骨粗しょう症を有する患者における骨鉱物化の状態を実質的に改良することができる。過去30年にわたって、ビタミンD又はビタミンD誘導体、例えばカルシトリオールと共に、カルシウム補充が、骨粗しょう症の問題を処理するための選択の１つであった。
【０００８】
Cannigia など.,"Effects of 1,25-Dihydroxycholecalciferol on Calcium Absorption in Postmenopausal Osteoporosis,"Clin. Endocrinol., 1979, ll, 99; Riggs など.,"Effect of Long Term Treatment with Calcitriol on Calcium Absorption and Mineral Metabolism in Postmenopausal Osteoporosis," Clin. Endocrinol. Metab., 1985, 61, 457; Reid など.,"Long Term Effects of Calcium Supplementation on Bone Loss and Fracture in Post-menopausal Women, a Randomized Controlled Trial,"Am. J. Med., 1995, 98, 331。
【０００９】
カルシトリオール（1,2,5-ジヒドロキシビタミンD3）は、胃腸管からのカルシウムの吸収の調節において活性的であるビタミンD誘導体である。Rocaltrol Oral Solution, Description, PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, pp. 2914-2916 (57th Ed., 2003)を参照のこと。カルシトリオールは、ビタミンDの生物学的活性形であり、そして腸カルシウム輸送を刺激する。MERCK INDEX, pp. 1681-1682 (12th Ed. 1997)。カルシトリオールは、カルシウム欠乏を処理するために使用される。
【００１０】
過去数年にわたって、カルシトリオール及びビス−ホスホネートの組合された治療を用いることに相乗効果が存在することを確認する、好結果をもたらす試験が行われて来た。Frediani など.,"Effects of Combined Treatment with Calcitriol Plus Alendronate on Bone Mass and Bone Turnover in Postmenopausal Osteoporosis-Two Years of Continuous Treatment,"Clin. Drug Invest., 1998, 15, 223; Masud など.,"Effects of Cyclical Etidronate Combined with Calcitriol Versus Cyclical Etidronate Alone on Spine and Femoral Neck Bone Mineral Density in Postmenopausal Women,"Ann. Rheum. Dis., 1998, 57, 346; Malvolta など.,"Calcitriol and Alendronate Combination Treatment in Menopausal Women with Low Bone Mass,"Int. J. Tissue React., 1999, 21, 51 ; Nuti など.,"Effect of Treatment with Calcitriol Combined with Low-dosage Alendronate in Involutional Osteoporosis,"Clin. Drug Invest., 2000, 19, 56。組合された治療試験の目的は、治療結果を改良し、そして２種の薬物の用量を低めることである。それらの試験においては、薬物は個々の与えられた。国際公開WO2001/028564号は、カルシトリオール及びアレンドロネートを特定の薬物比範囲で含む錠剤を開示している。
【００１１】
骨粗しょう症のもう１つの処理形は、ホルモン受容体モジュレーターの使用である。ラロキシフェン（Evista（商標）, Eli Lilly）、すなわち選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）は、タモキシフェンに関連するベンゾチオフェン非ステロイド性エストロゲンアンタゴニストであり、そして閉経後の女性における骨粗しょう症の予防及び処理のために示されている。PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, pp. 1717-1721 (55th Ed., 2001)。
【００１２】
閉経後のエストロゲンレベルの低下は、骨吸収の上昇及び促進された骨損失を導く。ラロキシフェンの活性は、一定のエストロゲン受容体へのその選択的結合により介在され、従って、種々のエストロゲン経路を活性化するか又は阻止し、それにより、エストロゲン−誘発された骨損失を止める。結果として、ラロキシフェンは、脊髄及び股関節部の骨密度を高め、そして骨のターンオーバーを低め、従って骨粗しょう症を有する閉経後の女性の間で30〜50％、新しい脊髄破損の発生を有意に低めることが示されている。ラロキシフェンは、経口投与の後、急速に吸収される。経口用量の約60％が吸収されるが、しかし集中的な前-全身性グルクロニド接合（代謝物、ラロキシフェン−４−グルクロニド、ラロキシフェン−６−グルクロニド及びラロキシフェン−６，４−ジグルクロニドへの）のために、ラロキシフェンの経口生物利用能はわずか２％である。
【００１３】
ホルモン受容体モジュレーター及びビス−ホスホネートの組合せが、研究されて来た。アレンドロネートのみ、ラロキシフェンのみ又はそれらの２種の薬物の組合せによる１年の処理の骨無機物密度の研究は、単一治療に比較して、薬物組合せについての改良された結果を示した。60mg/日のラロキシフェン、10mg/日のアレンドロネート、又はそれらの組合された薬物の投与が骨粗しょう症を有する331人の患者に別々の用量形で１年間、別々に行われる場合、大腿骨質量密度の改良がすべてのグループにおいて観察され、そして組合せ処理は、アレンドロネートのみについての2.7％（P＝0.02）及びラロキシフェンのみについての1.7％（P＝0.001）に比較して、3.7％の改良性を示している。
【００１４】
他のマーカーは、いずれかの処理のみに比較して、組合せ処理における改良性を示したが、しかしアレンドロネートのみに比較して、統計学的有意性に達しなかった。O. Johnell など."Additive Effects of Raloxifene and Alendronate on Bone Density and Biochemical Markers of Bone Remodeling in Postmenopausal women with Osteoporosis,"J. Clin. Endocritaol. Metab., 2002, 87 (3), 985-992。
【００１５】
ラロキシフェン及びアレンドロネートの組合せは改良された骨粗しょう症処理を示したが、組合せ治療におけるビス−ホスホネートの高められた用量の必要性がある。本発明は、ビス−ホスホネートと接触する粘膜に関連する潰瘍性有害現象を軽減する配合物を供給するこの必要性と取り組む。
【発明の開示】
【００１６】
発明の要約：
本発明の１つの観点においては、少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物に向けられる。好ましくは、前記組成物は、用量形で存在する。好ましくは、前記組成物は、粉末、顆粒、ペレット、微小球又はマイクロカプセルの少なくとも１つのカプセル又は錠剤である。
【００１７】
好ましい態様においては、ラロキシフェンは、約30mg〜150mg、より好ましくは約60mg〜120mgの量で存在する。好ましくは、ラロキシフェンは、粒質化された形で存在する。
【００１８】
ビス−ホスホネートは、被覆された又は封入された形で存在することができる。１つの好ましい態様においては、ビス−ホスホネート及びラロキシフェンは、お互い物理的に分離される。もう１つの好ましい態様においては、ビス−ホスホネート及びラロキシフェンは、非潰瘍性材料の環状体により囲まれる。もう１つの好ましい態様においては、前記ビス−ホスホネートは、非潰瘍性材料の環状体により囲まれ、そして前記ラロキシフェンは環状体に配合される。好ましくは、前記ビス−ホスホネートは、非潰瘍性材料の環状体により囲まれる内部錠剤に配合される。環状体は好ましくは、開放軸面を含んで成る。
【００１９】
好ましくは、前記ビス−ホスホネートは、アレンドロネート（alendronate）、リゼドロネート（risedronate）、エチドロネート（etidronate）、ゾレドロネート（zoledronate）、クロドロネート（clodronate）、イバンドロネート（ibandronate）、インカドロネート（incadronate）、メドロネート（medronate）、ネリドロネート（neridronate）、オキシドロネート（oxidronate）、パミドロネート（pamidronate）、又はチルドロネート（tiludronate）である。
【００２０】
好ましくは態様においては、アレンドロネートは少なくとも約15mgの量で存在し、そしてラロキシフェンは少なくとも約30mgの量で存在する。好ましくは、前記アレンドロネートは約15mg〜70mgの量で存在し、そして前記ラロキシフェンは約30mg〜150mgの量で存在する。より好ましくは、前記アレンドロネートは約25mgの量で存在し、そして前記ラロキシフェンは約60mg〜120mgの量で存在する。
【００２１】
本発明のもう１つの観点は、少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法に向けられる。前記組成物は、用量形として、好ましくは毎日の用量形として投与され得る。
【００２２】
より好ましい態様においては、開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれる内部錠剤に配合される、約25ｍｇのアレンドロネート又は医薬的に許容できるその塩；及び前記環状体に配合される、約60mg〜120mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、アレンドロネートの投与に関連する潰瘍性影響を軽減する医薬組成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
発明の特定の記載：
ラロキシフェンと共に毎日、投与される場合、１日当たり10mg、標準よりも高い用量のアレンドロネートが、10mgのアレンドロネートのみの毎日の投与、又は70mgのアレンドロネートの毎週の投与よりもより改良された骨マーカープロフィールを生成する。
【００２４】
本発明は、高い毎日の用量のビス−ホスホネートを、そのような投与に関連する潰瘍性有害現象を回避しながら投与する方法を包含する。特に、本発明の医薬組成物は、非潰瘍性材料、例えば引用により本明細書に組込まれるアメリカ公開番号2003/0206954号に開示されるそれらの態様の環状体により囲まれるビス−ホスフェートを、本発明を可能にするのに十分な程度、含んで成る。本明細書において使用される場合、用語“潰瘍性”とは、粘膜内層との接触に基づいて侵食性損傷を引起すことを意味する。例１及び２は、非潰瘍性材料の環状体により囲まれるビス−ホスホネートを含んで成る組成物による潰瘍性効果の軽減を例示する。
【００２５】
本発明の１つの観点は、少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物に向けられる。前記組成物は、投与量形で存在することができる。好ましくは、前記組成物は毎日、投与される。
【００２６】
ビス−ホスフェートは、アレンドロネート、リゼドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、メドロネート、ネリドロネート、オキシドロネート、パミドロネート、及びチルドロネートを包含するが、但しそれらだけには限定されない。好ましくはビス−ホスフェートはアレンドロネートである。
【００２７】
本発明のもう１つの観点は、治療的有効量の本発明の組成物を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨関連障害、例えば骨粗しょう症、転移性骨疾患及びバジェット病（但しそれらだけには限定されない）を処理するための方法を包含する。ビス−ホスホネート、例えばアレンドロネート、リゼドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、メドロネート、ネリドロネート、オキシドロネート、パミドロネート、及びチルドロネートが、上記疾患の処理のための処方される薬物である。骨粗しょう症はまた、ホルモン置換療法、ホルモン受容体モジュレーター、カルシウム補充及びビタミンD誘導体により通常処理される。
【００２８】
個々の処理は生物における異なった生物学的機構又は経路に向けられるが、一緒に投与される薬物の効果は付加的である。特に、本発明は、ビス−ホスホネート又はその酸形及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばラロキシフェンを、それらの薬物の治療効果を改良する組合せで含んで成る組成物を包含する。
【００２９】
１つの態様においては、ビス−ホスホネートは、ビス−ホスホネートの投与に関連する潰瘍性効果に対して身体を保護する用量形で存在する。ビス−ホスホネートは、被覆された又は封入された形で存在することができる。例えば、その用量形は、ビス−ホスホネートを被覆することにより、又はビス−ホスホネートをカプセル、微小カプセル又は微小球中に配合することにより調製され得る。被覆は、ビス−ホスホネートを含んで成るペレット又は錠剤を被覆することにより達成され得る。カプセル、微小カプセル又は微小球中に配合される場合、ビス−ホスホネートは、液体の形で存在することができる。
【００３０】
ビス−ホスホネート及びラロキシフェンを含んで成る組成物は、投与量形で存在することができる。投与量形は、カプセル、錠剤、溶融−錠剤、香剤又はロゼンジを包含するが、但しそれらだけには限定されない。好ましい投与量形は、錠剤及びカプセルである。より好ましい投与量形は錠剤である。好ましくは、組成物は、粉末、顆粒、ペレット、微小球、微小カプセル又はそれらの組合せとして融合される、２種の薬物、すなわちビス−ホスホネート及びラロキシフェンを含んで成るカプセル又は錠剤である。好ましい態様においては、２種の薬物はお互い物理的に分離される。用語“物理的に分離される”とは、本明細書において使用される場合、１つの投与量形内の個々に含まれる薬物を言及する。例えば２種の薬物は、錠剤内の個々のペレットとして、錠剤内の層として、大きなカプセル内の個々の微小カプセルとして、又は錠剤又はカプセル内の個々の被覆された顆粒として配合され得る。
【００３１】
ラロキシフェンは、ビス−ホスホネートと共に配合され、そして非潰瘍性材料の環状体により囲まれ、又はそれは、ビス−ホスホネートを囲む環状体に配合され得る。１つの好ましい態様においては、ビス−ホスホネート及びラロキシフェンは、非潰瘍性材料の環状体により両者とも囲まれる。
【００３２】
もう１つの好ましい態様においては、ビス−ホスホネートは、非潰瘍性材料の環状体により囲まれ、そしてラロキシフェンはその環状体に配合される。好ましくは、ビス−ホスホネートは、環状体により囲まれる内部錠剤に配合される。また好ましくは、環状体は開放軸面を含んで成る。開放軸面を有する環状体は、アメリカ公開番号2003/0206954号に例示されるように、その軸面がくぼみに置かれ、そして露出されたままである環状体である。
【００３３】
ビス−ホスホネートは、被覆がビス−ホスホネートの投与に関連する有害現象に対して保護しながら、治療効率を最大にするために推薦される毎日の用量レベル以上で投与される。本明細書において使用される場合、用語“推薦される毎日の用量”とは、PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (57th& Ed. 2003)に記載されるような薬物についての投与量レベルを言及する。
【００３４】
好ましい態様においては、ビス−ホスホネートはアレンドロネートである。アレンドロネートは、遊離酸、ナトリウム塩、又はいずれかの他の医薬的に許容されるその塩及び/又は水和物であり得る。アレンドロネートは、１日当たり10mgの毎日のレベルで、及びより通常には、70mgの毎週レベルで投与される。１つの態様においては、組成物は、少なくとも約15mgのアレンドロネート、好ましくは約15〜70mgのアレンドロネート及びより好ましくは約15〜50mgのアレンドロネートを含んで成る。最も好ましくは、組成物は約25mgのアレンドロネートを含んで成る。
【００３５】
組成物は、少なくとも約30mg、好ましくは約30〜150mg、及びより好ましくは約60〜120mgの量でラロキシフェンを含んで成る。ラロキシフェンは、ビス−ホスホネートと共に混合され、そして同じ態様で被覆され得る。好ましい態様においては、ラロキシフェンは、粒質形、例えば粒質粉末形で存在し、そしてビス−ホスホネートと共に混合される。
本発明のより好ましい態様は、開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれる内部錠剤に配合される、約25mgのアレンドロネート；及び前記環状体に配合される、約60mg〜120mgのラロキシフェンを含んで成る医薬組成物を包含する。
【００３６】
最も好ましい態様においては、本発明は、開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれる内部錠剤に配合される、約15mg〜70mg、最も好ましくは約25mgのアレンドロネート又は医薬的に許容できるその塩；及び前記環状体に配合される、約30mg〜150mg、最も好ましくは約60mg〜120mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、アレンドロネートの投与に関連する潰瘍性影響を軽減する医薬組成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法を包含する。
【００３７】
本発明により包含される組成物はさらに、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含むことができる。本発明の組成物及びそれらを調製するのに必要な説明書から好ましい投与量形を調製するために有用な賦形剤は、本発明を可能にするのに十分な程度、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ公開番号2003/0206954号及び2004/0052843号に記載されている。
【００３８】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様が本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に関する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００３９】
例１：保護されたアレンドロネート錠剤の生物学的利用能：
例１及び２は、アメリカ公開番号2003/0206954号に記載されるような固体医薬用量形の投与に基づいてのアレンドロネートナトリウムの吸収の速度及び程度、及びヒト対象における胃腸管に対する効果を決定するよう企画された研究を要約する。
【００４０】
保護されたアレンドロネート錠剤の生成方法：
アレンドロネート三水和物（85.4g）（TEVA Assia Ltd.）及び2.6gのキシリトール（Danisco Sweetners OY）を、Diosna（モデルP1/6）グラニュレーターにおいて、20gの水と共に３分間、粒質化した。粒質物を、流動層ドライヤーにおいて40℃で１時間、乾燥し、そして0.8mmのスクリーンを通して微粉砕した。粒質物を、11gのクロスポビドンNF（BASF Pharma）と共に５分間ブレンドした。1gのステアリン酸マグネシウムにNF/EP (Mallinkrodt Inc.)を添加し、そして粒質物をさらに、0.5分間ブレンドした。そのブレンドを、5mmの平らな面取りされたパンチを備えたManesty F3シングルパンチ錠剤化機械を用いて圧縮した。錠剤の重量は、94.9mg±1.0％RSDであった。コアー錠剤の硬度は、３〜６kPであった。
【００４１】
94gの圧縮可能スクロース（NutabTM, DMV International）及び5gの超微結晶セルロース（AvicelTM pH10.2, FMC International）の混合物を、５分間ブレンドした。1gのステアリン酸マグネシウムNF/EP（Mallinkrodt Inc.）を添加し、そしてその混合物を、さらに30秒間ブレンドした。
【００４２】
Manesty f3シングルパンチ錠剤化機械を、バネにより傾斜された円柱状パンチ及びアメリカ公開番号2003/0206954号に従って構成されたパンチアセンブリーにより備え付けた。コアーロッドを、5mmの丸型コアー錠剤のために企画し、そして外部錠剤のためのダイ及びパンチを、丸型の9mmの直径の平らな面取りされた固体医薬投与量形を製造するよう企画した。上方パンチは、直径4.5mm及び高さ1.2mmの突起を示した。錠剤圧縮を作動し、そして保護された錠剤を製造した。錠剤の重量は474mg±0.62％RSDであり、そして保護された錠剤の硬度は12〜15kPであった。アレンドロン酸として表されるアレンドロネート三水和物含有量は、66.8mg±1.38％RSD（82.4mgのアレンドロネート三水和物は、70mgのアレンドロン酸に等しい）であった。
薬物−含有内部錠剤は、環状体の表面から約1mmの窪みを付けられた。
【００４３】
薬物動力学：
12人の人ボランティアを含む臨床試験を、70mgのアレンドロネートを含む、アメリカ公開番号2003/0206954号に記載されるような固体活性医薬投与量形の薬物動力学を示すために実施した。その薬物動力学を、従来技術の市販の70mg FosamaxTM 錠剤（Merck8 Co. Inc.）の薬物動力学に比較した。
【００４４】
方法：
研究は、断食条件下で、ランダム化された開放−ラベル、２−処理、２期間、２序列クロスオーバー企画であった。12人の健康な男性成人のボランティア（18〜55の年齢）が、研究の対象であった。
【００４５】
研究を、研究期間の14日の“ウォッシュ−アウト（wash-out）”を伴って、それぞれ36時間の持続期間の第１及び第２研究期間に分けた。両研究期間を完結したすべての対象が、分析に包含された。対象を、２種のグループンにランダムに割り当てた。１つのグループは、第１の期間において保護された錠剤を通してアレンドロネートを投与され、そして第２期間において対照FosamaxTM を投与された。第２グループへの投与の順序は逆にされた。
【００４６】
両期間においては、アレンドロネートが断食状態において投与された。標準化された食事は、投与の４時間後に供給された。スナックが、両研究期間においてすべての対象のために同じである標準化されたスケジュールに基づいて供給された。水は自由に供給された。さらに、対象は、個々の研究期間、規則的な間隔で少なくとも200mlの水を飲むよう促進された。
【００４７】
アレンドロネートの生物学的利用能を、試験及び対照錠剤の経口摂取に続いて36時間にわたって尿に排泄されるアレンドロネートの累積レベル（この後、“Ae0-36”と称する）を測定することにより決定した。初期（t＝0）尿サンプルを、投与のすぐ後に採取した。尿サンプルを、36時間の試験期間にわたって11の規則的に予定された点で採取した。すべての尿サンプルを、HPLC−FLRアッセイを用いてアレンドロネートについて分析した。
【００４８】
結果：
尿サンプルの分析から得られた主要薬物動力学パラメーターが表１に集められている。
【表１】
【００４９】
FosamacTM との保護された錠剤投与量形の薬物動力学の比較が表２に与えられる。
【表２】
【００５０】
表１及び２は、保護された錠剤として投与されるアレンドロネートが、FosamaxTM と実質的に同じ薬物動力学結果を生成することを示す。36時間にわたって水中に排泄されるアレンドロネートの合計量は、両処理に関して実質的に同じであり、そして最大排泄速度（血漿レベルの薬物の薬物動力学研究におけるCmaxに匹敵する）はまた接近している。
【００５１】
尿中への排泄のプロフィールは、すべての対象に関して及び両処理において類似した。対象の大部分は、１〜２時間で最大排泄速度（Rmax）を有した。５人の対象に関しては、Rmaxは、彼らがFosamaxTM を取る場合、投与の後、１時間以上早く生じた。４人の対象は、彼らが保護された錠剤を取る場合、１時間以下でRmaxを経験した。FosamaTM を取った１人の対象は、３時間でRmaxを有し、そして保護された錠剤を取った２人の対象は３時間でRmaxを有した。
【００５２】
排泄されるアレンドロネートの合計量は、RosamaxTM が投与される場合、36.9〜158.6μgであり、そして保護された錠剤が投与される場合、30.1〜284.4μgであった。わずか２人の対象において、排泄されるアレンドロネートの合計量において２倍以上の差異が存在した。もう１人の対象は、アレンドロネートがいかにして投与されるかにかかわらず、非常に低い量のアレンドロネートを排泄した。
【００５３】
保護された錠剤として投与されるアレンドロネートの生物学的利用能は、FosamaxTM として投与されるアレンドロネートのその生物学的利用能に等しい。しかしながら、FosamaxTM の投与量形は、保護された錠剤により付与される食道及び胃の粘膜とのアレンドロネートの接触に対する保護を付与しない。
【００５４】
例２：潰瘍性効果の軽減：
粒質化：
粒質化溶液を、264gの精製された水に26gのキシリトール（Danisco Sweeteners OY）を溶解し、そして撹拌することにより調製した。その混合物を、チョッパ回転を伴わないで、380rpmで回転する羽根車を伴って、Diosna P-1/6グラニュレーターにおいて、500gのアレンドロネートナトリウム一水和物と共に55秒間、組合した。粒質物を、760rpmの羽根車速度により、さらに１分間、塊状化した。
【００５５】
湿潤粒質物を、Diosna Mini Lab FBD（流動体化された層ドライヤー）に移し、そして70℃の入口温度及び55％のファン能力を用いて40分間、乾燥した。粒質物を、90℃で３％以下の乾燥減量（LOD）まで乾燥した。収量は516.6g（又は99.7％）であった。粒質物を、1300rpmの羽根車速度で1143μの穴を有するスクリーンを通して微粉砕するために、Quadro Comilミルに移した。微粉砕された粒質物の収量は487.2g（99.1％）であった。
【００５６】
上記粒質物（434.5g）を、110gのクロスオビドンNFと共に、適切なサイズのポリエチレンバッグにおいて５分間、混合した。ステアリン酸マグネシウムNF/EP（5.5g）（Mallindrodt Inc.）を、粉末混合に添加し、そしてさらに30秒間、混合した。得られる混合物を、5.5mm直径の平らな面取りされたパンチを用いて錠剤に圧縮し、106.4mg±1.5mgの重量及び4.79±0.5kPの錠剤硬度を有する錠剤を得た。得られる錠剤は、水和化されたナトリウム塩の形で70mgに等しいアレンドロン酸を有した。
【００５７】
保護されたアレンドロネート錠剤の調製：
141V−ミキサーにおいて、510gのNutabTM, 圧縮可能糖（DMV International）、1.44gのMicrocelac 100TM USP (75部のラクトース一水和物及び25部の超微結晶セルロースの噴霧乾燥された混合物)（Meggle Pharma）、510gのPovidonTM USP/BP PVP K−30又はポリビニルピロリドン（配合物）、450gのEudragit RLTM （ポリメチルアクリレート）（Degussa）及び60gのAerosil（商標） R972又はコロイド状二酸化珪素（Degussa）を５分間、混合し、そして30gのステアリン酸ナトリウムNF/EPを添加し、そしてさらに30秒間、混合した。
【００５８】
保護された錠剤の製造のために、粉末混合物を、特定の9mmの直径平らな面取りされた上方及び下方パンチを備えたManesty LP39錠剤プレス上で圧縮した。下方パンチは、スライドするコアーロッドを固定された、0.5mmの中央の穴を包含した。上方パンチは、5.5mmの直径及び1.2mmの高さの中央突起を包含した。それぞれ十分に保護された錠剤は、385.6mg±6.5mgの重量であり、そして8.27±1.0kPの錠剤強度を有した。内部錠剤は、外部錠剤の両表面上に1.2mmの窪みを有した。形成される錠剤の重量は720gであった。
【００５９】
保護された錠剤からのアレンドロネートの溶解：
保護された錠剤からのアレンドロネートの溶解を、10浸漬/分で、250mlの0.1NのHClにおいて37℃でUSP Apparatus III において測定した。その結果は、表３に提供される。
【００６０】
【表３】
【００６１】
食道、胃及び十二指腸粘膜に対するナトリウムアレンドロネートの効果：
80人の健康なボランティアを包含する、ランドム化された臨床試験を、上部胃腸管への損傷から上記ナトリウムアレンドロネート配合物の保護効果を評価するために行った。食道、胃及び十二指腸粘膜に対する保護された錠剤の効果を、市販の70mg FosamaxTM 錠剤（Merck & Co., Inc.）及びまた、同等のプラシーボ−調節されたグループにおける効果と比較した。
【００６２】
評価は、Marshall J. K.など., A Randomized Controlled Trial to Assess Alendronate-associated Injury of the Upper Gastrointestiraal Tract. 14 Aliment Pharmacol. Ther. 1451-7 (2000); Lanza F. L. など., Endoscopic Comparison of Esophageal and Gastric Effects of Risedronate and Alendronate in Postmenopausal Women. Gastroenterology 119 631-8 (2000) 及び Thomson A. B. など., 14- day Endoscopy Study Co7npari7lg Risedronate and Alendronate in Post-menopausal Women Stratified by Helicobacter pylori Status. J. Rheumatol. 29 1965-74 (2002)に記載される内視鏡医−ブラインドの安全内視鏡研究により行った。
【００６３】
研究企画：
健康な男性及び女性ボランティアの適任性を、病歴、物理的試験、実験室評価及び食道胃十二指腸内視鏡（EGD）を評価することによりスクリーンした。適任性についての基準は、次のものを包含する：（１）研究薬剤の投与の禁忌を表すいずれかの薬剤障害の既知歴史がないこと；（２）内視鏡スクリーニングで十二指腸、胃及び食道粘膜における侵食又は潰瘍がないこと；（３）試薬又は対照製剤中のアレンドロネート又はいずれかの不活性成分に対する既知アレルギーがないこと；（４）ラクトース不耐性がないこと；（５）最後の６ヶ月間、禁煙者であること；（６）薬物又はアルコール乱用の歴史がないこと；及び（１）スクリーニング物理的試験、血液試験（血清カルシウムを包含する）、尿分析又はECGにおける有意な異常性がないこと。
【００６４】
対象は、彼らが次のことを認める場合、排除される：（１）食堂の空になることを遅延する食道のいずれかの異常性、例えば狭窄又はアカラシア；（２）研究プロトコール外の消化性潰瘍疾患、侵食性食道炎又は侵食性胃炎；（３）13C-尿素呼吸試験（PyloritekTM）により決定される場合の活性H. ピロリ感染；（４）胆嚢切除以外のこれまでの上方部の胃腸手術の歴史；（５）少なくとも30分間、起立できないか又は座ることができない場合；（６）過去３ヶ月でのいずれかのビスホスホネートによる処理；（７）H2−受容体アンタゴニスト、プロトンポンプインヒビター、胃保護剤、プロキネティク剤、全身性コルチコステロイド、抗凝固剤、又は全身性抗生物質による活性処理；（８）30日以内のアスピリン又はNSAIDの使用；（９）研究者の見解での研究エンドポイントを防げるいずれか他の処方薬剤の使用；（10）７日以内のアセトアミノフェン以外のいずれかの市販薬物、例えばビタミン、緩下薬及びダイエット用サプリメントの使用；又は(11)30日以内の献血又は14日以内の血漿提供。
【００６５】
適任対象を、次の３種の同目的処理グループにランダムに分けた：（１）保護されたアレンドロネートナトリウム70mg（N＝30）；（２）FosamaxTM 70mg（Merck & (O., Inc.)(N＝30)；又は（３）ラクトースプラシーボ錠剤（N＝20）。研究対象は、14日間、毎日、割り当てられた錠剤を取った。錠剤は、食物摂取の前、240mlの水と共に朝に取られ、そして起立した位置で、投与の後、少なくとも30分間、維持された。保護されたアレンドロネート及びプラシーボ錠剤は外観から区別できず、そして対象及び研究員の両者は、処理割り当てはブラインドにされた。
【００６６】
評価方法：
内視鏡検査を、処理の８日目に行い、そして同じ内視鏡検査により研究の15日目に反復し、それらは、処理割り当てに対してブラインドで維持された。胃液及び十二指腸液は、Lanza評点尺度 [Lanza F. L. , など, Etodolac Compared with Aspirh : an Endoscopic Study of the Gastrointestinal Eracts of Normal Volunteers. 13 J. Rheumatol. 299-303 (1986)を参照のこと]、及び改良されたLanza評点尺度[Lanza F. L. など., Placebo-controlled Randomized Evaluator-blinded Endoscopy Study of Risedronate vs. Aspirin in Healthy Post-menopausal Women. 14 Aliment Pharmacol. her. 1663-70 (2000)を参照のこと]を用いて評点を付けた（表４を参照のこと）。胃及び十二指腸潰瘍は、3mm又はそれ以上の明らかな深さを測定する粘膜においては、破壊として定義された。
【００６７】
【表４】
【００６８】
食道損傷を、Hetzel-Dentオリジナル評点尺度を用いて評点を付けた（Hetzel D. J. など., Healing afad Relapse of Severe Peptic Esophagitis after Treatment with Onaeprazole. 95 Gastroenterology 903-12 (1988)）。８日目の内視鏡調査で等級４又は５の食道損傷を有する対象は、プロトコールから除かれた。（表５を参照のこと）。
【００６９】
【表５】
【００７０】
個々の対象についての主要研究エンドポイントは、８及び15日目に記録される最大胃液評点であった（下表13〜18）。第２研究のエンドポイントは、８及び15日目での最大の十二指腸及び食道液評点、胃十二指腸潰瘍を有する対象の割合、及び有害現象の割合を包含した。
【００７１】
処理グループは、連続的変数についての平均（標準偏差を伴う）として及び明確な変動についての評点又は割合として説明分析することにより特徴づけられた。損傷評点、潰瘍割合及び有害現象を、処理グループにより表にされた。処理グループ間の損傷評点の差異を、post hoc Bonferroni試験による分散の分析（ANOVA）により評価した。結果は、両側P値が0.05以下である場合、有意として見なされた。グループ間の潰瘍割合の差異を、対様比較のpost hoc Z試験と共にカイ２乗検定を用いて評価した。P値は、比較の数によりα（0.05）を割り算することにより、複数の比較について補正された（Bonferroni補正）。
【００７２】
サンプルサイズの生物統計学的決定：
80人の対象（保護されたアレンドロネートに関して30人、FosamaxTM に関して30人及びプラシーボに関して20人）の計画されたサンプルサイズは、通常の粘膜損傷評価（α0.05、標準偏差1.0）におけるグループ間の１つの品種差異を検出するために80％の力を提供した。さらに、このサンプルは、高い用量のFosamaxTM に関して20％の割合を仮定すると、胃潰瘍形成の割合における19％の差異（α0.05）を検出するために80％の力（β0.20）を提供した。
【００７３】
結果：
研究参加者：
スクリーンされた合計110人のボランティアからの78人の研究対象の基本的特徴が表６に要約されている。78人の適任できる研究対象を、保護されたアレンドロネート（N＝30）、FosamaxTM (N＝28)又はプラシーボ（N＝20）にランダムンに分けた。処理グループは類似したが、但しプラシーボグループにおいては比較的少ない男性患者（保護されたアレンドロネートン関して20.0％及びFosamaxTM に関して25.0％に対して10.0％）及びFosamaxTM に関して比較的より少ない喫煙患者（プラシーボンに関して15.0％及び保護されたアレンドロネートに関して13.3％に対して35.7％）が存在した。
【００７４】
【表６】
【００７５】
２人の追加適任のボランティアを登録し、そして両者を、プロトコールに従って、FosamaxTM により処理した。１人の追加の対象は女性（閉経後）であり、そして両者は、以前喫煙者であった。食道又は十二指腸損傷のいずれも進行しなかった。１人は、侵入性胃炎を進行した（Lanza評点２、改良されたLanza評点３）。それらの対象を含む第２の分析の結果は、下記に報告されるように、第１の分析の結果とは異ならなかった。
【００７６】
胃損傷評点：
内視鏡的には、標準の胃Lanza評点は、８日目（表７〜８）又は15日目（表9〜10）でのFosamaxTM と保護されたアレンドロネートとの間に、又は８日目又は15日目（表11〜12）でのそれらの最大評点において、有意な差異を示さなかった。FosamaxTM 及び保護されたアレンドロネートグループの両者は、プラシーボよりも優位に高い平均胃Lanza評点を有した。
【００７７】
表７〜８：８日目の内視鏡調査での胃粘膜損傷評点：
【表７】
【００７８】
【表８】
【００７９】
表9〜10：15日目の内視鏡調査での胃粘膜損傷評点：
【表９】
【００８０】
【表１０】
【００８１】
表11〜12：８又は15日目の内視鏡調査での胃粘膜損傷評点：
【表１１】
【００８２】
【表１２】
【００８３】
15日目の平均の改良されたLanza評点は、保護されたアレンドロネートによる胃損傷よりも有意に高いFosamaxTM による胃損傷を示した(平均差異0.83、95％CI0.05-1.62；P＝0.934)（表10を参照のこと）。保護されたアレンドロネートとプラシーボとの間に差異は見られなかったが、しかしFosamaxTM はプラシーボよりも高い損傷を誘発した（平均差異1.51、95％CI0.61−2.39；P＜0.001）。FosamaxTM 及び保護されたアレンドロネートについての改良された平均胃Lanza評点は、8日目の内視鏡調査で有意に異ならなかった（表８を参照のこと）。同様に、８又は15日目での最大評点は有意に異ならなかった（表11〜12を参照のこと）。FosamaxTM 及び保護されたアレンドロネートの両者は、８日目の内視鏡調査で及び８又は15日目でのそれらの最大評点において、プラシーボよりも有意に高い平均改良されたLanza評点に関連した。
【００８４】
post hoc調査分析においては、中位〜重度の胃損傷（Lanza評点３又は４）を有する対象の割合を、８又は15日目での個々の点及びそれらの最大評点について、保護されたアレンドロネートとFosamaxTM との間で比較した（表13〜18）。
表13〜18：軽い（Lanza評点０〜２）胃損傷−対−中位〜重度（Lanza評点３〜４）の胃損傷を有する対象の割合。P値は、保護されたアレンドロネート−対−FosamaxTM を比較する：
【００８５】
【表１３】
【００８６】
【表１４】
【００８７】
【表１５】
【００８８】
【表１６】
【００８９】
【表１７】
【００９０】
【表１８】
【００９１】
ほとんどすべての比較において、保護されたアレンドロネートのための傾向が観察された。保護されたアレンドロネートのための有意な有益性は、15日目で示され[標準（表15を参照のこと）及び改良されたLanza評点（表16を参照のこと）]、そして８又は15日目の最大の改良されたLanza評点により示されている（表18を参照のこと）。それらの結果は、保護されたアレンドリネートが、中位〜重度の胃損傷（Lanza評点３又は４）を引起するためにFosamaxTM よりも、たぶん低められたことを示す（33.3％対67.9％；P＜0.01）。さらに、保護されたアレンドロネートに基づく対象は、FosamaxTM に基づく対象よりもたぶんあまり胃潰瘍を進行しなかった（3.3％対21.4％；ｐ＝0.03）。潰瘍は、プラシーボに対してランダム化された対象間では進行しなかった。
【００９２】
十二指腸損傷評点：
十二指腸Lanza評点は、評価されるいずれの時点でも処理グループ間で異ならなかった（表19〜24）。
【００９３】
表19〜20：８日目の内視鏡調査での十二指腸粘膜損傷評点：
【表１９】
【００９４】
【表２０】
【００９５】
表21〜22：15日目の内視鏡調査での十二指腸粘膜損傷評点：
【表２１】
【００９６】
【表２２】
【００９７】
表23〜24：8又は15日目の内視鏡調査での最大の十二指腸粘膜損傷評点：
【表２３】
【００９８】
【表２４】
【００９９】
食道損傷評点：
食道Hetzel−Dent評点は、評価されるいずれの時点でも処理グループ間で異ならなかった（表25〜27を参照のこと）。
【０１００】
表25：8日目の内視鏡調査での食道粘膜損傷評点：
【表２５】
【０１０１】
表26：15日目の内視鏡調査での食道粘膜損傷評点：
【表２６】
【０１０２】
表27：8又は15日目の内視鏡調査での最大の食道粘膜損傷評点：
【表２７】
【０１０３】
胃十二指腸潰瘍：
胃潰瘍を、15日目ではなく、８日目での保護されたアレンドロネートに対してランダム化された１人の対象に同定した（表28）。胃潰瘍は、８日目でのFasamaxTM に対してランダム化された２人の対象及び15日目でのFosamaxTM に対してランダム化された５人の対象において見られた。１人の対象は８及び15日目で潰瘍を有するので、胃潰瘍を有することが見出されたFosamaxTM に対してランダム化された対象の合計数は６であった。保護されたアレンドロネートに基づいての潰瘍形成の累積割合は、FosamaxTM に基づいて見られるその割合よりも有意に低かった（21.4％対3.3％、ｐ−0.015）。潰瘍は、プラシーボに対してランダム化された患者間では進行しなかった。十二指腸潰瘍は、いずれの処理グループにも見出されなかった。
【０１０４】
【表２８】
【０１０５】
有害現象：
個々の処理グループにおける患者により報告される有害現象を、表29〜35に要約する。重度の有害現象（SAE）は報告されなかった。全体的に、有害現象は、有害現象は、保護されたアレンドロネートに対してランダム化された30人の対象のうち25人（83.3％）、FosamaxTM の28人の対象のうち24人（85.7％）及びプラシーボの20人の対象のうち16人（80.0％）が報告されている（表29を参照のこと）。表31に重度として記載される９人の有害現象のうち、４人は、保護されたアレンドロネートに対してランダム化された対象間で発生し（13.3％）、４人はFosamaxTM に対してであり（14.3％）、そして１人はプラシーボに対してである（5.0％）。
【０１０６】
表29〜35：有害現象：
【表２９】
【０１０７】
【表３０】
同じ対象により１度以上報告される有害現象が１つの現象として計数された。
【０１０８】
【表３１】
【０１０９】
【表３２】
【０１１０】
【表３３】
【０１１１】
【表３４】
【０１１２】
【表３５】
【０１１３】
個々の有害現象の割合における有意な差異は報告されなかった。消化不良は、保護されたアレンドロネートに対する対象30人のうち８人において経験され（26.7％）、FosamaxTMに関しては28人のうち３人（10.7％）、及びプラシーボに関しては20人のうち２人（10.0％）に存在した。嚥下困難症は、保護されたアレンドロネートに関しては30人のうち２人（6.9％）、FosamaxTM に関しては28人のうち１人（3.6％）、及びプラシーボに関しては20人のうち0人に報告されている（表30を参照のこと）。
【０１１４】
内視鏡調査での上方の胃腸悪影響と潰瘍の存在との相関関係は存在しなかった。潰瘍を有する７人の対象（１人は保護されたアレンドロネート及び６人はFosamaxTM に関する）のうち、２人は消化不良（28.6％）、２人は腹部の痛み（28.6％）、１人は嚥下困難症（14.3％）及び１人は胸やけ（14.3％）を報告している。
【０１１５】
例３：外皮としてテロキシフェンにより包皮されたアレンドロネート：
コアー錠剤を、アレンドロネート三水和物（30.5g, TEVA Assia LTd.）、 キシリトール（2.6g、Danisco Sweeteners OY）及び超微結晶セルロース（Avicel pH102, FMC International）(これらは、Diosna（モデルP1/6）グラニュレーターにおいて水（20g）と共に３分間、粉砕されている)から製造する。粒質物を、流動層ドライヤーにおいて40℃で１時間、乾燥し、そして0.8mmのスクリーンを通して微粉砕する。スクリーンされた粒質物を、クロスポビジオンNF（11g, BASF pharma）と共に5分間ブレンドし、ステアリン酸マグネシウムNF/EP（1g、Mallinkrodt Inc.）を添加し、そして粒質物をさらに、0.5分間、ブレンドした。そのブレンドを、5mmの平らな面取りされたパンチを備えたManesty F3単一パンチ錠剤化機械を用いて圧縮する。錠剤の重量は94.9mgであり、そしてコア錠剤の硬度は３〜６kPである。
環状包皮錠剤は、圧縮可能スクロース（78.4g、Nutab, DMV International）、ラロキシフェン（15.6g、TEVA Assia Ltd.）及び超微結晶セルロース（5g、Avicel pH102, FMC International）（5分間、ブレンドされた）の混合物である。ステアリン酸マグネシウムNF/EP（1g、Mallinkrodt Inc.）を添加し、そしてその混合物をさらに0.5分間、ブレンドする。
【０１１６】
Manesty F3単一パンチ錠剤化機械を、アメリカ公開番号2003/0206954号に記載のように、バネにより傾斜された円柱上パンチにより固定する。コアー棒を、5mmの丸型コアー錠剤のために企画し、そして概則錠剤のためのダイ及びパンチを、丸型の９mmの直径の平らな面取りされた固体医薬投与量形を生成するために企画する。上方パンチは、直径4.5mm及び高さ1.2mmの突起を示す。錠剤プレスを作動し、そして固体医薬投与量形、すなわち包皮された環状錠剤も生成する。合計の錠剤重量は475mg であり、そして固体医薬投与量形の硬度は12〜15hPである。アレンドロン酸として表される、内部包皮コアーにおけるアレンドロネート三水和物含有量は25mgであり、そしてその外皮におけるラロキシフェン含有量は60mgである。アレンドロネート含有内部錠剤は、環状包皮の表面から約1mmくぼみが付けられている。
【０１１７】
例４：アレンドロネート−ラロキシフェン組成物の投与：
450人の閉経後の女性に、毎週のアレンドロネート70mg及び毎日の“保護された”環状包皮の投与量形のプラシーボ（処理A）；毎週のプラシーボ及び内部錠剤に25mgのアレンドロネート及び環状包皮に60mgのラロキシフェンを含む“保護された”環状包皮の毎日の投与量形（処理B）；又は毎日のプラシーボ及び毎日のプラシーボ投与量（処理C−対照）のいずれかを、１年間、投与する。“保護された”投与量の形の量は、アメリカ公開番号2003/0206954号に見出され得る。
【０１１８】
基線の６及び12ヶ月で、骨鉱物密度（BMD）を、二軸x−線吸収測定法により測定する。骨ターンオーバーマーカー血清オステオカルシン、骨−特異的アルカリホスファターゼ及びクレアチニンのために集められた尿N−及びC−テロペプチドを測定する。
【０１１９】
12ヶ月でのBMD及び骨マーカーのすべての変化は、プラシーボと活性処理グループ、処理A及び処理グループBの個々との間で異なるであろう。平均すると、腰椎BMDは、処理Aに関して、基線から約４％及び処理Bに関して７％上昇するが、ところがプラシーボグループに関して２％低下するであろう。処理Aにおける大腿骨頸における上昇は、約３％であり、そして処理Bにおいては、約５％であろう。低い下降がプラシーボ処理グループ（処理C）に関して測定されるであろう。骨マーカーにおける基線〜12ヶ月までの変化は、処理C(プラシーボ)において＋10〜15％、処理Aにおいて−40〜−60％及び処理Bにおいて−50〜−85％の範囲である。すべての差異は、統計学的有意性（p＝0.005）に達するであろう。処理Bは、処理Aよりも卓越していることが示されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、ラロキシフェン（raloxifene）及びアレンドロネート（alendronate）の組合せを、潰瘍性有害現象の形成を軽減する態様で投与することによる、骨疾患、例えば骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病（但し、それらだけには限定しない）の処理方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
骨粗しょう症、転移性骨疾患及びパジェット病の処理は、処理様式の組合せから有益になる。それらの疾病は通常、ビス−ホスホネートにより処理され、そして骨粗しょう症はまた、通常、ホルモン置換治療により、又は選択エストロゲン受容体モジュレーターにより処理される。ビス−ホスホネート、例えばアレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロン酸及びチルドロネートは、それらの疾病の処理のための通常処方される薬物である。
【０００３】
それらの有益性にもかかわらず、ビス−ホスホネートは、非常に不良な経口生物学的利用能を有する。アレンドロネートは、１％以下の生物学的利用能を有する。Gert など.,"Studies of The Oral Bioavailability of Alendronate,"Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1995, 58, 288-298。アレンドロネートの吸収は、食物及び水以外の飲料物により阻害される。推薦される用量説明書に従わない場合、アレンドロネートを取る患者は、上方の胃腸粘膜の刺激を経験している。Liberman など.,"Esophagitis and Alendronate,"N. Engt. J Med., 1996, 335, 1069-70。まれな場合、アレンドロネートの投与に関連する刺激は重症である。FOSAMAX（商標） Warnings, PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, pp. 1996-2003 (57thEd., 2003)を参照のこと。
【０００４】
ビス−ホスホネートの中で、アレンドロネートは潰瘍を引起さないいくつかの指摘があるが、いくつかの文献は、アレンドロネートが他のビス−ホスホネートとこの特徴を共有していることを示している。次の文献を参照のこと：D. C. Bauer など.,"Upper gastrointestinal tract safety profile of alendronate: the fracture intervention trial,"Arch. Intern. Med., 2000,160 (4), 517-25; Marshall など.,"A randomized controlled trial to assess alendronate-associated injury of the upper gastrointestinal tract,"Alirrzent. Pharmacol. Ther., 2000,14 (11), 1451-7; Graham など.,"Alendronate gastric ulcers,"Aliment. Pharmacol. Ther., 1999,13 (4), 515-9; S. C. Abraham など.,"Alendronate-associated esophageal injury: pathologic and endoscopic features,"Mod. Pathol., 1999,12 (12), 1152-7; Elliott など.,"Alendronate induces gastric injury and delays ulcer healing in rodents,"Life Sci., 1998,62 (1), 77-91 ; D. Y. Graham, "Excess gastric ulcers are associated with alendronate therapy,"Am. J. gastroenterol., 1998, 93 (8), 1395-6; 及び Colina など.,"A new probable increasing cause of esophageal ulceration: alendronate,"Am. J. Gastroenterol., 1997,92 (4), 704-6。
【０００５】
食道炎及び/又は胃炎の原因の機構は必ずしも知られておらず、そして時々、それは特定の薬物の化学に対して固有である。しかしながら、NSAID、ビス−ホスホネート及び他の薬物の場合、潰瘍と固体形の薬物との接触を複雑にする証拠が存在する。D. Jasperson, "Drug induced esophageal disorders: pathnogenesis, incidence, prevention and management,"Drug Saf., 2000,22 (3), 237-249; Smith など.,"Pill-induced esophagitis caused by oral rifampin,"Ann. Pharmocother., 1999, 33 (1), 27-31 ; J. W. Kikendall,"Pill esophagitis,"J. Clin. Gastroenterol., 1999,28 (4), 298-305。そのような食道炎は、ピル誘発性食道炎又はピル食道炎と呼ばれ、そして胃内層への損傷が存在する場合、接触性胃炎と呼ばれる。それらの形の粘膜損傷は、粘膜の表面と固体用量製剤に含まれる薬物との物理的接触を妨げることにより軽減され得る。
【０００６】
アレンドロネートは、上方の胃腸（GI）管（十二指腸及び空腸）において最も吸収される。Lin, J. H. "Bisphosphonates : A Review of Their Pharmacokinetic Properties, " Bone, 1996, 18, 75-85; Porras など.,"Pharmacokinetics of Alendronate,"Clin. Pharmacokinet., 1999, 36, 315-328. Alendronate is best absorbed at a pH of-6. Gert など., "Studies of The Oral Bioavailability of Alendronate,"Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1995, 58, 288-298。
【０００７】
ビス−ホスホネート療法の他に、骨粗しょう症の処理における選択は、ホルモン置換療法及びカルシウム補充療法を包含する。Kleerekoper など.,"Comparative Safety of Bone Remodeling Agents with A Focus on Osteoporosis Therapies,"J. Clin. Pharsnacol., 2001, 41, 239。高められたカルシウムレベルは、骨粗しょう症を有する患者における骨鉱物化の状態を実質的に改良することができる。過去30年にわたって、ビタミンD又はビタミンD誘導体、例えばカルシトリオールと共に、カルシウム補充が、骨粗しょう症の問題を処理するための選択の１つであった。
【０００８】
Cannigia など.,"Effects of 1,25-Dihydroxycholecalciferol on Calcium Absorption in Postmenopausal Osteoporosis,"Clin. Endocrinol., 1979, ll, 99; Riggs など.,"Effect of Long Term Treatment with Calcitriol on Calcium Absorption and Mineral Metabolism in Postmenopausal Osteoporosis," Clin. Endocrinol. Metab., 1985, 61, 457; Reid など.,"Long Term Effects of Calcium Supplementation on Bone Loss and Fracture in Post-menopausal Women, a Randomized Controlled Trial,"Am. J. Med., 1995, 98, 331。
【０００９】
カルシトリオール（1,2,5-ジヒドロキシビタミンD3）は、胃腸管からのカルシウムの吸収の調節において活性的であるビタミンD誘導体である。Rocaltrol Oral Solution, Description, PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, pp. 2914-2916 (57th Ed., 2003)を参照のこと。カルシトリオールは、ビタミンDの生物学的活性形であり、そして腸カルシウム輸送を刺激する。MERCK INDEX, pp. 1681-1682 (12th Ed. 1997)。カルシトリオールは、カルシウム欠乏を処理するために使用される。
【００１０】
過去数年にわたって、カルシトリオール及びビス−ホスホネートの組合された治療を用いることに相乗効果が存在することを確認する、好結果をもたらす試験が行われて来た。Frediani など.,"Effects of Combined Treatment with Calcitriol Plus Alendronate on Bone Mass and Bone Turnover in Postmenopausal Osteoporosis-Two Years of Continuous Treatment,"Clin. Drug Invest., 1998, 15, 223; Masud など.,"Effects of Cyclical Etidronate Combined with Calcitriol Versus Cyclical Etidronate Alone on Spine and Femoral Neck Bone Mineral Density in Postmenopausal Women,"Ann. Rheum. Dis., 1998, 57, 346; Malvolta など.,"Calcitriol and Alendronate Combination Treatment in Menopausal Women with Low Bone Mass,"Int. J. Tissue React., 1999, 21, 51 ; Nuti など.,"Effect of Treatment with Calcitriol Combined with Low-dosage Alendronate in Involutional Osteoporosis,"Clin. Drug Invest., 2000, 19, 56。組合された治療試験の目的は、治療結果を改良し、そして２種の薬物の用量を低めることである。それらの試験においては、薬物は個々の与えられた。国際公開WO2001/028564号は、カルシトリオール及びアレンドロネートを特定の薬物比範囲で含む錠剤を開示している。
【００１１】
骨粗しょう症のもう１つの処理形は、ホルモン受容体モジュレーターの使用である。ラロキシフェン（Evista（商標）, Eli Lilly）、すなわち選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）は、タモキシフェンに関連するベンゾチオフェン非ステロイド性エストロゲンアンタゴニストであり、そして閉経後の女性における骨粗しょう症の予防及び処理のために示されている。PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, pp. 1717-1721 (55th Ed., 2001)。
【００１２】
閉経後のエストロゲンレベルの低下は、骨吸収の上昇及び促進された骨損失を導く。ラロキシフェンの活性は、一定のエストロゲン受容体へのその選択的結合により介在され、従って、種々のエストロゲン経路を活性化するか又は阻止し、それにより、エストロゲン−誘発された骨損失を止める。結果として、ラロキシフェンは、脊髄及び股関節部の骨密度を高め、そして骨のターンオーバーを低め、従って骨粗しょう症を有する閉経後の女性の間で30〜50％、新しい脊髄破損の発生を有意に低めることが示されている。ラロキシフェンは、経口投与の後、急速に吸収される。経口用量の約60％が吸収されるが、しかし集中的な前-全身性グルクロニド接合（代謝物、ラロキシフェン−４−グルクロニド、ラロキシフェン−６−グルクロニド及びラロキシフェン−６，４−ジグルクロニドへの）のために、ラロキシフェンの経口生物利用能はわずか２％である。
【００１３】
ホルモン受容体モジュレーター及びビス−ホスホネートの組合せが、研究されて来た。アレンドロネートのみ、ラロキシフェンのみ又はそれらの２種の薬物の組合せによる１年の処理の骨無機物密度の研究は、単一治療に比較して、薬物組合せについての改良された結果を示した。60mg/日のラロキシフェン、10mg/日のアレンドロネート、又はそれらの組合された薬物の投与が骨粗しょう症を有する331人の患者に別々の用量形で１年間、別々に行われる場合、大腿骨質量密度の改良がすべてのグループにおいて観察され、そして組合せ処理は、アレンドロネートのみについての2.7％（P＝0.02）及びラロキシフェンのみについての1.7％（P＝0.001）に比較して、3.7％の改良性を示している。
【００１４】
他のマーカーは、いずれかの処理のみに比較して、組合せ処理における改良性を示したが、しかしアレンドロネートのみに比較して、統計学的有意性に達しなかった。O. Johnell など."Additive Effects of Raloxifene and Alendronate on Bone Density and Biochemical Markers of Bone Remodeling in Postmenopausal women with Osteoporosis,"J. Clin. Endocritaol. Metab., 2002, 87 (3), 985-992。
【００１５】
ラロキシフェン及びアレンドロネートの組合せは改良された骨粗しょう症処理を示したが、組合せ治療におけるビス−ホスホネートの高められた用量の必要性がある。本発明は、ビス−ホスホネートと接触する粘膜に関連する潰瘍性有害現象を軽減する配合物を供給するこの必要性と取り組む。
【発明の開示】
【００１６】
発明の要約：
本発明の１つの観点においては、少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物に向けられる。好ましくは、前記組成物は、用量形で存在する。好ましくは、前記組成物は、粉末、顆粒、ペレット、微小球又はマイクロカプセルの少なくとも１つのカプセル又は錠剤である。
【００１７】
好ましい態様においては、ラロキシフェンは、約30mg〜150mg、より好ましくは約60mg〜120mgの量で存在する。好ましくは、ラロキシフェンは、粒質化された形で存在する。
【００１８】
ビス−ホスホネートは、被覆された又は封入された形で存在することができる。１つの好ましい態様においては、ビス−ホスホネート及びラロキシフェンは、お互い物理的に分離される。もう１つの好ましい態様においては、ビス−ホスホネート及びラロキシフェンは、非潰瘍性材料の環状体により囲まれる。もう１つの好ましい態様においては、前記ビス−ホスホネートは、非潰瘍性材料の環状体により囲まれ、そして前記ラロキシフェンは環状体に配合される。好ましくは、前記ビス−ホスホネートは、非潰瘍性材料の環状体により囲まれる内部錠剤に配合される。環状体は好ましくは、開放軸面を含んで成る。
【００１９】
好ましくは、前記ビス−ホスホネートは、アレンドロネート（alendronate）、リゼドロネート（risedronate）、エチドロネート（etidronate）、ゾレドロネート（zoledronate）、クロドロネート（clodronate）、イバンドロネート（ibandronate）、インカドロネート（incadronate）、メドロネート（medronate）、ネリドロネート（neridronate）、オキシドロネート（oxidronate）、パミドロネート（pamidronate）、又はチルドロネート（tiludronate）である。
【００２０】
好ましくは態様においては、アレンドロネートは少なくとも約15mgの量で存在し、そしてラロキシフェンは少なくとも約30mgの量で存在する。好ましくは、前記アレンドロネートは約15mg〜70mgの量で存在し、そして前記ラロキシフェンは約30mg〜150mgの量で存在する。より好ましくは、前記アレンドロネートは約25mgの量で存在し、そして前記ラロキシフェンは約60mg〜120mgの量で存在する。
【００２１】
本発明のもう１つの観点は、少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法に向けられる。前記組成物は、用量形として、好ましくは毎日の用量形として投与され得る。
【００２２】
より好ましい態様においては、開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれる内部錠剤に配合される、約25ｍｇのアレンドロネート又は医薬的に許容できるその塩；及び前記環状体に配合される、約60mg〜120mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、アレンドロネートの投与に関連する潰瘍性影響を軽減する医薬組成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
発明の特定の記載：
ラロキシフェンと共に毎日、投与される場合、１日当たり10mg、標準よりも高い用量のアレンドロネートが、10mgのアレンドロネートのみの毎日の投与、又は70mgのアレンドロネートの毎週の投与よりもより改良された骨マーカープロフィールを生成する。
【００２４】
本発明は、高い毎日の用量のビス−ホスホネートを、そのような投与に関連する潰瘍性有害現象を回避しながら投与する方法を包含する。特に、本発明の医薬組成物は、非潰瘍性材料、例えば引用により本明細書に組込まれるアメリカ公開番号2003/0206954号に開示されるそれらの態様の環状体により囲まれるビス−ホスフェートを、本発明を可能にするのに十分な程度、含んで成る。本明細書において使用される場合、用語“潰瘍性”とは、粘膜内層との接触に基づいて侵食性損傷を引起すことを意味する。例１及び２は、非潰瘍性材料の環状体により囲まれるビス−ホスホネートを含んで成る組成物による潰瘍性効果の軽減を例示する。
【００２５】
本発明の１つの観点は、少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物に向けられる。前記組成物は、投与量形で存在することができる。好ましくは、前記組成物は毎日、投与される。
【００２６】
ビス−ホスフェートは、アレンドロネート、リゼドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、メドロネート、ネリドロネート、オキシドロネート、パミドロネート、及びチルドロネートを包含するが、但しそれらだけには限定されない。好ましくはビス−ホスフェートはアレンドロネートである。
【００２７】
本発明のもう１つの観点は、治療的有効量の本発明の組成物を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨関連障害、例えば骨粗しょう症、転移性骨疾患及びバジェット病（但しそれらだけには限定されない）を処理するための方法を包含する。ビス−ホスホネート、例えばアレンドロネート、リゼドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、メドロネート、ネリドロネート、オキシドロネート、パミドロネート、及びチルドロネートが、上記疾患の処理のための処方される薬物である。骨粗しょう症はまた、ホルモン置換療法、ホルモン受容体モジュレーター、カルシウム補充及びビタミンD誘導体により通常処理される。
【００２８】
個々の処理は生物における異なった生物学的機構又は経路に向けられるが、一緒に投与される薬物の効果は付加的である。特に、本発明は、ビス−ホスホネート又はその酸形及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばラロキシフェンを、それらの薬物の治療効果を改良する組合せで含んで成る組成物を包含する。
【００２９】
１つの態様においては、ビス−ホスホネートは、ビス−ホスホネートの投与に関連する潰瘍性効果に対して身体を保護する用量形で存在する。ビス−ホスホネートは、被覆された又は封入された形で存在することができる。例えば、その用量形は、ビス−ホスホネートを被覆することにより、又はビス−ホスホネートをカプセル、微小カプセル又は微小球中に配合することにより調製され得る。被覆は、ビス−ホスホネートを含んで成るペレット又は錠剤を被覆することにより達成され得る。カプセル、微小カプセル又は微小球中に配合される場合、ビス−ホスホネートは、液体の形で存在することができる。
【００３０】
ビス−ホスホネート及びラロキシフェンを含んで成る組成物は、投与量形で存在することができる。投与量形は、カプセル、錠剤、溶融−錠剤、香剤又はロゼンジを包含するが、但しそれらだけには限定されない。好ましい投与量形は、錠剤及びカプセルである。より好ましい投与量形は錠剤である。好ましくは、組成物は、粉末、顆粒、ペレット、微小球、微小カプセル又はそれらの組合せとして融合される、２種の薬物、すなわちビス−ホスホネート及びラロキシフェンを含んで成るカプセル又は錠剤である。好ましい態様においては、２種の薬物はお互い物理的に分離される。用語“物理的に分離される”とは、本明細書において使用される場合、１つの投与量形内の個々に含まれる薬物を言及する。例えば２種の薬物は、錠剤内の個々のペレットとして、錠剤内の層として、大きなカプセル内の個々の微小カプセルとして、又は錠剤又はカプセル内の個々の被覆された顆粒として配合され得る。
【００３１】
ラロキシフェンは、ビス−ホスホネートと共に配合され、そして非潰瘍性材料の環状体により囲まれ、又はそれは、ビス−ホスホネートを囲む環状体に配合され得る。１つの好ましい態様においては、ビス−ホスホネート及びラロキシフェンは、非潰瘍性材料の環状体により両者とも囲まれる。
【００３２】
もう１つの好ましい態様においては、ビス−ホスホネートは、非潰瘍性材料の環状体により囲まれ、そしてラロキシフェンはその環状体に配合される。好ましくは、ビス−ホスホネートは、環状体により囲まれる内部錠剤に配合される。また好ましくは、環状体は開放軸面を含んで成る。開放軸面を有する環状体は、アメリカ公開番号2003/0206954号に例示されるように、その軸面がくぼみに置かれ、そして露出されたままである環状体である。
【００３３】
ビス−ホスホネートは、被覆がビス−ホスホネートの投与に関連する有害現象に対して保護しながら、治療効率を最大にするために推薦される毎日の用量レベル以上で投与される。本明細書において使用される場合、用語“推薦される毎日の用量”とは、PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (57th& Ed. 2003)に記載されるような薬物についての投与量レベルを言及する。
【００３４】
好ましい態様においては、ビス−ホスホネートはアレンドロネートである。アレンドロネートは、遊離酸、ナトリウム塩、又はいずれかの他の医薬的に許容されるその塩及び/又は水和物であり得る。アレンドロネートは、１日当たり10mgの毎日のレベルで、及びより通常には、70mgの毎週レベルで投与される。１つの態様においては、組成物は、少なくとも約15mgのアレンドロネート、好ましくは約15〜70mgのアレンドロネート及びより好ましくは約15〜50mgのアレンドロネートを含んで成る。最も好ましくは、組成物は約25mgのアレンドロネートを含んで成る。
【００３５】
組成物は、少なくとも約30mg、好ましくは約30〜150mg、及びより好ましくは約60〜120mgの量でラロキシフェンを含んで成る。ラロキシフェンは、ビス−ホスホネートと共に混合され、そして同じ態様で被覆され得る。好ましい態様においては、ラロキシフェンは、粒質形、例えば粒質粉末形で存在し、そしてビス−ホスホネートと共に混合される。
本発明のより好ましい態様は、開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれる内部錠剤に配合される、約25mgのアレンドロネート；及び前記環状体に配合される、約60mg〜120mgのラロキシフェンを含んで成る医薬組成物を包含する。
【００３６】
最も好ましい態様においては、本発明は、開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれる内部錠剤に配合される、約15mg〜70mg、最も好ましくは約25mgのアレンドロネート又は医薬的に許容できるその塩；及び前記環状体に配合される、約30mg〜150mg、最も好ましくは約60mg〜120mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、アレンドロネートの投与に関連する潰瘍性影響を軽減する医薬組成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法を包含する。
【００３７】
本発明により包含される組成物はさらに、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含むことができる。本発明の組成物及びそれらを調製するのに必要な説明書から好ましい投与量形を調製するために有用な賦形剤は、本発明を可能にするのに十分な程度、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ公開番号2003/0206954号及び2004/0052843号に記載されている。
【００３８】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様が本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に関する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００３９】
例１：保護されたアレンドロネート錠剤の生物学的利用能：
例１及び２は、アメリカ公開番号2003/0206954号に記載されるような固体医薬用量形の投与に基づいてのアレンドロネートナトリウムの吸収の速度及び程度、及びヒト対象における胃腸管に対する効果を決定するよう企画された研究を要約する。
【００４０】
保護されたアレンドロネート錠剤の生成方法：
アレンドロネート三水和物（85.4g）（TEVA Assia Ltd.）及び2.6gのキシリトール（Danisco Sweetners OY）を、Diosna（モデルP1/6）グラニュレーターにおいて、20gの水と共に３分間、粒質化した。粒質物を、流動層ドライヤーにおいて40℃で１時間、乾燥し、そして0.8mmのスクリーンを通して微粉砕した。粒質物を、11gのクロスポビドンNF（BASF Pharma）と共に５分間ブレンドした。1gのステアリン酸マグネシウムにNF/EP (Mallinkrodt Inc.)を添加し、そして粒質物をさらに、0.5分間ブレンドした。そのブレンドを、5mmの平らな面取りされたパンチを備えたManesty F3シングルパンチ錠剤化機械を用いて圧縮した。錠剤の重量は、94.9mg±1.0％RSDであった。コアー錠剤の硬度は、３〜６kPであった。
【００４１】
94gの圧縮可能スクロース（NutabTM, DMV International）及び5gの超微結晶セルロース（AvicelTM pH10.2, FMC International）の混合物を、５分間ブレンドした。1gのステアリン酸マグネシウムNF/EP（Mallinkrodt Inc.）を添加し、そしてその混合物を、さらに30秒間ブレンドした。
【００４２】
Manesty f3シングルパンチ錠剤化機械を、バネにより傾斜された円柱状パンチ及びアメリカ公開番号2003/0206954号に従って構成されたパンチアセンブリーにより備え付けた。コアーロッドを、5mmの丸型コアー錠剤のために企画し、そして外部錠剤のためのダイ及びパンチを、丸型の9mmの直径の平らな面取りされた固体医薬投与量形を製造するよう企画した。上方パンチは、直径4.5mm及び高さ1.2mmの突起を示した。錠剤圧縮を作動し、そして保護された錠剤を製造した。錠剤の重量は474mg±0.62％RSDであり、そして保護された錠剤の硬度は12〜15kPであった。アレンドロン酸として表されるアレンドロネート三水和物含有量は、66.8mg±1.38％RSD（82.4mgのアレンドロネート三水和物は、70mgのアレンドロン酸に等しい）であった。
薬物−含有内部錠剤は、環状体の表面から約1mmの窪みを付けられた。
【００４３】
薬物動力学：
12人の人ボランティアを含む臨床試験を、70mgのアレンドロネートを含む、アメリカ公開番号2003/0206954号に記載されるような固体活性医薬投与量形の薬物動力学を示すために実施した。その薬物動力学を、従来技術の市販の70mg FosamaxTM 錠剤（Merck8 Co. Inc.）の薬物動力学に比較した。
【００４４】
方法：
研究は、断食条件下で、ランダム化された開放−ラベル、２−処理、２期間、２序列クロスオーバー企画であった。12人の健康な男性成人のボランティア（18〜55の年齢）が、研究の対象であった。
【００４５】
研究を、研究期間の14日の“ウォッシュ−アウト（wash-out）”を伴って、それぞれ36時間の持続期間の第１及び第２研究期間に分けた。両研究期間を完結したすべての対象が、分析に包含された。対象を、２種のグループンにランダムに割り当てた。１つのグループは、第１の期間において保護された錠剤を通してアレンドロネートを投与され、そして第２期間において対照FosamaxTM を投与された。第２グループへの投与の順序は逆にされた。
【００４６】
両期間においては、アレンドロネートが断食状態において投与された。標準化された食事は、投与の４時間後に供給された。スナックが、両研究期間においてすべての対象のために同じである標準化されたスケジュールに基づいて供給された。水は自由に供給された。さらに、対象は、個々の研究期間、規則的な間隔で少なくとも200mlの水を飲むよう促進された。
【００４７】
アレンドロネートの生物学的利用能を、試験及び対照錠剤の経口摂取に続いて36時間にわたって尿に排泄されるアレンドロネートの累積レベル（この後、“Ae0-36”と称する）を測定することにより決定した。初期（t＝0）尿サンプルを、投与のすぐ後に採取した。尿サンプルを、36時間の試験期間にわたって11の規則的に予定された点で採取した。すべての尿サンプルを、HPLC−FLRアッセイを用いてアレンドロネートについて分析した。
【００４８】
結果：
尿サンプルの分析から得られた主要薬物動力学パラメーターが表１に集められている。
【表１】
【００４９】
FosamacTM との保護された錠剤投与量形の薬物動力学の比較が表２に与えられる。
【表２】
【００５０】
表１及び２は、保護された錠剤として投与されるアレンドロネートが、FosamaxTM と実質的に同じ薬物動力学結果を生成することを示す。36時間にわたって水中に排泄されるアレンドロネートの合計量は、両処理に関して実質的に同じであり、そして最大排泄速度（血漿レベルの薬物の薬物動力学研究におけるCmaxに匹敵する）はまた接近している。
【００５１】
尿中への排泄のプロフィールは、すべての対象に関して及び両処理において類似した。対象の大部分は、１〜２時間で最大排泄速度（Rmax）を有した。５人の対象に関しては、Rmaxは、彼らがFosamaxTM を取る場合、投与の後、１時間以上早く生じた。４人の対象は、彼らが保護された錠剤を取る場合、１時間以下でRmaxを経験した。FosamaTM を取った１人の対象は、３時間でRmaxを有し、そして保護された錠剤を取った２人の対象は３時間でRmaxを有した。
【００５２】
排泄されるアレンドロネートの合計量は、RosamaxTM が投与される場合、36.9〜158.6μgであり、そして保護された錠剤が投与される場合、30.1〜284.4μgであった。わずか２人の対象において、排泄されるアレンドロネートの合計量において２倍以上の差異が存在した。もう１人の対象は、アレンドロネートがいかにして投与されるかにかかわらず、非常に低い量のアレンドロネートを排泄した。
【００５３】
保護された錠剤として投与されるアレンドロネートの生物学的利用能は、FosamaxTM として投与されるアレンドロネートのその生物学的利用能に等しい。しかしながら、FosamaxTM の投与量形は、保護された錠剤により付与される食道及び胃の粘膜とのアレンドロネートの接触に対する保護を付与しない。
【００５４】
例２：潰瘍性効果の軽減：
粒質化：
粒質化溶液を、264gの精製された水に26gのキシリトール（Danisco Sweeteners OY）を溶解し、そして撹拌することにより調製した。その混合物を、チョッパ回転を伴わないで、380rpmで回転する羽根車を伴って、Diosna P-1/6グラニュレーターにおいて、500gのアレンドロネートナトリウム一水和物と共に55秒間、組合した。粒質物を、760rpmの羽根車速度により、さらに１分間、塊状化した。
【００５５】
湿潤粒質物を、Diosna Mini Lab FBD（流動体化された層ドライヤー）に移し、そして70℃の入口温度及び55％のファン能力を用いて40分間、乾燥した。粒質物を、90℃で３％以下の乾燥減量（LOD）まで乾燥した。収量は516.6g（又は99.7％）であった。粒質物を、1300rpmの羽根車速度で1143μの穴を有するスクリーンを通して微粉砕するために、Quadro Comilミルに移した。微粉砕された粒質物の収量は487.2g（99.1％）であった。
【００５６】
上記粒質物（434.5g）を、110gのクロスオビドンNFと共に、適切なサイズのポリエチレンバッグにおいて５分間、混合した。ステアリン酸マグネシウムNF/EP（5.5g）（Mallindrodt Inc.）を、粉末混合に添加し、そしてさらに30秒間、混合した。得られる混合物を、5.5mm直径の平らな面取りされたパンチを用いて錠剤に圧縮し、106.4mg±1.5mgの重量及び4.79±0.5kPの錠剤硬度を有する錠剤を得た。得られる錠剤は、水和化されたナトリウム塩の形で70mgに等しいアレンドロン酸を有した。
【００５７】
保護されたアレンドロネート錠剤の調製：
141V−ミキサーにおいて、510gのNutabTM, 圧縮可能糖（DMV International）、1.44gのMicrocelac 100TM USP (75部のラクトース一水和物及び25部の超微結晶セルロースの噴霧乾燥された混合物)（Meggle Pharma）、510gのPovidonTM USP/BP PVP K−30又はポリビニルピロリドン（配合物）、450gのEudragit RLTM （ポリメチルアクリレート）（Degussa）及び60gのAerosil（商標） R972又はコロイド状二酸化珪素（Degussa）を５分間、混合し、そして30gのステアリン酸ナトリウムNF/EPを添加し、そしてさらに30秒間、混合した。
【００５８】
保護された錠剤の製造のために、粉末混合物を、特定の9mmの直径平らな面取りされた上方及び下方パンチを備えたManesty LP39錠剤プレス上で圧縮した。下方パンチは、スライドするコアーロッドを固定された、0.5mmの中央の穴を包含した。上方パンチは、5.5mmの直径及び1.2mmの高さの中央突起を包含した。それぞれ十分に保護された錠剤は、385.6mg±6.5mgの重量であり、そして8.27±1.0kPの錠剤強度を有した。内部錠剤は、外部錠剤の両表面上に1.2mmの窪みを有した。形成される錠剤の重量は720gであった。
【００５９】
保護された錠剤からのアレンドロネートの溶解：
保護された錠剤からのアレンドロネートの溶解を、10浸漬/分で、250mlの0.1NのHClにおいて37℃でUSP Apparatus III において測定した。その結果は、表３に提供される。
【００６０】
【表３】
【００６１】
食道、胃及び十二指腸粘膜に対するナトリウムアレンドロネートの効果：
80人の健康なボランティアを包含する、ランドム化された臨床試験を、上部胃腸管への損傷から上記ナトリウムアレンドロネート配合物の保護効果を評価するために行った。食道、胃及び十二指腸粘膜に対する保護された錠剤の効果を、市販の70mg FosamaxTM 錠剤（Merck & Co., Inc.）及びまた、同等のプラシーボ−調節されたグループにおける効果と比較した。
【００６２】
評価は、Marshall J. K.など., A Randomized Controlled Trial to Assess Alendronate-associated Injury of the Upper Gastrointestiraal Tract. 14 Aliment Pharmacol. Ther. 1451-7 (2000); Lanza F. L. など., Endoscopic Comparison of Esophageal and Gastric Effects of Risedronate and Alendronate in Postmenopausal Women. Gastroenterology 119 631-8 (2000) 及び Thomson A. B. など., 14- day Endoscopy Study Co7npari7lg Risedronate and Alendronate in Post-menopausal Women Stratified by Helicobacter pylori Status. J. Rheumatol. 29 1965-74 (2002)に記載される内視鏡医−ブラインドの安全内視鏡研究により行った。
【００６３】
研究企画：
健康な男性及び女性ボランティアの適任性を、病歴、物理的試験、実験室評価及び食道胃十二指腸内視鏡（EGD）を評価することによりスクリーンした。適任性についての基準は、次のものを包含する：（１）研究薬剤の投与の禁忌を表すいずれかの薬剤障害の既知歴史がないこと；（２）内視鏡スクリーニングで十二指腸、胃及び食道粘膜における侵食又は潰瘍がないこと；（３）試薬又は対照製剤中のアレンドロネート又はいずれかの不活性成分に対する既知アレルギーがないこと；（４）ラクトース不耐性がないこと；（５）最後の６ヶ月間、禁煙者であること；（６）薬物又はアルコール乱用の歴史がないこと；及び（１）スクリーニング物理的試験、血液試験（血清カルシウムを包含する）、尿分析又はECGにおける有意な異常性がないこと。
【００６４】
対象は、彼らが次のことを認める場合、排除される：（１）食堂の空になることを遅延する食道のいずれかの異常性、例えば狭窄又はアカラシア；（２）研究プロトコール外の消化性潰瘍疾患、侵食性食道炎又は侵食性胃炎；（３）13C-尿素呼吸試験（PyloritekTM）により決定される場合の活性H. ピロリ感染；（４）胆嚢切除以外のこれまでの上方部の胃腸手術の歴史；（５）少なくとも30分間、起立できないか又は座ることができない場合；（６）過去３ヶ月でのいずれかのビスホスホネートによる処理；（７）H2−受容体アンタゴニスト、プロトンポンプインヒビター、胃保護剤、プロキネティク剤、全身性コルチコステロイド、抗凝固剤、又は全身性抗生物質による活性処理；（８）30日以内のアスピリン又はNSAIDの使用；（９）研究者の見解での研究エンドポイントを防げるいずれか他の処方薬剤の使用；（10）７日以内のアセトアミノフェン以外のいずれかの市販薬物、例えばビタミン、緩下薬及びダイエット用サプリメントの使用；又は(11)30日以内の献血又は14日以内の血漿提供。
【００６５】
適任対象を、次の３種の同目的処理グループにランダムに分けた：（１）保護されたアレンドロネートナトリウム70mg（N＝30）；（２）FosamaxTM 70mg（Merck & (O., Inc.)(N＝30)；又は（３）ラクトースプラシーボ錠剤（N＝20）。研究対象は、14日間、毎日、割り当てられた錠剤を取った。錠剤は、食物摂取の前、240mlの水と共に朝に取られ、そして起立した位置で、投与の後、少なくとも30分間、維持された。保護されたアレンドロネート及びプラシーボ錠剤は外観から区別できず、そして対象及び研究員の両者は、処理割り当てはブラインドにされた。
【００６６】
評価方法：
内視鏡検査を、処理の８日目に行い、そして同じ内視鏡検査により研究の15日目に反復し、それらは、処理割り当てに対してブラインドで維持された。胃液及び十二指腸液は、Lanza評点尺度 [Lanza F. L. , など, Etodolac Compared with Aspirh : an Endoscopic Study of the Gastrointestinal Eracts of Normal Volunteers. 13 J. Rheumatol. 299-303 (1986)を参照のこと]、及び改良されたLanza評点尺度[Lanza F. L. など., Placebo-controlled Randomized Evaluator-blinded Endoscopy Study of Risedronate vs. Aspirin in Healthy Post-menopausal Women. 14 Aliment Pharmacol. her. 1663-70 (2000)を参照のこと]を用いて評点を付けた（表４を参照のこと）。胃及び十二指腸潰瘍は、3mm又はそれ以上の明らかな深さを測定する粘膜においては、破壊として定義された。
【００６７】
【表４】
【００６８】
食道損傷を、Hetzel-Dentオリジナル評点尺度を用いて評点を付けた（Hetzel D. J. など., Healing afad Relapse of Severe Peptic Esophagitis after Treatment with Onaeprazole. 95 Gastroenterology 903-12 (1988)）。８日目の内視鏡調査で等級４又は５の食道損傷を有する対象は、プロトコールから除かれた。（表５を参照のこと）。
【００６９】
【表５】
【００７０】
個々の対象についての主要研究エンドポイントは、８及び15日目に記録される最大胃液評点であった（下表13〜18）。第２研究のエンドポイントは、８及び15日目での最大の十二指腸及び食道液評点、胃十二指腸潰瘍を有する対象の割合、及び有害現象の割合を包含した。
【００７１】
処理グループは、連続的変数についての平均（標準偏差を伴う）として及び明確な変動についての評点又は割合として説明分析することにより特徴づけられた。損傷評点、潰瘍割合及び有害現象を、処理グループにより表にされた。処理グループ間の損傷評点の差異を、post hoc Bonferroni試験による分散の分析（ANOVA）により評価した。結果は、両側P値が0.05以下である場合、有意として見なされた。グループ間の潰瘍割合の差異を、対様比較のpost hoc Z試験と共にカイ２乗検定を用いて評価した。P値は、比較の数によりα（0.05）を割り算することにより、複数の比較について補正された（Bonferroni補正）。
【００７２】
サンプルサイズの生物統計学的決定：
80人の対象（保護されたアレンドロネートに関して30人、FosamaxTM に関して30人及びプラシーボに関して20人）の計画されたサンプルサイズは、通常の粘膜損傷評価（α0.05、標準偏差1.0）におけるグループ間の１つの品種差異を検出するために80％の力を提供した。さらに、このサンプルは、高い用量のFosamaxTM に関して20％の割合を仮定すると、胃潰瘍形成の割合における19％の差異（α0.05）を検出するために80％の力（β0.20）を提供した。
【００７３】
結果：
研究参加者：
スクリーンされた合計110人のボランティアからの78人の研究対象の基本的特徴が表６に要約されている。78人の適任できる研究対象を、保護されたアレンドロネート（N＝30）、FosamaxTM (N＝28)又はプラシーボ（N＝20）にランダムンに分けた。処理グループは類似したが、但しプラシーボグループにおいては比較的少ない男性患者（保護されたアレンドロネートン関して20.0％及びFosamaxTM に関して25.0％に対して10.0％）及びFosamaxTM に関して比較的より少ない喫煙患者（プラシーボンに関して15.0％及び保護されたアレンドロネートに関して13.3％に対して35.7％）が存在した。
【００７４】
【表６】
【００７５】
２人の追加適任のボランティアを登録し、そして両者を、プロトコールに従って、FosamaxTM により処理した。１人の追加の対象は女性（閉経後）であり、そして両者は、以前喫煙者であった。食道又は十二指腸損傷のいずれも進行しなかった。１人は、侵入性胃炎を進行した（Lanza評点２、改良されたLanza評点３）。それらの対象を含む第２の分析の結果は、下記に報告されるように、第１の分析の結果とは異ならなかった。
【００７６】
胃損傷評点：
内視鏡的には、標準の胃Lanza評点は、８日目（表７〜８）又は15日目（表9〜10）でのFosamaxTM と保護されたアレンドロネートとの間に、又は８日目又は15日目（表11〜12）でのそれらの最大評点において、有意な差異を示さなかった。FosamaxTM 及び保護されたアレンドロネートグループの両者は、プラシーボよりも優位に高い平均胃Lanza評点を有した。
【００７７】
表７〜８：８日目の内視鏡調査での胃粘膜損傷評点：
【表７】
【００７８】
【表８】
【００７９】
表9〜10：15日目の内視鏡調査での胃粘膜損傷評点：
【表９】
【００８０】
【表１０】
【００８１】
表11〜12：８又は15日目の内視鏡調査での胃粘膜損傷評点：
【表１１】
【００８２】
【表１２】
【００８３】
15日目の平均の改良されたLanza評点は、保護されたアレンドロネートによる胃損傷よりも有意に高いFosamaxTM による胃損傷を示した(平均差異0.83、95％CI0.05-1.62；P＝0.934)（表10を参照のこと）。保護されたアレンドロネートとプラシーボとの間に差異は見られなかったが、しかしFosamaxTM はプラシーボよりも高い損傷を誘発した（平均差異1.51、95％CI0.61−2.39；P＜0.001）。FosamaxTM 及び保護されたアレンドロネートについての改良された平均胃Lanza評点は、8日目の内視鏡調査で有意に異ならなかった（表８を参照のこと）。同様に、８又は15日目での最大評点は有意に異ならなかった（表11〜12を参照のこと）。FosamaxTM 及び保護されたアレンドロネートの両者は、８日目の内視鏡調査で及び８又は15日目でのそれらの最大評点において、プラシーボよりも有意に高い平均改良されたLanza評点に関連した。
【００８４】
post hoc調査分析においては、中位〜重度の胃損傷（Lanza評点３又は４）を有する対象の割合を、８又は15日目での個々の点及びそれらの最大評点について、保護されたアレンドロネートとFosamaxTM との間で比較した（表13〜18）。
表13〜18：軽い（Lanza評点０〜２）胃損傷−対−中位〜重度（Lanza評点３〜４）の胃損傷を有する対象の割合。P値は、保護されたアレンドロネート−対−FosamaxTM を比較する：
【００８５】
【表１３】
【００８６】
【表１４】
【００８７】
【表１５】
【００８８】
【表１６】
【００８９】
【表１７】
【００９０】
【表１８】
【００９１】
ほとんどすべての比較において、保護されたアレンドロネートのための傾向が観察された。保護されたアレンドロネートのための有意な有益性は、15日目で示され[標準（表15を参照のこと）及び改良されたLanza評点（表16を参照のこと）]、そして８又は15日目の最大の改良されたLanza評点により示されている（表18を参照のこと）。それらの結果は、保護されたアレンドリネートが、中位〜重度の胃損傷（Lanza評点３又は４）を引起するためにFosamaxTM よりも、たぶん低められたことを示す（33.3％対67.9％；P＜0.01）。さらに、保護されたアレンドロネートに基づく対象は、FosamaxTM に基づく対象よりもたぶんあまり胃潰瘍を進行しなかった（3.3％対21.4％；ｐ＝0.03）。潰瘍は、プラシーボに対してランダム化された対象間では進行しなかった。
【００９２】
十二指腸損傷評点：
十二指腸Lanza評点は、評価されるいずれの時点でも処理グループ間で異ならなかった（表19〜24）。
【００９３】
表19〜20：８日目の内視鏡調査での十二指腸粘膜損傷評点：
【表１９】
【００９４】
【表２０】
【００９５】
表21〜22：15日目の内視鏡調査での十二指腸粘膜損傷評点：
【表２１】
【００９６】
【表２２】
【００９７】
表23〜24：8又は15日目の内視鏡調査での最大の十二指腸粘膜損傷評点：
【表２３】
【００９８】
【表２４】
【００９９】
食道損傷評点：
食道Hetzel−Dent評点は、評価されるいずれの時点でも処理グループ間で異ならなかった（表25〜27を参照のこと）。
【０１００】
表25：8日目の内視鏡調査での食道粘膜損傷評点：
【表２５】
【０１０１】
表26：15日目の内視鏡調査での食道粘膜損傷評点：
【表２６】
【０１０２】
表27：8又は15日目の内視鏡調査での最大の食道粘膜損傷評点：
【表２７】
【０１０３】
胃十二指腸潰瘍：
胃潰瘍を、15日目ではなく、８日目での保護されたアレンドロネートに対してランダム化された１人の対象に同定した（表28）。胃潰瘍は、８日目でのFasamaxTM に対してランダム化された２人の対象及び15日目でのFosamaxTM に対してランダム化された５人の対象において見られた。１人の対象は８及び15日目で潰瘍を有するので、胃潰瘍を有することが見出されたFosamaxTM に対してランダム化された対象の合計数は６であった。保護されたアレンドロネートに基づいての潰瘍形成の累積割合は、FosamaxTM に基づいて見られるその割合よりも有意に低かった（21.4％対3.3％、ｐ−0.015）。潰瘍は、プラシーボに対してランダム化された患者間では進行しなかった。十二指腸潰瘍は、いずれの処理グループにも見出されなかった。
【０１０４】
【表２８】
【０１０５】
有害現象：
個々の処理グループにおける患者により報告される有害現象を、表29〜35に要約する。重度の有害現象（SAE）は報告されなかった。全体的に、有害現象は、有害現象は、保護されたアレンドロネートに対してランダム化された30人の対象のうち25人（83.3％）、FosamaxTM の28人の対象のうち24人（85.7％）及びプラシーボの20人の対象のうち16人（80.0％）が報告されている（表29を参照のこと）。表31に重度として記載される９人の有害現象のうち、４人は、保護されたアレンドロネートに対してランダム化された対象間で発生し（13.3％）、４人はFosamaxTM に対してであり（14.3％）、そして１人はプラシーボに対してである（5.0％）。
【０１０６】
表29〜35：有害現象：
【表２９】
【０１０７】
【表３０】
同じ対象により１度以上報告される有害現象が１つの現象として計数された。
【０１０８】
【表３１】
【０１０９】
【表３２】
【０１１０】
【表３３】
【０１１１】
【表３４】
【０１１２】
【表３５】
【０１１３】
個々の有害現象の割合における有意な差異は報告されなかった。消化不良は、保護されたアレンドロネートに対する対象30人のうち８人において経験され（26.7％）、FosamaxTMに関しては28人のうち３人（10.7％）、及びプラシーボに関しては20人のうち２人（10.0％）に存在した。嚥下困難症は、保護されたアレンドロネートに関しては30人のうち２人（6.9％）、FosamaxTM に関しては28人のうち１人（3.6％）、及びプラシーボに関しては20人のうち0人に報告されている（表30を参照のこと）。
【０１１４】
内視鏡調査での上方の胃腸悪影響と潰瘍の存在との相関関係は存在しなかった。潰瘍を有する７人の対象（１人は保護されたアレンドロネート及び６人はFosamaxTM に関する）のうち、２人は消化不良（28.6％）、２人は腹部の痛み（28.6％）、１人は嚥下困難症（14.3％）及び１人は胸やけ（14.3％）を報告している。
【０１１５】
例３：外皮としてテロキシフェンにより包皮されたアレンドロネート：
コアー錠剤を、アレンドロネート三水和物（30.5g, TEVA Assia LTd.）、 キシリトール（2.6g、Danisco Sweeteners OY）及び超微結晶セルロース（Avicel pH102, FMC International）(これらは、Diosna（モデルP1/6）グラニュレーターにおいて水（20g）と共に３分間、粉砕されている)から製造する。粒質物を、流動層ドライヤーにおいて40℃で１時間、乾燥し、そして0.8mmのスクリーンを通して微粉砕する。スクリーンされた粒質物を、クロスポビジオンNF（11g, BASF pharma）と共に5分間ブレンドし、ステアリン酸マグネシウムNF/EP（1g、Mallinkrodt Inc.）を添加し、そして粒質物をさらに、0.5分間、ブレンドした。そのブレンドを、5mmの平らな面取りされたパンチを備えたManesty F3単一パンチ錠剤化機械を用いて圧縮する。錠剤の重量は94.9mgであり、そしてコア錠剤の硬度は３〜６kPである。
環状包皮錠剤は、圧縮可能スクロース（78.4g、Nutab, DMV International）、ラロキシフェン（15.6g、TEVA Assia Ltd.）及び超微結晶セルロース（5g、Avicel pH102, FMC International）（5分間、ブレンドされた）の混合物である。ステアリン酸マグネシウムNF/EP（1g、Mallinkrodt Inc.）を添加し、そしてその混合物をさらに0.5分間、ブレンドする。
【０１１６】
Manesty F3単一パンチ錠剤化機械を、アメリカ公開番号2003/0206954号に記載のように、バネにより傾斜された円柱上パンチにより固定する。コアー棒を、5mmの丸型コアー錠剤のために企画し、そして概則錠剤のためのダイ及びパンチを、丸型の９mmの直径の平らな面取りされた固体医薬投与量形を生成するために企画する。上方パンチは、直径4.5mm及び高さ1.2mmの突起を示す。錠剤プレスを作動し、そして固体医薬投与量形、すなわち包皮された環状錠剤も生成する。合計の錠剤重量は475mg であり、そして固体医薬投与量形の硬度は12〜15hPである。アレンドロン酸として表される、内部包皮コアーにおけるアレンドロネート三水和物含有量は25mgであり、そしてその外皮におけるラロキシフェン含有量は60mgである。アレンドロネート含有内部錠剤は、環状包皮の表面から約1mmくぼみが付けられている。
【０１１７】
例４：アレンドロネート−ラロキシフェン組成物の投与：
450人の閉経後の女性に、毎週のアレンドロネート70mg及び毎日の“保護された”環状包皮の投与量形のプラシーボ（処理A）；毎週のプラシーボ及び内部錠剤に25mgのアレンドロネート及び環状包皮に60mgのラロキシフェンを含む“保護された”環状包皮の毎日の投与量形（処理B）；又は毎日のプラシーボ及び毎日のプラシーボ投与量（処理C−対照）のいずれかを、１年間、投与する。“保護された”投与量の形の量は、アメリカ公開番号2003/0206954号に見出され得る。
【０１１８】
基線の６及び12ヶ月で、骨鉱物密度（BMD）を、二軸x−線吸収測定法により測定する。骨ターンオーバーマーカー血清オステオカルシン、骨−特異的アルカリホスファターゼ及びクレアチニンのために集められた尿N−及びC−テロペプチドを測定する。
【０１１９】
12ヶ月でのBMD及び骨マーカーのすべての変化は、プラシーボと活性処理グループ、処理A及び処理グループBの個々との間で異なるであろう。平均すると、腰椎BMDは、処理Aに関して、基線から約４％及び処理Bに関して７％上昇するが、ところがプラシーボグループに関して２％低下するであろう。処理Aにおける大腿骨頸における上昇は、約３％であり、そして処理Bにおいては、約５％であろう。低い下降がプラシーボ処理グループ（処理C）に関して測定されるであろう。骨マーカーにおける基線〜12ヶ月までの変化は、処理C(プラシーボ)において＋10〜15％、処理Aにおいて−40〜−60％及び処理Bにおいて−50〜−85％の範囲である。すべての差異は、統計学的有意性（p＝0.005）に達するであろう。処理Bは、処理Aよりも卓越していることが示されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン（raloxifene）又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物。
【請求項２】
前記ラロキシフェンが、約30〜150mgの量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ラロキシフェンが、約60〜120mgの量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記ラロキシフェンが、粒質化された形で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記ビス−ホスホネートが、被覆された又は封入された形で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記ビス−ホスホネート及びラロキシフェンが、お互い物理的に分離される請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記ビス−ホスホネート及びラロキシフェンが、非潰瘍性材料の環状体により囲まれた請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記ビス−ホスホネートが、非潰瘍性材料の環状体により囲まれた請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記ビス−ホスホネートが、非潰瘍性材料の環状体により囲まれ、そして前記ラロキシフェンが環状体に配合される請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記ビス−ホスホネートが、非潰瘍性材料の環状体により囲まれた内部錠剤に配合される請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記ビス−ホスホネートが、開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれた請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記ビス−ホスホネートが、アレンドロネート（alendronate）、リゼドロネート（risedronate）、エチドロネート（etidronate）、ゾレドロネート（zoledronate）、クロドロネート（clodronate）、イバンドロネート（ibandronate）、インカドロネート（incadronate）、メドロネート（medronate）、ネリドロネート（neridronate）、オキシドロネート（oxidronate）、パミドロネート（pamidronate）、又はチルドロネート（tiludronate）である請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記ビス−ホスホネートが、アレンドロネートである請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記アレンドロネートが、少なくとも約15mgの量で存在する請求項12記載の組成物。
【請求項１５】
前記アレンドロネートが約15mg〜70mgの量で存在し、そして前記ラロキシフェンが約30mg〜150mgの量で存在する請求項12記載の組成物。
【請求項１６】
前記アレンドロネートが約25mgの量で存在し、そして前記ラロキシフェンが約60mg〜120mgの量で存在する請求項12記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が用量形で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、粉末、顆粒、ペレット、微小球又はマイクロカプセルの少なくとも１つのカプセル又は錠剤である請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法。
【請求項２０】
前記組成物が用量形で存在する請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が毎日投与される請求項19記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれた内部錠剤に配合される、約25ｍｇのアレンドロネート又は医薬的に許容できるその塩；及び
（ｂ）前記環状体に配合される、約60mg〜120mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、アレンドロネートの投与に関連する潰瘍性影響を軽減する医薬組成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法。
【請求項１】
少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン（raloxifene）又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物。
【請求項２】
前記ラロキシフェンが、約30〜150mgの量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ラロキシフェンが、約60〜120mgの量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記ラロキシフェンが、粒質化された形で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記ビス−ホスホネートが、被覆された又は封入された形で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記ビス−ホスホネート及びラロキシフェンが、お互い物理的に分離される請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記ビス−ホスホネート及びラロキシフェンが、非潰瘍性材料の環状体により囲まれた請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記ビス−ホスホネートが、非潰瘍性材料の環状体により囲まれた請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記ビス−ホスホネートが、非潰瘍性材料の環状体により囲まれ、そして前記ラロキシフェンが環状体に配合される請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記ビス−ホスホネートが、非潰瘍性材料の環状体により囲まれた内部錠剤に配合される請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記ビス−ホスホネートが、開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれた請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記ビス−ホスホネートが、アレンドロネート（alendronate）、リゼドロネート（risedronate）、エチドロネート（etidronate）、ゾレドロネート（zoledronate）、クロドロネート（clodronate）、イバンドロネート（ibandronate）、インカドロネート（incadronate）、メドロネート（medronate）、ネリドロネート（neridronate）、オキシドロネート（oxidronate）、パミドロネート（pamidronate）、又はチルドロネート（tiludronate）である請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記ビス−ホスホネートが、アレンドロネートである請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記アレンドロネートが、少なくとも約15mgの量で存在する請求項12記載の組成物。
【請求項１５】
前記アレンドロネートが約15mg〜70mgの量で存在し、そして前記ラロキシフェンが約30mg〜150mgの量で存在する請求項12記載の組成物。
【請求項１６】
前記アレンドロネートが約25mgの量で存在し、そして前記ラロキシフェンが約60mg〜120mgの量で存在する請求項12記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が用量形で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、粉末、顆粒、ペレット、微小球又はマイクロカプセルの少なくとも１つのカプセル又は錠剤である請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つのビス−ホスホネート又は医薬的に許容できるその塩を、前記ビス−ホスホネートの推薦される毎日の用量よりも少なくとも20％高い量で、及び少なくとも約30mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、ビス−ホスフェートの投与に関連する潰瘍性有害現象を軽減する医薬生成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法。
【請求項２０】
前記組成物が用量形で存在する請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が毎日投与される請求項19記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）開放軸面を有する非潰瘍性材料の環状体により囲まれた内部錠剤に配合される、約25ｍｇのアレンドロネート又は医薬的に許容できるその塩；及び
（ｂ）前記環状体に配合される、約60mg〜120mgのラロキシフェン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、アレンドロネートの投与に関連する潰瘍性影響を軽減する医薬組成物の治療的有効量を、その必要な哺乳類に投与することにより、骨粗しょう症、転移性骨疾患又はパジェット病の少なくとも１つを処理するための方法。
【公表番号】特表２００７−５２３１８４（Ｐ２００７−５２３１８４Ａ）
【公表日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５４２４８（Ｐ２００６−５５４２４８）
【出願日】平成１７年２月１８日（２００５．２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５２６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７９８１１
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１８日（２００５．２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５２６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７９８１１
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]