不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化におけるイリジウム錯体の応用
本発明は、キラルカルボン酸の製造方法、詳しくは、キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体を触媒として用いる三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応に関し、触媒的不斉水素化において高活性及び高エナンチオ選択性（最大９９．８％ｅｅに達する）を示し、非常に有用なキラルカルボン酸を得ることができる。また、キラルカルボン酸類の触媒的不斉水素化のためのより高効率かつ高エナンチオ選択的な方法を提供する。α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応に対して重要な応用価値を有するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性を有するカルボン酸の製造方法に関し、詳しくはキラルなリン−窒素の二座配位子（Ｐ−Ｎ配位子）を有するイリジウム錯体の、三置換α，β−不飽和カルボンの酸触媒的不斉水素化によるキラルカルボン酸の製造における応用を開示する。本発明において、高活性及び高エナンチオ選択性（最大99.8％ｅｅに達する）を示すキラルＰ−Ｎ配位子とイリジウムとの錯体を触媒として用い、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化により、非常に有用なキラルカルボン酸が得られる。これは現在、触媒的不斉水素化によって光学活性を有するカルボン酸を合成する最も効率的な方法の１つである。
【背景技術】
【０００２】
有機合成において、キラルカルボン酸は、多くの生物学的活性を有する天然物や薬物分子の重要な構成成分であり、したがって光学的に純粋なカルボン酸類の化合物の合成方法の開発は、現在の学術界及び工業界において注目されている研究分野の１つである（Lednicer, D.; Mitscher, L. A. The Organic Chemistry of Drug Synthesis 1977 and 1980, Wiley: New York, Vols. 1 and 2）。多くのキラルカルボン酸の合成法の中では、α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素反応が、その高い原子経済性及び環境への配慮から、研究者から大きな注目を浴びている（Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer: Berlin, 1999, Vols. I.; Tang, W.; Zhang, X. Chem. Rev. 2003, 103, 3029）。１９８７年、Noyoriは、ＢＩＮＡＰの酢酸ルテニウムとの錯体を触媒として、α，β−不飽和カルボン酸、最初はチグリン酸、の均質相の触媒的不斉水素化を実現し、９１％のｅｅ値を得た。また、同様の触媒を用いて（Ｓ）−ナプロキセンを製造し、９７％のｅｅ値を得た（Ohta, T.; Takaya, H.; Kitamura, M.; Nagai, K.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1987, 52, 3176）。その後、人々はいくつかのキラルなルテニウムとロジウムとの錯体触媒を開発し、彼らはα，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応で非常に優れた触媒効果を得、工業化に成功した多くの実例がある（Boogers J. A. F.; Felfer, U.; Kotthaus, M.; Lefort, L.; Steinbauer, G.; de Vries, A. H. M.; de Vries, J. G. Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 585）。しかし、触媒的水素化反応の特異性のため、それぞれの触媒は１種類又は少数種類の特定の基質に対してのみ有効であり、今のところ依然として多くの基質は良好に触媒されない。その上、多数の公知のキラル触媒は、主に触媒の使用量が多い、反応条件が厳しい、反応時間が長すぎる等の各種の欠点を有する。従って、α，β−不飽和カルボン酸の高エナンチオ選択的水素化を実現するため、より有効なキラル触媒の開発が求められている。ルテニウムとロジウムとの錯体に加えて、遷移金属イリジウムとキラル配位子とによって形成されキラル触媒も、触媒的不斉水素化反応において広く用いられており、特に官能基を有さないオレフィン及びイミンの不斉水素化反応において、他の遷移金属触媒の結果よりも優れた結果を得ることができる（Blaser, H.-U. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 17; Zhou, Y.-G. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1357; Roseblade, S. J.; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1402）。しかし、不飽和カルボン酸の不斉水素化反応に対して、イリジウム錯体は今のところ１例が報告されているだけである。Matteoliらは、キラルイリジウム触媒を用いて二置換α，β−不飽和カルボン酸、α−フェニルエチルアクリル酸（スチリルアクリル酸）、の不斉水素化を触媒したが、その触媒は中程度の活性とエナンチオ選択性とを示すにとどまった(Scrivanti, A.; Bovo, S.; Ciappa, A.; Matteoli, U. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 9261)。従って、α，β−不飽和カルボン酸の高効率の不斉水素化反応を実現する新規なイリジウム錯体触媒の開発は、重要な研究価値及び応用価値を有する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Lednicer, D.; Mitscher, L. A. The Organic Chemistry of Drug Synthesis 1977and 1980, Wiley: New York, Vols. 1 and 2
【非特許文献２】Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer: Berlin, 1999, Vols. I.
【非特許文献３】Tang, W.; Zhang, X. Chem. Rev. 2003, 103, 3029
【非特許文献４】Ohta, T.; Takaya, H.; Kitamura, M.; Nagai, K.; Noyori, R. J. Org. Chem.1987, 52, 3176
【非特許文献５】Boogers J. A. F.; Felfer, U.; Kotthaus, M.; Lefort, L.; Steinbauer, G.; de Vries, A. H. M.; de Vries, J. G. Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 585
【非特許文献６】Blaser, H.-U. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 17
【非特許文献７】Zhou, Y.-G. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1357
【非特許文献８】Roseblade, S. J.; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1402
【非特許文献９】Scrivanti, A.; Bovo, S.; Ciappa, A.; Matteoli, U. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 9261
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、キラルＰ−Ｎ配位子を有するイリジウム錯体を用いた、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反によるキラルカルボン酸の製造方法を提供することであり、すなわちそれは三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応におけるイリジウム錯体触媒の成功的な応用であり、キラルカルボン酸類の不斉合成における高活性かつ高エナンチオ選択性の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明に係る、三置換α，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化を触媒するキラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体を用いる、キラルカルボン酸の製造方法は、添加剤及びキラルＰ−Ｎ配位子とのキラルイリジウム錯体の存在下で三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化を行い、所定の光学純度を有するキラルカルボン酸を得るというものである。
【０００６】
本発明に係るキラルカルボン酸の製造方法は、以下の触媒的水素化反応過程によって実行されることを特徴とする：
【化１】
ここで、[Ｉｒ]は、キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒である；Ｒ１，Ｒ２は、それぞれハロゲン基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェノキシ基、水酸基で置換されたフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェノキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン化フェノキシ基、アミノ基で置換されたフェノキシ基、(Ｃ１〜Ｃ８アシル)アミノ基で置換されたフェノキシ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェノキシ基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェノキシ基、ナフチルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、(Ｃ１〜Ｃ８アシル)アミノ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、(Ｃ１〜Ｃ８アシル)アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、である。；Ｒ１とＲ２とは同じでも良いし、異なっていても良い。；「＊（星印）」をつけた位置はキラル中心である。
【０００７】
本発明に係るキラルカルボン酸の製造方法は、以下の一般式を有するキラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒によって実現される。
【化２】
ここで、
【化３】
はキラルＰ−Ｎ配位子である；
【化４】
はシクロオクタジエンである；Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシレート、硫酸、四（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸、四（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸、四（パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ）アルミニウムイオン、四（ヘキサフルオロイソプロポキシ）アルミニウムイオン、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、テトラフルオロホウ酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸である；シクロオクタジエニル配位子は、エチレン又はノルボルナジエンによって置換可能である。
【０００８】
前記キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒に含まれるキラルＰ−Ｎ配位子は、以下の構造式を有する。
【化５】
ここで、ｍ＝０〜３、ｎ＝０〜４、ｐ＝０〜６；Ｒ３，Ｒ４は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基、ハロゲン基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いは脂環又は芳香環の複合環である（ｍ、ｎ、ｐが２以上の場合）。；Ｒ３とＲ４とは同じでも良いし、異なっていても良い。
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基、ハロゲン基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いはＲ５〜Ｒ６、Ｒ７〜Ｒ８は脂環又は芳香環の複合環である；Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は同じでも良いし、異なっていても良い。
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基、ハロゲン基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いはＲ９〜Ｒ１０は脂環又は芳香環の複合環である；Ｒ９とＲ１０とは同じでも良いし、異なっていても良い。
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、スルホ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、である。
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル（イソペンチル）基、ネオペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ネオヘプチル基、ｓｅｃ−ヘプチル基、ｔｅｒｔ−ヘプチル基、シクロヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ネオオクチル基、ｓｅｃ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、又はシクロオクチル基、である。
前記Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ネオヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、ネオヘプチルオキシ基、ｓｅｃ−ヘプチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘプチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、ネオオクチルオキシ基、ｓｅｃ−オクチルオキシ基、ｔｅｒｔ−オクチルオキシ基、又はシクロオクチルオキシ基、である。
前記Ｃ１〜Ｃ８アシル基は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル（ブタノイル）基、イソブチリル基、ｎ−ペンタノイル（バレリル）基、イソペンタノイル基、ｓｅｃ−ペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ｎ−ヘキサノイル（カプロイル）基、イソヘキサノイル基、ネオヘキサノイル基、ｓｅｃ−ヘキサノイル基、ｎ−ヘプタノイル（エナントイル）基、イソヘプタノイル基、ネオヘプタノイル基、ｓｅｃ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、イソオクタノイル基、ネオオクタノイル基、ｓｅｃ−オクタノイル基、１−シクロプロピルホルミル基、１−シクロブチルホルミル基、１−シクロペンチルホルミル基、１−シクロヘキシルホルミル基、又は１−シクロヘプチルホルミル基、である。
前記Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基は、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ（ブタノイルオキシ）基、イソブチリルオキシ基、ｎ−ペンタノイルオキシ（バレリルオキシ）基、イソペンタノイルオキシ基、ｓｅｃ−ペンタノイルオキシ基、ネオペンタノイルオキシ基、ｎ−ヘキサノイルオキシ（カプロイルオキシ）基、イソヘキサノイルオキシ基、ネオヘキサノイルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキサノイルオキシ基、ｎ−ヘプタノイルオキシ（エナントイルオキシ）基、イソヘプタノイルオキシ基、ネオヘプタノイルオキシ基、ｓｅｃ−ヘプタノイルオキシ基、ｎ−オクタノイルオキシ基、イソオクタノイルオキシ基、ネオオクタノイルオキシ基、ｓｅｃ−オクタノイルオキシ基、１−シクロプロピルホルミルオキシ基、１−シクロブチルホルミルオキシ基、１−シクロペンチルホルミルオキシ基、１−シクロヘキシルホルミルオキシ基、又は１−シクロヘプチルホルミルオキシ基、である。
前記Ｃ２〜Ｃ８エステル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、ネオヘキシルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル基、イソヘプチルオキシカルボニル基、ネオヘプチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ヘプチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ヘプチルオキシカルボニル基、又はシクロヘプチルオキシカルボニル基、である。
前記ハロアルキル基は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、を含むハロアルキル基である。
【０００９】
本発明に係るキラルカルボン酸の製造方法は、アルゴンガス又は窒素ガスの保護下で、触媒と基質とを反応器内管に添加し、その後添加剤と溶媒とを注入し、反応器をシールしてその反応器内を３〜５回水素ガスで注意深く置換し、反応器内を所定圧力の水素ガスで充填した後に、反応終了まで攪拌する。
使用する溶媒は、酢酸エチル又はＣ１〜Ｃ６アルコールである；触媒の量は０．００１〜１ｍｏｌ％である；基質濃度は０．００１〜１０．０Ｍである；添加剤は、ヨウ素、イソプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化セシウム、及び炭酸セシウム、の中の一種又は複数種である；反応温度は０〜１００℃である；水素ガス圧力は０．１〜１０Ｍｐａである；三置換α，β−不飽和カルボン酸を反応器内で攪拌して０．５〜４８時間反応させる。
【００１０】
本発明は、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応における、キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒の成功的な応用を提供する。高活性及び高エナンチオ選択性（最大で９９．８％ｅｅ）を示す、キラルＰ−Ｎ配位子とイリジウムとの錯体を触媒として用い、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応により、非常に有用なキラルカルボン酸を得ることができる。これにより、本発明は、キラルカルボン酸類の不斉合成において高活性かつ高エナンチオ選択性の製造方法を提供し、α，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化反応に対して重要な応用的価値を有するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に示す実施例により、本発明をより詳細に理解することができるが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。本発明に係る製造方法は、代表的な化合物と共に、更に以下のように表される。
【００１２】
（一般的説明）
実施例においては以下の略語を用いる。
Ｍｅはメチル基を表し、ｎＰｒはｎ−プロピル基を表し、ｉＰｒはイソプロピル基を表し、ｉＢｕはイソブチル基を表し、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ａｎはメトキシフェニル基を表し、Ｘｙｌは３，５−ジメチルフェニル基を表し、ＤＭＭは３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル基を表し、ＤＴＢは３，５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基を表し、ＢＡＲＦは四（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホウ酸を表し、ＰＦ６はヘキサフルオロリン酸を表し、Naphthylはナフチル基を表し、Furan-2-ylは２−フリル基を表し、ＮＭＲは核磁気共鳴を表し、キラルＳＦＣはキラルカラムを備える超臨界流体クロマトグラフィーを表し、キラルＨＰＬＣはキラルクロマトカラムを備える高圧液体クロマトグラフィーを表し、ｅｅ値は鏡像異性体過剰率を表す。
【００１３】
用いる溶媒は、使用前に標準操作によって精製・乾燥される；用いる試薬は、市販品として、又は従来文献に記載された方法で合成して得られ、使用前に精製される。
【００１４】
（実施例１）
α−メチル桂皮酸の触媒的不斉水素化反応
【化６】
【００１５】
グローブボックス内において、触媒（0.00125mmol）とα−メチル桂皮酸１ａ（81mg、0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、添加剤と溶媒（2mL）とを添加する。その後反応内管を水素化反応器内に配置し、０．６〜１０Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物２ａを得る。１Ｈ ＮＭＲによってそのコンバージョン率（転化率）を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表１に示す。
【００１６】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００１７】
（実施例２）
α−メチル桂皮酸誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化７】
【００１８】
グローブボックス内において、触媒
【化８】
（2.4mg、0.00125mmol）と基質１（0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、トリエチルアミン（35μL,0.25mmol）と無水メタノール（2mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物２を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表２に示す。
【００１９】
【表２】
【００２０】
（実施例３）
チグリン酸の触媒的不斉水素化反応
【化９】
【００２１】
グローブボックス内において、触媒（0.00125mmol）とチグリン３ａ（50mg,0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、添加剤と溶媒（2mL）とを添加する。その後反応内管を水素化反応器内に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物４ａを得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表３に示す。
【００２２】
【表３−１】
【表３−２】
【００２３】
（実施例４）
チグリン酸誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化１０】
【００２４】
グローブボックス内において、触媒
【化１１】
（2.4mg,0.00125mmol）、基質３（0.5mmol）、炭酸セシウム（82mg,0.25mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物４を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表４に示す。
【００２５】
【表４】
【００２６】
（実施例５）
（Ｅ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシフェニルメチレン]−３−メチル酪酸の触媒的不斉水素化反応
【化１２】
【００２７】
グローブボックス内において、触媒（0.0025mmol）と（Ｅ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシフェニルメチレン]−３−メチル酪酸５（77.1mg,0.25mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、トリエチルアミン（12.6mg,0.125mmol）と無水メタノール（2mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で２４時間、室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物６を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表５に示す。
【００２８】
【表５】
【００２９】
（実施例６）
（Ｒ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシベンジル]−３−メチル酪酸の不斉合成
【化１３】
【００３０】
グローブボックス内において、触媒
【化１４】
（0.8mg,0.417μmol）と（Ｒ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシベンジル]−３−メチル酪酸５（771mg,2.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、トリエチルアミン（1.26g,12.5mmol）と無水メタノール（3.5mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、７０℃の油浴中１．２Ｍｐａの水素圧力下で７時間、混合液を攪拌する。その後、攪拌を停止し、室温まで冷却した後で水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、白色固体の目的生成物（Ｒ）−６を得る。１Ｈ ＮＭＲの解析によれば、転化率は１００％であり、収率は９６％である。
【００３１】
Ｍｐ ４４〜℃４５℃；[α]21D ＋４２．２（ｃ １．０，ＣＨ２Ｃｌ２)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３): d 9.71 (brs, 1H, COOH), 6.73-6.68 (m, 3H, Ar-H), 4.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH2), 3.32 (s, 3H, CH3), 2.81-2.71 (m, 2H, CH2 and CH), 2.43-2.38 (m, 1H, CH2), 2.08-2.01 (m, 2H, CH2), 1.90 (sextet, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 1.00 (dd, J = 13.2 and 6.8 Hz, 6H, CH3);アミドへの変換後、キラルＳＦＣ分析によるｅｅ値は９８％である。同じ条件の下、触媒の使用量をさらに0.01mol％まで低減して１８時間反応させた場合には、転化率は９７％、収率は９５％、ｅｅ値は９５％である。
【００３２】
（実施例７）
α−メトキシ桂皮酸の触媒的不斉水素化反応
【化１５】
【００３３】
グローブボックス内において、触媒（0.00125mmol）とα−メトキシ桂皮酸７ａ（89mg,0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、添加剤と溶媒（2mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で攪拌する。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物８ａを得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表６に示す。
【００３４】
【表６】
【００３５】
（実施例８）
α−メトキシ桂皮酸誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化１６】
【００３６】
グローブボックス内において、触媒
【化１７】
（2.4mg,0.00125mmol）、基質７（0.5mmol）、炭酸セシウム（82mg,0.25mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物８を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表７に示す。
【００３７】
【表７】
【００３８】
（実施例９）
α−フェノキシクロトン酸の触媒的不斉水素化反応
【化１８】
【００３９】
グローブボックス内において、触媒（0.0025mmol）とα−フェノキシクロトン酸９ａ（89mg,0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、添加剤と溶媒（2mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物１０ａを得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表８に示す。
【００４０】
【表８】
【００４１】
（実施例１０）
α−フェノキシクロトン酸誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化１９】
【００４２】
グローブボックス内において、触媒
【化２０】
（4.8mg,0.0025mmol）、基質９（0.5mmol）、炭酸セシウム（82mg,0.25mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、４０℃の油浴中０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物１０を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表９に示す。
【００４３】
【表９】
【００４４】
（実施例１１）
α−フェノキシ桂皮酸及びその誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化２１】
【００４５】
グローブボックス内において、触媒
【化２２】
（4.8mg,0.0025mmol）、基質１１（0.5mmol）、炭酸セシウム（82mg,0.25mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、４０℃の油浴中０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物１２を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表１０に示す。
【００４６】
【表１０】
【００４７】
（実施例１２）
α−フェニル桂皮酸の触媒的不斉水素化反応
【化２３】
【００４８】
グローブボックス内において、触媒（0.0025mmol）、α−フェニル桂皮酸１３（56mg、0.25mmol）、炭酸セシウム（41mg、0.125mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物１４を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表１１に示す。
【００４９】
【表１１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性を有するカルボン酸の製造方法に関し、詳しくはキラルなリン−窒素の二座配位子（Ｐ−Ｎ配位子）を有するイリジウム錯体の、三置換α，β−不飽和カルボンの酸触媒的不斉水素化によるキラルカルボン酸の製造における応用を開示する。本発明において、高活性及び高エナンチオ選択性（最大99.8％ｅｅに達する）を示すキラルＰ−Ｎ配位子とイリジウムとの錯体を触媒として用い、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化により、非常に有用なキラルカルボン酸が得られる。これは現在、触媒的不斉水素化によって光学活性を有するカルボン酸を合成する最も効率的な方法の１つである。
【背景技術】
【０００２】
有機合成において、キラルカルボン酸は、多くの生物学的活性を有する天然物や薬物分子の重要な構成成分であり、したがって光学的に純粋なカルボン酸類の化合物の合成方法の開発は、現在の学術界及び工業界において注目されている研究分野の１つである（Lednicer, D.; Mitscher, L. A. The Organic Chemistry of Drug Synthesis 1977 and 1980, Wiley: New York, Vols. 1 and 2）。多くのキラルカルボン酸の合成法の中では、α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素反応が、その高い原子経済性及び環境への配慮から、研究者から大きな注目を浴びている（Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer: Berlin, 1999, Vols. I.; Tang, W.; Zhang, X. Chem. Rev. 2003, 103, 3029）。１９８７年、Noyoriは、ＢＩＮＡＰの酢酸ルテニウムとの錯体を触媒として、α，β−不飽和カルボン酸、最初はチグリン酸、の均質相の触媒的不斉水素化を実現し、９１％のｅｅ値を得た。また、同様の触媒を用いて（Ｓ）−ナプロキセンを製造し、９７％のｅｅ値を得た（Ohta, T.; Takaya, H.; Kitamura, M.; Nagai, K.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1987, 52, 3176）。その後、人々はいくつかのキラルなルテニウムとロジウムとの錯体触媒を開発し、彼らはα，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応で非常に優れた触媒効果を得、工業化に成功した多くの実例がある（Boogers J. A. F.; Felfer, U.; Kotthaus, M.; Lefort, L.; Steinbauer, G.; de Vries, A. H. M.; de Vries, J. G. Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 585）。しかし、触媒的水素化反応の特異性のため、それぞれの触媒は１種類又は少数種類の特定の基質に対してのみ有効であり、今のところ依然として多くの基質は良好に触媒されない。その上、多数の公知のキラル触媒は、主に触媒の使用量が多い、反応条件が厳しい、反応時間が長すぎる等の各種の欠点を有する。従って、α，β−不飽和カルボン酸の高エナンチオ選択的水素化を実現するため、より有効なキラル触媒の開発が求められている。ルテニウムとロジウムとの錯体に加えて、遷移金属イリジウムとキラル配位子とによって形成されキラル触媒も、触媒的不斉水素化反応において広く用いられており、特に官能基を有さないオレフィン及びイミンの不斉水素化反応において、他の遷移金属触媒の結果よりも優れた結果を得ることができる（Blaser, H.-U. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 17; Zhou, Y.-G. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1357; Roseblade, S. J.; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1402）。しかし、不飽和カルボン酸の不斉水素化反応に対して、イリジウム錯体は今のところ１例が報告されているだけである。Matteoliらは、キラルイリジウム触媒を用いて二置換α，β−不飽和カルボン酸、α−フェニルエチルアクリル酸（スチリルアクリル酸）、の不斉水素化を触媒したが、その触媒は中程度の活性とエナンチオ選択性とを示すにとどまった(Scrivanti, A.; Bovo, S.; Ciappa, A.; Matteoli, U. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 9261)。従って、α，β−不飽和カルボン酸の高効率の不斉水素化反応を実現する新規なイリジウム錯体触媒の開発は、重要な研究価値及び応用価値を有する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Lednicer, D.; Mitscher, L. A. The Organic Chemistry of Drug Synthesis 1977and 1980, Wiley: New York, Vols. 1 and 2
【非特許文献２】Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer: Berlin, 1999, Vols. I.
【非特許文献３】Tang, W.; Zhang, X. Chem. Rev. 2003, 103, 3029
【非特許文献４】Ohta, T.; Takaya, H.; Kitamura, M.; Nagai, K.; Noyori, R. J. Org. Chem.1987, 52, 3176
【非特許文献５】Boogers J. A. F.; Felfer, U.; Kotthaus, M.; Lefort, L.; Steinbauer, G.; de Vries, A. H. M.; de Vries, J. G. Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 585
【非特許文献６】Blaser, H.-U. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 17
【非特許文献７】Zhou, Y.-G. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1357
【非特許文献８】Roseblade, S. J.; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1402
【非特許文献９】Scrivanti, A.; Bovo, S.; Ciappa, A.; Matteoli, U. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 9261
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、キラルＰ−Ｎ配位子を有するイリジウム錯体を用いた、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反によるキラルカルボン酸の製造方法を提供することであり、すなわちそれは三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応におけるイリジウム錯体触媒の成功的な応用であり、キラルカルボン酸類の不斉合成における高活性かつ高エナンチオ選択性の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明に係る、三置換α，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化を触媒するキラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体を用いる、キラルカルボン酸の製造方法は、添加剤及びキラルＰ−Ｎ配位子とのキラルイリジウム錯体の存在下で三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化を行い、所定の光学純度を有するキラルカルボン酸を得るというものである。
【０００６】
本発明に係るキラルカルボン酸の製造方法は、以下の触媒的水素化反応過程によって実行されることを特徴とする：
【化１】
ここで、[Ｉｒ]は、キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒である；Ｒ１，Ｒ２は、それぞれハロゲン基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェノキシ基、水酸基で置換されたフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェノキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン化フェノキシ基、アミノ基で置換されたフェノキシ基、(Ｃ１〜Ｃ８アシル)アミノ基で置換されたフェノキシ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェノキシ基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェノキシ基、ナフチルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、(Ｃ１〜Ｃ８アシル)アミノ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、(Ｃ１〜Ｃ８アシル)アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、である。；Ｒ１とＲ２とは同じでも良いし、異なっていても良い。；「＊（星印）」をつけた位置はキラル中心である。
【０００７】
本発明に係るキラルカルボン酸の製造方法は、以下の一般式を有するキラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒によって実現される。
【化２】
ここで、
【化３】
はキラルＰ−Ｎ配位子である；
【化４】
はシクロオクタジエンである；Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシレート、硫酸、四（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸、四（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸、四（パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ）アルミニウムイオン、四（ヘキサフルオロイソプロポキシ）アルミニウムイオン、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、テトラフルオロホウ酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸である；シクロオクタジエニル配位子は、エチレン又はノルボルナジエンによって置換可能である。
【０００８】
前記キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒に含まれるキラルＰ−Ｎ配位子は、以下の構造式を有する。
【化５】
ここで、ｍ＝０〜３、ｎ＝０〜４、ｐ＝０〜６；Ｒ３，Ｒ４は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基、ハロゲン基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いは脂環又は芳香環の複合環である（ｍ、ｎ、ｐが２以上の場合）。；Ｒ３とＲ４とは同じでも良いし、異なっていても良い。
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基、ハロゲン基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いはＲ５〜Ｒ６、Ｒ７〜Ｒ８は脂環又は芳香環の複合環である；Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は同じでも良いし、異なっていても良い。
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基、ハロゲン基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いはＲ９〜Ｒ１０は脂環又は芳香環の複合環である；Ｒ９とＲ１０とは同じでも良いし、異なっていても良い。
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニル基、水酸基で置換されたフェニル基、スルホ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基で置換されたフェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノ基で置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）アミノ基で置換されたフェニル基、ジ(Ｃ１〜Ｃ８アルキル)アミノ基で置換されたフェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基で置換されたフェニル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、である。
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル（イソペンチル）基、ネオペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ネオヘプチル基、ｓｅｃ−ヘプチル基、ｔｅｒｔ−ヘプチル基、シクロヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ネオオクチル基、ｓｅｃ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、又はシクロオクチル基、である。
前記Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ネオヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、ネオヘプチルオキシ基、ｓｅｃ−ヘプチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘプチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、ネオオクチルオキシ基、ｓｅｃ−オクチルオキシ基、ｔｅｒｔ−オクチルオキシ基、又はシクロオクチルオキシ基、である。
前記Ｃ１〜Ｃ８アシル基は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル（ブタノイル）基、イソブチリル基、ｎ−ペンタノイル（バレリル）基、イソペンタノイル基、ｓｅｃ−ペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ｎ−ヘキサノイル（カプロイル）基、イソヘキサノイル基、ネオヘキサノイル基、ｓｅｃ−ヘキサノイル基、ｎ−ヘプタノイル（エナントイル）基、イソヘプタノイル基、ネオヘプタノイル基、ｓｅｃ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、イソオクタノイル基、ネオオクタノイル基、ｓｅｃ−オクタノイル基、１−シクロプロピルホルミル基、１−シクロブチルホルミル基、１−シクロペンチルホルミル基、１−シクロヘキシルホルミル基、又は１−シクロヘプチルホルミル基、である。
前記Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基は、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ（ブタノイルオキシ）基、イソブチリルオキシ基、ｎ−ペンタノイルオキシ（バレリルオキシ）基、イソペンタノイルオキシ基、ｓｅｃ−ペンタノイルオキシ基、ネオペンタノイルオキシ基、ｎ−ヘキサノイルオキシ（カプロイルオキシ）基、イソヘキサノイルオキシ基、ネオヘキサノイルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキサノイルオキシ基、ｎ−ヘプタノイルオキシ（エナントイルオキシ）基、イソヘプタノイルオキシ基、ネオヘプタノイルオキシ基、ｓｅｃ−ヘプタノイルオキシ基、ｎ−オクタノイルオキシ基、イソオクタノイルオキシ基、ネオオクタノイルオキシ基、ｓｅｃ−オクタノイルオキシ基、１−シクロプロピルホルミルオキシ基、１−シクロブチルホルミルオキシ基、１−シクロペンチルホルミルオキシ基、１−シクロヘキシルホルミルオキシ基、又は１−シクロヘプチルホルミルオキシ基、である。
前記Ｃ２〜Ｃ８エステル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、ネオヘキシルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル基、イソヘプチルオキシカルボニル基、ネオヘプチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ヘプチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ヘプチルオキシカルボニル基、又はシクロヘプチルオキシカルボニル基、である。
前記ハロアルキル基は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、を含むハロアルキル基である。
【０００９】
本発明に係るキラルカルボン酸の製造方法は、アルゴンガス又は窒素ガスの保護下で、触媒と基質とを反応器内管に添加し、その後添加剤と溶媒とを注入し、反応器をシールしてその反応器内を３〜５回水素ガスで注意深く置換し、反応器内を所定圧力の水素ガスで充填した後に、反応終了まで攪拌する。
使用する溶媒は、酢酸エチル又はＣ１〜Ｃ６アルコールである；触媒の量は０．００１〜１ｍｏｌ％である；基質濃度は０．００１〜１０．０Ｍである；添加剤は、ヨウ素、イソプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化セシウム、及び炭酸セシウム、の中の一種又は複数種である；反応温度は０〜１００℃である；水素ガス圧力は０．１〜１０Ｍｐａである；三置換α，β−不飽和カルボン酸を反応器内で攪拌して０．５〜４８時間反応させる。
【００１０】
本発明は、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応における、キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒の成功的な応用を提供する。高活性及び高エナンチオ選択性（最大で９９．８％ｅｅ）を示す、キラルＰ−Ｎ配位子とイリジウムとの錯体を触媒として用い、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化反応により、非常に有用なキラルカルボン酸を得ることができる。これにより、本発明は、キラルカルボン酸類の不斉合成において高活性かつ高エナンチオ選択性の製造方法を提供し、α，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化反応に対して重要な応用的価値を有するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に示す実施例により、本発明をより詳細に理解することができるが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。本発明に係る製造方法は、代表的な化合物と共に、更に以下のように表される。
【００１２】
（一般的説明）
実施例においては以下の略語を用いる。
Ｍｅはメチル基を表し、ｎＰｒはｎ−プロピル基を表し、ｉＰｒはイソプロピル基を表し、ｉＢｕはイソブチル基を表し、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ａｎはメトキシフェニル基を表し、Ｘｙｌは３，５−ジメチルフェニル基を表し、ＤＭＭは３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル基を表し、ＤＴＢは３，５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基を表し、ＢＡＲＦは四（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホウ酸を表し、ＰＦ６はヘキサフルオロリン酸を表し、Naphthylはナフチル基を表し、Furan-2-ylは２−フリル基を表し、ＮＭＲは核磁気共鳴を表し、キラルＳＦＣはキラルカラムを備える超臨界流体クロマトグラフィーを表し、キラルＨＰＬＣはキラルクロマトカラムを備える高圧液体クロマトグラフィーを表し、ｅｅ値は鏡像異性体過剰率を表す。
【００１３】
用いる溶媒は、使用前に標準操作によって精製・乾燥される；用いる試薬は、市販品として、又は従来文献に記載された方法で合成して得られ、使用前に精製される。
【００１４】
（実施例１）
α−メチル桂皮酸の触媒的不斉水素化反応
【化６】
【００１５】
グローブボックス内において、触媒（0.00125mmol）とα−メチル桂皮酸１ａ（81mg、0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、添加剤と溶媒（2mL）とを添加する。その後反応内管を水素化反応器内に配置し、０．６〜１０Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物２ａを得る。１Ｈ ＮＭＲによってそのコンバージョン率（転化率）を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表１に示す。
【００１６】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００１７】
（実施例２）
α−メチル桂皮酸誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化７】
【００１８】
グローブボックス内において、触媒
【化８】
（2.4mg、0.00125mmol）と基質１（0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、トリエチルアミン（35μL,0.25mmol）と無水メタノール（2mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物２を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表２に示す。
【００１９】
【表２】
【００２０】
（実施例３）
チグリン酸の触媒的不斉水素化反応
【化９】
【００２１】
グローブボックス内において、触媒（0.00125mmol）とチグリン３ａ（50mg,0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、添加剤と溶媒（2mL）とを添加する。その後反応内管を水素化反応器内に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物４ａを得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表３に示す。
【００２２】
【表３−１】
【表３−２】
【００２３】
（実施例４）
チグリン酸誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化１０】
【００２４】
グローブボックス内において、触媒
【化１１】
（2.4mg,0.00125mmol）、基質３（0.5mmol）、炭酸セシウム（82mg,0.25mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物４を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表４に示す。
【００２５】
【表４】
【００２６】
（実施例５）
（Ｅ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシフェニルメチレン]−３−メチル酪酸の触媒的不斉水素化反応
【化１２】
【００２７】
グローブボックス内において、触媒（0.0025mmol）と（Ｅ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシフェニルメチレン]−３−メチル酪酸５（77.1mg,0.25mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、トリエチルアミン（12.6mg,0.125mmol）と無水メタノール（2mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で２４時間、室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物６を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表５に示す。
【００２８】
【表５】
【００２９】
（実施例６）
（Ｒ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシベンジル]−３−メチル酪酸の不斉合成
【化１３】
【００３０】
グローブボックス内において、触媒
【化１４】
（0.8mg,0.417μmol）と（Ｒ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシベンジル]−３−メチル酪酸５（771mg,2.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、トリエチルアミン（1.26g,12.5mmol）と無水メタノール（3.5mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、７０℃の油浴中１．２Ｍｐａの水素圧力下で７時間、混合液を攪拌する。その後、攪拌を停止し、室温まで冷却した後で水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、白色固体の目的生成物（Ｒ）−６を得る。１Ｈ ＮＭＲの解析によれば、転化率は１００％であり、収率は９６％である。
【００３１】
Ｍｐ ４４〜℃４５℃；[α]21D ＋４２．２（ｃ １．０，ＣＨ２Ｃｌ２)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３): d 9.71 (brs, 1H, COOH), 6.73-6.68 (m, 3H, Ar-H), 4.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH2), 3.32 (s, 3H, CH3), 2.81-2.71 (m, 2H, CH2 and CH), 2.43-2.38 (m, 1H, CH2), 2.08-2.01 (m, 2H, CH2), 1.90 (sextet, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 1.00 (dd, J = 13.2 and 6.8 Hz, 6H, CH3);アミドへの変換後、キラルＳＦＣ分析によるｅｅ値は９８％である。同じ条件の下、触媒の使用量をさらに0.01mol％まで低減して１８時間反応させた場合には、転化率は９７％、収率は９５％、ｅｅ値は９５％である。
【００３２】
（実施例７）
α−メトキシ桂皮酸の触媒的不斉水素化反応
【化１５】
【００３３】
グローブボックス内において、触媒（0.00125mmol）とα−メトキシ桂皮酸７ａ（89mg,0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、添加剤と溶媒（2mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で攪拌する。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物８ａを得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表６に示す。
【００３４】
【表６】
【００３５】
（実施例８）
α−メトキシ桂皮酸誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化１６】
【００３６】
グローブボックス内において、触媒
【化１７】
（2.4mg,0.00125mmol）、基質７（0.5mmol）、炭酸セシウム（82mg,0.25mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物８を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表７に示す。
【００３７】
【表７】
【００３８】
（実施例９）
α−フェノキシクロトン酸の触媒的不斉水素化反応
【化１８】
【００３９】
グローブボックス内において、触媒（0.0025mmol）とα−フェノキシクロトン酸９ａ（89mg,0.5mmol）とを、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、添加剤と溶媒（2mL）とをシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物１０ａを得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表８に示す。
【００４０】
【表８】
【００４１】
（実施例１０）
α−フェノキシクロトン酸誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化１９】
【００４２】
グローブボックス内において、触媒
【化２０】
（4.8mg,0.0025mmol）、基質９（0.5mmol）、炭酸セシウム（82mg,0.25mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、４０℃の油浴中０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物１０を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表９に示す。
【００４３】
【表９】
【００４４】
（実施例１１）
α−フェノキシ桂皮酸及びその誘導体の触媒的不斉水素化反応
【化２１】
【００４５】
グローブボックス内において、触媒
【化２２】
（4.8mg,0.0025mmol）、基質１１（0.5mmol）、炭酸セシウム（82mg,0.25mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、４０℃の油浴中０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物１２を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表１０に示す。
【００４６】
【表１０】
【００４７】
（実施例１２）
α−フェニル桂皮酸の触媒的不斉水素化反応
【化２３】
【００４８】
グローブボックス内において、触媒（0.0025mmol）、α−フェニル桂皮酸１３（56mg、0.25mmol）、炭酸セシウム（41mg、0.125mmol）を、攪拌子を備える反応内管に計り取り、その後反応内管をシールする。反応内管を取り出した後、無水メタノール（2mL）をシリンジによって添加する。その後反応内管を水素化反応器に配置し、０．６Ｍｐａの水素圧力下で、圧力が降下しなくなるまで室温で混合液を攪拌して反応させる。その後、攪拌を停止して水素を放出する。反応系の溶媒を回転蒸発除去して濃縮した後、３Ｎ塩酸溶液を用いて反応系のｐＨが３未満となるように調整する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）による抽出と分液とにより有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過によって乾燥剤を除去後、溶媒を回転蒸発除去し、目的生成物１４を得る。１Ｈ ＮＭＲによってその転化率を解析し、アミドに変換した後にキラルＳＦＣによってｅｅ値を分析する。得られた実験結果を表１１に示す。
【００４９】
【表１１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラルＰ−Ｎ配位子とのキラルイリジウム錯体及びアルカリ添加剤の存在下で、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化を行い、所定の光学純度を有するキラルカルボン酸を得る、キラルカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
下記の反応式で表される触媒的水素化反応過程によって実行される請求項１に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【化１】
［ここで、[Ｉｒ]は、キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒であり、Ｒ１，Ｒ２は、それぞれハロゲン基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、フェノキシ基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）フェノキシ基、水酸化フェノキシ基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェノキシ基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ）フェノキシ基、ハロゲン化フェノキシ基、アミノフェノキシ基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェノキシ基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェノキシ基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェノキシ基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェノキシ基、ナフチルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）フェニル基、水酸化フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、Ｒ１とＲ２とは同じでも良いし、異なっていても良く、「＊（星印）」をつけた位置はキラル中心である。］
【請求項３】
前記キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒は、以下の構造式を備える請求項１又は２に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【化２】
［ここで、
【化３】
はキラルＰ−Ｎ配位子であり、
【化４】
はシクロオクタジエンであり、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシレート、硫酸、四（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸、四（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸、四（パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ）アルミニウムイオン、四（ヘキサフルオロイソプロポキシ）アルミニウムイオン、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、テトラフルオロホウ酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸であり、シクロオクタジエニル配位子は、エチレン又はノルボルナジエンによって置換可能である。］
【請求項４】
前記キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒に含まれるキラルＰ−Ｎ配位子は、以下の構造式を有する請求項３に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【化５】
［ここで、ｍ＝０〜３、ｎ＝０〜４、ｐ＝０〜６であり、Ｒ３，Ｒ４は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、ハロゲン基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニル基、水酸化フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いは脂環又は芳香環の複合環であり（ｍ、ｎ、ｐが２以上の場合）、Ｒ３とＲ４とは同じでも良いし、異なっていても良く、
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、ハロゲン基、フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）フェニル基、水酸化フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いはＲ５〜Ｒ６、Ｒ７〜Ｒ８は脂環又は芳香環の複合環であり、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は同じでも良いし、異なっていても良く、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、ハロゲン基、ベンジル基、フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）フェニル基、水酸化フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いはＲ９〜Ｒ１０は脂環又は芳香環の複合環であり、Ｒ９とＲ１０とは同じでも良いし、異なっていても良く、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキルフェニル基、水酸化フェニル基、スルホフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ネオヘプチル基、ｓｅｃ−ヘプチル基、ｔｅｒｔ−ヘプチル基、シクロヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ネオオクチル基、ｓｅｃ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、又はシクロオクチル基、であり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ネオヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、ネオヘプチルオキシ基、ｓｅｃ−ヘプチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘプチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、ネオオクチルオキシ基、ｓｅｃ−オクチルオキシ基、ｔｅｒｔ−オクチルオキシ基、又はシクロオクチルオキシ基、であり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アシル基は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ｎ−ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ｓｅｃ−ペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ｎ−ヘキサノイル基、イソヘキサノイル基、ネオヘキサノイル基、ｓｅｃ−ヘキサノイル基、ｎ−ヘプタノイル基、イソヘプタノイル基、ネオヘプタノイル基、ｓｅｃ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、イソオクタノイル基、ネオオクタノイル基、ｓｅｃ−オクタノイル基、１−シクロプロピルホルミル基、１−シクロブチルホルミル基、１−シクロペンチルホルミル基、１−シクロヘキシルホルミル基、又は１−シクロヘプチルホルミル基、であり、
前記Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基は、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ｎ−ペンタノイルオキシ基、イソペンタノイルオキシ基、ｓｅｃ−ペンタノイルオキシ基、ネオペンタノイルオキシ基、ｎ−ヘキサノイルオキシ基、イソヘキサノイルオキシ基、ネオヘキサノイルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキサノイルオキシ基、ｎ−ヘプタノイルオキシ基、イソヘプタノイルオキシ基、ネオヘプタノイルオキシ基、ｓｅｃ−ヘプタノイルオキシ基、ｎ−オクタノイルオキシ基、イソオクタノイルオキシ基、ネオオクタノイルオキシ基、ｓｅｃ−オクタノイルオキシ基、１−シクロプロピルホルミルオキシ基、１−シクロブチルホルミルオキシ基、１−シクロペンチルホルミルオキシ基、１−シクロヘキシルホルミルオキシ基、又は１−シクロヘプチルホルミルオキシ基、であり、
前記Ｃ２〜Ｃ８エステル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、ネオヘキシルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル基、イソヘプチルオキシカルボニル基、ネオヘプチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ヘプチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ヘプチルオキシカルボニル基、又はシクロヘプチルオキシカルボニル基、であり、
前記ハロアルキル基は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、を含むハロアルキル基である。］
【請求項５】
アルゴンガス又は窒素ガスの保護下で、触媒と基質とを反応器内管に添加し、その後添加剤と溶媒とを注入し、反応器をシールしてその反応器内を３〜５回水素ガスで注意深く置換し、反応器内を所定圧力の水素ガスで充填した後に、反応終了まで攪拌し、
前記触媒的不斉水素化の反応条件は、使用する溶媒は酢酸エチル又はＣ１〜Ｃ６アルコールであり、触媒の量は０．００１〜１ｍｏｌ％であり、基質濃度は０．００１〜１０．０Ｍであり、添加剤は、ヨウ素、イソプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化セシウム、及び炭酸セシウム、の中の一種又は複数種であり、反応温度は０〜１００℃であり、水素ガス圧力は０．１〜１０Ｍｐａであり、三置換α，β−不飽和カルボン酸を反応器内で攪拌して０．５〜４８時間反応させるものである請求項１又は２に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【請求項６】
前記溶媒は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールである請求項５に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【請求項７】
前記添加剤は、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、又は炭酸セシウムである請求項５に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【請求項８】
前記三置換α，β−不飽和カルボン酸は、α−メチル桂皮酸、α−メチル桂皮酸誘導体、チグリン酸、チグリン酸誘導体、（Ｅ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシフェニルメチレン]−３−メチル酪酸、α−メトキシ桂皮酸、α−メトキシ桂皮酸誘導体、α−フェノキシクロトン酸、α−フェノキシクロトン酸誘導体、α−フェノキシ桂皮酸、α−フェノキシ桂皮酸誘導体、又はα−フェニル桂皮酸である請求項１に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【請求項９】
最適な水素化反応条件の下で、前記キラルカルボン酸の光学純度が少なくとも９０％ｅｅである請求項１から８のいずれか一項に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【請求項１】
キラルＰ−Ｎ配位子とのキラルイリジウム錯体及びアルカリ添加剤の存在下で、三置換α，β−不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化を行い、所定の光学純度を有するキラルカルボン酸を得る、キラルカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
下記の反応式で表される触媒的水素化反応過程によって実行される請求項１に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【化１】
［ここで、[Ｉｒ]は、キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒であり、Ｒ１，Ｒ２は、それぞれハロゲン基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、フェノキシ基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）フェノキシ基、水酸化フェノキシ基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェノキシ基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ）フェノキシ基、ハロゲン化フェノキシ基、アミノフェノキシ基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェノキシ基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェノキシ基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェノキシ基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェノキシ基、ナフチルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）フェニル基、水酸化フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、Ｒ１とＲ２とは同じでも良いし、異なっていても良く、「＊（星印）」をつけた位置はキラル中心である。］
【請求項３】
前記キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒は、以下の構造式を備える請求項１又は２に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【化２】
［ここで、
【化３】
はキラルＰ−Ｎ配位子であり、
【化４】
はシクロオクタジエンであり、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシレート、硫酸、四（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸、四（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸、四（パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ）アルミニウムイオン、四（ヘキサフルオロイソプロポキシ）アルミニウムイオン、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、テトラフルオロホウ酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸であり、シクロオクタジエニル配位子は、エチレン又はノルボルナジエンによって置換可能である。］
【請求項４】
前記キラルＰ−Ｎ配位子とのイリジウム錯体触媒に含まれるキラルＰ−Ｎ配位子は、以下の構造式を有する請求項３に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【化５】
［ここで、ｍ＝０〜３、ｎ＝０〜４、ｐ＝０〜６であり、Ｒ３，Ｒ４は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、ハロゲン基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニル基、水酸化フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いは脂環又は芳香環の複合環であり（ｍ、ｎ、ｐが２以上の場合）、Ｒ３とＲ４とは同じでも良いし、異なっていても良く、
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、ハロゲン基、フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）フェニル基、水酸化フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いはＲ５〜Ｒ６、Ｒ７〜Ｒ８は脂環又は芳香環の複合環であり、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は同じでも良いし、異なっていても良く、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アシル基、Ｃ２〜Ｃ８エステル基、Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、ハロゲン基、ベンジル基、フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）フェニル基、水酸化フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、或いはＲ９〜Ｒ１０は脂環又は芳香環の複合環であり、Ｒ９とＲ１０とは同じでも良いし、異なっていても良く、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルキルフェニル基、水酸化フェニル基、スルホフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル）フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アミノフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシルアミノ）フェニル基、（ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ）フェニル基、（Ｃ１〜Ｃ８アシル）フェニル基、（Ｃ２〜Ｃ８エステル）フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、であり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ネオヘプチル基、ｓｅｃ−ヘプチル基、ｔｅｒｔ−ヘプチル基、シクロヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ネオオクチル基、ｓｅｃ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、又はシクロオクチル基、であり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ネオヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、ネオヘプチルオキシ基、ｓｅｃ−ヘプチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘプチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、ネオオクチルオキシ基、ｓｅｃ−オクチルオキシ基、ｔｅｒｔ−オクチルオキシ基、又はシクロオクチルオキシ基、であり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アシル基は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ｎ−ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ｓｅｃ−ペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ｎ−ヘキサノイル基、イソヘキサノイル基、ネオヘキサノイル基、ｓｅｃ−ヘキサノイル基、ｎ−ヘプタノイル基、イソヘプタノイル基、ネオヘプタノイル基、ｓｅｃ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、イソオクタノイル基、ネオオクタノイル基、ｓｅｃ−オクタノイル基、１−シクロプロピルホルミル基、１−シクロブチルホルミル基、１−シクロペンチルホルミル基、１−シクロヘキシルホルミル基、又は１−シクロヘプチルホルミル基、であり、
前記Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシル基は、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ｎ−ペンタノイルオキシ基、イソペンタノイルオキシ基、ｓｅｃ−ペンタノイルオキシ基、ネオペンタノイルオキシ基、ｎ−ヘキサノイルオキシ基、イソヘキサノイルオキシ基、ネオヘキサノイルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキサノイルオキシ基、ｎ−ヘプタノイルオキシ基、イソヘプタノイルオキシ基、ネオヘプタノイルオキシ基、ｓｅｃ−ヘプタノイルオキシ基、ｎ−オクタノイルオキシ基、イソオクタノイルオキシ基、ネオオクタノイルオキシ基、ｓｅｃ−オクタノイルオキシ基、１−シクロプロピルホルミルオキシ基、１−シクロブチルホルミルオキシ基、１−シクロペンチルホルミルオキシ基、１−シクロヘキシルホルミルオキシ基、又は１−シクロヘプチルホルミルオキシ基、であり、
前記Ｃ２〜Ｃ８エステル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、ネオヘキシルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル基、イソヘプチルオキシカルボニル基、ネオヘプチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ヘプチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ヘプチルオキシカルボニル基、又はシクロヘプチルオキシカルボニル基、であり、
前記ハロアルキル基は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、を含むハロアルキル基である。］
【請求項５】
アルゴンガス又は窒素ガスの保護下で、触媒と基質とを反応器内管に添加し、その後添加剤と溶媒とを注入し、反応器をシールしてその反応器内を３〜５回水素ガスで注意深く置換し、反応器内を所定圧力の水素ガスで充填した後に、反応終了まで攪拌し、
前記触媒的不斉水素化の反応条件は、使用する溶媒は酢酸エチル又はＣ１〜Ｃ６アルコールであり、触媒の量は０．００１〜１ｍｏｌ％であり、基質濃度は０．００１〜１０．０Ｍであり、添加剤は、ヨウ素、イソプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化セシウム、及び炭酸セシウム、の中の一種又は複数種であり、反応温度は０〜１００℃であり、水素ガス圧力は０．１〜１０Ｍｐａであり、三置換α，β−不飽和カルボン酸を反応器内で攪拌して０．５〜４８時間反応させるものである請求項１又は２に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【請求項６】
前記溶媒は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールである請求項５に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【請求項７】
前記添加剤は、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、又は炭酸セシウムである請求項５に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【請求項８】
前記三置換α，β−不飽和カルボン酸は、α−メチル桂皮酸、α−メチル桂皮酸誘導体、チグリン酸、チグリン酸誘導体、（Ｅ）−２−[３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メトキシフェニルメチレン]−３−メチル酪酸、α−メトキシ桂皮酸、α−メトキシ桂皮酸誘導体、α−フェノキシクロトン酸、α−フェノキシクロトン酸誘導体、α−フェノキシ桂皮酸、α−フェノキシ桂皮酸誘導体、又はα−フェニル桂皮酸である請求項１に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【請求項９】
最適な水素化反応条件の下で、前記キラルカルボン酸の光学純度が少なくとも９０％ｅｅである請求項１から８のいずれか一項に記載のキラルカルボン酸の製造方法。
【公表番号】特表２０１１−５２０７８９（Ｐ２０１１−５２０７８９Ａ）
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５３５１（Ｐ２０１１−５０５３５１）
【出願日】平成２１年１月２０日（２００９．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７０２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２９７０１
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５１０２８３４７６）浙江九洲▲薬▼▲業▼股▲分▼有限公司 (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２０日（２００９．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７０２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２９７０１
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５１０２８３４７６）浙江九洲▲薬▼▲業▼股▲分▼有限公司 (2)
【Ｆターム（参考）】
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