予防的および治療的ＨＩＶアプタマー
ＨＩＶの予防治療のための材料および使用方法を示す。ＨＩＶ疾患の構成要素に特異的な調節されたアプタマー治療組成物を含む治療組成物を、ＨＩＶ感染症に対するワクチンとしてこれらの治療組成物を投与する方法と共に示す。本発明は、ｇｐ１２０およびｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造のシフトを誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができる、膜結合受容体に対するエピトープが曝露される核酸アプタマーを含む組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｇｐ１２０およびｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造のシフトを誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができる、膜結合受容体に対するエピトープが曝露される核酸アプタマーを含む組成物。
【請求項２】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＣＲ５に対するエピトープである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＸＣＲ４に対するエピトープである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記核酸アプタマーが、配列番号９〜配列番号２２５から選択される、請求項１、請求項２、または請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｇｐ１２０およびｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造のシフトを誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができる、膜結合受容体に対するエピトープが曝露される核酸アプタマーを含む組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体へのＨＩＶ感染症ワクチンの接種方法。
【請求項６】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＣＲ５に対するエピトープである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＸＣＲ４に対するエピトープである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記核酸アプタマーが、配列番号９〜配列番号２２５から選択される、請求項５、請求項６、または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｇｐ１２０およびｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造の変化を誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができる、膜結合受容体に対するエピトープが曝露される核酸アプタマーを含む組成物を投与する工程を含む、ｇｐ１２０に特異的な中和抗体の産生方法。
【請求項１０】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＣＲ５に対するエピトープである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＸＣＲ４に対するエピトープである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記核酸アプタマーが、配列番号９〜配列番号２２５から選択される、請求項９、請求項１０、または請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記中和抗体が産生される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ｇｐ１２０およびｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造の変化を誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができる、膜結合受容体に対するエピトープが曝露される核酸アプタマーを含む組成物を投与する工程を含む、ＨＩＶ感染症の処置方法。
【請求項１５】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＣＲ５に対するエピトープである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＸＣＲ４に対するエピトープである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記核酸アプタマーが、配列番号９〜配列番号２２５から選択される、請求項１４、請求項１５、または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
配列番号９〜配列番号２２５から選択されるｇｐ１２０に結合するアプタマー。
【請求項１９】
配列番号９〜配列番号２２５から選択されるｇｐ１２０に結合するアプタマーを含む組成物。
【請求項２０】
前記アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される、ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合するアプタマー。
【請求項２１】
治療有効量の配列番号９〜配列番号２２５から選択されるｇｐ１２０に結合するアプタマーを投与する工程を含む、被験体におけるＨＩＶ感染症の処置方法。
【請求項２２】
ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合する治療有効量のアプタマーを投与する工程であって、前記アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される工程を含む、被験体におけるＨＩＶ感染症の処置方法。
【請求項２３】
ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合する予防有効量のアプタマーを投与する工程であって、該アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される工程を含む、被験体におけるＨＩＶ感染症の予防方法。
【請求項２４】
ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合するアプタマーを投与する工程であって、該アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される工程を含む、ＨＩＶ ｇｐ１２０に対する特異性を有する中和抗体の産生方法。
【請求項２５】
ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合するアプタマーを投与する工程であって、該アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される工程を含む、ｇｐ１２０に特異的な中和抗体が得られる、被験体の体液性免疫応答を誘発する方法。
【請求項２６】
以下：
（ａ）第１級アミン部分で終わる約２０Åから約２００Åまでのスペーサーを含むアプタマーを合成する工程；
（ｂ）ｇｐ１２０のＮ末端、Ｃ末端、および／または非中和表面中のシステイン変異上に単一の遊離チオールを生成する工程；
（ｃ）架橋剤を使用して該アプタマーをｇｐ１２０上の該遊離チオールと共有結合させる工程；ならびに
（ｄ）ｇｐ１２０エピトープへの結合についてアプタマーをスクリーニングする工程
を含む、ｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造の変化を誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができるエピトープが膜結合受容体に曝露されるアプタマーの同定方法。
【請求項２７】
以下：
（ａ）第１級アミン部分で終わる約２０Åから約２００Åまでのスペーサーを含むアプタマーを合成する工程；
（ｂ）ｇｐ１２０に結合する抗体または抗体フラグメント中のシステイン変異上に単一の遊離チオールを生成する工程；
（ｃ）架橋剤を使用して該アプタマーを該抗体または抗体フラグメント上の該遊離チオールと共有結合させる工程；ならびに
（ｄ）ｇｐ１２０エピトープへの結合についてアプタマーをスクリーニングする工程
を含む、ｇｐ１２０と結合して前記ｇｐ１２０の高次構造の変化を誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができるエピトープが膜結合受容体に曝露されるアプタマーの同定方法。
【請求項２８】
前記スペーサーがポリエチレングリコールである、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記架橋剤がヘテロ二官能性架橋剤である、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヘテロ二官能性架橋剤が、スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ（スルホスクシニミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ｇｐ１２０エピトープが、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記スクリーニングをｇｐ１２０ ＢａＬ変異体を使用して行い、該スクリーニングをＣＣＲ５ペプチドまたは全長ＣＣＲ５受容体を使用して行う、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
第２のリガンドを認識する第２の結合ドメインに結合した第１のリガンドを認識する第１の結合ドメインを含むアプタマーにおいて、該第２の結合ドメインによる第２のリガンドの結合が、該第１の結合ドメインによる該第１のリガンドの結合によって調節される、アプタマー。
【請求項３４】
前記第１のリガンド結合ドメインがアロステリックエフェクター分子と特異的に相互作用し、前記第２のリガンド結合ドメインが該アロステリックエフェクター分子の標的と特異的に相互作用する、請求項３３に記載のアプタマー。
【請求項３５】
前記アロステリックエフェクター分子が、ｇｐ１２０であり、前記標的がＣＣＲ５受容体である、請求項３４に記載のアプタマー。
【請求項３６】
前記第２の結合ドメインによる前記第２のリガンドの結合が、前記第１の結合ドメインによる前記第１のリガンドの結合によって活性化される、請求項３３に記載のアプタマー。
【請求項３７】
前記第２の結合ドメインによる前記第２のリガンドの結合が、前記第１の結合ドメインによる前記第１のリガンドの結合によって活性化される、請求項３４に記載のアプタマー。
【請求項３８】
前記第２の結合ドメインによる前記第２のリガンドの結合が、前記第１の結合ドメインによる前記第１のリガンドの結合によって抑制される、請求項３３に記載のアプタマー。
【請求項３９】
前記第２の結合ドメインによる前記第２のリガンドの結合が、前記第１の結合ドメインによる前記第１のリガンドの結合によって抑制される、請求項３４に記載のアプタマー。
【請求項４０】
ＳＥＬＥＸを使用して、それぞれ第１および第２のリガンドに結合する第１および第２のアプタマーを単離する工程、該第１および第２のアプタマーの結合ドメインを含む分子の種々の配列プールを操作する工程、ならびに該プールから調節されたアプタマーを選択する工程であって、該第２の結合ドメインによる第２のリガンドの結合が該第１の結合ドメインによる第１のリガンドの結合によって調節される工程を含む、調節されたアプタマーを選択する方法。
【請求項４１】
治療有効量のＣＣＲ５受容体アプタマーを投与する工程であって、該ＣＣＲ５受容体アプタマーがｇｐ１２０エフェクターに結合し、該ｇｐ１２０エフェクターによって活性化されて該ＣＣＲ５受容体に結合する工程と、細胞へのｇｐ１２０の結合を防止する工程を含む、被験体におけるＨＩＶの処置方法。
【請求項１】
ｇｐ１２０およびｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造のシフトを誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができる、膜結合受容体に対するエピトープが曝露される核酸アプタマーを含む組成物。
【請求項２】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＣＲ５に対するエピトープである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＸＣＲ４に対するエピトープである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記核酸アプタマーが、配列番号９〜配列番号２２５から選択される、請求項１、請求項２、または請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｇｐ１２０およびｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造のシフトを誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができる、膜結合受容体に対するエピトープが曝露される核酸アプタマーを含む組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体へのＨＩＶ感染症ワクチンの接種方法。
【請求項６】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＣＲ５に対するエピトープである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＸＣＲ４に対するエピトープである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記核酸アプタマーが、配列番号９〜配列番号２２５から選択される、請求項５、請求項６、または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｇｐ１２０およびｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造の変化を誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができる、膜結合受容体に対するエピトープが曝露される核酸アプタマーを含む組成物を投与する工程を含む、ｇｐ１２０に特異的な中和抗体の産生方法。
【請求項１０】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＣＲ５に対するエピトープである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＸＣＲ４に対するエピトープである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記核酸アプタマーが、配列番号９〜配列番号２２５から選択される、請求項９、請求項１０、または請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記中和抗体が産生される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ｇｐ１２０およびｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造の変化を誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができる、膜結合受容体に対するエピトープが曝露される核酸アプタマーを含む組成物を投与する工程を含む、ＨＩＶ感染症の処置方法。
【請求項１５】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＣＲ５に対するエピトープである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記膜結合受容体に対するエピトープがＣＸＣＲ４に対するエピトープである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記核酸アプタマーが、配列番号９〜配列番号２２５から選択される、請求項１４、請求項１５、または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
配列番号９〜配列番号２２５から選択されるｇｐ１２０に結合するアプタマー。
【請求項１９】
配列番号９〜配列番号２２５から選択されるｇｐ１２０に結合するアプタマーを含む組成物。
【請求項２０】
前記アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される、ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合するアプタマー。
【請求項２１】
治療有効量の配列番号９〜配列番号２２５から選択されるｇｐ１２０に結合するアプタマーを投与する工程を含む、被験体におけるＨＩＶ感染症の処置方法。
【請求項２２】
ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合する治療有効量のアプタマーを投与する工程であって、前記アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される工程を含む、被験体におけるＨＩＶ感染症の処置方法。
【請求項２３】
ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合する予防有効量のアプタマーを投与する工程であって、該アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される工程を含む、被験体におけるＨＩＶ感染症の予防方法。
【請求項２４】
ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合するアプタマーを投与する工程であって、該アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される工程を含む、ＨＩＶ ｇｐ１２０に対する特異性を有する中和抗体の産生方法。
【請求項２５】
ｇｐ１２０と複合体化したｇｐ１２０に結合するアプタマーを投与する工程であって、該アプタマーが配列番号９〜配列番号２２５から選択される工程を含む、ｇｐ１２０に特異的な中和抗体が得られる、被験体の体液性免疫応答を誘発する方法。
【請求項２６】
以下：
（ａ）第１級アミン部分で終わる約２０Åから約２００Åまでのスペーサーを含むアプタマーを合成する工程；
（ｂ）ｇｐ１２０のＮ末端、Ｃ末端、および／または非中和表面中のシステイン変異上に単一の遊離チオールを生成する工程；
（ｃ）架橋剤を使用して該アプタマーをｇｐ１２０上の該遊離チオールと共有結合させる工程；ならびに
（ｄ）ｇｐ１２０エピトープへの結合についてアプタマーをスクリーニングする工程
を含む、ｇｐ１２０と結合してｇｐ１２０の高次構造の変化を誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができるエピトープが膜結合受容体に曝露されるアプタマーの同定方法。
【請求項２７】
以下：
（ａ）第１級アミン部分で終わる約２０Åから約２００Åまでのスペーサーを含むアプタマーを合成する工程；
（ｂ）ｇｐ１２０に結合する抗体または抗体フラグメント中のシステイン変異上に単一の遊離チオールを生成する工程；
（ｃ）架橋剤を使用して該アプタマーを該抗体または抗体フラグメント上の該遊離チオールと共有結合させる工程；ならびに
（ｄ）ｇｐ１２０エピトープへの結合についてアプタマーをスクリーニングする工程
を含む、ｇｐ１２０と結合して前記ｇｐ１２０の高次構造の変化を誘導し、それにより体液性免疫応答を誘発することができるエピトープが膜結合受容体に曝露されるアプタマーの同定方法。
【請求項２８】
前記スペーサーがポリエチレングリコールである、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記架橋剤がヘテロ二官能性架橋剤である、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヘテロ二官能性架橋剤が、スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ（スルホスクシニミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ｇｐ１２０エピトープが、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記スクリーニングをｇｐ１２０ ＢａＬ変異体を使用して行い、該スクリーニングをＣＣＲ５ペプチドまたは全長ＣＣＲ５受容体を使用して行う、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
第２のリガンドを認識する第２の結合ドメインに結合した第１のリガンドを認識する第１の結合ドメインを含むアプタマーにおいて、該第２の結合ドメインによる第２のリガンドの結合が、該第１の結合ドメインによる該第１のリガンドの結合によって調節される、アプタマー。
【請求項３４】
前記第１のリガンド結合ドメインがアロステリックエフェクター分子と特異的に相互作用し、前記第２のリガンド結合ドメインが該アロステリックエフェクター分子の標的と特異的に相互作用する、請求項３３に記載のアプタマー。
【請求項３５】
前記アロステリックエフェクター分子が、ｇｐ１２０であり、前記標的がＣＣＲ５受容体である、請求項３４に記載のアプタマー。
【請求項３６】
前記第２の結合ドメインによる前記第２のリガンドの結合が、前記第１の結合ドメインによる前記第１のリガンドの結合によって活性化される、請求項３３に記載のアプタマー。
【請求項３７】
前記第２の結合ドメインによる前記第２のリガンドの結合が、前記第１の結合ドメインによる前記第１のリガンドの結合によって活性化される、請求項３４に記載のアプタマー。
【請求項３８】
前記第２の結合ドメインによる前記第２のリガンドの結合が、前記第１の結合ドメインによる前記第１のリガンドの結合によって抑制される、請求項３３に記載のアプタマー。
【請求項３９】
前記第２の結合ドメインによる前記第２のリガンドの結合が、前記第１の結合ドメインによる前記第１のリガンドの結合によって抑制される、請求項３４に記載のアプタマー。
【請求項４０】
ＳＥＬＥＸを使用して、それぞれ第１および第２のリガンドに結合する第１および第２のアプタマーを単離する工程、該第１および第２のアプタマーの結合ドメインを含む分子の種々の配列プールを操作する工程、ならびに該プールから調節されたアプタマーを選択する工程であって、該第２の結合ドメインによる第２のリガンドの結合が該第１の結合ドメインによる第１のリガンドの結合によって調節される工程を含む、調節されたアプタマーを選択する方法。
【請求項４１】
治療有効量のＣＣＲ５受容体アプタマーを投与する工程であって、該ＣＣＲ５受容体アプタマーがｇｐ１２０エフェクターに結合し、該ｇｐ１２０エフェクターによって活性化されて該ＣＣＲ５受容体に結合する工程と、細胞へのｇｐ１２０の結合を防止する工程を含む、被験体におけるＨＩＶの処置方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年10月6日(2005.10.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年10月6日(2005.10.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【公表番号】特表２００６−５０６０５５（Ｐ２００６−５０６０５５Ａ）
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３８３８３（Ｐ２００４−５３８３８３）
【出願日】平成１５年９月１７日（２００３．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２９７９８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６２６０
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（５０４４６６４８７）アーケミックス コーポレイション (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１７日（２００３．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２９７９８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６２６０
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（５０４４６６４８７）アーケミックス コーポレイション (10)
【Ｆターム（参考）】
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