二環式インドリンスルホンアミド誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）の新規二環式インドリンスルホンアミド誘導体、それらの製造方法、および医薬における、特に、心血管障害、特に異脂肪血症、動脈硬化症および冠動脈心疾患の予防および／または処置用の強力なＰＰＡＲデルタのアゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、新規二環式インドリンスルホンアミド誘導体、それらの製造方法、および医薬における、特に、心血管障害、特に異脂肪血症、動脈硬化症および冠動脈心疾患の予防および／または処置用の強力なＰＰＡＲ−デルタ−活性化化合物としての、それらの使用に関する。
【０００２】
多数の功を奏する治療にも関わらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は、深刻な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクダーゼを阻害するスタチン類による処置は、非常に首尾良くＬＤＬコレステロール血漿濃度を下げ、リスクのある患者の死亡率の有意な低下をもたらす；しかしながら、好ましくないＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比および／または高トリグリセリド血症を有する患者を治療するための確かな処置戦略は、今日まで依然として利用不可能である。
【０００３】
現在、これらのリスク群の患者にとって、フィブラート類が唯一の治療選択肢である。それらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature 1990, 347, 645-50）。今までに承認されたフィブラート類の欠点は、それらの受容体との相互作用が弱いものでしかなく、高い日用量を必要とし、かなりの副作用を引き起こすことである。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−デルタ（Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41）について、動物モデルにおける最初の薬理的知見は、強力なＰＰＡＲ−デルタ−アゴニストが、同様にＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比および高トリグリセリド血症の改善を導き得ることを示している。
【０００５】
ＷＯ００／２３４０７は、肥満症、アテローム性動脈硬化症および／または糖尿病を処置するための、ＰＰＡＲ調節因子を開示している。ＷＯ９３／１５０５１およびＥＰ６３６６０８−Ａ１は、１−ベンゼンスルホニル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体を、様々な障害の処置用のバソプレッシンおよび／またはオキシトシンアンタゴニストとして記載している。
【０００６】
本発明の目的は、ＰＰＡＲ−デルタ調節因子としての使用に適する新規化合物を提供することであった。
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、フェニルを表すか、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員ないし７員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に分解され得る加水分解可能な基も表し、
ｎは、１または２の数を表す、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【０００８】
本発明に関し、Ｒ７の定義において、加水分解可能な基は、特に体内で、対応するカルボン酸（Ｒ７＝水素）に変換される−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基をもたらす基を意味する。そのような基は、例えば、そして好ましくは：ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、それらは各々ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもあるか、または、特に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもある。
【０００９】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００１０】
本発明に関し、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、３個ないし８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００１１】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００１２】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であって、カルボニル基を介して結合している基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００１３】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシ基に各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００１４】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルは、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位を介して結合している、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイル。
【００１５】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシは、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位でさらなる酸素原子を介して結合している、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ピバロイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ。
【００１６】
本発明に関し、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００１７】
本発明に関し、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００１８】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノは、１個ないし６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルカノイル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個または２個の炭素原子を有するアシルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００１９】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニル。
【００２０】
本発明に関し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールは、環の炭素原子を介して、または、適するならばヘテロ芳香族の環の窒素原子を介して結合している、単環式芳香族性複素環（ヘテロ芳香族）を表す。言及し得る例は、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。好ましいのは、２個までの窒素原子を有する５員または６員のヘテロアリール基、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００２１】
本発明に関し、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００２２】
置換パターン次第で、本発明の化合物は、像と鏡像のような（エナンチオマー）、または像と鏡像のようではない（ジアステレオマー）、立体異性体で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの両者、およびそれらの各々の混合物に関する。ラセミ体は、ジアステレオマーのように、既知のやり方で立体異性的に均一な成分に分離できる。
【００２３】
さらに、ある種の化合物は、互変体で存在できる。これは当業者に知られており、そのような化合物は、同様に本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、塩として存在することもできる。本発明に関し、好ましいのは、生理的に許容し得る塩である。
【００２４】
生理的に許容し得る塩は、本発明の化合物の無機または有機酸との塩であり得る。好ましいのは、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸との塩、または、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
【００２５】
生理的に許容し得る塩は、本発明の化合物の塩基との塩、例えば金属またはアンモニウム塩などであってもよい。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩）、およびまたアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1−エフェンアミン（ephenamine）、メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミン）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００２６】
本発明の化合物は、それらの溶媒和物の形態、特にそれらの水和物の形態でも存在できる。
【００２７】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一かまたは異なり、相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７が水素を表し、そして、
ｎが、１または２の数を表す、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１がフェニルを表し、これは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２がメチルを表し、
Ｒ３がメチルを表すか、
または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、各々水素を表し、
Ｒ７が水素を表し、そして、
ｎが１または２の数を表す、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
上記の一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、および、対応して、各場合で製造に必要とされる出発物質および中間体の、両方に適用される。
基の各々の組合せまたは好ましい組合せで示す個々の基の定義は、各々で示す基の組合せから独立して、任意の他の組合せの基の定義によっても置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００３０】
特に重要なのは、式（Ｉ−Ａ）
【化２】
式中、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表し、そして、
ｎは、１または２の数を表す、
の化合物である。
【００３１】
さらに、我々は、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法を見出した。その方法は、式（ＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りであり、Ｙは、塩素または臭素を表す）
の化合物を、文献から分かる方法により、最初に式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りであり、ＰＧは、適するアミノ保護基、好ましくは４−ニトロフェニルスルホニルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、カップリング反応で、式（ＩＶ）
【化５】
（式中、Ｒ１は上記定義の通りであり、Ｒ８は、水素またはメチルを表すか、または、両方の基が一緒になってＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物と、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させ、式（Ｖ）
【化６】
（式中、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得［例えば、W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64 参照］、次いで保護基ＰＧを、文献から分かる方法を使用して除去し、式（ＶＩ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、次いでその化合物を、式（ＶＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、各々上記定義の通りであり、Ｔは、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）
の化合物を使用して、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
（式中、ｎ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸または塩基で、または、Ｔがベンジルを表すならば、また水素化分解的に、対応する式（ＩＸ）
【化１０】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、これらのカルボン酸（ＩＸ）を、適するならば、既知のエステル化方法を使用してさらに改変し、式（Ｉ）の化合物を得、
そして得られる式（ＩＸ）または（Ｉ）の化合物を、適するならば、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
を特徴とする。
【００３２】
工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。
【００３３】
工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、または、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミン類が含まれる。特に好ましいのは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
ここで、塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは２ないし３モルの量で用いる。
【００３４】
工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）に適するパラジウム触媒は、好ましくは、例えば［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドもしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの予め形成されて使用されるか、または、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などの適するパラジウム供給源および適するホスフィン配位子からその場で生成し得る、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物である。
【００３５】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００３６】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
【００３７】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミンが含まれる。特に好ましいのは、トリエチルアミン、ピリジンもしくはエチルジイソプロピルアミンなどのアミン塩基であり、適するならば触媒量（約１０モル％）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下である。
ここで、塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは１ないし２.５モルの量で用いる。
【００３８】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋７５℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００３９】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、およびそれらのテトラヒドロフランとの混合物である。
【００４０】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。特に好ましいのは、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
ここで、塩基は、式（ＶＩＩＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは１ないし３モルの量で用いる。
【００４１】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）に適する酸は、例えば塩酸もしくは硫酸などの常套の無機酸、または、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸、または、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸である。
【００４２】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋３０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物は知られているか、または、文献から分かる方法と同様に製造でき、例えば、式（Ｘ）
【化１１】
（式中、Ｙは上記定義の通りである）
の化合物を、酸またはルイス酸の存在下、適するならば不活性溶媒中、式（ＸＩ）
【化１２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、（ＸＩ）のＲ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、式（ＸＩＩ）の化合物を得、（ＸＩ）のＲ３が水素である場合、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得、
【化１３】
（式中、ＹおよびＲ４は、各々上記定義の通りである）、
次いで、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素、水素化アルミニウムまたは水素化ケイ素を利用して、または、例えばレニーニッケルなどの適する触媒の存在下での水素化により、還元することによる［工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ）→（ＩＩ）について、例えば、P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager, V. Upadhyay, K.M. Wells, R.A. Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P. Volante, P.J. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992 を参照］。
【００４４】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。この反応を溶媒の非存在下で実行することも可能である。Ｒ３が水素を表す場合、反応は、好ましくは溶媒の非存在下で実行し、生成物（ＸＩＩＩ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、反応は、好ましくはトルエンおよびアセトニトリルの混合物中で実行し、生成物（ＸＩＩ）を得る。
【００４５】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）に適する酸は、常套の無機または有機酸である。これらには、好ましくは、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または蟻酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、または、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。あるいは、常套のルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウムまたは塩化亜鉛も適する。ここで、酸は、式（Ｘ）の化合物１モルをベースとして、１ないし１０モルの量で用いる。Ｒ３が水素を表す場合、反応は、好ましくは、塩化亜鉛１ないし２モルを使用して実行し、生成物（ＸＩＩＩ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸２ないし５モルを使用して実行し、生成物（ＸＩＩ）を得る。
【００４６】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋２５０℃の温度範囲で実行する。Ｒ３が水素を表す場合、反応は、好ましくは＋１３０℃ないし＋２００℃の温度範囲で実行し、生成物（ＸＩＩＩ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、反応は、好ましくは０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実行し、生成物（ＸＩＩ）を得る。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００４７】
工程（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）→（ＩＩ）に適する還元剤は、例えばボラン、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムまたはトリエチルシランなどの水素化ホウ素、水素化アルミニウムまたは水素化ケイ素、適するならば、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、三塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素などの酸またはルイス酸の存在下であり、または、例えばパラジウム／炭素、酸化白金またはレニーニッケルなどの適する触媒の存在下での水素による水素化である。式（ＸＩＩＩ）の化合物について、好ましいのは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元である；式（ＸＩＩ）の化合物について、好ましいのは、水素化ホウ素ナトリウムを使用するものである。
【００４８】
工程（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）→（ＩＩ）に適する溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、アセトニトリル、酢酸もしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。式（ＸＩＩＩ）の化合物の還元について、好ましいのは、酢酸を使用することであり、その大過剰量が、酸として還元剤に添加され、同時に溶媒として働く。一般式（ＸＩＩ）の化合物の還元について、好ましいのは、１：１ないし１：１０の比のメタノールおよびトルエン／アセトニトリルの混合物を使用することである［反応（Ｘ）→（ＸＩＩ）から、トリフルオロ酢酸２ないし５モルを添加する］。
【００４９】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは−１０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００５０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、文献から分かる方法と同様に製造でき、例えば、最初に式（ＸＩＶ）
【化１４】
（式中、ｎは上記定義の通りである）
の化合物を、ウィティッヒ（Wittig）またはウィティッヒ−ホルナー（Horner）反応 [例えば、J. Heterocycl. Chem. 1986, 747; J. Org. Chem. 1991, 6717参照］で、または、亜鉛オルガニル化合物 [例えば、J. Amer. Chem. Soc. 1958, 4360参照］を介して、式（ＸＶ）
【化１５】
（式中、Ｒ５、ｎおよびＴは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、次いでこれを、例えばパラジウム／活性炭などの適する触媒の存在下で水素化し、式（ＸＶＩ）
【化１６】
（式中、Ｒ５、ｎおよびＴは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、最後にクロロスルホン酸と反応させることによる［例えば、P.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294参照］。
【００５１】
式（ＩＶ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、購入できるか、文献から分かるか、または、文献から分かる方法と同様に製造できる。
【００５２】
本発明の方法を、下記反応スキーム１および２により例示説明できる：
スキーム１
【化１７】
【００５３】
スキーム２
【化１８】
【００５４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、驚くべき、有用な薬理活性のスペクトルを有し、従って、多用途の医薬として使用できる。特に、それらは、冠動脈心疾患の処置に、心筋梗塞の予防に、そして冠動脈形成術またはステント術後の再狭窄の処置に適する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、動脈硬化症および高コレステロール血症の処置に、病的に低いＨＤＬレベルの上昇に、そして高いトリグリセリドおよびＬＤＬレベルの低下に適する。加えて、それらは、肥満症、糖尿病の処置に、代謝症候群（グルコース不耐性、高インシュリン血症、異脂肪血症およびインシュリン抵抗性による高血圧）、肝線維症および癌の処置に使用できる。
【００５５】
新規活性化合物は、単独で、または、必要であれば、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病剤、抗酸化剤、細胞分裂阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、降圧剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣物（thyroid mimetic）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクダーゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、灌流促進剤、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、アルドラーゼリダクダーゼ阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、食欲低下剤、リパーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−αおよび／またはＰＰＡＲ−γアゴニストの群からの他の活性化合物と組み合わせて、投与できる。
【００５６】
本発明の化合物の活性は、例えば、インビトロで実験の部に記載のトランス活性化アッセイにより調べることができる。
本発明の化合物のインビボでの活性は、例えば、実験の部に記載の試験により調べることができる。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物の投与に適する投与形は、全ての常套の投与形、即ち、経口、非経腸、吸入、鼻腔、舌下、直腸、例えば経皮などの外用、または例えばインプラントもしくはステントの場合のような局所である。非経腸投与の場合、静脈内、筋肉内および皮下投与、例えば皮下デポーとして、に特に言及しなければならない。好ましいのは、経口または非経腸投与である。ことさら特に好ましいのは、経口投与である。
【００５８】
ここで、活性化合物は、単独で、または、製剤の形態で、投与できる。経口投与に適する製剤は、なかんずく、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。ここで、活性化合物は、治療効果が得られるような量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は、０.１ないし１００重量％、特に０.５ないし９０重量％、好ましくは５ないし８０重量％の濃度で存在できる。特に、活性化合物の濃度は、０.５ないし９０重量％であるべきである。即ち、活性化合物は、上述の用量範囲に達するのに十分な量で存在すべきである。
【００５９】
そのために、活性化合物は、それ自体既知のやり方で常套の製剤に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る担体、補助剤、溶媒、媒体、乳化剤および／または分散剤を使用して実行する。
【００６０】
言及し得る補助剤は、例えば：水、非毒性の有機溶媒、例えば、パラフィン、植物油（例えばゴマ油）、アルコール類（例えばエタノール、グリセロール）、グリコール類（例えばポリエチレングリコール）、固体担体、例えば天然または合成土壌鉱物（ground mineral）（例えばタルクまたはケイ酸塩）、糖（例えばラクトース）、乳化剤、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）および潤滑剤（glidant）（例えば硫酸マグネシウム）である。
【００６１】
経口投与の場合、錠剤は、当然、スターチ、ゼラチンなどの添加物と一緒に、クエン酸ナトリウムなどの添加物も含有し得る。経口投与用の水性製剤は、さらに、風味改良剤または着色剤を含み得る。
【００６２】
経口投与の場合、２４時間につき、０.００１ないし５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇの用量を投与するのが好ましい。
【００６３】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例におけるパーセントは、特記しない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【００６４】
Ａ．実施例
使用する略号：
【表１】
【００６５】
ＧＣ−ＭＳの方法：
器具: Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；勾配：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【００６６】
実施例：
実施例１
［７−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］酢酸
【化１９】
【００６７】
段階ａ）：
５−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン
【化２０】
トルエン／アセトニトリル（４９：１）混合物４５ｍｌに、アルゴンを５分間フラッシュし、次いで、４−ブロモフェニルヒドラジン３.００ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、トリフルオロ酢酸３.７１ｍｌ（４８.１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、確実に温度が３５℃を超えないようにする。その後、温度を３５℃で維持し、トルエン／アセトニトリル（４９：１）４ｍｌ中のイソ−ブチルアルデヒド１.０５ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。混合物を３５℃で４時間、室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を−１０℃に冷却し、メタノール４.０ｍｌを添加し、固体の水素化ホウ素ナトリウム８１９ｍｇ（２１.７ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分間かけて添加する。添加中に、温度は−２℃を超えてはならない。添加終了後、混合物を０℃で１時間撹拌する。６重量％強度のアンモニア水溶液１５０ｍｌの添加後、相を分離し、各々１.５ｍｌのアセトニトリルおよびメタノールを有機相に添加する。次いで、有機相を１５％強度の塩化ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物をシリカゲル１００ｇを通して濾過し、シリカゲルを各回２００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。有機濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル１００ｇでクロマトグラフィーする。最初に、シクロヘキサンで副生成物を溶離し、その後シクロヘキサン／ジエチルエーテル（２０：１）混合物を使用して生成物を溶離する。これにより、生成物１.７８ｇ（理論値の５４％）を油状物として得る。
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）＝０.４７
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 5.66 (broad s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H).
【００６８】
段階ｂ）：
５−ブロモ−３,３−ジメチル−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２１】
段階ａ）のブロモインドリン１７ｇ（７５.１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５.２２ｇ（１５０.３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０.４６ｇ（３.７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、５−１０℃に冷却する。ジクロロメタン１５０ｍｌ中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１７.５ｇ（７８.９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌する。混合物を２Ｍ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で各々１回ずつ洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去し、生成物３１ｇ（理論値の９８％）を黄色固体として得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.13 (s, 6H).
【００６９】
段階ｃ）：
３,３−ジメチル−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２２】
段階ｂ）の保護ブロモインドリン３１ｇ（７５.３８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２１.４７ｇ（１１３.０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１５.６３ｇ（１１３.０６ｍｍｏｌ）を、トルエン５００ｍｌに懸濁する。３０分間、アルゴンを溶液に通し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１.７４ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１６時間加熱し、次いで冷却し、約１０００ｍｌのカラムを通してシリカゲル６０で濾過する。最初にシクロヘキサン約１.５ｌを使用し、次いでジクロロメタン約２ｌを使用して、溶離を実行する。ジクロロメタン相を濃縮する。これにより、生成物３０ｇ（理論値の８４％）を黄色固体として得る。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７５.９［Ｍ］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
【００７０】
段階ｄ）：
３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２３】
ＲＴで、段階ｃ）のインドリン誘導体６８ｇ（１４２.７２ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム２５.１２ｇ（０.６２８ｍｏｌ）と一緒に、最初にＤＭＦ３００ｍｌに加える。チオ酢酸２８.９２ｇ（０.３１４ｍｏｌ）を迅速に滴下して添加し、反応混合物を４５℃で５時間加熱する。酢酸エチル１０００ｍｌを添加し、混合物を炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、シリカゲル６０（１ｋｇ）を通して、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル（７：１）を使用して濾過する。これにより、生成物２７.１ｇ（理論値の６１％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９２.１［Ｍ］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.62 (s, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 3.39 (s, 2H), 1.36 (s, 6H).
【００７１】
段階ｅ）：
エチル３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデンエタノエート
【化２４】
ナトリウムエトキシド１３ｇ（４０.２２ｍｍｏｌ）を、最初に１００ｍｌの丸底フラスコに入れ、トリエチルホスホノアセテート６.７ｍｌ（３３.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。無水エタノール１０ｍｌを添加し、５分間撹拌した後、１−テトラロン５ｇ（３３.５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して１０分間かけて添加する。暗茶色の溶液を還流下で１８時間加熱する。溶媒を完全に除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３０＋１→７＋１）により精製する。依然として１−テトラロンが僅かに混入している得られる生成物（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を、これ以上精製せずに下記のやり方で水素化する。
【００７２】
段階ｆ）：
エチル１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルアセテート
【化２５】
段階ｅ）の不飽和エステル４.２ｇ（１９.４ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌに溶解し、パラジウム／活性炭（１０％）２ｇを添加し、混合物を水素圧３バールで４時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を除去する。油真空ポンプ（oil pump vacuum）下で残渣を分留に付し、画分をＧＣ−ＭＳにより分析する。１６０−１７０℃および約１ミリバールで留出する画分は、所望の生成物９９％の含有量である。
収量：０.７ｇ（理論値の１７％）
ＧＣ−ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.18-6.99 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.53-2.40 (m, 2H), 1.85-1.54 (m, 4H), 1.89 (t, 3H).
【００７３】
段階ｇ）：
エチル［７−（クロロスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］アセテート
【化２６】
０℃で、段階ｆ）のテトラヒドロナフタレン誘導体３９３ｍｇ（１.７８７ｍｍｏｌ）を、最初にトリクロロメタン１３ｍｌに入れ、クロロスルホン酸８３１ｍｇ（７.１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで氷を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。得られる粗生成物を、これ以上精製せずに次の段階で使用する。
収量：２９２ｍｇ（理論値の５２％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋ＮＨ３＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.89-2.48 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.24 (t, 3H).
【００７４】
段階ｈ）：
エチル［７−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］アセテート
【化２７】
段階ｄ）のインドリン誘導体９４ｍｇ（０.３２４ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン３ｍｌに入れる。トリエチルアミン０.０５２ｍｌ（０.６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ４ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで、ジクロロメタン２ｍｌ中の段階ｇ）の塩化スルホニル１１３ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌する。溶媒を完全に除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物を黄色固体として単離する。
収量：１２９ｍｇ（理論値の６３％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.70 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.68 (q, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 2H), 1.93-1.62 (m, 4H), 1.24 (t, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
【００７５】
段階ｉ）：
［７−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］酢酸
【化２８】
段階ｈ）のエステル誘導体１００ｍｇ（０.１７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌおよびメタノール１ｍｌに溶解し、次いで、水０.４ｍｌ中の水酸化リチウム８.４ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却した溶液を、１Ｍ塩酸を使用してｐＨ５に合わせる。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４５ｍｇ（理論値の３８％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (broad s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.73 (dd, 2H), 2.57-2.34 (m, 2H), 1.88-1.53 (m, 4H), 1.15 (s, 6H).
【００７６】
実施例２
［６−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【化２９】
【００７７】
段階ａ）：
エチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデンエタノエート
【化３０】
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、トリエチルホスホノアセテート１９.９ｇ（８８.９ｍｍｏｌ）を最初にＴＨＦ３０ｍｌに加え、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）３.９ｇ（９７.９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。添加中に、温度は３０℃を超えるべきではない。添加終了後、混合物を１０分間撹拌し、次いで１−インダノン４ｇ（２９.７ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を還流下で１８時間加熱する。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１＋０→１０＋１）。これにより、生成物５.５３ｇ（理論値の７０％）（Ｅ／Ｚ異性体の混合物として）を得る。これは、ＧＣ−ＭＳによると、純度約７６％である。
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００７８】
段階ｂ）：
エチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアセテート
【化３１】
実施例１、段階ｆ）の操作と同様に、段階ａ）の不飽和エステル１.８８ｇ（９.３４ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム／炭素の存在下で水素化する。
収量：１.８４ｇ（理論値の９０％）
ＧＣ−ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.09 (m, 4H), 4.18 (q, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.0-2.70 (m, 3H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
【００７９】
段階ｃ）：
エチル［６−（クロロスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート
【化３２】
クロロスルホン酸１.４ｇ（１２.２４ｍｍｏｌ）を、最初にクロロホルム１５ｍｌに加え、７０℃に加熱する。この温度で、段階ｂ）のインダン誘導体５００ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を３０分撹拌する。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をこれ以上精製せずにスルホンアミドの形成に使用する。
収量：４３７ｍｇ（理論値の５９％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００８０】
段階ｄ）：
エチル［６−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート
【化３３】
ＲＴで、実施例１、段階ｄ）のインドリン誘導体４４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.０２４ｍｌ（０.３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１.８ｍｇ（０.０１５ｍｍｏｌ）を添加する。ジクロロメタン２ｍｌ中の段階ｃ）の塩化スルホニル５０ｍｇ（０.１６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチルで３回再抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１７ｍｇ（理論値の２０％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.73-7.59 (m, 7H), 7.44 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
【００８１】
段階ｅ）：
［６−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【化３４】
段階ｄ）のエステル誘導体１６ｍｇ（０.０２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ０.５ｍｌおよびメタノール０.５ｍｌに溶解し、次いで、水０.１ｍｌ中の水酸化リチウム２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却した溶液を、１Ｍ塩酸を使用してｐＨ５に合わせる。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。
収量：１４ｍｇ（理論値の９１％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.74-7.57 (m, 7H), 7.45 (dd, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.0-2.88 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.52-2.40 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
【００８２】
実施例３
［５−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］酢酸
【化３５】
【００８３】
段階ａ）：
エチル１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−イリデンアセテート
【化３６】
丸底フラスコ１００ｍｌ中で、トリエチルホスホノアセテート３１.２ｇ（１３６.２ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２２５ｍｌに加え、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）５.９９ｇ（１４９.８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。添加中に、温度は３０℃を超えるべきではない。添加終了後、混合物を１０分間撹拌し、次いで、２−インダノン６ｇ（４５.４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を還流下で１８時間加熱する。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０＋１）。
収量：２.８３ｇ（理論値の２４％）
ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.39 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (dt, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.28 (t, 3H).
【００８４】
段階ｂ）：
エチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート
【化３７】
実施例１、段階ｆ）の操作と同様に、段階ａ）の不飽和エステル２.８３ｇ（１４ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム／炭素の存在下で水素化する。
収量：２.６６ｇ（理論値の９３％）
ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.09 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.89 (quin, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.48 (d, 2H), 1.27 (t, 3H).
【００８５】
段階ｃ）：
エチル［５−（クロロスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アセテート
【化３８】
０℃で、段階ｂ）のインダン誘導体２.６５ｇ（１２.９７ｍｍｏｌ）を、最初にトリクロロメタンに加え、クロロスルホン酸１５.１２ｇ（０.１３７ｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで氷に注ぐ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をこれ以上精製せずにスルホンアミドの形成に使用する。
収量：３.５６ｇ（理論値の５５％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.09 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.89 (quin, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.48 (d, 2H), 1.27 (t, 3H).
【００８６】
段階ｄ）：
エチル［５−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アセテート
【化３９】
実施例２、段階ｄ）の操作と同様に、表題化合物１２０ｍｇ（理論値の４０％）を、実施例１、段階ｄ）のインドリン誘導体１５０ｍｇ（０.５１５ｍｍｏｌ）から、段階ｃ）の塩化スルホニル３１１ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）との反応により製造する。
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.72-7.58 (m, 7H), 7.43 (dd, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.90 (quin, 1H), 2.66 (dd, 2H), 2.45 (d, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【００８７】
段階ｅ）：
［５−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］酢酸
【化４０】
段階ｄ）のエステル誘導体１００ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌおよびメタノール５ｍｌに溶解し、次いで、水１ｍｌ中の水酸化リチウム９ｍｇ（０.３５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで、冷却した溶液を、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ５に合わせる。溶媒を完全に除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：９０ｍｇ（理論値の９５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.06 (broad s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 4H), 7.39 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.77-2.59 (m, 3H), 2.37 (d, 2H), 1.99 (s, 6H).
【００８８】
Ｂ．生理活性の評価
実施例Ａ
細胞のトランス活性化アッセイ：
試験原理：
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲ−デルタ）の活性化剤を同定するために、細胞アッセイを使用する。
哺乳動物の細胞は、様々な内在性核受容体を含有し、それは結果の明白な解釈を面倒にし得るので、ヒトＰＰＡＲδ受容体のリガンド結合ドメインが、酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合されている、確立されたキメラ系を使用する。その結果のＧＡＬ４−ＰＰＡＲδキメラを、レポーターコンストラクトを有するＣＨＯ細胞に共形質移入し、安定に発現させる。
【００８９】
クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδ発現コンストラクトは、ＰＣＲで増幅し、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローニングしたＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（アミノ酸４１４−１３２６）を含有する。このベクターは、既にベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を含有している。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５個のＧＡＬ４結合部位のコピーを含有するレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδの活性化および結合に続き、ホタルのルシフェラーゼ（フォチナス・ピラリス（Photinus pyralis））を発現する。
【００９０】
トランス活性化アッセイ（ルシフェラーゼレポーター）：
ＣＨＯ（チャイニーズハムルター卵巣）細胞を、２.５％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を添加したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（GIBCO）中、ウェル当たり２ｘ１０３細胞の細胞密度で、３８４−ウェルプレート（Greiner）に播く。細胞を３７℃で４８時間培養し、次いで刺激する。このために、試験しようとする物質を上述の培地に取り、細胞に添加する。２４時間の刺激時間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定される相対的光量単位は、物質濃度の関数として、Ｓ字状刺激曲線をもたらす。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を使用して、ＥＣ５０値を算出する。
この試験では、実施例１−３は、１０ないし１００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を示す。
【００９１】
実施例Ｂ
ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）を形質移入されたトランスジェニックマウスの血清中のＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を高める、かつ／または、脂肪ｏｂ,ｏｂマウスの代謝症候群に効果があり、それらの血中グルコース濃度を低下させる、薬理的に活性な物質を見出すための試験の説明：
【００９２】
インビボでＨＤＬ−Ｃ−増加活性を調べようとする物質を、オスのトランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始１日前に、一般的にはｎ＝７−１０の同数の動物の群に動物を無作為に分ける。実験中ずっと、動物は飲料水および餌を自由に摂る。１日１回、７日間にわたり物質を経口投与する。このために、試験物質を、１＋１＋８の比の Solutol HS 15＋エタノール＋塩水（０.９％）の溶液または２＋８の比の Solutol HS 15＋塩水（０.９％）の溶液に溶解する。溶解した物質を、胃管を使用して１０ｍｌ／体重ｋｇの量で投与する。全く同じやり方で処置し、しかし試験物質を用いずに溶媒（１０ｍｌ／体重ｋｇ）のみを与えた動物は、対照群として役立つ。
【００９３】
最初の物質投与に先立ち、各マウスからの血液サンプルを、後眼窩静脈叢（retroorbital venous plexus）の穿刺により採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。その後、胃管を使用して、初めて試験物質を動物に投与する。最後の物質投与の２４時間後（即ち、処置開始８日後）、もう１つの血液サンプルを後眼窩静脈叢の穿刺により各動物から採取し、同じパラメーターを測定する。血液サンプルを遠心分離し、血清を得た後、コレステロールおよびＴＧを、EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg）を使用して、測光法で測定する。該測定は、市販の酵素試験（Boehringer Mannheim, Mannheim）を使用して実行する。
【００９４】
ＨＤＬ−Ｃを測定するために、非−ＨＤＬ−Ｃ画分を、０.２Ｍグリシンバッファー（ｐＨ１０）中の２０％ＰＥＧ８０００を使用して沈殿させる。上清から、９６ウェルプレート中で、市販の試薬（Ecoline 25, Merck, Darmstadt）を使用してコレステロールをＵＶ測光法により測定する（BIO-TEK Instruments, USA）。
【００９５】
ヒトマウス−ＡｐｏＡ１を、ポリクローナル抗−ヒト−ＡｐｏＡ１抗体およびモノクローナル抗−ヒト−ＡｐｏＡ１抗体（Biodesign International, USA）を使用して、サンドイッチＥＬＩＳＡ法で測定する。定量は、ペルオキシダーゼ−結合抗−マウス−ＩＧＧ抗体（KPL, USA）およびペルオキシダーゼ基質（KPL, USA）を使用して、ＵＶ測光法（BIO-TEK Instruments, USA）により実行する。
【００９６】
ＨＤＬ−Ｃ濃度に対する試験物質の効果を、第１の血液サンプルについて測定された値（ゼロ値）を、第２の血液サンプルについて測定された値（処置後）から差し引くことにより決定する。１群の全てのＨＤＬ−Ｃ値の差異の平均を決定し、対照群の差異の平均と比較する。
【００９７】
分散を均一性について確認した後、Student のｔ試験を使用して統計的評価を実行する。
処置動物のＨＤＬ−Ｃを、対照群のものと比較して、統計的に有意なように（ｐ＜０.０５）少なくとも１５％高める物質を、薬理的に有効であるとみなす。
【００９８】
代謝症候群への効果について物質を調べるために、インシュリン抵抗性および高い血中グルコースレベルを有する動物を使用する。このために、Ｃ５７Ｂｌ／６ＪＬｅｐ＜ｏｂ＞マウスを、トランスジェニックＡｐｏＡ１マウスと同じプロトコールを使用して処置する。血清の脂質を上記の通りに測定する。これらの動物では、血中グルコースのパラメーターとして、血清グルコースをさらに測定する。血清グルコースは、購入できる酵素試験（Boehringer Mannheim）を使用して、EPOS Analyzer 5060（上記参照）で酵素的に測定する。
【００９９】
試験物質の血中グルコース低下効果を、ある動物の第１の血液サンプルについて測定された値（ゼロ値）を、同じ動物の第２の血液サンプルについて測定された値（処置後）から差し引くことにより決定する。１群の全ての血清グルコース値の差異の平均を決定し、対照群の差異の平均と比較する。
【０１００】
分散を均一性について確認した後、Student のｔ試験を使用して統計的評価を実行する。
処置動物の血清グルコース濃度を、対照群と比較して、統計的に有意なように（ｐ＜０.０５）少なくとも１０％低下させる物質を、薬理的に有効であるとみなす。
【０１０１】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠力１５ｋＮを打錠のガイドラインとして使用する。
【０１０２】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨潤が完了するまで撹拌する。
【０１０３】
経口投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで撹拌を継続する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、新規二環式インドリンスルホンアミド誘導体、それらの製造方法、および医薬における、特に、心血管障害、特に異脂肪血症、動脈硬化症および冠動脈心疾患の予防および／または処置用の強力なＰＰＡＲ−デルタ−活性化化合物としての、それらの使用に関する。
【０００２】
多数の功を奏する治療にも関わらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は、深刻な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクダーゼを阻害するスタチン類による処置は、非常に首尾良くＬＤＬコレステロール血漿濃度を下げ、リスクのある患者の死亡率の有意な低下をもたらす；しかしながら、好ましくないＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比および／または高トリグリセリド血症を有する患者を治療するための確かな処置戦略は、今日まで依然として利用不可能である。
【０００３】
現在、これらのリスク群の患者にとって、フィブラート類が唯一の治療選択肢である。それらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature 1990, 347, 645-50）。今までに承認されたフィブラート類の欠点は、それらの受容体との相互作用が弱いものでしかなく、高い日用量を必要とし、かなりの副作用を引き起こすことである。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−デルタ（Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41）について、動物モデルにおける最初の薬理的知見は、強力なＰＰＡＲ−デルタ−アゴニストが、同様にＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比および高トリグリセリド血症の改善を導き得ることを示している。
【０００５】
ＷＯ００／２３４０７は、肥満症、アテローム性動脈硬化症および／または糖尿病を処置するための、ＰＰＡＲ調節因子を開示している。ＷＯ９３／１５０５１およびＥＰ６３６６０８−Ａ１は、１−ベンゼンスルホニル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体を、様々な障害の処置用のバソプレッシンおよび／またはオキシトシンアンタゴニストとして記載している。
【０００６】
本発明の目的は、ＰＰＡＲ−デルタ調節因子としての使用に適する新規化合物を提供することであった。
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、フェニルを表すか、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員ないし７員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に分解され得る加水分解可能な基も表し、
ｎは、１または２の数を表す、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【０００８】
本発明に関し、Ｒ７の定義において、加水分解可能な基は、特に体内で、対応するカルボン酸（Ｒ７＝水素）に変換される−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７基をもたらす基を意味する。そのような基は、例えば、そして好ましくは：ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、それらは各々ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもあるか、または、特に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもある。
【０００９】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００１０】
本発明に関し、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、３個ないし８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００１１】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００１２】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であって、カルボニル基を介して結合している基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００１３】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシ基に各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００１４】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルは、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位を介して結合している、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイル。
【００１５】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシは、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位でさらなる酸素原子を介して結合している、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ピバロイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ。
【００１６】
本発明に関し、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００１７】
本発明に関し、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００１８】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノは、１個ないし６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルカノイル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個または２個の炭素原子を有するアシルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００１９】
本発明に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニル。
【００２０】
本発明に関し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールは、環の炭素原子を介して、または、適するならばヘテロ芳香族の環の窒素原子を介して結合している、単環式芳香族性複素環（ヘテロ芳香族）を表す。言及し得る例は、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。好ましいのは、２個までの窒素原子を有する５員または６員のヘテロアリール基、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００２１】
本発明に関し、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００２２】
置換パターン次第で、本発明の化合物は、像と鏡像のような（エナンチオマー）、または像と鏡像のようではない（ジアステレオマー）、立体異性体で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの両者、およびそれらの各々の混合物に関する。ラセミ体は、ジアステレオマーのように、既知のやり方で立体異性的に均一な成分に分離できる。
【００２３】
さらに、ある種の化合物は、互変体で存在できる。これは当業者に知られており、そのような化合物は、同様に本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、塩として存在することもできる。本発明に関し、好ましいのは、生理的に許容し得る塩である。
【００２４】
生理的に許容し得る塩は、本発明の化合物の無機または有機酸との塩であり得る。好ましいのは、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸との塩、または、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
【００２５】
生理的に許容し得る塩は、本発明の化合物の塩基との塩、例えば金属またはアンモニウム塩などであってもよい。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩）、およびまたアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1−エフェンアミン（ephenamine）、メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミン）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００２６】
本発明の化合物は、それらの溶媒和物の形態、特にそれらの水和物の形態でも存在できる。
【００２７】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一かまたは異なり、相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７が水素を表し、そして、
ｎが、１または２の数を表す、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１がフェニルを表し、これは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２がメチルを表し、
Ｒ３がメチルを表すか、
または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、各々水素を表し、
Ｒ７が水素を表し、そして、
ｎが１または２の数を表す、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
上記の一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、および、対応して、各場合で製造に必要とされる出発物質および中間体の、両方に適用される。
基の各々の組合せまたは好ましい組合せで示す個々の基の定義は、各々で示す基の組合せから独立して、任意の他の組合せの基の定義によっても置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００３０】
特に重要なのは、式（Ｉ−Ａ）
【化２】
式中、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表し、そして、
ｎは、１または２の数を表す、
の化合物である。
【００３１】
さらに、我々は、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法を見出した。その方法は、式（ＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りであり、Ｙは、塩素または臭素を表す）
の化合物を、文献から分かる方法により、最初に式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りであり、ＰＧは、適するアミノ保護基、好ましくは４−ニトロフェニルスルホニルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、カップリング反応で、式（ＩＶ）
【化５】
（式中、Ｒ１は上記定義の通りであり、Ｒ８は、水素またはメチルを表すか、または、両方の基が一緒になってＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物と、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させ、式（Ｖ）
【化６】
（式中、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得［例えば、W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64 参照］、次いで保護基ＰＧを、文献から分かる方法を使用して除去し、式（ＶＩ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、次いでその化合物を、式（ＶＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、各々上記定義の通りであり、Ｔは、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）
の化合物を使用して、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
（式中、ｎ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸または塩基で、または、Ｔがベンジルを表すならば、また水素化分解的に、対応する式（ＩＸ）
【化１０】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、これらのカルボン酸（ＩＸ）を、適するならば、既知のエステル化方法を使用してさらに改変し、式（Ｉ）の化合物を得、
そして得られる式（ＩＸ）または（Ｉ）の化合物を、適するならば、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
を特徴とする。
【００３２】
工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。
【００３３】
工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、または、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミン類が含まれる。特に好ましいのは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
ここで、塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは２ないし３モルの量で用いる。
【００３４】
工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）に適するパラジウム触媒は、好ましくは、例えば［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドもしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの予め形成されて使用されるか、または、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などの適するパラジウム供給源および適するホスフィン配位子からその場で生成し得る、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物である。
【００３５】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００３６】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
【００３７】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミンが含まれる。特に好ましいのは、トリエチルアミン、ピリジンもしくはエチルジイソプロピルアミンなどのアミン塩基であり、適するならば触媒量（約１０モル％）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下である。
ここで、塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは１ないし２.５モルの量で用いる。
【００３８】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋７５℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００３９】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、およびそれらのテトラヒドロフランとの混合物である。
【００４０】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。特に好ましいのは、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
ここで、塩基は、式（ＶＩＩＩ）の化合物１モルをベースとして、１ないし５、好ましくは１ないし３モルの量で用いる。
【００４１】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）に適する酸は、例えば塩酸もしくは硫酸などの常套の無機酸、または、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸、または、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸である。
【００４２】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋３０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物は知られているか、または、文献から分かる方法と同様に製造でき、例えば、式（Ｘ）
【化１１】
（式中、Ｙは上記定義の通りである）
の化合物を、酸またはルイス酸の存在下、適するならば不活性溶媒中、式（ＸＩ）
【化１２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、（ＸＩ）のＲ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、式（ＸＩＩ）の化合物を得、（ＸＩ）のＲ３が水素である場合、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得、
【化１３】
（式中、ＹおよびＲ４は、各々上記定義の通りである）、
次いで、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素、水素化アルミニウムまたは水素化ケイ素を利用して、または、例えばレニーニッケルなどの適する触媒の存在下での水素化により、還元することによる［工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ）→（ＩＩ）について、例えば、P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager, V. Upadhyay, K.M. Wells, R.A. Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P. Volante, P.J. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992 を参照］。
【００４４】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。この反応を溶媒の非存在下で実行することも可能である。Ｒ３が水素を表す場合、反応は、好ましくは溶媒の非存在下で実行し、生成物（ＸＩＩＩ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、反応は、好ましくはトルエンおよびアセトニトリルの混合物中で実行し、生成物（ＸＩＩ）を得る。
【００４５】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）に適する酸は、常套の無機または有機酸である。これらには、好ましくは、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または蟻酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、または、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。あるいは、常套のルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウムまたは塩化亜鉛も適する。ここで、酸は、式（Ｘ）の化合物１モルをベースとして、１ないし１０モルの量で用いる。Ｒ３が水素を表す場合、反応は、好ましくは、塩化亜鉛１ないし２モルを使用して実行し、生成物（ＸＩＩＩ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸２ないし５モルを使用して実行し、生成物（ＸＩＩ）を得る。
【００４６】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋２５０℃の温度範囲で実行する。Ｒ３が水素を表す場合、反応は、好ましくは＋１３０℃ないし＋２００℃の温度範囲で実行し、生成物（ＸＩＩＩ）を得、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素ではない場合、反応は、好ましくは０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実行し、生成物（ＸＩＩ）を得る。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００４７】
工程（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）→（ＩＩ）に適する還元剤は、例えばボラン、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムまたはトリエチルシランなどの水素化ホウ素、水素化アルミニウムまたは水素化ケイ素、適するならば、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、三塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素などの酸またはルイス酸の存在下であり、または、例えばパラジウム／炭素、酸化白金またはレニーニッケルなどの適する触媒の存在下での水素による水素化である。式（ＸＩＩＩ）の化合物について、好ましいのは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元である；式（ＸＩＩ）の化合物について、好ましいのは、水素化ホウ素ナトリウムを使用するものである。
【００４８】
工程（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）→（ＩＩ）に適する溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分などの炭化水素、または、アセトニトリル、酢酸もしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。式（ＸＩＩＩ）の化合物の還元について、好ましいのは、酢酸を使用することであり、その大過剰量が、酸として還元剤に添加され、同時に溶媒として働く。一般式（ＸＩＩ）の化合物の還元について、好ましいのは、１：１ないし１：１０の比のメタノールおよびトルエン／アセトニトリルの混合物を使用することである［反応（Ｘ）→（ＸＩＩ）から、トリフルオロ酢酸２ないし５モルを添加する］。
【００４９】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは−１０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実行する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる（例えば０.５ないし５バール）。一般に、この反応は大気圧下で実行する。
【００５０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、文献から分かる方法と同様に製造でき、例えば、最初に式（ＸＩＶ）
【化１４】
（式中、ｎは上記定義の通りである）
の化合物を、ウィティッヒ（Wittig）またはウィティッヒ−ホルナー（Horner）反応 [例えば、J. Heterocycl. Chem. 1986, 747; J. Org. Chem. 1991, 6717参照］で、または、亜鉛オルガニル化合物 [例えば、J. Amer. Chem. Soc. 1958, 4360参照］を介して、式（ＸＶ）
【化１５】
（式中、Ｒ５、ｎおよびＴは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、次いでこれを、例えばパラジウム／活性炭などの適する触媒の存在下で水素化し、式（ＸＶＩ）
【化１６】
（式中、Ｒ５、ｎおよびＴは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、最後にクロロスルホン酸と反応させることによる［例えば、P.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294参照］。
【００５１】
式（ＩＶ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、購入できるか、文献から分かるか、または、文献から分かる方法と同様に製造できる。
【００５２】
本発明の方法を、下記反応スキーム１および２により例示説明できる：
スキーム１
【化１７】
【００５３】
スキーム２
【化１８】
【００５４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、驚くべき、有用な薬理活性のスペクトルを有し、従って、多用途の医薬として使用できる。特に、それらは、冠動脈心疾患の処置に、心筋梗塞の予防に、そして冠動脈形成術またはステント術後の再狭窄の処置に適する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、動脈硬化症および高コレステロール血症の処置に、病的に低いＨＤＬレベルの上昇に、そして高いトリグリセリドおよびＬＤＬレベルの低下に適する。加えて、それらは、肥満症、糖尿病の処置に、代謝症候群（グルコース不耐性、高インシュリン血症、異脂肪血症およびインシュリン抵抗性による高血圧）、肝線維症および癌の処置に使用できる。
【００５５】
新規活性化合物は、単独で、または、必要であれば、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病剤、抗酸化剤、細胞分裂阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、降圧剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣物（thyroid mimetic）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクダーゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、灌流促進剤、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、アルドラーゼリダクダーゼ阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、食欲低下剤、リパーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−αおよび／またはＰＰＡＲ−γアゴニストの群からの他の活性化合物と組み合わせて、投与できる。
【００５６】
本発明の化合物の活性は、例えば、インビトロで実験の部に記載のトランス活性化アッセイにより調べることができる。
本発明の化合物のインビボでの活性は、例えば、実験の部に記載の試験により調べることができる。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物の投与に適する投与形は、全ての常套の投与形、即ち、経口、非経腸、吸入、鼻腔、舌下、直腸、例えば経皮などの外用、または例えばインプラントもしくはステントの場合のような局所である。非経腸投与の場合、静脈内、筋肉内および皮下投与、例えば皮下デポーとして、に特に言及しなければならない。好ましいのは、経口または非経腸投与である。ことさら特に好ましいのは、経口投与である。
【００５８】
ここで、活性化合物は、単独で、または、製剤の形態で、投与できる。経口投与に適する製剤は、なかんずく、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。ここで、活性化合物は、治療効果が得られるような量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は、０.１ないし１００重量％、特に０.５ないし９０重量％、好ましくは５ないし８０重量％の濃度で存在できる。特に、活性化合物の濃度は、０.５ないし９０重量％であるべきである。即ち、活性化合物は、上述の用量範囲に達するのに十分な量で存在すべきである。
【００５９】
そのために、活性化合物は、それ自体既知のやり方で常套の製剤に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る担体、補助剤、溶媒、媒体、乳化剤および／または分散剤を使用して実行する。
【００６０】
言及し得る補助剤は、例えば：水、非毒性の有機溶媒、例えば、パラフィン、植物油（例えばゴマ油）、アルコール類（例えばエタノール、グリセロール）、グリコール類（例えばポリエチレングリコール）、固体担体、例えば天然または合成土壌鉱物（ground mineral）（例えばタルクまたはケイ酸塩）、糖（例えばラクトース）、乳化剤、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）および潤滑剤（glidant）（例えば硫酸マグネシウム）である。
【００６１】
経口投与の場合、錠剤は、当然、スターチ、ゼラチンなどの添加物と一緒に、クエン酸ナトリウムなどの添加物も含有し得る。経口投与用の水性製剤は、さらに、風味改良剤または着色剤を含み得る。
【００６２】
経口投与の場合、２４時間につき、０.００１ないし５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇの用量を投与するのが好ましい。
【００６３】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例におけるパーセントは、特記しない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【００６４】
Ａ．実施例
使用する略号：
【表１】
【００６５】
ＧＣ−ＭＳの方法：
器具: Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；勾配：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【００６６】
実施例：
実施例１
［７−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］酢酸
【化１９】
【００６７】
段階ａ）：
５−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン
【化２０】
トルエン／アセトニトリル（４９：１）混合物４５ｍｌに、アルゴンを５分間フラッシュし、次いで、４−ブロモフェニルヒドラジン３.００ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、トリフルオロ酢酸３.７１ｍｌ（４８.１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、確実に温度が３５℃を超えないようにする。その後、温度を３５℃で維持し、トルエン／アセトニトリル（４９：１）４ｍｌ中のイソ−ブチルアルデヒド１.０５ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。混合物を３５℃で４時間、室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を−１０℃に冷却し、メタノール４.０ｍｌを添加し、固体の水素化ホウ素ナトリウム８１９ｍｇ（２１.７ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分間かけて添加する。添加中に、温度は−２℃を超えてはならない。添加終了後、混合物を０℃で１時間撹拌する。６重量％強度のアンモニア水溶液１５０ｍｌの添加後、相を分離し、各々１.５ｍｌのアセトニトリルおよびメタノールを有機相に添加する。次いで、有機相を１５％強度の塩化ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物をシリカゲル１００ｇを通して濾過し、シリカゲルを各回２００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。有機濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル１００ｇでクロマトグラフィーする。最初に、シクロヘキサンで副生成物を溶離し、その後シクロヘキサン／ジエチルエーテル（２０：１）混合物を使用して生成物を溶離する。これにより、生成物１.７８ｇ（理論値の５４％）を油状物として得る。
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）＝０.４７
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 5.66 (broad s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H).
【００６８】
段階ｂ）：
５−ブロモ−３,３−ジメチル−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２１】
段階ａ）のブロモインドリン１７ｇ（７５.１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５.２２ｇ（１５０.３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０.４６ｇ（３.７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、５−１０℃に冷却する。ジクロロメタン１５０ｍｌ中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１７.５ｇ（７８.９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌する。混合物を２Ｍ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で各々１回ずつ洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去し、生成物３１ｇ（理論値の９８％）を黄色固体として得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.13 (s, 6H).
【００６９】
段階ｃ）：
３,３−ジメチル−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２２】
段階ｂ）の保護ブロモインドリン３１ｇ（７５.３８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２１.４７ｇ（１１３.０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１５.６３ｇ（１１３.０６ｍｍｏｌ）を、トルエン５００ｍｌに懸濁する。３０分間、アルゴンを溶液に通し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１.７４ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１６時間加熱し、次いで冷却し、約１０００ｍｌのカラムを通してシリカゲル６０で濾過する。最初にシクロヘキサン約１.５ｌを使用し、次いでジクロロメタン約２ｌを使用して、溶離を実行する。ジクロロメタン相を濃縮する。これにより、生成物３０ｇ（理論値の８４％）を黄色固体として得る。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７５.９［Ｍ］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
【００７０】
段階ｄ）：
３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２３】
ＲＴで、段階ｃ）のインドリン誘導体６８ｇ（１４２.７２ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム２５.１２ｇ（０.６２８ｍｏｌ）と一緒に、最初にＤＭＦ３００ｍｌに加える。チオ酢酸２８.９２ｇ（０.３１４ｍｏｌ）を迅速に滴下して添加し、反応混合物を４５℃で５時間加熱する。酢酸エチル１０００ｍｌを添加し、混合物を炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、シリカゲル６０（１ｋｇ）を通して、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル（７：１）を使用して濾過する。これにより、生成物２７.１ｇ（理論値の６１％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９２.１［Ｍ］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.62 (s, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 3.39 (s, 2H), 1.36 (s, 6H).
【００７１】
段階ｅ）：
エチル３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデンエタノエート
【化２４】
ナトリウムエトキシド１３ｇ（４０.２２ｍｍｏｌ）を、最初に１００ｍｌの丸底フラスコに入れ、トリエチルホスホノアセテート６.７ｍｌ（３３.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。無水エタノール１０ｍｌを添加し、５分間撹拌した後、１−テトラロン５ｇ（３３.５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して１０分間かけて添加する。暗茶色の溶液を還流下で１８時間加熱する。溶媒を完全に除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３０＋１→７＋１）により精製する。依然として１−テトラロンが僅かに混入している得られる生成物（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を、これ以上精製せずに下記のやり方で水素化する。
【００７２】
段階ｆ）：
エチル１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルアセテート
【化２５】
段階ｅ）の不飽和エステル４.２ｇ（１９.４ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌに溶解し、パラジウム／活性炭（１０％）２ｇを添加し、混合物を水素圧３バールで４時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を除去する。油真空ポンプ（oil pump vacuum）下で残渣を分留に付し、画分をＧＣ−ＭＳにより分析する。１６０−１７０℃および約１ミリバールで留出する画分は、所望の生成物９９％の含有量である。
収量：０.７ｇ（理論値の１７％）
ＧＣ−ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.18-6.99 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.53-2.40 (m, 2H), 1.85-1.54 (m, 4H), 1.89 (t, 3H).
【００７３】
段階ｇ）：
エチル［７−（クロロスルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］アセテート
【化２６】
０℃で、段階ｆ）のテトラヒドロナフタレン誘導体３９３ｍｇ（１.７８７ｍｍｏｌ）を、最初にトリクロロメタン１３ｍｌに入れ、クロロスルホン酸８３１ｍｇ（７.１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで氷を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。得られる粗生成物を、これ以上精製せずに次の段階で使用する。
収量：２９２ｍｇ（理論値の５２％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋ＮＨ３＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.89-2.48 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.24 (t, 3H).
【００７４】
段階ｈ）：
エチル［７−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］アセテート
【化２７】
段階ｄ）のインドリン誘導体９４ｍｇ（０.３２４ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン３ｍｌに入れる。トリエチルアミン０.０５２ｍｌ（０.６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ４ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで、ジクロロメタン２ｍｌ中の段階ｇ）の塩化スルホニル１１３ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌する。溶媒を完全に除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物を黄色固体として単離する。
収量：１２９ｍｇ（理論値の６３％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.70 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.68 (q, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 2H), 1.93-1.62 (m, 4H), 1.24 (t, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
【００７５】
段階ｉ）：
［７−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］酢酸
【化２８】
段階ｈ）のエステル誘導体１００ｍｇ（０.１７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌおよびメタノール１ｍｌに溶解し、次いで、水０.４ｍｌ中の水酸化リチウム８.４ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却した溶液を、１Ｍ塩酸を使用してｐＨ５に合わせる。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４５ｍｇ（理論値の３８％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (broad s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.73 (dd, 2H), 2.57-2.34 (m, 2H), 1.88-1.53 (m, 4H), 1.15 (s, 6H).
【００７６】
実施例２
［６−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【化２９】
【００７７】
段階ａ）：
エチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデンエタノエート
【化３０】
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、トリエチルホスホノアセテート１９.９ｇ（８８.９ｍｍｏｌ）を最初にＴＨＦ３０ｍｌに加え、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）３.９ｇ（９７.９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。添加中に、温度は３０℃を超えるべきではない。添加終了後、混合物を１０分間撹拌し、次いで１−インダノン４ｇ（２９.７ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を還流下で１８時間加熱する。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１＋０→１０＋１）。これにより、生成物５.５３ｇ（理論値の７０％）（Ｅ／Ｚ異性体の混合物として）を得る。これは、ＧＣ−ＭＳによると、純度約７６％である。
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００７８】
段階ｂ）：
エチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアセテート
【化３１】
実施例１、段階ｆ）の操作と同様に、段階ａ）の不飽和エステル１.８８ｇ（９.３４ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム／炭素の存在下で水素化する。
収量：１.８４ｇ（理論値の９０％）
ＧＣ−ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.09 (m, 4H), 4.18 (q, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.0-2.70 (m, 3H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
【００７９】
段階ｃ）：
エチル［６−（クロロスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート
【化３２】
クロロスルホン酸１.４ｇ（１２.２４ｍｍｏｌ）を、最初にクロロホルム１５ｍｌに加え、７０℃に加熱する。この温度で、段階ｂ）のインダン誘導体５００ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を３０分撹拌する。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をこれ以上精製せずにスルホンアミドの形成に使用する。
収量：４３７ｍｇ（理論値の５９％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００８０】
段階ｄ）：
エチル［６−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート
【化３３】
ＲＴで、実施例１、段階ｄ）のインドリン誘導体４４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.０２４ｍｌ（０.３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１.８ｍｇ（０.０１５ｍｍｏｌ）を添加する。ジクロロメタン２ｍｌ中の段階ｃ）の塩化スルホニル５０ｍｇ（０.１６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチルで３回再抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１７ｍｇ（理論値の２０％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.73-7.59 (m, 7H), 7.44 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
【００８１】
段階ｅ）：
［６−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【化３４】
段階ｄ）のエステル誘導体１６ｍｇ（０.０２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ０.５ｍｌおよびメタノール０.５ｍｌに溶解し、次いで、水０.１ｍｌ中の水酸化リチウム２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却した溶液を、１Ｍ塩酸を使用してｐＨ５に合わせる。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。
収量：１４ｍｇ（理論値の９１％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.74-7.57 (m, 7H), 7.45 (dd, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.0-2.88 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.52-2.40 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
【００８２】
実施例３
［５−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］酢酸
【化３５】
【００８３】
段階ａ）：
エチル１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−イリデンアセテート
【化３６】
丸底フラスコ１００ｍｌ中で、トリエチルホスホノアセテート３１.２ｇ（１３６.２ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２２５ｍｌに加え、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）５.９９ｇ（１４９.８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。添加中に、温度は３０℃を超えるべきではない。添加終了後、混合物を１０分間撹拌し、次いで、２−インダノン６ｇ（４５.４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を還流下で１８時間加熱する。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０＋１）。
収量：２.８３ｇ（理論値の２４％）
ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.39 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (dt, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.28 (t, 3H).
【００８４】
段階ｂ）：
エチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセテート
【化３７】
実施例１、段階ｆ）の操作と同様に、段階ａ）の不飽和エステル２.８３ｇ（１４ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム／炭素の存在下で水素化する。
収量：２.６６ｇ（理論値の９３％）
ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.09 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.89 (quin, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.48 (d, 2H), 1.27 (t, 3H).
【００８５】
段階ｃ）：
エチル［５−（クロロスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アセテート
【化３８】
０℃で、段階ｂ）のインダン誘導体２.６５ｇ（１２.９７ｍｍｏｌ）を、最初にトリクロロメタンに加え、クロロスルホン酸１５.１２ｇ（０.１３７ｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで氷に注ぐ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をこれ以上精製せずにスルホンアミドの形成に使用する。
収量：３.５６ｇ（理論値の５５％）
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.09 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.89 (quin, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.48 (d, 2H), 1.27 (t, 3H).
【００８６】
段階ｄ）：
エチル［５−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アセテート
【化３９】
実施例２、段階ｄ）の操作と同様に、表題化合物１２０ｍｇ（理論値の４０％）を、実施例１、段階ｄ）のインドリン誘導体１５０ｍｇ（０.５１５ｍｍｏｌ）から、段階ｃ）の塩化スルホニル３１１ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）との反応により製造する。
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.72-7.58 (m, 7H), 7.43 (dd, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.90 (quin, 1H), 2.66 (dd, 2H), 2.45 (d, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【００８７】
段階ｅ）：
［５−（｛３,３−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］酢酸
【化４０】
段階ｄ）のエステル誘導体１００ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌおよびメタノール５ｍｌに溶解し、次いで、水１ｍｌ中の水酸化リチウム９ｍｇ（０.３５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで、冷却した溶液を、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ５に合わせる。溶媒を完全に除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：９０ｍｇ（理論値の９５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.06 (broad s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 4H), 7.39 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.77-2.59 (m, 3H), 2.37 (d, 2H), 1.99 (s, 6H).
【００８８】
Ｂ．生理活性の評価
実施例Ａ
細胞のトランス活性化アッセイ：
試験原理：
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲ−デルタ）の活性化剤を同定するために、細胞アッセイを使用する。
哺乳動物の細胞は、様々な内在性核受容体を含有し、それは結果の明白な解釈を面倒にし得るので、ヒトＰＰＡＲδ受容体のリガンド結合ドメインが、酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合されている、確立されたキメラ系を使用する。その結果のＧＡＬ４−ＰＰＡＲδキメラを、レポーターコンストラクトを有するＣＨＯ細胞に共形質移入し、安定に発現させる。
【００８９】
クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδ発現コンストラクトは、ＰＣＲで増幅し、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローニングしたＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（アミノ酸４１４−１３２６）を含有する。このベクターは、既にベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を含有している。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５個のＧＡＬ４結合部位のコピーを含有するレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδの活性化および結合に続き、ホタルのルシフェラーゼ（フォチナス・ピラリス（Photinus pyralis））を発現する。
【００９０】
トランス活性化アッセイ（ルシフェラーゼレポーター）：
ＣＨＯ（チャイニーズハムルター卵巣）細胞を、２.５％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を添加したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（GIBCO）中、ウェル当たり２ｘ１０３細胞の細胞密度で、３８４−ウェルプレート（Greiner）に播く。細胞を３７℃で４８時間培養し、次いで刺激する。このために、試験しようとする物質を上述の培地に取り、細胞に添加する。２４時間の刺激時間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定される相対的光量単位は、物質濃度の関数として、Ｓ字状刺激曲線をもたらす。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を使用して、ＥＣ５０値を算出する。
この試験では、実施例１−３は、１０ないし１００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を示す。
【００９１】
実施例Ｂ
ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）を形質移入されたトランスジェニックマウスの血清中のＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を高める、かつ／または、脂肪ｏｂ,ｏｂマウスの代謝症候群に効果があり、それらの血中グルコース濃度を低下させる、薬理的に活性な物質を見出すための試験の説明：
【００９２】
インビボでＨＤＬ−Ｃ−増加活性を調べようとする物質を、オスのトランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始１日前に、一般的にはｎ＝７−１０の同数の動物の群に動物を無作為に分ける。実験中ずっと、動物は飲料水および餌を自由に摂る。１日１回、７日間にわたり物質を経口投与する。このために、試験物質を、１＋１＋８の比の Solutol HS 15＋エタノール＋塩水（０.９％）の溶液または２＋８の比の Solutol HS 15＋塩水（０.９％）の溶液に溶解する。溶解した物質を、胃管を使用して１０ｍｌ／体重ｋｇの量で投与する。全く同じやり方で処置し、しかし試験物質を用いずに溶媒（１０ｍｌ／体重ｋｇ）のみを与えた動物は、対照群として役立つ。
【００９３】
最初の物質投与に先立ち、各マウスからの血液サンプルを、後眼窩静脈叢（retroorbital venous plexus）の穿刺により採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。その後、胃管を使用して、初めて試験物質を動物に投与する。最後の物質投与の２４時間後（即ち、処置開始８日後）、もう１つの血液サンプルを後眼窩静脈叢の穿刺により各動物から採取し、同じパラメーターを測定する。血液サンプルを遠心分離し、血清を得た後、コレステロールおよびＴＧを、EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg）を使用して、測光法で測定する。該測定は、市販の酵素試験（Boehringer Mannheim, Mannheim）を使用して実行する。
【００９４】
ＨＤＬ−Ｃを測定するために、非−ＨＤＬ−Ｃ画分を、０.２Ｍグリシンバッファー（ｐＨ１０）中の２０％ＰＥＧ８０００を使用して沈殿させる。上清から、９６ウェルプレート中で、市販の試薬（Ecoline 25, Merck, Darmstadt）を使用してコレステロールをＵＶ測光法により測定する（BIO-TEK Instruments, USA）。
【００９５】
ヒトマウス−ＡｐｏＡ１を、ポリクローナル抗−ヒト−ＡｐｏＡ１抗体およびモノクローナル抗−ヒト−ＡｐｏＡ１抗体（Biodesign International, USA）を使用して、サンドイッチＥＬＩＳＡ法で測定する。定量は、ペルオキシダーゼ−結合抗−マウス−ＩＧＧ抗体（KPL, USA）およびペルオキシダーゼ基質（KPL, USA）を使用して、ＵＶ測光法（BIO-TEK Instruments, USA）により実行する。
【００９６】
ＨＤＬ−Ｃ濃度に対する試験物質の効果を、第１の血液サンプルについて測定された値（ゼロ値）を、第２の血液サンプルについて測定された値（処置後）から差し引くことにより決定する。１群の全てのＨＤＬ−Ｃ値の差異の平均を決定し、対照群の差異の平均と比較する。
【００９７】
分散を均一性について確認した後、Student のｔ試験を使用して統計的評価を実行する。
処置動物のＨＤＬ−Ｃを、対照群のものと比較して、統計的に有意なように（ｐ＜０.０５）少なくとも１５％高める物質を、薬理的に有効であるとみなす。
【００９８】
代謝症候群への効果について物質を調べるために、インシュリン抵抗性および高い血中グルコースレベルを有する動物を使用する。このために、Ｃ５７Ｂｌ／６ＪＬｅｐ＜ｏｂ＞マウスを、トランスジェニックＡｐｏＡ１マウスと同じプロトコールを使用して処置する。血清の脂質を上記の通りに測定する。これらの動物では、血中グルコースのパラメーターとして、血清グルコースをさらに測定する。血清グルコースは、購入できる酵素試験（Boehringer Mannheim）を使用して、EPOS Analyzer 5060（上記参照）で酵素的に測定する。
【００９９】
試験物質の血中グルコース低下効果を、ある動物の第１の血液サンプルについて測定された値（ゼロ値）を、同じ動物の第２の血液サンプルについて測定された値（処置後）から差し引くことにより決定する。１群の全ての血清グルコース値の差異の平均を決定し、対照群の差異の平均と比較する。
【０１００】
分散を均一性について確認した後、Student のｔ試験を使用して統計的評価を実行する。
処置動物の血清グルコース濃度を、対照群と比較して、統計的に有意なように（ｐ＜０.０５）少なくとも１０％低下させる物質を、薬理的に有効であるとみなす。
【０１０１】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠力１５ｋＮを打錠のガイドラインとして使用する。
【０１０２】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨潤が完了するまで撹拌する。
【０１０３】
経口投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで撹拌を継続する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、フェニルを表すか、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員ないし７員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に分解され得る加水分解可能な基も表し、そして、
ｎは、１または２の数を表す、
の化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一かまたは異なり、相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７が水素を表し、そして、
ｎが、１または２の数を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１がフェニルを表し、これは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２がメチルを表し、
Ｒ３がメチルを表すか、
または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、各々水素を表し、
Ｒ７が水素を表し、そして、
ｎが１または２の数を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化２】
式中、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表し、そして、
ｎは、１または２の数を表す、
の化合物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１で定義の通りであり、Ｙは、塩素または臭素を表す）
の化合物を、文献から分かる方法により、最初に式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１で定義の通りであり、ＰＧは、適するアミノ保護基、好ましくは４−ニトロフェニルスルホニルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、カップリング反応で、式（ＩＶ）
【化５】
（式中、Ｒ１は請求項１で定義の通りであり、Ｒ８は、水素またはメチルを表すか、または、両方の基が一緒になってＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物と、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させ、式（Ｖ）
【化６】
（式中、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１で定義の通りである）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧを、文献から分かる方法を使用して除去し、式（ＶＩ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１で定義の通りである）
の化合物を得、次いで、その化合物を、式（ＶＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、各々請求項１で定義の通りであり、Ｔは、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）
の化合物を使用して、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
（式中、ｎ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１で定義の通りである）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸または塩基で、または、Ｔがベンジルを表すならば、また水素化分解的に、対応する式（ＩＸ）
【化１０】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１で定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、これらのカルボン酸（ＩＸ）を、適するならば、既知のエステル化方法を使用してさらに改変し、式（Ｉ）の化合物を得、
そして得られる式（ＩＸ）または（Ｉ）の化合物を、適するならば、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
を特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の予防および／または処置用の、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物、および、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る担体、補助剤、溶媒、媒体、乳化剤および／または分散剤を含む、医薬。
【請求項８】
疾患の予防および処置のための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物および医薬の使用。
【請求項９】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１０】
卒中、動脈硬化症、冠動脈心疾患および異脂肪血症の予防および処置用、心筋梗塞の予防用、並びに冠動脈形成術またはステント術後の再狭窄の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物を生物に作用させることを特徴とする、疾患の予防および処置方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、フェニルを表すか、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらの基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって３員ないし７員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に分解され得る加水分解可能な基も表し、そして、
ｎは、１または２の数を表す、
の化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が、同一かまたは異なり、相互に独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のスピロ結合したシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一かまたは異なり、相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７が水素を表し、そして、
ｎが、１または２の数を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１がフェニルを表し、これは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２がメチルを表し、
Ｒ３がメチルを表すか、
または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、各々水素を表し、
Ｒ７が水素を表し、そして、
ｎが１または２の数を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化２】
式中、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表し、そして、
ｎは、１または２の数を表す、
の化合物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１で定義の通りであり、Ｙは、塩素または臭素を表す）
の化合物を、文献から分かる方法により、最初に式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１で定義の通りであり、ＰＧは、適するアミノ保護基、好ましくは４−ニトロフェニルスルホニルを表す）
の化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、カップリング反応で、式（ＩＶ）
【化５】
（式中、Ｒ１は請求項１で定義の通りであり、Ｒ８は、水素またはメチルを表すか、または、両方の基が一緒になってＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物と、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させ、式（Ｖ）
【化６】
（式中、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１で定義の通りである）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧを、文献から分かる方法を使用して除去し、式（ＶＩ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１で定義の通りである）
の化合物を得、次いで、その化合物を、式（ＶＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、各々請求項１で定義の通りであり、Ｔは、ベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）
の化合物を使用して、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
（式中、ｎ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１で定義の通りである）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸または塩基で、または、Ｔがベンジルを表すならば、また水素化分解的に、対応する式（ＩＸ）
【化１０】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１で定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、これらのカルボン酸（ＩＸ）を、適するならば、既知のエステル化方法を使用してさらに改変し、式（Ｉ）の化合物を得、
そして得られる式（ＩＸ）または（Ｉ）の化合物を、適するならば、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
を特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の予防および／または処置用の、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物、および、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る担体、補助剤、溶媒、媒体、乳化剤および／または分散剤を含む、医薬。
【請求項８】
疾患の予防および処置のための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物および医薬の使用。
【請求項９】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１０】
卒中、動脈硬化症、冠動脈心疾患および異脂肪血症の予防および処置用、心筋梗塞の予防用、並びに冠動脈形成術またはステント術後の再狭窄の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物を生物に作用させることを特徴とする、疾患の予防および処置方法。
【公表番号】特表２００７−５０１１９５（Ｐ２００７−５０１１９５Ａ）
【公表日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２２６７（Ｐ２００６−５２２２６７）
【出願日】平成１６年７月２０日（２００４．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０７５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６８８１
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２０日（２００４．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０７５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６８８１
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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