二重アシル化ＧＬＰ−１誘導体
本発明はGLP-1アナログの誘導体であって、前記アナログはGLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に相当する位置における第一のK残基、GLP-1(7-37)の26位に相当する位置における第二のK残基及びGLP-1(7-37)と比較して最大10個のアミノ酸改変を含み、前記第一のK残基はK37で示され、前記第二のK残基はK26で示され、前記誘導体はそれぞれK26及びK37に付着された2つのアルブミン結合部分を含み、前記アルブミン結合部分は化学式1:HOOC-(CH2)x-CO-*、化学式2:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*、化学式3:R1-C6H4-(CH2)z-CO-*、化学式4:HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*(式中xは6〜18の範囲の整数、yは3〜17の範囲の整数、zは1〜5の範囲の整数、R1は150Da以下のモル質量を持つ基、wは6〜18の範囲の整数)から選択される持続時間延長性部分を含み、前記持続時間延長性部分が化学式1である場合は前記アルブミン結合部分が化学式5:*-NH-(CH2)2-(O-(CH2)2)k-O-(CH2)n-CO-*(式中kは1〜5の範囲の整数、nは1〜5の範囲の整数)のリンカーをさらに含む、GLP-1アナログの誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステルに関する。本発明はまた、その医薬的使用、例えば全ての型の糖尿病及び関連疾患の治療及び/又は予防における使用に関し、同様に相当する新規のペプチド及び側鎖中間体に関する。誘導体は経口投与に適している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
GLP-1アナログの誘導体であって、前記アナログはGLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に相当する位置における第一のK残基、GLP-1(7-37)の26位に相当する位置における第二のK残基及びGLP-1(7-37)と比較して最大10個のアミノ酸改変を含み、前記第一のK残基はK37で示され、前記第二のK残基はK26で示され、
前記誘導体はそれぞれK26及びK37に付着された2つのアルブミン結合部分を含み、
前記アルブミン結合部分は化学式1、化学式2、化学式3及び化学式4
化学式1: HOOC-(CH2)x-CO-*
化学式2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
化学式3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
化学式4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
(式中xは6〜18の範囲の整数、yは3〜17の範囲の整数、zは1〜5の範囲の整数、R1は150Da以下のモル質量を持つ基、wは6〜18の範囲の整数)から選択される持続時間延長性部分を含み、
前記持続時間延長性部分が化学式1である場合は前記アルブミン結合部分が化学式5
化学式5:
【化１】
(式中kは1〜5の範囲の整数、nは1〜5の範囲の整数)のリンカーをさらに含む、GLP-1アナログの誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項２】
前記GLP-1アナログがGLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に相当する位置における第一のK残基、GLP-1(7-37)の26位に相当する位置における第二のK残基及びGLP-1(7-37)と比較して最大10個のアミノ酸改変を含み、前記第一のK残基がK37で示され、前記第二のK残基がK26で示され、
前記誘導体がそれぞれK26及びK37に付着された2つのアルブミン結合部分を含み、
前記アルブミン結合部分が化学式2、化学式3及び化学式4
化学式2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
化学式3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
化学式4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
(式中yは3〜17の範囲の整数、zは1〜5の範囲の整数、R1は150Da以下のモル質量を持つ基、wは6〜18の範囲の整数)から選択される持続時間延長性部分を含む、請求項1に記載の誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項３】
前記GLP-1アナログがGLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に相当する位置における第一のK残基、GLP-1(7-37)の26位に相当する位置における第二のK残基及びGLP-1(7-37)と比較して最大10個のアミノ酸改変を含み、前記第一のK残基がK37で示され、前記第二のK残基がK26で示され、
前記誘導体がそれぞれK26及びK37に付着された2つのアルブミン結合部分を含み、
前記アルブミン結合部分が
i)化学式1
化学式1: HOOC-(CH2)x-CO-*
(式中xは6〜18の範囲の整数)の持続時間延長性部分、及び
ii)化学式5
化学式5:
【化２】
(式中kは1〜5の範囲の整数、nは1〜5の範囲の整数)のリンカーを含む、請求項1に記載の誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項４】
前記GLP-1アナログがGLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に相当する位置における第一のK残基、GLP-1(7-37)の26位に相当する位置における第二のK残基及びGLP-1(7-37)と比較して最大10個のアミノ酸改変を含み、前記第一のK残基がK37で示され、前記第二のK残基がK26で示され、
前記誘導体がそれぞれK26及びK37にリンカーを通じて付着された2つの持続時間延長性部分を含み、
前記持続時間延長性部分が化学式1、化学式2、化学式3及び化学式4
化学式1: HOOC-(CH2)x-CO-*
化学式2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
化学式3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
化学式4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
(式中xは6〜18の範囲の整数、yは3〜17の範囲の整数、zは1〜5の範囲の整数、R1は150Da以下のモル質量を持つ基、wは6〜18の範囲の整数)から選択され、
前記リンカーが化学式5
化学式5:
【化３】
(式中kは1〜5の範囲の整数、nは1〜5の範囲の整数)を含む、請求項1に記載の誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項５】
化学式20、化学式21、化学式22、化学式23、化学式24、化学式25、化学式26、化学式27、化学式28、化学式29、化学式30、化学式31、化学式32、化学式33、化学式34、化学式35、化学式36、化学式37、化学式38、化学式39、化学式40、化学式41、化学式42、化学式43、化学式44、化学式45、化学式46、化学式47、化学式48、化学式49、化学式50、化学式51、化学式52、化学式53、化学式54、化学式55、化学式56、化学式57、化学式58、化学式59、化学式60、化学式61、化学式62、化学式63、化学式64、化学式65、化学式66、化学式67、及び化学式68から選択されるGLP-1誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項６】
名称により特徴づけられ、本明細書の実施例1〜49の各々の化合物名称の表から選択される、GLP-1誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項７】
請求項5に記載の誘導体である、請求項6に記載の誘導体。
【請求項８】
GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して以下の改変(i)(8Aib、31H、34Q、37K); (ii)(des7-8、34R、37K、38E); (iii)(des7-8、34R、37K); (iv)(8Aib、9G、34R、37K); (v)(8Aib、23R、34R、37K); (vi)(31H、34Q、37K); (vii)(9Q、34R、37K); (iix)(30E、34R、37K); (ix)(34R、37K、38G); (x)(34R、36G、37K); 又は(xi)(34R、37K、38E)を含むGLP-1アナログの形の中間生成物又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項９】
前記アナログが以下のGLP-1(7-37)(配列番号1)のアナログ(i-a)(8Aib、31H、34Q、37K); (ii-a)(des7-8、34R、37K、38E); (iii-a)(des7-8、34R、37K); (iv-a)(8Aib、9G、34R、37K); (v-a)(8Aib、23R、34R、37K); (vi-a)(31H、34Q、37K); (vii-a)(9Q、34R、37K); (iix-a)(30E、34R、37K); (ix-a)(34R、37K、38G); (x-a)(34R、36G、37K); (xi-a)(34R、37K、38E); (xii-a)(7lmp、34R、37K); (xiii-a)(8Aib、34R、37K); 及び(xiv-a)(34R、37K)から選択される、請求項8に記載の中間生成物又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項１０】
化学式2c、化学式3b及び化学式4b
化学式2c: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-PG
化学式3b: R1-C6H4-(CH2)z-CO-PG
化学式4b: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG
(式中yは3〜17の範囲の整数、zは1〜5の範囲の整数、R1は150Da以下のモル質量を持つ基、wは6〜18の範囲の整数、*-CO-PGは活性化エステル)から選択される持続時間延長性部分を含み、持続時間延長性部分の遠位の*-COOH基が、存在する場合は任意選択で非反応性エステルとして官能化されている、中間生成物又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項１１】
化学式69、化学式70、化学式71、化学式72、化学式73、化学式74、化学式75、化学式76、化学式77、化学式78、化学式79、化学式80、化学式81、化学式82、及び化学式83から選択され、化学式69〜化学式83のいずれか1つについての持続時間延長性部分の遠位の*-COOH基が、存在する場合は任意選択でまた保護されている、請求項10に記載の中間生成物。
【請求項１２】
薬剤としての使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１３】
全ての型の糖尿病並びに摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病合併症、重篤疾患及び/若しくは多嚢胞性卵巣症候群などの関連疾患の治療及び/若しくは予防における使用のための、並びに/又は脂質パラメーターを改善するための、β細胞機能を改善するための、並びに/又は糖尿病性疾患の進行を遅延させる若しくは予防するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１４】
全ての型の糖尿病並びに摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病合併症、重篤疾患及び/若しくは多嚢胞性卵巣症候群などの関連疾患の治療及び/若しくは予防のための、並びに/又は脂質パラメーターを改善するための、β細胞機能を改善するための、並びに/又は糖尿病性疾患の進行を遅延させる若しくは予防するための薬剤の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体の使用。
【請求項１５】
請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体の薬学的な活性量を投与することによる、全ての型の糖尿病並びに摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病合併症、重篤疾患及び/若しくは多嚢胞性卵巣症候群などの関連疾患を治療若しくは予防する方法、並びに/又は脂質パラメーターを改善、β細胞機能を改善する方法、並びに/又は糖尿病性疾患の進行を遅延させる若しくは予防する方法。
【請求項１】
GLP-1アナログの誘導体であって、前記アナログはGLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に相当する位置における第一のK残基、GLP-1(7-37)の26位に相当する位置における第二のK残基及びGLP-1(7-37)と比較して最大10個のアミノ酸改変を含み、前記第一のK残基はK37で示され、前記第二のK残基はK26で示され、
前記誘導体はそれぞれK26及びK37に付着された2つのアルブミン結合部分を含み、
前記アルブミン結合部分は化学式1、化学式2、化学式3及び化学式4
化学式1: HOOC-(CH2)x-CO-*
化学式2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
化学式3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
化学式4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
(式中xは6〜18の範囲の整数、yは3〜17の範囲の整数、zは1〜5の範囲の整数、R1は150Da以下のモル質量を持つ基、wは6〜18の範囲の整数)から選択される持続時間延長性部分を含み、
前記持続時間延長性部分が化学式1である場合は前記アルブミン結合部分が化学式5
化学式5:
【化１】
(式中kは1〜5の範囲の整数、nは1〜5の範囲の整数)のリンカーをさらに含む、GLP-1アナログの誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項２】
前記GLP-1アナログがGLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に相当する位置における第一のK残基、GLP-1(7-37)の26位に相当する位置における第二のK残基及びGLP-1(7-37)と比較して最大10個のアミノ酸改変を含み、前記第一のK残基がK37で示され、前記第二のK残基がK26で示され、
前記誘導体がそれぞれK26及びK37に付着された2つのアルブミン結合部分を含み、
前記アルブミン結合部分が化学式2、化学式3及び化学式4
化学式2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
化学式3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
化学式4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
(式中yは3〜17の範囲の整数、zは1〜5の範囲の整数、R1は150Da以下のモル質量を持つ基、wは6〜18の範囲の整数)から選択される持続時間延長性部分を含む、請求項1に記載の誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項３】
前記GLP-1アナログがGLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に相当する位置における第一のK残基、GLP-1(7-37)の26位に相当する位置における第二のK残基及びGLP-1(7-37)と比較して最大10個のアミノ酸改変を含み、前記第一のK残基がK37で示され、前記第二のK残基がK26で示され、
前記誘導体がそれぞれK26及びK37に付着された2つのアルブミン結合部分を含み、
前記アルブミン結合部分が
i)化学式1
化学式1: HOOC-(CH2)x-CO-*
(式中xは6〜18の範囲の整数)の持続時間延長性部分、及び
ii)化学式5
化学式5:
【化２】
(式中kは1〜5の範囲の整数、nは1〜5の範囲の整数)のリンカーを含む、請求項1に記載の誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項４】
前記GLP-1アナログがGLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に相当する位置における第一のK残基、GLP-1(7-37)の26位に相当する位置における第二のK残基及びGLP-1(7-37)と比較して最大10個のアミノ酸改変を含み、前記第一のK残基がK37で示され、前記第二のK残基がK26で示され、
前記誘導体がそれぞれK26及びK37にリンカーを通じて付着された2つの持続時間延長性部分を含み、
前記持続時間延長性部分が化学式1、化学式2、化学式3及び化学式4
化学式1: HOOC-(CH2)x-CO-*
化学式2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
化学式3: R1-C6H4-(CH2)z-CO-*
化学式4: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*
(式中xは6〜18の範囲の整数、yは3〜17の範囲の整数、zは1〜5の範囲の整数、R1は150Da以下のモル質量を持つ基、wは6〜18の範囲の整数)から選択され、
前記リンカーが化学式5
化学式5:
【化３】
(式中kは1〜5の範囲の整数、nは1〜5の範囲の整数)を含む、請求項1に記載の誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項５】
化学式20、化学式21、化学式22、化学式23、化学式24、化学式25、化学式26、化学式27、化学式28、化学式29、化学式30、化学式31、化学式32、化学式33、化学式34、化学式35、化学式36、化学式37、化学式38、化学式39、化学式40、化学式41、化学式42、化学式43、化学式44、化学式45、化学式46、化学式47、化学式48、化学式49、化学式50、化学式51、化学式52、化学式53、化学式54、化学式55、化学式56、化学式57、化学式58、化学式59、化学式60、化学式61、化学式62、化学式63、化学式64、化学式65、化学式66、化学式67、及び化学式68から選択されるGLP-1誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項６】
名称により特徴づけられ、本明細書の実施例1〜49の各々の化合物名称の表から選択される、GLP-1誘導体又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項７】
請求項5に記載の誘導体である、請求項6に記載の誘導体。
【請求項８】
GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して以下の改変(i)(8Aib、31H、34Q、37K); (ii)(des7-8、34R、37K、38E); (iii)(des7-8、34R、37K); (iv)(8Aib、9G、34R、37K); (v)(8Aib、23R、34R、37K); (vi)(31H、34Q、37K); (vii)(9Q、34R、37K); (iix)(30E、34R、37K); (ix)(34R、37K、38G); (x)(34R、36G、37K); 又は(xi)(34R、37K、38E)を含むGLP-1アナログの形の中間生成物又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項９】
前記アナログが以下のGLP-1(7-37)(配列番号1)のアナログ(i-a)(8Aib、31H、34Q、37K); (ii-a)(des7-8、34R、37K、38E); (iii-a)(des7-8、34R、37K); (iv-a)(8Aib、9G、34R、37K); (v-a)(8Aib、23R、34R、37K); (vi-a)(31H、34Q、37K); (vii-a)(9Q、34R、37K); (iix-a)(30E、34R、37K); (ix-a)(34R、37K、38G); (x-a)(34R、36G、37K); (xi-a)(34R、37K、38E); (xii-a)(7lmp、34R、37K); (xiii-a)(8Aib、34R、37K); 及び(xiv-a)(34R、37K)から選択される、請求項8に記載の中間生成物又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項１０】
化学式2c、化学式3b及び化学式4b
化学式2c: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-PG
化学式3b: R1-C6H4-(CH2)z-CO-PG
化学式4b: HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG
(式中yは3〜17の範囲の整数、zは1〜5の範囲の整数、R1は150Da以下のモル質量を持つ基、wは6〜18の範囲の整数、*-CO-PGは活性化エステル)から選択される持続時間延長性部分を含み、持続時間延長性部分の遠位の*-COOH基が、存在する場合は任意選択で非反応性エステルとして官能化されている、中間生成物又は薬学的に許容されるその塩、アミド若しくはエステル。
【請求項１１】
化学式69、化学式70、化学式71、化学式72、化学式73、化学式74、化学式75、化学式76、化学式77、化学式78、化学式79、化学式80、化学式81、化学式82、及び化学式83から選択され、化学式69〜化学式83のいずれか1つについての持続時間延長性部分の遠位の*-COOH基が、存在する場合は任意選択でまた保護されている、請求項10に記載の中間生成物。
【請求項１２】
薬剤としての使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１３】
全ての型の糖尿病並びに摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病合併症、重篤疾患及び/若しくは多嚢胞性卵巣症候群などの関連疾患の治療及び/若しくは予防における使用のための、並びに/又は脂質パラメーターを改善するための、β細胞機能を改善するための、並びに/又は糖尿病性疾患の進行を遅延させる若しくは予防するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１４】
全ての型の糖尿病並びに摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病合併症、重篤疾患及び/若しくは多嚢胞性卵巣症候群などの関連疾患の治療及び/若しくは予防のための、並びに/又は脂質パラメーターを改善するための、β細胞機能を改善するための、並びに/又は糖尿病性疾患の進行を遅延させる若しくは予防するための薬剤の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体の使用。
【請求項１５】
請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体の薬学的な活性量を投与することによる、全ての型の糖尿病並びに摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病合併症、重篤疾患及び/若しくは多嚢胞性卵巣症候群などの関連疾患を治療若しくは予防する方法、並びに/又は脂質パラメーターを改善、β細胞機能を改善する方法、並びに/又は糖尿病性疾患の進行を遅延させる若しくは予防する方法。
【公表番号】特表２０１３−５１４３２４（Ｐ２０１３−５１４３２４Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３７５９（Ｐ２０１２−５４３７５９）
【出願日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９９３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８０１０３
【国際公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【出願人】（５０９０９１８４８）ノヴォ ノルディスク アー／エス (42)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９９３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８０１０３
【国際公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【出願人】（５０９０９１８４８）ノヴォ ノルディスク アー／エス (42)
【Ｆターム（参考）】
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