内蔵痛知覚を評価するための動物モデル
バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールの内蔵痛を測定するための動物モデル。移植可能なセンサーモジュールは、試験動物の内蔵運動と偽感情的応答の両方を受け取るように組み立てられている。特に、バルーンカテーテルは好ましくは試験動物の十二指腸内に移植される移植可能なバルーンカテーテルであり、そして移植可能なセンサーは少なくとも１個の双極電極対と少なくとも１個の血液カテーテルからの入力信号を受け取るように組み立てられている。また、該動物を作成する方法ならびに該動物を作成する方法において使用するためのバルーンカテーテルおよび移植可能なセンサーモジュールを含んでなるキットが記述される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールの手段によって内蔵痛を測定するための動物モデルに関する。本発明による移植可能なセンサーモジュールは、試験動物の内蔵運動と偽感情的（ｐｓｅｕｄｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ）応答の両方を受け取るようにセットされている。特に本発明は、バルーンカテーテルが好ましくは試験動物の十二指腸内に移植される移植可能なバルーンカテーテルであり、そして移植可能なセンサーが少なくとも１個の双極電極対と少なくとも１個の血液カテーテルからの入力信号を受け取るように組み立てられている非ヒト動物モデルを提供する。特にこの双極電極は、内蔵運動の応答、特に腹筋の筋電図を受け取るように組み立てられ、そして血液カテーテルは、腹部大動脈の平均動脈圧と心拍数を記録するように組み立てられる。
【０００２】
かくして、本発明のさらなる目的は、該動物を作成する方法ならびに該動物を作成する方法において使用するためのバルーンカテーテルおよび移植可能なセンサーモジュールを含んでなるキットを提供することである。
【背景技術】
【０００３】
疼痛研究に関する国際協会（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ）は、疼痛を次のように定義している：「疼痛は、実存または潜在する組織損傷に関連するか、またはそのような損傷の面から記述される不快な感覚および感情的経験である（非特許文献１）」。しかしながら、問題は、疼痛が動物では直接測定することができないが、侵害受容器の刺激に対するそれらの応答を検査することによってのみ評価できることである。侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）のほとんどのモデルは、もっとも基本的な運動反射から一層より統合された行動（逃避、回避）までの範囲の疼痛に対する行動的応答に基づいている。腹部疼痛に関するさらなる問題は、それが、定量化可能なかつ再現性のある方法で記録するのが困難である呼吸、心拍数（ＨＲ）および平均動脈圧（ＭＡＰ）における変化を含む、乏しい局在性、腹部痙攣（内蔵運動応答）および自律的（偽感情的）応答を特徴とすることである。
【０００４】
痛覚鋭敏性身もだえ（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）モデルは動物における内蔵痛を研究するためにもっとも普通に使用されてきた（非特許文献２）。このモデルでは、痛覚鋭敏性溶液が覚醒動物に腹腔内注射され、そして身もだえ（胴の伸張、背の弓なりの反り（ｃｏｎｃａｖｅ ａｒｃｈｉｎｇ）を伴う後肢の過伸展および腹部の攣縮）の数が記録される。倫理的束縛により、単独の動物における反復調査は実施することができないので、鎮痛剤に対する寛容の発達を調査することの困難をさらに強くする。さらにまた、このモデルは逃避可能性、特異性を欠如し、そしてヒトの病理とは関係がない。内蔵の機械的に誘導した刺激（空の内蔵の膨張）は自然の内蔵刺激を再現し、これがヒトにおける内蔵痛をより密接に模倣し、そして動物において嫌悪であることが見いだされている（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。これらの内蔵痛モデルは、覚醒動物におけるＭＡＰとＨＲにおける増加を含む定量化可能な偽感情的反射を生じる（非特許文献６；非特許文献７）が、これらはある種の麻酔薬によって弱められるか、または逆転さえされる（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）
Ｃｏｌｂｕｒｎら（非特許文献１１）は、震え（ｓｈａｋｉｎｇ）、探り（ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ）、腹部領域の毛づくろい、伸張（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ）または静止（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）のような疼痛に対する行動的応答を記録し、そして腹部の攣縮の発生を記録することによって、知覚のある自由に運動するラットにおいて容積を固定した十二指腸の膨張に対する内蔵応答を研究した。彼らは膨張容積と腹部痙攣の頻度との間の累進的な関係を例証した。さらにまた、彼らは十二指腸の膨張に対する内蔵運動応答が用量依存様式でモルフィンによって抑制されることを示した。
【０００５】
機械的膨張に対する内蔵運動応答を研究するためのより定量化可能でかつ再現性のあるモデルを得るために、いくつかの研究グループは腹部の筋電図（ＥＭＧ）を記録している。多くは、電極電線が腹部または首部の筋組織中に挿入され、そして動物の背に外部固定（ｅｘｔｅｒｉｏｒｉｚｅ）され、そこからＥＭＧ記録のためのインク式筆記具またはコンピューターに接続された。これらの研究は、知覚的に抑制した（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ）（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）か、または軽く麻酔した（非特許文献１５）ラットにおいて実施されて、噛むことによるバルーンカテーテルと電極導線の外部固定部分の損傷を防ぐか、または付加的な体の運動（探り、毛づくろいのような）によって誘導されるバックグラウンドのＥＭＧノイズを最小した。しかしながら、これらの研究では、内蔵痛に対する両内蔵運動および偽感情的応答は麻酔（非特許文献１６；非特許文献１７）および／または（拘束／ハンドリング）ストレス（非特許文献１８）の存在によって影響される。
【０００６】
したがって、新しい製薬学的化合物の鎮痛薬特性を解析するために腹部侵害受容の動物モデルを有することは興味あることであり、この場合、そのような内蔵痛モデルの有用性は次の基準によって決定される（非特許文献１９；非特許文献２０）：（１）刺激は自然の刺激を可能な限り十分再現すべきであり、そしてヒトにおいて疼痛を生じなければならない、（２）刺激は嫌悪的な動物行動（逃避、撤退、回避）を誘導しなければならない、（３）刺激は内蔵痛に対する応答においてヒトでの応答に合致する偽感情的応答を惹起しなければならない、（４）刺激に対する応答は抗侵害受容操作によって調節されねばならない、（５）応答は定量化可能かつ再現性がなくてはならない、および（６）モデルは可能な限り非侵入的であり、そして麻酔動物において使用できなければならない。
【０００７】
前記モデルのすべてはこれらの要件に部分的にしか合致しない。かくして、本発明の目的は、内蔵痛を研究するための新規動物モデルであって、特に、それが鎮痛薬特性の両急性および慢性的解析のために使用することができ、そしてそれが知覚のある自由に運動する動物において、両内蔵運動（腹部ＥＭＧ）および偽感情的応答（ＭＡＰおよびＨＲ）の同時かつ連続的測定を可能にすることを特徴とする動物モデルを提供することである。
【０００８】
本発明は、十二指腸の膨張を与えるために十二指腸内に慢性的に移植されたバルーンカテーテルならびにそれぞれ内蔵運動（腹部ＥＭＧ）および偽感情的応答（ＭＡＰおよびＨＲ）の同時かつ連続的遠隔測定のために双極電極対および血液カテーテルに接続される慢性的に移植された送信器を使用することによってこの問題を解決する。
【非特許文献１】Ｍｅｒｔｚ １９７９
【非特許文献２】Ｒｅｉｃｈｅｒｔ，Ｄａｕｇｈｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２００１
【非特許文献３】Ｇｅｂｈａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｓｓ １９９１
【非特許文献４】Ｒａｎｄｉｃｈ ｅｔ ａｌ．１９９１
【非特許文献５】Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄｔ ｅｔ ａｌ．２００２
【非特許文献６】Ｄａｎｚｅｂｒｉｎｋ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９９０
【非特許文献７】Ｄａｎｚｅｂｒｉｎｋ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９９１
【非特許文献８】Ｎｅｓｓ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９８８
【非特許文献９】Ｄｉｏｐ，Ｒｉｖｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．１９９４
【非特許文献１０】Ｎｅｓｓ １９９９
【非特許文献１１】Ｃｏｌｂｕｒｎ ａｎｄ ｃｏｌｌｅａｇｕｅｓ（１９８９）
【非特許文献１２】Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ ２０００
【非特許文献１３】Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄｔ，Ｓｅｎｇｕｐｔａ，ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ ２００２
【非特許文献１４】Ｂｒａｄｅｓｔ，Ｅｕｔａｍｅｎｅ ｅｔ ａｌ．２００２
【非特許文献１５】Ｎｅｓｓ，Ｌｅｗｉｓ−Ｓｉｄｅｓ ｅｔ ａｌ．２００１
【非特許文献１６】Ｎｅｓｓ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９８８
【非特許文献１７】Ｎｅｓｓ １９９９
【非特許文献１８】Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｐｌｏｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．２００２
【非特許文献１９】Ｎｅｓｓ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９９０
【非特許文献２０】Ｇｅｂｈａｒｔ ａｎｄ Ｓｅｎｇｕｐｔａ， １９９６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールの手段によって内蔵痛を測定するための動物モデルに関する。移植可能なセンサーは、使用者の状態を連続的にモニターすることができる身体の外側の装置に内蔵痛に関するデータを伝達することができ、そして好ましくは双極電極対および血液カテーテルから、同時または連続的いずれでも複数の入力信号を受け入れることができる。それだけで、このモデルは非ヒト動物において連続的かつ同時に内蔵痛に対する内蔵運動および偽感情的応答を測定するのに十分な道具を提供する。
【００１０】
さらなる実施態様では、本発明は、内蔵痛を測定する動物モデルを作成する方法において使用するためのバルーンカテーテル、移植可能な遠隔測定センサーモジュール、双極電極対および血液カテーテルを含んでなるキットを提供する。また本発明の目的は、前記動物モデルにおいて使用のためのバルーンカテーテルを提供することである。
【００１１】
かくして、本発明のさらなる目的は、該動物の十二指腸内にバルーンカテーテルを移植し；そして遠隔測定センサーモジュールが少なくとも１個の双極電極対と少なくとも１個の血液カテーテルからの入力信号を受け取るように組み立てられている該遠隔測定センサーモジュールを該動物の腹腔内に移植することを含んでなる、内蔵痛を測定する動物モデルを作成する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールの手段によって内蔵痛を測定するための動物モデルに関する。移植可能なセンサーは、使用者の状態を連続的にモニターすることができる身体の外側の装置に内蔵痛に関するデータを伝達することができ、そして好ましくは双極電極対および血液カテーテルから、同時または連続的いずれでも複数の入力信号を受け入れることができる。それだけで、このモデルは、非ヒト動物において連続的かつ同時に内蔵痛に対する内蔵運動および偽感情的応答を測定するのに十分な道具を提供する。特にそれは、バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールを含んでなる内蔵痛を測定するための非ヒト動物モデルに関する。好ましくは、両バルーンカテーテルおよびセンサーモジュールが該動物において慢性的に移植されている非ヒト動物。好ましくは、バルーンカテーテルは十二指腸内に移植され、そしてセンサーモジュールは双極電極対および血液カテーテルに接続される。
【００１３】
本モデルにおいて使用されるバルーンカテーテルは移植可能なバルーンカテーテルであって、このバルーンカテーテルが、生物適合性材料、例えばポリ−パラ−キシリレン、ポリエチレン、天然もしくは合成ゴム、シリコーンという非免疫原性高分子材料または免疫原性薬剤の通過を阻止するのに効果的な多孔度をもつ膜部分を有する他の芳香族化合物に基づく部分からなることを特徴とする。本発明のバルーンカテーテルは一端を弾性材料（２）で閉じた生物適合性チューブ材（ｔｕｂｉｎｇ）（１）からなる。本発明の方法にしたがって動物へのバルーンカテーテルの導入を改良するために、弾性材料はチューブの末端（４）から最も近い位置（３）で生物適合性チューブ材に取り付けられている。弾性材料の放射状膨張を増強するためのさらなる改良では、弾性材料はまた生物適合性チューブ材の末端（５）に取り付けられ、そして該チューブ材末端は堅く密閉される（６）。この最後の配置においてバルーンの膨張を可能にすることは、結合点（３）から遠い方のチューブ材の末端の多数の穴（７）から予見される。本発明によるバルーンカテーテルのさらなる特徴は、腸管の蠕動運動によるカテーテルの動きを防ぐために、それが固定手段を含んでいることである。該固定手段は動物の胃壁にチューブ材を固定させるためにチューブの末端から最も近くに位置される。好適な実施態様では、固定手段は２個の節（８）からなる。
【００１４】
チューブ材の直径と長さは使用される試験動物によって決定される。本発明による方法では、移植可能なバルーンカテーテルは試験動物の十二指腸中に導入されるので、チューブ材の長さは、該動物の十二指腸から胃壁を経て、それが近づきやすいように固定される頭蓋（ｓｋｕｌｌ）まで到達するのを可能にしなければならない。例えば、ラットではチューブ材の長さは、外径２〜２．５ｃｍをもつ１５〜５０ｃｍ、好ましくは２０〜３０ｃｍであろう。
【００１５】
かくして、本発明のさらなる目的は、弾性材料がチューブの末端（４）から最も近い位置（３）で生物適合性チューブ材に取り付けられていることを特徴とする、一端を弾性材料（２）で閉じた生物適合性チューブ材（１）からなるバルーンカテーテルを提供することである。さらなる実施態様では、弾性材料はまた生物適合性チューブ材の末端（５）に取り付けられ、そして該チューブ材末端は堅く密閉され（６）、さらに、結合点（３）から遠い方に多数の穴（７）を含有する。特定の態様では、バルーンカテーテルはさらに、動物の胃壁にチューブ材を固定させるためにチューブの末端から最も近くに位置される固定手段を含有する。好適な実施態様では、固定手段は２個の節（８）からなる。
【００１６】
本発明にしたがって動物モデルにおいて使用できる経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールは、当該技術分野において既知である。例えば、移植され、心臓に連結される場合、ペースメーカーに結合された電極をとおして心電活性をモニターできるペースメーカーが利用されている。電極は電気ポテンシャルセンサーとして機能し、そしてペースメーカーは、センサーの信号を緩衝化（ｂｕｆｆｅｒ）し、それをフォーマット化（ｆｏｒｍａｔ）し、次いで、フォーマット化した信号を双方向高周波（ＲＦ）通信リンク（ｂｉ−ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｅ（ＲＦ）ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｌｉｎｋ）の方法によって外部の通信モジュールに伝達する。遠隔測定した信号がモニターされ、そして外部モジュールをとおして処理される。
【００１７】
さらに、８個までの個々のパラメーターの連続または同時測定を可能にする移植した遠隔測定デバイスにより２つ以上の機能の可能性（ｅｎａｂｌｅｍｅｎｔ）を提供することは当該技術分野において既知である。本発明による動物モデルでは、移植可能なセンサーモジュールは連続または同時いずれでも複数の入力信号を受け入れることができる。好適な実施態様では、センサーモジュールは少なくとも２個の入力ポートを含有し、そして少なくとも１個の双極電極対と少なくとも１個の血液カテーテルに連結されている。より好適な実施態様では、センサーモジュールは、腹筋の筋電図測定のための双極電極対に連結され、そして大腿動脈をとおして腹部大動脈の平均動脈圧と心拍数を記録するように組み立てられた血液カテーテルに連結される。本明細書で使用されるような移植可能なセンサーモジュールはセンサーモジュールの出力信号を検出し、そして出力グラフィックデバイスを作動させるために適当な出力信号に復調する外部モジュールを必要とすることは熟達者には容易に理解できる。例えば、経時的に電流の振幅における変動を記録するためのレコーダー。
【００１８】
かくして、本発明の目的は、バルーンカテーテル、バルーンカテーテルの最も近い末端をとおして膨張媒質の測定された容積を導入するための手段、経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーおよび遠隔測定した信号をモニターし、処理することができる外部モジュールを含んでなる、内蔵痛を測定するためのシステムを提供することである。バルーンカテーテルが試験動物の十二指腸内に移植され、そして移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動（ＥＭＧ）と偽感情的（ＭＡＰ，ＨＲ）応答の両方を受け取るように組み立てられているシステム。特定の態様では、システムは、腹筋の筋電図測定のための双極電極対に連結され、そして大腿動脈をとおして腹部大動脈の平均動脈圧と心拍数を記録するように組み立てられた血液カテーテルに連結された電波遠隔測定（ｒａｄｉｏｔｅｌｅｍｅｔｒｉｃ）デバイスを含有する。前記システムにおいて使用されるバルーンカテーテルは、典型的には、弾性材料がチューブの末端（４）から最も近い位置（３）で生物適合性チューブ材に取り付けられていることを特徴とする、一端において弾性材料（２）で閉じられた生物適合性チューブ材（１）からなる。さらなる実施態様では、弾性材料はまた生物適合性チューブ材の末端（５）に取り付けられ、そして該チューブ材末端は堅く密閉され（６）、さらに、取り付け点（３）から遠い方に多数の穴（７）を含有する。特定の態様では、バルーンカテーテルはさらに、動物の胃壁にチューブ材を固定させるためにチューブの末端から最も近くに位置される固定手段を含有する。好適な実施態様では、固定手段は２個の節（８）からなる。膨張媒質の測定された容積を導入するための手段は、典型的には、サーボシステムまたはステッパー（ｓｔｅｐｐｅｒ）モーターの制御下で作動させられる流体注入ポンプを含む注射器を含み、この場合、膨張媒質は典型的には無菌で比較的気泡を含まず、かつ実質的に非圧縮性の流体、例えば普通の（ｎｏｒｍａｌｅ）生理食塩水である。本発明において、膨張媒質の容積は０．０５〜１．００ｍｌの範囲、好ましくは０．１〜０．６ｍｌの範囲内である。
【００１９】
さらなる実施態様では、本発明は、内蔵痛を測定するための動物モデルを作成する方法において使用するための、バルーンカテーテル、移植可能なセンサーモジュール、双極電極対および血液カテーテルを含んでなるキットを提供する。場合によっては、さらに遠隔測定した信号をモニターし、処理することができる外部モジュールおよび／または膨張媒質の測定容積を導入するための手段を含む。特定の態様では、キットは本発明によるバルーンカテーテルを含有し、そして移植可能な遠隔測定センサーモジュールは連続または同時いずれでも複数の入力信号を受け入れることができ、そして経皮的に遠隔測定する機能を有する。好適な実施態様では、センサーモジュールは少なくとも２個の入力ポートを含有する。
【００２０】
かくして、本発明のさらなる目的は、該動物の十二指腸内にバルーンカテーテルを移植し；そして遠隔測定センサーモジュールが少なくとも１個の双極電極対と少なくとも１個の血液カテーテルからの入力信号を受け取るように組み立てられている該遠隔測定センサーモジュールを該動物の腹腔内に移植することを含んでなる、内蔵痛を測定する動物モデルを作成する方法を提供する。本発明による動物モデルを作成する方法では、バルーンカテーテルは、移植可能なバルーンカテーテルの固定手段（８）を用いて試験動物の胃壁に固定される。本発明による動物モデルを作成する方法では、移植可能なバルーンカテーテルの生物適合性チューブ材（１）は、それが近づきやすいように固定される試験動物の頭蓋まで、好ましくは皮下に案内される。好適な実施態様では、チューブ材の末端は、注射器コネクター、好ましくは市販されている９０°ループをもつコネクターに固定される。注射器のコネクターは、例えば歯科用セメントを用いて、試験動物の頭蓋に固定（ｆｉｘａｔｅ）される。本発明による動物モデルの作成方法では、双極電極対の電極はＥＭＧ測定のために腹筋中に縫合される。本発明による動物モデルの作成方法では、血液カテーテルは好ましくは大腿動脈をとおして腹部大動脈中に潜り込ませられる。
【００２１】
本発明は次に示す実験の詳細を参照してより良好に理解できるが、当業者は、以降に示す請求項においてより完全に記述されるように、これらの実験の詳細が本発明の単なる例示であることを容易に評価できる。さらに、本明細書を通じて、種々の公表物が引用される。これらの公表物の開示は、本発明が属する当該技術の状態をより完全に記述するべく本明細書中に引用によってここに組み入れられている。
【実施例】
【００２２】
実験
材料および方法
動物
実験開始時に体重２８０〜３００ｇである実験に未使用のオス・アルビノＷｉｓｔａｒラット（ＷＵ；Ｈａｒｌａｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）が使用された。ラットは、一定の周囲温度（２１±１℃）、一定湿度（６０±１５％）および明／暗リズム（７ａ．ｍ．から７ｐ．ｍ．まで点灯）の条件下、木材削り屑の層を含有するＭａｃｒｏｎの個別換気ケージ（２５ｘ４０ｘ４０ｘ２２ｃｍ）において個々に飼われた。手術後、動物は手術前の条件下で個々に飼われた。食餌（完全実験室餌料（ｃｈｏｗ））および水は、実験を通じて自由に摂取された。
【００２３】
外科手術
ラットは、十二指腸の膨張を誘導するために十二指腸内にバルーンカテーテルを、そして腹部の筋電図（ＥＭＧ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）および身体活動（ｂｏｄｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を研究するために遠隔測定送信器を装着された。手術は、フェンタニル／フルアニゾーン（ｆｌｕａｎｉｓｏｎｅ）麻酔（Ｈｙｐｎｏｒｍ（Ｒ），Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ；０．１ｍｌ／１００ｇ体重（ＢＷ），筋肉内）および筋弛緩剤として塩酸ミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ）（Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（Ｒ），Ｈｏｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｍｉｊｄｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；０．０５ｍｌ，腹腔内（ｉｐ））の下で実施された。筋弛緩剤が注射される前に、ラットにおいてフェンタニル麻酔の鎮痛効果がその足および角膜反射の欠如をチェックすることによって試験された。通常、疼痛応答の完全欠如は１０分後に現れ、次いで筋弛緩剤が注射された。外科手術は感染の危険を最小にするために無菌層流キャビネット内で実施された。縦の小切開が腹の前部の白線において行われた。自家製のシリコーン・バルーンカテーテル（ｉ．ｄ．１．０２ｍｍ／ｏ．ｄ．２ｍｍ）が、若干の改変のある、Ｃｏｌｂｕｒｎら（１９８９）によって記述された操作にしたがって十二指腸内に慢性的に移植された（参照、図１）。小切開（３ｍｍ）がカテーテルの挿入のために胃壁に作られ、次にこのカテーテルは、十二指腸中に案内されて丁度バルーンカテーテル上の小さい節が胃壁を横断するようにした。次いで、胃壁はカテーテルを固定するために２つの節の間で固く縫合された。バルーンカテーテルの他方の末端は頭蓋まで皮下に潜り込ませ、ここでそれは９０°ループをもつコネクター（Ｂｉｌａｎｅｙ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に固定された。それは歯科用セメント（Ｄｅｎｔｉｍｅｘ，ＢＶ，Ｚｅｉｓｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により頭蓋に固定された。双極電極対と血液カテーテルからなる遠隔測定送信器（ＴＬ１１Ｍ２−Ｃ５０−ＰＸＴ，Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＵＳＡ）は、ラットの腹腔内に慢性的に移植された。電極の非絶縁チップ（ステンレス鋼ワイヤーの螺旋；φ０．４５ｍｍ，８ｍｍ）が、ＥＭＧ測定のために腹筋中に並行に（電極間の隙間５ｍｍ）縫合され、一方、血液カテーテルはＭＡＰとＨＲを記録するために大腿動脈をとおして腹部大動脈まで潜り込ませた。手術後に、動物は長期作用するアヘン鎮痛剤塩酸ブプレノルフィン（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（Ｒ），Ｒｅｃｋｉｔｔ ＆ Ｃｏｌｍａｎ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ−ｕｐｏｎ−Ｈｕｌｌ，ＵＫ；０．１ｍｌ，皮下）を受けた。
【００２４】
実験計画
ラット（ｎ＝１４）は外科的に十二指腸バルーンカテーテルと遠隔測定送信器を装着され、そして１２日間手術から回復させた。回復期間中、動物は体重測定と慣らし目的のために毎日手で扱われた。ラットは実験操作に慣らされた（実験前２回）。実験の間、ＥＭＧ、身体活動、ＭＡＰおよびＨＲを、十二指腸膨張の前（基準線）、間および後に同時および連続して記録した。基準値は３０秒記録された。続いて、ラットは、３００（階段（ｓｔａｉｒｃａｓｅ） ｎ＝７）または６９０（位相（ｐｈａｓｉｃ） ｎ＝７）秒の容積固定の十二指腸膨張プロトコールを受けた（下記参照）。その後、後記録がその他に１２０（階段）または３００（位相）秒実施された。
【００２５】
本研究者らのモデルを評価するために、さらなる実験がラットの新たな群を用いて実施された。位相十二指腸膨張の３０分前に、ラットはモルフィン（０．３（ｎ−８），１．５（ｎ−７）または３（ｎ−８）ｍｇ／ｋｇ体重）または生理食塩水（ｎ−８）をｉｐ注射された。
【００２６】
このモデル（以降、受動的回避試験と呼ばれる）を評価する最終実験では、１２匹のラットが外科的に十二指腸バルーンカテーテルを装着され、そして１２日間手術から回復させた。これらの動物は体重測定と慣らし目的のために毎日手で扱われた。受動的回避試験では、台を降りる（ｓｔｅｐ−ｄｏｗｎ）までの潜伏時間が記録された。
【００２７】
全実験は、８ａ．ｍ．〜１２ｐ．ｍ．間の２４時間周期の照明期においてホームケージで実施された。実験後、全ラットはペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（Ｒ），Ｓａｎｏｆｉ，Ｂｅｌｇｉｕｍ；６０ｍｇ／ｍｌ，ｉｐ）の過剰用量（０．５ｍｌ）によって殺され、解剖され、そして感染について肉眼的に点検された。いずれの動物においても何らの感染兆候も見いだせなかった。
【００２８】
十二指腸の膨張
可変の容積を固定した膨張が、ラットを拘束することなくホームケージの外側から与えられるように、基準線の記録前４５分に、バルーンカテーテルの頭蓋コネクターが、注射器を備えた流体を満たした長い導管（ｌｏｎｇ−ｌｉｎｅ）（１ｍ；ポリエチレンチューブ材，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＫ）に接続された。この慣らし期間中、ラットは眠ったままであり、そこでストレスのない基準線記録が開始された。２つのプロトコールが使用された：１）階段膨張：バルーンは０．１から始まって０．６ｍｌまで、０．１ｍｌづつ（各３０秒）の容積を増加しつつ膨張された；２）位相膨張：５分の膨張させない間隔を休止しつつ３０秒間０．１，０．３および０．５ｍｌの膨張。
【００２９】
行動測定
実験の間、ホームケージにおいて十二指腸膨張に対する行動応答が実験者によって記録された。次の行動スコアが使用された：睡眠、覚醒、敏捷、震え、探り、腹部領域の毛づくろい、腹部の攣縮、伸張行動（胴の伸張および背の弓なりの反りを伴う後肢の過伸展）および静止。階段モデルでは、不快（震え、探り）および／または疼痛（腹部領域の毛づくろい、伸張および静止）行動を含む閾値（膨張容積（ｍｌ））が決定された。
【００３０】
受動的回避試験
十二指腸膨張が嫌悪として知覚されたか否かを評価するために、ラット（ｎ＝１２）を受動的回避試験に曝露した。１日目に、ラットを大きい広場（φ８０ｃｍ）内に位置する小さい台上に置いた。ラットが台を降りた時に、それを広場から除いた。慣らしの目的では、この操作が各ラットについて１０分間隔で９回の学習足跡（ｔｒａｉｌ）において反復された。ラットが台から降りなかった場合には、それを１５０秒後に除いた。翌日、同じラットを同じ操作に従わせる（膨張なし、対照群；ｎ＝６）か、または台を降りた直後に５秒間０．６ｍｌの十二指腸膨張を受けさせた（ｎ＝６）。この操作が各ラットについて１０分間隔で９回の学習足跡において反復された。台を降りる潜伏時間の増加が疼痛知覚の増大についての指示として使用できる。
【００３１】
遠隔測定
身体活動は、動物がケージを動き回るにつれて発生する送信器の信号強度における変化を検出することによって遠隔測定により測定された。ＥＭＧ、身体活動、ＭＡＰおよびＨＲは、データ取得プログラムＡＲＴ２．２（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＵＳＡ）によって登録された。生のＥＭＧ活性が波形（１０００Ｈｚの周波数において）として連続的に収集され、５０Ｈｚ以下を濾波して運動の混信を除き、そしてＳｐｉｋｅ２、バージョン４．１１（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）によって完全に整流（ｒｅｃｔｉｆｙ）された。整流したＥＭＧから、曲線下の面積（ＡＵＣ；ｍＶ ｘ ｓｅｃ）および最大値（ＥＭＧｍａｘ；ｍＶ）が解析された。階段モデルでは、基準線ＥＭＧ振幅における増減を含む閾値（膨張容積（ｍｌ））が決定された。
【００３２】
統計学
膨張閾値（ｍｌ）、ＥＭＧデータ（基準線に対する％）、総活動（ｇｒｏｓｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ）（カウント／分）、ＭＡＰ（ｍｍＨｇ）およびＨＲ（拍／分）は平均値±ＳＥＭとして示される。各単独ラットの心臓血管データは、１基準線および１膨張期間当たり１ポイントに対して平均され、その後、統計学的分析が一元分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖａｒｉａｎｃｅ）（ＡＮＯＶＡ）およびｐｏｓｔ−ｈｏｃ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ検定によって実施された。モルフィン実験では、反復測定による２因子多元ＡＮＯＶＡ（ＭＡＮＯＶＡ）が使用された。＜０．０５のＰ値が有意であると考えられた。
【００３３】
位相膨張プロトコールでは、１匹のラットが信号伝達の不備により心臓血管データにおける統計学的分析について除外された。
【００３４】
結果および検討
階段モデル
行動および内蔵運動応答
十二指腸の階段膨張は０．２ｍｌの容積において始まる「不快」行動（震え、探り）を起こした。より高い容積（０．４〜０．６ｍｌ）では、ラットはさらに「疼痛」行動（腹部領域の毛づくろい、伸張、静止）を示した（図２および３）。腹部攣縮は疼痛に関する行動の発生前に示された。図４は、階段膨張の前（基準）、間（０．１〜０．６ｍｌ）および後の整流したＥＭＧ信号を濾波した生の個々の追跡の例を示す。「活発な」行動（震え、探り、毛づくろい、腹部痙攣）はＥＭＧ振幅における有意な増加を伴ったが、一方、より高い膨張容積（０．４〜０．６ｍｌ）における伸張行動は基準線のＥＭＧ信号の減少において反映された（図３および４）。
【００３５】
階段膨張はＥＭＧｍａｘおよびＡＵＣにおいて容積依存の増加を生じた（図５）。ＥＭＧｍａｘ（Ｆ（６，４８）＝２．９，ｐ＜０．０５）およびＡＵＣ（Ｆ（６，４８）＝３．１，ｐ＜０．０５）における一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は、０．２（ｐ＜０．０５），０．３（ｐ＜０．０５），０．４（ｐ＜０．０５），０．５（ｐ＜０．００５）および０．６（ｐ＜０．００５）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＡＵＣおよびＥＭＧｍａｘにおける有意な増加を表した。
【００３６】
心臓血管の応答
十二指腸の階段膨張はＭＡＰにおいて容積依存の増加を生じた（図６Ａ）。ＭＡＰにおける一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し（Ｆ（６，４８）＝２２．６，ｐ＜０．０００１）、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は０．３（ｐ＜０．００５），０．４（ｐ＜０．０００１），０．５（ｐ＜０．０００１）および０．６（ｐ＜０．０００１）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＭＡＰにおける有意な増加を表した。
【００３７】
十二指腸の階段膨張はＨＲにおいて容積依存の増加を生じた（図６Ｂ）。ＨＲにおける一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し（Ｆ（６，４８）＝３．９，ｐ＜０．００５）、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は０．３（ｐ＜０．０５），０．４（ｐ＜０．０１），０．５（ｐ＜０．００５）および０．６（ｐ＜０．０１）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＨＲにおける有意な増加を表した。
【００３８】
関係 内蔵運動−偽感情的応答
図７は、階段膨張における平均ＭＡＰとＥＭＧｍａｘ（ＭＡＰ＝６３ ＥＭＧｍａｘ＋１０９，ｒ＝０．９）またはＡＵＣ（ＭＡＰ＝１４３ ＡＵＣ＋８７，ｒ＝０．８）との間の正の相関を示す。また、平均ＭＡＰはＨＲ（ＨＲ＝１．２ ＭＡＰ＋２４２，ｒ＝０．９）と正の相関を示し、そして平均ＨＲはＥＭＧｍａｘ（ＨＲ＝７５ ＥＭＧｍａｘ＋３７５，ｒ＝０．８）およびＡＵＣ（ＨＲ＝１８５ ＡＵＣ＋３４３，ｒ＝０．８）と正の相関を示した；データ未掲載。
【００３９】
位相モデル
行動および内蔵運動応答
十二指腸の位相膨張は０．３および０．５ｍｌの容積において「不快」および「疼痛」行動を起こした（図８）。伸張行動は階段プロトコールにおいて示したように基準のＥＭＧ振幅の低下において一層少なく反映された（図９参照）。位相膨張はＥＭＧｍａｘおよびＡＵＣにおいて容積依存の増加を生じた（図１０）。ＥＭＧｍａｘ（Ｆ（３，２７）＝４．４，ｐ＜０．０５）およびＡＵＣ（Ｆ（３，２７）＝３．８，ｐ＜０．０５）における一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は、０．３（ｐ＜０．０５），および０．５（ｐ＜０．０１）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＡＵＣおよびＥＭＧｍａｘにおける有意な増加を表した。
【００４０】
心臓血管の応答
十二指腸の位相膨張はＭＡＰにおいて容積依存の増加を生じた（図１１Ａ）。ＭＡＰにおける一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し（Ｆ（３，２３）＝１１．８，ｐ＜０．０００１）、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は０．５（ｐ＜０．００５）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＭＡＰにおける有意な増加を表した。
【００４１】
位相膨張はＨＲにおいて容積依存の増加を生じた（図１１Ｂ）。ＨＲにおける一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し（Ｆ（３，２３）＝５．８，ｐ＜０．００５）、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は０．３（ｐ＜０．００５）および０．５（ｐ＜０．０５）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＨＲにおける有意な増加を表した。
【００４２】
関係 内蔵運動−偽感情的応答
図１２は、位相膨張における平均ＭＡＰとＥＭＧｍａｘ（ＭＡＰ＝２６ ＥＭＧｍａｘ＋１０１，ｒ＝０．８）またはＡＵＣ（ＭＡＰ＝６４ ＡＵＣ＋９０，ｒ＝０．８）との間の正の相関を示す。また、平均ＭＡＰはＨＲ（ＨＲ＝１．５ ＭＡＰ＋２０４，ｒ＝０．７）と正の相関を示し、そして平均ＨＲはＥＭＧｍａｘ（ＨＲ＝６７ ＥＭＧｍａｘ＋３４７，ｒ＝０．９８）およびＡＵＣ（ＨＲ＝１５２ ＡＵＣ＋３２１，ｒ＝０．９５）と正の相関を示した；データ未掲載。
【００４３】
モルフィン実験
モルフィンによる前処置は膨張で誘導される疼痛行動（伸張行動、腹部領域の毛づくろい、静止；ｐ＜０．０００１、データ未掲載）を抑制した。
【００４４】
モルフィン処置は用量依存的にＥＭＧｍａｘにおける膨張誘導の増加を低下させ、ＡＵＣにおける膨張誘導の増加を抑制した（図１３）。ＭＡＮＯＶＡは、ＥＭＧｍａｘ（Ｆ（３，２７）＝４．８，ｐ＜０．０１）およびＡＵＣ（Ｆ（３，２７）＝４．３，ｐ＜０．０５）において有意な処置効果を、ＥＭＧｍａｘ（Ｆ（２，２６）＝１４．９，ｐ＜０．０００１）およびＡＵＣ（Ｆ（２，２６）＝１０．８，ｐ＜０．０００５）において有意な処置効果を、そしてＥＭＧｍａｘ（Ｆ（６，５２）＝３．０，ｐ＜０．０５）およびＡＵＣ（Ｆ（６，５２）＝２．８，ｐ＜０．０５）において有意な膨張ｘ処置相互作用を表した。ｐｏｓｔ−ｈｏｃＭＡＮＯＶＡは、０．３，１．５および３ｍｇ／ｋｇの用量におけるモルフィン処置によってＥＭＧｍａｘの有意な減少を示した（ｐ＜０．０５）。ｐｏｓｔ−ｈｏｃＭＡＮＯＶＡは、１．５および３ｍｇ／ｋｇの用量におけるモルフィン処置によってＡＵＣの有意な減少（ｐ＜０．０５）を、そして０．３ｍｇ／ｋｇのモルフィン処置によってＡＵＣ低下の傾向（ｐ＝０．０７）を示した。
【００４５】
受動的回避試験
急性の十二指腸侵害受容と中枢性の疼痛知覚を伝達する求心性経路を評価するために、疼痛に対する動物の行動応答を研究することができる。この研究では、本研究者らは受動的回避試験を用いて有害に関する行動を評価した。前記研究と一致して、我々の研究は、十二指腸膨張が台を降りるまでの潜伏時間を増加することを示している（図１４は２日目の受動的回避試験におけるラットの台を降りるまでの潜伏時間を示す。０．６ｍｌの容積による十二指腸膨張が、膨張させなかったラットに比較して降りるまでの潜伏時間における有意な増加をもたらした（Ｆ（１，１０）＝７．３，ｐ＜０．０５））。前述の行動データとともに、本研究は、本動物モデルにおける十二指腸膨張が有害な嫌悪刺激として知覚されることを示している。
【００４６】
結論
本データは、電波遠隔測定法が、知覚のある自由に運動するラットにおいて内蔵痛に対する内蔵運動と心臓血管の応答を連続的および同時に、付加的なハンドリングに関するストレスまたは拘束のストレスなしに測定するのに十分な道具であることを示している。十二指腸膨張は、ラットにおいて「不快」と「疼痛」行動および容積に依存する内蔵運動と心臓血管応答を誘導した。
【００４７】
階段膨張モデルは、十二指腸膨張に対する嫌悪行動（腹部領域の毛づくろい、伸張）、内蔵運動（腹部の攣縮、ＥＭＧ振幅とＡＵＣにおける増大）および偽感情的（ＭＡＰおよびＨＲ）応答の閾値を研究するために適当である。十二指腸膨張に対する心臓血管と内蔵運動の応答はともに内蔵知覚の有益な手段であり、そして薬物による両応答の撤廃は抗侵害受容の有効性を予見させる。両階段および位相膨張モデルは、内蔵の侵害受容を逆転させる新規な薬物学的化合物の効力を研究するために適当である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】未膨張および膨張状態におけるシリコーン・バルーンカテーテルの胃十二指腸内部分の図面。
【図２】膨張容積（ｍｌ）の階段増加によって誘導される総活動（カウント／分）における変化。各膨張期間において行動観察事項が示される。ｂａｓ＝基準線およびｐｏｓｔ＝膨張後期間。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図３】不快行動、疼痛行動を誘導する膨張の閾値容積は基準線ＥＭＧ信号において増加および減少する。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図４】階段膨張（０．１〜０．６ｍｌ）の前、間および後における生の、濾波、整流したＥＭＧ波形の個々の軌跡。
【図５】膨張容積（ｍｌ）の階段増加によって誘導される、基準線（１００％）に対するパーセンテージとしてのＥＭＧの最大振幅（ＭＡＸ）および曲線下面積（ＡＵＣ）における変化。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図６】膨張容積（ｍｌ）の階段増加によって誘導される、平均動脈圧（ＭＡＰ（ｍｍＨｇ））および心拍数（ＨＲ（拍／分））における変化。各膨張期間において行動観察事項が示される。ｂａｓ＝基準線およびｐｏｓｔ＝膨張後期間。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図７】階段膨張モデルにおける平均動脈圧（ＭＡＰ（ｍｍＨｇ））とＭＡＸ（ｍＶ）またはＡＵＣ（ｍＶｘ秒）との間の相関関係。
【図８】膨張容積（ｍｌ）の位相増加によって誘導される総活動（カウント／分）における変化。各膨張期間において行動観察事項が示される。ｂａｓ＝基準線およびｉｎｔ＝未膨張期間。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図９】位相膨張（０．１，０．３および０．５ｍｌ）の前、間および後における生の、濾波、整流したＥＭＧ波形の個々の軌跡。
【図１０】膨張容積（ｍｌ）の位相増加によって誘導される、基準線（１００％）に対するパーセンテージとしてのＥＭＧの最大振幅（ＭＡＸ）および曲線下面積（ＡＵＣ）における変化。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図１１】膨張容積（ｍｌ）の位相増加によって誘導される、平均動脈圧（ＭＡＰ（ｍｍＨｇ））および心拍数（ＨＲ（拍／分））における変化。各膨張期間において行動観察事項が示される。ｂａｓ＝基準線およびｐｏｓｔ＝膨張後期間。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図１２】位相膨張モデルにおける平均動脈圧（ＭＡＰ（ｍｍＨｇ））とＭＡＸ（ｍＶ）またはＡＵＣ（ｍＶｘ秒）との間の相関関係。
【図１３】モルフィン（０．３，１．５および３ｍｇ／ｋｇ）による前処置後の、膨張容積（ｍｌ）の位相増加によって誘導される、基準線（１００％）に対するパーセンテージとしてのＥＭＧの最大振幅（ＭＡＸ）および曲線下面積（ＡＵＣ）における変化。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図１４】９回の足跡（ｔｒａｉｌ）について広い場所内の小さい台に曝露された膨張（０．６ｍｌ）および非膨張ラットの台を降りるまでの潜伏時間（秒）。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールの手段によって内蔵痛を測定するための動物モデルに関する。本発明による移植可能なセンサーモジュールは、試験動物の内蔵運動と偽感情的（ｐｓｅｕｄｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ）応答の両方を受け取るようにセットされている。特に本発明は、バルーンカテーテルが好ましくは試験動物の十二指腸内に移植される移植可能なバルーンカテーテルであり、そして移植可能なセンサーが少なくとも１個の双極電極対と少なくとも１個の血液カテーテルからの入力信号を受け取るように組み立てられている非ヒト動物モデルを提供する。特にこの双極電極は、内蔵運動の応答、特に腹筋の筋電図を受け取るように組み立てられ、そして血液カテーテルは、腹部大動脈の平均動脈圧と心拍数を記録するように組み立てられる。
【０００２】
かくして、本発明のさらなる目的は、該動物を作成する方法ならびに該動物を作成する方法において使用するためのバルーンカテーテルおよび移植可能なセンサーモジュールを含んでなるキットを提供することである。
【背景技術】
【０００３】
疼痛研究に関する国際協会（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ）は、疼痛を次のように定義している：「疼痛は、実存または潜在する組織損傷に関連するか、またはそのような損傷の面から記述される不快な感覚および感情的経験である（非特許文献１）」。しかしながら、問題は、疼痛が動物では直接測定することができないが、侵害受容器の刺激に対するそれらの応答を検査することによってのみ評価できることである。侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）のほとんどのモデルは、もっとも基本的な運動反射から一層より統合された行動（逃避、回避）までの範囲の疼痛に対する行動的応答に基づいている。腹部疼痛に関するさらなる問題は、それが、定量化可能なかつ再現性のある方法で記録するのが困難である呼吸、心拍数（ＨＲ）および平均動脈圧（ＭＡＰ）における変化を含む、乏しい局在性、腹部痙攣（内蔵運動応答）および自律的（偽感情的）応答を特徴とすることである。
【０００４】
痛覚鋭敏性身もだえ（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）モデルは動物における内蔵痛を研究するためにもっとも普通に使用されてきた（非特許文献２）。このモデルでは、痛覚鋭敏性溶液が覚醒動物に腹腔内注射され、そして身もだえ（胴の伸張、背の弓なりの反り（ｃｏｎｃａｖｅ ａｒｃｈｉｎｇ）を伴う後肢の過伸展および腹部の攣縮）の数が記録される。倫理的束縛により、単独の動物における反復調査は実施することができないので、鎮痛剤に対する寛容の発達を調査することの困難をさらに強くする。さらにまた、このモデルは逃避可能性、特異性を欠如し、そしてヒトの病理とは関係がない。内蔵の機械的に誘導した刺激（空の内蔵の膨張）は自然の内蔵刺激を再現し、これがヒトにおける内蔵痛をより密接に模倣し、そして動物において嫌悪であることが見いだされている（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。これらの内蔵痛モデルは、覚醒動物におけるＭＡＰとＨＲにおける増加を含む定量化可能な偽感情的反射を生じる（非特許文献６；非特許文献７）が、これらはある種の麻酔薬によって弱められるか、または逆転さえされる（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）
Ｃｏｌｂｕｒｎら（非特許文献１１）は、震え（ｓｈａｋｉｎｇ）、探り（ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ）、腹部領域の毛づくろい、伸張（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ）または静止（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）のような疼痛に対する行動的応答を記録し、そして腹部の攣縮の発生を記録することによって、知覚のある自由に運動するラットにおいて容積を固定した十二指腸の膨張に対する内蔵応答を研究した。彼らは膨張容積と腹部痙攣の頻度との間の累進的な関係を例証した。さらにまた、彼らは十二指腸の膨張に対する内蔵運動応答が用量依存様式でモルフィンによって抑制されることを示した。
【０００５】
機械的膨張に対する内蔵運動応答を研究するためのより定量化可能でかつ再現性のあるモデルを得るために、いくつかの研究グループは腹部の筋電図（ＥＭＧ）を記録している。多くは、電極電線が腹部または首部の筋組織中に挿入され、そして動物の背に外部固定（ｅｘｔｅｒｉｏｒｉｚｅ）され、そこからＥＭＧ記録のためのインク式筆記具またはコンピューターに接続された。これらの研究は、知覚的に抑制した（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ）（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）か、または軽く麻酔した（非特許文献１５）ラットにおいて実施されて、噛むことによるバルーンカテーテルと電極導線の外部固定部分の損傷を防ぐか、または付加的な体の運動（探り、毛づくろいのような）によって誘導されるバックグラウンドのＥＭＧノイズを最小した。しかしながら、これらの研究では、内蔵痛に対する両内蔵運動および偽感情的応答は麻酔（非特許文献１６；非特許文献１７）および／または（拘束／ハンドリング）ストレス（非特許文献１８）の存在によって影響される。
【０００６】
したがって、新しい製薬学的化合物の鎮痛薬特性を解析するために腹部侵害受容の動物モデルを有することは興味あることであり、この場合、そのような内蔵痛モデルの有用性は次の基準によって決定される（非特許文献１９；非特許文献２０）：（１）刺激は自然の刺激を可能な限り十分再現すべきであり、そしてヒトにおいて疼痛を生じなければならない、（２）刺激は嫌悪的な動物行動（逃避、撤退、回避）を誘導しなければならない、（３）刺激は内蔵痛に対する応答においてヒトでの応答に合致する偽感情的応答を惹起しなければならない、（４）刺激に対する応答は抗侵害受容操作によって調節されねばならない、（５）応答は定量化可能かつ再現性がなくてはならない、および（６）モデルは可能な限り非侵入的であり、そして麻酔動物において使用できなければならない。
【０００７】
前記モデルのすべてはこれらの要件に部分的にしか合致しない。かくして、本発明の目的は、内蔵痛を研究するための新規動物モデルであって、特に、それが鎮痛薬特性の両急性および慢性的解析のために使用することができ、そしてそれが知覚のある自由に運動する動物において、両内蔵運動（腹部ＥＭＧ）および偽感情的応答（ＭＡＰおよびＨＲ）の同時かつ連続的測定を可能にすることを特徴とする動物モデルを提供することである。
【０００８】
本発明は、十二指腸の膨張を与えるために十二指腸内に慢性的に移植されたバルーンカテーテルならびにそれぞれ内蔵運動（腹部ＥＭＧ）および偽感情的応答（ＭＡＰおよびＨＲ）の同時かつ連続的遠隔測定のために双極電極対および血液カテーテルに接続される慢性的に移植された送信器を使用することによってこの問題を解決する。
【非特許文献１】Ｍｅｒｔｚ １９７９
【非特許文献２】Ｒｅｉｃｈｅｒｔ，Ｄａｕｇｈｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２００１
【非特許文献３】Ｇｅｂｈａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｓｓ １９９１
【非特許文献４】Ｒａｎｄｉｃｈ ｅｔ ａｌ．１９９１
【非特許文献５】Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄｔ ｅｔ ａｌ．２００２
【非特許文献６】Ｄａｎｚｅｂｒｉｎｋ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９９０
【非特許文献７】Ｄａｎｚｅｂｒｉｎｋ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９９１
【非特許文献８】Ｎｅｓｓ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９８８
【非特許文献９】Ｄｉｏｐ，Ｒｉｖｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．１９９４
【非特許文献１０】Ｎｅｓｓ １９９９
【非特許文献１１】Ｃｏｌｂｕｒｎ ａｎｄ ｃｏｌｌｅａｇｕｅｓ（１９８９）
【非特許文献１２】Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ ２０００
【非特許文献１３】Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄｔ，Ｓｅｎｇｕｐｔａ，ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ ２００２
【非特許文献１４】Ｂｒａｄｅｓｔ，Ｅｕｔａｍｅｎｅ ｅｔ ａｌ．２００２
【非特許文献１５】Ｎｅｓｓ，Ｌｅｗｉｓ−Ｓｉｄｅｓ ｅｔ ａｌ．２００１
【非特許文献１６】Ｎｅｓｓ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９８８
【非特許文献１７】Ｎｅｓｓ １９９９
【非特許文献１８】Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｐｌｏｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．２００２
【非特許文献１９】Ｎｅｓｓ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ １９９０
【非特許文献２０】Ｇｅｂｈａｒｔ ａｎｄ Ｓｅｎｇｕｐｔａ， １９９６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールの手段によって内蔵痛を測定するための動物モデルに関する。移植可能なセンサーは、使用者の状態を連続的にモニターすることができる身体の外側の装置に内蔵痛に関するデータを伝達することができ、そして好ましくは双極電極対および血液カテーテルから、同時または連続的いずれでも複数の入力信号を受け入れることができる。それだけで、このモデルは非ヒト動物において連続的かつ同時に内蔵痛に対する内蔵運動および偽感情的応答を測定するのに十分な道具を提供する。
【００１０】
さらなる実施態様では、本発明は、内蔵痛を測定する動物モデルを作成する方法において使用するためのバルーンカテーテル、移植可能な遠隔測定センサーモジュール、双極電極対および血液カテーテルを含んでなるキットを提供する。また本発明の目的は、前記動物モデルにおいて使用のためのバルーンカテーテルを提供することである。
【００１１】
かくして、本発明のさらなる目的は、該動物の十二指腸内にバルーンカテーテルを移植し；そして遠隔測定センサーモジュールが少なくとも１個の双極電極対と少なくとも１個の血液カテーテルからの入力信号を受け取るように組み立てられている該遠隔測定センサーモジュールを該動物の腹腔内に移植することを含んでなる、内蔵痛を測定する動物モデルを作成する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールの手段によって内蔵痛を測定するための動物モデルに関する。移植可能なセンサーは、使用者の状態を連続的にモニターすることができる身体の外側の装置に内蔵痛に関するデータを伝達することができ、そして好ましくは双極電極対および血液カテーテルから、同時または連続的いずれでも複数の入力信号を受け入れることができる。それだけで、このモデルは、非ヒト動物において連続的かつ同時に内蔵痛に対する内蔵運動および偽感情的応答を測定するのに十分な道具を提供する。特にそれは、バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールを含んでなる内蔵痛を測定するための非ヒト動物モデルに関する。好ましくは、両バルーンカテーテルおよびセンサーモジュールが該動物において慢性的に移植されている非ヒト動物。好ましくは、バルーンカテーテルは十二指腸内に移植され、そしてセンサーモジュールは双極電極対および血液カテーテルに接続される。
【００１３】
本モデルにおいて使用されるバルーンカテーテルは移植可能なバルーンカテーテルであって、このバルーンカテーテルが、生物適合性材料、例えばポリ−パラ−キシリレン、ポリエチレン、天然もしくは合成ゴム、シリコーンという非免疫原性高分子材料または免疫原性薬剤の通過を阻止するのに効果的な多孔度をもつ膜部分を有する他の芳香族化合物に基づく部分からなることを特徴とする。本発明のバルーンカテーテルは一端を弾性材料（２）で閉じた生物適合性チューブ材（ｔｕｂｉｎｇ）（１）からなる。本発明の方法にしたがって動物へのバルーンカテーテルの導入を改良するために、弾性材料はチューブの末端（４）から最も近い位置（３）で生物適合性チューブ材に取り付けられている。弾性材料の放射状膨張を増強するためのさらなる改良では、弾性材料はまた生物適合性チューブ材の末端（５）に取り付けられ、そして該チューブ材末端は堅く密閉される（６）。この最後の配置においてバルーンの膨張を可能にすることは、結合点（３）から遠い方のチューブ材の末端の多数の穴（７）から予見される。本発明によるバルーンカテーテルのさらなる特徴は、腸管の蠕動運動によるカテーテルの動きを防ぐために、それが固定手段を含んでいることである。該固定手段は動物の胃壁にチューブ材を固定させるためにチューブの末端から最も近くに位置される。好適な実施態様では、固定手段は２個の節（８）からなる。
【００１４】
チューブ材の直径と長さは使用される試験動物によって決定される。本発明による方法では、移植可能なバルーンカテーテルは試験動物の十二指腸中に導入されるので、チューブ材の長さは、該動物の十二指腸から胃壁を経て、それが近づきやすいように固定される頭蓋（ｓｋｕｌｌ）まで到達するのを可能にしなければならない。例えば、ラットではチューブ材の長さは、外径２〜２．５ｃｍをもつ１５〜５０ｃｍ、好ましくは２０〜３０ｃｍであろう。
【００１５】
かくして、本発明のさらなる目的は、弾性材料がチューブの末端（４）から最も近い位置（３）で生物適合性チューブ材に取り付けられていることを特徴とする、一端を弾性材料（２）で閉じた生物適合性チューブ材（１）からなるバルーンカテーテルを提供することである。さらなる実施態様では、弾性材料はまた生物適合性チューブ材の末端（５）に取り付けられ、そして該チューブ材末端は堅く密閉され（６）、さらに、結合点（３）から遠い方に多数の穴（７）を含有する。特定の態様では、バルーンカテーテルはさらに、動物の胃壁にチューブ材を固定させるためにチューブの末端から最も近くに位置される固定手段を含有する。好適な実施態様では、固定手段は２個の節（８）からなる。
【００１６】
本発明にしたがって動物モデルにおいて使用できる経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールは、当該技術分野において既知である。例えば、移植され、心臓に連結される場合、ペースメーカーに結合された電極をとおして心電活性をモニターできるペースメーカーが利用されている。電極は電気ポテンシャルセンサーとして機能し、そしてペースメーカーは、センサーの信号を緩衝化（ｂｕｆｆｅｒ）し、それをフォーマット化（ｆｏｒｍａｔ）し、次いで、フォーマット化した信号を双方向高周波（ＲＦ）通信リンク（ｂｉ−ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｅ（ＲＦ）ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｌｉｎｋ）の方法によって外部の通信モジュールに伝達する。遠隔測定した信号がモニターされ、そして外部モジュールをとおして処理される。
【００１７】
さらに、８個までの個々のパラメーターの連続または同時測定を可能にする移植した遠隔測定デバイスにより２つ以上の機能の可能性（ｅｎａｂｌｅｍｅｎｔ）を提供することは当該技術分野において既知である。本発明による動物モデルでは、移植可能なセンサーモジュールは連続または同時いずれでも複数の入力信号を受け入れることができる。好適な実施態様では、センサーモジュールは少なくとも２個の入力ポートを含有し、そして少なくとも１個の双極電極対と少なくとも１個の血液カテーテルに連結されている。より好適な実施態様では、センサーモジュールは、腹筋の筋電図測定のための双極電極対に連結され、そして大腿動脈をとおして腹部大動脈の平均動脈圧と心拍数を記録するように組み立てられた血液カテーテルに連結される。本明細書で使用されるような移植可能なセンサーモジュールはセンサーモジュールの出力信号を検出し、そして出力グラフィックデバイスを作動させるために適当な出力信号に復調する外部モジュールを必要とすることは熟達者には容易に理解できる。例えば、経時的に電流の振幅における変動を記録するためのレコーダー。
【００１８】
かくして、本発明の目的は、バルーンカテーテル、バルーンカテーテルの最も近い末端をとおして膨張媒質の測定された容積を導入するための手段、経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーおよび遠隔測定した信号をモニターし、処理することができる外部モジュールを含んでなる、内蔵痛を測定するためのシステムを提供することである。バルーンカテーテルが試験動物の十二指腸内に移植され、そして移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動（ＥＭＧ）と偽感情的（ＭＡＰ，ＨＲ）応答の両方を受け取るように組み立てられているシステム。特定の態様では、システムは、腹筋の筋電図測定のための双極電極対に連結され、そして大腿動脈をとおして腹部大動脈の平均動脈圧と心拍数を記録するように組み立てられた血液カテーテルに連結された電波遠隔測定（ｒａｄｉｏｔｅｌｅｍｅｔｒｉｃ）デバイスを含有する。前記システムにおいて使用されるバルーンカテーテルは、典型的には、弾性材料がチューブの末端（４）から最も近い位置（３）で生物適合性チューブ材に取り付けられていることを特徴とする、一端において弾性材料（２）で閉じられた生物適合性チューブ材（１）からなる。さらなる実施態様では、弾性材料はまた生物適合性チューブ材の末端（５）に取り付けられ、そして該チューブ材末端は堅く密閉され（６）、さらに、取り付け点（３）から遠い方に多数の穴（７）を含有する。特定の態様では、バルーンカテーテルはさらに、動物の胃壁にチューブ材を固定させるためにチューブの末端から最も近くに位置される固定手段を含有する。好適な実施態様では、固定手段は２個の節（８）からなる。膨張媒質の測定された容積を導入するための手段は、典型的には、サーボシステムまたはステッパー（ｓｔｅｐｐｅｒ）モーターの制御下で作動させられる流体注入ポンプを含む注射器を含み、この場合、膨張媒質は典型的には無菌で比較的気泡を含まず、かつ実質的に非圧縮性の流体、例えば普通の（ｎｏｒｍａｌｅ）生理食塩水である。本発明において、膨張媒質の容積は０．０５〜１．００ｍｌの範囲、好ましくは０．１〜０．６ｍｌの範囲内である。
【００１９】
さらなる実施態様では、本発明は、内蔵痛を測定するための動物モデルを作成する方法において使用するための、バルーンカテーテル、移植可能なセンサーモジュール、双極電極対および血液カテーテルを含んでなるキットを提供する。場合によっては、さらに遠隔測定した信号をモニターし、処理することができる外部モジュールおよび／または膨張媒質の測定容積を導入するための手段を含む。特定の態様では、キットは本発明によるバルーンカテーテルを含有し、そして移植可能な遠隔測定センサーモジュールは連続または同時いずれでも複数の入力信号を受け入れることができ、そして経皮的に遠隔測定する機能を有する。好適な実施態様では、センサーモジュールは少なくとも２個の入力ポートを含有する。
【００２０】
かくして、本発明のさらなる目的は、該動物の十二指腸内にバルーンカテーテルを移植し；そして遠隔測定センサーモジュールが少なくとも１個の双極電極対と少なくとも１個の血液カテーテルからの入力信号を受け取るように組み立てられている該遠隔測定センサーモジュールを該動物の腹腔内に移植することを含んでなる、内蔵痛を測定する動物モデルを作成する方法を提供する。本発明による動物モデルを作成する方法では、バルーンカテーテルは、移植可能なバルーンカテーテルの固定手段（８）を用いて試験動物の胃壁に固定される。本発明による動物モデルを作成する方法では、移植可能なバルーンカテーテルの生物適合性チューブ材（１）は、それが近づきやすいように固定される試験動物の頭蓋まで、好ましくは皮下に案内される。好適な実施態様では、チューブ材の末端は、注射器コネクター、好ましくは市販されている９０°ループをもつコネクターに固定される。注射器のコネクターは、例えば歯科用セメントを用いて、試験動物の頭蓋に固定（ｆｉｘａｔｅ）される。本発明による動物モデルの作成方法では、双極電極対の電極はＥＭＧ測定のために腹筋中に縫合される。本発明による動物モデルの作成方法では、血液カテーテルは好ましくは大腿動脈をとおして腹部大動脈中に潜り込ませられる。
【００２１】
本発明は次に示す実験の詳細を参照してより良好に理解できるが、当業者は、以降に示す請求項においてより完全に記述されるように、これらの実験の詳細が本発明の単なる例示であることを容易に評価できる。さらに、本明細書を通じて、種々の公表物が引用される。これらの公表物の開示は、本発明が属する当該技術の状態をより完全に記述するべく本明細書中に引用によってここに組み入れられている。
【実施例】
【００２２】
実験
材料および方法
動物
実験開始時に体重２８０〜３００ｇである実験に未使用のオス・アルビノＷｉｓｔａｒラット（ＷＵ；Ｈａｒｌａｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）が使用された。ラットは、一定の周囲温度（２１±１℃）、一定湿度（６０±１５％）および明／暗リズム（７ａ．ｍ．から７ｐ．ｍ．まで点灯）の条件下、木材削り屑の層を含有するＭａｃｒｏｎの個別換気ケージ（２５ｘ４０ｘ４０ｘ２２ｃｍ）において個々に飼われた。手術後、動物は手術前の条件下で個々に飼われた。食餌（完全実験室餌料（ｃｈｏｗ））および水は、実験を通じて自由に摂取された。
【００２３】
外科手術
ラットは、十二指腸の膨張を誘導するために十二指腸内にバルーンカテーテルを、そして腹部の筋電図（ＥＭＧ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）および身体活動（ｂｏｄｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を研究するために遠隔測定送信器を装着された。手術は、フェンタニル／フルアニゾーン（ｆｌｕａｎｉｓｏｎｅ）麻酔（Ｈｙｐｎｏｒｍ（Ｒ），Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ；０．１ｍｌ／１００ｇ体重（ＢＷ），筋肉内）および筋弛緩剤として塩酸ミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ）（Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（Ｒ），Ｈｏｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｍｉｊｄｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；０．０５ｍｌ，腹腔内（ｉｐ））の下で実施された。筋弛緩剤が注射される前に、ラットにおいてフェンタニル麻酔の鎮痛効果がその足および角膜反射の欠如をチェックすることによって試験された。通常、疼痛応答の完全欠如は１０分後に現れ、次いで筋弛緩剤が注射された。外科手術は感染の危険を最小にするために無菌層流キャビネット内で実施された。縦の小切開が腹の前部の白線において行われた。自家製のシリコーン・バルーンカテーテル（ｉ．ｄ．１．０２ｍｍ／ｏ．ｄ．２ｍｍ）が、若干の改変のある、Ｃｏｌｂｕｒｎら（１９８９）によって記述された操作にしたがって十二指腸内に慢性的に移植された（参照、図１）。小切開（３ｍｍ）がカテーテルの挿入のために胃壁に作られ、次にこのカテーテルは、十二指腸中に案内されて丁度バルーンカテーテル上の小さい節が胃壁を横断するようにした。次いで、胃壁はカテーテルを固定するために２つの節の間で固く縫合された。バルーンカテーテルの他方の末端は頭蓋まで皮下に潜り込ませ、ここでそれは９０°ループをもつコネクター（Ｂｉｌａｎｅｙ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に固定された。それは歯科用セメント（Ｄｅｎｔｉｍｅｘ，ＢＶ，Ｚｅｉｓｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により頭蓋に固定された。双極電極対と血液カテーテルからなる遠隔測定送信器（ＴＬ１１Ｍ２−Ｃ５０−ＰＸＴ，Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＵＳＡ）は、ラットの腹腔内に慢性的に移植された。電極の非絶縁チップ（ステンレス鋼ワイヤーの螺旋；φ０．４５ｍｍ，８ｍｍ）が、ＥＭＧ測定のために腹筋中に並行に（電極間の隙間５ｍｍ）縫合され、一方、血液カテーテルはＭＡＰとＨＲを記録するために大腿動脈をとおして腹部大動脈まで潜り込ませた。手術後に、動物は長期作用するアヘン鎮痛剤塩酸ブプレノルフィン（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（Ｒ），Ｒｅｃｋｉｔｔ ＆ Ｃｏｌｍａｎ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ−ｕｐｏｎ−Ｈｕｌｌ，ＵＫ；０．１ｍｌ，皮下）を受けた。
【００２４】
実験計画
ラット（ｎ＝１４）は外科的に十二指腸バルーンカテーテルと遠隔測定送信器を装着され、そして１２日間手術から回復させた。回復期間中、動物は体重測定と慣らし目的のために毎日手で扱われた。ラットは実験操作に慣らされた（実験前２回）。実験の間、ＥＭＧ、身体活動、ＭＡＰおよびＨＲを、十二指腸膨張の前（基準線）、間および後に同時および連続して記録した。基準値は３０秒記録された。続いて、ラットは、３００（階段（ｓｔａｉｒｃａｓｅ） ｎ＝７）または６９０（位相（ｐｈａｓｉｃ） ｎ＝７）秒の容積固定の十二指腸膨張プロトコールを受けた（下記参照）。その後、後記録がその他に１２０（階段）または３００（位相）秒実施された。
【００２５】
本研究者らのモデルを評価するために、さらなる実験がラットの新たな群を用いて実施された。位相十二指腸膨張の３０分前に、ラットはモルフィン（０．３（ｎ−８），１．５（ｎ−７）または３（ｎ−８）ｍｇ／ｋｇ体重）または生理食塩水（ｎ−８）をｉｐ注射された。
【００２６】
このモデル（以降、受動的回避試験と呼ばれる）を評価する最終実験では、１２匹のラットが外科的に十二指腸バルーンカテーテルを装着され、そして１２日間手術から回復させた。これらの動物は体重測定と慣らし目的のために毎日手で扱われた。受動的回避試験では、台を降りる（ｓｔｅｐ−ｄｏｗｎ）までの潜伏時間が記録された。
【００２７】
全実験は、８ａ．ｍ．〜１２ｐ．ｍ．間の２４時間周期の照明期においてホームケージで実施された。実験後、全ラットはペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（Ｒ），Ｓａｎｏｆｉ，Ｂｅｌｇｉｕｍ；６０ｍｇ／ｍｌ，ｉｐ）の過剰用量（０．５ｍｌ）によって殺され、解剖され、そして感染について肉眼的に点検された。いずれの動物においても何らの感染兆候も見いだせなかった。
【００２８】
十二指腸の膨張
可変の容積を固定した膨張が、ラットを拘束することなくホームケージの外側から与えられるように、基準線の記録前４５分に、バルーンカテーテルの頭蓋コネクターが、注射器を備えた流体を満たした長い導管（ｌｏｎｇ−ｌｉｎｅ）（１ｍ；ポリエチレンチューブ材，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＫ）に接続された。この慣らし期間中、ラットは眠ったままであり、そこでストレスのない基準線記録が開始された。２つのプロトコールが使用された：１）階段膨張：バルーンは０．１から始まって０．６ｍｌまで、０．１ｍｌづつ（各３０秒）の容積を増加しつつ膨張された；２）位相膨張：５分の膨張させない間隔を休止しつつ３０秒間０．１，０．３および０．５ｍｌの膨張。
【００２９】
行動測定
実験の間、ホームケージにおいて十二指腸膨張に対する行動応答が実験者によって記録された。次の行動スコアが使用された：睡眠、覚醒、敏捷、震え、探り、腹部領域の毛づくろい、腹部の攣縮、伸張行動（胴の伸張および背の弓なりの反りを伴う後肢の過伸展）および静止。階段モデルでは、不快（震え、探り）および／または疼痛（腹部領域の毛づくろい、伸張および静止）行動を含む閾値（膨張容積（ｍｌ））が決定された。
【００３０】
受動的回避試験
十二指腸膨張が嫌悪として知覚されたか否かを評価するために、ラット（ｎ＝１２）を受動的回避試験に曝露した。１日目に、ラットを大きい広場（φ８０ｃｍ）内に位置する小さい台上に置いた。ラットが台を降りた時に、それを広場から除いた。慣らしの目的では、この操作が各ラットについて１０分間隔で９回の学習足跡（ｔｒａｉｌ）において反復された。ラットが台から降りなかった場合には、それを１５０秒後に除いた。翌日、同じラットを同じ操作に従わせる（膨張なし、対照群；ｎ＝６）か、または台を降りた直後に５秒間０．６ｍｌの十二指腸膨張を受けさせた（ｎ＝６）。この操作が各ラットについて１０分間隔で９回の学習足跡において反復された。台を降りる潜伏時間の増加が疼痛知覚の増大についての指示として使用できる。
【００３１】
遠隔測定
身体活動は、動物がケージを動き回るにつれて発生する送信器の信号強度における変化を検出することによって遠隔測定により測定された。ＥＭＧ、身体活動、ＭＡＰおよびＨＲは、データ取得プログラムＡＲＴ２．２（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＵＳＡ）によって登録された。生のＥＭＧ活性が波形（１０００Ｈｚの周波数において）として連続的に収集され、５０Ｈｚ以下を濾波して運動の混信を除き、そしてＳｐｉｋｅ２、バージョン４．１１（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）によって完全に整流（ｒｅｃｔｉｆｙ）された。整流したＥＭＧから、曲線下の面積（ＡＵＣ；ｍＶ ｘ ｓｅｃ）および最大値（ＥＭＧｍａｘ；ｍＶ）が解析された。階段モデルでは、基準線ＥＭＧ振幅における増減を含む閾値（膨張容積（ｍｌ））が決定された。
【００３２】
統計学
膨張閾値（ｍｌ）、ＥＭＧデータ（基準線に対する％）、総活動（ｇｒｏｓｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ）（カウント／分）、ＭＡＰ（ｍｍＨｇ）およびＨＲ（拍／分）は平均値±ＳＥＭとして示される。各単独ラットの心臓血管データは、１基準線および１膨張期間当たり１ポイントに対して平均され、その後、統計学的分析が一元分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖａｒｉａｎｃｅ）（ＡＮＯＶＡ）およびｐｏｓｔ−ｈｏｃ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ検定によって実施された。モルフィン実験では、反復測定による２因子多元ＡＮＯＶＡ（ＭＡＮＯＶＡ）が使用された。＜０．０５のＰ値が有意であると考えられた。
【００３３】
位相膨張プロトコールでは、１匹のラットが信号伝達の不備により心臓血管データにおける統計学的分析について除外された。
【００３４】
結果および検討
階段モデル
行動および内蔵運動応答
十二指腸の階段膨張は０．２ｍｌの容積において始まる「不快」行動（震え、探り）を起こした。より高い容積（０．４〜０．６ｍｌ）では、ラットはさらに「疼痛」行動（腹部領域の毛づくろい、伸張、静止）を示した（図２および３）。腹部攣縮は疼痛に関する行動の発生前に示された。図４は、階段膨張の前（基準）、間（０．１〜０．６ｍｌ）および後の整流したＥＭＧ信号を濾波した生の個々の追跡の例を示す。「活発な」行動（震え、探り、毛づくろい、腹部痙攣）はＥＭＧ振幅における有意な増加を伴ったが、一方、より高い膨張容積（０．４〜０．６ｍｌ）における伸張行動は基準線のＥＭＧ信号の減少において反映された（図３および４）。
【００３５】
階段膨張はＥＭＧｍａｘおよびＡＵＣにおいて容積依存の増加を生じた（図５）。ＥＭＧｍａｘ（Ｆ（６，４８）＝２．９，ｐ＜０．０５）およびＡＵＣ（Ｆ（６，４８）＝３．１，ｐ＜０．０５）における一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は、０．２（ｐ＜０．０５），０．３（ｐ＜０．０５），０．４（ｐ＜０．０５），０．５（ｐ＜０．００５）および０．６（ｐ＜０．００５）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＡＵＣおよびＥＭＧｍａｘにおける有意な増加を表した。
【００３６】
心臓血管の応答
十二指腸の階段膨張はＭＡＰにおいて容積依存の増加を生じた（図６Ａ）。ＭＡＰにおける一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し（Ｆ（６，４８）＝２２．６，ｐ＜０．０００１）、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は０．３（ｐ＜０．００５），０．４（ｐ＜０．０００１），０．５（ｐ＜０．０００１）および０．６（ｐ＜０．０００１）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＭＡＰにおける有意な増加を表した。
【００３７】
十二指腸の階段膨張はＨＲにおいて容積依存の増加を生じた（図６Ｂ）。ＨＲにおける一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し（Ｆ（６，４８）＝３．９，ｐ＜０．００５）、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は０．３（ｐ＜０．０５），０．４（ｐ＜０．０１），０．５（ｐ＜０．００５）および０．６（ｐ＜０．０１）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＨＲにおける有意な増加を表した。
【００３８】
関係 内蔵運動−偽感情的応答
図７は、階段膨張における平均ＭＡＰとＥＭＧｍａｘ（ＭＡＰ＝６３ ＥＭＧｍａｘ＋１０９，ｒ＝０．９）またはＡＵＣ（ＭＡＰ＝１４３ ＡＵＣ＋８７，ｒ＝０．８）との間の正の相関を示す。また、平均ＭＡＰはＨＲ（ＨＲ＝１．２ ＭＡＰ＋２４２，ｒ＝０．９）と正の相関を示し、そして平均ＨＲはＥＭＧｍａｘ（ＨＲ＝７５ ＥＭＧｍａｘ＋３７５，ｒ＝０．８）およびＡＵＣ（ＨＲ＝１８５ ＡＵＣ＋３４３，ｒ＝０．８）と正の相関を示した；データ未掲載。
【００３９】
位相モデル
行動および内蔵運動応答
十二指腸の位相膨張は０．３および０．５ｍｌの容積において「不快」および「疼痛」行動を起こした（図８）。伸張行動は階段プロトコールにおいて示したように基準のＥＭＧ振幅の低下において一層少なく反映された（図９参照）。位相膨張はＥＭＧｍａｘおよびＡＵＣにおいて容積依存の増加を生じた（図１０）。ＥＭＧｍａｘ（Ｆ（３，２７）＝４．４，ｐ＜０．０５）およびＡＵＣ（Ｆ（３，２７）＝３．８，ｐ＜０．０５）における一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は、０．３（ｐ＜０．０５），および０．５（ｐ＜０．０１）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＡＵＣおよびＥＭＧｍａｘにおける有意な増加を表した。
【００４０】
心臓血管の応答
十二指腸の位相膨張はＭＡＰにおいて容積依存の増加を生じた（図１１Ａ）。ＭＡＰにおける一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し（Ｆ（３，２３）＝１１．８，ｐ＜０．０００１）、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は０．５（ｐ＜０．００５）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＭＡＰにおける有意な増加を表した。
【００４１】
位相膨張はＨＲにおいて容積依存の増加を生じた（図１１Ｂ）。ＨＲにおける一元ＡＮＯＶＡは有意性を示し（Ｆ（３，２３）＝５．８，ｐ＜０．００５）、そしてｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は０．３（ｐ＜０．００５）および０．５（ｐ＜０．０５）ｍｌ膨張容積において基準線に比較してＨＲにおける有意な増加を表した。
【００４２】
関係 内蔵運動−偽感情的応答
図１２は、位相膨張における平均ＭＡＰとＥＭＧｍａｘ（ＭＡＰ＝２６ ＥＭＧｍａｘ＋１０１，ｒ＝０．８）またはＡＵＣ（ＭＡＰ＝６４ ＡＵＣ＋９０，ｒ＝０．８）との間の正の相関を示す。また、平均ＭＡＰはＨＲ（ＨＲ＝１．５ ＭＡＰ＋２０４，ｒ＝０．７）と正の相関を示し、そして平均ＨＲはＥＭＧｍａｘ（ＨＲ＝６７ ＥＭＧｍａｘ＋３４７，ｒ＝０．９８）およびＡＵＣ（ＨＲ＝１５２ ＡＵＣ＋３２１，ｒ＝０．９５）と正の相関を示した；データ未掲載。
【００４３】
モルフィン実験
モルフィンによる前処置は膨張で誘導される疼痛行動（伸張行動、腹部領域の毛づくろい、静止；ｐ＜０．０００１、データ未掲載）を抑制した。
【００４４】
モルフィン処置は用量依存的にＥＭＧｍａｘにおける膨張誘導の増加を低下させ、ＡＵＣにおける膨張誘導の増加を抑制した（図１３）。ＭＡＮＯＶＡは、ＥＭＧｍａｘ（Ｆ（３，２７）＝４．８，ｐ＜０．０１）およびＡＵＣ（Ｆ（３，２７）＝４．３，ｐ＜０．０５）において有意な処置効果を、ＥＭＧｍａｘ（Ｆ（２，２６）＝１４．９，ｐ＜０．０００１）およびＡＵＣ（Ｆ（２，２６）＝１０．８，ｐ＜０．０００５）において有意な処置効果を、そしてＥＭＧｍａｘ（Ｆ（６，５２）＝３．０，ｐ＜０．０５）およびＡＵＣ（Ｆ（６，５２）＝２．８，ｐ＜０．０５）において有意な膨張ｘ処置相互作用を表した。ｐｏｓｔ−ｈｏｃＭＡＮＯＶＡは、０．３，１．５および３ｍｇ／ｋｇの用量におけるモルフィン処置によってＥＭＧｍａｘの有意な減少を示した（ｐ＜０．０５）。ｐｏｓｔ−ｈｏｃＭＡＮＯＶＡは、１．５および３ｍｇ／ｋｇの用量におけるモルフィン処置によってＡＵＣの有意な減少（ｐ＜０．０５）を、そして０．３ｍｇ／ｋｇのモルフィン処置によってＡＵＣ低下の傾向（ｐ＝０．０７）を示した。
【００４５】
受動的回避試験
急性の十二指腸侵害受容と中枢性の疼痛知覚を伝達する求心性経路を評価するために、疼痛に対する動物の行動応答を研究することができる。この研究では、本研究者らは受動的回避試験を用いて有害に関する行動を評価した。前記研究と一致して、我々の研究は、十二指腸膨張が台を降りるまでの潜伏時間を増加することを示している（図１４は２日目の受動的回避試験におけるラットの台を降りるまでの潜伏時間を示す。０．６ｍｌの容積による十二指腸膨張が、膨張させなかったラットに比較して降りるまでの潜伏時間における有意な増加をもたらした（Ｆ（１，１０）＝７．３，ｐ＜０．０５））。前述の行動データとともに、本研究は、本動物モデルにおける十二指腸膨張が有害な嫌悪刺激として知覚されることを示している。
【００４６】
結論
本データは、電波遠隔測定法が、知覚のある自由に運動するラットにおいて内蔵痛に対する内蔵運動と心臓血管の応答を連続的および同時に、付加的なハンドリングに関するストレスまたは拘束のストレスなしに測定するのに十分な道具であることを示している。十二指腸膨張は、ラットにおいて「不快」と「疼痛」行動および容積に依存する内蔵運動と心臓血管応答を誘導した。
【００４７】
階段膨張モデルは、十二指腸膨張に対する嫌悪行動（腹部領域の毛づくろい、伸張）、内蔵運動（腹部の攣縮、ＥＭＧ振幅とＡＵＣにおける増大）および偽感情的（ＭＡＰおよびＨＲ）応答の閾値を研究するために適当である。十二指腸膨張に対する心臓血管と内蔵運動の応答はともに内蔵知覚の有益な手段であり、そして薬物による両応答の撤廃は抗侵害受容の有効性を予見させる。両階段および位相膨張モデルは、内蔵の侵害受容を逆転させる新規な薬物学的化合物の効力を研究するために適当である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】未膨張および膨張状態におけるシリコーン・バルーンカテーテルの胃十二指腸内部分の図面。
【図２】膨張容積（ｍｌ）の階段増加によって誘導される総活動（カウント／分）における変化。各膨張期間において行動観察事項が示される。ｂａｓ＝基準線およびｐｏｓｔ＝膨張後期間。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図３】不快行動、疼痛行動を誘導する膨張の閾値容積は基準線ＥＭＧ信号において増加および減少する。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図４】階段膨張（０．１〜０．６ｍｌ）の前、間および後における生の、濾波、整流したＥＭＧ波形の個々の軌跡。
【図５】膨張容積（ｍｌ）の階段増加によって誘導される、基準線（１００％）に対するパーセンテージとしてのＥＭＧの最大振幅（ＭＡＸ）および曲線下面積（ＡＵＣ）における変化。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図６】膨張容積（ｍｌ）の階段増加によって誘導される、平均動脈圧（ＭＡＰ（ｍｍＨｇ））および心拍数（ＨＲ（拍／分））における変化。各膨張期間において行動観察事項が示される。ｂａｓ＝基準線およびｐｏｓｔ＝膨張後期間。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図７】階段膨張モデルにおける平均動脈圧（ＭＡＰ（ｍｍＨｇ））とＭＡＸ（ｍＶ）またはＡＵＣ（ｍＶｘ秒）との間の相関関係。
【図８】膨張容積（ｍｌ）の位相増加によって誘導される総活動（カウント／分）における変化。各膨張期間において行動観察事項が示される。ｂａｓ＝基準線およびｉｎｔ＝未膨張期間。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図９】位相膨張（０．１，０．３および０．５ｍｌ）の前、間および後における生の、濾波、整流したＥＭＧ波形の個々の軌跡。
【図１０】膨張容積（ｍｌ）の位相増加によって誘導される、基準線（１００％）に対するパーセンテージとしてのＥＭＧの最大振幅（ＭＡＸ）および曲線下面積（ＡＵＣ）における変化。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図１１】膨張容積（ｍｌ）の位相増加によって誘導される、平均動脈圧（ＭＡＰ（ｍｍＨｇ））および心拍数（ＨＲ（拍／分））における変化。各膨張期間において行動観察事項が示される。ｂａｓ＝基準線およびｐｏｓｔ＝膨張後期間。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図１２】位相膨張モデルにおける平均動脈圧（ＭＡＰ（ｍｍＨｇ））とＭＡＸ（ｍＶ）またはＡＵＣ（ｍＶｘ秒）との間の相関関係。
【図１３】モルフィン（０．３，１．５および３ｍｇ／ｋｇ）による前処置後の、膨張容積（ｍｌ）の位相増加によって誘導される、基準線（１００％）に対するパーセンテージとしてのＥＭＧの最大振幅（ＭＡＸ）および曲線下面積（ＡＵＣ）における変化。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【図１４】９回の足跡（ｔｒａｉｌ）について広い場所内の小さい台に曝露された膨張（０．６ｍｌ）および非膨張ラットの台を降りるまでの潜伏時間（秒）。データは平均値±ＳＥＭとして示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールを含んでなる、内蔵痛を測定するための動物モデル。
【請求項２】
バルーンカテーテルが移植可能なバルーンカテーテルである、請求項１に記載の動物モデル。
【請求項３】
移植可能なバルーンカテーテルが、好ましくはカテーテルを固定するための２個の節からなる固定手段を含有する、請求項２に記載の動物。
【請求項４】
バルーンカテーテルが十二指腸内に移植される、請求項２に記載の動物。
【請求項５】
移植可能なセンサーモジュールが複数の入力信号を受けることができる、先行請求項のいずれかに記載の動物。
【請求項６】
移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動と偽感情的応答の両方を受け取るようにセットされている、請求項５に記載の動物。
【請求項７】
移植可能なセンサーが少なくとも２個の入力ポートを含有する、請求項５に記載の動物。
【請求項８】
移植可能なセンサーが双極電極対と血液カテーテルに連結される、請求項５に記載の動物。
【請求項９】
弾性材料がチューブの末端（４）から最も近い位置（３）において生物適合性チューブ材に取り付けられていることを特徴とする、一端を弾性材料（２）で閉じられた生物適合性チューブ材（１）からなるバルーンカテーテル。
【請求項１０】
弾性材料がまた生物適合性チューブ材の末端（５）に取り付けられ、そして該チューブ材末端が堅く密閉され（６）、さらに取り付け点（３）から遠い方に多数の穴（７）を含有する、請求項９に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１】
チューブの末端から最も近くに位置される固定手段をさらに含有する、請求項９または１０に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１つに記載のバルーンカテーテル；
経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュール；および
遠隔測定した信号をモニターし、処理することができる外部モジュール：
を含んでなる内蔵痛を測定するためのシステム。
【請求項１３】
バルーンカテーテルが試験動物の十二指腸内に移植され；そして移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動と偽感情的応答の両方を受け取るように組み立てられている、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
バルーンカテーテルの最も近い末端をとおして膨張媒質の測定された容積を導入するための手段をさらに含有する、請求項１２または１３に記載のシステム。
【請求項１５】
膨張媒質の測定された容積を導入するための手段が注射器を含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
バルーンカテーテル；経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュール；双極電極対；および血液カテーテルを含んでなる、請求項１に記載の動物を作成するためのキット。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールを含んでなる、内蔵痛を測定するための動物モデル。
【請求項２】
バルーンカテーテルが移植可能なバルーンカテーテルである、請求項１に記載の動物モデル。
【請求項３】
移植可能なバルーンカテーテルが、好ましくはカテーテルを固定するための２個の節からなる固定手段を含有する、請求項２に記載の動物。
【請求項４】
バルーンカテーテルが十二指腸内に移植される、請求項２に記載の動物。
【請求項５】
移植可能なセンサーモジュールが複数の入力信号を受けることができる、先行請求項のいずれかに記載の動物。
【請求項６】
移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動と偽感情的応答の両方を受け取るようにセットされている、請求項５に記載の動物。
【請求項７】
移植可能なセンサーが少なくとも２個の入力ポートを含有する、請求項５に記載の動物。
【請求項８】
移植可能なセンサーが双極電極対と血液カテーテルに連結される、請求項５に記載の動物。
【請求項９】
弾性材料（２）がチューブの末端（４）から最も近い位置（３）および生物適合性チューブ材（１）の末端（５）において生物適合性チューブ材に取り付けられ、そして該チューブ材末端が堅く密閉され（６）、さらに取り付け点（３）から遠い方に多数の穴（７）を含有し、そして該バルーンカテーテルがチューブの末端から最も近くに位置される固定手段を含有することを特徴とする、一端において該弾性材料で閉じられた該生物適合性チューブ材からなるバルーンカテーテル。
【請求項１０】
請求項９に記載のバルーンカテーテル；
経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュール；および
遠隔測定した信号をモニターし、処理することができる外部モジュール：
を含んでなる内蔵痛を測定するためのシステム。
【請求項１１】
バルーンカテーテルが試験動物の十二指腸内に移植され；そして移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動と偽感情的応答の両方を受け取るようにセットされている、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
バルーンカテーテルの最も近い末端をとおして膨張媒質の測定された容積を導入するための手段をさらに含有する、請求項１０または１１に記載のシステム。
【請求項１３】
膨張媒質の測定された容積を導入するための手段が注射器を含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
バルーンカテーテル；経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュール；双極電極対；および血液カテーテルを含んでなる、請求項１に記載の動物を作成するためのキット。
【請求項１】
バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールを含んでなる、内蔵痛を測定するための動物モデル。
【請求項２】
バルーンカテーテルが移植可能なバルーンカテーテルである、請求項１に記載の動物モデル。
【請求項３】
移植可能なバルーンカテーテルが、好ましくはカテーテルを固定するための２個の節からなる固定手段を含有する、請求項２に記載の動物。
【請求項４】
バルーンカテーテルが十二指腸内に移植される、請求項２に記載の動物。
【請求項５】
移植可能なセンサーモジュールが複数の入力信号を受けることができる、先行請求項のいずれかに記載の動物。
【請求項６】
移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動と偽感情的応答の両方を受け取るようにセットされている、請求項５に記載の動物。
【請求項７】
移植可能なセンサーが少なくとも２個の入力ポートを含有する、請求項５に記載の動物。
【請求項８】
移植可能なセンサーが双極電極対と血液カテーテルに連結される、請求項５に記載の動物。
【請求項９】
弾性材料がチューブの末端（４）から最も近い位置（３）において生物適合性チューブ材に取り付けられていることを特徴とする、一端を弾性材料（２）で閉じられた生物適合性チューブ材（１）からなるバルーンカテーテル。
【請求項１０】
弾性材料がまた生物適合性チューブ材の末端（５）に取り付けられ、そして該チューブ材末端が堅く密閉され（６）、さらに取り付け点（３）から遠い方に多数の穴（７）を含有する、請求項９に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１】
チューブの末端から最も近くに位置される固定手段をさらに含有する、請求項９または１０に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１つに記載のバルーンカテーテル；
経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュール；および
遠隔測定した信号をモニターし、処理することができる外部モジュール：
を含んでなる内蔵痛を測定するためのシステム。
【請求項１３】
バルーンカテーテルが試験動物の十二指腸内に移植され；そして移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動と偽感情的応答の両方を受け取るように組み立てられている、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
バルーンカテーテルの最も近い末端をとおして膨張媒質の測定された容積を導入するための手段をさらに含有する、請求項１２または１３に記載のシステム。
【請求項１５】
膨張媒質の測定された容積を導入するための手段が注射器を含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
バルーンカテーテル；経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュール；双極電極対；および血液カテーテルを含んでなる、請求項１に記載の動物を作成するためのキット。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンカテーテルおよび経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュールを含んでなる、内蔵痛を測定するための動物モデル。
【請求項２】
バルーンカテーテルが移植可能なバルーンカテーテルである、請求項１に記載の動物モデル。
【請求項３】
移植可能なバルーンカテーテルが、好ましくはカテーテルを固定するための２個の節からなる固定手段を含有する、請求項２に記載の動物。
【請求項４】
バルーンカテーテルが十二指腸内に移植される、請求項２に記載の動物。
【請求項５】
移植可能なセンサーモジュールが複数の入力信号を受けることができる、先行請求項のいずれかに記載の動物。
【請求項６】
移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動と偽感情的応答の両方を受け取るようにセットされている、請求項５に記載の動物。
【請求項７】
移植可能なセンサーが少なくとも２個の入力ポートを含有する、請求項５に記載の動物。
【請求項８】
移植可能なセンサーが双極電極対と血液カテーテルに連結される、請求項５に記載の動物。
【請求項９】
弾性材料（２）がチューブの末端（４）から最も近い位置（３）および生物適合性チューブ材（１）の末端（５）において生物適合性チューブ材に取り付けられ、そして該チューブ材末端が堅く密閉され（６）、さらに取り付け点（３）から遠い方に多数の穴（７）を含有し、そして該バルーンカテーテルがチューブの末端から最も近くに位置される固定手段を含有することを特徴とする、一端において該弾性材料で閉じられた該生物適合性チューブ材からなるバルーンカテーテル。
【請求項１０】
請求項９に記載のバルーンカテーテル；
経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュール；および
遠隔測定した信号をモニターし、処理することができる外部モジュール：
を含んでなる内蔵痛を測定するためのシステム。
【請求項１１】
バルーンカテーテルが試験動物の十二指腸内に移植され；そして移植可能なセンサーモジュールが試験動物の内蔵運動と偽感情的応答の両方を受け取るようにセットされている、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
バルーンカテーテルの最も近い末端をとおして膨張媒質の測定された容積を導入するための手段をさらに含有する、請求項１０または１１に記載のシステム。
【請求項１３】
膨張媒質の測定された容積を導入するための手段が注射器を含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
バルーンカテーテル；経皮的に遠隔測定する機能をもつ移植可能なセンサーモジュール；双極電極対；および血液カテーテルを含んでなる、請求項１に記載の動物を作成するためのキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ−Ｂ】
【図６Ａ−Ｂ】
【図７Ａ−Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ−Ｂ】
【図１１Ａ−Ｂ】
【図１２Ａ−Ｂ】
【図１３Ａ−Ｂ】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ−Ｂ】
【図６Ａ−Ｂ】
【図７Ａ−Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ−Ｂ】
【図１１Ａ−Ｂ】
【図１２Ａ−Ｂ】
【図１３Ａ−Ｂ】
【図１４】
【公表番号】特表２００６−５０２８３０（Ｐ２００６−５０２８３０Ａ）
【公表日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０１２８６（Ｐ２００５−５０１２８６）
【出願日】平成１５年１０月１３日（２００３．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１３２９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３４９０１
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１３日（２００３．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１３２９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３４９０１
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]