制御冷却による滅菌方法
本発明は、オートクレーブチャンバ（１）内の充填済み容器の滅菌方法（１００）に関し、滅菌段階（１０２）および冷却段階（１０３）を含む。滅菌段階（１０２）は、前記容器の中身を滅菌するのに十分な時間にわたり、１０５〜１４０℃の範囲の温度で充填済み容器を滅菌することを含む。冷却段階（１０３）は、前記チャンバ（１）内に存在するすべての容器の最高温度を有すると予測される前記充填済み容器のうちの１つの容器温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを監視することと、前記チャンバ（１）内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを監視することと、温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ−Ｔｃｈが前記冷却段階（１０３）中に所定値未満に維持されるようにチャンバ温度Ｔｃｈを制御することとを含む。さらに、本発明は、充填済み容器の滅菌方法に用いられるオートクレーブに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滅菌段階および冷却段階を含む、オートクレーブチャンバ内の充填済み容器の滅菌方法に関する。さらに、本発明は、充填済み容器の滅菌用のオートクレーブに関する。
【背景技術】
【０００２】
注射可能な薬物および静脈注射用の溶液の調製には、人および動物が細菌およびウイルス等の微生物に晒される危険を低減するかまたはなくすために、高い滅菌レベルが必要である。充填済み容器の滅菌のために広く用いられている方法は、オートクレーブ、たとえば蒸気／空気式オートクレーブおよび循環水式オートクレーブである。
【０００３】
液体、ゲル状またはペースト状の医薬製品または生物学的製剤を含む、充填済みプラスチック製注射器、容器およびバイアルは、通常、オートクレーブ内に配置され、温度が約１２１℃に達するまで、蒸気または過熱水に晒される。この温度は、中身を滅菌するのに十分な時間にわたって維持される。
【０００４】
充填済み容器が加熱される際、その中に収容されている流体または製剤は、飽和圧力、すなわち、流体または製剤の一部が蒸発する、所与の温度の最大圧力まで蒸発する。温度が上昇するに従い、容器の内圧、すなわち容器内の初期圧力と飽和圧力との和が増大する。
【０００５】
このような内圧によってもたらされる変形を回避するために、通常、支持圧力が導入される。
【０００６】
滅菌に続き、充填済み容器には冷却ステップが施される。冷却中、オートクレーブチャンバ内の温度は、容器内の温度がチャンバ温度より実質的に高くなるように低下する。結果として、個々の容器とオートクレーブチャンバとの圧力差が生成される。
【０００７】
たとえばガラス製の容器はこうした圧力差に耐えることができるが、プラスチック製の充填済み注射器および容器は著しい圧力差に耐えることができない。
【０００８】
オートクレーブにおける滅菌の前に、必要な滅菌時間、最高温度および最大圧力とともに、オートクレーブ内の充填済み容器の配置等、いくつかのパラメータを広範囲に確認しなければならない。
【０００９】
通常、チャンバ内の最も温度が高い位置が特定され、この位置に配置される容器内に温度センサが配置される。
【００１０】
しかしながら、チャンバ内の個々の容器は異なる温度に晒される可能性があり、冷却中、個々の容器とチャンバとの間に生成される圧力差は著しく変化する可能性がある。結果として、いくつかの容器は、他の容器より変形しやすくなる。さらに、個々の容器間の温度差により、Ｆ０値、すなわち個々の容器間の微生物不活性化能力が変動することになる可能性がある。熱への露出過度に影響を受けやすい活性剤を含む製品は、注意深く監視されなければならず、個々の容器のＦ０値を一貫して、すなわち特定の範囲内に維持することが重要である。
【００１１】
これまで、滅菌方法の冷却段階は、多くの場合、適切な温度勾配、すなわち、滅菌されている液体、充填体積および容器材料によって決まる可能性がある単位時間当たりの所定温度低下を選択することによって確定される。
【００１２】
しかしながら、温度および圧力は、オートクレーブ内の個々の容器間で依然として著しく変化する可能性がある。結果として、Ｆ０値は異なる可能性があり、冷却中、いくつかの容器が依然として変形しやすくなる可能性がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の１つの目的は、冷却中の変形を防止することができると同時に、個々の充填済み容器間のＦ０値の変動を低減する、滅菌方法を提供することである。
【００１４】
この目的は、添付の特許請求の範囲による滅菌方法によって達成される。
【００１５】
したがって、一態様では、本発明は、滅菌段階および冷却段階を含むオートクレーブチャンバ内の充填済み容器の滅菌方法に関する。滅菌段階は、容器の中身を滅菌するのに十分な時間にわたって、１０５〜１４０℃の範囲の温度で充填済み容器を滅菌するステップを含む。
【００１６】
冷却段階は、
チャンバ内に存在するすべての容器の最高温度を有すると予測される充填済み容器の容器温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを監視するステップと、
チャンバ内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを監視するステップと、
温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ−Ｔｃｈが冷却段階中に所定値未満に維持されるように、チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップと
を含む。
【００１７】
オートクレーブ内での充填済み容器の滅菌は、通常、加熱するステップ、滅菌するステップおよび冷却するステップを含む。
【００１８】
加熱および滅菌中、蒸気／空気混合物または過熱水等の滅菌媒体を、滅菌対象の物品全体にわたって循環させることができる。蒸気／空気混合物である滅菌媒体の場合、循環を、たとえば、オートクレーブ内に取り付けられた１つまたは複数のファンによって達成することができる。
【００１９】
温度が、通常、室温から１０５〜１４０℃、通常は１２１℃の滅菌温度まで上昇するに従い、容器の中身の一部が飽和圧力に対して蒸発する。
【００２０】
容器内圧によってもたらされる容器の破裂／変形を回避するために、通常、支持圧力が加えられる。飽和蒸気圧は、容器内の温度によって決まり、所望のレベルを、たとえば蒸気テーブルを使用することによって計算することができる。
【００２１】
通常は１０〜２０分間に発生する滅菌段階の完了後、容器は冷却段階におかれる。これを、加熱手段、たとえば滅菌媒体を冷却するためにオートクレーブ内に存在する熱交換器に冷却水を加えることによって達成することができる。
【００２２】
本発明によるプロセスでは、チャンバ内に存在するすべての容器の最高温度を有するものと予測される充填済み容器の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘが監視される。
【００２３】
所与の滅菌方法に対してオートクレーブを用いる前にオートクレーブに対して通常実行される確認プロセス中、チャンバ内の最も温度が高い位置が特定され、この位置に配置される容器の温度を検知するように、温度検知手段が設けられる。
【００２４】
同時に、チャンバ内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを監視することができ、温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘ−Ｔｃｈを計算することができる。
【００２５】
本発明者らは、冷却段階中にΔＴが所定値未満に維持されるように温度を制御することによって、より制御された冷却を達成することができることを発見した。
【００２６】
冷却段階中、温度が低下する時、チャンバ温度は充填済み容器の内部温度より高速に低下する。したがって、チャンバ温度は、常に、容器内の温度より低くなる。
【００２７】
チャンバと最高温度を有すると予測される容器との温度差を所定値未満で維持するように、チャンバ内の滅菌媒体の温度を制御することによって、残りの容器の間のいかなる温度差も、特定の範囲内かつ所定の値未満に維持される。
【００２８】
これには、個々の容器とチャンバとの温度差がより一貫して維持されるという利点がある。
【００２９】
結果として、個々の容器とチャンバとの間に生成される圧力差をより正確に制御することができ、容器の変形を防止することができる。さらに、Ｆ０値、すなわち個々の容器間の微生物不活性化能力を調和させることができ、それを特定の範囲内に維持することができる。これは、特に、熱の露出過度の影響を受けやすくかつＦ０値の大幅な変動を許容しない敏感な製品の滅菌中に非常に有利である。
【００３０】
本発明の方法により、冷却中に容器の変形を防止する安全かつ頑強な方法が可能となる。
【００３１】
実施形態では、ΔＴを３０℃未満、たとえば１０℃未満とすることができる。
【００３２】
実施形態では、チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップは、
Ｔｃｈを第１の所定閾値温度と比較するステップと、
Ｔｃｈが第１の閾値温度より高い場合は、温度差が第１の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと、
Ｔｃｈが第１の閾値温度より低い場合は、温度差が第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと
を含む。
【００３３】
滅菌段階の完了後、すなわち冷却段階の開始時、加熱された容器は、冷却段階の終了時より温度および圧力の変動の影響を受けやすい。
【００３４】
第１の所定閾値温度を、上述した確認プロセス中に確定することができる。滅菌される製品ならびに使用される容器および容器装填材料に応じて、この第１の閾値温度を変更することができる。
【００３５】
実施形態では、第１の所定閾値温度を８０〜１１０℃の範囲とすることができる。
【００３６】
チャンバ温度が第１の閾値温度を上回る場合、すなわち冷却段階の第１の部分の間、温度差は第１の所定値未満に維持されるべきである。この第１の部分の間、容器は変形およびＦ０値の変動により影響を受けやすいため、温度差は比較的小さく維持されるべきである。
【００３７】
しかしながら、チャンバ温度が第１の閾値温度を下回る場合、すなわち冷却段階の第２の部分の間、容器は、温度変動および圧力変動の影響を受けにくく、したがって、温度差を、第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持することができる。したがって、冷却段階の第２の部分を加速させることができる。これにより、より高速な冷却段階、したがってより高速な滅菌方法が可能になる。
【００３８】
実施形態では、Ｔｃｈを制御するステップは、
Ｔｃｈを、第１の所定閾値温度より低い第２の所定閾値温度と比較するステップと、
Ｔｃｈが第２の閾値温度より低い場合は、温度差が第２の所定値より高い第３の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと
をさらに含むことができる。
【００３９】
第２の所定閾値温度を、確認プロセス中に確定することも可能である。
【００４０】
したがって、第２の所定閾値温度未満では、すなわち冷却段階の第３の部分の間は、最高温度を有することが予期される容器とチャンバとの間の温度差を実質的により大きくすることができる。したがって、冷却段階をさらに加速させることができ、それにより、より高速な滅菌方法を達成することができる。
【００４１】
別の態様では、本発明は、充填済み容器の滅菌で使用されるオートクレーブに関する。オートクレーブは、滅菌される充填済み容器を受け入れるチャンバとともに、充填済み容器を加熱し冷却する加熱および冷却手段を備える。
【００４２】
こうした加熱および冷却手段は、たとえば、滅菌方法の段階に応じて加熱流体または冷却流体のいずれかを供給する熱交換器であり得る。
【００４３】
オートクレーブは、第１の温度検知手段から温度データを取得するように構成された制御ユニットをさらに備え、第１の温度検知手段は、チャンバ内のすべての充填済み容器の最高温度を有するように予期される１つの充填済み容器の容器温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを検知する。
【００４４】
制御ユニットは、チャンバ内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを検知する第２の温度検知手段から温度データを取得するようにさらに構成される。
【００４５】
制御ユニットは、温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ−Ｔｃｈが滅菌方法の冷却段階中に所定値未満に維持されるように、Ｔｃｈを制御するように構成される。
【００４６】
本発明によるオートクレーブにより、個々の容器間のＦ０値がより一貫して維持される、制御された冷却段階が可能になる。さらに、チャンバ内に存在する、圧力の影響を受けやすい容器の変形を、防止し回避することができる。
【００４７】
実施形態では、制御ユニットを、ΔＴが３０℃未満、たとえば１０℃未満であるようにＴｃｈを制御するように適合させることができる。
【００４８】
これにより、チャンバ内の個々の容器間の内圧、したがってＦ０値の一貫性を向上させることができる。
【００４９】
実施形態では、制御ユニットを、
Ｔｃｈを第１の所定閾値温度と比較し、
Ｔｃｈが第１の閾値温度より高い場合は、温度差が第１の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御し、
Ｔｃｈが第１の閾値温度より低い場合は、温度差が第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御する
ことによって、Ｔｃｈを制御するように構成することができる。
【００５０】
したがって、チャンバ温度が第１の所定閾値温度を下回る時に、冷却段階を加速させることができる。
【００５１】
この実施形態により、より高速な滅菌方法が可能になる。
【００５２】
したがって、この第２の部分における温度差を、第１の部分の温度差より大きくすることができ、第１の部分は大きい温度差、したがって圧力差により影響を受けやすい。
【００５３】
実施形態では、第１の所定閾値温度を８０〜１１０℃の範囲とすることができる。
【００５４】
滅菌方法をさらに高速化するために、制御ユニットを、
Ｔｃｈを、第１の所定閾値温度より低い第２の所定閾値温度と比較し、
Ｔｃｈが第２の閾値温度より低い場合は、温度差が第２の所定値より高い第３の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御する
ことによって、Ｔｃｈをさらに制御するように適合させることができる。
【００５５】
したがって、チャンバ温度が第２の所定閾値温度を下回る場合、すなわち冷却段階の第３の部分の間、温度差を冷却段階の最初の２つの部分よりはるかに大きくすることができるため、冷却を加速させることができる。
【００５６】
さらなる態様によれば、上述した目的および他の目的はまた、本発明によるオートクレーブに含まれる制御ユニットで実行されると、本発明による方法のステップを実行するように構成されたコンピュータプログラムによっても達成される。
【００５７】
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下に説明する実施形態（複数可）から明らかとなり、それらを参照して解明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明の実施形態による蒸気／空気式オートクレーブを示す図である。
【図２】図１のオートクレーブで実施することができる、本発明の実施形態による滅菌方法を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明による方法を使用する滅菌を、たとえば、図１に示すように蒸気／空気式オートクレーブ（またはベンチレータオートクレーブ）内で達成することができる。
【００６０】
蒸気／空気式オートクレーブは、滅菌チャンバ１とチャンバ１内で蒸気／空気を循環させるファン２とを備えている。オートクレーブには、チャンバ１に蒸気を供給するパイプ７とチャンバ１に空気を供給するパイプ８とが設けられている。チャンバ１の底部には排水路９が配置されている。オートクレーブは、頂部に安全弁６もまた設けられている。
【００６１】
チャンバ１内には仕切り壁またはライナ４が取り付けられており、これらは、滅菌される物品１８に対する空間５を形成する。仕切り壁は、チャンバ１の外部側壁１０の各々と仕切り壁４との間に、空間１２の形態のダクトが形成されるように配置されている。仕切り壁４は、オートクレーブの床に近接している開口部を残す。ダクト１２の各々には、第１の熱交換器１１が設けられている。第１の熱交換器は、冷却流体かまたは加熱流体であり得る流体の供給および排出用のパイプ１３、１４に接続されている。
【００６２】
この設計により、空気／蒸気は確実に、上部から側部を下って（熱交換器を越えてかつチャンバ壁に接触して）、負荷を通って上昇しファン入口に戻るように循環パターンで送られる。この循環パターンにより、最適化された高速プロセスと合わせて、温度分散の均一性および一様性が確保される。
【００６３】
ファン２を、電気モータ３によって駆動することができ、オートクレーブの上壁から距離をおいて設けられる仕切り壁上部１５の後方において、チャンバ天井２４に取り付けることができる。仕切り壁上部１５は少なくとも１つの格子またはネットを備え、それは、空間５内の流体がファン２によって空間５からネットを通るように引き出されることを可能にする。
【００６４】
ファン２は、蒸気／空気を第１の熱交換器１１に向け、第１の熱交換器１１は、滅菌方法の段階に応じて蒸気／空気を加熱または冷却する役割を果たす。
【００６５】
実施形態では、オートクレーブは、ファン２に隣接しその周りを囲むように配置されている第２の熱交換器１９を備えることができる。第２の熱交換器１９は、渦巻き型の相互接続され水平に設けられた複数のパイプを備えることができる。加熱液または冷却液を、チャンバ内を循環している蒸気／空気を冷却または加熱するために、パイプ２５、２６を通して外部供給源からパイプ内を循環させることができる。
【００６６】
オートクレーブを、例示的な実施形態に関連して説明したが、いくつかの変更および適合が可能である。
【００６７】
上述したオートクレーブは、本発明による滅菌方法で使用するのに適しているが、本発明はそれに限定されないことが留意されるべきである。任意の蒸気／空気式オートクレーブ、ベンチレータオートクレーブまたは循環水式オートクレーブを使用することができる。
【００６８】
滅菌される物品が、液体、ゲル状またはペースト状医薬品、注射流体、培地等、生物学的製剤または医薬製品である場合、これらは、通常、容器内に予め充填され、最終的な容器内で滅菌される。
【００６９】
容器は、たとえば注射器、バイアル、カートリッジ、ブリスターパックであってもよく、通常、ポリエチレンまたはポリプロピレンもしくはそれらのコポリマー類等、プラスチックまたはポリマー材料からなる。
【００７０】
滅菌が開始される前、必要な滅菌時間、最高温度および最大圧力とともに、オートクレーブ内の充填済み容器の配置等のパラメータは、注意深く確認される。チャンバ内の最も温度が高い位置が特定され、この位置に配置された容器内に温度センサが配置される。
【００７１】
しかしながら、チャンバ内の個々の容器は異なる内部温度に晒される可能性があり、これにより圧力差がもたらされる可能性があり、すなわち、チャンバと個々の容器との間の圧力差が著しく変化する。
【００７２】
結果として、いくつかの容器は他の容器より変形しやすく、Ｆ０値は容器によって大幅に変化する可能性がある。
【００７３】
本発明による方法により、冷却段階中の変形を防止することができ、個々の容器間のＦ０値の一貫性が提供される。
【００７４】
ここで、図２を参照して、本発明の例示的な実施形態による滅菌方法について説明する。
【００７５】
図２は、図１に示すベンチレータオートクレーブで実行される例示的な滅菌方法１００を概略的に示す図である。図２の滅菌方法１００は、図２において概略的に示すように、加熱段階１０１、滅菌段階１０２および冷却段階１０３を含む。
【００７６】
加熱段階１０１中、チャンバ１内の滅菌媒体の温度は、周囲温度から所望の滅菌温度Ｔｓｔｅｒまで上昇する。図１のベンチレータオートクレーブでは、加熱を、通常、チャンバ１内に蒸気を放出することによって行うことができ、したがって、ベンチレータオートクレーブ内の滅菌媒体は蒸気／空気混合物である。チャンバ１内の蒸気／空気混合物の温度Ｔｃｈが、チャンバ１内の容器１８をより迅速に所望の滅菌温度Ｔｓｔｅｒにするように、場合によっては幾分かの「行過ぎ量」で、所望の滅菌温度Ｔｓｔｅｒに達すると、チャンバ１内の温度は、滅菌段階１０２中一定で維持される。
【００７７】
それぞれ最高温度および最低温度を有すると予測される容器の温度を表すＴｃｏｎｔ，ｍａｘおよびＴｃｏｎｔ，ｍｉｎと付された曲線によって概略的に示すように、容器１８の加熱に遅延があり、加熱段階１０１の間の所与の時点において、容器間に温度の開きがある。この温度の開きは、図２においてＴｃｏｎｔ，ｍａｘおよびＴｃｏｎｔ，ｍｉｎと付された曲線の間の網掛け領域によって示される。
【００７８】
滅菌段階１０２中、充填済み容器１８は、容器の中身を滅菌するのに十分な時間にわたって、１０５〜１４０℃の範囲の滅菌温度Ｔｓｔｅｒで維持される。
【００７９】
通常、滅菌段階は、たとえば１０〜２０分間、１２１℃で行われる。したがって、容器内に存在するあり得る病原体が死滅する。
【００８０】
容器内圧によってもたらされる変形／破裂を回避するために、通常、支持圧力が用いられる。
【００８１】
滅菌方法１００の次の段階は、冷却段階１０３である。冷却段階１０３では、最高温度を有すると予測される充填済み容器１８の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘが測定され、チャンバ１内の滅菌媒体の温度Ｔｃｈが、第１の温度差ΔＴ１を維持するように制御される。第１の温度差ΔＴ１は、冷却段階中に「最も温度が高い」容器１８の変形を回避することができるように十分小さいように選択される。第１の温度差ΔＴ１を、容器材料と、容器１８の壁厚さ、容器材料の材料特性、特に材料の軟化温度等、さまざまな他のパラメータとに応じて選択することができる。容器変形の回避を可能にすることに加えて、本発明のさまざまな実施形態による方法は、チャンバ内の最も温度が高い容器と最も温度の低い容器との相対的に小さい温度の開き（すなわち、ΔＴ１未満）に維持するのを可能にする。これにより、重要なパラメータＦ０を制御し続けることができ、滅菌の品質を向上させ確実にすることができる。
【００８２】
通常、冷却は、熱交換器１１に冷水を供給し、それによりチャンバ１内の蒸気／空気混合物が冷却されることによって達成され、その冷却の間、チャンバ１内の滅菌媒体の温度Ｔｃｈを、閾値温度Ｔｔｈと比較することができる。閾値温度を、容器材料の材料特性に応じて有利に選択することができ、それにより、閾値温度Ｔｔｈ未満で容器１８の内側と外側とのより大きい圧力差が許容可能となる。
【００８３】
チャンバ１内の滅菌媒体の温度Ｔｃｈが閾値温度Ｔｔｈ未満に低下すると、滅菌媒体の温度Ｔｃｈ（本明細書では、チャンバ１内の温度とも呼ぶ）は、チャンバ１内の温度Ｔｃｈと「最も温度が高い」容器１８の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘとの第２の温度差△Ｔ２を維持するように制御される。これにより、滅菌品質を危うくすることなく、または容器１８の変形の危険を冒すことなく、滅菌方法１００の合計時間が短縮される。
【００８４】
上述したように、チャンバ内に存在するすべての容器の最高温度を有することが予測される充填済み容器の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘが監視される。確認プロセス中にチャンバ内の最も温度が高い位置が特定されるため、この位置に位置が特定された容器に温度検知手段が設けられる。
【００８５】
同時に、チャンバ内の温度Ｔｃｈを監視することができ、これは通常、オートクレーブチャンバ内の所与の位置に設けられた温度検知手段によって達成される。
【００８６】
再び図１を参照すると、オートクレーブは、第１の温度センサ（図示せず）から温度データを取得するように構成された制御ユニット２７をさらに備え、第２の温度センサは、チャンバ１内のすべての充填済み容器の最高温度を有すると予測される充填済み容器の容器温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを検知する。
【００８７】
制御ユニット２７は、チャンバ温度Ｔｃｈを検知する第２の温度センサ（図示せず）から温度データを取得するようにさらに構成される。
【００８８】
図２に関連して上述した滅菌方法１００の間、制御ユニット２７は、ファンモータ３、熱交換器１への冷却水の供給、蒸気および／空気のそれぞれの入口７、８からの供給等、ベンチレータオートクレーブのさまざまな部分を制御することによって、チャンバ温度を制御する。
【００８９】
本発明を、図面および上述した説明において詳細に例示し説明したが、こうした例示および説明は、限定するものではなく例示するものとみなされるべきであり、本発明は開示した実施形態に限定されない。
【００９０】
開示した実施形態に対する他の変形を、当業者は、図面、明細書および添付の特許請求の範囲を検討することにより、請求項に記載の発明を実施する際に理解しかつ達成することができる。たとえば、本発明は、特定のオートクレーブの使用に限定されず、たとえば蒸気／空気式オートクレーブまたは循環水式オートクレーブで使用することができる。本発明は、特定のタイプの容器または製剤に限定されず、圧力の影響を受けやすい容器および敏感な生物製剤または医薬製剤が、本発明の方法によって有利に滅菌される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滅菌段階および冷却段階を含む、オートクレーブチャンバ内の充填済み容器の滅菌方法に関する。さらに、本発明は、充填済み容器の滅菌用のオートクレーブに関する。
【背景技術】
【０００２】
注射可能な薬物および静脈注射用の溶液の調製には、人および動物が細菌およびウイルス等の微生物に晒される危険を低減するかまたはなくすために、高い滅菌レベルが必要である。充填済み容器の滅菌のために広く用いられている方法は、オートクレーブ、たとえば蒸気／空気式オートクレーブおよび循環水式オートクレーブである。
【０００３】
液体、ゲル状またはペースト状の医薬製品または生物学的製剤を含む、充填済みプラスチック製注射器、容器およびバイアルは、通常、オートクレーブ内に配置され、温度が約１２１℃に達するまで、蒸気または過熱水に晒される。この温度は、中身を滅菌するのに十分な時間にわたって維持される。
【０００４】
充填済み容器が加熱される際、その中に収容されている流体または製剤は、飽和圧力、すなわち、流体または製剤の一部が蒸発する、所与の温度の最大圧力まで蒸発する。温度が上昇するに従い、容器の内圧、すなわち容器内の初期圧力と飽和圧力との和が増大する。
【０００５】
このような内圧によってもたらされる変形を回避するために、通常、支持圧力が導入される。
【０００６】
滅菌に続き、充填済み容器には冷却ステップが施される。冷却中、オートクレーブチャンバ内の温度は、容器内の温度がチャンバ温度より実質的に高くなるように低下する。結果として、個々の容器とオートクレーブチャンバとの圧力差が生成される。
【０００７】
たとえばガラス製の容器はこうした圧力差に耐えることができるが、プラスチック製の充填済み注射器および容器は著しい圧力差に耐えることができない。
【０００８】
オートクレーブにおける滅菌の前に、必要な滅菌時間、最高温度および最大圧力とともに、オートクレーブ内の充填済み容器の配置等、いくつかのパラメータを広範囲に確認しなければならない。
【０００９】
通常、チャンバ内の最も温度が高い位置が特定され、この位置に配置される容器内に温度センサが配置される。
【００１０】
しかしながら、チャンバ内の個々の容器は異なる温度に晒される可能性があり、冷却中、個々の容器とチャンバとの間に生成される圧力差は著しく変化する可能性がある。結果として、いくつかの容器は、他の容器より変形しやすくなる。さらに、個々の容器間の温度差により、Ｆ０値、すなわち個々の容器間の微生物不活性化能力が変動することになる可能性がある。熱への露出過度に影響を受けやすい活性剤を含む製品は、注意深く監視されなければならず、個々の容器のＦ０値を一貫して、すなわち特定の範囲内に維持することが重要である。
【００１１】
これまで、滅菌方法の冷却段階は、多くの場合、適切な温度勾配、すなわち、滅菌されている液体、充填体積および容器材料によって決まる可能性がある単位時間当たりの所定温度低下を選択することによって確定される。
【００１２】
しかしながら、温度および圧力は、オートクレーブ内の個々の容器間で依然として著しく変化する可能性がある。結果として、Ｆ０値は異なる可能性があり、冷却中、いくつかの容器が依然として変形しやすくなる可能性がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の１つの目的は、冷却中の変形を防止することができると同時に、個々の充填済み容器間のＦ０値の変動を低減する、滅菌方法を提供することである。
【００１４】
この目的は、添付の特許請求の範囲による滅菌方法によって達成される。
【００１５】
したがって、一態様では、本発明は、滅菌段階および冷却段階を含むオートクレーブチャンバ内の充填済み容器の滅菌方法に関する。滅菌段階は、容器の中身を滅菌するのに十分な時間にわたって、１０５〜１４０℃の範囲の温度で充填済み容器を滅菌するステップを含む。
【００１６】
冷却段階は、
チャンバ内に存在するすべての容器の最高温度を有すると予測される充填済み容器の容器温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを監視するステップと、
チャンバ内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを監視するステップと、
温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ−Ｔｃｈが冷却段階中に所定値未満に維持されるように、チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップと
を含む。
【００１７】
オートクレーブ内での充填済み容器の滅菌は、通常、加熱するステップ、滅菌するステップおよび冷却するステップを含む。
【００１８】
加熱および滅菌中、蒸気／空気混合物または過熱水等の滅菌媒体を、滅菌対象の物品全体にわたって循環させることができる。蒸気／空気混合物である滅菌媒体の場合、循環を、たとえば、オートクレーブ内に取り付けられた１つまたは複数のファンによって達成することができる。
【００１９】
温度が、通常、室温から１０５〜１４０℃、通常は１２１℃の滅菌温度まで上昇するに従い、容器の中身の一部が飽和圧力に対して蒸発する。
【００２０】
容器内圧によってもたらされる容器の破裂／変形を回避するために、通常、支持圧力が加えられる。飽和蒸気圧は、容器内の温度によって決まり、所望のレベルを、たとえば蒸気テーブルを使用することによって計算することができる。
【００２１】
通常は１０〜２０分間に発生する滅菌段階の完了後、容器は冷却段階におかれる。これを、加熱手段、たとえば滅菌媒体を冷却するためにオートクレーブ内に存在する熱交換器に冷却水を加えることによって達成することができる。
【００２２】
本発明によるプロセスでは、チャンバ内に存在するすべての容器の最高温度を有するものと予測される充填済み容器の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘが監視される。
【００２３】
所与の滅菌方法に対してオートクレーブを用いる前にオートクレーブに対して通常実行される確認プロセス中、チャンバ内の最も温度が高い位置が特定され、この位置に配置される容器の温度を検知するように、温度検知手段が設けられる。
【００２４】
同時に、チャンバ内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを監視することができ、温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘ−Ｔｃｈを計算することができる。
【００２５】
本発明者らは、冷却段階中にΔＴが所定値未満に維持されるように温度を制御することによって、より制御された冷却を達成することができることを発見した。
【００２６】
冷却段階中、温度が低下する時、チャンバ温度は充填済み容器の内部温度より高速に低下する。したがって、チャンバ温度は、常に、容器内の温度より低くなる。
【００２７】
チャンバと最高温度を有すると予測される容器との温度差を所定値未満で維持するように、チャンバ内の滅菌媒体の温度を制御することによって、残りの容器の間のいかなる温度差も、特定の範囲内かつ所定の値未満に維持される。
【００２８】
これには、個々の容器とチャンバとの温度差がより一貫して維持されるという利点がある。
【００２９】
結果として、個々の容器とチャンバとの間に生成される圧力差をより正確に制御することができ、容器の変形を防止することができる。さらに、Ｆ０値、すなわち個々の容器間の微生物不活性化能力を調和させることができ、それを特定の範囲内に維持することができる。これは、特に、熱の露出過度の影響を受けやすくかつＦ０値の大幅な変動を許容しない敏感な製品の滅菌中に非常に有利である。
【００３０】
本発明の方法により、冷却中に容器の変形を防止する安全かつ頑強な方法が可能となる。
【００３１】
実施形態では、ΔＴを３０℃未満、たとえば１０℃未満とすることができる。
【００３２】
実施形態では、チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップは、
Ｔｃｈを第１の所定閾値温度と比較するステップと、
Ｔｃｈが第１の閾値温度より高い場合は、温度差が第１の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと、
Ｔｃｈが第１の閾値温度より低い場合は、温度差が第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと
を含む。
【００３３】
滅菌段階の完了後、すなわち冷却段階の開始時、加熱された容器は、冷却段階の終了時より温度および圧力の変動の影響を受けやすい。
【００３４】
第１の所定閾値温度を、上述した確認プロセス中に確定することができる。滅菌される製品ならびに使用される容器および容器装填材料に応じて、この第１の閾値温度を変更することができる。
【００３５】
実施形態では、第１の所定閾値温度を８０〜１１０℃の範囲とすることができる。
【００３６】
チャンバ温度が第１の閾値温度を上回る場合、すなわち冷却段階の第１の部分の間、温度差は第１の所定値未満に維持されるべきである。この第１の部分の間、容器は変形およびＦ０値の変動により影響を受けやすいため、温度差は比較的小さく維持されるべきである。
【００３７】
しかしながら、チャンバ温度が第１の閾値温度を下回る場合、すなわち冷却段階の第２の部分の間、容器は、温度変動および圧力変動の影響を受けにくく、したがって、温度差を、第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持することができる。したがって、冷却段階の第２の部分を加速させることができる。これにより、より高速な冷却段階、したがってより高速な滅菌方法が可能になる。
【００３８】
実施形態では、Ｔｃｈを制御するステップは、
Ｔｃｈを、第１の所定閾値温度より低い第２の所定閾値温度と比較するステップと、
Ｔｃｈが第２の閾値温度より低い場合は、温度差が第２の所定値より高い第３の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと
をさらに含むことができる。
【００３９】
第２の所定閾値温度を、確認プロセス中に確定することも可能である。
【００４０】
したがって、第２の所定閾値温度未満では、すなわち冷却段階の第３の部分の間は、最高温度を有することが予期される容器とチャンバとの間の温度差を実質的により大きくすることができる。したがって、冷却段階をさらに加速させることができ、それにより、より高速な滅菌方法を達成することができる。
【００４１】
別の態様では、本発明は、充填済み容器の滅菌で使用されるオートクレーブに関する。オートクレーブは、滅菌される充填済み容器を受け入れるチャンバとともに、充填済み容器を加熱し冷却する加熱および冷却手段を備える。
【００４２】
こうした加熱および冷却手段は、たとえば、滅菌方法の段階に応じて加熱流体または冷却流体のいずれかを供給する熱交換器であり得る。
【００４３】
オートクレーブは、第１の温度検知手段から温度データを取得するように構成された制御ユニットをさらに備え、第１の温度検知手段は、チャンバ内のすべての充填済み容器の最高温度を有するように予期される１つの充填済み容器の容器温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを検知する。
【００４４】
制御ユニットは、チャンバ内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを検知する第２の温度検知手段から温度データを取得するようにさらに構成される。
【００４５】
制御ユニットは、温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ−Ｔｃｈが滅菌方法の冷却段階中に所定値未満に維持されるように、Ｔｃｈを制御するように構成される。
【００４６】
本発明によるオートクレーブにより、個々の容器間のＦ０値がより一貫して維持される、制御された冷却段階が可能になる。さらに、チャンバ内に存在する、圧力の影響を受けやすい容器の変形を、防止し回避することができる。
【００４７】
実施形態では、制御ユニットを、ΔＴが３０℃未満、たとえば１０℃未満であるようにＴｃｈを制御するように適合させることができる。
【００４８】
これにより、チャンバ内の個々の容器間の内圧、したがってＦ０値の一貫性を向上させることができる。
【００４９】
実施形態では、制御ユニットを、
Ｔｃｈを第１の所定閾値温度と比較し、
Ｔｃｈが第１の閾値温度より高い場合は、温度差が第１の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御し、
Ｔｃｈが第１の閾値温度より低い場合は、温度差が第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御する
ことによって、Ｔｃｈを制御するように構成することができる。
【００５０】
したがって、チャンバ温度が第１の所定閾値温度を下回る時に、冷却段階を加速させることができる。
【００５１】
この実施形態により、より高速な滅菌方法が可能になる。
【００５２】
したがって、この第２の部分における温度差を、第１の部分の温度差より大きくすることができ、第１の部分は大きい温度差、したがって圧力差により影響を受けやすい。
【００５３】
実施形態では、第１の所定閾値温度を８０〜１１０℃の範囲とすることができる。
【００５４】
滅菌方法をさらに高速化するために、制御ユニットを、
Ｔｃｈを、第１の所定閾値温度より低い第２の所定閾値温度と比較し、
Ｔｃｈが第２の閾値温度より低い場合は、温度差が第２の所定値より高い第３の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御する
ことによって、Ｔｃｈをさらに制御するように適合させることができる。
【００５５】
したがって、チャンバ温度が第２の所定閾値温度を下回る場合、すなわち冷却段階の第３の部分の間、温度差を冷却段階の最初の２つの部分よりはるかに大きくすることができるため、冷却を加速させることができる。
【００５６】
さらなる態様によれば、上述した目的および他の目的はまた、本発明によるオートクレーブに含まれる制御ユニットで実行されると、本発明による方法のステップを実行するように構成されたコンピュータプログラムによっても達成される。
【００５７】
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下に説明する実施形態（複数可）から明らかとなり、それらを参照して解明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明の実施形態による蒸気／空気式オートクレーブを示す図である。
【図２】図１のオートクレーブで実施することができる、本発明の実施形態による滅菌方法を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明による方法を使用する滅菌を、たとえば、図１に示すように蒸気／空気式オートクレーブ（またはベンチレータオートクレーブ）内で達成することができる。
【００６０】
蒸気／空気式オートクレーブは、滅菌チャンバ１とチャンバ１内で蒸気／空気を循環させるファン２とを備えている。オートクレーブには、チャンバ１に蒸気を供給するパイプ７とチャンバ１に空気を供給するパイプ８とが設けられている。チャンバ１の底部には排水路９が配置されている。オートクレーブは、頂部に安全弁６もまた設けられている。
【００６１】
チャンバ１内には仕切り壁またはライナ４が取り付けられており、これらは、滅菌される物品１８に対する空間５を形成する。仕切り壁は、チャンバ１の外部側壁１０の各々と仕切り壁４との間に、空間１２の形態のダクトが形成されるように配置されている。仕切り壁４は、オートクレーブの床に近接している開口部を残す。ダクト１２の各々には、第１の熱交換器１１が設けられている。第１の熱交換器は、冷却流体かまたは加熱流体であり得る流体の供給および排出用のパイプ１３、１４に接続されている。
【００６２】
この設計により、空気／蒸気は確実に、上部から側部を下って（熱交換器を越えてかつチャンバ壁に接触して）、負荷を通って上昇しファン入口に戻るように循環パターンで送られる。この循環パターンにより、最適化された高速プロセスと合わせて、温度分散の均一性および一様性が確保される。
【００６３】
ファン２を、電気モータ３によって駆動することができ、オートクレーブの上壁から距離をおいて設けられる仕切り壁上部１５の後方において、チャンバ天井２４に取り付けることができる。仕切り壁上部１５は少なくとも１つの格子またはネットを備え、それは、空間５内の流体がファン２によって空間５からネットを通るように引き出されることを可能にする。
【００６４】
ファン２は、蒸気／空気を第１の熱交換器１１に向け、第１の熱交換器１１は、滅菌方法の段階に応じて蒸気／空気を加熱または冷却する役割を果たす。
【００６５】
実施形態では、オートクレーブは、ファン２に隣接しその周りを囲むように配置されている第２の熱交換器１９を備えることができる。第２の熱交換器１９は、渦巻き型の相互接続され水平に設けられた複数のパイプを備えることができる。加熱液または冷却液を、チャンバ内を循環している蒸気／空気を冷却または加熱するために、パイプ２５、２６を通して外部供給源からパイプ内を循環させることができる。
【００６６】
オートクレーブを、例示的な実施形態に関連して説明したが、いくつかの変更および適合が可能である。
【００６７】
上述したオートクレーブは、本発明による滅菌方法で使用するのに適しているが、本発明はそれに限定されないことが留意されるべきである。任意の蒸気／空気式オートクレーブ、ベンチレータオートクレーブまたは循環水式オートクレーブを使用することができる。
【００６８】
滅菌される物品が、液体、ゲル状またはペースト状医薬品、注射流体、培地等、生物学的製剤または医薬製品である場合、これらは、通常、容器内に予め充填され、最終的な容器内で滅菌される。
【００６９】
容器は、たとえば注射器、バイアル、カートリッジ、ブリスターパックであってもよく、通常、ポリエチレンまたはポリプロピレンもしくはそれらのコポリマー類等、プラスチックまたはポリマー材料からなる。
【００７０】
滅菌が開始される前、必要な滅菌時間、最高温度および最大圧力とともに、オートクレーブ内の充填済み容器の配置等のパラメータは、注意深く確認される。チャンバ内の最も温度が高い位置が特定され、この位置に配置された容器内に温度センサが配置される。
【００７１】
しかしながら、チャンバ内の個々の容器は異なる内部温度に晒される可能性があり、これにより圧力差がもたらされる可能性があり、すなわち、チャンバと個々の容器との間の圧力差が著しく変化する。
【００７２】
結果として、いくつかの容器は他の容器より変形しやすく、Ｆ０値は容器によって大幅に変化する可能性がある。
【００７３】
本発明による方法により、冷却段階中の変形を防止することができ、個々の容器間のＦ０値の一貫性が提供される。
【００７４】
ここで、図２を参照して、本発明の例示的な実施形態による滅菌方法について説明する。
【００７５】
図２は、図１に示すベンチレータオートクレーブで実行される例示的な滅菌方法１００を概略的に示す図である。図２の滅菌方法１００は、図２において概略的に示すように、加熱段階１０１、滅菌段階１０２および冷却段階１０３を含む。
【００７６】
加熱段階１０１中、チャンバ１内の滅菌媒体の温度は、周囲温度から所望の滅菌温度Ｔｓｔｅｒまで上昇する。図１のベンチレータオートクレーブでは、加熱を、通常、チャンバ１内に蒸気を放出することによって行うことができ、したがって、ベンチレータオートクレーブ内の滅菌媒体は蒸気／空気混合物である。チャンバ１内の蒸気／空気混合物の温度Ｔｃｈが、チャンバ１内の容器１８をより迅速に所望の滅菌温度Ｔｓｔｅｒにするように、場合によっては幾分かの「行過ぎ量」で、所望の滅菌温度Ｔｓｔｅｒに達すると、チャンバ１内の温度は、滅菌段階１０２中一定で維持される。
【００７７】
それぞれ最高温度および最低温度を有すると予測される容器の温度を表すＴｃｏｎｔ，ｍａｘおよびＴｃｏｎｔ，ｍｉｎと付された曲線によって概略的に示すように、容器１８の加熱に遅延があり、加熱段階１０１の間の所与の時点において、容器間に温度の開きがある。この温度の開きは、図２においてＴｃｏｎｔ，ｍａｘおよびＴｃｏｎｔ，ｍｉｎと付された曲線の間の網掛け領域によって示される。
【００７８】
滅菌段階１０２中、充填済み容器１８は、容器の中身を滅菌するのに十分な時間にわたって、１０５〜１４０℃の範囲の滅菌温度Ｔｓｔｅｒで維持される。
【００７９】
通常、滅菌段階は、たとえば１０〜２０分間、１２１℃で行われる。したがって、容器内に存在するあり得る病原体が死滅する。
【００８０】
容器内圧によってもたらされる変形／破裂を回避するために、通常、支持圧力が用いられる。
【００８１】
滅菌方法１００の次の段階は、冷却段階１０３である。冷却段階１０３では、最高温度を有すると予測される充填済み容器１８の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘが測定され、チャンバ１内の滅菌媒体の温度Ｔｃｈが、第１の温度差ΔＴ１を維持するように制御される。第１の温度差ΔＴ１は、冷却段階中に「最も温度が高い」容器１８の変形を回避することができるように十分小さいように選択される。第１の温度差ΔＴ１を、容器材料と、容器１８の壁厚さ、容器材料の材料特性、特に材料の軟化温度等、さまざまな他のパラメータとに応じて選択することができる。容器変形の回避を可能にすることに加えて、本発明のさまざまな実施形態による方法は、チャンバ内の最も温度が高い容器と最も温度の低い容器との相対的に小さい温度の開き（すなわち、ΔＴ１未満）に維持するのを可能にする。これにより、重要なパラメータＦ０を制御し続けることができ、滅菌の品質を向上させ確実にすることができる。
【００８２】
通常、冷却は、熱交換器１１に冷水を供給し、それによりチャンバ１内の蒸気／空気混合物が冷却されることによって達成され、その冷却の間、チャンバ１内の滅菌媒体の温度Ｔｃｈを、閾値温度Ｔｔｈと比較することができる。閾値温度を、容器材料の材料特性に応じて有利に選択することができ、それにより、閾値温度Ｔｔｈ未満で容器１８の内側と外側とのより大きい圧力差が許容可能となる。
【００８３】
チャンバ１内の滅菌媒体の温度Ｔｃｈが閾値温度Ｔｔｈ未満に低下すると、滅菌媒体の温度Ｔｃｈ（本明細書では、チャンバ１内の温度とも呼ぶ）は、チャンバ１内の温度Ｔｃｈと「最も温度が高い」容器１８の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘとの第２の温度差△Ｔ２を維持するように制御される。これにより、滅菌品質を危うくすることなく、または容器１８の変形の危険を冒すことなく、滅菌方法１００の合計時間が短縮される。
【００８４】
上述したように、チャンバ内に存在するすべての容器の最高温度を有することが予測される充填済み容器の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘが監視される。確認プロセス中にチャンバ内の最も温度が高い位置が特定されるため、この位置に位置が特定された容器に温度検知手段が設けられる。
【００８５】
同時に、チャンバ内の温度Ｔｃｈを監視することができ、これは通常、オートクレーブチャンバ内の所与の位置に設けられた温度検知手段によって達成される。
【００８６】
再び図１を参照すると、オートクレーブは、第１の温度センサ（図示せず）から温度データを取得するように構成された制御ユニット２７をさらに備え、第２の温度センサは、チャンバ１内のすべての充填済み容器の最高温度を有すると予測される充填済み容器の容器温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを検知する。
【００８７】
制御ユニット２７は、チャンバ温度Ｔｃｈを検知する第２の温度センサ（図示せず）から温度データを取得するようにさらに構成される。
【００８８】
図２に関連して上述した滅菌方法１００の間、制御ユニット２７は、ファンモータ３、熱交換器１への冷却水の供給、蒸気および／空気のそれぞれの入口７、８からの供給等、ベンチレータオートクレーブのさまざまな部分を制御することによって、チャンバ温度を制御する。
【００８９】
本発明を、図面および上述した説明において詳細に例示し説明したが、こうした例示および説明は、限定するものではなく例示するものとみなされるべきであり、本発明は開示した実施形態に限定されない。
【００９０】
開示した実施形態に対する他の変形を、当業者は、図面、明細書および添付の特許請求の範囲を検討することにより、請求項に記載の発明を実施する際に理解しかつ達成することができる。たとえば、本発明は、特定のオートクレーブの使用に限定されず、たとえば蒸気／空気式オートクレーブまたは循環水式オートクレーブで使用することができる。本発明は、特定のタイプの容器または製剤に限定されず、圧力の影響を受けやすい容器および敏感な生物製剤または医薬製剤が、本発明の方法によって有利に滅菌される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オートクレーブチャンバ（１）内の充填済み容器（１８）の滅菌方法（１００）であって、滅菌段階（１０２）および冷却段階（１０３）を含み、前記滅菌段階（１０２）が、前記容器の中身を滅菌するのに十分な時間にわたって、１０５〜１４０℃の範囲の滅菌温度Ｔｓｔｅｒで前記充填済み容器（１８）を滅菌することを含み、前記冷却段階（１０３）が、
− 前記チャンバ（１）内に存在するすべての容器の最高温度を有すると予測される前記充填済み容器のうちの１つの容器の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを監視するステップと、
− 前記チャンバ（１）内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを監視するステップと、
− 温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ−Ｔｃｈが前記冷却段階（１０３）中に所定値未満に維持されるように、前記チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ΔＴが３０℃未満である、請求項１に記載の方法（１００）。
【請求項３】
ΔＴが１０℃未満である、請求項２に記載の方法（１００）。
【請求項４】
前記チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップが、
Ｔｃｈを第１の所定閾値温度と比較するステップと、
Ｔｃｈが前記第１の閾値温度より高い場合は、前記温度差ΔＴが第１の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと、
Ｔｃｈが前記第１の閾値温度より低い場合は、前記温度差ΔＴが前記第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと
を含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法（１００）。
【請求項５】
前記第１の所定閾値温度が８０〜１１０℃の範囲である、請求項４に記載の方法（１００）。
【請求項６】
前記チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップが、
Ｔｃｈを、前記第１の所定閾値温度より低い第２の所定閾値温度と比較するステップと、
Ｔｃｈが前記第２の閾値温度より低い場合は、前記温度差ΔＴが前記第２の所定値より高い第３の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと
をさらに含む、請求項４または請求項５に記載の方法（１００）。
【請求項７】
充填済み容器の滅菌方法で使用されるオートクレーブであって、滅菌される充填済み容器（１８）を受け入れるチャンバ（１）と、前記充填済み容器（１８）を加熱および冷却する加熱および冷却手段（１１）とを具備し、前記チャンバ（１）内のすべての充填済み容器の最高温度を有すると予測された前記充填済み容器のうちの１つの容器温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを検知する第１の温度センサから温度データを取得するように構成された制御ユニット（２７）と、前記チャンバ（１）内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを検知する第２の温度センサとをさらに具備し、前記制御ユニットが、温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘ−Ｔｃｈが、前記滅菌方法（１００）の冷却段階（１０３）中に所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するように構成されている、オートクレーブ。
【請求項８】
前記制御ユニット（２７）が、ΔＴが３０℃未満であるようにＴｃｈを制御するように構成されている、請求項７に記載のオートクレーブ。
【請求項９】
前記制御ユニット（２７）が、ΔＴが１０℃未満であるようにＴｃｈを制御するように構成されている、請求項８に記載のオートクレーブ。
【請求項１０】
前記制御ユニット（２７）が、
Ｔｃｈを第１の所定閾値温度と比較し、
Ｔｃｈが前記第１の閾値温度より高い場合は、前記温度差ΔＴが第１の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御し、
Ｔｃｈが前記第１の閾値温度より低い場合は、前記温度差ΔＴが前記第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御する
ように構成されている、請求項７ないし９のいずれか一項に記載のオートクレーブ。
【請求項１１】
前記第１の所定閾値温度が８０〜１１０℃の範囲である、請求項１０に記載のオートクレーブ。
【請求項１２】
前記制御ユニット（２７）が、さらに、
Ｔｃｈを、前記第１の所定閾値温度より低い第２の所定閾値温度と比較し、
Ｔｃｈが前記第２の閾値温度より低い場合は、前記温度差が前記第２の所定値より高い第３の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御する
ように構成されている、請求項１０または請求項１１に記載のオートクレーブ。
【請求項１３】
請求項７ないし１２のいずれか一項に記載のオートクレーブに含まれる前記制御ユニット（２７）で実行されると、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法（１００）のステップを実行するように構成されているコンピュータプログラム。
【請求項１】
オートクレーブチャンバ（１）内の充填済み容器（１８）の滅菌方法（１００）であって、滅菌段階（１０２）および冷却段階（１０３）を含み、前記滅菌段階（１０２）が、前記容器の中身を滅菌するのに十分な時間にわたって、１０５〜１４０℃の範囲の滅菌温度Ｔｓｔｅｒで前記充填済み容器（１８）を滅菌することを含み、前記冷却段階（１０３）が、
− 前記チャンバ（１）内に存在するすべての容器の最高温度を有すると予測される前記充填済み容器のうちの１つの容器の温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを監視するステップと、
− 前記チャンバ（１）内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを監視するステップと、
− 温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ−Ｔｃｈが前記冷却段階（１０３）中に所定値未満に維持されるように、前記チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ΔＴが３０℃未満である、請求項１に記載の方法（１００）。
【請求項３】
ΔＴが１０℃未満である、請求項２に記載の方法（１００）。
【請求項４】
前記チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップが、
Ｔｃｈを第１の所定閾値温度と比較するステップと、
Ｔｃｈが前記第１の閾値温度より高い場合は、前記温度差ΔＴが第１の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと、
Ｔｃｈが前記第１の閾値温度より低い場合は、前記温度差ΔＴが前記第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと
を含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法（１００）。
【請求項５】
前記第１の所定閾値温度が８０〜１１０℃の範囲である、請求項４に記載の方法（１００）。
【請求項６】
前記チャンバ温度Ｔｃｈを制御するステップが、
Ｔｃｈを、前記第１の所定閾値温度より低い第２の所定閾値温度と比較するステップと、
Ｔｃｈが前記第２の閾値温度より低い場合は、前記温度差ΔＴが前記第２の所定値より高い第３の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するステップと
をさらに含む、請求項４または請求項５に記載の方法（１００）。
【請求項７】
充填済み容器の滅菌方法で使用されるオートクレーブであって、滅菌される充填済み容器（１８）を受け入れるチャンバ（１）と、前記充填済み容器（１８）を加熱および冷却する加熱および冷却手段（１１）とを具備し、前記チャンバ（１）内のすべての充填済み容器の最高温度を有すると予測された前記充填済み容器のうちの１つの容器温度Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘを検知する第１の温度センサから温度データを取得するように構成された制御ユニット（２７）と、前記チャンバ（１）内の所与の位置におけるチャンバ温度Ｔｃｈを検知する第２の温度センサとをさらに具備し、前記制御ユニットが、温度差ΔＴ＝Ｔｃｏｎｔ，ｍａｘ−Ｔｃｈが、前記滅菌方法（１００）の冷却段階（１０３）中に所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御するように構成されている、オートクレーブ。
【請求項８】
前記制御ユニット（２７）が、ΔＴが３０℃未満であるようにＴｃｈを制御するように構成されている、請求項７に記載のオートクレーブ。
【請求項９】
前記制御ユニット（２７）が、ΔＴが１０℃未満であるようにＴｃｈを制御するように構成されている、請求項８に記載のオートクレーブ。
【請求項１０】
前記制御ユニット（２７）が、
Ｔｃｈを第１の所定閾値温度と比較し、
Ｔｃｈが前記第１の閾値温度より高い場合は、前記温度差ΔＴが第１の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御し、
Ｔｃｈが前記第１の閾値温度より低い場合は、前記温度差ΔＴが前記第１の所定値より高い第２の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御する
ように構成されている、請求項７ないし９のいずれか一項に記載のオートクレーブ。
【請求項１１】
前記第１の所定閾値温度が８０〜１１０℃の範囲である、請求項１０に記載のオートクレーブ。
【請求項１２】
前記制御ユニット（２７）が、さらに、
Ｔｃｈを、前記第１の所定閾値温度より低い第２の所定閾値温度と比較し、
Ｔｃｈが前記第２の閾値温度より低い場合は、前記温度差が前記第２の所定値より高い第３の所定値未満に維持されるようにＴｃｈを制御する
ように構成されている、請求項１０または請求項１１に記載のオートクレーブ。
【請求項１３】
請求項７ないし１２のいずれか一項に記載のオートクレーブに含まれる前記制御ユニット（２７）で実行されると、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法（１００）のステップを実行するように構成されているコンピュータプログラム。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５２６０２３（Ｐ２０１２−５２６０２３Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９７５７（Ｐ２０１２−５０９７５７）
【出願日】平成２１年５月８日（２００９．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５０５０７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８９１１
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０９０５０３７３）ゲティンゲ ステラリゼイション アクチボラゲット (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月８日（２００９．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５０５０７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８９１１
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０９０５０３７３）ゲティンゲ ステラリゼイション アクチボラゲット (4)
【Ｆターム（参考）】
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