化合物及び前記化合物を有する粒子及び前記粒子を有する造影剤
【課題】 粒子などに内包されている場合に、その粒子の周囲に水が存在する条件下で、粒子から漏出しにくい化合物を提供することを目的とする。
【解決手段】 下記の式（１）で示される化合物。
【化１】
ただし、式（１）中のＸは４以上２０以下の整数である。
【解決手段】 下記の式（１）で示される化合物。
【化１】
ただし、式（１）中のＸは４以上２０以下の整数である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物及び前記化合物を有する粒子及び前記粒子を有する造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内部の情報を可視化する装置の１つとして、光音響トモグラフィー（Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、以下ＰＡＴと略すことがある）装置が知られている。ＰＡＴ装置では、被測定体に光を照射することで被測定体から発せられる光音響信号の強度と発生位置を測定することにより、被測定体内部の物質分布を演算して、被測定体の層画像が得られる。
【０００３】
ここで、インドシアニングリーンに光が照射されると、インドシアニングリーンは光音響信号を発することが知られている。なお、本明細書において、インドシアニングリーンとは下記の構造で示される化合物を指す。
【０００４】
【化１】
【０００５】
以下ではインドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ）をＩＣＧと略すことがある。ＩＣＧに光を照射するとＩＣＧは光音響信号を発することが知られている。また、ＩＣＧは親水性である。
【０００６】
特許文献１では、リポソーム中にカプセル封入されたインドシアニングリーンを投与されたマウスに光を照射し、光音響信号を検出している。
【０００７】
非特許文献１にはインドシアニングリーンを含有した、ポリ乳酸グリコール酸共重合体のナノ粒子が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００２−５０８７６０号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｂ：Ｂｉｏｌｏｇｙ，７４（２００４）２９−３８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記、インドシアニングリーンを有する物質は次のような問題がある。特許文献１において、インドシアニングリーンが親水性であるため、リポソームの周囲に水が存在する条件下（例えば生体内）では、インドシアニングリーンがリポソームから漏出する可能性がある。また、非特許文献１においても、ナノ粒子の周囲に水が存在する条件下では、インドシアニングリーンがナノ粒子から漏出する可能性がある。インドシアニングリーンは、リポソームあるいは粒子から漏出すると、粒子の周囲の水と反応して分解してしまう。
【００１１】
そのため、例えば、インドシアニングリーンを光音響信号の発信物質として用いた場合、次のような問題がある。つまり、上記リポソームやナノ粒子が生体内など周囲に水が存在する条件下におかれた場合、これらに光を照射して光音響信号を測定すると、得られる光音響信号は小さい。
【００１２】
そこで本発明は、粒子などに内包されている場合に、その粒子の周囲に水が存在する条件下で、粒子から漏出しにくい化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第一の本発明は、下記の式（１）で示される化合物である。
【００１４】
【化２】
ただし、式（１）中のＸは４以上２０以下の整数である。
【００１５】
第二の本発明は、疎水性の分子と親水性の分子とからなる粒子であり、前記粒子の表面に前記親水性の分子を有し、前記粒子の内部に前記疎水性の分子を有する粒子において、前記粒子は上記式（１）に記載の化合物を内包することを特徴とする。
【００１６】
第三の本発明は、親水性の部位と疎水性の部位とを有する両親媒性の分子からなる粒子であり、前記粒子の表面に前記親水性の部位を有し、前記粒子の内部に前記疎水性の部位を有する粒子において、前記粒子は上記式（１）に記載の化合物を内包することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、粒子に内包されている場合に、その粒子の周囲に水が存在する条件下で、粒子から漏出しにくい化合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の第３の実施形態に係る粒子の構造を示す概略図である。
【図２】各サンプルの吸収スペクトルの経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の実施形態について説明する。
【００２０】
（第１の実施形態）
本実施形態に係る化合物は、下記の式（１）で示される。
【００２１】
【化３】
【００２２】
ただし、上記の式（１）中のＸは４以上２０以下の整数である。なお、Ｘは１０以下であることが好ましく、８以下であることがさらに好ましい。以下、式（１）で示される化合物をインドシアニングリーンテトラアルキルアンモニウム塩、あるいはＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩とよぶことがある。
【００２３】
式（１）で示される化合物は、式（１）中のカチオン部において疎水性のアルキル基を有するので、疎水性である。そのため、式（１）で示される化合物は、疎水性の分子を内部に有する粒子に内包されている場合、粒子の周囲に水が存在する条件下で、粒子から漏出しにくくなる。また、この化合物は有機溶媒など疎水性の溶媒中で扱いやすい。
【００２４】
式（１）で示される化合物に光が照射されると、この化合物は光音響信号を発する。すなわち光音響信号発信物質である。そのため、式（１）で示される化合物は、光音響トモグラフィー装置用の造影剤として用いることができる。
【００２５】
なお、式（１）で示される化合物は、インドシアニングリーンとテトラアルキルアンモニウムハライド塩をクロロホルム中で塩交換した後、精製することで得られる。
【００２６】
（第２の実施形態）
本実施形態に係る粒子は、疎水性の分子と親水性の分子とからなる。そして、粒子の表面に親水性の分子を有し、粒子の内部に疎水性の分子を有する。さらに粒子は上記の式（１）で示される化合物を内包する。
【００２７】
ここで、式（１）で示される化合物は疎水性であるので、疎水性の分子の存在する粒子の内部に集まる。そのため、式（１）で示される化合物は粒子から漏出しにくくなる。その結果、式（１）で示される化合物は、粒子の周囲の水と接触しにくくなり、分解しにくくなる。
【００２８】
なお、粒子の表面に親水性の分子を有し、粒子の内部に疎水性の分子を有するという特徴を有する本実施形態の粒子としては、以下のようなものが挙げられる。
【００２９】
第１に、疎水性の分子からなる粒子の表面に親水性の分子が結合した粒子が挙げられる。この場合、疎水性の分子からなる粒子が式（１）で示される化合物を内包する。
【００３０】
第２に、疎水性の分子からなるコア部と親水性の分子からなるシェル部とからなる粒子が挙げられる。この場合、疎水性の分子からなるコア部が式（１）で示される化合物を内包する。
【００３１】
第３に、親水性の分子からなる粒子の内部に疎水性の分子が存在する粒子が挙げられる。この場合、式（１）で示される化合物は疎水性の分子が存在する粒子の内部に存在する。なお、このとき疎水性の分子は、コア部を形成していなくてもよく、親水性の分子からなる粒子の内部に分散している場合などが考えられる。
【００３２】
なお上記において、疎水性の分子は、疎水性のポリマーであってもよいし、親水性の分子は親水性のポリマーであってもよい。
【００３３】
（疎水性の分子及び親水性の分子）
本実施形態に係る疎水性の分子は例えば、下記の式（２）で示される。
【００３４】
【化４】
【００３５】
ここで、上記の式（２）でｎは５０以上１５０以下の整数である。
【００３６】
本実施形態に係る親水性の分子は例えば、下記の式（３）で示される。
【００３７】
【化５】
【００３８】
ここで、上記の式（３）でｍは２以上１０００以下の整数であり、ａは１以上４以下の整数である。Ｒはメトキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、マレイミド基のいずれかである。
【００３９】
（粒径）
本実施形態に係る粒子の粒径は特に限定されるものではないが、１０ｎｍ以上２００ｎｍ以下の範囲内にあることが好ましい。粒径が２００ｎｍ以下であると、後述するように、この粒子を生体内の正常部位に比べて腫瘍部位により多く堆積させることができるからである。また、粒径が１０ｎｍ以上であると、光音響トモグラフィー装置における造影剤として用いたときに、十分な光音響信号を発するからである。なお、ここでいう粒径とは、親水性の分子と疎水性の分子とＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩とからなる粒子全体の粒径である。粒径は動的光散乱法によって測定することができる。
【００４０】
（粒子の製造方法）
本実施形態に係る粒子は、たとえば以下の工程を有する製造方法によって得ることができる。
（ｉ） 両親媒性の分子と式（１）で示される化合物を有機溶媒に溶解した溶液を調製する工程
（ｉｉ） （ｉ）で得られた溶液から有機溶媒を留去して乾燥物を得る工程
（ｉｉｉ） （ｉｉ）で得られた乾燥物に水を加えた上で超音波を照射してミセルを形成する工程
上記（ｉ）の工程で用いる有機溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、メタノールのいずれか、あるいはこれら２種類以上を混合したものが挙げられる。
上記（ｉｉ）の工程において留去とは、（ｉｉ）で得られた溶液から有機溶媒を除去して乾燥物を得る操作のことである。留去は、エバポレーター等の減圧装置を利用した方法など従来知られる何れの方法で行うことも可能である。
上記（ｉｉｉ）の工程において、照射する超音波のエネルギーを適宜選択することによって、最終的に得られる粒子サイズを調整することができる。また、上記（ｉｉｉ）の工程においてミセルとは、両親媒性の分子のうち、疎水性の部位が中心に集まり、親水性の部位が表面にでることにより形成された粒状の構造体のことである。
なお、上記（ｉ）（ｉｉ）（ｉｉｉ）以外の工程を含んでいてもよい。
【００４１】
（光音響トモグラフィー用の造影剤）
本実施形態に係る粒子は、光を吸収して光音響信号を発する。また、上記のように、粒子の中に存在する光音響信号発信物質としての式（１）で示される化合物は、粒子から漏出しにくいため、粒子から発せられる光音響信号は大きい。そのためＰＡＴ用の造影剤として利用することができる。
【００４２】
本実施形態に係る造影剤は、上記本実施形態に係る粒子と分散媒とを有する。
【００４３】
ここで、粒子の粒径が２００ｎｍ以下であれば、ＥＰＲ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果を利用することで、生体内の正常部位に比べて腫瘍部位により多くの粒子を集積させることができる。その結果、粒子を生体内に投与した後、生体に光を照射すると、腫瘍部位から発せられる光音響信号は正常部位から発せられる光音響信号よりも大きい。したがって、粒子の粒径を２００ｎｍ以下とすることにより、本実施形態に係る造影剤は腫瘍部位を特異的に検出することができる。
【００４４】
上記の分散媒は、本実施形態に係る粒子を分散させるための液状の物質であり、例えば生理食塩水、注射用蒸留水などが挙げられる。本実施形態に係る造影剤は、上記本実施形態に係る粒子をこの分散媒に予め分散させておいてもよいし、本実施形態に係る粒子と分散媒とをキットにしておき、生体内に投与する前に粒子を分散媒に分散させて使用してもよい。
【００４５】
生体内に投与して利用することを考えると、本実施形態に係る粒子は吸収スペクトルのピークを近赤外波長領域に有することが好ましい。これは、近赤外波長領域の光が生体に照射したときに安全で、かつ、生体に対して比較的高い透過性をもつからである。
ここで近赤外波長領域とは６５０ｎｍから１０００ｎｍの波長領域のことである。
【００４６】
なお、本実施形態に係る造影剤は、必要に応じて本実施形態に係る粒子及び分散媒の他に薬理上許容できる添加物を有していても良い。
【００４７】
（造影方法）
生体内に投与された本実施形態に係る粒子を光音響トモグラフィー装置を用いて検出する方法について説明する。本実施形態に係る粒子を検出する方法は以下の工程を有する。
（ａ）本実施形態に係る粒子を生体内に投与する工程
（ｂ）生体に光を照射し、生体内に存在する本実施形態に係る粒子から発せられる光音響信号を検出する工程
なお、上記（ｂ）の工程において、生体に照射する光を発生させる装置、粒子から発せられる光音響信号を検出する装置は特に限定されない。
【００４８】
また、上記造影方法は、本実施形態に係る造影剤においても適用することができる。
【００４９】
（第３の実施形態）
本実施形態について図１を用いて詳細に説明する。なお、前記第１の実施形態と同様の点については説明を省略する。
【００５０】
本実施形態に係る粒子は、親水性の部位３と疎水性の部位４とを有する両親媒性の分子２からなり、粒子の表面に親水性の部位を有し、粒子の内部に疎水性の部位を有する。さらに粒子１は光音響信号発信物質５を内包する。光音響信号発信物質５は式（１）で示される化合物である。
【００５１】
ここで、式（１）で示される化合物は、疎水性であるため、両親媒性の分子２のうち疎水性の部位４が存在する粒子の内部に集まる。そのため、光音響信号発信物質５は粒子１から漏出しにくくなる。結果的に、光音響信号発信物質５は、粒子１の周囲の水と接触しにくくなり、分解しにくくなる。
【００５２】
（両親媒性の分子）
本実施形態に係る両親媒性の分子は親水性の部位と疎水性の部位とを有する。親水性の部位は疎水性の分子を含んでいてもよいが、その部位全体で親水性を示す。疎水性の部位は親水性の分子を含んでいてもよいが、その部位全体で疎水性を示す。
【００５３】
本実施形態における両親媒性の分子は、例えば、上記の式（２）で示される疎水性の分子と上記の式（３）で示される親水性の分子とがアミド結合したものである。
【００５４】
ここで、上記の式（２）でｎは５０以上１５０以下の整数である。また、上記の式（３）でｍは２以上１０００以下の整数であり、ａは１以上４以下の整数である。Ｒはメトキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、マレイミド基のいずれかである。
【００５５】
本実施形態に係る両親媒性の分子は、下記の式（４）の分子と式（５）の分子のいずれか一方が重合した分子、または式（４）と式（５）とがランダムに重合した分子、または式（４）と式（５）とが、・・ＡＡＢＢＡＡ・・のように交互に重合したものでもよい。また、・・ＡＡＡＡＡＢＢＢＢＢ・・のように、式（４）が重合した分子と、式（５）が重合した分子とが結合した分子でもよい。ただし、Ａは式（４）の構造、Ｂは式（５）の構造を示すＡを示す
【００５６】
【化６】
【００５７】
ここで、上記の式（４）、（５）中のｍ１、ｍ２は２以上１０００以下の整数である。また、ａ１、ａ２は１以上４以下の整数である。Ｒ１、Ｒ２はメトキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、マレイミド基のいずれかである。
【００５８】
（粒径）
本実施形態に係る粒子の粒径とは、両親媒性の分子とＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩とからなる粒子全体の粒径である。粒径は動的光散乱法によって測定することができる。
【００５９】
なお、本実施形態に係る粒子は、リポソーム（liposome）と、リポソームの疎水性部分に存在する上記式（１）で示される化合物とからなる粒子であってもよい。
【００６０】
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００６１】
以下、本発明の実施例について説明する。
【００６２】
（粒径の測定）
以下で説明する各実施例において行った粒径の測定は、動的光散乱解析装置（大塚電子製、ＤＬＳ−８０００）を用いた。
【００６３】
（光音響信号の測定）
以下で説明する各実施例において行った光音響信号の測定は、特開平０６−２９６６１２号公報を参考に行った。測定条件は以下の通りである。
液体測定セル：ポリスチレン製キュベット
光路長：１ｍｍ
光源：波長可変チタンサファイアレーザーＬＴ２２１１Ａ（Ｌｏｔｉｓ ＴＩＩ製）
波長可変範囲：６９０〜１０００ｎｍ
パルス幅：約２０ｎｓ
パルス光エネルギー：２５ｍＪ（波長８００ｎｍ）
一次励起レーザー：Ｎｄ／ＹＡＧレーザーＬＳ−２１３４（Ｌｏｔｉｓ ＴＩＩ製）
一次励起波長５３２ｎｍ（二次高調波）
一次励起パルス幅：１６〜１８ｎｓ
一次励起パルスエネルギー：１５０ｍＪ
繰返し周波数：１０Ｈｚ
水浸型超音波探触子：Ｖ３０３（Ｐａｎａｍｅｔｒｉｃｓ−ＮＤＴ製）
中心周波数：１ＭＨｚ
エレメントサイズ：１３ｍｍ
プリアンプ：Ｍｏｄｅｌ ５６８２（オリンパス製）
増幅度：＋３０ｄＢ
カットオフ周波数：３０ＭＨｚ
オシロスコープ：ＤＰＯ ４１０４（テクトロニクス製）
レーザー光検出用フォトダイオード：ＤＥＴ１０Ａ／Ｍ（ＴＨＯＲＬＡＢＳ製）
【００６４】
測定方法は以下の通りである。
試料分散液を液体測定セルに満たし、そのレーザー光照射部位を光音響信号測定用の水を張ったガラス容器に漬けた。チタンサファイアレーザーの発光波長を所定の波長に設定し、前記セルの片面からレーザー光照射部位にレーザーパルス光を照射した。前記セルのレーザー光照射とは反対の面から２５ｍｍの位置に前記の水浸型超音波探触子を設置し、この探触子に光音響信号が入力されて生じた電気信号を前記のプリアンプにより増幅して、オシロスコープに入力した。また、レーザーパルス光が測定セルに当たって生じる散乱光フォトダイオードにより電気信号とし、前記のオシロスコープにトリガー信号として入力した。オシロスコープの有する平均処理機能を用いて、１２８回の信号を積算平均した入力電圧波形を、試料分散液の光音響信号の評価波形と（し、その正負ピーク電圧差を光音響信号強度の評価値と）した。
【００６５】
（退色率の測定）
前述の、漏出のしやすさの度合いとして、本明細書では、退色率という指標を用いる。退色率が大きいほど漏出しやすく、小さいほど漏出しにくい。
【００６６】
以下で説明する各実施例において行った退色率の測定は以下のように行った。
まず、各サンプル（粒子の水分散液）の初期（粒子の水分散液が得られてから３０分以内）の最大吸収波長（λｍａｘ）の吸光度を測定した後、暗所下に放置してλｍａｘの吸光度の経時変化を測定した。次に、初期のλｍａｘをＡ０とし、ｔ日後のλｍａｘをＡｔとしたときのｔ日後の粒子の退色率を、退色率（％）＝［（Ａ０−Ａｔ）／Ａ０］×１００、として算出した。
【００６７】
＜実施例１＞
上記の式（２）で示される分子（１２．５ｍｇ、分子量３００００以上５００００以下、アルドリッチ製）と上記の式（３）で示される分子（ただし、式（３）中においてＲはメトキシ基、ａは２である）（９４ｍｇ、平均分子量１００００、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−１００ＥＡ、日油製）をクロロホルム（３ｍｌ）中で反応させ、両親媒性の分子のクロロホルム溶液を得た。
【００６８】
次に、上記の構造で示されるＩＣＧ（１２．５ｍｇ、日本公定書協会製）とテトラオクチルアンモニウムブロミド（３４ｍｇ、東京化成製）をクロロホルム（５０ｍｌ）中で塩交換した。その後に、精製を行い、ＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩（上記の式（１）で示される化合物（Ｘ＝８））を得た。
【００６９】
＜実施例２＞
（粒子Ａ）
上記ＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩（１２．５ｍｇ）を上記両親媒性の分子のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）に加えて均一に溶解させた。その後、エバポレーターによる減圧留去によってクロロホルムを除去して乾燥物を得た。
【００７０】
次に、この乾燥物にミリＱ水（２０ｍｌ）を加えた後に超音波を照射することで、両親媒性の分子からなる粒子がＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩を内包する粒子（粒子Ａ）の水分散液を得た。得られた粒子Ａの平均粒径は５０ｎｍであった。
【００７１】
上記で得られた粒子Ａの水分散液を用いて、粒子Ａの退色率を測定した。その結果を表１と図２（ａ）に示す。また、上記で得られた粒子Ａの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００７２】
＜実施例３＞
実施例１のテトラオクチルアンモニウムブロミドをテトラヘプチルアンモニウムブロミドに替えた以外は実施例１と同じ方法で化合物の合成を行った。その結果、ＩＣＧテトラヘプチルアンモニウム塩（上記の式（１）で示される化合物（Ｘ＝７））を得た。
【００７３】
＜実施例４＞
（粒子Ｂ）
実施例２のＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩を上記ＩＣＧテトラヘプチルアンモニウム塩に替えた以外は実施例１と同じ方法で粒子を調製した。その結果、両親媒性の分子からなる粒子がＩＣＧテトラヘプチルアンモニウム塩を内包する粒子（粒子Ｂ）の水分散液を得た。得られた粒子Ｂの平均粒径は４５ｎｍであった。
【００７４】
上記で得られた粒子Ｂの水分散液を用いて、粒子Ｂの退色率を測定した。その結果を表１に示す。また、上記で得られた粒子Ｂの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００７５】
＜実施例５＞
実施例１のテトラオクチルアンモニウムブロミドをテトラヘキシルアンモニウムブロミドに替えた以外は実施例１と同じ方法で化合物の合成を行った。その結果、ＩＣＧテトラヘキシルアンモニウム塩（上記の式（１）で示される化合物（Ｘ＝６））を得た。
【００７６】
＜実施例６＞
（粒子Ｃ）
実施例２のＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩を上記ＩＣＧテトラキシルアンモニウム塩に替えた以外は実施例１と同じ方法で粒子を調製した。その結果、両親媒性の分子からなる粒子がＩＣＧテトラヘキシルアンモニウム塩を内包する粒子（粒子Ｃ）の水分散液を得た。得られた粒子Ｃの平均粒径は５０ｎｍであった。
【００７７】
上記で得られた粒子Ｃの水分散液を用いて、粒子Ｃの退色率を測定した。その結果を表１に示す。また、上記で得られた粒子Ｃの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００７８】
＜実施例７＞
実施例１のテトラオクチルアンモニウムブロミドをテトラブチルアンモニウムブロミド（ｍｇ、製）に替えた以外は実施例１と同じ方法で化合物の合成を行った。その結果、ＩＣＧテトラブチルアンモニウム塩（上記の式（１）で示される化合物（Ｘ＝４））を得た。
【００７９】
＜実施例８＞
（粒子Ｄ）
実施例２のＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩を上記ＩＣＧテトラブチルアンモニウム塩に替えた以外は実施例１と同じ方法で粒子を調製した。その結果、両親媒性の分子からなる粒子がＩＣＧテトラブチルアンモニウム塩を内包する粒子（粒子Ｄ）の水分散液を得た。得られた粒子Ｄの平均粒径は１６９ｎｍであった。
【００８０】
上記で得られた粒子Ｄの水分散液を用いて、粒子Ｄの退色率を測定した。その結果を表１に示す。また、上記で得られた粒子Ｄの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００８１】
＜比較例１＞
上記の式（２）で示されるＩＣＧ（１２．５ｍｇ、日本公定書協会製）の水溶液を用いて、退色率を測定した。その結果を表１と図２（ｂ）に示す。また、光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００８２】
＜比較例２＞
（粒子Ｅ）
実施例１で得た両親媒性の分子のクロロホルム溶液から、減圧留去によってクロロホルムを除去して、乾燥物を得た。次に、得られた乾燥物にＩＣＧ（１２．５ｍｇ、日本公定書協会製）の水溶液（５．４ｍｇ、２０ｍｌ）を加えた後、超音波を照射することによって、ＩＣＧを有する粒子Ｅを得た。粒子Ｅの退色率を測定した結果を表１と図２（ｃ）に、粒子Ｅの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【表２】
【００８５】
（退色率の評価）
表１の結果から、粒子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの退色率は、ＩＣＧの水溶液及び粒子Ｅに比べて小さいことが確認された。すなわち、粒子からＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩が漏出しにくくなったと考えられる。
図２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）はそれぞれ、粒子Ａの水分散液、ＩＣＧの水溶液、粒子Ｅの水分散液の吸収スペクトルの経時変化を示したグラフである。ただし、図２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は、各粒子の水分散液の調製直後に測定した吸収スペクトルのピーク値が２付近となるようにしている。この結果から、粒子ＡはＩＣＧの水溶液、粒子Ｅに比べて、退色率が小さいことがわかった。
【００８６】
（光音響信号の評価）
表２の結果から、粒子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの水分散液は比較例と比べて大きな光音響信号が得られることが確認された。すなわち、本実施例に係る粒子は、ＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩を多く取りこむことができることがわかった。
【００８７】
以上、本発明の実施例について説明したが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、同等な機能、効果を有する粒子が得られる範囲で、材料、組成条件、反応条件などを自由に変えることができる。
【符号の説明】
【００８８】
１ 粒子
２ 両親媒性の分子
３ 親水性の部位
４ 疎水性の部位
５ 光音響信号発信物質
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物及び前記化合物を有する粒子及び前記粒子を有する造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内部の情報を可視化する装置の１つとして、光音響トモグラフィー（Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、以下ＰＡＴと略すことがある）装置が知られている。ＰＡＴ装置では、被測定体に光を照射することで被測定体から発せられる光音響信号の強度と発生位置を測定することにより、被測定体内部の物質分布を演算して、被測定体の層画像が得られる。
【０００３】
ここで、インドシアニングリーンに光が照射されると、インドシアニングリーンは光音響信号を発することが知られている。なお、本明細書において、インドシアニングリーンとは下記の構造で示される化合物を指す。
【０００４】
【化１】
【０００５】
以下ではインドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ）をＩＣＧと略すことがある。ＩＣＧに光を照射するとＩＣＧは光音響信号を発することが知られている。また、ＩＣＧは親水性である。
【０００６】
特許文献１では、リポソーム中にカプセル封入されたインドシアニングリーンを投与されたマウスに光を照射し、光音響信号を検出している。
【０００７】
非特許文献１にはインドシアニングリーンを含有した、ポリ乳酸グリコール酸共重合体のナノ粒子が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００２−５０８７６０号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｂ：Ｂｉｏｌｏｇｙ，７４（２００４）２９−３８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記、インドシアニングリーンを有する物質は次のような問題がある。特許文献１において、インドシアニングリーンが親水性であるため、リポソームの周囲に水が存在する条件下（例えば生体内）では、インドシアニングリーンがリポソームから漏出する可能性がある。また、非特許文献１においても、ナノ粒子の周囲に水が存在する条件下では、インドシアニングリーンがナノ粒子から漏出する可能性がある。インドシアニングリーンは、リポソームあるいは粒子から漏出すると、粒子の周囲の水と反応して分解してしまう。
【００１１】
そのため、例えば、インドシアニングリーンを光音響信号の発信物質として用いた場合、次のような問題がある。つまり、上記リポソームやナノ粒子が生体内など周囲に水が存在する条件下におかれた場合、これらに光を照射して光音響信号を測定すると、得られる光音響信号は小さい。
【００１２】
そこで本発明は、粒子などに内包されている場合に、その粒子の周囲に水が存在する条件下で、粒子から漏出しにくい化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第一の本発明は、下記の式（１）で示される化合物である。
【００１４】
【化２】
ただし、式（１）中のＸは４以上２０以下の整数である。
【００１５】
第二の本発明は、疎水性の分子と親水性の分子とからなる粒子であり、前記粒子の表面に前記親水性の分子を有し、前記粒子の内部に前記疎水性の分子を有する粒子において、前記粒子は上記式（１）に記載の化合物を内包することを特徴とする。
【００１６】
第三の本発明は、親水性の部位と疎水性の部位とを有する両親媒性の分子からなる粒子であり、前記粒子の表面に前記親水性の部位を有し、前記粒子の内部に前記疎水性の部位を有する粒子において、前記粒子は上記式（１）に記載の化合物を内包することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、粒子に内包されている場合に、その粒子の周囲に水が存在する条件下で、粒子から漏出しにくい化合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の第３の実施形態に係る粒子の構造を示す概略図である。
【図２】各サンプルの吸収スペクトルの経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の実施形態について説明する。
【００２０】
（第１の実施形態）
本実施形態に係る化合物は、下記の式（１）で示される。
【００２１】
【化３】
【００２２】
ただし、上記の式（１）中のＸは４以上２０以下の整数である。なお、Ｘは１０以下であることが好ましく、８以下であることがさらに好ましい。以下、式（１）で示される化合物をインドシアニングリーンテトラアルキルアンモニウム塩、あるいはＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩とよぶことがある。
【００２３】
式（１）で示される化合物は、式（１）中のカチオン部において疎水性のアルキル基を有するので、疎水性である。そのため、式（１）で示される化合物は、疎水性の分子を内部に有する粒子に内包されている場合、粒子の周囲に水が存在する条件下で、粒子から漏出しにくくなる。また、この化合物は有機溶媒など疎水性の溶媒中で扱いやすい。
【００２４】
式（１）で示される化合物に光が照射されると、この化合物は光音響信号を発する。すなわち光音響信号発信物質である。そのため、式（１）で示される化合物は、光音響トモグラフィー装置用の造影剤として用いることができる。
【００２５】
なお、式（１）で示される化合物は、インドシアニングリーンとテトラアルキルアンモニウムハライド塩をクロロホルム中で塩交換した後、精製することで得られる。
【００２６】
（第２の実施形態）
本実施形態に係る粒子は、疎水性の分子と親水性の分子とからなる。そして、粒子の表面に親水性の分子を有し、粒子の内部に疎水性の分子を有する。さらに粒子は上記の式（１）で示される化合物を内包する。
【００２７】
ここで、式（１）で示される化合物は疎水性であるので、疎水性の分子の存在する粒子の内部に集まる。そのため、式（１）で示される化合物は粒子から漏出しにくくなる。その結果、式（１）で示される化合物は、粒子の周囲の水と接触しにくくなり、分解しにくくなる。
【００２８】
なお、粒子の表面に親水性の分子を有し、粒子の内部に疎水性の分子を有するという特徴を有する本実施形態の粒子としては、以下のようなものが挙げられる。
【００２９】
第１に、疎水性の分子からなる粒子の表面に親水性の分子が結合した粒子が挙げられる。この場合、疎水性の分子からなる粒子が式（１）で示される化合物を内包する。
【００３０】
第２に、疎水性の分子からなるコア部と親水性の分子からなるシェル部とからなる粒子が挙げられる。この場合、疎水性の分子からなるコア部が式（１）で示される化合物を内包する。
【００３１】
第３に、親水性の分子からなる粒子の内部に疎水性の分子が存在する粒子が挙げられる。この場合、式（１）で示される化合物は疎水性の分子が存在する粒子の内部に存在する。なお、このとき疎水性の分子は、コア部を形成していなくてもよく、親水性の分子からなる粒子の内部に分散している場合などが考えられる。
【００３２】
なお上記において、疎水性の分子は、疎水性のポリマーであってもよいし、親水性の分子は親水性のポリマーであってもよい。
【００３３】
（疎水性の分子及び親水性の分子）
本実施形態に係る疎水性の分子は例えば、下記の式（２）で示される。
【００３４】
【化４】
【００３５】
ここで、上記の式（２）でｎは５０以上１５０以下の整数である。
【００３６】
本実施形態に係る親水性の分子は例えば、下記の式（３）で示される。
【００３７】
【化５】
【００３８】
ここで、上記の式（３）でｍは２以上１０００以下の整数であり、ａは１以上４以下の整数である。Ｒはメトキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、マレイミド基のいずれかである。
【００３９】
（粒径）
本実施形態に係る粒子の粒径は特に限定されるものではないが、１０ｎｍ以上２００ｎｍ以下の範囲内にあることが好ましい。粒径が２００ｎｍ以下であると、後述するように、この粒子を生体内の正常部位に比べて腫瘍部位により多く堆積させることができるからである。また、粒径が１０ｎｍ以上であると、光音響トモグラフィー装置における造影剤として用いたときに、十分な光音響信号を発するからである。なお、ここでいう粒径とは、親水性の分子と疎水性の分子とＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩とからなる粒子全体の粒径である。粒径は動的光散乱法によって測定することができる。
【００４０】
（粒子の製造方法）
本実施形態に係る粒子は、たとえば以下の工程を有する製造方法によって得ることができる。
（ｉ） 両親媒性の分子と式（１）で示される化合物を有機溶媒に溶解した溶液を調製する工程
（ｉｉ） （ｉ）で得られた溶液から有機溶媒を留去して乾燥物を得る工程
（ｉｉｉ） （ｉｉ）で得られた乾燥物に水を加えた上で超音波を照射してミセルを形成する工程
上記（ｉ）の工程で用いる有機溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、メタノールのいずれか、あるいはこれら２種類以上を混合したものが挙げられる。
上記（ｉｉ）の工程において留去とは、（ｉｉ）で得られた溶液から有機溶媒を除去して乾燥物を得る操作のことである。留去は、エバポレーター等の減圧装置を利用した方法など従来知られる何れの方法で行うことも可能である。
上記（ｉｉｉ）の工程において、照射する超音波のエネルギーを適宜選択することによって、最終的に得られる粒子サイズを調整することができる。また、上記（ｉｉｉ）の工程においてミセルとは、両親媒性の分子のうち、疎水性の部位が中心に集まり、親水性の部位が表面にでることにより形成された粒状の構造体のことである。
なお、上記（ｉ）（ｉｉ）（ｉｉｉ）以外の工程を含んでいてもよい。
【００４１】
（光音響トモグラフィー用の造影剤）
本実施形態に係る粒子は、光を吸収して光音響信号を発する。また、上記のように、粒子の中に存在する光音響信号発信物質としての式（１）で示される化合物は、粒子から漏出しにくいため、粒子から発せられる光音響信号は大きい。そのためＰＡＴ用の造影剤として利用することができる。
【００４２】
本実施形態に係る造影剤は、上記本実施形態に係る粒子と分散媒とを有する。
【００４３】
ここで、粒子の粒径が２００ｎｍ以下であれば、ＥＰＲ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果を利用することで、生体内の正常部位に比べて腫瘍部位により多くの粒子を集積させることができる。その結果、粒子を生体内に投与した後、生体に光を照射すると、腫瘍部位から発せられる光音響信号は正常部位から発せられる光音響信号よりも大きい。したがって、粒子の粒径を２００ｎｍ以下とすることにより、本実施形態に係る造影剤は腫瘍部位を特異的に検出することができる。
【００４４】
上記の分散媒は、本実施形態に係る粒子を分散させるための液状の物質であり、例えば生理食塩水、注射用蒸留水などが挙げられる。本実施形態に係る造影剤は、上記本実施形態に係る粒子をこの分散媒に予め分散させておいてもよいし、本実施形態に係る粒子と分散媒とをキットにしておき、生体内に投与する前に粒子を分散媒に分散させて使用してもよい。
【００４５】
生体内に投与して利用することを考えると、本実施形態に係る粒子は吸収スペクトルのピークを近赤外波長領域に有することが好ましい。これは、近赤外波長領域の光が生体に照射したときに安全で、かつ、生体に対して比較的高い透過性をもつからである。
ここで近赤外波長領域とは６５０ｎｍから１０００ｎｍの波長領域のことである。
【００４６】
なお、本実施形態に係る造影剤は、必要に応じて本実施形態に係る粒子及び分散媒の他に薬理上許容できる添加物を有していても良い。
【００４７】
（造影方法）
生体内に投与された本実施形態に係る粒子を光音響トモグラフィー装置を用いて検出する方法について説明する。本実施形態に係る粒子を検出する方法は以下の工程を有する。
（ａ）本実施形態に係る粒子を生体内に投与する工程
（ｂ）生体に光を照射し、生体内に存在する本実施形態に係る粒子から発せられる光音響信号を検出する工程
なお、上記（ｂ）の工程において、生体に照射する光を発生させる装置、粒子から発せられる光音響信号を検出する装置は特に限定されない。
【００４８】
また、上記造影方法は、本実施形態に係る造影剤においても適用することができる。
【００４９】
（第３の実施形態）
本実施形態について図１を用いて詳細に説明する。なお、前記第１の実施形態と同様の点については説明を省略する。
【００５０】
本実施形態に係る粒子は、親水性の部位３と疎水性の部位４とを有する両親媒性の分子２からなり、粒子の表面に親水性の部位を有し、粒子の内部に疎水性の部位を有する。さらに粒子１は光音響信号発信物質５を内包する。光音響信号発信物質５は式（１）で示される化合物である。
【００５１】
ここで、式（１）で示される化合物は、疎水性であるため、両親媒性の分子２のうち疎水性の部位４が存在する粒子の内部に集まる。そのため、光音響信号発信物質５は粒子１から漏出しにくくなる。結果的に、光音響信号発信物質５は、粒子１の周囲の水と接触しにくくなり、分解しにくくなる。
【００５２】
（両親媒性の分子）
本実施形態に係る両親媒性の分子は親水性の部位と疎水性の部位とを有する。親水性の部位は疎水性の分子を含んでいてもよいが、その部位全体で親水性を示す。疎水性の部位は親水性の分子を含んでいてもよいが、その部位全体で疎水性を示す。
【００５３】
本実施形態における両親媒性の分子は、例えば、上記の式（２）で示される疎水性の分子と上記の式（３）で示される親水性の分子とがアミド結合したものである。
【００５４】
ここで、上記の式（２）でｎは５０以上１５０以下の整数である。また、上記の式（３）でｍは２以上１０００以下の整数であり、ａは１以上４以下の整数である。Ｒはメトキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、マレイミド基のいずれかである。
【００５５】
本実施形態に係る両親媒性の分子は、下記の式（４）の分子と式（５）の分子のいずれか一方が重合した分子、または式（４）と式（５）とがランダムに重合した分子、または式（４）と式（５）とが、・・ＡＡＢＢＡＡ・・のように交互に重合したものでもよい。また、・・ＡＡＡＡＡＢＢＢＢＢ・・のように、式（４）が重合した分子と、式（５）が重合した分子とが結合した分子でもよい。ただし、Ａは式（４）の構造、Ｂは式（５）の構造を示すＡを示す
【００５６】
【化６】
【００５７】
ここで、上記の式（４）、（５）中のｍ１、ｍ２は２以上１０００以下の整数である。また、ａ１、ａ２は１以上４以下の整数である。Ｒ１、Ｒ２はメトキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、マレイミド基のいずれかである。
【００５８】
（粒径）
本実施形態に係る粒子の粒径とは、両親媒性の分子とＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩とからなる粒子全体の粒径である。粒径は動的光散乱法によって測定することができる。
【００５９】
なお、本実施形態に係る粒子は、リポソーム（liposome）と、リポソームの疎水性部分に存在する上記式（１）で示される化合物とからなる粒子であってもよい。
【００６０】
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００６１】
以下、本発明の実施例について説明する。
【００６２】
（粒径の測定）
以下で説明する各実施例において行った粒径の測定は、動的光散乱解析装置（大塚電子製、ＤＬＳ−８０００）を用いた。
【００６３】
（光音響信号の測定）
以下で説明する各実施例において行った光音響信号の測定は、特開平０６−２９６６１２号公報を参考に行った。測定条件は以下の通りである。
液体測定セル：ポリスチレン製キュベット
光路長：１ｍｍ
光源：波長可変チタンサファイアレーザーＬＴ２２１１Ａ（Ｌｏｔｉｓ ＴＩＩ製）
波長可変範囲：６９０〜１０００ｎｍ
パルス幅：約２０ｎｓ
パルス光エネルギー：２５ｍＪ（波長８００ｎｍ）
一次励起レーザー：Ｎｄ／ＹＡＧレーザーＬＳ−２１３４（Ｌｏｔｉｓ ＴＩＩ製）
一次励起波長５３２ｎｍ（二次高調波）
一次励起パルス幅：１６〜１８ｎｓ
一次励起パルスエネルギー：１５０ｍＪ
繰返し周波数：１０Ｈｚ
水浸型超音波探触子：Ｖ３０３（Ｐａｎａｍｅｔｒｉｃｓ−ＮＤＴ製）
中心周波数：１ＭＨｚ
エレメントサイズ：１３ｍｍ
プリアンプ：Ｍｏｄｅｌ ５６８２（オリンパス製）
増幅度：＋３０ｄＢ
カットオフ周波数：３０ＭＨｚ
オシロスコープ：ＤＰＯ ４１０４（テクトロニクス製）
レーザー光検出用フォトダイオード：ＤＥＴ１０Ａ／Ｍ（ＴＨＯＲＬＡＢＳ製）
【００６４】
測定方法は以下の通りである。
試料分散液を液体測定セルに満たし、そのレーザー光照射部位を光音響信号測定用の水を張ったガラス容器に漬けた。チタンサファイアレーザーの発光波長を所定の波長に設定し、前記セルの片面からレーザー光照射部位にレーザーパルス光を照射した。前記セルのレーザー光照射とは反対の面から２５ｍｍの位置に前記の水浸型超音波探触子を設置し、この探触子に光音響信号が入力されて生じた電気信号を前記のプリアンプにより増幅して、オシロスコープに入力した。また、レーザーパルス光が測定セルに当たって生じる散乱光フォトダイオードにより電気信号とし、前記のオシロスコープにトリガー信号として入力した。オシロスコープの有する平均処理機能を用いて、１２８回の信号を積算平均した入力電圧波形を、試料分散液の光音響信号の評価波形と（し、その正負ピーク電圧差を光音響信号強度の評価値と）した。
【００６５】
（退色率の測定）
前述の、漏出のしやすさの度合いとして、本明細書では、退色率という指標を用いる。退色率が大きいほど漏出しやすく、小さいほど漏出しにくい。
【００６６】
以下で説明する各実施例において行った退色率の測定は以下のように行った。
まず、各サンプル（粒子の水分散液）の初期（粒子の水分散液が得られてから３０分以内）の最大吸収波長（λｍａｘ）の吸光度を測定した後、暗所下に放置してλｍａｘの吸光度の経時変化を測定した。次に、初期のλｍａｘをＡ０とし、ｔ日後のλｍａｘをＡｔとしたときのｔ日後の粒子の退色率を、退色率（％）＝［（Ａ０−Ａｔ）／Ａ０］×１００、として算出した。
【００６７】
＜実施例１＞
上記の式（２）で示される分子（１２．５ｍｇ、分子量３００００以上５００００以下、アルドリッチ製）と上記の式（３）で示される分子（ただし、式（３）中においてＲはメトキシ基、ａは２である）（９４ｍｇ、平均分子量１００００、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−１００ＥＡ、日油製）をクロロホルム（３ｍｌ）中で反応させ、両親媒性の分子のクロロホルム溶液を得た。
【００６８】
次に、上記の構造で示されるＩＣＧ（１２．５ｍｇ、日本公定書協会製）とテトラオクチルアンモニウムブロミド（３４ｍｇ、東京化成製）をクロロホルム（５０ｍｌ）中で塩交換した。その後に、精製を行い、ＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩（上記の式（１）で示される化合物（Ｘ＝８））を得た。
【００６９】
＜実施例２＞
（粒子Ａ）
上記ＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩（１２．５ｍｇ）を上記両親媒性の分子のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）に加えて均一に溶解させた。その後、エバポレーターによる減圧留去によってクロロホルムを除去して乾燥物を得た。
【００７０】
次に、この乾燥物にミリＱ水（２０ｍｌ）を加えた後に超音波を照射することで、両親媒性の分子からなる粒子がＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩を内包する粒子（粒子Ａ）の水分散液を得た。得られた粒子Ａの平均粒径は５０ｎｍであった。
【００７１】
上記で得られた粒子Ａの水分散液を用いて、粒子Ａの退色率を測定した。その結果を表１と図２（ａ）に示す。また、上記で得られた粒子Ａの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００７２】
＜実施例３＞
実施例１のテトラオクチルアンモニウムブロミドをテトラヘプチルアンモニウムブロミドに替えた以外は実施例１と同じ方法で化合物の合成を行った。その結果、ＩＣＧテトラヘプチルアンモニウム塩（上記の式（１）で示される化合物（Ｘ＝７））を得た。
【００７３】
＜実施例４＞
（粒子Ｂ）
実施例２のＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩を上記ＩＣＧテトラヘプチルアンモニウム塩に替えた以外は実施例１と同じ方法で粒子を調製した。その結果、両親媒性の分子からなる粒子がＩＣＧテトラヘプチルアンモニウム塩を内包する粒子（粒子Ｂ）の水分散液を得た。得られた粒子Ｂの平均粒径は４５ｎｍであった。
【００７４】
上記で得られた粒子Ｂの水分散液を用いて、粒子Ｂの退色率を測定した。その結果を表１に示す。また、上記で得られた粒子Ｂの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００７５】
＜実施例５＞
実施例１のテトラオクチルアンモニウムブロミドをテトラヘキシルアンモニウムブロミドに替えた以外は実施例１と同じ方法で化合物の合成を行った。その結果、ＩＣＧテトラヘキシルアンモニウム塩（上記の式（１）で示される化合物（Ｘ＝６））を得た。
【００７６】
＜実施例６＞
（粒子Ｃ）
実施例２のＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩を上記ＩＣＧテトラキシルアンモニウム塩に替えた以外は実施例１と同じ方法で粒子を調製した。その結果、両親媒性の分子からなる粒子がＩＣＧテトラヘキシルアンモニウム塩を内包する粒子（粒子Ｃ）の水分散液を得た。得られた粒子Ｃの平均粒径は５０ｎｍであった。
【００７７】
上記で得られた粒子Ｃの水分散液を用いて、粒子Ｃの退色率を測定した。その結果を表１に示す。また、上記で得られた粒子Ｃの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００７８】
＜実施例７＞
実施例１のテトラオクチルアンモニウムブロミドをテトラブチルアンモニウムブロミド（ｍｇ、製）に替えた以外は実施例１と同じ方法で化合物の合成を行った。その結果、ＩＣＧテトラブチルアンモニウム塩（上記の式（１）で示される化合物（Ｘ＝４））を得た。
【００７９】
＜実施例８＞
（粒子Ｄ）
実施例２のＩＣＧテトラオクチルアンモニウム塩を上記ＩＣＧテトラブチルアンモニウム塩に替えた以外は実施例１と同じ方法で粒子を調製した。その結果、両親媒性の分子からなる粒子がＩＣＧテトラブチルアンモニウム塩を内包する粒子（粒子Ｄ）の水分散液を得た。得られた粒子Ｄの平均粒径は１６９ｎｍであった。
【００８０】
上記で得られた粒子Ｄの水分散液を用いて、粒子Ｄの退色率を測定した。その結果を表１に示す。また、上記で得られた粒子Ｄの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００８１】
＜比較例１＞
上記の式（２）で示されるＩＣＧ（１２．５ｍｇ、日本公定書協会製）の水溶液を用いて、退色率を測定した。その結果を表１と図２（ｂ）に示す。また、光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００８２】
＜比較例２＞
（粒子Ｅ）
実施例１で得た両親媒性の分子のクロロホルム溶液から、減圧留去によってクロロホルムを除去して、乾燥物を得た。次に、得られた乾燥物にＩＣＧ（１２．５ｍｇ、日本公定書協会製）の水溶液（５．４ｍｇ、２０ｍｌ）を加えた後、超音波を照射することによって、ＩＣＧを有する粒子Ｅを得た。粒子Ｅの退色率を測定した結果を表１と図２（ｃ）に、粒子Ｅの水分散液の光音響信号を測定した結果を表２に示す。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【表２】
【００８５】
（退色率の評価）
表１の結果から、粒子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの退色率は、ＩＣＧの水溶液及び粒子Ｅに比べて小さいことが確認された。すなわち、粒子からＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩が漏出しにくくなったと考えられる。
図２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）はそれぞれ、粒子Ａの水分散液、ＩＣＧの水溶液、粒子Ｅの水分散液の吸収スペクトルの経時変化を示したグラフである。ただし、図２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は、各粒子の水分散液の調製直後に測定した吸収スペクトルのピーク値が２付近となるようにしている。この結果から、粒子ＡはＩＣＧの水溶液、粒子Ｅに比べて、退色率が小さいことがわかった。
【００８６】
（光音響信号の評価）
表２の結果から、粒子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの水分散液は比較例と比べて大きな光音響信号が得られることが確認された。すなわち、本実施例に係る粒子は、ＩＣＧテトラアルキルアンモニウム塩を多く取りこむことができることがわかった。
【００８７】
以上、本発明の実施例について説明したが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、同等な機能、効果を有する粒子が得られる範囲で、材料、組成条件、反応条件などを自由に変えることができる。
【符号の説明】
【００８８】
１ 粒子
２ 両親媒性の分子
３ 親水性の部位
４ 疎水性の部位
５ 光音響信号発信物質
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）で示される化合物。
【化１】
ただし、式（１）中のＸは４以上２０以下の整数である。
【請求項２】
疎水性の分子と親水性の分子とからなる粒子であり、
前記粒子の表面に前記親水性の分子を有し、前記粒子の内部に前記疎水性の分子を有する粒子において、
前記粒子は前記請求項１に記載の化合物を内包することを特徴とする粒子。
【請求項３】
親水性の部位と疎水性の部位とを有する両親媒性の分子からなる粒子であり、
前記粒子の表面に前記親水性の部位を有し、前記粒子の内部に前記疎水性の部位を有する粒子において、
前記粒子は前記請求項１に記載の化合物を内包することを特徴とする粒子。
【請求項４】
前記粒子の粒径が１０ｎｍ以上２００ｎｍ以下の範囲内にあること特徴とする請求項２または３に記載の粒子。
【請求項５】
前記請求項２乃至４のいずれかに記載の粒子と、分散媒とを有することを特徴とする光音響トモグラフィー用の造影剤。
【請求項１】
下記の式（１）で示される化合物。
【化１】
ただし、式（１）中のＸは４以上２０以下の整数である。
【請求項２】
疎水性の分子と親水性の分子とからなる粒子であり、
前記粒子の表面に前記親水性の分子を有し、前記粒子の内部に前記疎水性の分子を有する粒子において、
前記粒子は前記請求項１に記載の化合物を内包することを特徴とする粒子。
【請求項３】
親水性の部位と疎水性の部位とを有する両親媒性の分子からなる粒子であり、
前記粒子の表面に前記親水性の部位を有し、前記粒子の内部に前記疎水性の部位を有する粒子において、
前記粒子は前記請求項１に記載の化合物を内包することを特徴とする粒子。
【請求項４】
前記粒子の粒径が１０ｎｍ以上２００ｎｍ以下の範囲内にあること特徴とする請求項２または３に記載の粒子。
【請求項５】
前記請求項２乃至４のいずれかに記載の粒子と、分散媒とを有することを特徴とする光音響トモグラフィー用の造影剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−１８４３２９（Ｐ２０１１−１８４３２９Ａ）
【公開日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４９３１８（Ｐ２０１０−４９３１８）
【出願日】平成２２年３月５日（２０１０．３．５）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月５日（２０１０．３．５）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【Ｆターム（参考）】
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