化学療法の強化方法
ＣＸＣＲ４受容体とそのリガンドとの相互作用に対するアンタゴニストは、骨髄性又は造血系悪性腫瘍に罹患した患者における化学療法の有効性を強化する。
【発明の詳細な説明】
【関連する出願】
【０００１】
本願は、２００５年８月１９日に出願された米国特許仮出願第６０／７０９９７８号及び２００５年１１月８日に出願された第米国特許仮出願第６０／７３４７３６号の利益を主張するものである。これらの文献の中身は全て参照により本願に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、造血系関連の癌治療の分野に属する。より具体的には、本発明は当該病状の化学療法を強化するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨髄性白血病やリンパ性白血病等の造血系関連の癌に対する一般的なアプローチとして、一定期間に亘り、自家又は同種異系のいずれかの造血系前駆細胞の移植と組み合わせて、悪性細胞を破壊するための化学療法が行われている。この治療レジメンが成功することが少ないのは、化学療法が悪性の造血細胞又はその前駆細胞を完全に排除することができないためだと考えられている。本発明は、残留する悪性細胞又は前悪性細胞に対する化学療法の効果を増強させる化合物の投与を化学療法と組み合わせることにより、化学療法の効果を改善するものである。
【０００４】
本発明の方法で用いられる化合物は、サイトカイン・間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）との相互作用を妨害する、ＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニストである。当該技術分野ではこのような薬剤が多く知られている。このような薬剤は、例えば、本願に参照により組み込まれる米国特許第５０２１４０９号、米国特許第６００１８２６号、米国特許第５５８３１３１号、米国特許第５６９８５４６号、米国特許第５８１７８０７号、及び、米国特許第６５０６７７０号、並びに、同様に参照により本願に組みこまれる国際公開公報ＷＯ９２／１６４９４、ＷＯ９３／１２０９６、ＷＯ９５／１８８０８、ＷＯ００／０２８７０、ＷＯ００／５６７２９、ＷＯ０１／４４２２９、ＷＯ０２／２２６００、ＷＯ０２／２２５９９、ＷＯ０２／３４７４５、ＷＯ０３／０５５８７６、ＷＯ０４／０９１５１８、及び、ＷＯ０４／０９３２１７に開示されている。
【０００５】
我々はこれまで、特定のＣＸＣＲ４アンタゴニスト、特にＡＭＤ３１００、が白血球の数を上昇させる効果を有することを見出し、国際公開公報ＷＯ０２／５８６５３で開示している。また、我々は、これらのアンタゴニストが、前駆細胞及び／又は幹細胞を骨髄から循環血液へと移行させる効果を有することを見出し、国際公開公報ＷＯ０３／０１１２７７で開示している。
【０００６】
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４及びその天然のリガンドＳＤＦ−１は、造血の過程において重要であると考えられている（文献としては、Ｍａｅｋａｗａ，Ｔ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄ．（２０００）
３９：９０−１００；Ｎａｇａｓａｗａ，Ｔ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２０００）７２：４０８−４１１を参照）。例えば、ＣＸＣＲ４又はＳＤＦ−１のノックアウトマウスは造血障害を示す（Ｍａ，Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９８）９５：９４４８−９４５３）。ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４受容体を有する細胞について、その細胞が幹細胞（つまり、ＣＤ３４＋である細胞）であるか前駆細胞（特定の刺激に応答して特殊な型のコロニーを形成する）であるかに関わらず、その位置及び分化を制御することが可能であると考えられている。
【０００７】
骨髄の微小環境内において、ＳＤＦ−１は、未成熟及び成熟造血細胞に対して強力な化学誘引物質として機能すると考えられており、このため、白血病前駆細胞及び白血病細胞上におけるＣＸＣＲ４の発現は、これらの細胞の骨髄微小環境へのホーミングに寄与している可能性がある。慢性Ｂリンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）患者から得られた白血病細胞では、ＣＸＣＲ４レベルの上昇が検出されている（Ｍｏｈｌｅ，Ｒ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（１９９９）１３：１９５４−１９５９）。また、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）において、血液由来接着性ナース様細胞によるＳＤＦ−１のオートクリン分泌は、白血病Ｂ細胞を自発的なアポトーシスから保護していると考えられている（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２０００）９６：２６５５−２６６３）。上記のＭｏｈｌｅらの文献；Ｖｏｅｒｍａｎｓ,Ｃ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００２）１６：６５０−６５７；Ｂｒａｄｓｔｏｃｋ，Ｋ．Ｆ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０００）１４：８８２−８８８；Ｄｉａｌｙｎａｓ，Ｄ．Ｐ．ら、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ（２００１）１９：４４３−４５２；及び、Ｓｈｅｎ，Ｗ．ら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００１）２９：１４３９−１４４７によれば、Ｔ−ＡＬＬの患者から採取した白血病細胞やＡＭＬの患者から採取した白血病細胞上では、ＣＸＣＲ４レベルの上昇は検出されていない。しかし、Ｒｏｍｂｏｕｔｓ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００４）１０４：５５０−５５７；Ｆｕｋｕｄａ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００５）１０５：３１１７−３１２６により報告されているように、ＣＸＣＲ４の発現レベルはＡＭＬの様々なタイプにより異なると考えられる。また、他の因子も関与しているかもしれないが、前駆Ｂ−ＡＬＬ細胞及びＡＭＬ細胞の骨髄へのホーミングと生着を、ＣＸＣＲ４が媒介することが報告されている（上記のＳｈｅｎら；Ｔａｖｏｒ，Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００４）６４：２８１７−２８２４）。近年、インビトロによる結果として、ＡＭＤ３１００が、ＳＤＦ−１誘導による前駆Ｂ−ＡＬＬ細胞の骨髄間質層への走化性を阻害し、ビンクリスチン及びデキサメタゾンの細胞毒性及び抗増殖効果を促進させることが示された（Ｊｕａｒｅｚ，Ｊ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３）１７：１２９４−１３００）。これらの報告は、白血病細胞の微小環境内における制御にＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４の相互作用が関与し、化学療法後のＡＭＬの更に異なる化学療法剤への曝露の際に残留細胞が備える抵抗性に該相互作用が関与していることを示唆している。
【０００８】
末梢血液系では前癌細胞及び癌細胞を化学療法剤へと曝露することが可能となることから、前癌細胞及び癌細胞を骨髄から末梢血液系へと移行させることが求められている。本発明は、このような要望にＣＸＣＲ４受容体阻害剤を使用することで応えるものであり、化学療法による治療前、治療中、又は、治療後に骨髄の微小環境から循環血液へと前白血病細胞及び白血病細胞を放出及び／又は急速に移動させることにより、標準的な化学療法剤の効果を増強するものである。
【０００９】
本発明は、移植を必要とする又は必要としない患者の治療に使用することができる。
【００１０】
上記文献の引用は、上記記載がいずれも関連する先行技術であると認めることを意図するものではない。これらの文献の日付に関する記述及び内容に関する表現は、出願人が入手可能な情報に基づいたものであり、これらの文献の日付又は内容の正確さについて承認するものではなく、また、これらの文献に記載されたいかなる理論又は仮説によっても制限されることを意図するものではない。更に、本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、動物、特に家畜及びヒトを、化学療法の効果を高めるＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与と組み合わせた化学療法で治療する方法に関する。
【００１２】
従って、一の態様において、本発明はリンパ腫、骨髄腫、白血病等の血液癌に罹患している患者を治療するための方法であり、本方法は１以上のＣＸＣＲ４アンタゴニスト及び１以上の化学療法剤を投与することを含む。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、化学療法前、化学療法中、及び／又は、化学療法後に投与してもよい。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明の方法で使用するための、ＣＸＣＲ４アンタゴニストを含む医薬組成物又は動物用医薬に関するものである。これらの組成物は、適切な薬学的又は獣医学的に許容可能な添加物と共に１以上のＣＸＣＲ４アンタゴニストを含む。
【００１４】
本発明で利用可能なアンタゴニストとしては、参照により本願に組み込まれる米国特許第５０２１４０９号；米国特許第６００１８２６号；米国特許第５５８３１３１号；米国特許第５６９８５４６号；米国特許第５８１７８０７号及び米国特許第６５０６７７０号、並びに、同様に参照により本願に組み込まれる国際公開公報ＷＯ９２／１６４９４；ＷＯ９３／１２０９６；ＷＯ９５／１８８０８；ＷＯ００／０２８７０；ＷＯ００／５６７２９；ＷＯ０１／４４２２９；ＷＯ０２／２２６００；ＷＯ０２／２２５９９；ＷＯ０２／３４７４５；ＷＯ０３／０５５８７６；ＷＯ０４／０９１５１８及びＷＯ０４／０９３８１７に開示されたものが挙げられる。ペプチド系のアンタゴニストとしては、ＷＯ２００１／８５１９６；ＷＯ２０００／０９１５２及びＷＯ９９／４７１５８に記載されたものが挙げられる。ＣＸＣＲ４のリガンドと相互作用し、ＣＸＣＲ４の阻害剤である抗体の使用については、ＷＯ９９／５０４６１に開示されている。その他の化合物としては、Ｔ２２（Ｍｕｒａｋａｍｉ,Ｔ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、1８６：１３８９−１３９３ (１９９７)）、ＡＬＸ４０−４Ｃ（Ｄｏｒａｎｚ,Ｂ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８６、１３９５−１４００（１９９７））；Ｄｏｎｚｅｌｌａ,Ｇ．Ａ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、４、７２−７７（１９９８））等が含まれる。これらの物質を調製する方法については、例えば、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８６、１１８９−１１９１（１９９７）に記載された方法に適宜慣用の改変を加えて行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合を阻害する化合物（ＣＸＣＲ４アンタゴニスト）を使用するものである。理論により限定されるべきではないが、ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合を阻害する化合物は、当該阻害により、悪性細胞又は前悪性細胞の骨髄間質細胞による保護を失わせることで化学療法の強化を行う。
【００１６】
本願において、「前悪性細胞」という用語は、悪性の造血又は骨髄性細胞を形成することが可能な細胞を示す。悪性の造血又は骨髄性細胞とは、骨髄腫、白血病及びリンパ腫の病態を特徴付ける細胞である。これらの疾患の具体的な態様には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、多発性骨髄種（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び、様々なリンパ腫が含まれる。
【００１７】
本発明の方法において使用することができ、また、本発明の方法により効果が増強される化学療法用化合物又は薬剤としては、カルボプラチン、カルマスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、プロカルバジン、ペントスタチン、（２´−デオキシコホルマイシン）、エトポシド、テニポシド、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、オールトランス型レチノイン酸、亜ヒ酸、インターフェロンα、リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、メシル酸イマチニブ、シタラビン（シトシンアラビノシド、Ａｒａ−Ｃ、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）、メルファラン、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、チオテパ、ブレオマイシン、プラチナ（シスプラチン）、シクロホスファミド、シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、クラドリビン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニンその他多くの化合物が含まれる。
【００１８】
本技術分野では多様な化学療法が利用可能である。本願発明は、これらの標準的な方法又はその変形を用いるが、それに加えて当該方法の効果を強化するためにＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与するものである。好ましくは、これらのアンタゴニストは、当該治療法を患者に施す前及び／又は同時に投与する。必要に応じて、投与を治療が終了した後も継続してもよい。投与量及び投与方法は互いに依存し、例えば、皮下投与の場合、投与量は５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、好ましくは２００μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇである。経口投与における投与量はこれより増やしてもよく、静脈内投与の場合はこれよりも減らしてもよい。
【００１９】
ある実施形態において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは次式（１）
Ｚ−リンカー−Ｚ´ （１）
で表され、ここで、Ｚは、２−８個の窒素原子を含む９−３２員環の環状ポリアミンであって、前記窒素原子は少なくとも２個の炭素原子を介して互いに離れた位置にあり、かつ、前記複素環は更に窒素以外のヘテロ原子を含み、及び／若しくは、別の環系へと縮合されていてもよく；
又は、Ｚは次式：
【００２０】
【化３】
で表される基であって、ここで、Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環系を含み、Ｂは、水素原子又は１−２０個の原子の有機部分であり；
Ｚ´は、上記のＺとして定義された基、あるいは、式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
で表される基であってもよく、ここで、各Ｒは、独立して、水素原子又は直鎖、分枝若しくは環式のＣ１−６アルキル基であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又は、メルカプタンであり；
あるいは、Ｚ´は、存在せず、式（１）の化合物が以下においてリンカーとして定義される部分で終端してもよく；
「リンカー」は、結合、又は、Ｃ１−６アルキレンを表し、アリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでいてもよく、あるいは、ケト基又は窒素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい。
【００２１】
以下、式（１）の化合物の具体的な形態を説明する。
式（１）の化合物のＺ及びＺ´は、ある実施形態において、３−５個の窒素原子を含み９−２４個の炭素原子を有する環状ポリアミン基であり、例えば、１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，５，９−トリアザシクロドデカン；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン等を挙げることができる。また、式（１）の化合物のＺ及びＺ´は、これらの環状ポリアミンが、別の芳香環若しくはヘテロ芳香環と縮合した化合物、及び／又は、窒素以外の別のヘテロ原子を環内に含む化合物を含む。別の縮合環系又は１以上の別のヘテロ原子を含む環状ポリアミンの実施形態は、参照により本願に組み込まれる米国特許第５６９８５４６号及びＷＯ０１／４４２２９に記載されている。その他の実施形態としては、３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；１，４，７−トリアザシクロテトラデカン；及び４，７，１０−トリアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエンを挙げることができる。
【００２２】
式（１）の化合物は、ある実施形態において、２，２´−バイサイクラム（２，２´−ｂｉｃｙｃｌａｍ）；６，６´−バイサイクラム（６，６´−ｂｉｃｙｃｌａｍ）；米国特許第５０２１４０９号及び米国特許第６００１８２６号に記載の実施形態、特に米国特許第５５８３１３１号に記載され本願にてＡＭＤ３１００とする、１，１´−[１，４−フェニレン−ビス（メチレン）]−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを包含する。
【００２３】
ある実施形態において、Ｚは、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンであり、リンカーは、１，３−又は１，４−フェニレン−ビス（アルキレン）、特に１，４−フェニレン−ビス（メチレン）であり、かつ、Ｚ´は、−ＮＲ（ＣＲ２）ｎ−Ｘであり、ここでＸはピリジンであり、特にＺ´は、ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジンである。ある実施形態において、化合物はＮ−[１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）]−２−アミノアルキルピリジンであるＡＭＤ３４６５又はその置換体である。
【００２４】
Ｚ´がＺで定義された環状ポリアミン以外の基である場合、その実施態様は、同様に参照により本願に組み込まれる米国特許第５８１７８０７号及び米国特許第６５０６７７０号に記載されたものが挙げられる。
Ｚが式
【００２５】
【化４】
で表され、ここで、Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環系を含み、Ｂは、水素原子又は１−２０個の原子の有機部分である態様は、上述において引用されかつ参照により本願に組み込まれる、ＷＯ００／５６７２９；ＷＯ０２／２２６００；ＷＯ０２／３４７４５；ＷＯ０２／２２５９９；及び、ＷＯ０３／５５８７６に開示されている。
【００２６】
ＷＯ０３／５５８７６に記載されるように、一の実施態様において、Ａは、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルであり、Ｂは、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチルである。これらの実施態様の一部において、Ｚ´が存在せず、リンカーはオメガアミノアルキル基である。化合物の一例として、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミンであるＡＭＤ１１０７０を挙げることができる。重要な実施態様として、ＡＭＤ１１０７０及びその置換体が含まれる。
【００２７】
リンカー部の形態としては、リンカーが結合であるもの、又は、リンカーにアルキレン基、好ましくはメチレン基、が隣接する芳香族を含むものが包含される。連結基には１，３−フェニレン、２，６−ピリジン、３，５−ピリジン、２，５−チオフェン、４，４´−（２，２´−ビピリミジン）；２，９−（１，１０−フェナントロリン）等のメチレンで囲まれた結合が含まれる。好ましくは、リンカーは、１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）である。
【００２８】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるその他の化合物としては、参照により本願に組み込まれる２００４年４月１２日に出願された米国特許出願第１０／８２３４９４号、２００４年４月２２日に出願された米国特許出願第１０／８３１０９８号、及び、２００４年１２月１３日に出願された米国特許出願第１１／０１２００２号に開示された化合物を挙げることができる。
【００２９】
本発明の方法において使用することができるＣＸＣＲ４阻害剤は、ＣＴＣＥ−０２１４；ＣＴＣＥ−９９０８；ＣＰ−１２２１（直鎖ペプチド、環状ペプチド、天然アミノ酸、合成アミノ酸、及びペプチド模倣化合物）；Ｔ１４０及びその類縁体；４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ２４００３；ＫＲＨ−１１２０；ＫＲＨ−１６３６；ＫＲＨ−２７３１；ポリフェムシン類縁体；ＡＬＸ４０−４Ｃ；又は、それぞれ参照により本願に組み込まれるＷＯ０１／８５１９６；ＷＯ９９／５０４６１；ＷＯ０１／９４４２０；ＷＯ０３／０９０５１２に記載された化合物が含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本発明の方法において使用される化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる米国特許第６４８９４７２号及び２００５年３月１１日に出願された米国特許出願第１１／０７７８９６号、及び、前記米国特許及び特許出願に記載されている。その他のＣＸＣＲ４阻害剤は付録Ａに記載されている。
【００３１】
上述の通り、ＡＭＤ３１００はＣＸＣＲ４ケモカイン受容体の典型的なアンタゴニストである（Ｇｅｒｌａｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：１４１５３−１４１６０）。当該化合物は、骨髄間質細胞由来のＳＤＦ−１が幹細胞上のＣＸＣＲ４と結合することを阻害し、そのことにより造血幹細胞を骨髄から循環系へと放出させｒｙ（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９８：８１１ａ（要旨））。
【００３２】
本発明の化合物はプロドラッグ、すなわち患者へ投与された後に本発明の化合物を放出するような保護形態として調製することができる。典型的には、保護基は、血流等の体液中で加水分解され活性化合物を放出し、又は、ｉｎ ｖｉｖｏで酸化又は還元されて活性化合物を放出する。プロドラッグについての考察は、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ、Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｊ．；Ｗｒｉｇｈｔ，第２版、Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）に記載されている。
【００３３】
アミンである本発明で用いられる化合物は、その酸付加塩又は金属錯体として投与又は調製することができる。適切な酸付加塩は、例えばシュウ酸、グルタル酸、アジピン酸等の１以上のカルボキシル基を含む酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の有機酸の塩、及び、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、リン酸等を含む生体適合性のある無機酸の塩を含む。典型的には、本発明の化合物は、生理的ｐＨにおいて酸付加塩である。
【００３４】
カルボン酸又はその他の酸である本発明で用いられる化合物は、生理学的に適合可能な無機塩基又は有機塩基と形成した塩として投与又は調製することができる。従って、これらの化合物は、必要に応じてナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、又は、マグネシウム塩として調製することができ、あるいは、カフェイン又はエチルアミン等の有機塩基との塩として調整することもできる。また、これらの化合物は金属錯体であってもよい。
【００３５】
精製物として調製する場合、化合物を水和物又はその他の溶媒和物として結晶化させることができる。キラル中心を含む本発明で使用する化合物は、光学的に純粋であってもよく、又は、ラセミ混合物若しくは様々な光学純度の混合物を含む立体異性体の混合物を含有していてもよい。
【００３６】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、当該技術分野において周知であり一般的に理解された処方技術を用いて動物への投与用として処方することができる。特定の投与方法及び本発明で使用される化合物に適した処方については、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡを参照することができる。
【００３７】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、好ましくは注射により投与される。最も好ましくは静脈注射であるが皮下又は腹腔内注射等も同様に好ましい。他の非経口投与経路としては、筋肉内及び関節内注射が含まれる。静脈内又は非経口的に投与する場合、化合物は、必要に応じて添加物と共に適切な液体として処方される。当該組成物は、リポソーム又は他の適切な担体を含んでいてもよい。静脈内に注射する場合、当該溶液は、ハンクス溶液のような標準的な製剤を用いて等張にする。
【００３８】
注射以外に、他の投与経路も用いることができる。当該化合物は、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、又は、経口投与に適した他の剤形として処方してもよい。適当な添加物を用いることによって、坐薬又は鼻孔内スプレーにより当該化合物を粘膜から投与することもできる。適切な浸透剤を用い、放出の速度を制御することによって、経皮投与を行うこともできる。
【００３９】
選択した処方及び投与経路は、個々の患者、患者において治療すべき症状の状態、及び、一般的には、主治医の判断に従って調整される。
【００４０】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストに適した投与量の範囲は前記検討事項により異なるが、一般的には、化合物は、体重の約０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与され；好ましくは、当該範囲は体重の約１μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇまでである。よって、典型的な７０ｋｇのヒトの患者では、投与量の範囲は約０．７μｇ〜３５０ｍｇである。投与量は、化合物を経口又は経皮投与する場合には、例えば静脈内投与と比較して、より多くなることがある。
【００４１】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、単回注射投与、静脈内又は経皮投与の場合のような経時的投与、又は、複数回投与により投与してもよい。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、移行を助けるその他の因子、又は、栄養的又は治療上有益なその他の因子と共に投与してもよい。追加される因子は、同一組成物として、同時に投与される異なる組成物として、又は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト投与との二段階プロトコルとして投与することができる。本発明の組成物に含めることが可能な追加因子には、抗生物質、ビタミン、薬草抽出物、抗炎症薬、栄養剤、解熱剤、鎮痛剤、シクロホスファミド等のみならず、組み換えＧ−ＣＳＦ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（登録商標）／Ｎｅｕｔｒｏｇｉｎ（登録商標）、及び、Ｓｔｅｍｇｅｎ（登録商標））、組み換えＧ−ＣＳＦの共有結合複合体（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）、及び、Ｌｅｕｃｏｍａｘ（登録商標）等）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポイエチンが含まれる。
【００４２】
上述したように、当該化合物は、化学療法と連動して投与される。これらの方法は、本発明の方法による治療の対象となる造血系又は骨髄系悪性腫瘍の治療において、一般的に用いられるものである。当該方法の多くの種類が、当該技術分野において知られている。
【００４３】
本発明の方法が好適に効果を示す患者は、ヒト患者を含めた一般の医学的及び獣医学的な患者を含む。本発明の方法が有用である他の患者としては、実験用マウス、ウサギ、又は、ラット等の標準的な研究用げっ歯類の他、ネコ、イヌ、大型動物、ニワトリ等の鳥類等を挙げることができる。一般的に、造血系又は骨髄系の悪性腫瘍を示す患者は、いずれも本発明の方法が有益である。
【００４４】
多種多様な化学療法プロトコルが用いられており、該プロトコルの多くは同時又は多段階で投与される薬剤を組合せて使用する。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、同時又は多段階プロトコルの様々な時点で投与することができる。例えば、ＡＭＬに対する一つのプロトコルにおいては、ブスルファンとフルダラビンを組合せて使用する。これらの薬剤は、静脈内に投与される。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、数日間に亘って繰り返される当該薬剤の投与のうち、第一回目の投与の数時間前に投与することができる。フルダラビンの投与前若しくは投与中にＣＸＣＲ４アンタゴニストを毎日投与してもよいし、又は、単に典型例としては、ブスルファンを数日間に亘ってフルダラビンに続いて投与し、ブスルファンの投与と共に、投与前に、又は、投与後にＣＸＣＲ４アンタゴニストを毎日投与してもよい。治療の前、治療中、又は、治療の後に１回の投与が必要であり得る。
【００４５】
上記の薬剤の様々な組み合わせが上述のプロトコルにより使用され、ＣＸＣＲ４投与のタイミングや頻度は、当業者に周知の通常の最適化方法に従うことができる。
【００４６】
以上が本発明についての一般的な説明であり、本発明は、以下の実施例を参照することにより、更に容易に理解され得る。当該実施例は、実例として挙げたものであり、特に指定されない限り、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００４７】
本実施例においては、ヒト急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）マウスモデルを使用した、ＡＰＬ細胞の末梢血液への移行に対するＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果、及び、当該細胞の増殖に作用することが知られている化学療法剤への感受性に対するＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果の測定について記載する。マウスＡＰＬ細胞は、ヒトＡＰＬ由来のＰＭＬ−ＲＡＲα ｃＤＮＡをマウスカテプシンＧ遺伝子座に「ノックイン」することで生成され（Ｗｅｓｔｅｒｖｅｌｔら、ＰｕｂＭｅｄ（２００３）１０２（５）：１８５７−１８６５）、マウス前骨髄球性コンパートメントにおいて過剰発現させた。マウスＡＰＬ細胞は、同系のマウスに注入後、ヒトＡＭＬで観察されるのと同様に骨髄微小環境へと選択的にホーミングし、多数が末梢血液内を循環したのちに骨髄で２０から３０日間に亘って増殖する。これは最終的には、５０から８０日後におけるマウスの死亡につながる。
【００４８】
ＡＰＬマウスモデルを用いることにより、ＡＭＤ３１００、ＡＭＤ３４６５、ＡＭＤ１１０７０及び本願に記載されたその他の化合物等の被験化合物による治療後、白血病細胞が正常な幹細胞と同様に「移行」させられるかを測定することができる。一例として、ＡＰＬ細胞の注入と同時に迅速にＡＭＤ３１００（５ｍｇ／ｋｇ）を注射した場合、正常な骨髄幹細胞又は白血病細胞のいずれの生着（短期又は長期）にも影響が見られなかった。しかし、ＡＰＬを注入してから１１日後にＡＭＤ３１００を投与した場合、白血病細胞の迅速な移行が観察された。ＡＰＬ注入から１１日後にＡＭＤ３１００を単回投与されたマウスの４０％（２／５）は、ＡＭＤ３１００の投与後２から４時間後に死亡した。１１日後のＡＭＤ３１００の投与は、総白血球（ＷＢＣ）数を３倍に増加させ、末梢血液内へ移行する白血病芽球を１０倍増加させることが観察された。
ＡＭＤ３１００をシタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎ）（２００ｍｇ／ｋｇ）と併用して１１日後にマウスに投与した場合、マウスの総生存期間は、シタラビンだけで治療したマウスと比較して著しく延長された。当該観察結果から、腫瘍細胞を骨髄から末梢血液へと移行させ、化学療法薬の効果を高めることで、腫瘍の抵抗性の問題を克服できる可能性が示された。
【実施例２】
【００４９】
（臨床試験）
ＣＸＣＲ４アンタゴニストＡＭＤ３１００のインビボでの効果を、Ｇ−ＣＳＦ及び／又はＣｙｔｏｘａｎ（登録商標）を用いた自己幹細胞移植ではＣＤ３４＋の移行が不十分であった３人のＡＭＬ患者で観察した。Ｇ−ＣＳＦ及びＡＭＤ３１００を組合せて使用し（３〜４日間）、フローサイトメトリ法及び各細胞遺伝学的異常を間期ＦＩＳＨ分析法により測定したところ、時間に依存した白血病細胞の循環系への大量の移行が確認された。
【００５０】
【表１】
【実施例３】
【００５１】
（インビトロ・データ）
過去に行われた研究で、間質／白血病の相互作用が、化学療法誘導アポトーシスから白血病細胞を保護することを仲介していることが示されている（Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ、Ｍ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００２）：１７１３−１７２４）。ＡＭＬ細胞と間質細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで共培養することにより、間質細胞が白血病細胞を顕著に保護することが示された（ｐ＜０．０１）。ＡＭＤ３４６５の適用は、ＡｒａＣ及びブスルファンによるアポトーシスから間質に媒介された保護を低下させ、ＡＭＬ細胞におけるＡＫＴシグナル伝達を下方制御させた。
【実施例４】
【００５２】
（動物モデル）
ルシフェラーゼ標識Ｂａｆ−ＦＬＴ３ＩＴＤ白血病のマウスモデルにおいて、ＡＭＤ３４６５は、白血病の広範な拡散を誘発し、これは強力なＦＬＴ３ＩＴＤ阻害剤であるソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）を用いた治療により排除された（Ｚｈａｎｇ、ＡＳＨ２００６）。
【００５３】
（付録Ａ）
式（１）のＣＸＣＲ４アンタゴニストの例としては、式（１Ａ）：
Ｖ−ＣＲ２−Ａｒ１−Ｃｒ２ＮＲ−（ＣＲ２）ｘ−Ａｒ２ （１Ａ）
で表される化合物が含まれ、ここで、Ｖは、置換されていてもよい２個以上の炭素原子を介して互いに離れた位置にある、置換されていてもよい２−４個のアミン窒素原子を含む９−２４員の置換複素環であり、当該複素環は、縮合芳香環又はヘテロ芳香環を含んでいてもよく、ここで
（ａ）前記複素環は、少なくとも１個の酸素原子又は硫黄原子を含み、前記酸素原子若しくは硫黄原子は少なくとも２個の炭素原子を介して隣接するヘテロ原子と互いに離れた位置にあり、ここで前記硫黄原子は任意で酸化されており、
（ｂ）前記環内の少なくとも１個の炭素原子が電子求引置換基によって置換されており、又は、
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の双方であり；
ここで、各Ｒは、独立して水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり；
ｘは、０−４であり；
Ａｒ１は、置換されていない又は置換された芳香環又はヘテロ芳香環であり；かつ、
Ａｒ２は、置換されていない又は置換された芳香環又は複素環である。
【００５４】
式（１）の他の態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは式：
Ｖ−ＣＨ２−Ａｒ１−ＣＨ２ＮＲ−ＣＨ２−Ａｒ２
で表され、ここで、Ｖは、式（１Ａ）で定義された複素環であり、また、ここで：
（ａ）前記複素環は、ハロゲン原子、又は、＝Ｏで置換されており；
（ｂ）前記複素環は、酸素原子又は硫黄原子を含み；又は、
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の双方であり、
ここで、Ａｒ１は、置換されていない１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、Ｒは、水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ａｒ２は、置換されていないフェニル基又はピリジニル基である。ｘの例として好ましくは、０−２、及び、１−２である。
【００５５】
複素環Ｖは、少なくとも１個のフルオロ基で置換された複素環内に、３個の窒素原子と少なくとも１個の炭素原子を含んでいてもよい。Ｒは、独立して、水素原子又はメチル基であってもよい。（ＣＲ２）ｘ基の数は、０−４、０−２、又は、１−２であってもよい。Ａｒ１は、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであってもよい。Ａｒ２は、フェニル基又はピリジル基であってもよい。複素環Ｖは、１２−１６員の複素環であってもよく、又は、酸素原子若しくは硫黄原子を環員に含んでいてもよい。また、複素環Ｖは、酸化硫黄を環員に含んでいてもよい。一例において、複素環Ｖ中の少なくとも１個の炭素原子は、＝Ｏによって置換されている。
【００５６】
式（１Ａ）の化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０１／４４２２９に記載されている。
【００５７】
式（１Ｂ）：
Ｖ−ＣＲ１Ｒ２−Ａｒ−ＣＲ３Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）ｘ−Ｒ８ （１Ｂ）
で表される化合物において、
Ｖは、置換されていてもよい、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル基、４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ[１３．３．１]ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル基、１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル基、４，７，１０−トリアザビシクロ[１３．３．１]ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル基、１，７−ジアザシクロテトラデカニル基、又は、４，１０−ジアザビシクロ[１３．３１．１]ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル基であり；
Ｒ１からＲ７は、同一又は異なって、それぞれ、水素、又は、直鎖、分岐若しくは環状Ｃ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ８は、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チオフェン−イル基、チオフェニル基、アミノベンジル基、ピペリジニル基、プリン基、ピペラジニル基、フェニルピペラジニル基、又は、メルカプタンであり；
Ａｒは、アルキ基ル、アリール基、アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、及び／又は、カルボキシアミド基で１又は複数の位置で置換されていてもよいフェニレン環であり；
ｘは、１又は２である。
【００５８】
上記の式（１Ｂ）において、Ｖは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、チオール基、チオアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、アミド基、スルホン酸基、及び／又は、リン酸塩で置換されていてもよい。
【００５９】
式（１Ｂ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその金属錯体、及び、これらの化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ００／０２８７０に記載されている。
【００６０】
その他のＣＸＣＲ４阻害剤は、式（１Ｃ）：
Ｖ２−ＣＲ９Ｒ１０−Ａｒ２ （１Ｃ）
で表され、ここで、Ｖ２は、置換されていてもよい、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル基、又は、４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ[１３．３．１]ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、独立して、水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基から選択され、
Ａｒ２は、１又は複数の位置で、電子供与基若しくは求引基、及び／又は、芳香環及び複素環基及びそのアルキル誘導体でそれぞれ置換されていてもよい、芳香環又は複素環であり、並びに、その酸付加塩及び金属錯体である。
【００６１】
上記の式（１Ｃ）において、Ａｒ２は、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、及び／又は、カルボキシアミド基で置換されていてもよい。特に、Ａｒ２は、アルコキシ基、アルキル基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００６２】
式（１Ｃ）で表される化合物、及び、その合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ００／０２８７０に記載されている。
【００６３】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（１Ｄ）：
Ｖ−Ｒ−Ａ−Ｒ´−Ｗ （１Ｄ）
で表され、ここで、Ｖ及びＷは、独立して、２個以上の炭素原子を介して互いに離れた位置にある３−８個のアミン窒素原子を含む９−３２員の環状ポリアミンを有し、かつ、それと縮合した１以上の芳香環又はヘテロ芳香環を有し、
Ａは、Ｖ及びＷが１以上の芳香環若しくはヘテロ芳香環と縮合している場合、窒素原子以外の追加のヘテロ原子が環内に存在し若しくは存在しない、芳香環又はヘテロ芳香環であり、あるいは、Ａは、Ｖ及びＷが環内に窒素以外のヘテロ原子を含み、１以上の芳香環又はヘテロ芳香環と縮合していない場合、芳香環又はヘテロ芳香環である。
Ｒ及びＲ´は、環状ポリアミンとＡとの間をあける、それぞれ、置換された又は置換されていないアルキレン鎖、又は、ヘテロ原子含有鎖である。
【００６４】
上記の式（１Ｄ）において、Ｒ及びＲ´は、それぞれメチレンであってもよい。一例において、Ａは、１，３−フェニレン、又は、１，４−フェニレンである。他の例において、各Ｖ及びＷは、環内に炭素原子と窒素原子のみを含む、置換されていない又は置換された三環式又は二環式環系である。環系の１つは３−６個のアミン窒素原子を有する１０−２０員のポリアミン環であってもよく、当該環系は、縮合ベンジル又はピリジニル環系である。
【００６５】
式（１Ｄ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる米国特許第５６９８５４６号に記載されている。
【００６６】
他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（１Ｅ）：
Ｚ−Ｒ−Ａ−Ｒ´−Ｙ （１Ｅ）
で表され、ここで、Ｚ及びＹは、同一の、２個以上の炭素原子により互いに離れた位置にある３−６個のアミン窒素原子を環内に含む、１０−１５員の環状ポリアミンであって、前記アミン窒素原子が環内で唯一のヘテロ原子であり、
Ａは、キノリン以外の芳香環又はヘテロ芳香環であり、
Ｒ及びＲ´は、それぞれ、Ｚ及びＹの他に置換されてないアミン窒素原子に結合したメチレンである。
【００６７】
上記の式（１Ｅ）において、各Ｚ及びＹは、環内に４個のアミン窒素原子を有する１４環員であってもよい。式（１Ｅ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる米国特許第５５８３１３１号に記載されている。
【００６８】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（１Ｆ）：
Ｚ−（Ａ）ｎ−Ｙ （１Ｆ）
で表されてもよく、ここで、Ｚ及びＹは、独立して、環内に３−８個のアミン窒素原子を含む、９−３２員の環状ポリアミンであり、
Ａは、結合原子又は結合基であり、ｎは、０又は１−６の整数である。
【００６９】
上記の式（１Ｆ）において、各Ｚ及びＹは、１０−２４員又は１２−１８員であってもよい。また、各Ｚ及びＹは、環内に４−６個のアミン窒素原子を有していてもよい。一例において、ｎは０である。他の例において、Ａはメチレンである。
【００７０】
式（１Ｆ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる米国特許第５０２１４０９号に記載されている。
【００７１】
その他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（２Ａ）：
【００７２】
【化５】
（２Ａ）
で表され、ここで、Ｗが窒素原子でありかつＹが存在しないか、又は、Ｗが炭素原子でありかつＹが水素原子であり；
Ｒ１からＲ７は、同一又は異なって、独立して、水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ８は、置換されていてもよい複素環基、又は、置換されていてもよい芳香環基であり、
Ａｒは、１又は複数の非結合部位において電子供与基又は求引基で置換されていてもよい、芳香環又はヘテロ芳香環であり；
ｎ及びｎ´は、独立して０−２であり；
Ｘは、式：
【００７３】
【化６】
で表される基であり、ここで、環Ａは、置換されていてもよい飽和又は不飽和の５又は６員環であり、Ｐは、置換されていてもよい窒素原子であり、ここで、環ＡにおいてＰに加えて存在するヘテロ原子は全て窒素原子であり；
ここで、環Ｂは、置換されていてもよい５−７員環であり；
ここで、環Ａ又は環Ｂは、Ｖ基を介していずれの位置でＷ基と結合してもよく；
ここで、Ｖは、化学結合であるか、Ｖは、（ＣＨ２）ｎ”基（ここで、ｎ”は、１−２である）であるか、又は、Ｖは、Ｃ＝Ｏ基であり；
ここで、Ｚは、水素原子；置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；置換されていてもよい、芳香環基又は複素環基；置換されていてもよいアミノ基；置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基若しくはＣ３−７シクロアルキルアミノ基；及び、置換カルボニル基から成る群から選択され；
あるいは、薬学的に許容可能なその酸付加塩であり；
ここで、前記化合物はいずれの立体異性体であってもよく、又は、その立体異性体の混合物であってもよく；
ここで、環Ｂは、ベンゼン及び５−７員シクロアルキル環；並びに、その任意の置換体から成る群から選択される。
【００７４】
また、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（２Ｂ）：
【００７５】
【化７】
の化合物を含み、ここで、Ｗは、窒素原子でありＹは存在せず；
Ｒ１からＲ７は、同一又は異なって、独立して、水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ８は、置換されていてもよい複素環基、又は、置換されていてもよい芳香環基であり、
Ａｒは、１又は複数の非結合部位で電子供与基又は求引基で置換されていてもよい、芳香環又はヘテロ芳香環であり；
ｎ及びｎ´は、独立して０−２であり；
Ｘは、式：
【００７６】
【化８】
で表される基であり、ここで、環Ａは、置換されていてもよい、飽和又は不飽和の５又は６員環であり、Ｐは、置換されていてもよい窒素原子であり、ここで、環Ａ又は環Ｂにおいて存在するヘテロ原子は全て窒素原子であり；
ここで、環Ｂは、置換されていてもよい５−７員環であり；
ここで、環Ａ又は環Ｂは、Ｖ基を介していずれの位置でＷ基と結合してもよく；
ここで、Ｖは、化学結合であるか、Ｖは、（ＣＨ２）ｎ”基（ここで、ｎ”は１−２である）であるか、又は、Ｖは、Ｃ＝Ｏ基であり；
ここで、Ｚは、水素原子；置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；置換されていてもよい、芳香環基又は複素環基；置換されていてもよいアミノ基；置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルアミノ基又はＣ３−７シクロアルキルアミノ基；及び、置換カルボニル基から選択され；あるいは、薬学的に許容可能なその酸付加塩であり；
ここで、前記化合物はいずれの立体異性体であってもよく、又は、その立体異性体の混合物であってもよい。
【００７７】
式（２Ａ）及び（２Ｂ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ００／５６７２９に記載されている。
【００７８】
その他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（３）：
【００７９】
【化９】
で表される化合物、又は、その塩、プロドラッグ及び立体化学形であり、ここで：
環Ａは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよく；
点線は、不飽和であってもよいことを示し；
Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、カルボン酸塩、カルボキサミド基、スルホン酸塩、スルホンアミド基、Ｃ２−４アルカノイル基、アルキルスルホニル基、又は、アロイル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは、複素環基であり、又は、Ｒ２とＲ３は環Ｅと一緒になって置換された又は置換されていない５−７員環を形成してもよく；
ｋは、０−４であり；
ｍは、０−２であり；
Ｌ１は、窒素原子又は酸素原子を含んでいてもよいＣ１−６アルキルの共有結合であり；
Ｘは、置換されていない若しくは置換された炭素原子若しくは窒素原子；又は、酸素原子若しくは硫黄原子であり；
Ａｒは、フェニレンであり；
各ｎは、独立して、０−２であり；
各Ｒは、独立して、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｙは、縮合若しくは非縮合の芳香環基若しくはヘテロ芳香環基、又は、５−６員複素環基である。
【００８０】
また、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（３Ａ）：
【００８１】
【化１０】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体化学形であってもよく、ここで：
Ｒ、ｍ、ｎ、Ａｒ及び各Ｙは、式（３）で定義されたものと同じであり；
Ｌ２は、共有結合、又は、窒素原子若しくは酸素原子を含んでいてもよいＣ１−６アルキル基であり；
各Ｚは、２個だけのＺがＣＲ２以外であり得る条件で、独立して、ＣＲ２、ＮＲ、酸素原子、又は、硫黄原子である。
【００８２】
上記の式（３Ａ）において、Ｌ２は、メチレン基、又は、エチレン基であってもよい。一例において、ｍは１であり、かつ、全てのＺはＣＲ２、特にはＣＨ２である。
【００８３】
上記の式（３Ａ）において、各Ｙは、ピリミジル基、ピリジル基、フェニル基、ベンズイミダゾール基、又は、ベンゾオキサゾール基である。
【００８４】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（３Ｂ）：
【００８５】
【化１１】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体化学形であり、ここで：
Ｗ１は、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、置換されていない又は置換された、単環式（５−６員）又は縮合二環式（８−１２員）環であり；
Ｗ２は、水素原子であるか、又は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；置換されていてもよい芳香環若しくは複素環基で置換された、Ｃ０−６アルキル基；置換されていてもよい、Ｃ０−６アルキルアミノ基若しくはＣ３−７シクロアルキルアミノ基；及び、置換されていてもよいカルボニル基若しくはスルホニル基、から成る群から選択され；
Ａｒ、Ｒ及びｎは、式（３）で定義されたものと同じであり；
【００８６】
【化１２】
で表される基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される、１−２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員環である。
【００８７】
その他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（３Ｃ）：
【００８８】
【化１３】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ又は立体異性体であり、ここで：
Ｗ１は、フェニル基、ピリジル基、ピリジミル基、イミダゾリル基、チオフェニリル基、並びに、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい縮合環基であり；
Ｗ２は、水素原子であり；
Ａｒ、Ｒ及びｎは、式（３）で定義されたものと同じであり；
【００８９】
【化１４】
で表される基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む１０員の縮合環基を表わす。
【００９０】
式（３）及び（３Ａ）−（３Ｃ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０２／２２６００に記載されている。
【００９１】
他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（４）：
【００９２】
【化１５】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、ここで：
Ｘは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、置換されていない又は置換された、単環式（５−６員）又は縮合二環式（９−１２員）環系であり；
Ｚは、水素原子であるか、又は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む、置換されていてもよい、５−６員の単環式又は９−１２員の縮合二環式環系であり；
Ａｒは、置換されていてもよい、芳香環、又は、ヘテロ芳香環であり；
各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、結合、ＣＯ、ＳＯ２、又は、ＣＨ２であり、ここで、Ｌ２及びＬ３の少なくとも１つはＣＯ又はＳＯ２を含み；ここで、Ｌ１は、１又は２個の炭素原子が窒素原子と置き換わっていてもよいＣ２−５アルキレン基であってもよく、かつ、当該アルキレン基はそれ自体が架橋Ｃ３−４アルキレン基で置換されていてもよく；また、Ｌ２及びＬ３は、独立して、ＳＯ２ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨＣＨ２、又は、ＣＯＮＨＣＨ２であってもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は、置換されていてもよい、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり、ここで、Ｒ２は、Ｙにカップリングされたアルキレン基であってもよく；
Ｙは、Ｌ３に直接的にカップリングされた、少なくとも１つの、置換された又は置換されていない、芳香環、ヘテロ芳香環若しくはその他の複素環を含む。
【００９３】
上記の式（４）において、Ｘは、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、又は、ベンゾオキサゾリル基であってもよい。
【００９４】
上記の式（４）において、Ｌ１は、１個の炭素原子が窒素原子と置き換わっていてもよいＣ２−５アルキレン基であってもよく、当該アルキレン基は架橋Ｃ３−４アルキレン基で置換されていてもよい。例えば、Ｌ１は、アルキレン基、ＣＯ、又は、ＳＯ２であってもよく、Ｘは、置換されていてもよい、イミダゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、又は、ベンゾオキサゾール基である。または、Ｌ１は、結合であってもよく、Ｘは、置換された又は置換されていない、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、又は、テトラヒドロナフチリジンである。
【００９５】
上記の式（４）において、Ｚは水素原子であってもよい。
【００９６】
上記の式（４）において、Ｙは、置換されていてもよい、イミダゾール基、ベンズイミダゾール基、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、又は、フェニル基であってもよく、ここで環上の窒素原子は酸化されていてもよい。例えば、Ｙは、ハロゲン原子、ニトリル基、アルキル基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＲＣＯＲ、−ＯＯＣＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＯＨ、−ＣＦ３で置換されていてもよく、ここで、Ｒは水素原子又はＣ１−６アルキル基である。
【００９７】
上記の式（４）において、各Ｘ又はＺは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、アシル基、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、カルボキサミド、スルホンアミド、あるいは、水素原子に結合し又はＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基若しくは５−６員の単環式芳香環基で置換されていてもよいカルボニル基又はスルホニル基で置換されていてもよく；あるいは、Ｘ又はＺは、５−６員の単環式芳香環基、ナフチル基、又は、５−６員複素環基で置換されていてもよい。
【００９８】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（４Ａ）：
【００９９】
【化１６】
又は式（４Ｂ）：
【０１００】
【化１７】
で表され、ここで、ｌは、０−３であり、Ｒ´は、ＯＨ、ＭｅＯ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＨ３ＣＯ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、又は、Ｍｅであり；
各Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ´又は窒素原子であり、ここで、前記Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち２つだけが窒素原子であることができ；
Ｌ２及びＬ３は、式（４）で定義されたものと同じである。
【０１０１】
上記の式（４Ａ）又は（４Ｂ）において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、全てＣＨ又はＣＲ´であってもよい。一例において、Ｚ３は窒素原子であり、Ｌ３はＣＯである。更に、Ｌ２及びＬ３の一方はＳＯ２であってもよく、もう一方は結合又はＣＨ２である。または、Ｌ２及びＬ３の一方はＣＯであり、もう一方は結合又はＣＨ２である。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明の方法において使用する化合物は、式（４Ｃ）：
【０１０３】
【化１８】
で表され、ここで、ｌは、０−３であり、Ｒ´は、ＯＨ、ＭｅＯ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＨ３ＣＯ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、又は、Ｍｅであり；
ｋは、０−２であり；
各Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ´又は窒素原子であり、ここで、前記Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の２つだけが窒素原子であることができ；
Ｘ、Ｌ２及びＬ３は、式（４）で定義されたものと同じである。
【０１０４】
上記の式（４Ｃ）において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は全てＣＨ又はＣＲ´であってもよい。一例において、Ｚ３は窒素原子であり、Ｌ３はＣＯである。更に、Ｌ２及びＬ３はＳＯ２であってもよく、もう一方は結合又はＣＨ２である。または、Ｌ２及びＬ３の一方はＣＯであってもよく、もう一方は結合又はＣＨ２である。
【０１０５】
式（４）、（４Ａ）−（４Ｃ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０２／２２５９９に記載されている。
【０１０６】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（５）：
【０１０７】
【化１９】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり；
環Ａは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されたヘテロ原子を含み；
点線は、不飽和であってもよいことを示し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換された又は置換されていないアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、又は、アシル基であり；又は、Ｒ２及びＲ３が一緒になってベンゾ環を形成してもよく；
ｋは、０−４であり；
ｌは、０、１又は２であり；
Ｘは、置換されていない若しくは置換された炭素原子若しくは窒素原子であるか；又は、酸素原子若しくは硫黄原子であり；
Ａｒは、芳香環基又はヘテロ芳香環基であり；
各ｎは、独立して、０−２であり；
各Ｒは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり；
ｊは、０−３であり；
各Ｙは、独立して、ハロゲン原子；ＯＲ；ＳＨ；ＳＯ；ＳＯ２；置換されていてもよいフェニル基；
−（ＣＲ２）ｍＯＲ；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＲ；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＯＲ；
−（ＣＲ２）ｍＮ＝ＣＨ−ＮＲ２；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＮＨＮＨＲ；
−（ＣＲ２）ｍＣＮ；
−（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４；
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４；
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２;
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＯＨ；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＮＲＯＨ；
−（ＣＲ２）ｍＣＲ＝ＮＯＨ；
−ＮＨＮＨＲ；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｚ；及び、
−グアニジノ基又はアミジノ基、から成る群から選択され、各基は（ＣＲ２）ｍ部を介してＹと結合していてもよく、
ここで、Ｒは、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、各ｍは、独立して、０−４であり、各Ｒ４及び各Ｒ５は、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、又は、Ｃ１−６アシル基であり、それぞれ１以上の非芳香環かつ非複素環の置換基で置換されていてもよく、ここで、２つのＲ５は、連結されて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい環状アミンを形成してもよく；
ａは、環Ａと窒素原子との間のリンカーを示し；
ｂは、環Ｅと窒素原子との間のリンカーを示し；かつ、
ここで、Ｚは、５−１２員の芳香環又はヘテロ芳香環である。
【０１０８】
上記の式（５）において、 Ａｒは、５−６員の単環又は９−１２員の縮合環であってもよい。例えば、Ａｒは、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、イミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、及び、ベンゾピランであってもよい。特に、Ａｒは、ベンゼン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ベンズトリアゾール、チアゾール、ピリジン、又は、ピリミジンである。一の実施形態において、少なくとも１つのＹは、−（ＣＲ２）ｍＮＲ５２である。
【０１０９】
上記の式（５）において、Ｒ２及びＲ３は、一緒になってベンゾ置換基を形成してもよい。一の実施形態において、Ｘは窒素原子であり、環Ｅは１個の窒素原子とカップリングしたπ結合を含む。一の実施形態において、環Ｅは２位において、分子の他の部分と結合している。
【０１１０】
上記の式（５）において、環Ａは飽和していてもよく、ｌは１である。一例において、ｋは０−１である。他の例において、Ａを含む環はテトラヒドロキノリン又はその置換体である。
【０１１１】
上記の式（５）において、（ＣＲ２）ａｎ及び（ＣＲ２）ｂｎはＣＨ２であってもよく、もう一方は結合である。例えば、（ＣＲ２）ａｎは結合であってもよく、（ＣＲ２）ｂｎがＣＨ２である。
【０１１２】
式（５）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０２／３４７４５に記載されている。
【０１１３】
他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（６）：
【０１１４】
【化２０】
で表され、又はその塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、Ｘ及びＹは、独立して、窒素原子又はＣＲ１であり；
Ｚは、硫黄原子、酸素原子、ＮＲ１又はＣＲ１２であり；
各Ｒ１−Ｒ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒは、水素原子又は置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基であか；又は、
各Ｒ１−Ｒ６は、それぞれ、置換されていてもよく、かつ、酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を含んでいてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ５−１２アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、又は、アリールアルキニル基；又は、置換されていてもよく、かつ、各アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール部分が酸素原子、酸素原子又は窒素原子を含んでいてもよい、アシル基、アリールアシル基、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、若しくは、アリールスルホニル基であり；
ｎ１は、０−４であり；
ｎ２は、０−１であり、ここで、＊は、ＣＲ５＝ＣＲ５がＣ≡Ｃで置き換わっていてもよいことを意味し；
ｎ３は、０−４であり；
ここで、ｎ１＋ｎ２＋ｎ３は２より大きいか又は２であり；
ｂは、０−２であり；
ここで、以下の組合せのＲ基は、カップリングして環を形成してもよく、当該環は飽和又は不飽和であってもよく：
Ｒ２＋Ｒ２、
１つのＲ２＋Ｒ３、
Ｒ３＋１つのＲ４、
Ｒ４＋Ｒ４、
１つのＲ５＋他のＲ５、
１つのＲ５＋１つのＲ６、及び、
Ｒ６＋Ｒ６；
ここで、２つのＲ５が環形成に関わる場合、当該環は芳香環でなくてもよく；かつ、
ここで、ｎ２が１の場合、ｎ１及びｎ３のいずれも０ではない。
【０１１５】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（６Ａ）：
【０１１６】
【化２１】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、Ｒ１−Ｒ６及びｎ１−ｎ３は、式（６）で定義されたものと同じである。
【０１１７】
他のアンタゴニストは、式（６Ｂ）又は式（６Ｃ）：
【０１１８】
【化２２】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、ｎは、０−１であり；
ｄは、０−３であり；点線は、π結合であってもよいことを示し；
Ｒ１−Ｒ６は、式（６）で定義されたものと同じである。
【０１１９】
更に別の実施形態において、本発明の方法で使用する化合物は、式（６Ｄ）：
【０１２０】
【化２３】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここでＲ１−Ｒ６は、式（６）で定義されたものと同じであり、ｎ４は、２−６である。
【０１２１】
上記の式（６）又は（６Ａ）−（６Ｄ）において、各Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、又は、ＣＦ３であってもよい。一の実施形態において、各Ｒ２は、水素原子又はアルキル基である。別の実施形態において、各Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、又は、アリール基である。
【０１２２】
上記の式（６）又は（６Ａ）−（６Ｄ）において、各Ｒ４は、水素原子、アルキル基、又は、アリール基であってもよい。または、２つのＲ４は、一緒になって、置換されていてもよい、芳香環又はヘテロ芳香環を形成してもよい。例えば、２つのＲ４は、一緒になって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアルコキシ基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル環基を形成してもよい。
【０１２３】
上記の式（６）又は（６Ａ）−（６Ｄ）において、各Ｒ５は、水素原子、アルキル基、又は、アルケニル基であってもよく、ここで、前記アルキル基又はアルケニル基は置換されていてもよい。一の実施形態において、一の炭素又は非隣接若しくは隣接する複数の炭素における、当該アルキル置換基又はアルケニル置換基は、飽和又は不飽和環を形成する。一例において、置換基は、非芳香環を形成する。別の実施形態において、１つのＲ５は、オキシム基、アルキル化オキシム基、アルキル化ヒドロキルアミン基、ヒドロキシルアミン基、又は、ハロゲン原子である。
【０１２４】
上記の式（６）又は（６Ａ）−（６Ｄ）において、各Ｒ６は、独立して、水素原子、アリールアルキル基、又は、アリールスルホニル基であってもよく、ここで、当該アリール部は、ヘテロ原子を含んでいてもよく；あるいは、２つのＲ６は、グアニジル基、カルボニル基、又は、カルバミノ基を含んでいてもよい。一の実施形態において、２つのＲ６が一緒になって、又は、１つのＲ５と１つのＲ６が一緒になって、飽和、不飽和又は芳香族の環を形成してもよく、ここで、各環は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含んでいてもよい。
【０１２５】
式（６）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０３／０５５８７６に記載されている。
【０１２６】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（７）：
【０１２７】
【化２４】
で表されていてもよく、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、Ｘは、（ＣＲ３２）ｏ−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｐ−（ＣＲ３２）ｑ−ＮＲ５２；（ＣＲ３２）ｒ−Ｒ４；又は、置換されていてもよいベンジル基、又は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい単環若しくは二環式の環であり；
Ｙは、窒素原子を含む、置換されていてもよい５−１２員の複素環であり、前記複素環は、単環又は縮合環であってもよく、かつ、芳香族又は部分的に芳香族であり；
Ａ及びＲ１は、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ｒ、又は、ＯＳＯ２ＮＲであり、ここで、各Ｒは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又は、アリール基であり；あるいは、Ａ及びＲ１は、独立して、置換されていてもよく、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を含んでいてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、５−１２員アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、又は、アリールアルキニル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、又は、置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４は、置換されていてもよい、複素環又はヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ４は、複素環で置換されていてもよい、尿素、ヒドロキシウレア、スルファミド、アセトアミド、グアニジン、シアナミド、ヒドロキシアミン、シアナミド、イミダゾリジン−２−オン、又は、ニコチンアミドを含み；
Ｒ５は、水素原子又はアルキル基であり；
ｌ及びｎは、独立して０−４であり；
ｐは、０−１であり；
ｏ及びｑは、独立して、１−４であり；
ｒは、１−６である。
【０１２８】
上記の式（７）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、水素原子でなくてもよく、連結されてアリール又はヘテロアリール等の追加の環を形成してもよい。一例において、２つのＡは、追加の環を形成しなくてもよい。別の例において、Ｘは（ＣＲ３２）ｒ−Ｒ４であり、ｒは少なくとも２であり、かつ、Ｒ４は２−ピリジニル基、キノリニル基、イミダゾリル基又はフランである。
【０１２９】
上記の式（７）において、Ｘは（ＣＲ３２）０−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｐ−（ＣＲ３２）ｑ−ＮＲ５２であってもよく、ここで、各Ｒ３及びＲ５は、独立して、水素原子であり、ｐはゼロであってもよい。特にある実施形態において、ｏ及びｑは、共に２−６である。または、Ｘは（ＣＲ３２）ｒ−Ｒ４であってもよく、ここで、Ｒ４は、いずれも窒素原子を含む、複素環又はヘテロアリールである。例えば、Ｒ４は、アゼチジン基、ピロリジニル基、ピリジニル基、チオフェニル基、イミダゾリル基、又は、ベンズイミダリル基であってもよい。または、Ｘは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい、単環又は二環式の環であってもよく、例えば、シクロヘキシル基、ピペリジン基、８−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン、又は、３−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタンである。更に別の実施形態において、Ｘは置換されていてもよいベンジル基であり、特に二置換ベンジル基である。
【０１３０】
上記の式（７）において、Ｙは、分子の他の部分と結合した原子と隣接した窒素原子を含む５−６員の複素環であってもよい。当該５−６員の複素環は、別の環と縮合してもよい。例えば、Ｙはピリジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、ピリダジン、チアゾール、又は、ベンゾイミダゾールであってもよい。ある例において、Ｙはテトラヒドロキノリン、特に、分子の他の部分と８位で結合した５，６，７，８−テトラヒドロキノリンである。
【０１３１】
上記の式（７）において、置換されていてもよい基は、ヘテロ原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、イミノ基、シアノ基、スルホニル基；又は、それぞれ窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニル基で置換されていてもよく；あるいは、それぞれが同様の置換基で更に置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環基、又は、複素環基で置換されていてもよい。
【０１３２】
式（７）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０４／０９１５１８に記載されている。
【０１３３】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（８）：
【０１３４】
【化２５】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、各環Ａ及びＢは、独立して、置換されていてもよい、５−６員のヘテロアリール単環であり；
環Ｃは、置換されていてもよく、窒素原子に加えてヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は部分的に飽和した５−７員環であり、ここで、前記へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であり；
Ｙは、水素原子、又は、それぞれ置換されていてもよい、１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−６アルキル基、若しくは、環状基であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｌは、（ＣＲ３２）ｌ又はＮＲ（ＣＲ３２）ｌであり、ここで、アルキル結合は、アルケニル結合又はアルキニル結合と置き換えられていてもよく；
ｌは、１−６であり；
各Ｒ３は、水素原子又はアルキル基である。
【０１３５】
上記の式（８）において、環Ｃがピペリジニル基又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基であり、かつ、環Ａ及び環Ｂがピリジニル基である場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは水素原子でなくてもよい。他の実施形態において、環Ｃがピペリジニル基であり、かつ、環Ａ及び環Ｂがピリジニル基である場合、Ｒ１及びＲ２は共にナフタレニル基でない。更に他の実施形態において、Ｌ−ＹがＣＨ３である場合、環Ｃは４−オキソーピペリジン−３，５−ジカルボン酸ではなく；Ｌ−Ｙがベンジル基である場合、環Ｃは４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エステルではない。
【０１３６】
上記の式（８）において、Ｒ１及びＲ２は、環Ｃへの結合部位と隣接した位置にあってもよい。一例において、Ｒ１及びＲ２は、独立して、例えばメチル基のような、置換されていないアルキル基であってもよい。
【０１３７】
上記の式（８）において、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、１，２，３−ベンゾトリアジン、１，２，４−ベンゾトリアジン、インドール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズ[ｄ]イソオキサゾール、ベンズ[ｄ]イソチアゾール、又は、プリンであってもよい。特にある例において、各環Ａ及び環Ｂは、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、又は、ベンズイミダゾールであり、また、各環Ａ及び環Ｂは同一であってもよい。また、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、当該環の環Ｃとの結合部位に隣接した位置に、同一であってもよい１の置換基を含んでいてもよい。
【０１３８】
上記の式（８）において、環Ｃは、飽和環であってもよく、又は、二重結合を含んでいてもよい。例えば、環Ｃは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセパン、チエパン、オキソカン、又は、チオカンであってもよい。特にある例において、環Ｃは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又は、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンである。環Ｃは、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキシム基、ＯＲ、又は、Ｃ＝Ｎ−ＯＲで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、置換されていてもよいアルキル基である。
【０１３９】
上記の式（８）において、Ｙは
−（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ２（ＣＲ３）、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ(ＣＲ２)ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ(ＣＲ２)ｍＮＲ(ＣＲ２)ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ(ＣＲ２)ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＣＯ２Ｒ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＣＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＳＯ２Ｒ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＣＲ＝ＮＯＨ、
−（ＣＲ２）ｍＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＮ［（ＣＲ２）ｍＣＯ２Ｒ］２、
−（ＣＲ２）ｍＯＮＲＣＯＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍ−Ｚ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ−（ＣＯ）ｍＺ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ−（ＣＲ２）ｍＺ、及び、
−（ＣＲ２）ｍ−ＣＲ＝Ｎ＝Ｚ
から成る群から選択されてもよく、
ここで、各Ｒは、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基であり、
各ｍは、独立して、０−４であり；
Ｚは、置換されていてもよい５−１２員の芳香環又はヘテロ芳香環基である。
【０１４０】
特にある実施形態において、Ｙは、（ＣＨ２）ｌＮＲ２であり、ｌは、１−１０である。または、Ｙは、単環又は縮合環の、５−１２員の芳香環、ヘテロ芳香環、又は、複素環基であってもよい。例えば、Ｙは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、チオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピペリジン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、又は、チアゾールであってもよい。更に、Ｙは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；アルコキシ基；ハロゲン化アルキル基；置換されたカルボニル基；５−１２員のアリール基、又は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−１２員のヘテロアリール基等の環状基；あるいは、それぞれ、置換されていてもよく、かつ、酸化物であってもよい、アルキル基、アルケニル基、又は、１個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含むヘテロアルキル基、で置換されていてもよい。特にある例において、Ｙは、ピリジン、フェニル、ピペリジン、又は、２Ｈ−テトラゾールで置換されている。
【０１４１】
上記の式（８）において、それぞれ置換されていてもよい基は、ヘテロ原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミド基、シアノ基、又は、スルホニル基等の無機部分によって置換されていてもよく；あるいは、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、５−１２員アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、又は、アリールアルキニル基で置換されていてもよく、当該基は、それぞれ、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子等のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、それぞれ、更に同様な置換基で置換されていてもよい。例えば、それぞれ置換されていてもよいアルキル基は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子等のヘテロ原子、又は、炭素環、複素環、アリール若しくはヘテロアリール置換基で置換されていてもよい。
【０１４２】
式（８）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、それぞれ参照により本願に組み込まれる、ＷＯ０４／０９３８１７、及び、米国特許公開公報第２００５／０１５４２０１号として公開された米国特許出願に記載されている。
【０１４３】
上記の詳細な説明及び付随する実施例は単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと捉えられるべきではない。本願で参照した米国特許及び公開公報は参照により本願に組み込まれるものである。
【関連する出願】
【０００１】
本願は、２００５年８月１９日に出願された米国特許仮出願第６０／７０９９７８号及び２００５年１１月８日に出願された第米国特許仮出願第６０／７３４７３６号の利益を主張するものである。これらの文献の中身は全て参照により本願に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、造血系関連の癌治療の分野に属する。より具体的には、本発明は当該病状の化学療法を強化するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨髄性白血病やリンパ性白血病等の造血系関連の癌に対する一般的なアプローチとして、一定期間に亘り、自家又は同種異系のいずれかの造血系前駆細胞の移植と組み合わせて、悪性細胞を破壊するための化学療法が行われている。この治療レジメンが成功することが少ないのは、化学療法が悪性の造血細胞又はその前駆細胞を完全に排除することができないためだと考えられている。本発明は、残留する悪性細胞又は前悪性細胞に対する化学療法の効果を増強させる化合物の投与を化学療法と組み合わせることにより、化学療法の効果を改善するものである。
【０００４】
本発明の方法で用いられる化合物は、サイトカイン・間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）との相互作用を妨害する、ＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニストである。当該技術分野ではこのような薬剤が多く知られている。このような薬剤は、例えば、本願に参照により組み込まれる米国特許第５０２１４０９号、米国特許第６００１８２６号、米国特許第５５８３１３１号、米国特許第５６９８５４６号、米国特許第５８１７８０７号、及び、米国特許第６５０６７７０号、並びに、同様に参照により本願に組みこまれる国際公開公報ＷＯ９２／１６４９４、ＷＯ９３／１２０９６、ＷＯ９５／１８８０８、ＷＯ００／０２８７０、ＷＯ００／５６７２９、ＷＯ０１／４４２２９、ＷＯ０２／２２６００、ＷＯ０２／２２５９９、ＷＯ０２／３４７４５、ＷＯ０３／０５５８７６、ＷＯ０４／０９１５１８、及び、ＷＯ０４／０９３２１７に開示されている。
【０００５】
我々はこれまで、特定のＣＸＣＲ４アンタゴニスト、特にＡＭＤ３１００、が白血球の数を上昇させる効果を有することを見出し、国際公開公報ＷＯ０２／５８６５３で開示している。また、我々は、これらのアンタゴニストが、前駆細胞及び／又は幹細胞を骨髄から循環血液へと移行させる効果を有することを見出し、国際公開公報ＷＯ０３／０１１２７７で開示している。
【０００６】
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４及びその天然のリガンドＳＤＦ−１は、造血の過程において重要であると考えられている（文献としては、Ｍａｅｋａｗａ，Ｔ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄ．（２０００）
３９：９０−１００；Ｎａｇａｓａｗａ，Ｔ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２０００）７２：４０８−４１１を参照）。例えば、ＣＸＣＲ４又はＳＤＦ−１のノックアウトマウスは造血障害を示す（Ｍａ，Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９８）９５：９４４８−９４５３）。ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４受容体を有する細胞について、その細胞が幹細胞（つまり、ＣＤ３４＋である細胞）であるか前駆細胞（特定の刺激に応答して特殊な型のコロニーを形成する）であるかに関わらず、その位置及び分化を制御することが可能であると考えられている。
【０００７】
骨髄の微小環境内において、ＳＤＦ−１は、未成熟及び成熟造血細胞に対して強力な化学誘引物質として機能すると考えられており、このため、白血病前駆細胞及び白血病細胞上におけるＣＸＣＲ４の発現は、これらの細胞の骨髄微小環境へのホーミングに寄与している可能性がある。慢性Ｂリンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）患者から得られた白血病細胞では、ＣＸＣＲ４レベルの上昇が検出されている（Ｍｏｈｌｅ，Ｒ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（１９９９）１３：１９５４−１９５９）。また、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）において、血液由来接着性ナース様細胞によるＳＤＦ−１のオートクリン分泌は、白血病Ｂ細胞を自発的なアポトーシスから保護していると考えられている（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２０００）９６：２６５５−２６６３）。上記のＭｏｈｌｅらの文献；Ｖｏｅｒｍａｎｓ,Ｃ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００２）１６：６５０−６５７；Ｂｒａｄｓｔｏｃｋ，Ｋ．Ｆ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０００）１４：８８２−８８８；Ｄｉａｌｙｎａｓ，Ｄ．Ｐ．ら、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ（２００１）１９：４４３−４５２；及び、Ｓｈｅｎ，Ｗ．ら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００１）２９：１４３９−１４４７によれば、Ｔ−ＡＬＬの患者から採取した白血病細胞やＡＭＬの患者から採取した白血病細胞上では、ＣＸＣＲ４レベルの上昇は検出されていない。しかし、Ｒｏｍｂｏｕｔｓ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００４）１０４：５５０−５５７；Ｆｕｋｕｄａ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００５）１０５：３１１７−３１２６により報告されているように、ＣＸＣＲ４の発現レベルはＡＭＬの様々なタイプにより異なると考えられる。また、他の因子も関与しているかもしれないが、前駆Ｂ−ＡＬＬ細胞及びＡＭＬ細胞の骨髄へのホーミングと生着を、ＣＸＣＲ４が媒介することが報告されている（上記のＳｈｅｎら；Ｔａｖｏｒ，Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００４）６４：２８１７−２８２４）。近年、インビトロによる結果として、ＡＭＤ３１００が、ＳＤＦ−１誘導による前駆Ｂ−ＡＬＬ細胞の骨髄間質層への走化性を阻害し、ビンクリスチン及びデキサメタゾンの細胞毒性及び抗増殖効果を促進させることが示された（Ｊｕａｒｅｚ，Ｊ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３）１７：１２９４−１３００）。これらの報告は、白血病細胞の微小環境内における制御にＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４の相互作用が関与し、化学療法後のＡＭＬの更に異なる化学療法剤への曝露の際に残留細胞が備える抵抗性に該相互作用が関与していることを示唆している。
【０００８】
末梢血液系では前癌細胞及び癌細胞を化学療法剤へと曝露することが可能となることから、前癌細胞及び癌細胞を骨髄から末梢血液系へと移行させることが求められている。本発明は、このような要望にＣＸＣＲ４受容体阻害剤を使用することで応えるものであり、化学療法による治療前、治療中、又は、治療後に骨髄の微小環境から循環血液へと前白血病細胞及び白血病細胞を放出及び／又は急速に移動させることにより、標準的な化学療法剤の効果を増強するものである。
【０００９】
本発明は、移植を必要とする又は必要としない患者の治療に使用することができる。
【００１０】
上記文献の引用は、上記記載がいずれも関連する先行技術であると認めることを意図するものではない。これらの文献の日付に関する記述及び内容に関する表現は、出願人が入手可能な情報に基づいたものであり、これらの文献の日付又は内容の正確さについて承認するものではなく、また、これらの文献に記載されたいかなる理論又は仮説によっても制限されることを意図するものではない。更に、本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、動物、特に家畜及びヒトを、化学療法の効果を高めるＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与と組み合わせた化学療法で治療する方法に関する。
【００１２】
従って、一の態様において、本発明はリンパ腫、骨髄腫、白血病等の血液癌に罹患している患者を治療するための方法であり、本方法は１以上のＣＸＣＲ４アンタゴニスト及び１以上の化学療法剤を投与することを含む。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、化学療法前、化学療法中、及び／又は、化学療法後に投与してもよい。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明の方法で使用するための、ＣＸＣＲ４アンタゴニストを含む医薬組成物又は動物用医薬に関するものである。これらの組成物は、適切な薬学的又は獣医学的に許容可能な添加物と共に１以上のＣＸＣＲ４アンタゴニストを含む。
【００１４】
本発明で利用可能なアンタゴニストとしては、参照により本願に組み込まれる米国特許第５０２１４０９号；米国特許第６００１８２６号；米国特許第５５８３１３１号；米国特許第５６９８５４６号；米国特許第５８１７８０７号及び米国特許第６５０６７７０号、並びに、同様に参照により本願に組み込まれる国際公開公報ＷＯ９２／１６４９４；ＷＯ９３／１２０９６；ＷＯ９５／１８８０８；ＷＯ００／０２８７０；ＷＯ００／５６７２９；ＷＯ０１／４４２２９；ＷＯ０２／２２６００；ＷＯ０２／２２５９９；ＷＯ０２／３４７４５；ＷＯ０３／０５５８７６；ＷＯ０４／０９１５１８及びＷＯ０４／０９３８１７に開示されたものが挙げられる。ペプチド系のアンタゴニストとしては、ＷＯ２００１／８５１９６；ＷＯ２０００／０９１５２及びＷＯ９９／４７１５８に記載されたものが挙げられる。ＣＸＣＲ４のリガンドと相互作用し、ＣＸＣＲ４の阻害剤である抗体の使用については、ＷＯ９９／５０４６１に開示されている。その他の化合物としては、Ｔ２２（Ｍｕｒａｋａｍｉ,Ｔ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、1８６：１３８９−１３９３ (１９９７)）、ＡＬＸ４０−４Ｃ（Ｄｏｒａｎｚ,Ｂ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８６、１３９５−１４００（１９９７））；Ｄｏｎｚｅｌｌａ,Ｇ．Ａ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、４、７２−７７（１９９８））等が含まれる。これらの物質を調製する方法については、例えば、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８６、１１８９−１１９１（１９９７）に記載された方法に適宜慣用の改変を加えて行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合を阻害する化合物（ＣＸＣＲ４アンタゴニスト）を使用するものである。理論により限定されるべきではないが、ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合を阻害する化合物は、当該阻害により、悪性細胞又は前悪性細胞の骨髄間質細胞による保護を失わせることで化学療法の強化を行う。
【００１６】
本願において、「前悪性細胞」という用語は、悪性の造血又は骨髄性細胞を形成することが可能な細胞を示す。悪性の造血又は骨髄性細胞とは、骨髄腫、白血病及びリンパ腫の病態を特徴付ける細胞である。これらの疾患の具体的な態様には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、多発性骨髄種（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び、様々なリンパ腫が含まれる。
【００１７】
本発明の方法において使用することができ、また、本発明の方法により効果が増強される化学療法用化合物又は薬剤としては、カルボプラチン、カルマスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、プロカルバジン、ペントスタチン、（２´−デオキシコホルマイシン）、エトポシド、テニポシド、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、オールトランス型レチノイン酸、亜ヒ酸、インターフェロンα、リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、メシル酸イマチニブ、シタラビン（シトシンアラビノシド、Ａｒａ−Ｃ、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）、メルファラン、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、チオテパ、ブレオマイシン、プラチナ（シスプラチン）、シクロホスファミド、シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、クラドリビン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニンその他多くの化合物が含まれる。
【００１８】
本技術分野では多様な化学療法が利用可能である。本願発明は、これらの標準的な方法又はその変形を用いるが、それに加えて当該方法の効果を強化するためにＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与するものである。好ましくは、これらのアンタゴニストは、当該治療法を患者に施す前及び／又は同時に投与する。必要に応じて、投与を治療が終了した後も継続してもよい。投与量及び投与方法は互いに依存し、例えば、皮下投与の場合、投与量は５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、好ましくは２００μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇである。経口投与における投与量はこれより増やしてもよく、静脈内投与の場合はこれよりも減らしてもよい。
【００１９】
ある実施形態において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは次式（１）
Ｚ−リンカー−Ｚ´ （１）
で表され、ここで、Ｚは、２−８個の窒素原子を含む９−３２員環の環状ポリアミンであって、前記窒素原子は少なくとも２個の炭素原子を介して互いに離れた位置にあり、かつ、前記複素環は更に窒素以外のヘテロ原子を含み、及び／若しくは、別の環系へと縮合されていてもよく；
又は、Ｚは次式：
【００２０】
【化３】
で表される基であって、ここで、Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環系を含み、Ｂは、水素原子又は１−２０個の原子の有機部分であり；
Ｚ´は、上記のＺとして定義された基、あるいは、式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
で表される基であってもよく、ここで、各Ｒは、独立して、水素原子又は直鎖、分枝若しくは環式のＣ１−６アルキル基であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又は、メルカプタンであり；
あるいは、Ｚ´は、存在せず、式（１）の化合物が以下においてリンカーとして定義される部分で終端してもよく；
「リンカー」は、結合、又は、Ｃ１−６アルキレンを表し、アリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでいてもよく、あるいは、ケト基又は窒素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい。
【００２１】
以下、式（１）の化合物の具体的な形態を説明する。
式（１）の化合物のＺ及びＺ´は、ある実施形態において、３−５個の窒素原子を含み９−２４個の炭素原子を有する環状ポリアミン基であり、例えば、１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，５，９−トリアザシクロドデカン；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン等を挙げることができる。また、式（１）の化合物のＺ及びＺ´は、これらの環状ポリアミンが、別の芳香環若しくはヘテロ芳香環と縮合した化合物、及び／又は、窒素以外の別のヘテロ原子を環内に含む化合物を含む。別の縮合環系又は１以上の別のヘテロ原子を含む環状ポリアミンの実施形態は、参照により本願に組み込まれる米国特許第５６９８５４６号及びＷＯ０１／４４２２９に記載されている。その他の実施形態としては、３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；１，４，７−トリアザシクロテトラデカン；及び４，７，１０−トリアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエンを挙げることができる。
【００２２】
式（１）の化合物は、ある実施形態において、２，２´−バイサイクラム（２，２´−ｂｉｃｙｃｌａｍ）；６，６´−バイサイクラム（６，６´−ｂｉｃｙｃｌａｍ）；米国特許第５０２１４０９号及び米国特許第６００１８２６号に記載の実施形態、特に米国特許第５５８３１３１号に記載され本願にてＡＭＤ３１００とする、１，１´−[１，４−フェニレン−ビス（メチレン）]−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを包含する。
【００２３】
ある実施形態において、Ｚは、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンであり、リンカーは、１，３−又は１，４−フェニレン−ビス（アルキレン）、特に１，４−フェニレン−ビス（メチレン）であり、かつ、Ｚ´は、−ＮＲ（ＣＲ２）ｎ−Ｘであり、ここでＸはピリジンであり、特にＺ´は、ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジンである。ある実施形態において、化合物はＮ−[１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）]−２−アミノアルキルピリジンであるＡＭＤ３４６５又はその置換体である。
【００２４】
Ｚ´がＺで定義された環状ポリアミン以外の基である場合、その実施態様は、同様に参照により本願に組み込まれる米国特許第５８１７８０７号及び米国特許第６５０６７７０号に記載されたものが挙げられる。
Ｚが式
【００２５】
【化４】
で表され、ここで、Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環系を含み、Ｂは、水素原子又は１−２０個の原子の有機部分である態様は、上述において引用されかつ参照により本願に組み込まれる、ＷＯ００／５６７２９；ＷＯ０２／２２６００；ＷＯ０２／３４７４５；ＷＯ０２／２２５９９；及び、ＷＯ０３／５５８７６に開示されている。
【００２６】
ＷＯ０３／５５８７６に記載されるように、一の実施態様において、Ａは、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルであり、Ｂは、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチルである。これらの実施態様の一部において、Ｚ´が存在せず、リンカーはオメガアミノアルキル基である。化合物の一例として、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミンであるＡＭＤ１１０７０を挙げることができる。重要な実施態様として、ＡＭＤ１１０７０及びその置換体が含まれる。
【００２７】
リンカー部の形態としては、リンカーが結合であるもの、又は、リンカーにアルキレン基、好ましくはメチレン基、が隣接する芳香族を含むものが包含される。連結基には１，３−フェニレン、２，６−ピリジン、３，５−ピリジン、２，５−チオフェン、４，４´−（２，２´−ビピリミジン）；２，９−（１，１０−フェナントロリン）等のメチレンで囲まれた結合が含まれる。好ましくは、リンカーは、１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）である。
【００２８】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるその他の化合物としては、参照により本願に組み込まれる２００４年４月１２日に出願された米国特許出願第１０／８２３４９４号、２００４年４月２２日に出願された米国特許出願第１０／８３１０９８号、及び、２００４年１２月１３日に出願された米国特許出願第１１／０１２００２号に開示された化合物を挙げることができる。
【００２９】
本発明の方法において使用することができるＣＸＣＲ４阻害剤は、ＣＴＣＥ−０２１４；ＣＴＣＥ−９９０８；ＣＰ−１２２１（直鎖ペプチド、環状ペプチド、天然アミノ酸、合成アミノ酸、及びペプチド模倣化合物）；Ｔ１４０及びその類縁体；４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ２４００３；ＫＲＨ−１１２０；ＫＲＨ−１６３６；ＫＲＨ−２７３１；ポリフェムシン類縁体；ＡＬＸ４０−４Ｃ；又は、それぞれ参照により本願に組み込まれるＷＯ０１／８５１９６；ＷＯ９９／５０４６１；ＷＯ０１／９４４２０；ＷＯ０３／０９０５１２に記載された化合物が含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本発明の方法において使用される化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる米国特許第６４８９４７２号及び２００５年３月１１日に出願された米国特許出願第１１／０７７８９６号、及び、前記米国特許及び特許出願に記載されている。その他のＣＸＣＲ４阻害剤は付録Ａに記載されている。
【００３１】
上述の通り、ＡＭＤ３１００はＣＸＣＲ４ケモカイン受容体の典型的なアンタゴニストである（Ｇｅｒｌａｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：１４１５３−１４１６０）。当該化合物は、骨髄間質細胞由来のＳＤＦ−１が幹細胞上のＣＸＣＲ４と結合することを阻害し、そのことにより造血幹細胞を骨髄から循環系へと放出させｒｙ（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９８：８１１ａ（要旨））。
【００３２】
本発明の化合物はプロドラッグ、すなわち患者へ投与された後に本発明の化合物を放出するような保護形態として調製することができる。典型的には、保護基は、血流等の体液中で加水分解され活性化合物を放出し、又は、ｉｎ ｖｉｖｏで酸化又は還元されて活性化合物を放出する。プロドラッグについての考察は、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ、Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｊ．；Ｗｒｉｇｈｔ，第２版、Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）に記載されている。
【００３３】
アミンである本発明で用いられる化合物は、その酸付加塩又は金属錯体として投与又は調製することができる。適切な酸付加塩は、例えばシュウ酸、グルタル酸、アジピン酸等の１以上のカルボキシル基を含む酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の有機酸の塩、及び、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、リン酸等を含む生体適合性のある無機酸の塩を含む。典型的には、本発明の化合物は、生理的ｐＨにおいて酸付加塩である。
【００３４】
カルボン酸又はその他の酸である本発明で用いられる化合物は、生理学的に適合可能な無機塩基又は有機塩基と形成した塩として投与又は調製することができる。従って、これらの化合物は、必要に応じてナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、又は、マグネシウム塩として調製することができ、あるいは、カフェイン又はエチルアミン等の有機塩基との塩として調整することもできる。また、これらの化合物は金属錯体であってもよい。
【００３５】
精製物として調製する場合、化合物を水和物又はその他の溶媒和物として結晶化させることができる。キラル中心を含む本発明で使用する化合物は、光学的に純粋であってもよく、又は、ラセミ混合物若しくは様々な光学純度の混合物を含む立体異性体の混合物を含有していてもよい。
【００３６】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、当該技術分野において周知であり一般的に理解された処方技術を用いて動物への投与用として処方することができる。特定の投与方法及び本発明で使用される化合物に適した処方については、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡを参照することができる。
【００３７】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、好ましくは注射により投与される。最も好ましくは静脈注射であるが皮下又は腹腔内注射等も同様に好ましい。他の非経口投与経路としては、筋肉内及び関節内注射が含まれる。静脈内又は非経口的に投与する場合、化合物は、必要に応じて添加物と共に適切な液体として処方される。当該組成物は、リポソーム又は他の適切な担体を含んでいてもよい。静脈内に注射する場合、当該溶液は、ハンクス溶液のような標準的な製剤を用いて等張にする。
【００３８】
注射以外に、他の投与経路も用いることができる。当該化合物は、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、又は、経口投与に適した他の剤形として処方してもよい。適当な添加物を用いることによって、坐薬又は鼻孔内スプレーにより当該化合物を粘膜から投与することもできる。適切な浸透剤を用い、放出の速度を制御することによって、経皮投与を行うこともできる。
【００３９】
選択した処方及び投与経路は、個々の患者、患者において治療すべき症状の状態、及び、一般的には、主治医の判断に従って調整される。
【００４０】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストに適した投与量の範囲は前記検討事項により異なるが、一般的には、化合物は、体重の約０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与され；好ましくは、当該範囲は体重の約１μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇまでである。よって、典型的な７０ｋｇのヒトの患者では、投与量の範囲は約０．７μｇ〜３５０ｍｇである。投与量は、化合物を経口又は経皮投与する場合には、例えば静脈内投与と比較して、より多くなることがある。
【００４１】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、単回注射投与、静脈内又は経皮投与の場合のような経時的投与、又は、複数回投与により投与してもよい。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、移行を助けるその他の因子、又は、栄養的又は治療上有益なその他の因子と共に投与してもよい。追加される因子は、同一組成物として、同時に投与される異なる組成物として、又は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト投与との二段階プロトコルとして投与することができる。本発明の組成物に含めることが可能な追加因子には、抗生物質、ビタミン、薬草抽出物、抗炎症薬、栄養剤、解熱剤、鎮痛剤、シクロホスファミド等のみならず、組み換えＧ−ＣＳＦ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（登録商標）／Ｎｅｕｔｒｏｇｉｎ（登録商標）、及び、Ｓｔｅｍｇｅｎ（登録商標））、組み換えＧ−ＣＳＦの共有結合複合体（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）、及び、Ｌｅｕｃｏｍａｘ（登録商標）等）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポイエチンが含まれる。
【００４２】
上述したように、当該化合物は、化学療法と連動して投与される。これらの方法は、本発明の方法による治療の対象となる造血系又は骨髄系悪性腫瘍の治療において、一般的に用いられるものである。当該方法の多くの種類が、当該技術分野において知られている。
【００４３】
本発明の方法が好適に効果を示す患者は、ヒト患者を含めた一般の医学的及び獣医学的な患者を含む。本発明の方法が有用である他の患者としては、実験用マウス、ウサギ、又は、ラット等の標準的な研究用げっ歯類の他、ネコ、イヌ、大型動物、ニワトリ等の鳥類等を挙げることができる。一般的に、造血系又は骨髄系の悪性腫瘍を示す患者は、いずれも本発明の方法が有益である。
【００４４】
多種多様な化学療法プロトコルが用いられており、該プロトコルの多くは同時又は多段階で投与される薬剤を組合せて使用する。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、同時又は多段階プロトコルの様々な時点で投与することができる。例えば、ＡＭＬに対する一つのプロトコルにおいては、ブスルファンとフルダラビンを組合せて使用する。これらの薬剤は、静脈内に投与される。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、数日間に亘って繰り返される当該薬剤の投与のうち、第一回目の投与の数時間前に投与することができる。フルダラビンの投与前若しくは投与中にＣＸＣＲ４アンタゴニストを毎日投与してもよいし、又は、単に典型例としては、ブスルファンを数日間に亘ってフルダラビンに続いて投与し、ブスルファンの投与と共に、投与前に、又は、投与後にＣＸＣＲ４アンタゴニストを毎日投与してもよい。治療の前、治療中、又は、治療の後に１回の投与が必要であり得る。
【００４５】
上記の薬剤の様々な組み合わせが上述のプロトコルにより使用され、ＣＸＣＲ４投与のタイミングや頻度は、当業者に周知の通常の最適化方法に従うことができる。
【００４６】
以上が本発明についての一般的な説明であり、本発明は、以下の実施例を参照することにより、更に容易に理解され得る。当該実施例は、実例として挙げたものであり、特に指定されない限り、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００４７】
本実施例においては、ヒト急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）マウスモデルを使用した、ＡＰＬ細胞の末梢血液への移行に対するＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果、及び、当該細胞の増殖に作用することが知られている化学療法剤への感受性に対するＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果の測定について記載する。マウスＡＰＬ細胞は、ヒトＡＰＬ由来のＰＭＬ−ＲＡＲα ｃＤＮＡをマウスカテプシンＧ遺伝子座に「ノックイン」することで生成され（Ｗｅｓｔｅｒｖｅｌｔら、ＰｕｂＭｅｄ（２００３）１０２（５）：１８５７−１８６５）、マウス前骨髄球性コンパートメントにおいて過剰発現させた。マウスＡＰＬ細胞は、同系のマウスに注入後、ヒトＡＭＬで観察されるのと同様に骨髄微小環境へと選択的にホーミングし、多数が末梢血液内を循環したのちに骨髄で２０から３０日間に亘って増殖する。これは最終的には、５０から８０日後におけるマウスの死亡につながる。
【００４８】
ＡＰＬマウスモデルを用いることにより、ＡＭＤ３１００、ＡＭＤ３４６５、ＡＭＤ１１０７０及び本願に記載されたその他の化合物等の被験化合物による治療後、白血病細胞が正常な幹細胞と同様に「移行」させられるかを測定することができる。一例として、ＡＰＬ細胞の注入と同時に迅速にＡＭＤ３１００（５ｍｇ／ｋｇ）を注射した場合、正常な骨髄幹細胞又は白血病細胞のいずれの生着（短期又は長期）にも影響が見られなかった。しかし、ＡＰＬを注入してから１１日後にＡＭＤ３１００を投与した場合、白血病細胞の迅速な移行が観察された。ＡＰＬ注入から１１日後にＡＭＤ３１００を単回投与されたマウスの４０％（２／５）は、ＡＭＤ３１００の投与後２から４時間後に死亡した。１１日後のＡＭＤ３１００の投与は、総白血球（ＷＢＣ）数を３倍に増加させ、末梢血液内へ移行する白血病芽球を１０倍増加させることが観察された。
ＡＭＤ３１００をシタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎ）（２００ｍｇ／ｋｇ）と併用して１１日後にマウスに投与した場合、マウスの総生存期間は、シタラビンだけで治療したマウスと比較して著しく延長された。当該観察結果から、腫瘍細胞を骨髄から末梢血液へと移行させ、化学療法薬の効果を高めることで、腫瘍の抵抗性の問題を克服できる可能性が示された。
【実施例２】
【００４９】
（臨床試験）
ＣＸＣＲ４アンタゴニストＡＭＤ３１００のインビボでの効果を、Ｇ−ＣＳＦ及び／又はＣｙｔｏｘａｎ（登録商標）を用いた自己幹細胞移植ではＣＤ３４＋の移行が不十分であった３人のＡＭＬ患者で観察した。Ｇ−ＣＳＦ及びＡＭＤ３１００を組合せて使用し（３〜４日間）、フローサイトメトリ法及び各細胞遺伝学的異常を間期ＦＩＳＨ分析法により測定したところ、時間に依存した白血病細胞の循環系への大量の移行が確認された。
【００５０】
【表１】
【実施例３】
【００５１】
（インビトロ・データ）
過去に行われた研究で、間質／白血病の相互作用が、化学療法誘導アポトーシスから白血病細胞を保護することを仲介していることが示されている（Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ、Ｍ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００２）：１７１３−１７２４）。ＡＭＬ細胞と間質細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで共培養することにより、間質細胞が白血病細胞を顕著に保護することが示された（ｐ＜０．０１）。ＡＭＤ３４６５の適用は、ＡｒａＣ及びブスルファンによるアポトーシスから間質に媒介された保護を低下させ、ＡＭＬ細胞におけるＡＫＴシグナル伝達を下方制御させた。
【実施例４】
【００５２】
（動物モデル）
ルシフェラーゼ標識Ｂａｆ−ＦＬＴ３ＩＴＤ白血病のマウスモデルにおいて、ＡＭＤ３４６５は、白血病の広範な拡散を誘発し、これは強力なＦＬＴ３ＩＴＤ阻害剤であるソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）を用いた治療により排除された（Ｚｈａｎｇ、ＡＳＨ２００６）。
【００５３】
（付録Ａ）
式（１）のＣＸＣＲ４アンタゴニストの例としては、式（１Ａ）：
Ｖ−ＣＲ２−Ａｒ１−Ｃｒ２ＮＲ−（ＣＲ２）ｘ−Ａｒ２ （１Ａ）
で表される化合物が含まれ、ここで、Ｖは、置換されていてもよい２個以上の炭素原子を介して互いに離れた位置にある、置換されていてもよい２−４個のアミン窒素原子を含む９−２４員の置換複素環であり、当該複素環は、縮合芳香環又はヘテロ芳香環を含んでいてもよく、ここで
（ａ）前記複素環は、少なくとも１個の酸素原子又は硫黄原子を含み、前記酸素原子若しくは硫黄原子は少なくとも２個の炭素原子を介して隣接するヘテロ原子と互いに離れた位置にあり、ここで前記硫黄原子は任意で酸化されており、
（ｂ）前記環内の少なくとも１個の炭素原子が電子求引置換基によって置換されており、又は、
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の双方であり；
ここで、各Ｒは、独立して水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり；
ｘは、０−４であり；
Ａｒ１は、置換されていない又は置換された芳香環又はヘテロ芳香環であり；かつ、
Ａｒ２は、置換されていない又は置換された芳香環又は複素環である。
【００５４】
式（１）の他の態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは式：
Ｖ−ＣＨ２−Ａｒ１−ＣＨ２ＮＲ−ＣＨ２−Ａｒ２
で表され、ここで、Ｖは、式（１Ａ）で定義された複素環であり、また、ここで：
（ａ）前記複素環は、ハロゲン原子、又は、＝Ｏで置換されており；
（ｂ）前記複素環は、酸素原子又は硫黄原子を含み；又は、
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の双方であり、
ここで、Ａｒ１は、置換されていない１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、Ｒは、水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ａｒ２は、置換されていないフェニル基又はピリジニル基である。ｘの例として好ましくは、０−２、及び、１−２である。
【００５５】
複素環Ｖは、少なくとも１個のフルオロ基で置換された複素環内に、３個の窒素原子と少なくとも１個の炭素原子を含んでいてもよい。Ｒは、独立して、水素原子又はメチル基であってもよい。（ＣＲ２）ｘ基の数は、０−４、０−２、又は、１−２であってもよい。Ａｒ１は、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであってもよい。Ａｒ２は、フェニル基又はピリジル基であってもよい。複素環Ｖは、１２−１６員の複素環であってもよく、又は、酸素原子若しくは硫黄原子を環員に含んでいてもよい。また、複素環Ｖは、酸化硫黄を環員に含んでいてもよい。一例において、複素環Ｖ中の少なくとも１個の炭素原子は、＝Ｏによって置換されている。
【００５６】
式（１Ａ）の化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０１／４４２２９に記載されている。
【００５７】
式（１Ｂ）：
Ｖ−ＣＲ１Ｒ２−Ａｒ−ＣＲ３Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）ｘ−Ｒ８ （１Ｂ）
で表される化合物において、
Ｖは、置換されていてもよい、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル基、４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ[１３．３．１]ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル基、１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル基、４，７，１０−トリアザビシクロ[１３．３．１]ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル基、１，７−ジアザシクロテトラデカニル基、又は、４，１０−ジアザビシクロ[１３．３１．１]ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル基であり；
Ｒ１からＲ７は、同一又は異なって、それぞれ、水素、又は、直鎖、分岐若しくは環状Ｃ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ８は、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チオフェン−イル基、チオフェニル基、アミノベンジル基、ピペリジニル基、プリン基、ピペラジニル基、フェニルピペラジニル基、又は、メルカプタンであり；
Ａｒは、アルキ基ル、アリール基、アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、及び／又は、カルボキシアミド基で１又は複数の位置で置換されていてもよいフェニレン環であり；
ｘは、１又は２である。
【００５８】
上記の式（１Ｂ）において、Ｖは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、チオール基、チオアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、アミド基、スルホン酸基、及び／又は、リン酸塩で置換されていてもよい。
【００５９】
式（１Ｂ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその金属錯体、及び、これらの化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ００／０２８７０に記載されている。
【００６０】
その他のＣＸＣＲ４阻害剤は、式（１Ｃ）：
Ｖ２−ＣＲ９Ｒ１０−Ａｒ２ （１Ｃ）
で表され、ここで、Ｖ２は、置換されていてもよい、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル基、又は、４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ[１３．３．１]ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、独立して、水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基から選択され、
Ａｒ２は、１又は複数の位置で、電子供与基若しくは求引基、及び／又は、芳香環及び複素環基及びそのアルキル誘導体でそれぞれ置換されていてもよい、芳香環又は複素環であり、並びに、その酸付加塩及び金属錯体である。
【００６１】
上記の式（１Ｃ）において、Ａｒ２は、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、及び／又は、カルボキシアミド基で置換されていてもよい。特に、Ａｒ２は、アルコキシ基、アルキル基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００６２】
式（１Ｃ）で表される化合物、及び、その合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ００／０２８７０に記載されている。
【００６３】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（１Ｄ）：
Ｖ−Ｒ−Ａ−Ｒ´−Ｗ （１Ｄ）
で表され、ここで、Ｖ及びＷは、独立して、２個以上の炭素原子を介して互いに離れた位置にある３−８個のアミン窒素原子を含む９−３２員の環状ポリアミンを有し、かつ、それと縮合した１以上の芳香環又はヘテロ芳香環を有し、
Ａは、Ｖ及びＷが１以上の芳香環若しくはヘテロ芳香環と縮合している場合、窒素原子以外の追加のヘテロ原子が環内に存在し若しくは存在しない、芳香環又はヘテロ芳香環であり、あるいは、Ａは、Ｖ及びＷが環内に窒素以外のヘテロ原子を含み、１以上の芳香環又はヘテロ芳香環と縮合していない場合、芳香環又はヘテロ芳香環である。
Ｒ及びＲ´は、環状ポリアミンとＡとの間をあける、それぞれ、置換された又は置換されていないアルキレン鎖、又は、ヘテロ原子含有鎖である。
【００６４】
上記の式（１Ｄ）において、Ｒ及びＲ´は、それぞれメチレンであってもよい。一例において、Ａは、１，３−フェニレン、又は、１，４−フェニレンである。他の例において、各Ｖ及びＷは、環内に炭素原子と窒素原子のみを含む、置換されていない又は置換された三環式又は二環式環系である。環系の１つは３−６個のアミン窒素原子を有する１０−２０員のポリアミン環であってもよく、当該環系は、縮合ベンジル又はピリジニル環系である。
【００６５】
式（１Ｄ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる米国特許第５６９８５４６号に記載されている。
【００６６】
他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（１Ｅ）：
Ｚ−Ｒ−Ａ−Ｒ´−Ｙ （１Ｅ）
で表され、ここで、Ｚ及びＹは、同一の、２個以上の炭素原子により互いに離れた位置にある３−６個のアミン窒素原子を環内に含む、１０−１５員の環状ポリアミンであって、前記アミン窒素原子が環内で唯一のヘテロ原子であり、
Ａは、キノリン以外の芳香環又はヘテロ芳香環であり、
Ｒ及びＲ´は、それぞれ、Ｚ及びＹの他に置換されてないアミン窒素原子に結合したメチレンである。
【００６７】
上記の式（１Ｅ）において、各Ｚ及びＹは、環内に４個のアミン窒素原子を有する１４環員であってもよい。式（１Ｅ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる米国特許第５５８３１３１号に記載されている。
【００６８】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（１Ｆ）：
Ｚ−（Ａ）ｎ−Ｙ （１Ｆ）
で表されてもよく、ここで、Ｚ及びＹは、独立して、環内に３−８個のアミン窒素原子を含む、９−３２員の環状ポリアミンであり、
Ａは、結合原子又は結合基であり、ｎは、０又は１−６の整数である。
【００６９】
上記の式（１Ｆ）において、各Ｚ及びＹは、１０−２４員又は１２−１８員であってもよい。また、各Ｚ及びＹは、環内に４−６個のアミン窒素原子を有していてもよい。一例において、ｎは０である。他の例において、Ａはメチレンである。
【００７０】
式（１Ｆ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれる米国特許第５０２１４０９号に記載されている。
【００７１】
その他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（２Ａ）：
【００７２】
【化５】
（２Ａ）
で表され、ここで、Ｗが窒素原子でありかつＹが存在しないか、又は、Ｗが炭素原子でありかつＹが水素原子であり；
Ｒ１からＲ７は、同一又は異なって、独立して、水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ８は、置換されていてもよい複素環基、又は、置換されていてもよい芳香環基であり、
Ａｒは、１又は複数の非結合部位において電子供与基又は求引基で置換されていてもよい、芳香環又はヘテロ芳香環であり；
ｎ及びｎ´は、独立して０−２であり；
Ｘは、式：
【００７３】
【化６】
で表される基であり、ここで、環Ａは、置換されていてもよい飽和又は不飽和の５又は６員環であり、Ｐは、置換されていてもよい窒素原子であり、ここで、環ＡにおいてＰに加えて存在するヘテロ原子は全て窒素原子であり；
ここで、環Ｂは、置換されていてもよい５−７員環であり；
ここで、環Ａ又は環Ｂは、Ｖ基を介していずれの位置でＷ基と結合してもよく；
ここで、Ｖは、化学結合であるか、Ｖは、（ＣＨ２）ｎ”基（ここで、ｎ”は、１−２である）であるか、又は、Ｖは、Ｃ＝Ｏ基であり；
ここで、Ｚは、水素原子；置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；置換されていてもよい、芳香環基又は複素環基；置換されていてもよいアミノ基；置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基若しくはＣ３−７シクロアルキルアミノ基；及び、置換カルボニル基から成る群から選択され；
あるいは、薬学的に許容可能なその酸付加塩であり；
ここで、前記化合物はいずれの立体異性体であってもよく、又は、その立体異性体の混合物であってもよく；
ここで、環Ｂは、ベンゼン及び５−７員シクロアルキル環；並びに、その任意の置換体から成る群から選択される。
【００７４】
また、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（２Ｂ）：
【００７５】
【化７】
の化合物を含み、ここで、Ｗは、窒素原子でありＹは存在せず；
Ｒ１からＲ７は、同一又は異なって、独立して、水素原子、又は、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ８は、置換されていてもよい複素環基、又は、置換されていてもよい芳香環基であり、
Ａｒは、１又は複数の非結合部位で電子供与基又は求引基で置換されていてもよい、芳香環又はヘテロ芳香環であり；
ｎ及びｎ´は、独立して０−２であり；
Ｘは、式：
【００７６】
【化８】
で表される基であり、ここで、環Ａは、置換されていてもよい、飽和又は不飽和の５又は６員環であり、Ｐは、置換されていてもよい窒素原子であり、ここで、環Ａ又は環Ｂにおいて存在するヘテロ原子は全て窒素原子であり；
ここで、環Ｂは、置換されていてもよい５−７員環であり；
ここで、環Ａ又は環Ｂは、Ｖ基を介していずれの位置でＷ基と結合してもよく；
ここで、Ｖは、化学結合であるか、Ｖは、（ＣＨ２）ｎ”基（ここで、ｎ”は１−２である）であるか、又は、Ｖは、Ｃ＝Ｏ基であり；
ここで、Ｚは、水素原子；置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；置換されていてもよい、芳香環基又は複素環基；置換されていてもよいアミノ基；置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルアミノ基又はＣ３−７シクロアルキルアミノ基；及び、置換カルボニル基から選択され；あるいは、薬学的に許容可能なその酸付加塩であり；
ここで、前記化合物はいずれの立体異性体であってもよく、又は、その立体異性体の混合物であってもよい。
【００７７】
式（２Ａ）及び（２Ｂ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ００／５６７２９に記載されている。
【００７８】
その他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（３）：
【００７９】
【化９】
で表される化合物、又は、その塩、プロドラッグ及び立体化学形であり、ここで：
環Ａは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよく；
点線は、不飽和であってもよいことを示し；
Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、カルボン酸塩、カルボキサミド基、スルホン酸塩、スルホンアミド基、Ｃ２−４アルカノイル基、アルキルスルホニル基、又は、アロイル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは、複素環基であり、又は、Ｒ２とＲ３は環Ｅと一緒になって置換された又は置換されていない５−７員環を形成してもよく；
ｋは、０−４であり；
ｍは、０−２であり；
Ｌ１は、窒素原子又は酸素原子を含んでいてもよいＣ１−６アルキルの共有結合であり；
Ｘは、置換されていない若しくは置換された炭素原子若しくは窒素原子；又は、酸素原子若しくは硫黄原子であり；
Ａｒは、フェニレンであり；
各ｎは、独立して、０−２であり；
各Ｒは、独立して、水素原子、又は、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｙは、縮合若しくは非縮合の芳香環基若しくはヘテロ芳香環基、又は、５−６員複素環基である。
【００８０】
また、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（３Ａ）：
【００８１】
【化１０】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体化学形であってもよく、ここで：
Ｒ、ｍ、ｎ、Ａｒ及び各Ｙは、式（３）で定義されたものと同じであり；
Ｌ２は、共有結合、又は、窒素原子若しくは酸素原子を含んでいてもよいＣ１−６アルキル基であり；
各Ｚは、２個だけのＺがＣＲ２以外であり得る条件で、独立して、ＣＲ２、ＮＲ、酸素原子、又は、硫黄原子である。
【００８２】
上記の式（３Ａ）において、Ｌ２は、メチレン基、又は、エチレン基であってもよい。一例において、ｍは１であり、かつ、全てのＺはＣＲ２、特にはＣＨ２である。
【００８３】
上記の式（３Ａ）において、各Ｙは、ピリミジル基、ピリジル基、フェニル基、ベンズイミダゾール基、又は、ベンゾオキサゾール基である。
【００８４】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（３Ｂ）：
【００８５】
【化１１】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体化学形であり、ここで：
Ｗ１は、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、置換されていない又は置換された、単環式（５−６員）又は縮合二環式（８−１２員）環であり；
Ｗ２は、水素原子であるか、又は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；置換されていてもよい芳香環若しくは複素環基で置換された、Ｃ０−６アルキル基；置換されていてもよい、Ｃ０−６アルキルアミノ基若しくはＣ３−７シクロアルキルアミノ基；及び、置換されていてもよいカルボニル基若しくはスルホニル基、から成る群から選択され；
Ａｒ、Ｒ及びｎは、式（３）で定義されたものと同じであり；
【００８６】
【化１２】
で表される基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される、１−２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員環である。
【００８７】
その他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（３Ｃ）：
【００８８】
【化１３】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ又は立体異性体であり、ここで：
Ｗ１は、フェニル基、ピリジル基、ピリジミル基、イミダゾリル基、チオフェニリル基、並びに、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい縮合環基であり；
Ｗ２は、水素原子であり；
Ａｒ、Ｒ及びｎは、式（３）で定義されたものと同じであり；
【００８９】
【化１４】
で表される基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む１０員の縮合環基を表わす。
【００９０】
式（３）及び（３Ａ）−（３Ｃ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０２／２２６００に記載されている。
【００９１】
他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（４）：
【００９２】
【化１５】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、ここで：
Ｘは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、置換されていない又は置換された、単環式（５−６員）又は縮合二環式（９−１２員）環系であり；
Ｚは、水素原子であるか、又は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む、置換されていてもよい、５−６員の単環式又は９−１２員の縮合二環式環系であり；
Ａｒは、置換されていてもよい、芳香環、又は、ヘテロ芳香環であり；
各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、結合、ＣＯ、ＳＯ２、又は、ＣＨ２であり、ここで、Ｌ２及びＬ３の少なくとも１つはＣＯ又はＳＯ２を含み；ここで、Ｌ１は、１又は２個の炭素原子が窒素原子と置き換わっていてもよいＣ２−５アルキレン基であってもよく、かつ、当該アルキレン基はそれ自体が架橋Ｃ３−４アルキレン基で置換されていてもよく；また、Ｌ２及びＬ３は、独立して、ＳＯ２ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨＣＨ２、又は、ＣＯＮＨＣＨ２であってもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は、置換されていてもよい、直鎖、分岐若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり、ここで、Ｒ２は、Ｙにカップリングされたアルキレン基であってもよく；
Ｙは、Ｌ３に直接的にカップリングされた、少なくとも１つの、置換された又は置換されていない、芳香環、ヘテロ芳香環若しくはその他の複素環を含む。
【００９３】
上記の式（４）において、Ｘは、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、又は、ベンゾオキサゾリル基であってもよい。
【００９４】
上記の式（４）において、Ｌ１は、１個の炭素原子が窒素原子と置き換わっていてもよいＣ２−５アルキレン基であってもよく、当該アルキレン基は架橋Ｃ３−４アルキレン基で置換されていてもよい。例えば、Ｌ１は、アルキレン基、ＣＯ、又は、ＳＯ２であってもよく、Ｘは、置換されていてもよい、イミダゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、又は、ベンゾオキサゾール基である。または、Ｌ１は、結合であってもよく、Ｘは、置換された又は置換されていない、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、又は、テトラヒドロナフチリジンである。
【００９５】
上記の式（４）において、Ｚは水素原子であってもよい。
【００９６】
上記の式（４）において、Ｙは、置換されていてもよい、イミダゾール基、ベンズイミダゾール基、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、又は、フェニル基であってもよく、ここで環上の窒素原子は酸化されていてもよい。例えば、Ｙは、ハロゲン原子、ニトリル基、アルキル基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＲＣＯＲ、−ＯＯＣＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＯＨ、−ＣＦ３で置換されていてもよく、ここで、Ｒは水素原子又はＣ１−６アルキル基である。
【００９７】
上記の式（４）において、各Ｘ又はＺは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、アシル基、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、カルボキサミド、スルホンアミド、あるいは、水素原子に結合し又はＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基若しくは５−６員の単環式芳香環基で置換されていてもよいカルボニル基又はスルホニル基で置換されていてもよく；あるいは、Ｘ又はＺは、５−６員の単環式芳香環基、ナフチル基、又は、５−６員複素環基で置換されていてもよい。
【００９８】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（４Ａ）：
【００９９】
【化１６】
又は式（４Ｂ）：
【０１００】
【化１７】
で表され、ここで、ｌは、０−３であり、Ｒ´は、ＯＨ、ＭｅＯ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＨ３ＣＯ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、又は、Ｍｅであり；
各Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ´又は窒素原子であり、ここで、前記Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち２つだけが窒素原子であることができ；
Ｌ２及びＬ３は、式（４）で定義されたものと同じである。
【０１０１】
上記の式（４Ａ）又は（４Ｂ）において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、全てＣＨ又はＣＲ´であってもよい。一例において、Ｚ３は窒素原子であり、Ｌ３はＣＯである。更に、Ｌ２及びＬ３の一方はＳＯ２であってもよく、もう一方は結合又はＣＨ２である。または、Ｌ２及びＬ３の一方はＣＯであり、もう一方は結合又はＣＨ２である。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明の方法において使用する化合物は、式（４Ｃ）：
【０１０３】
【化１８】
で表され、ここで、ｌは、０−３であり、Ｒ´は、ＯＨ、ＭｅＯ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＨ３ＣＯ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、又は、Ｍｅであり；
ｋは、０−２であり；
各Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ´又は窒素原子であり、ここで、前記Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の２つだけが窒素原子であることができ；
Ｘ、Ｌ２及びＬ３は、式（４）で定義されたものと同じである。
【０１０４】
上記の式（４Ｃ）において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は全てＣＨ又はＣＲ´であってもよい。一例において、Ｚ３は窒素原子であり、Ｌ３はＣＯである。更に、Ｌ２及びＬ３はＳＯ２であってもよく、もう一方は結合又はＣＨ２である。または、Ｌ２及びＬ３の一方はＣＯであってもよく、もう一方は結合又はＣＨ２である。
【０１０５】
式（４）、（４Ａ）−（４Ｃ）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０２／２２５９９に記載されている。
【０１０６】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（５）：
【０１０７】
【化１９】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり；
環Ａは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されたヘテロ原子を含み；
点線は、不飽和であってもよいことを示し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換された又は置換されていないアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、又は、アシル基であり；又は、Ｒ２及びＲ３が一緒になってベンゾ環を形成してもよく；
ｋは、０−４であり；
ｌは、０、１又は２であり；
Ｘは、置換されていない若しくは置換された炭素原子若しくは窒素原子であるか；又は、酸素原子若しくは硫黄原子であり；
Ａｒは、芳香環基又はヘテロ芳香環基であり；
各ｎは、独立して、０−２であり；
各Ｒは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり；
ｊは、０−３であり；
各Ｙは、独立して、ハロゲン原子；ＯＲ；ＳＨ；ＳＯ；ＳＯ２；置換されていてもよいフェニル基；
−（ＣＲ２）ｍＯＲ；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＲ；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＯＲ；
−（ＣＲ２）ｍＮ＝ＣＨ−ＮＲ２；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＮＨＮＨＲ；
−（ＣＲ２）ｍＣＮ；
−（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４；
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４；
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２;
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＯＨ；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＮＲＯＨ；
−（ＣＲ２）ｍＣＲ＝ＮＯＨ；
−ＮＨＮＨＲ；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｚ；及び、
−グアニジノ基又はアミジノ基、から成る群から選択され、各基は（ＣＲ２）ｍ部を介してＹと結合していてもよく、
ここで、Ｒは、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、各ｍは、独立して、０−４であり、各Ｒ４及び各Ｒ５は、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、又は、Ｃ１−６アシル基であり、それぞれ１以上の非芳香環かつ非複素環の置換基で置換されていてもよく、ここで、２つのＲ５は、連結されて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい環状アミンを形成してもよく；
ａは、環Ａと窒素原子との間のリンカーを示し；
ｂは、環Ｅと窒素原子との間のリンカーを示し；かつ、
ここで、Ｚは、５−１２員の芳香環又はヘテロ芳香環である。
【０１０８】
上記の式（５）において、 Ａｒは、５−６員の単環又は９−１２員の縮合環であってもよい。例えば、Ａｒは、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、イミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、及び、ベンゾピランであってもよい。特に、Ａｒは、ベンゼン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ベンズトリアゾール、チアゾール、ピリジン、又は、ピリミジンである。一の実施形態において、少なくとも１つのＹは、−（ＣＲ２）ｍＮＲ５２である。
【０１０９】
上記の式（５）において、Ｒ２及びＲ３は、一緒になってベンゾ置換基を形成してもよい。一の実施形態において、Ｘは窒素原子であり、環Ｅは１個の窒素原子とカップリングしたπ結合を含む。一の実施形態において、環Ｅは２位において、分子の他の部分と結合している。
【０１１０】
上記の式（５）において、環Ａは飽和していてもよく、ｌは１である。一例において、ｋは０−１である。他の例において、Ａを含む環はテトラヒドロキノリン又はその置換体である。
【０１１１】
上記の式（５）において、（ＣＲ２）ａｎ及び（ＣＲ２）ｂｎはＣＨ２であってもよく、もう一方は結合である。例えば、（ＣＲ２）ａｎは結合であってもよく、（ＣＲ２）ｂｎがＣＨ２である。
【０１１２】
式（５）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０２／３４７４５に記載されている。
【０１１３】
他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（６）：
【０１１４】
【化２０】
で表され、又はその塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、Ｘ及びＹは、独立して、窒素原子又はＣＲ１であり；
Ｚは、硫黄原子、酸素原子、ＮＲ１又はＣＲ１２であり；
各Ｒ１−Ｒ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒは、水素原子又は置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基であか；又は、
各Ｒ１−Ｒ６は、それぞれ、置換されていてもよく、かつ、酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を含んでいてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ５−１２アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、又は、アリールアルキニル基；又は、置換されていてもよく、かつ、各アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール部分が酸素原子、酸素原子又は窒素原子を含んでいてもよい、アシル基、アリールアシル基、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、若しくは、アリールスルホニル基であり；
ｎ１は、０−４であり；
ｎ２は、０−１であり、ここで、＊は、ＣＲ５＝ＣＲ５がＣ≡Ｃで置き換わっていてもよいことを意味し；
ｎ３は、０−４であり；
ここで、ｎ１＋ｎ２＋ｎ３は２より大きいか又は２であり；
ｂは、０−２であり；
ここで、以下の組合せのＲ基は、カップリングして環を形成してもよく、当該環は飽和又は不飽和であってもよく：
Ｒ２＋Ｒ２、
１つのＲ２＋Ｒ３、
Ｒ３＋１つのＲ４、
Ｒ４＋Ｒ４、
１つのＲ５＋他のＲ５、
１つのＲ５＋１つのＲ６、及び、
Ｒ６＋Ｒ６；
ここで、２つのＲ５が環形成に関わる場合、当該環は芳香環でなくてもよく；かつ、
ここで、ｎ２が１の場合、ｎ１及びｎ３のいずれも０ではない。
【０１１５】
別のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（６Ａ）：
【０１１６】
【化２１】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、Ｒ１−Ｒ６及びｎ１−ｎ３は、式（６）で定義されたものと同じである。
【０１１７】
他のアンタゴニストは、式（６Ｂ）又は式（６Ｃ）：
【０１１８】
【化２２】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、ｎは、０−１であり；
ｄは、０−３であり；点線は、π結合であってもよいことを示し；
Ｒ１−Ｒ６は、式（６）で定義されたものと同じである。
【０１１９】
更に別の実施形態において、本発明の方法で使用する化合物は、式（６Ｄ）：
【０１２０】
【化２３】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここでＲ１−Ｒ６は、式（６）で定義されたものと同じであり、ｎ４は、２−６である。
【０１２１】
上記の式（６）又は（６Ａ）−（６Ｄ）において、各Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、又は、ＣＦ３であってもよい。一の実施形態において、各Ｒ２は、水素原子又はアルキル基である。別の実施形態において、各Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、又は、アリール基である。
【０１２２】
上記の式（６）又は（６Ａ）−（６Ｄ）において、各Ｒ４は、水素原子、アルキル基、又は、アリール基であってもよい。または、２つのＲ４は、一緒になって、置換されていてもよい、芳香環又はヘテロ芳香環を形成してもよい。例えば、２つのＲ４は、一緒になって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアルコキシ基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル環基を形成してもよい。
【０１２３】
上記の式（６）又は（６Ａ）−（６Ｄ）において、各Ｒ５は、水素原子、アルキル基、又は、アルケニル基であってもよく、ここで、前記アルキル基又はアルケニル基は置換されていてもよい。一の実施形態において、一の炭素又は非隣接若しくは隣接する複数の炭素における、当該アルキル置換基又はアルケニル置換基は、飽和又は不飽和環を形成する。一例において、置換基は、非芳香環を形成する。別の実施形態において、１つのＲ５は、オキシム基、アルキル化オキシム基、アルキル化ヒドロキルアミン基、ヒドロキシルアミン基、又は、ハロゲン原子である。
【０１２４】
上記の式（６）又は（６Ａ）−（６Ｄ）において、各Ｒ６は、独立して、水素原子、アリールアルキル基、又は、アリールスルホニル基であってもよく、ここで、当該アリール部は、ヘテロ原子を含んでいてもよく；あるいは、２つのＲ６は、グアニジル基、カルボニル基、又は、カルバミノ基を含んでいてもよい。一の実施形態において、２つのＲ６が一緒になって、又は、１つのＲ５と１つのＲ６が一緒になって、飽和、不飽和又は芳香族の環を形成してもよく、ここで、各環は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含んでいてもよい。
【０１２５】
式（６）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０３／０５５８７６に記載されている。
【０１２６】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（７）：
【０１２７】
【化２４】
で表されていてもよく、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、Ｘは、（ＣＲ３２）ｏ−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｐ−（ＣＲ３２）ｑ−ＮＲ５２；（ＣＲ３２）ｒ−Ｒ４；又は、置換されていてもよいベンジル基、又は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい単環若しくは二環式の環であり；
Ｙは、窒素原子を含む、置換されていてもよい５−１２員の複素環であり、前記複素環は、単環又は縮合環であってもよく、かつ、芳香族又は部分的に芳香族であり；
Ａ及びＲ１は、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ基、ニトロ基、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ｒ、又は、ＯＳＯ２ＮＲであり、ここで、各Ｒは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又は、アリール基であり；あるいは、Ａ及びＲ１は、独立して、置換されていてもよく、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を含んでいてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、５−１２員アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、又は、アリールアルキニル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、又は、置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４は、置換されていてもよい、複素環又はヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ４は、複素環で置換されていてもよい、尿素、ヒドロキシウレア、スルファミド、アセトアミド、グアニジン、シアナミド、ヒドロキシアミン、シアナミド、イミダゾリジン−２−オン、又は、ニコチンアミドを含み；
Ｒ５は、水素原子又はアルキル基であり；
ｌ及びｎは、独立して０−４であり；
ｐは、０−１であり；
ｏ及びｑは、独立して、１−４であり；
ｒは、１−６である。
【０１２８】
上記の式（７）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、水素原子でなくてもよく、連結されてアリール又はヘテロアリール等の追加の環を形成してもよい。一例において、２つのＡは、追加の環を形成しなくてもよい。別の例において、Ｘは（ＣＲ３２）ｒ−Ｒ４であり、ｒは少なくとも２であり、かつ、Ｒ４は２−ピリジニル基、キノリニル基、イミダゾリル基又はフランである。
【０１２９】
上記の式（７）において、Ｘは（ＣＲ３２）０−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｐ−（ＣＲ３２）ｑ−ＮＲ５２であってもよく、ここで、各Ｒ３及びＲ５は、独立して、水素原子であり、ｐはゼロであってもよい。特にある実施形態において、ｏ及びｑは、共に２−６である。または、Ｘは（ＣＲ３２）ｒ−Ｒ４であってもよく、ここで、Ｒ４は、いずれも窒素原子を含む、複素環又はヘテロアリールである。例えば、Ｒ４は、アゼチジン基、ピロリジニル基、ピリジニル基、チオフェニル基、イミダゾリル基、又は、ベンズイミダリル基であってもよい。または、Ｘは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい、単環又は二環式の環であってもよく、例えば、シクロヘキシル基、ピペリジン基、８−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン、又は、３−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタンである。更に別の実施形態において、Ｘは置換されていてもよいベンジル基であり、特に二置換ベンジル基である。
【０１３０】
上記の式（７）において、Ｙは、分子の他の部分と結合した原子と隣接した窒素原子を含む５−６員の複素環であってもよい。当該５−６員の複素環は、別の環と縮合してもよい。例えば、Ｙはピリジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、ピリダジン、チアゾール、又は、ベンゾイミダゾールであってもよい。ある例において、Ｙはテトラヒドロキノリン、特に、分子の他の部分と８位で結合した５，６，７，８−テトラヒドロキノリンである。
【０１３１】
上記の式（７）において、置換されていてもよい基は、ヘテロ原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、イミノ基、シアノ基、スルホニル基；又は、それぞれ窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニル基で置換されていてもよく；あるいは、それぞれが同様の置換基で更に置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環基、又は、複素環基で置換されていてもよい。
【０１３２】
式（７）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、参照により本願に組み込まれるＷＯ０４／０９１５１８に記載されている。
【０１３３】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（８）：
【０１３４】
【化２５】
で表され、又は、その塩、プロドラッグ及び立体異性体であり、
ここで、各環Ａ及びＢは、独立して、置換されていてもよい、５−６員のヘテロアリール単環であり；
環Ｃは、置換されていてもよく、窒素原子に加えてヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は部分的に飽和した５−７員環であり、ここで、前記へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であり；
Ｙは、水素原子、又は、それぞれ置換されていてもよい、１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−６アルキル基、若しくは、環状基であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｌは、（ＣＲ３２）ｌ又はＮＲ（ＣＲ３２）ｌであり、ここで、アルキル結合は、アルケニル結合又はアルキニル結合と置き換えられていてもよく；
ｌは、１−６であり；
各Ｒ３は、水素原子又はアルキル基である。
【０１３５】
上記の式（８）において、環Ｃがピペリジニル基又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基であり、かつ、環Ａ及び環Ｂがピリジニル基である場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは水素原子でなくてもよい。他の実施形態において、環Ｃがピペリジニル基であり、かつ、環Ａ及び環Ｂがピリジニル基である場合、Ｒ１及びＲ２は共にナフタレニル基でない。更に他の実施形態において、Ｌ−ＹがＣＨ３である場合、環Ｃは４−オキソーピペリジン−３，５−ジカルボン酸ではなく；Ｌ−Ｙがベンジル基である場合、環Ｃは４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エステルではない。
【０１３６】
上記の式（８）において、Ｒ１及びＲ２は、環Ｃへの結合部位と隣接した位置にあってもよい。一例において、Ｒ１及びＲ２は、独立して、例えばメチル基のような、置換されていないアルキル基であってもよい。
【０１３７】
上記の式（８）において、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、１，２，３−ベンゾトリアジン、１，２，４−ベンゾトリアジン、インドール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズ[ｄ]イソオキサゾール、ベンズ[ｄ]イソチアゾール、又は、プリンであってもよい。特にある例において、各環Ａ及び環Ｂは、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、又は、ベンズイミダゾールであり、また、各環Ａ及び環Ｂは同一であってもよい。また、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、当該環の環Ｃとの結合部位に隣接した位置に、同一であってもよい１の置換基を含んでいてもよい。
【０１３８】
上記の式（８）において、環Ｃは、飽和環であってもよく、又は、二重結合を含んでいてもよい。例えば、環Ｃは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセパン、チエパン、オキソカン、又は、チオカンであってもよい。特にある例において、環Ｃは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又は、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンである。環Ｃは、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキシム基、ＯＲ、又は、Ｃ＝Ｎ−ＯＲで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、置換されていてもよいアルキル基である。
【０１３９】
上記の式（８）において、Ｙは
−（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ２（ＣＲ３）、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ(ＣＲ２)ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ(ＣＲ２)ｍＮＲ(ＣＲ２)ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ(ＣＲ２)ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＣＯ２Ｒ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＣＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＳＯ２Ｒ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＣＲ＝ＮＯＨ、
−（ＣＲ２）ｍＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＮ［（ＣＲ２）ｍＣＯ２Ｒ］２、
−（ＣＲ２）ｍＯＮＲＣＯＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍ−Ｚ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ−（ＣＯ）ｍＺ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ−（ＣＲ２）ｍＺ、及び、
−（ＣＲ２）ｍ−ＣＲ＝Ｎ＝Ｚ
から成る群から選択されてもよく、
ここで、各Ｒは、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基であり、
各ｍは、独立して、０−４であり；
Ｚは、置換されていてもよい５−１２員の芳香環又はヘテロ芳香環基である。
【０１４０】
特にある実施形態において、Ｙは、（ＣＨ２）ｌＮＲ２であり、ｌは、１−１０である。または、Ｙは、単環又は縮合環の、５−１２員の芳香環、ヘテロ芳香環、又は、複素環基であってもよい。例えば、Ｙは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、チオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピペリジン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、又は、チアゾールであってもよい。更に、Ｙは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；アルコキシ基；ハロゲン化アルキル基；置換されたカルボニル基；５−１２員のアリール基、又は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−１２員のヘテロアリール基等の環状基；あるいは、それぞれ、置換されていてもよく、かつ、酸化物であってもよい、アルキル基、アルケニル基、又は、１個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含むヘテロアルキル基、で置換されていてもよい。特にある例において、Ｙは、ピリジン、フェニル、ピペリジン、又は、２Ｈ−テトラゾールで置換されている。
【０１４１】
上記の式（８）において、それぞれ置換されていてもよい基は、ヘテロ原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミド基、シアノ基、又は、スルホニル基等の無機部分によって置換されていてもよく；あるいは、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、５−１２員アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、又は、アリールアルキニル基で置換されていてもよく、当該基は、それぞれ、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子等のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、それぞれ、更に同様な置換基で置換されていてもよい。例えば、それぞれ置換されていてもよいアルキル基は、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子等のヘテロ原子、又は、炭素環、複素環、アリール若しくはヘテロアリール置換基で置換されていてもよい。
【０１４２】
式（８）で表される化合物、及び、当該化合物の合成方法は、それぞれ参照により本願に組み込まれる、ＷＯ０４／０９３８１７、及び、米国特許公開公報第２００５／０１５４２０１号として公開された米国特許出願に記載されている。
【０１４３】
上記の詳細な説明及び付随する実施例は単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと捉えられるべきではない。本願で参照した米国特許及び公開公報は参照により本願に組み込まれるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
造血系又は骨髄性悪性腫瘍に罹患した患者における化学療法の効果を高める方法であって、
前記患者に化学療法を施すと共に、
前記化学療法の有効性を高める効果がある、ある量の少なくとも１つのＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与する
ことを備える方法。
【請求項２】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、式
Ｚ−リンカー−Ｚ´ （１）
で表され、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグであり、
ここで、Ｚは、２−８個の窒素原子を含む９−３２員の環状ポリアミンであり、前記窒素原子は少なくとも２個の炭素原子を介して互いに離れた位置にあり、前記複素環は窒素原子以外の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び／又は、別の環と縮合されていてもよく；
又は、Ｚは、式：
【化１】
で表され、ここで、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環を含み、Ｂは、水素原子又は１−２０個の原子の有機部分であり；
Ｚ´は、上記のＺとして定義された基、又は、式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
で表される基であってもよく、ここで、各Ｒは、独立して、水素原子、又は、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環であるか、又は、メルカプタンであり；
あるいは、Ｚ´は存在せず；
「リンカー」は、結合若しくはＣ１−６アルキレンを表し、又は、アリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでいてもよく、あるいは、ケト基又は窒素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｚ及びＺ´が、共に環状ポリアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（１）の化合物が、１，１´−[１，４−フェニレン−ビス（メチレン）]−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（ＡＭＤ３１００）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｚが環状ポリアミンであり、Ｚ´がＮ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
各Ｒが水素原子であり、ｎが２であり、Ｘは置換された又は置換されていないピリジル基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（１）の化合物が、Ｎ−[１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）]−２−アミノエチル−２−ピリジン（ＡＭＤ３４６５）である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｚが、式
【化２】
で表される基であり、ここで、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環を含み、Ｂは、水素原子又は１−２０個の原子の有機部分である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
Ａが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルであり、Ｂが、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚ´が存在せず、リンカーがオメガアミノアルキル置換基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（１）の化合物が、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン（ＡＭＤ１１０７０）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（１）の化合物が、体重の約０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で前記患者に投与される、請求項２から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
患者における化学療法の有効性を高めるために、有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニストを単位用量に含む医薬組成物。
【請求項１】
造血系又は骨髄性悪性腫瘍に罹患した患者における化学療法の効果を高める方法であって、
前記患者に化学療法を施すと共に、
前記化学療法の有効性を高める効果がある、ある量の少なくとも１つのＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与する
ことを備える方法。
【請求項２】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、式
Ｚ−リンカー−Ｚ´ （１）
で表され、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグであり、
ここで、Ｚは、２−８個の窒素原子を含む９−３２員の環状ポリアミンであり、前記窒素原子は少なくとも２個の炭素原子を介して互いに離れた位置にあり、前記複素環は窒素原子以外の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び／又は、別の環と縮合されていてもよく；
又は、Ｚは、式：
【化１】
で表され、ここで、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環を含み、Ｂは、水素原子又は１−２０個の原子の有機部分であり；
Ｚ´は、上記のＺとして定義された基、又は、式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
で表される基であってもよく、ここで、各Ｒは、独立して、水素原子、又は、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−６アルキル基であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環であるか、又は、メルカプタンであり；
あるいは、Ｚ´は存在せず；
「リンカー」は、結合若しくはＣ１−６アルキレンを表し、又は、アリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでいてもよく、あるいは、ケト基又は窒素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｚ及びＺ´が、共に環状ポリアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（１）の化合物が、１，１´−[１，４−フェニレン−ビス（メチレン）]−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（ＡＭＤ３１００）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｚが環状ポリアミンであり、Ｚ´がＮ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
各Ｒが水素原子であり、ｎが２であり、Ｘは置換された又は置換されていないピリジル基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（１）の化合物が、Ｎ−[１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）]−２−アミノエチル−２−ピリジン（ＡＭＤ３４６５）である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｚが、式
【化２】
で表される基であり、ここで、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む単環式又は二環式の縮合環を含み、Ｂは、水素原子又は１−２０個の原子の有機部分である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
Ａが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルであり、Ｂが、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚ´が存在せず、リンカーがオメガアミノアルキル置換基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（１）の化合物が、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン（ＡＭＤ１１０７０）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（１）の化合物が、体重の約０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で前記患者に投与される、請求項２から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
患者における化学療法の有効性を高めるために、有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニストを単位用量に含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５０４７８８（Ｐ２００９−５０４７８８Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２７２１９（Ｐ２００８−５２７２１９）
【出願日】平成１８年８月２１日（２００６．８．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２６６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２５２３
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（５００５７９８８８）ジェンザイム・コーポレーション (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２１日（２００６．８．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２６６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２５２３
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（５００５７９８８８）ジェンザイム・コーポレーション (34)
【Ｆターム（参考）】
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