医薬品化合物のための改善されたリンカー
診断用イメージングまたは治療における使用のための医薬品化合物の半減期を延長する新規のおよび改善された方法は、診断薬または治療薬部分を、標的ペプチドまたは別の診断薬もしくは治療薬部分に結合させるための新規なリンカーを使用する。得られた化合物は一般式Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ（ここに、Ｍは診断薬または治療薬部分であり、Ｎ−Ｏ−Ｐは本発明のリンカーであり、そしてＱは標的ペプチドである）を有することができる。別の具体的態様にて、該化合物は式Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｍ（ここに、Ｍは独立して診断薬または治療薬部分であり、そしてＮ−Ｏ−Ｐは本発明のリンカーである）を有することができる。本発明化合物を用いて患者をイメージングまたは治療する方法もまた提供する。診断用イメージング剤を該化合物から製造するための方法およびキットをさらに提供する。該化合物を用いた患者の放射線治療のための方法をさらに提供し、放射線治療薬を該化合物から製造するための方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは診断薬部分であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的部分であり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項２】
標的部分が置換胆汁酸のアミノ基または置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
標的部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
標的部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
診断薬部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合し、標的部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
診断薬部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合し、標的部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
診断薬部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合し、標的部分がこの置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｍがｘ線イメージング剤、磁気共鳴イメージング剤、超音波イメージング剤、蛍光剤、放射性核種イメージング剤および光学的イメージング剤からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｍが光学的イメージング剤である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは治療薬部分であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的部分であり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項１１】
標的部分が置換胆汁酸のアミノ基または置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
標的部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
標的部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
治療薬部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合し、標的部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
治療薬部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合し、標的部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
治療薬部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合し、標的部分がこの置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｍが放射性医薬品、光線療法剤、抗生剤、ホルモン、酵素、抗体および成長因子からなる群から選択される、請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｍがインスリンである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｍ
［式中、
Ｍはそれぞれ、独立して診断薬または治療薬部分であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項２０】
一方のＭが置換胆汁酸のアミノ基に結合し、二番目のＭが置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
最初のＭが置換胆汁酸のアミノ基に結合し、二番目のＭがこの置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
最初のＭおよび二番目のＭが同じまたは異なる、請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
最初のＭおよび二番目のＭが同じである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２４】
最初のＭおよび二番目のＭが異なる、請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
医薬品化合物の半減期を改善する方法であって、式：
Ｎ−Ｏ−Ｐ
［式中、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、そして
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
を有するリンカーを用いて診断薬部分、治療薬部分、金属キレート剤または放射性ハロゲンを標的ペプチドに結合させる工程を含む方法。
【請求項２６】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは金属キレート剤であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的ペプチドであり、そして
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項２８】
ＱがＬＨＲＨ、インスリン、オキシトシン、ソマトスタチン、ＮＫ−１、ＶＩＰ、Ｐ物質、ＮＰＹ、エンドセリンＡ、エンドセリンＢ、ブラジキニン、インターロイキン−１、ＥＧＦ、ＣＣＫ、ガラナン、ＭＳＨ、ランレオチド、オクトレオチド、マルトース、アルギニン−バソプレシンならびにその類似体および誘導体からなる群から選択されるペプチドホルモンである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは金属キレート剤であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
ＱはＬＨＲＨペプチドまたはその類似体もしくは誘導体であり、そして
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項３１】
Ｑが式：
ＰＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｗ−Ｔｙｒ−ＤＬｙｓ−Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｚ
［式中、
Ｗ＝Ｓｅｒ、ＮＭｅＳｅｒまたはＴｈｒ
Ｘ＝Ｌｅｕ、ＮＭｅＬｅｕ、ｔ−ブチルＧｌｙ
Ｙ＝Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｅｔ2）、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ（イソプロピル）および
Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2、ＮＨエチル、Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ2］
で示されるＬＨＲＨ類似体である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
一般式：
Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｗ−Ｔｙｒ−ＤＬｙｓ（Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ）−Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｚ
［式中、
Ｍはキレート剤であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｗ＝Ｓｅｒ、ＮＭｅＳｅｒまたはＴｈｒ
Ｘ＝Ｌｅｕ、ＮＭｅＬｅｕ、ｔ−ブチルＧｌｙ
Ｙ＝Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｅｔ2）、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ（イソプロピル）
Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2、ＮＨエチル、Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ2
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁アミノ酸である］
で示される化合物。
【請求項３３】
ＭがＤＯＴＡ−Ｇｌｙである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項３０または３１記載の化合物。
【請求項３５】
少なくとも１つのＭがインスリンまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項２４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑがインスリンまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３７】
ウシＮεB29−［４−［［（３β，５β，１２α）−２３−カルボキシ−１２−ヒドロキシ−２４−ノルコラン−３−イル］アミノ］−４−オキソブタノイル］インスリン化合物。
【請求項３８】
４−［［（３β，５β，１２α）−２３−カルボキシ−１２−ヒドロキシ−２４−ノルコラン−３−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル化合物。
【請求項３９】
ウシ１−［［（３β，５β，１２α）−２３−［（１，１−ジメチル）エトキシカルボニル］−１２−ヒドロキシ−２４−ノルコラン−３−イル］アミノ］カルボニル−３，５−ビス［［４−（インスリン−ＮεB29−イル）−１，４−ジオキソブチル］アミノ］ベンゼン化合物。
【請求項４０】
ウシ１−［［（３β，５β，１２α）−２３−［（１，１−ジメチル）エトキシカルボニル］−１２−ヒドロキシ−２４−ノルコラン−３−イル］アミノ］カルボニル−３−［［４−（インスリン−ＮεB29−イル）−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−５−［［［［２−［［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセチル］アミノ］エチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］ベンゼン化合物。
【請求項４１】
111インジウムで標識されている、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは放射性ハロゲンであり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的ペプチドであり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁アミノ酸である］
で示される化合物。
【請求項４３】
ＱがＬＨＲＨ、インスリン、オキシトシン、ソマトスタチン、ＮＫ−１、ＶＩＰ、Ｐ物質、ＮＰＹ、エンドセリンＡ、エンドセリンＢ、ブラジキニン、インターロイキン−１、ＥＧＦ、ＣＣＫ、ガラナン、ＭＳＨ、ランレオチド、オクトレオチド、マルトース、アルギニン−バソプレシンならびにその類似体および誘導体からなる群から選択されるペプチドホルモンである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項４２記載の化合物。
【請求項４５】
Ｑがインスリンまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項４２記載の化合物。
【請求項４６】
イメージングする方法であって、診断用放射性核種と錯体化した請求項２３または３５記載の化合物を含む診断用イメージング剤を患者に投与し、その患者をイメージングする工程を含む方法。
【請求項４７】
診断用イメージング剤を製造する方法であって、注射用媒体に、請求項２７または３０記載の化合物を含む物質を加える工程を含む方法。
【請求項４８】
診断用イメージング剤を製造するキットであって、注射用医薬媒体を含む第一バイアルおよび請求項２７記載の化合物を含む第二バイアルを含むキット。
【請求項４９】
患者を治療する方法であって、患者に、医療用放射性核種と錯体化した請求項２７または３０記載の化合物を含む放射性医薬品を投与する工程を含む方法。
【請求項５０】
放射性医薬品を製造する方法であって、注射用医薬媒体に、請求項２７または３０記載の化合物を含む物質を加える工程を含む方法。
【請求項５１】
放射性医薬品を製造するキットであって、注射用医薬媒体を含む第一バイアルおよび請求項２７記載の化合物を含む第二バイアルを含むキット。
【請求項５２】
さらに治療薬を投与する、請求項４９記載の方法。
【請求項５３】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは診断薬部分であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的部分であり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項５４】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項５４記載の化合物。
【請求項５５】
医薬品化合物の半減期を改善する方法であって、式：
Ｎ−Ｏ−Ｐ
［式中、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、そして
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
を有するリンカーを診断薬部分、治療薬部分、金属キレート剤または放射性ハロゲンに結合させる工程を含む方法。
【請求項５６】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項１】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは診断薬部分であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的部分であり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項２】
標的部分が置換胆汁酸のアミノ基または置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
標的部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
標的部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
診断薬部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合し、標的部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
診断薬部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合し、標的部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
診断薬部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合し、標的部分がこの置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｍがｘ線イメージング剤、磁気共鳴イメージング剤、超音波イメージング剤、蛍光剤、放射性核種イメージング剤および光学的イメージング剤からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｍが光学的イメージング剤である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは治療薬部分であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的部分であり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項１１】
標的部分が置換胆汁酸のアミノ基または置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
標的部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
標的部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
治療薬部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合し、標的部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
治療薬部分が置換胆汁酸のカルボキシル基に結合し、標的部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
治療薬部分が置換胆汁酸のアミノ基に結合し、標的部分がこの置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｍが放射性医薬品、光線療法剤、抗生剤、ホルモン、酵素、抗体および成長因子からなる群から選択される、請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｍがインスリンである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｍ
［式中、
Ｍはそれぞれ、独立して診断薬または治療薬部分であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項２０】
一方のＭが置換胆汁酸のアミノ基に結合し、二番目のＭが置換胆汁酸のカルボキシル基に結合している、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
最初のＭが置換胆汁酸のアミノ基に結合し、二番目のＭがこの置換胆汁酸のアミノ基に結合している、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
最初のＭおよび二番目のＭが同じまたは異なる、請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
最初のＭおよび二番目のＭが同じである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２４】
最初のＭおよび二番目のＭが異なる、請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
医薬品化合物の半減期を改善する方法であって、式：
Ｎ−Ｏ−Ｐ
［式中、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、そして
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
を有するリンカーを用いて診断薬部分、治療薬部分、金属キレート剤または放射性ハロゲンを標的ペプチドに結合させる工程を含む方法。
【請求項２６】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは金属キレート剤であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的ペプチドであり、そして
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項２８】
ＱがＬＨＲＨ、インスリン、オキシトシン、ソマトスタチン、ＮＫ−１、ＶＩＰ、Ｐ物質、ＮＰＹ、エンドセリンＡ、エンドセリンＢ、ブラジキニン、インターロイキン−１、ＥＧＦ、ＣＣＫ、ガラナン、ＭＳＨ、ランレオチド、オクトレオチド、マルトース、アルギニン−バソプレシンならびにその類似体および誘導体からなる群から選択されるペプチドホルモンである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは金属キレート剤であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
ＱはＬＨＲＨペプチドまたはその類似体もしくは誘導体であり、そして
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項３１】
Ｑが式：
ＰＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｗ−Ｔｙｒ−ＤＬｙｓ−Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｚ
［式中、
Ｗ＝Ｓｅｒ、ＮＭｅＳｅｒまたはＴｈｒ
Ｘ＝Ｌｅｕ、ＮＭｅＬｅｕ、ｔ−ブチルＧｌｙ
Ｙ＝Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｅｔ2）、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ（イソプロピル）および
Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2、ＮＨエチル、Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ2］
で示されるＬＨＲＨ類似体である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
一般式：
Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｗ−Ｔｙｒ−ＤＬｙｓ（Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ）−Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｚ
［式中、
Ｍはキレート剤であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｗ＝Ｓｅｒ、ＮＭｅＳｅｒまたはＴｈｒ
Ｘ＝Ｌｅｕ、ＮＭｅＬｅｕ、ｔ−ブチルＧｌｙ
Ｙ＝Ａｒｇ、Ａｒｇ（Ｅｔ2）、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ（イソプロピル）
Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2、ＮＨエチル、Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ2
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁アミノ酸である］
で示される化合物。
【請求項３３】
ＭがＤＯＴＡ−Ｇｌｙである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項３０または３１記載の化合物。
【請求項３５】
少なくとも１つのＭがインスリンまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項２４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑがインスリンまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３７】
ウシＮεB29−［４−［［（３β，５β，１２α）−２３−カルボキシ−１２−ヒドロキシ−２４−ノルコラン−３−イル］アミノ］−４−オキソブタノイル］インスリン化合物。
【請求項３８】
４−［［（３β，５β，１２α）−２３−カルボキシ−１２−ヒドロキシ−２４−ノルコラン−３−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル化合物。
【請求項３９】
ウシ１−［［（３β，５β，１２α）−２３−［（１，１−ジメチル）エトキシカルボニル］−１２−ヒドロキシ−２４−ノルコラン−３−イル］アミノ］カルボニル−３，５−ビス［［４−（インスリン−ＮεB29−イル）−１，４−ジオキソブチル］アミノ］ベンゼン化合物。
【請求項４０】
ウシ１−［［（３β，５β，１２α）−２３−［（１，１−ジメチル）エトキシカルボニル］−１２−ヒドロキシ−２４−ノルコラン−３−イル］アミノ］カルボニル−３−［［４−（インスリン−ＮεB29−イル）−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−５−［［［［２−［［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセチル］アミノ］エチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］ベンゼン化合物。
【請求項４１】
111インジウムで標識されている、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは放射性ハロゲンであり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的ペプチドであり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁アミノ酸である］
で示される化合物。
【請求項４３】
ＱがＬＨＲＨ、インスリン、オキシトシン、ソマトスタチン、ＮＫ−１、ＶＩＰ、Ｐ物質、ＮＰＹ、エンドセリンＡ、エンドセリンＢ、ブラジキニン、インターロイキン−１、ＥＧＦ、ＣＣＫ、ガラナン、ＭＳＨ、ランレオチド、オクトレオチド、マルトース、アルギニン−バソプレシンならびにその類似体および誘導体からなる群から選択されるペプチドホルモンである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項４２記載の化合物。
【請求項４５】
Ｑがインスリンまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項４２記載の化合物。
【請求項４６】
イメージングする方法であって、診断用放射性核種と錯体化した請求項２３または３５記載の化合物を含む診断用イメージング剤を患者に投与し、その患者をイメージングする工程を含む方法。
【請求項４７】
診断用イメージング剤を製造する方法であって、注射用媒体に、請求項２７または３０記載の化合物を含む物質を加える工程を含む方法。
【請求項４８】
診断用イメージング剤を製造するキットであって、注射用医薬媒体を含む第一バイアルおよび請求項２７記載の化合物を含む第二バイアルを含むキット。
【請求項４９】
患者を治療する方法であって、患者に、医療用放射性核種と錯体化した請求項２７または３０記載の化合物を含む放射性医薬品を投与する工程を含む方法。
【請求項５０】
放射性医薬品を製造する方法であって、注射用医薬媒体に、請求項２７または３０記載の化合物を含む物質を加える工程を含む方法。
【請求項５１】
放射性医薬品を製造するキットであって、注射用医薬媒体を含む第一バイアルおよび請求項２７記載の化合物を含む第二バイアルを含むキット。
【請求項５２】
さらに治療薬を投与する、請求項４９記載の方法。
【請求項５３】
一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは診断薬部分であり、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｑは標的部分であり、そしてここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
で示される化合物。
【請求項５４】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項５４記載の化合物。
【請求項５５】
医薬品化合物の半減期を改善する方法であって、式：
Ｎ−Ｏ−Ｐ
［式中、
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、そして
ここに、Ｎ、ＯまたはＰのうちの少なくとも１つは置換胆汁酸である］
を有するリンカーを診断薬部分、治療薬部分、金属キレート剤または放射性ハロゲンに結合させる工程を含む方法。
【請求項５６】
置換胆汁酸が以下の化合物：
（３β，５β）−３−アミノコラン−２４−酸、
（３β，５β，１２α）−３−アミノ−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸、
（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸、
Ｌｙｓ−（３，６，９）−トリオキサウンデカン−１，１１−ジカルボニル−３，７−ジデオキシ−３−アミノコール酸、
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシ−１２−オキソコラン−２４−酸および
（３β，５β，７α）−３−アミノ−７−ヒドロキシコラン−２４−酸
からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図７Ｅ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図８Ｅ】
【図８Ｆ】
【図８Ｇ】
【図８Ｈ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図７Ｅ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図８Ｅ】
【図８Ｆ】
【図８Ｇ】
【図８Ｈ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【公表番号】特表２００６−５１３２４７（Ｐ２００６−５１３２４７Ａ）
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６６６４６（Ｐ２００４−５６６６４６）
【出願日】平成１５年１２月２４日（２００３．１２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４１６５６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６２５７４
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０４４４８１６２）ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ (34)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ ＩＭＡＧＩＮＧ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月２４日（２００３．１２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４１６５６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６２５７４
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０４４４８１６２）ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ (34)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ ＩＭＡＧＩＮＧ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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