医薬組成物
【課題】 新規な医薬組成物、より具体的には、炎症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬として有用な医薬組成物を提供する。
【解決手段】 従前、クレマスチンまたはその塩、またブロムヘキシンまたはその塩は抗炎症作用を示すことが知られていないにもかかわらず、トラネキサム酸またはその塩と、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を併用すると、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩が、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、優れた抗炎症作用を示すことを新たに見出した。
本発明においては、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】 従前、クレマスチンまたはその塩、またブロムヘキシンまたはその塩は抗炎症作用を示すことが知られていないにもかかわらず、トラネキサム酸またはその塩と、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を併用すると、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩が、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、優れた抗炎症作用を示すことを新たに見出した。
本発明においては、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸またはその塩、特にトラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用が知られており、その効能・効果は、全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等および手術中・術後の異常出血）；局所線溶亢進が関与すると考えられる異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血、前立腺手術中・術後の異常出血）；湿疹およびその類症、蕁麻疹、薬疹・中毒疹における紅斑・腫脹・そう痒等の症状；扁桃炎、咽喉頭炎における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状；口内炎における口内痛および口内粘膜アフタである（非特許文献１参照）。上記の作用や効能・効果以外にトラネキサム酸またはその塩が色素沈着症の治療薬となり得ることも知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
一方、クレマスチンまたはその塩、特にフマル酸クレマスチンは、抗ヒスタミン作用、鎮静作用、抗コリン作用、抗セロトニン作用、抗アドレナリン作用等が知られており、アレルギー性皮膚疾患（じんま疹、湿疹、皮膚炎、そう痒症）やアレルギー性鼻炎に抗ヒスタミン薬として用いられている（非特許文献２および非特許文献３参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。
【０００４】
また、ブロムヘキシンまたはその塩、特に塩酸ブロムヘキシンは、気道粘膜及び粘膜下気管腺の分泌活性化作用、酸性糖たん白の線維網の溶解低分子化作用等が知られており、急性気管支炎、慢性気管支炎等における気道粘膜正常化（調整）薬、去痰薬として用いられている（非特許文献４参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。
【０００５】
【特許文献１】特開平４−２４３８２５号公報
【非特許文献１】財団法人日本医薬情報センター編 医療薬 日本医薬品集 ２００２（第２５版） 株式会社じほう １３６９頁
【非特許文献２】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−２４４３頁
【非特許文献３】財団法人日本医薬情報センター編 医療薬 日本医薬品集 ２００２（第２５版） 株式会社じほう ６４２頁
【非特許文献４】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−９４２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規な医薬組成物、より具体的には、炎症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬として有用な医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、トラネキサム酸またはその塩と、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を併用すると、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩が、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、優れた抗炎症作用を示すことを新たに見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、ならびに（ｉｉ）クレマスチンもしくはその塩、および／または（ｉｉｉ）ブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物等に関するものであり、以下の発明に関する。
（１）トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物。
（２）トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩を含有する医薬組成物。
（３）トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
（４）トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
（５）トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（６）クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（７）ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（８）さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬および生薬抽出物からなる群より選ばれる１または２以上を含有する上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（９）さらに、解熱鎮痛薬を含有する上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１０）解熱鎮痛薬が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェンおよびイソプロピルアンチピリンからなる群より選ばれる１または２以上である上記（８）または（９）に記載の医薬組成物。
（１１）解熱鎮痛薬が、イブプロフェンである上記（８）または（９）に記載の医薬組成物。
（１２）トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンを含有する医薬組成物。
（１３）１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸またはその塩を、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ含有する上記（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１４）１日当たりの投与（服用）量として、クレマスチンまたはその塩を、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ含有する上記（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１５）１日当たりの投与（服用）量として、ブロムヘキシンまたはその塩を、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する上記（１）〜（１４）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１６）１日当たりの投与（服用）量として、イブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ含有する上記（１１）〜（１５）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１７）１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、およびブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する医薬組成物。
（１８）１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、およびイブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ含有する医薬組成物。
（１９）炎症の予防および／または治療用である上記（１）〜（１８）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２０）かぜ薬である上記（１）〜（１８）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２１）製剤が、経口投与製剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２２）製剤が、固形製剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２３）剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００９】
後記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩に、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を併用すると、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩が、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、優れた抗炎症作用を示した。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する組成物は、医薬、炎症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬等として有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明にかかるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明において、トラネキサム酸またはその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。
【００１１】
本発明にかかるクレマスチン（（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。クレマスチンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、クレマスチンまたはその塩としては、フマル酸クレマスチンが好ましい。
【００１２】
本発明にかかるブロムヘキシン（２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンゼンメタナミン）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。ブロムヘキシンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、ブロムヘキシンまたはその塩としては、塩酸ブロムヘキシンが好ましい。
【００１３】
本発明の医薬組成物には、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩以外に、さらに以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬、塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管支拡張薬、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２つ以上のものを組み合わせて配合してもよい。中でも、解熱鎮痛薬、鎮咳薬、ビタミン剤が配合成分として好ましく、解熱鎮痛薬としては、イブプロフェンが特に好ましく、鎮咳剤としては、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリンが特に好ましい。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、経口または非経口的に投与することができる。非経口的に投与する製剤としては、注射剤、硬膏剤、酒精剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形を挙げることができる。また、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、顆粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物をうがい薬、のどスプレーや洗口液等に配合してもよい。本発明においては、経口投与製剤が好ましい。中でも、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形の固形製剤が好ましい。
【００１５】
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を挙げることができる。
【００１６】
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニールポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、プルラン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００１７】
本発明の医薬組成物におけるトラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩の配合比は適宜決めることができるが、例えば、トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩を含む場合、トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩の配合比は、２：１〜１００００：１が好ましく、２００：１〜１５００：１がさらに好ましい。
【００１８】
本発明の医薬組成物がトラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含む場合、トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比は、１５００：１〜１：３が好ましく、１００：１〜２０：１がさらに好ましい。
【００１９】
本発明の医薬組成物がトラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含む場合、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比は、２５：１：５〜３０００：５：２４が好ましく、８００：１：８〜１５００：４：２４がさらに好ましい。
【００２０】
本発明の医薬組成物にイブプロフェン等の解熱鎮痛薬を含む場合、イブプロフェン等の解熱鎮痛薬の配合比は、トラネキサム酸またはその塩に対して、１００：１〜１：２００が好ましく、２：３〜５：２がさらに好ましい。
【００２１】
本発明の医薬組成物の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。例えば、経口投与の場合、トラネキサム酸またはその塩については、トラネキサム酸として１日当たり１０〜３０００ｍｇ投与することが好ましく、４００〜７５０ｍｇ投与することがさらに好ましく、７５０ｍｇ投与することがより好ましい。クレマスチンまたはその塩については、クレマスチンとして１日当たり０．４〜５ｍｇ投与することが好ましく、０．５〜２ｍｇ投与することがさらに好ましく、１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを１．３４ｍｇ）投与することがより好ましい。ブロムヘキシンまたはその塩については、ブロムヘキシンとして１日当たり２〜２４ｍｇ投与することが好ましく、４〜１２ｍｇ投与することがさらに好ましく、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ投与することが特に好ましい。解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして１日当たり３０〜２０００ｍｇ投与することが好ましく、３００〜６００ｍｇ投与することがさらに好ましく、４５０ｍｇ投与することが特に好ましい。
【００２２】
すなわち、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含む本発明の医薬組成物において、その配合量は、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として４００〜７５０ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．５〜２ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして４〜１２ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましく、１日当たりトラネキサム酸として７５０ｍｇ、クレマスチンとして１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンとして１．３４ｍｇ）、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが特に好ましい。
【００２３】
また、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェン等の解熱鎮痛薬を含む本発明の医薬組成物において、その配合量は、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして３０〜２０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として４００〜７５０ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．５〜２ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして４〜１２ｍｇ、解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして３００〜６００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましく、１日当たりトラネキサム酸として７５０ｍｇ、クレマスチンとして１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを１．３４ｍｇ）、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ、解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして４５０ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが特に好ましい。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、本発明に係る複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、炎症の予防および／または治療用、かぜ薬として用いられるのが好ましい。かぜ薬の効能・効果としては、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み等）の緩和等を挙げることができる。
【００２６】
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【実施例】
【００２７】
１．抗炎症試験（咽頭炎モデル試験）
６週齢の雄性Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎハムスター（日本エスエルシー株式会社）１０匹を１群に分け検討した。ハムスターをジエチルエーテルで麻酔し、直径約５ｍｍのステンレス棒を液体窒素に１分間以上入れ、充分に冷えた状態でハムスターの咽頭部に約２０秒間接触させ、炎症を発生させた。ハムスターが麻酔から醒めた後、以下に示した検体１〜５を投与した。なお、検体１投与群については、メチルセルロースを必要量秤量し、注射用水にて０．５ｗ／ｖ％となるように溶解させたものを投与した。検体２〜５投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチンおよび塩酸ブロムヘキシンの各成分を必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを投与した。翌日以降１日１回投与を行い、検体を計４日間投与した。
【００２８】
検体１：０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）
検体２：トラネキサム酸（７５０ｍｇ／ｋｇ）
検体３：トラネキサム酸（７５０ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（１ｍｇ／ｋｇ）
検体４：トラネキサム酸（７５０ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（１２ｍｇ／ｋｇ）
検体５：トラネキサム酸（７５０ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（１ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（１２ｍｇ／ｋｇ）
【００２９】
最終投与日の翌日に、ジエチルエーテル麻酔下でハムスターを放血致死させた後、咽頭部を摘出し、写真撮影を行った。撮影した写真をもとに、炎症部をトレースし、エリアラインメーター（Ｓｕｐｅｒ ＰＬＡＮＩＸ β、タマヤ計測システム株式会社）にて炎症部の面積を測定した。結果を表１に示した。
【００３０】
表１
* ｐ＜０．０５ 検体１投与群に対して有意差あり
【００３１】
結果（表１）から明らかなように、抗炎症作用を有さないことが知られているフマル酸クレマスチンおよび／または塩酸ブロムヘキシンが、トラネキサム酸の作用（抗炎症作用）を増強し、トラネキサム酸と、フマル酸クレマスチンおよび／または塩酸ブロムヘキシンを併用すると優れた抗炎症作用を示すことがわかった。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物は、優れた効果を示すものであることがわかった。
【００３２】
２．抗炎症試験（ブラジキニン−プラスミン浮腫法）
６週齢の雄性Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒラット（日本チャールス・リバー株式会社）６匹を１群に分け検討した。以下に示した検体ＡおよびＢを投与した。なお、検体Ａ投与群については、メチルセルロースを必要量秤量し、注射用水にて０．５ｗ／ｖ％となるように溶解させたものを経口投与した。検体Ｂ投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびイブプロフェンを必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを経口投与した。
【００３３】
検体Ａ：０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）
検体Ｂ：トラネキサム酸（５００ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（０．８９ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（８ｍｇ／ｋｇ）＋イブプロフェン（２８０ｍｇ／ｋｇ）
【００３４】
経口投与後３０分に、右側後肢足蹠皮下にブラジキニン１ｍｇおよびプラスミン０．５Ｕを生理食塩水２０ｍｌに溶解した溶液を０．１ｍｌ／匹で投与し、起炎した。起炎前、起炎後１５、３０、４５および６０分に、右側後肢足蹠の容積をマウス・ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ＴＫ−１０１ ＣＭＰ、有限会社ユニコム）で測定した。各測定時間における浮腫率（起炎前の足蹠容積に対する各測定時間の足蹠容積の割合）を次式にて算出し、結果を表２に示した。
【００３５】
浮腫率（％）＝｛（各測定時間の足蹠容積（ｍｌ）−起炎前の足蹠容積（ｍｌ））／起炎前の足蹠容積（ｍｌ）｝×１００
【００３６】
表２
♯ ｐ＜０．０１ 検体Ａ投与群に対して有意差あり
【００３７】
結果（表２）から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、および解熱鎮痛薬を併用すると、優れた抗炎症作用を示した。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩および解熱鎮痛薬を含有する医薬組成物は、優れた効果を示すものであることがわかった。
【００３８】
３．製剤例
３−１．顆粒剤
以下の組成（１日量として３包）で、常法により顆粒剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
フマル酸クレマスチン １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ
イブプロフェン ４５０ｍｇ
乳糖 ６５０ｍｇ
結晶セルロース ２０ｍｇ
マクロゴール６０００ ６０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ４０ｍｇ
ポリビニールアルコール １ｍｇ
【００３９】
３−２．錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
フマル酸クレマスチン １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ
イブプロフェン ４５０ｍｇ
塩酸メチルエフェドリン ６０ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｍｇ
硝酸チアミン ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
乳糖 ６００ｍｇ
結晶セルロース ３０ｍｇ
マクロゴール６０００ ６０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ８０ｍｇ
ポリビニールアルコール １ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル ２２２ｍｇ
硬化油 ６５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４４ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００４０】
前記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩の併用、トラネキサム酸またはその塩、解熱鎮痛薬、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩の併用は、優れた抗炎症効果を示した。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物にさらに解熱鎮痛薬を配合した医薬組成物は、優れた効果を示し、また、炎症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬等として有用なものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸またはその塩、特にトラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用が知られており、その効能・効果は、全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等および手術中・術後の異常出血）；局所線溶亢進が関与すると考えられる異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血、前立腺手術中・術後の異常出血）；湿疹およびその類症、蕁麻疹、薬疹・中毒疹における紅斑・腫脹・そう痒等の症状；扁桃炎、咽喉頭炎における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状；口内炎における口内痛および口内粘膜アフタである（非特許文献１参照）。上記の作用や効能・効果以外にトラネキサム酸またはその塩が色素沈着症の治療薬となり得ることも知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
一方、クレマスチンまたはその塩、特にフマル酸クレマスチンは、抗ヒスタミン作用、鎮静作用、抗コリン作用、抗セロトニン作用、抗アドレナリン作用等が知られており、アレルギー性皮膚疾患（じんま疹、湿疹、皮膚炎、そう痒症）やアレルギー性鼻炎に抗ヒスタミン薬として用いられている（非特許文献２および非特許文献３参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。
【０００４】
また、ブロムヘキシンまたはその塩、特に塩酸ブロムヘキシンは、気道粘膜及び粘膜下気管腺の分泌活性化作用、酸性糖たん白の線維網の溶解低分子化作用等が知られており、急性気管支炎、慢性気管支炎等における気道粘膜正常化（調整）薬、去痰薬として用いられている（非特許文献４参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。
【０００５】
【特許文献１】特開平４−２４３８２５号公報
【非特許文献１】財団法人日本医薬情報センター編 医療薬 日本医薬品集 ２００２（第２５版） 株式会社じほう １３６９頁
【非特許文献２】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−２４４３頁
【非特許文献３】財団法人日本医薬情報センター編 医療薬 日本医薬品集 ２００２（第２５版） 株式会社じほう ６４２頁
【非特許文献４】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−９４２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規な医薬組成物、より具体的には、炎症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬として有用な医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、トラネキサム酸またはその塩と、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を併用すると、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩が、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、優れた抗炎症作用を示すことを新たに見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、ならびに（ｉｉ）クレマスチンもしくはその塩、および／または（ｉｉｉ）ブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物等に関するものであり、以下の発明に関する。
（１）トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物。
（２）トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩を含有する医薬組成物。
（３）トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
（４）トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
（５）トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（６）クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（７）ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（８）さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬および生薬抽出物からなる群より選ばれる１または２以上を含有する上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（９）さらに、解熱鎮痛薬を含有する上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１０）解熱鎮痛薬が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェンおよびイソプロピルアンチピリンからなる群より選ばれる１または２以上である上記（８）または（９）に記載の医薬組成物。
（１１）解熱鎮痛薬が、イブプロフェンである上記（８）または（９）に記載の医薬組成物。
（１２）トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンを含有する医薬組成物。
（１３）１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸またはその塩を、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ含有する上記（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１４）１日当たりの投与（服用）量として、クレマスチンまたはその塩を、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ含有する上記（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１５）１日当たりの投与（服用）量として、ブロムヘキシンまたはその塩を、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する上記（１）〜（１４）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１６）１日当たりの投与（服用）量として、イブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ含有する上記（１１）〜（１５）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１７）１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、およびブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する医薬組成物。
（１８）１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、およびイブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ含有する医薬組成物。
（１９）炎症の予防および／または治療用である上記（１）〜（１８）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２０）かぜ薬である上記（１）〜（１８）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２１）製剤が、経口投与製剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２２）製剤が、固形製剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（２３）剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００９】
後記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩に、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を併用すると、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩が、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、優れた抗炎症作用を示した。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する組成物は、医薬、炎症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬等として有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明にかかるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明において、トラネキサム酸またはその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。
【００１１】
本発明にかかるクレマスチン（（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。クレマスチンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、クレマスチンまたはその塩としては、フマル酸クレマスチンが好ましい。
【００１２】
本発明にかかるブロムヘキシン（２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンゼンメタナミン）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。ブロムヘキシンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、ブロムヘキシンまたはその塩としては、塩酸ブロムヘキシンが好ましい。
【００１３】
本発明の医薬組成物には、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩以外に、さらに以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬、塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管支拡張薬、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２つ以上のものを組み合わせて配合してもよい。中でも、解熱鎮痛薬、鎮咳薬、ビタミン剤が配合成分として好ましく、解熱鎮痛薬としては、イブプロフェンが特に好ましく、鎮咳剤としては、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリンが特に好ましい。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、経口または非経口的に投与することができる。非経口的に投与する製剤としては、注射剤、硬膏剤、酒精剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形を挙げることができる。また、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、顆粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物をうがい薬、のどスプレーや洗口液等に配合してもよい。本発明においては、経口投与製剤が好ましい。中でも、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形の固形製剤が好ましい。
【００１５】
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を挙げることができる。
【００１６】
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニールポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、プルラン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００１７】
本発明の医薬組成物におけるトラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩の配合比は適宜決めることができるが、例えば、トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩を含む場合、トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩の配合比は、２：１〜１００００：１が好ましく、２００：１〜１５００：１がさらに好ましい。
【００１８】
本発明の医薬組成物がトラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含む場合、トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比は、１５００：１〜１：３が好ましく、１００：１〜２０：１がさらに好ましい。
【００１９】
本発明の医薬組成物がトラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含む場合、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比は、２５：１：５〜３０００：５：２４が好ましく、８００：１：８〜１５００：４：２４がさらに好ましい。
【００２０】
本発明の医薬組成物にイブプロフェン等の解熱鎮痛薬を含む場合、イブプロフェン等の解熱鎮痛薬の配合比は、トラネキサム酸またはその塩に対して、１００：１〜１：２００が好ましく、２：３〜５：２がさらに好ましい。
【００２１】
本発明の医薬組成物の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。例えば、経口投与の場合、トラネキサム酸またはその塩については、トラネキサム酸として１日当たり１０〜３０００ｍｇ投与することが好ましく、４００〜７５０ｍｇ投与することがさらに好ましく、７５０ｍｇ投与することがより好ましい。クレマスチンまたはその塩については、クレマスチンとして１日当たり０．４〜５ｍｇ投与することが好ましく、０．５〜２ｍｇ投与することがさらに好ましく、１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを１．３４ｍｇ）投与することがより好ましい。ブロムヘキシンまたはその塩については、ブロムヘキシンとして１日当たり２〜２４ｍｇ投与することが好ましく、４〜１２ｍｇ投与することがさらに好ましく、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ投与することが特に好ましい。解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして１日当たり３０〜２０００ｍｇ投与することが好ましく、３００〜６００ｍｇ投与することがさらに好ましく、４５０ｍｇ投与することが特に好ましい。
【００２２】
すなわち、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含む本発明の医薬組成物において、その配合量は、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として４００〜７５０ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．５〜２ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして４〜１２ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましく、１日当たりトラネキサム酸として７５０ｍｇ、クレマスチンとして１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンとして１．３４ｍｇ）、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが特に好ましい。
【００２３】
また、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェン等の解熱鎮痛薬を含む本発明の医薬組成物において、その配合量は、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして３０〜２０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として４００〜７５０ｍｇ、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．５〜２ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして４〜１２ｍｇ、解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして３００〜６００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましく、１日当たりトラネキサム酸として７５０ｍｇ、クレマスチンとして１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを１．３４ｍｇ）、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ、解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして４５０ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが特に好ましい。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、本発明に係る複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、炎症の予防および／または治療用、かぜ薬として用いられるのが好ましい。かぜ薬の効能・効果としては、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み等）の緩和等を挙げることができる。
【００２６】
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【実施例】
【００２７】
１．抗炎症試験（咽頭炎モデル試験）
６週齢の雄性Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎハムスター（日本エスエルシー株式会社）１０匹を１群に分け検討した。ハムスターをジエチルエーテルで麻酔し、直径約５ｍｍのステンレス棒を液体窒素に１分間以上入れ、充分に冷えた状態でハムスターの咽頭部に約２０秒間接触させ、炎症を発生させた。ハムスターが麻酔から醒めた後、以下に示した検体１〜５を投与した。なお、検体１投与群については、メチルセルロースを必要量秤量し、注射用水にて０．５ｗ／ｖ％となるように溶解させたものを投与した。検体２〜５投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチンおよび塩酸ブロムヘキシンの各成分を必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを投与した。翌日以降１日１回投与を行い、検体を計４日間投与した。
【００２８】
検体１：０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）
検体２：トラネキサム酸（７５０ｍｇ／ｋｇ）
検体３：トラネキサム酸（７５０ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（１ｍｇ／ｋｇ）
検体４：トラネキサム酸（７５０ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（１２ｍｇ／ｋｇ）
検体５：トラネキサム酸（７５０ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（１ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（１２ｍｇ／ｋｇ）
【００２９】
最終投与日の翌日に、ジエチルエーテル麻酔下でハムスターを放血致死させた後、咽頭部を摘出し、写真撮影を行った。撮影した写真をもとに、炎症部をトレースし、エリアラインメーター（Ｓｕｐｅｒ ＰＬＡＮＩＸ β、タマヤ計測システム株式会社）にて炎症部の面積を測定した。結果を表１に示した。
【００３０】
表１
* ｐ＜０．０５ 検体１投与群に対して有意差あり
【００３１】
結果（表１）から明らかなように、抗炎症作用を有さないことが知られているフマル酸クレマスチンおよび／または塩酸ブロムヘキシンが、トラネキサム酸の作用（抗炎症作用）を増強し、トラネキサム酸と、フマル酸クレマスチンおよび／または塩酸ブロムヘキシンを併用すると優れた抗炎症作用を示すことがわかった。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物は、優れた効果を示すものであることがわかった。
【００３２】
２．抗炎症試験（ブラジキニン−プラスミン浮腫法）
６週齢の雄性Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒラット（日本チャールス・リバー株式会社）６匹を１群に分け検討した。以下に示した検体ＡおよびＢを投与した。なお、検体Ａ投与群については、メチルセルロースを必要量秤量し、注射用水にて０．５ｗ／ｖ％となるように溶解させたものを経口投与した。検体Ｂ投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびイブプロフェンを必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを経口投与した。
【００３３】
検体Ａ：０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）
検体Ｂ：トラネキサム酸（５００ｍｇ／ｋｇ）＋フマル酸クレマスチン（０．８９ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（８ｍｇ／ｋｇ）＋イブプロフェン（２８０ｍｇ／ｋｇ）
【００３４】
経口投与後３０分に、右側後肢足蹠皮下にブラジキニン１ｍｇおよびプラスミン０．５Ｕを生理食塩水２０ｍｌに溶解した溶液を０．１ｍｌ／匹で投与し、起炎した。起炎前、起炎後１５、３０、４５および６０分に、右側後肢足蹠の容積をマウス・ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ＴＫ−１０１ ＣＭＰ、有限会社ユニコム）で測定した。各測定時間における浮腫率（起炎前の足蹠容積に対する各測定時間の足蹠容積の割合）を次式にて算出し、結果を表２に示した。
【００３５】
浮腫率（％）＝｛（各測定時間の足蹠容積（ｍｌ）−起炎前の足蹠容積（ｍｌ））／起炎前の足蹠容積（ｍｌ）｝×１００
【００３６】
表２
♯ ｐ＜０．０１ 検体Ａ投与群に対して有意差あり
【００３７】
結果（表２）から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、および解熱鎮痛薬を併用すると、優れた抗炎症作用を示した。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩および解熱鎮痛薬を含有する医薬組成物は、優れた効果を示すものであることがわかった。
【００３８】
３．製剤例
３−１．顆粒剤
以下の組成（１日量として３包）で、常法により顆粒剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
フマル酸クレマスチン １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ
イブプロフェン ４５０ｍｇ
乳糖 ６５０ｍｇ
結晶セルロース ２０ｍｇ
マクロゴール６０００ ６０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ４０ｍｇ
ポリビニールアルコール １ｍｇ
【００３９】
３−２．錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
フマル酸クレマスチン １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ
イブプロフェン ４５０ｍｇ
塩酸メチルエフェドリン ６０ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｍｇ
硝酸チアミン ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
乳糖 ６００ｍｇ
結晶セルロース ３０ｍｇ
マクロゴール６０００ ６０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ８０ｍｇ
ポリビニールアルコール １ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル ２２２ｍｇ
硬化油 ６５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４４ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００４０】
前記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩の併用、トラネキサム酸またはその塩、解熱鎮痛薬、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩の併用は、優れた抗炎症効果を示した。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物にさらに解熱鎮痛薬を配合した医薬組成物は、優れた効果を示し、また、炎症の予防および／または治療用組成物、かぜ薬等として有用なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項３】
トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項４】
トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬および生薬抽出物からなる群より選ばれる１または２以上を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、解熱鎮痛薬を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
解熱鎮痛薬が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェンおよびイソプロピルアンチピリンからなる群より選ばれる１または２以上である請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
解熱鎮痛薬が、イブプロフェンである請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸またはその塩を、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ含有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１日当たりの投与（服用）量として、クレマスチンまたはその塩を、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ含有する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１日当たりの投与（服用）量として、ブロムヘキシンまたはその塩を、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
１日当たりの投与（服用）量として、イブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ含有する請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、およびブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する医薬組成物。
【請求項１８】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、およびイブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ含有する医薬組成物。
【請求項１９】
炎症の予防および／または治療用である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
かぜ薬である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
製剤が、経口投与製剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
製剤が、固形製剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１】
トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項３】
トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項４】
トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬および生薬抽出物からなる群より選ばれる１または２以上を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、解熱鎮痛薬を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
解熱鎮痛薬が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェンおよびイソプロピルアンチピリンからなる群より選ばれる１または２以上である請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
解熱鎮痛薬が、イブプロフェンである請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸またはその塩を、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ含有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１日当たりの投与（服用）量として、クレマスチンまたはその塩を、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ含有する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１日当たりの投与（服用）量として、ブロムヘキシンまたはその塩を、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
１日当たりの投与（服用）量として、イブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ含有する請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、およびブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する医薬組成物。
【請求項１８】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ、およびイブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ含有する医薬組成物。
【請求項１９】
炎症の予防および／または治療用である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
かぜ薬である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
製剤が、経口投与製剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
製剤が、固形製剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２００６−１２４３８０（Ｐ２００６−１２４３８０Ａ）
【公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２８３７０９（Ｐ２００５−２８３７０９）
【出願日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
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