医薬組成物
【課題】高い細胞毒性を有する、天然チューブリシンの式(A)の合成誘導体を提供する。
【解決手段】
（式中、BはCH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2から選択され、Dは芳香族結合基であり、X1はアルキルまたはアルケニルであり、X2は、アリール、ヘテロアリールなど、X3はHから選択されるか、またはX4と一緒になって基=Oを形成し、X4はHなど、X5はアルキレンであり、R6およびR7はアリール、ヘテロアリールなど、X8はH、ハロゲンなどから選択される。）
【解決手段】
（式中、BはCH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2から選択され、Dは芳香族結合基であり、X1はアルキルまたはアルケニルであり、X2は、アリール、ヘテロアリールなど、X3はHから選択されるか、またはX4と一緒になって基=Oを形成し、X4はHなど、X5はアルキレンであり、R6およびR7はアリール、ヘテロアリールなど、X8はH、ハロゲンなどから選択される。）
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高い細胞毒性を有する、天然チューブリシンの式(A)の合成誘導体：
【化１】
（式中、
BはCH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2から選択され、
Dはフェニル、または環内に5もしくは6原子を有するヘテロアリールから選択される芳香族結合基であり、
X1はアルキルまたはアルケニルであり、
X2は次の基：
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択される、置換または無置換のX2a、
X2b：アルキレン-O-アルキル（ここで、アルキレンはC2-C10である）、
X2c：CH2-O-アルキル
から選択され、
X3はHから選択されるか、またはX4と一緒になって基=Oを形成し、
X4はH、ハロゲン、OH、SH、アルキル、アルケニル、(OR5)n-OR6、OC(O)R7、NR6R7から選択されるか、またはX4と一緒になって基=Oを形成し、
R5はアルキレンであり、
nは0または1〜10の整数であり、
R6およびR7は互いに同一または異なって、次の意味：
z1：H、アルキル、
z2：置換または無置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル
を有し、
X5はz2であるか、またはz3=アルキル、アルケニルの意味を有し、
X6はNR8R9、OR8、NH-NR8R9、SR8、R10（ここで、R8およびR9は互いに同一または異なって、R6と同じ意味を有し、R10はR6と同じ意味を有するが、Hは除く）から選択され、
X7はz3またはHであり、
X8はz3、H、ハロゲン、OH、SHまたはOCH3から選択される）
ならびにそれらの水和物、溶媒和物および医薬的に許容される塩。
【請求項２】
幾何異性体および立体異性体またはそれらの混合物の形態にある請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
原子がそれらの同位体の形態にある、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
X2がX2aであるとき、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキル環の1以上の水素原子が、互いに同一または異なって、ハロゲン、OH、O-アリール、SH、OCH2O、C1-C7アルキル、C1-C7アルキルチオ、C1-C7アルコキシ、C1-C7ハロアルキル、C1-C7ハロアルコキシ、SO2NH2、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和の複素環、ヘテロアリール、C1-C7アルキル鎖で任意にモノ-またはジ-置換されていてもよいアミノから選択される1以上の基で置換され、前記のフェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和の複素環およびヘテロアリールの置換基は、互いに同一または異なって、ハロゲン、OH、O-アリール、SH、OCH2O、C1-C7アルキル、C1-C7アルキルチオ、C1-C7アルコキシ、C1-C7ハロアルキル、C1-C7ハロアルコキシ、SO2NH2、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、C1-C7アルキル鎖で任意にモノ-またはジ-置換されていてもよいアミノから選択される1以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
R6、R7、X5、R8およびR9がz2の意味を有し、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル環の1以上の水素原子が、互いに同一または異なって、X2aの任意の置換基から選択される1以上の基で置換され、X5が1以上の次の基：COOH、C(O)R6またはOC(O)R94（ここで、R6は上記で定義されたとおりであり、R94は次の基：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールの1つから選択される）で任意に置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
Dが5または6原子を有するヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
Dが式(V)：
【化２】
の意味を有する、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
BがCH2-CH2であり、
Dが式(V)のヘテロアリールであり、
X1がC1-C6アルキルであり、
X2が次の基：
− 単環式のアリール、単環式のヘテロアリール、単環式のアリールアルキル、単環式のシクロアルキルアルキル、単環式のヘテロシクロアルキルアルキルまたは単環式のヘテロアリールアルキル、
− アルキレン-O-アルキル（ここで、アルキレンはC2-C4である）、
から選択され、
X3が前記で定義されたとおりであり、
X4がC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、(OR5)n-OR6、OC(O)R7から選択されるか、またはX3と一緒になって、基=Oを形成し、
R5がC1-C2アルキレンであり、
nが0または1〜4の整数であり、
R6およびR7が互いに同一または異なって、HまたはC1-C6アルキルから選択され、
X5が単環式のアリールアルキル、単環式のヘテロアリールアルキル、単環式のシクロアルキルアルキル、単環式のヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルまたはアルケニルから選択され、
X6がH、NR8R9、OR8、NH-NR8R9、SR8またはR10（ここで、R8、R9およびR10は、互いに同一または異なって、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはR8およびR9は互いに独立して水素の意味を有する）から選択され、
X7がC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルから選択され、
X8がHの意味を有する、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
式(A1)：
【化３】
［式中、
X9は、
− 無置換またはX2aの置換基である基で置換された、単環式のアリールアルキル、単環式のシクロアルキルアルキル、単環式のヘテロシクロアルキルアルキルまたは単環式のヘテロアリールアルキル、
− CH2-CH2O-アルキル（ここで、アルキルはC3が直鎖状または分枝鎖状であるC1-C3アルキルである）
から選択され、
X10は(OR10)m-OR11またはOC(O)R12であり、
R10はC1-C2アルキレンであり、
mは0または1〜3の整数であり、
R11およびR12は互いに同一または異なって、HまたはCH3から選択され、
X11は、無置換またはX5=X2であるときのX5の任意の置換基である基で置換された、単環式のアリールアルキルまたは単環式のヘテロアリールアルキルから選択され、
X12はH、NR8aR9a、OR8aまたはNH-NR8aR9a［ここで、R8aおよびR9aは互いに同一または異なって、H、アルキル、単環式のアリール、単環式のヘテロアリール、単環式のシクロアルキル、単環式のヘテロシクロアルキル（ここで、単環式のアリール、単環式のヘテロアリール、単環式のシクロアルキルまたは単環式のヘテロシクロアルキルは、無置換であるかまたはR8およびR9の任意の置換基である基で任意に置換されていてもよい）から選択される］から選択される］
を有する、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
次の式：
【化４−１】
【化４−２】
【化４−３】
【化４−４】
【化４−５】
【化４−６】
【化４−７】
【化４−８】
【化４−９】
【化４−１０】
【化４−１１】
【化４−１２】
【化４−１３】
【化４−１４】
【化４−１５】
【化４−１６】
【化４−１７】
【化４−１８】
【化４−１９】
【化４−２０】
【化４−２１】
【化４−２２】
【化４−２３】
【化４−２４】
【化４−２５】
【化４−２６】
【化４−２７】
【化４−２８】
【化４−２９】
【化４−３０】
【化４−３１】
【化４−３２】
【化４−３３】
【化４−３４】
【化４−３５】
【化４−３６】
【化４−３７】
を有する、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
X1、X2、X3、D、X5、X6、X7、X8が前記で定義されたとおりであり、X4がハロゲン、NR6R7、SH、(OR5)n-OR6、アルキル、アルケニルから選択されるとき、次の工程：
A-1) 式(B)の酸を式(D)のアミノエステルと反応させて、式(E)の化合物を得る、
【化５】
（ここで、(D)は、有機または無機酸 アニオンHとの対応する塩(Da)の形態でも用いられる）
【化６】
A-2) 式(E)の化合物を水素化して、式(E')のアミノエステルを得る（ここで、末端のアジド基は1級アミンの基に変換される）、
A-3) アミノエステル(E')をヘテロ環式の酸と反応させて、エステル(F)を得る、
【化７】
A-4) 化合物(F)の鎖の1方の末端にあるエステル基を加水分解し、次いで有機または無機酸 アニオンHで処理して、化合物(G)を得る、
【化８】
A-5) 化合物(G)を有機塩基で中和して、化合物(H')を得る、
【化９】
X6の意味により、次の工程A-6)、A-7)、A-8)を行う：
A-6) 化合物(H')のカルボン酸官能基とX6基の前駆体との反応により、X6が次の基：NR8R9、OR8、NH-NR8R9またはSR8の1つから選択される、式(A)の化合物を合成する、
A-7) あるいは、化合物(H')とCH3-O-NH-CH3およびCH3S(O)2Clとの反応により、化合物(HA1)：
【化１０】
を得、次いで(HA1)とグリニャール試薬 R10MgBrとの反応により、X6がR10である、式(A)の化合物を合成する、
A-8) 化合物(H')のカルボン酸基をアルデヒド基に還元して、X6=Hである、式(A)の化合物を製造する、
X4がOHまたはOC(O)R7から選択されるとき、この方法は、次の工程を連続して含む：
A-1') X4=OHである(B)を用いる以外、A-1)と同様にして、式(EI)の化合物を得る、
【化１１】
A-2') (EI)を用いる以外、A-2)と同様にして、式(EII)のアミノエステルを得る、
【化１２】
A-3') (EII)を用いる以外、A-3)と同様にして、エステル(FI)を得る、
【化１３】
A-4') 化合物(FI)を用いる以外、A-4)と同様にして、化合物(G')を得る、
【化１４】
A-5') 化合物(G')を用いる以外、A-5)と同様にして、化合物(GA)を得る、
【化１５】
− 工程A-7') 化合物(GA)を用いる以外、工程A-8)を繰り返し、(G'')を得る、
【化１６】
− 工程A-8') X4=OC(O)R7であり、X6=OHである式(A)の化合物を製造するため、化合物(G')のヒドロキシ基または化合物(GA)のヒドロキシ基を、式R7C(O)OHの酸でアシル化して、化合物(H)を得る、
【化１７】
A-8'') X4=OC(O)R7であり、X6=Hである式(A)の化合物を製造するため、化合物(G'')を用いる以外、工程A-8')を繰り返して、化合物(H'')を得る、
【化１８】
− 化合物(H)または(H'')を用いる以外、工程A-6)を繰り返し、X6が工程A-6)におけるのと同じ意味を有し、X4=OC(O)R7である式(A)の化合物を得る、
− 化合物(H)または(H'')を用いる以外、工程A-7)を繰り返し、X6がR10であり、X4=OC(O)R7である式(A)の化合物を得る
を含む、請求項1〜10のいずれか1つに記載の式(A)の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物、ならびに医薬的に許容されるポリマーおよび／またはバイオ分子を含む共役化合物。
【請求項１３】
次の式：
【化１９】
（式中、
指数p1、p2、qおよびsは互いに同一または異なって、0または1に等しい整数であり、
Tは式(A)の化合物から誘導される1価の基であり、
T1は式(A)の化合物から誘導される2価の基であり、
G1a、G1b、G1c、G2a、G2b、G2cは互いに同一または異なって、医薬的に許容されるポリマーまたはバイオ分子であり、
L1およびL2は互いに同一または異なって、式(A)の化合物の基TまたはT1を、G1a、G1b、G1c、G2a、G2b、G2cにそれぞれ結合させる結合基であり、
αおよびβは0または1に等しい整数であり、但し、α=β=0のとき、p1、p2、qおよびsは0に等しく、αおよび／またはβ=1のとき、基Gi（i=1a、1s、1b、2a、2b、2c）に結合するL1および／またはL2の部分は、p1、p2、sおよびqの値により、1価、2価または3価である）
を有する、請求項12に記載の共役化合物。
【請求項１４】
p1=p2=0である式(C1)の、請求項13に記載の共役化合物。
【請求項１５】
次の化合物：タンパク質、ホルモン、アプタマー、ポリサッカライド、抗体またはそれらのフラグメント、ペプチド鎖またはペプチド、ビタミン、アビジン、ストレプトアビジン、ポリエチレングリコール、天然ポリマー、デンドリマー、カーボンナノチューブ、シクロデキストリン、修飾されたシクロデキストリン、合成ポリマーから選択される、1以上の医薬的に許容されるポリマーおよび／またはバイオ分子を含む、請求項12〜14のいずれか1つに記載の共役化合物。
【請求項１６】
次の工程：
− 式(C1)および(C2)において、αおよびβの両方が0と異なるとき：
Con-1) 不活性有機溶媒中で、結合基L1およびL2の1または2の前駆体と式(A)の化合物とを反応させて、式(C1a)および(C2a)の化合物を得る：
【化２０】
（式中、G1およびG2は互いに同一または異なって、次の意味を有する：
水素、
OH（G1およびG2が結合する結合基の原子価が酸素原子上にないとき）、
p1、p2、qおよびsは式(C1)および(C2)で定義されたとおりである）
Con-2) ポリマーまたはバイオ分子G1a、G1b、G1c、G2a、G2b、G2cと式(C1a)または(C2a)の化合物とを反応させて、それぞれ式(C1)または(C2)の共役化合物を得る；
− α=β=0のとき、Con-1)はなく、化合物(C1a)または(C2a)の代わりに化合物(A)を用いる以外、Con-2を行う；
− 指数αまたはβの1つが0に等しいとき、0と異なる指数を有する化合物またはその分子中の基を得るために、Con-1)およびCon-2)を行う、
0に等しい指数を有する化合物またはその分子中の基を得るために、化合物(C1a)または(C2a)に代わりに化合物(A)を用いる以外、Con-2)を行う、
を含む、請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物の合成方法。
【請求項１７】
請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物を、結合基L1またはL2の少なくとも1つの前駆体と反応させて得ることができる化合物。
【請求項１８】
式(C1a)または(C2a)を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、および／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
重量％で、次の成分：
S) 次のクラス：
− 任意にフッ素原子を含んでいてもよい、非イオン性、アニオン性、カチオン性および両イオン性の界面活性剤から選択される界面活性剤、
− それらが溶解される液体中で、凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織構造を形成するポリマー
から選択される1以上の医薬的に許容される化合物を0.01〜95％、
O) 次のクラスの医薬的に許容される化合物：
− 任意に1以上のエチレン不飽和を含んでいてもよいC4-C32の酸のエステル、
− 酸が対応する塩に変換されないようなpHを最終の組成物が有するとき、任意に1以上のエチレンタイプの不飽和を含んでいてもよいC4-C32の酸
から選択される1以上のオイルを0〜95％、
PA) 請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、およびに／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物を0.001〜90％、
AD) 次のクラス：
− 水およびまたはオイルの極性の調節剤、
− 成分S)の膜の曲率の調節剤、
− 共-界面活性剤
から選択される1以上の化合物を0〜60重量％、
WA) 任意に緩衝されていてもよい、水または生理食塩水を0.001〜99.9％、
成分の合計は100％である
を含む、マイクロエマルジョンもしくはエマルジョンの形態にあるか、またはマイクロエマルジョンもしくはエマルジョンを含む、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ミクロ-および／またはナノ-粒子の形態にあるか、あるいはシリカまたは脂質および／または医薬的に許容されるポリマーおよび／またはバイオ分子のミクロ-および／もしくはナノ-粒子を含み、さらに請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、および／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、および／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物、あるいはそれらの医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳類およびヒトにおける腫瘍疾患および／または血管新生に関連する疾患の治療用医薬を製造するための、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、および／または請求項17〜18のいすれか1つに記載の化合物、あるいはそれらの医薬組成物の使用。
【請求項２４】
請求項1〜10のいずれか1つ、および／または請求項12〜15のいずれか1つおよび／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物が、抗腫瘍活性を有する医薬および／または放射線治療と組み合わされる、請求項23に記載の使用。
【請求項１】
高い細胞毒性を有する、天然チューブリシンの式(A)の合成誘導体：
【化１】
（式中、
BはCH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2から選択され、
Dはフェニル、または環内に5もしくは6原子を有するヘテロアリールから選択される芳香族結合基であり、
X1はアルキルまたはアルケニルであり、
X2は次の基：
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択される、置換または無置換のX2a、
X2b：アルキレン-O-アルキル（ここで、アルキレンはC2-C10である）、
X2c：CH2-O-アルキル
から選択され、
X3はHから選択されるか、またはX4と一緒になって基=Oを形成し、
X4はH、ハロゲン、OH、SH、アルキル、アルケニル、(OR5)n-OR6、OC(O)R7、NR6R7から選択されるか、またはX4と一緒になって基=Oを形成し、
R5はアルキレンであり、
nは0または1〜10の整数であり、
R6およびR7は互いに同一または異なって、次の意味：
z1：H、アルキル、
z2：置換または無置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル
を有し、
X5はz2であるか、またはz3=アルキル、アルケニルの意味を有し、
X6はNR8R9、OR8、NH-NR8R9、SR8、R10（ここで、R8およびR9は互いに同一または異なって、R6と同じ意味を有し、R10はR6と同じ意味を有するが、Hは除く）から選択され、
X7はz3またはHであり、
X8はz3、H、ハロゲン、OH、SHまたはOCH3から選択される）
ならびにそれらの水和物、溶媒和物および医薬的に許容される塩。
【請求項２】
幾何異性体および立体異性体またはそれらの混合物の形態にある請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
原子がそれらの同位体の形態にある、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
X2がX2aであるとき、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキル環の1以上の水素原子が、互いに同一または異なって、ハロゲン、OH、O-アリール、SH、OCH2O、C1-C7アルキル、C1-C7アルキルチオ、C1-C7アルコキシ、C1-C7ハロアルキル、C1-C7ハロアルコキシ、SO2NH2、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和の複素環、ヘテロアリール、C1-C7アルキル鎖で任意にモノ-またはジ-置換されていてもよいアミノから選択される1以上の基で置換され、前記のフェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和の複素環およびヘテロアリールの置換基は、互いに同一または異なって、ハロゲン、OH、O-アリール、SH、OCH2O、C1-C7アルキル、C1-C7アルキルチオ、C1-C7アルコキシ、C1-C7ハロアルキル、C1-C7ハロアルコキシ、SO2NH2、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、C1-C7アルキル鎖で任意にモノ-またはジ-置換されていてもよいアミノから選択される1以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
R6、R7、X5、R8およびR9がz2の意味を有し、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル環の1以上の水素原子が、互いに同一または異なって、X2aの任意の置換基から選択される1以上の基で置換され、X5が1以上の次の基：COOH、C(O)R6またはOC(O)R94（ここで、R6は上記で定義されたとおりであり、R94は次の基：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールの1つから選択される）で任意に置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
Dが5または6原子を有するヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
Dが式(V)：
【化２】
の意味を有する、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
BがCH2-CH2であり、
Dが式(V)のヘテロアリールであり、
X1がC1-C6アルキルであり、
X2が次の基：
− 単環式のアリール、単環式のヘテロアリール、単環式のアリールアルキル、単環式のシクロアルキルアルキル、単環式のヘテロシクロアルキルアルキルまたは単環式のヘテロアリールアルキル、
− アルキレン-O-アルキル（ここで、アルキレンはC2-C4である）、
から選択され、
X3が前記で定義されたとおりであり、
X4がC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、(OR5)n-OR6、OC(O)R7から選択されるか、またはX3と一緒になって、基=Oを形成し、
R5がC1-C2アルキレンであり、
nが0または1〜4の整数であり、
R6およびR7が互いに同一または異なって、HまたはC1-C6アルキルから選択され、
X5が単環式のアリールアルキル、単環式のヘテロアリールアルキル、単環式のシクロアルキルアルキル、単環式のヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルまたはアルケニルから選択され、
X6がH、NR8R9、OR8、NH-NR8R9、SR8またはR10（ここで、R8、R9およびR10は、互いに同一または異なって、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはR8およびR9は互いに独立して水素の意味を有する）から選択され、
X7がC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルから選択され、
X8がHの意味を有する、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
式(A1)：
【化３】
［式中、
X9は、
− 無置換またはX2aの置換基である基で置換された、単環式のアリールアルキル、単環式のシクロアルキルアルキル、単環式のヘテロシクロアルキルアルキルまたは単環式のヘテロアリールアルキル、
− CH2-CH2O-アルキル（ここで、アルキルはC3が直鎖状または分枝鎖状であるC1-C3アルキルである）
から選択され、
X10は(OR10)m-OR11またはOC(O)R12であり、
R10はC1-C2アルキレンであり、
mは0または1〜3の整数であり、
R11およびR12は互いに同一または異なって、HまたはCH3から選択され、
X11は、無置換またはX5=X2であるときのX5の任意の置換基である基で置換された、単環式のアリールアルキルまたは単環式のヘテロアリールアルキルから選択され、
X12はH、NR8aR9a、OR8aまたはNH-NR8aR9a［ここで、R8aおよびR9aは互いに同一または異なって、H、アルキル、単環式のアリール、単環式のヘテロアリール、単環式のシクロアルキル、単環式のヘテロシクロアルキル（ここで、単環式のアリール、単環式のヘテロアリール、単環式のシクロアルキルまたは単環式のヘテロシクロアルキルは、無置換であるかまたはR8およびR9の任意の置換基である基で任意に置換されていてもよい）から選択される］から選択される］
を有する、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
次の式：
【化４−１】
【化４−２】
【化４−３】
【化４−４】
【化４−５】
【化４−６】
【化４−７】
【化４−８】
【化４−９】
【化４−１０】
【化４−１１】
【化４−１２】
【化４−１３】
【化４−１４】
【化４−１５】
【化４−１６】
【化４−１７】
【化４−１８】
【化４−１９】
【化４−２０】
【化４−２１】
【化４−２２】
【化４−２３】
【化４−２４】
【化４−２５】
【化４−２６】
【化４−２７】
【化４−２８】
【化４−２９】
【化４−３０】
【化４−３１】
【化４−３２】
【化４−３３】
【化４−３４】
【化４−３５】
【化４−３６】
【化４−３７】
を有する、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
X1、X2、X3、D、X5、X6、X7、X8が前記で定義されたとおりであり、X4がハロゲン、NR6R7、SH、(OR5)n-OR6、アルキル、アルケニルから選択されるとき、次の工程：
A-1) 式(B)の酸を式(D)のアミノエステルと反応させて、式(E)の化合物を得る、
【化５】
（ここで、(D)は、有機または無機酸 アニオンHとの対応する塩(Da)の形態でも用いられる）
【化６】
A-2) 式(E)の化合物を水素化して、式(E')のアミノエステルを得る（ここで、末端のアジド基は1級アミンの基に変換される）、
A-3) アミノエステル(E')をヘテロ環式の酸と反応させて、エステル(F)を得る、
【化７】
A-4) 化合物(F)の鎖の1方の末端にあるエステル基を加水分解し、次いで有機または無機酸 アニオンHで処理して、化合物(G)を得る、
【化８】
A-5) 化合物(G)を有機塩基で中和して、化合物(H')を得る、
【化９】
X6の意味により、次の工程A-6)、A-7)、A-8)を行う：
A-6) 化合物(H')のカルボン酸官能基とX6基の前駆体との反応により、X6が次の基：NR8R9、OR8、NH-NR8R9またはSR8の1つから選択される、式(A)の化合物を合成する、
A-7) あるいは、化合物(H')とCH3-O-NH-CH3およびCH3S(O)2Clとの反応により、化合物(HA1)：
【化１０】
を得、次いで(HA1)とグリニャール試薬 R10MgBrとの反応により、X6がR10である、式(A)の化合物を合成する、
A-8) 化合物(H')のカルボン酸基をアルデヒド基に還元して、X6=Hである、式(A)の化合物を製造する、
X4がOHまたはOC(O)R7から選択されるとき、この方法は、次の工程を連続して含む：
A-1') X4=OHである(B)を用いる以外、A-1)と同様にして、式(EI)の化合物を得る、
【化１１】
A-2') (EI)を用いる以外、A-2)と同様にして、式(EII)のアミノエステルを得る、
【化１２】
A-3') (EII)を用いる以外、A-3)と同様にして、エステル(FI)を得る、
【化１３】
A-4') 化合物(FI)を用いる以外、A-4)と同様にして、化合物(G')を得る、
【化１４】
A-5') 化合物(G')を用いる以外、A-5)と同様にして、化合物(GA)を得る、
【化１５】
− 工程A-7') 化合物(GA)を用いる以外、工程A-8)を繰り返し、(G'')を得る、
【化１６】
− 工程A-8') X4=OC(O)R7であり、X6=OHである式(A)の化合物を製造するため、化合物(G')のヒドロキシ基または化合物(GA)のヒドロキシ基を、式R7C(O)OHの酸でアシル化して、化合物(H)を得る、
【化１７】
A-8'') X4=OC(O)R7であり、X6=Hである式(A)の化合物を製造するため、化合物(G'')を用いる以外、工程A-8')を繰り返して、化合物(H'')を得る、
【化１８】
− 化合物(H)または(H'')を用いる以外、工程A-6)を繰り返し、X6が工程A-6)におけるのと同じ意味を有し、X4=OC(O)R7である式(A)の化合物を得る、
− 化合物(H)または(H'')を用いる以外、工程A-7)を繰り返し、X6がR10であり、X4=OC(O)R7である式(A)の化合物を得る
を含む、請求項1〜10のいずれか1つに記載の式(A)の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物、ならびに医薬的に許容されるポリマーおよび／またはバイオ分子を含む共役化合物。
【請求項１３】
次の式：
【化１９】
（式中、
指数p1、p2、qおよびsは互いに同一または異なって、0または1に等しい整数であり、
Tは式(A)の化合物から誘導される1価の基であり、
T1は式(A)の化合物から誘導される2価の基であり、
G1a、G1b、G1c、G2a、G2b、G2cは互いに同一または異なって、医薬的に許容されるポリマーまたはバイオ分子であり、
L1およびL2は互いに同一または異なって、式(A)の化合物の基TまたはT1を、G1a、G1b、G1c、G2a、G2b、G2cにそれぞれ結合させる結合基であり、
αおよびβは0または1に等しい整数であり、但し、α=β=0のとき、p1、p2、qおよびsは0に等しく、αおよび／またはβ=1のとき、基Gi（i=1a、1s、1b、2a、2b、2c）に結合するL1および／またはL2の部分は、p1、p2、sおよびqの値により、1価、2価または3価である）
を有する、請求項12に記載の共役化合物。
【請求項１４】
p1=p2=0である式(C1)の、請求項13に記載の共役化合物。
【請求項１５】
次の化合物：タンパク質、ホルモン、アプタマー、ポリサッカライド、抗体またはそれらのフラグメント、ペプチド鎖またはペプチド、ビタミン、アビジン、ストレプトアビジン、ポリエチレングリコール、天然ポリマー、デンドリマー、カーボンナノチューブ、シクロデキストリン、修飾されたシクロデキストリン、合成ポリマーから選択される、1以上の医薬的に許容されるポリマーおよび／またはバイオ分子を含む、請求項12〜14のいずれか1つに記載の共役化合物。
【請求項１６】
次の工程：
− 式(C1)および(C2)において、αおよびβの両方が0と異なるとき：
Con-1) 不活性有機溶媒中で、結合基L1およびL2の1または2の前駆体と式(A)の化合物とを反応させて、式(C1a)および(C2a)の化合物を得る：
【化２０】
（式中、G1およびG2は互いに同一または異なって、次の意味を有する：
水素、
OH（G1およびG2が結合する結合基の原子価が酸素原子上にないとき）、
p1、p2、qおよびsは式(C1)および(C2)で定義されたとおりである）
Con-2) ポリマーまたはバイオ分子G1a、G1b、G1c、G2a、G2b、G2cと式(C1a)または(C2a)の化合物とを反応させて、それぞれ式(C1)または(C2)の共役化合物を得る；
− α=β=0のとき、Con-1)はなく、化合物(C1a)または(C2a)の代わりに化合物(A)を用いる以外、Con-2を行う；
− 指数αまたはβの1つが0に等しいとき、0と異なる指数を有する化合物またはその分子中の基を得るために、Con-1)およびCon-2)を行う、
0に等しい指数を有する化合物またはその分子中の基を得るために、化合物(C1a)または(C2a)に代わりに化合物(A)を用いる以外、Con-2)を行う、
を含む、請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物の合成方法。
【請求項１７】
請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物を、結合基L1またはL2の少なくとも1つの前駆体と反応させて得ることができる化合物。
【請求項１８】
式(C1a)または(C2a)を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、および／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
重量％で、次の成分：
S) 次のクラス：
− 任意にフッ素原子を含んでいてもよい、非イオン性、アニオン性、カチオン性および両イオン性の界面活性剤から選択される界面活性剤、
− それらが溶解される液体中で、凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織構造を形成するポリマー
から選択される1以上の医薬的に許容される化合物を0.01〜95％、
O) 次のクラスの医薬的に許容される化合物：
− 任意に1以上のエチレン不飽和を含んでいてもよいC4-C32の酸のエステル、
− 酸が対応する塩に変換されないようなpHを最終の組成物が有するとき、任意に1以上のエチレンタイプの不飽和を含んでいてもよいC4-C32の酸
から選択される1以上のオイルを0〜95％、
PA) 請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、およびに／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物を0.001〜90％、
AD) 次のクラス：
− 水およびまたはオイルの極性の調節剤、
− 成分S)の膜の曲率の調節剤、
− 共-界面活性剤
から選択される1以上の化合物を0〜60重量％、
WA) 任意に緩衝されていてもよい、水または生理食塩水を0.001〜99.9％、
成分の合計は100％である
を含む、マイクロエマルジョンもしくはエマルジョンの形態にあるか、またはマイクロエマルジョンもしくはエマルジョンを含む、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ミクロ-および／またはナノ-粒子の形態にあるか、あるいはシリカまたは脂質および／または医薬的に許容されるポリマーおよび／またはバイオ分子のミクロ-および／もしくはナノ-粒子を含み、さらに請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、および／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、および／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物、あるいはそれらの医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳類およびヒトにおける腫瘍疾患および／または血管新生に関連する疾患の治療用医薬を製造するための、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物および／または請求項12〜15のいずれか1つに記載の共役化合物、および／または請求項17〜18のいすれか1つに記載の化合物、あるいはそれらの医薬組成物の使用。
【請求項２４】
請求項1〜10のいずれか1つ、および／または請求項12〜15のいずれか1つおよび／または請求項17〜18のいずれか1つに記載の化合物が、抗腫瘍活性を有する医薬および／または放射線治療と組み合わされる、請求項23に記載の使用。
【公開番号】特開２０１１−３７８４６（Ｐ２０１１−３７８４６Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−１６２８８０（Ｐ２０１０−１６２８８０）
【出願日】平成２２年７月２０日（２０１０．７．２０）
【出願人】（５１０１９８３７６）ケモテク エス．アール．エル． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＫＥＭＯＴＥＣＨ Ｓ．ｒ．ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｖｉａ Ｒｏｍａ ７２， ０９１００ ＣＡＧＬＩＡＲＩ， Ｉｔａｌｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１６２８８０（Ｐ２０１０−１６２８８０）
【出願日】平成２２年７月２０日（２０１０．７．２０）
【出願人】（５１０１９８３７６）ケモテク エス．アール．エル． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＫＥＭＯＴＥＣＨ Ｓ．ｒ．ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｖｉａ Ｒｏｍａ ７２， ０９１００ ＣＡＧＬＩＡＲＩ， Ｉｔａｌｙ
【Ｆターム（参考）】
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