口腔内への吸着の改善された麻酔薬の固形投与製剤
口腔での溶解に適した錠剤の形態の医薬組成物が開示され、前記組成物は１）有効量の麻酔活性成分、及び２）pKが約8以上の薬剤的に許容できるアミンを含み、アミン：活性成分のモル比は少なくとも約5:1である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内への吸着作用の改善された麻酔薬の固形投与製剤に関する。
【０００２】
本発明の製剤は、第一、第二又は第三アミン基を持ち、かつ約8以上のｐＫを有する、薬剤的に許容できる可溶性有機化合物をバッカル剤に導入することを特徴とする。好ましくは、インビボで錠剤が崩壊する時間は、約5分から約25分である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
バッカル剤は薬剤を投与するためにますます一般的となっている。実際、バッカル剤は他の固体の投薬形態と比べて、いくつかの長所を持つ。特に、口腔製剤は経口摂取のために水を必要とすることなく口腔内で溶解し、溶解した形態で口腔粘膜に接触する薬剤の口腔内への吸着を可能とする。時によると、不都合にも、薬剤が皮膚の障壁である粘膜を越え血流に入る事が困難な結果、口腔内投与により必ずしも薬剤の効果の速い発現を得られるわけではない。
【発明の開示】
【０００４】
発明の説明
驚くべきことに、無毒又は薬剤的に許容できるアミンをバッカル剤に加えると、薬剤の浸透能力が有意に改善し、本明細書に記載のように、アミンなしの製剤と比較して、より高い、またより早く活性成分の血中濃度に到達する。
【０００５】
本発明に従う、約8以上のpKを持ち無毒の、バイオアベイラビリティーを改善するアミンは、以下の分類に属する：
―塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン、リジン、ヒスチジン及びオルニチン；
―第三アミン、例えば、トリエタノールアミン及びトロメタミン；
―アミノスルフォン酸、例えば、タウリン;
―メルカプタミン、例えば、システアミン；
―第四アンモニウム塩、例えば、ベタイン；
―複素環式アミン、例えば、ピロリジン；及び
―グアニジン。
【０００６】
アルジニンは好ましい無毒なアミンである。本発明の前記製剤は前記アミンの2つ以上の混合物を含んでよい。好ましくは、前記アミンはポリビニルピロリドンではない。
【０００７】
本発明の固体投与剤形に有利に製剤することの出来る活性成分の例として、以下を挙げることができる：
アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、 コデイン、ジフェノキシラート、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール（Levophanol）、レバロルファン、ロペラミド、メペリジン（Meperidine）、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン（Nalmefene）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン（Naltrexone）、レミフェンタニル（Remifentanyl）、スフェンタニル、及びその誘導体、塩及び類似体。フェンタニルが好ましい。本発明は更に、塩、水和物等（例えばクエン酸フェンタニル）のような薬剤的に許容できる形態の活性成分の使用を含む。
【０００８】
好ましくは、該活性成分に対するアミンの量（モル比（活性成分：アミン））は、約5:1から約1000:1の範囲、好ましくは、約10:1から約500:1の範囲及び最も好ましくは約20:1から約250:1の範囲である。
【０００９】
好ましくは、インビボでの崩壊時間は約2から50分の間、より好ましくは約5から25分の間の範囲である。
【００１０】
本発明の製剤は追加的に、典型的には1以上の希釈剤、結合剤、滑剤、流動促進剤（glidant）、崩壊剤、着色剤、着香料等のような、口腔内投与のための錠剤に見出される成分を含んでよい。該錠剤は、湿式、乾式及び流動層による造粒法又は直接打錠法を含む従来の技術により作製することができる。好ましくは、該錠剤は凍結乾燥されない。
【００１１】
本発明は以下の限定されない実施例によって説明される：
【実施例】
【００１２】
実施例１
【００１３】
実施例１Ａ
アミン（アルギニン）を含む、口腔内で分散できる錠剤の調製
200 mcgのフェンタニルを含む、口腔内で分散できる錠剤が以下のように得られた：
Ａ）1.05 gのクエン酸フェンタニル及び50 gのPEG 6000を90 gの精製水に溶かした。
Ｂ）335.62 gのソルビトール、516.67 gのマンニトール、26.67 gのアスパルテーム及び10 gのクエン酸をPEG及びクエン酸フェンタニルを含む水溶液と共に粒状化した。
Ｃ）粒状化及び乾燥の終期に、43.33 gのアルギニン遊離塩基及び16.67 gのステアリン酸マグネシウムを加えた。
Ｄ）生成物を均一になるまで混合し、直径10 mm及びそれぞれ重量が300 mgで約70ニュートンの硬度を持つ環状錠剤に圧縮した。
【００１４】
比較例１Ｂ
アミンを含まない、口腔内で分散できる錠剤の調製
400 mcgのフェンタニルを含む、口腔内で分散できる錠剤が以下のように得られた：
Ｅ）2.1 gのクエン酸フェンタニルおよび50 gのPEG 6000を90 gの精製水に溶かした。
Ｆ）455.62 gのソルビトール、455.62 gのマンニトール、26.67 gのアスパルテーム及び10 gのクエン酸、をPEG及びクエン酸フェンタニルを含む水溶液と共に粒状化した。
Ｇ）生成物を均一になるまで混合し、直径10 mm及びそれぞれ重量が300 mgで約30ニュートンの硬度を持つ環状錠剤に圧縮した。
【００１５】
実施例２
薬物動態学的な試験を、実施例１Ａに従って調製した200 mcgのフェンタニルを含む口腔製剤で処置した、6人の絶食した健康なボランティアにより行なった。その結果を、実施例１Ｂに従って調製した400 mcgのフェンタニルを含むバッカル剤で処置した、6人の健康なボランティアにより行なった薬物動態学的な試験と比較した。
【００１６】
その結果を以下の表１に表す。
【表１】
【００１７】
実施例１Ａに記載の錠剤で投与されたフェンタニルの服用量（200 mcg）が実施例１Ｂに記載の服用量（400 mcg）の50 %であるにもかかわらず、薬物動態学的なパラメータは似かよっており、本発明の製剤に関するフェンタニルのバイオアベイラビリティーの劇的な改善を示した。
【００１８】
実施例３
薬物動態学的な試験を、実施例１Ａに従って調製した200 mcgのフェンタニルを含むバッカル剤で処置した6人の絶食した健康なボランティアにより行なった。その結果を、200 mcgのフェンタニルを含む市販のバッカル製剤（米国ユタ州、ソルトレークシティー、のセファロン社[Cephalon, Inc.]により商品化されたアクチック[Actiq]）で処置した、6人の健康なボランティアにより行なった薬物動態学的な試験と比較した。
【００１９】
その結果を以下の表２に表す。
【表２】
【００２０】
実施例１Ａに記載の錠剤で投与されたフェンタニルの服用量（200 mcg）がアクチック[Actiq]の服用量（200 mcg）と等しいのにもかかわらず、薬物動態学的なパラメータはずっと高く、本発明の製剤に関するフェンタニルのバイオアベイラビリティーの劇的な改善を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内への吸着作用の改善された麻酔薬の固形投与製剤に関する。
【０００２】
本発明の製剤は、第一、第二又は第三アミン基を持ち、かつ約8以上のｐＫを有する、薬剤的に許容できる可溶性有機化合物をバッカル剤に導入することを特徴とする。好ましくは、インビボで錠剤が崩壊する時間は、約5分から約25分である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
バッカル剤は薬剤を投与するためにますます一般的となっている。実際、バッカル剤は他の固体の投薬形態と比べて、いくつかの長所を持つ。特に、口腔製剤は経口摂取のために水を必要とすることなく口腔内で溶解し、溶解した形態で口腔粘膜に接触する薬剤の口腔内への吸着を可能とする。時によると、不都合にも、薬剤が皮膚の障壁である粘膜を越え血流に入る事が困難な結果、口腔内投与により必ずしも薬剤の効果の速い発現を得られるわけではない。
【発明の開示】
【０００４】
発明の説明
驚くべきことに、無毒又は薬剤的に許容できるアミンをバッカル剤に加えると、薬剤の浸透能力が有意に改善し、本明細書に記載のように、アミンなしの製剤と比較して、より高い、またより早く活性成分の血中濃度に到達する。
【０００５】
本発明に従う、約8以上のpKを持ち無毒の、バイオアベイラビリティーを改善するアミンは、以下の分類に属する：
―塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン、リジン、ヒスチジン及びオルニチン；
―第三アミン、例えば、トリエタノールアミン及びトロメタミン；
―アミノスルフォン酸、例えば、タウリン;
―メルカプタミン、例えば、システアミン；
―第四アンモニウム塩、例えば、ベタイン；
―複素環式アミン、例えば、ピロリジン；及び
―グアニジン。
【０００６】
アルジニンは好ましい無毒なアミンである。本発明の前記製剤は前記アミンの2つ以上の混合物を含んでよい。好ましくは、前記アミンはポリビニルピロリドンではない。
【０００７】
本発明の固体投与剤形に有利に製剤することの出来る活性成分の例として、以下を挙げることができる：
アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、 コデイン、ジフェノキシラート、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール（Levophanol）、レバロルファン、ロペラミド、メペリジン（Meperidine）、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン（Nalmefene）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン（Naltrexone）、レミフェンタニル（Remifentanyl）、スフェンタニル、及びその誘導体、塩及び類似体。フェンタニルが好ましい。本発明は更に、塩、水和物等（例えばクエン酸フェンタニル）のような薬剤的に許容できる形態の活性成分の使用を含む。
【０００８】
好ましくは、該活性成分に対するアミンの量（モル比（活性成分：アミン））は、約5:1から約1000:1の範囲、好ましくは、約10:1から約500:1の範囲及び最も好ましくは約20:1から約250:1の範囲である。
【０００９】
好ましくは、インビボでの崩壊時間は約2から50分の間、より好ましくは約5から25分の間の範囲である。
【００１０】
本発明の製剤は追加的に、典型的には1以上の希釈剤、結合剤、滑剤、流動促進剤（glidant）、崩壊剤、着色剤、着香料等のような、口腔内投与のための錠剤に見出される成分を含んでよい。該錠剤は、湿式、乾式及び流動層による造粒法又は直接打錠法を含む従来の技術により作製することができる。好ましくは、該錠剤は凍結乾燥されない。
【００１１】
本発明は以下の限定されない実施例によって説明される：
【実施例】
【００１２】
実施例１
【００１３】
実施例１Ａ
アミン（アルギニン）を含む、口腔内で分散できる錠剤の調製
200 mcgのフェンタニルを含む、口腔内で分散できる錠剤が以下のように得られた：
Ａ）1.05 gのクエン酸フェンタニル及び50 gのPEG 6000を90 gの精製水に溶かした。
Ｂ）335.62 gのソルビトール、516.67 gのマンニトール、26.67 gのアスパルテーム及び10 gのクエン酸をPEG及びクエン酸フェンタニルを含む水溶液と共に粒状化した。
Ｃ）粒状化及び乾燥の終期に、43.33 gのアルギニン遊離塩基及び16.67 gのステアリン酸マグネシウムを加えた。
Ｄ）生成物を均一になるまで混合し、直径10 mm及びそれぞれ重量が300 mgで約70ニュートンの硬度を持つ環状錠剤に圧縮した。
【００１４】
比較例１Ｂ
アミンを含まない、口腔内で分散できる錠剤の調製
400 mcgのフェンタニルを含む、口腔内で分散できる錠剤が以下のように得られた：
Ｅ）2.1 gのクエン酸フェンタニルおよび50 gのPEG 6000を90 gの精製水に溶かした。
Ｆ）455.62 gのソルビトール、455.62 gのマンニトール、26.67 gのアスパルテーム及び10 gのクエン酸、をPEG及びクエン酸フェンタニルを含む水溶液と共に粒状化した。
Ｇ）生成物を均一になるまで混合し、直径10 mm及びそれぞれ重量が300 mgで約30ニュートンの硬度を持つ環状錠剤に圧縮した。
【００１５】
実施例２
薬物動態学的な試験を、実施例１Ａに従って調製した200 mcgのフェンタニルを含む口腔製剤で処置した、6人の絶食した健康なボランティアにより行なった。その結果を、実施例１Ｂに従って調製した400 mcgのフェンタニルを含むバッカル剤で処置した、6人の健康なボランティアにより行なった薬物動態学的な試験と比較した。
【００１６】
その結果を以下の表１に表す。
【表１】
【００１７】
実施例１Ａに記載の錠剤で投与されたフェンタニルの服用量（200 mcg）が実施例１Ｂに記載の服用量（400 mcg）の50 %であるにもかかわらず、薬物動態学的なパラメータは似かよっており、本発明の製剤に関するフェンタニルのバイオアベイラビリティーの劇的な改善を示した。
【００１８】
実施例３
薬物動態学的な試験を、実施例１Ａに従って調製した200 mcgのフェンタニルを含むバッカル剤で処置した6人の絶食した健康なボランティアにより行なった。その結果を、200 mcgのフェンタニルを含む市販のバッカル製剤（米国ユタ州、ソルトレークシティー、のセファロン社[Cephalon, Inc.]により商品化されたアクチック[Actiq]）で処置した、6人の健康なボランティアにより行なった薬物動態学的な試験と比較した。
【００１９】
その結果を以下の表２に表す。
【表２】
【００２０】
実施例１Ａに記載の錠剤で投与されたフェンタニルの服用量（200 mcg）がアクチック[Actiq]の服用量（200 mcg）と等しいのにもかかわらず、薬物動態学的なパラメータはずっと高く、本発明の製剤に関するフェンタニルのバイオアベイラビリティーの劇的な改善を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内での溶解・分散に適した錠剤形態の医薬組成物であって、該組成物が
i)有効量の麻酔活性成分、及び
ii)約8以上のpKを持つ薬剤的に許容できるアミン
を含み、
アミン：活性成分のモル比が少なくとも約5:1である、上記の医薬組成物。
【請求項２】
該アミンが、塩基性アミノ酸、第三アミン、アミノスルフォン酸、メルカプタミン、第四アンモニウム塩、複素環式アミン、グアニジン、及びそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
該アミンがアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリエタノールアミン、トロメタミン、タウリン、システアミン、ベタイン、グアニジン及びピロリジン及びそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
該アミンがアルギニンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
該麻酔活性成分がアルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、 コデイン、ジフェノキシラート、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール（Levophanol）、レバロルファン、ロペラミド、メペリジン（Meperidine）、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン（Nalmefene）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン（Naltrexone）、レミフェンタニル（Remifentanyl）、スフェンタニル、及びそれらの薬剤的に許容できる塩、水和物及び混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
該活性成分がフェンタニル又はその薬剤的に許容できる塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
アミン：活性成分のモル比が約5:1から約1000:1である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
アミン：活性成分のモル比が約10:1から約500:1の範囲である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
アミン：活性成分のモル比が約20:1から約250:1の範囲である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
該錠剤のインビボでの崩壊時間が約2分から約50分である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
該錠剤のインビボでの崩壊時間が約5分から約25分である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
口腔内での溶解・分散に適した錠剤形態の医薬組成物であって、該組成物が
i)フェンタニル又はその薬剤的に許容できる塩を含む有効量の活性成分、及び
ii）アルギニン
を含み、
アルギニン：活性成分のモル比が少なくとも約5:1である、上記の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物を、口腔内での溶解・分散に適した錠剤形態で、哺乳動物に経口投与することを含む、麻酔薬の哺乳動物へのその口腔粘膜を通した投与方法であって、該医薬組成物が
i)有効量の麻酔活性成分、及び
ii)約8以上のpKを持つ薬剤的に許容できるアミン
を含み、
アミン：活性成分のモル比が少なくとも約５：１である
上記の投与方法。
【請求項１４】
前記活性成分がフェンタニル又はその薬剤的に許容できる塩を含み、前記アミンがアルギニンを含む、請求項１３の方法。
【請求項１】
口腔内での溶解・分散に適した錠剤形態の医薬組成物であって、該組成物が
i)有効量の麻酔活性成分、及び
ii)約8以上のpKを持つ薬剤的に許容できるアミン
を含み、
アミン：活性成分のモル比が少なくとも約5:1である、上記の医薬組成物。
【請求項２】
該アミンが、塩基性アミノ酸、第三アミン、アミノスルフォン酸、メルカプタミン、第四アンモニウム塩、複素環式アミン、グアニジン、及びそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
該アミンがアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリエタノールアミン、トロメタミン、タウリン、システアミン、ベタイン、グアニジン及びピロリジン及びそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
該アミンがアルギニンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
該麻酔活性成分がアルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、 コデイン、ジフェノキシラート、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール（Levophanol）、レバロルファン、ロペラミド、メペリジン（Meperidine）、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン（Nalmefene）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン（Naltrexone）、レミフェンタニル（Remifentanyl）、スフェンタニル、及びそれらの薬剤的に許容できる塩、水和物及び混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
該活性成分がフェンタニル又はその薬剤的に許容できる塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
アミン：活性成分のモル比が約5:1から約1000:1である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
アミン：活性成分のモル比が約10:1から約500:1の範囲である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
アミン：活性成分のモル比が約20:1から約250:1の範囲である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
該錠剤のインビボでの崩壊時間が約2分から約50分である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
該錠剤のインビボでの崩壊時間が約5分から約25分である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
口腔内での溶解・分散に適した錠剤形態の医薬組成物であって、該組成物が
i)フェンタニル又はその薬剤的に許容できる塩を含む有効量の活性成分、及び
ii）アルギニン
を含み、
アルギニン：活性成分のモル比が少なくとも約5:1である、上記の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物を、口腔内での溶解・分散に適した錠剤形態で、哺乳動物に経口投与することを含む、麻酔薬の哺乳動物へのその口腔粘膜を通した投与方法であって、該医薬組成物が
i)有効量の麻酔活性成分、及び
ii)約8以上のpKを持つ薬剤的に許容できるアミン
を含み、
アミン：活性成分のモル比が少なくとも約５：１である
上記の投与方法。
【請求項１４】
前記活性成分がフェンタニル又はその薬剤的に許容できる塩を含み、前記アミンがアルギニンを含む、請求項１３の方法。
【公表番号】特表２００９−５０２７６１（Ｐ２００９−５０２７６１Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２１９０４（Ｐ２００８−５２１９０４）
【出願日】平成１８年７月２１日（２００６．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７１８９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９８０６
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０８００６５８４）アルペックス・ファルマ・ソシエテ・アノニム (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２１日（２００６．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７１８９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９８０６
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０８００６５８４）アルペックス・ファルマ・ソシエテ・アノニム (1)
【Ｆターム（参考）】
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