口腔内速崩錠の製造方法
【課題】従来から存する通常の医薬品製造設備をそのまま使用して、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造できる方法を提供すること。
【解決手段】結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、粉末コーティングし、次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシュウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得る。
【解決手段】結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、粉末コーティングし、次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシュウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、通常の設備で優れた口腔内速崩錠を製造する方法に関する。さらに詳しくは、糖類から成る粒子を核として、ここに水溶性高分子および／または水に不溶な高分子を含む溶液または分散液を用い、さらに、予め無水ケイ酸を添加・混合して得られた改質難溶性薬物を製剤原料として用い、この改質難溶性薬物または、改質難溶性薬物を含む粉体で粉末コーティングした粒子を含有する口腔内速崩錠の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊型製剤は、杉原らによる「厚生省厚生科学研究シルバーサイエンス研究」および英国Ｒ．Ｐ．ＳｃｈｅｒｅｒのＺＹＤＩＳ製剤の紹介が端緒となり、研究開発が盛んになった「すぐに役立つ粒子設計・加工技術（じほう）２２１頁、２００３年」。
【０００３】
そして、近年、通常の経口剤を服用することが困難な高齢者及び小児などの患者が容易に服用できる剤形として、口腔内で速やかに溶解或いは崩壊する錠剤についての研究が盛んに行われており、商品化されたものも多くみられる「Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第１４巻、第１１号、１１１頁、１９９８年」。
【０００４】
公知のように、口腔内崩壊型錠の製造方法は、３つに大別される。第一は、鋳型製剤である。これは薬物を分散あるいは溶解した液を予め成形されたＰＴＰシールなどのポケットに充填し、凍結乾燥後シールを施す方法であり、第二は、湿製錠で、薬物を含む湿潤粉体を極めて低い圧力で成形し、乾燥して、強度のある錠剤とする方法である。第三の方法は、一般錠剤型製剤である。これは多孔質成形体製剤、易成形性添加剤使用製剤および崩壊機構工夫製剤に分けることができる。多孔質成形体製剤は、薬物、糖類等の混合造粒物を低圧で成形後、加湿乾燥処理、加熱処理等により錠剤強度の向上を図るものである。
易成形性添加物使用製剤は、結晶セルロース等の易成形性添加物、糖類等添加物の微細化等により成形性の向上を図るものである。
また、崩壊機構工夫製剤は、超崩壊剤の利用、滑沢剤微量化（外部滑沢）、酸塩基反応による発泡作用利用により崩壊性の向上を図るものである「すぐに役立つ粒子設計・加工 技術（じほう）２２１頁、２００３年及びＰｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第１４巻、第１１号、１１１頁、１９９８年」。
【０００５】
特許文献１には、薬物として、アニセラセムを用い、表面張力低下能を有する水溶性高分子を含有した口腔内速崩錠が開示されている。
【０００６】
この特許文献１においては、口腔内の付着やぬめり感のない製剤を提供することを目的に、一般に結合剤として用いられているポリビニルピロリドンおよび表面張力低下能を有する水溶性高分子にヒドロキシプロピルメチルセルロース等が併用して使われおり、また、界面活性剤スルホコハク酸ジオクチルナトリウムも配合されている。試験例中には崩壊の様子は観察しているが、崩壊時間につていの記載はない。水溶性高分子を合わせて２．５〜３．０重量％用いていることから崩壊性の影響、さらに緩下作用をもつ界面活性剤が０．０４重量％含有されていることから健康面への影響が懸念される。
【０００７】
特許文献２には、ビタミンＫを吸着した結晶セルロースを溶媒により造粒し、乾燥させて、ここに糖類を加え、結合剤を含む水溶液を添加し、混練合し、湿式打錠する製剤法が開示されている。
【０００８】
しかしながら、この製剤法は、湿式打錠法を用いて錠剤としているので、通常の設備ではなく、特別な製剤化装置を必要とする。
【０００９】
また、特許文献３には、薬物が実質上水に不溶性で無機賦形薬、崩壊剤、水溶性賦形薬、結晶セルロースからなる錠剤が開示されている。
【００１０】
しかしながら、この特許文献３に記載のものは、水に不溶な無機賦形薬を含むことから口腔内でのざらつき等の服用感の点で、問題である。
【特許文献１】特開平１１−１３０６６２号公報
【特許文献２】特開２０００−３４４６６４号公報
【特許文献３】特表２００２−５０５２６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする問題点は、従来から存する通常の設備ではなく、特別な製造設備でないと優れた有用性を有する口腔内速崩錠を製造できないという点である。
【００１２】
従って、本発明の目的は、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する公知の通常の製造設備により、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、親水性の薬物アスコルビン酸を用いた口腔内速崩錠の製造方法について、既に取得した特許第３８８４０５６号（特願２００６−０１８３４２）で開示している。この特許に係る製剤技術により、水に溶けにくい難溶性薬物エテンザミドを用いて、口腔内速崩錠を製造したところ、従来の製造法（湿式打錠法）と比較して、崩壊性の優位性は確認できなかった。
【００１４】
そこで、難溶性薬物エテンザミドの口腔内速崩錠の製造について、改めて検討した。
【００１５】
予め、エテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、エテンザミドの粉末物性を改善した。これを改質エテンザミドとする。この改質エテンザミドを用いて、口腔内速崩錠を製造した。
【００１６】
先ず、結晶乳糖を核として、ポリビニルピロリドンＫ−３０のエタノール溶液を添加し、次いで、そこに改質エテンザミドを散布して粒子核を粉末コーティングし、この粉末コーティングの操作を繰り返した後、乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とした。
【００１７】
次いで、この粉末コーティングした粒子に、造粒乳糖、コリドン−ＣＬおよびマルチトールを配合し、均一に混合する。さらにステアリン酸マグネシウムを添加し、二次混合する。この混合粉末を直径８ｍｍ、１錠２００ｍｇとして、ロータリー打錠機で打錠して錠剤とした。
【００１８】
しかしながら、未改質エテンザミドで製造したときと同様に、従来の製造法（湿式打錠法）と比較して、崩壊性の優位性は確認できなかった。
【００１９】
次に、ポリビニルピロリドンＫ−３０のエタノール溶液の替わりにポリビニルピロリドンＫ−３０の水エタノール混合溶液を用いて、同様にして、改質エテンザミドを含有した口腔内速崩錠を製造したところ、偶然にも従来の製造法（湿式打錠法）と比較して、飛躍的に優れた崩壊性をもつ口腔内速崩錠を製造できることが確認できた。
【００２０】
また、エテンザミドは経時的に錠剤表面にウイスカーが発生することが知られているが、本発明により製造した口腔内速崩錠では、経時的にウイスカーの発生はみられなかった。
【００２１】
本発明の請求項１に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシュウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【００２２】
請求項２に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、予めステアリン酸マグネシュウムを杵および臼に付着させた打錠機により打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する通常の医薬品製造設備をそのまま使用して、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は、錠剤中に結晶化した糖類、または造粒した糖類を５〜４０重量％含有した粒子を核として、そこに水溶性高分子および／または水に不溶な高分子を含む溶液を用いて、難溶性薬物エテンザミドで粉末コーティングした粒子と、１〜３０重量％のクロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびトウモロコシデンプンの崩壊剤と、０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステルおよびタルクの滑沢剤を混合し、内部滑沢打錠法または、外部滑沢打錠法により錠剤とする。
【００２５】
なお、本発明は医薬品分野をはじめ、医薬部外品、食品などの分野にも適用することができる。
【００２６】
本発明に用いられる糖類からなる粒子（核）とは、乳糖、果糖、ブドウ糖などの糖、マルチトール、キシリトール、マンニトールなどの糖アルコール、それぞれの結晶、または、糖、糖アルコールの粉末を予め造粒して製した粒子などである。
【００２７】
本発明に用いられる水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。これらの水溶性高分子は単独、または２種以上を併用して用いることもできる。
【００２８】
また、必要に応じて香料、安定化剤等を配合しても良い。
【００２９】
本発明に用いられる糖類からなる粒子（核）の含有量は、錠剤全体に対し５〜４０重量％であるが、糖類からなる粒子（核）の含有量は５〜２０重量％が好ましい。
【００３０】
また、本発明に用いられる崩壊剤の含有量は、１〜３０重量％であるが、好ましくは、１〜１０重量％である。
【００３１】
また、本発明に用いられる滑沢剤の含有量は、０．１〜５重量％であるが、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの配合量が、０重量％では打錠用粉体の流動性が悪く、２．０重量％では崩壊度の遅延傾向がみられたので、滑沢剤の含有量は、０．１〜１．０重量％が好ましい。
【００３２】
本発明の製造方法における錠剤の打錠圧は、摩損性、崩壊性を考慮して、０．１〜０．５ｔｏｎであるが、０．１、０．２、０．３、０．４および０．５ｔｏｎの打錠圧で錠剤とし、その物性を測定した結果、崩壊度１０秒以内で、錠剤硬度が３０Ｎ以上であり、さらに摩損度０．５％以下で満足させるには、０．３〜０．５ｔｏｎの打錠圧で錠剤とすることが好ましい。
【００３３】
本発明における滑沢剤の添加方法は、従来行われている打錠用粉体に配合し、混合する内部滑沢打錠法でも良いが、好ましくは、打錠機に装着された杵、臼に滑沢剤を塗付する外部滑沢打錠法である。
【００３４】
本発明の錠剤には、用途に応じて種々の成分を配合することができる。医薬品分野においては、例えば、難溶性の医薬品成分として、フマル酸クレマスチン、パモ酸ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジンなどの抗ヒスタミン剤。
臭化水素酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、チオフィリンなどの鎮咳去痰。
スピロノラクトン、トリアムテレン、メチルドパ、レセルピンなどの血圧降下剤。
アジマリン、硫酸キニジンなどの不整脈用剤。
ヒドロクロロチアジド、フロセミドなどの利尿剤。
塩化ベルベリンなどの止瀉剤。
シメジチン、ファモチジンなどのＨ２−受容体拮抗剤。
アセトアミノフェン、イプブロフェン、エテンザミドなどの解熱鎮痛消炎剤。
ジアゼパム、ニトラゼパム、フェノバルビタールなどの催眠鎮静剤。
【００３５】
滋養強壮保健薬には、例えば、生薬、漢方薬などの天然由来物質。タンパク。アミノ酸。ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどのビタミンなどが含まれる。
【実施例】
【００３６】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらの説明により本発明は限定されるものではない。
【００３７】
本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は、エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドを用いることを大きな特徴とするものである。
【００３８】
そこで、エテンザミドの改質に関して、軽質無水ケイ酸の添加によるエテンザミドの粒度分布について説明する。エテンザミドおよび予めエテンザミド９．９ｇおよび９．５gに軽質無水ケイ酸を添加し、混合したエテンザミドそれぞれの粒体の粒度分布を３０〜２００メッシュの篩を用いて測定した。その結果を表１に示す。
【００３９】
表１中の検討例１は、０．１％軽質無水ケイ酸添加によるエテンザミドの粒度分布であり、検討例２は、０．５％軽質無水ケイ酸添加によるエテンザミドの粒度分布であり、比較例１は、エテンザミドの粒度分布である。
【００４０】
【表１】
注） ３０Ｍ ＯＮは、３０メッシュの篩を通過しない粉末の割合（％）
２００Ｍ ＰＡＳＳは、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合（％）
【００４１】
表１の結果から、比較例１のエテンザミドでは、３０メッシュおよび５０メッシュの篩を通過しない粉末の割合が大きい。エテンザミドが凝集していると思われる。
【００４２】
一方、軽質無水ケイ酸を添加した検討例１および検討例２では、３０メッシュおよび５０メッシュの篩を通過しない粉の割合は、極めて少なくなり、検討例１では、１４０メッシュの篩を通過しない粉の割合が７０％を占めている。また、検討例２は、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が３５％であり、エテンザミドの凝集は改善したものと思われる。
【００４３】
以上の検討結果から、軽質無水ケイ酸の添加量０．５％を最適添加量とした。
【００４４】
次に、結合液組成によるエテンザミド粉末コーティング粒子の粒度分布について説明する。結晶乳糖１０gに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）の結合液を添加する。ここに、予めエテンザミド９．５gに軽質無水ケイ酸を０．５ｇ添加し、混合した改質エテンザミドを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とした。それぞれの結合液組成で製したコーティング粒子について、その粒度分布を３０〜２００メッシュの篩を用いて測定した。その結果を表２に示す。
【００４５】
表２中の検討例３は、結合液組成が、エタノール：水＝７５：２５であり、検討例４は、結合液組成が、エタノール：水＝５０：５０であり、検討例５は、結合液組成が、エタノール：水＝２５：７５であり、比較例２は、エタノール１００％である。
【００４６】
【表２】
【００４７】
表２の結果から、比較例２の結合液組成が、エタノール１００％では、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が５０％程度を占めている。これは、エテンザミドがエタノールに溶解することから、エテンザミドは粉末コーティングされることなく、エタノールにより溶解し、エテンザミド同士で凝集した為と思われる。
【００４８】
一方、結合液組成に水を含有した検討例３〜５では、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が比較例２の結合液組成エタノール１００％に比べて大きく減少している。
【００４９】
従って、結晶乳糖にエテンザミドが粉末コーティングされていると思われる。検討例４の結合液組成がエタノール：水＝５０：５０では、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が１０％以下である。
【００５０】
以上の検討結果から、結合液組成がエタノール：水＝５０：５０を最適結合組成とした。
【００５１】
次に、以下の表３に示す原料成分を用いた本発明の口腔内速崩錠の製造方法の実施例について説明する。
【００５２】
【表３】
１）軽質無水ケイ酸（日本アエロジル（株） 商品名：アエロジル２００）
２）造粒乳糖（旭化成（株） 商品名：Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ）
３）結晶セルロース（旭化成（株） 商品名：アビセルＰＨ１０２）
４）クロスボビドン（ＢＡＳＦ武田ビタミン（株） 商品名：コリドンＣＬ）
５）マルチトール（東和化成工業(株) 商品名：粉末マルチトールＧ３）
【００５３】
実施例１
結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−３０（固形成分０．０４５ｇ）の５０％エタノール水溶液を添加する。そこに、予めエテンザミド９．５ｇに０．５％軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質エテンザミドを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング粒子とする。このコーティング粒子に造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスボビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇを加え混合する。この混合物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加・混合し、打錠機を使用し、打錠圧０．１ｔｏｎで直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５４】
実施例２
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．２ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５５】
実施例３
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．３ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５６】
実施例４
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．４ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５７】
実施例５
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．５ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５８】
実施例６
結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−３０（固形成分０．０４５ｇ）の５０％エタノール水溶液を添加する。そこに、予めエテンザミド９．５ｇに０．５％軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質エテンザミドを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング粒子とする。このコーティング粒子に造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスボビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇを加え混合する。次いで、この混合物を、予め滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを杵および臼に付着させた打錠機により、打錠圧０．１ｔｏｎで打錠して直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５９】
実施例７
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．２ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６０】
実施例８
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．３ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６１】
実施例９
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．４ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６２】
実施例１０
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．５ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６３】
比較例３
予めエテンザミド９．５gに０．５％軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質エテンザミド、結晶乳糖１０ｇ、造粒乳糖１６．５g、結晶セルロース３８．５g、クロスポビドン３gおよびマルチトール２２gのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。この混合物にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）の５０％エタノール水溶液を添加し、練合する。これを造粒し、乾燥後、整粒し、この造粒物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３gを添加・混合し、打錠機により打錠圧０．３ｔｏｎで打錠して直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６４】
試験例１
実施例１〜実施例５で得られた内部滑沢打錠法による錠剤と、実施例６〜実施例１０で得られた外部滑沢打錠法による錠剤のそれぞれについて、その物性を測定した。その結果を表４に示す。
【００６５】
【表４】
【００６６】
表４の結果から、実施例６〜実施例１０の外部滑沢打錠法では、日局崩壊度に関して、実施例１〜実施例５の内部滑沢打錠法に比べ錠剤は速やかに崩壊した。また、打錠圧０．３ｔｏｎ以上では錠剤の日局崩壊度が１０秒以内で、錠剤の硬度が約３０Ｎ以上、摩損度が０．５％以下であった。よって、外部滑沢打錠法は口腔内速崩錠の製造方法として優れた方法である。
【００６７】
試験例２
実施例３および比較例３で得られた錠剤の崩壊度等の物性について測定した。
【００６８】
なお、錠剤の崩壊度は、日本薬局方記載崩壊試験法に従い、水を試験液として行い、６錠の平均値を算出した。口腔内崩壊時間は健常人４人で各錠剤について、３回の試験結果の平均値を算出した。錠剤硬度は、錠剤硬度計(エルベッカ社製 ＴＢＨ２００)を用い、各錠剤１０錠の平均値を算出した。また、錠剤摩損度は、日本薬局方記載錠剤摩損度試験器（富山産業社製 ＴＦＴ１２０）を用い、１分間２５回転で４分間回転し、摩損度を測定した。その結果を表５に示す。
【００６９】
【表５】
【００７０】
表５の結果から、従来の湿式打錠法（比較例３）では、日局崩壊度が本発明の製造方法（実施例３）の６倍であった。また、口腔内崩壊時間は湿式打錠法（比較例３）が本発明の製造方法（実施例３）の５倍の時間を要した。
【００７１】
従って、本発明の製造方法により得られた口腔内速崩錠は、日局崩壊度が１０秒以内で、錠剤の硬度が３０Ｎ以上、摩損度が０．５％以下であり、従来の湿式打錠法に比べて優れた方法である。
【００７２】
次に、本発明に係る製造方法により得られた口腔内速崩錠のウイスカーの観察について説明する。
【００７３】
検討例６
結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）のエタノール溶液を添加する。そこに、エテンザミド１０ｇを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とする。次いで、このコーティング粒子に造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇを加え混合する。次いで、この混合物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加して混合し、打錠機を使用し、打錠圧０．３ｔｏｎで直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００７４】
検討例７
エテンザミド１０ｇ、結晶乳糖１０ｇ、造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合末とする。次いで、この混合末にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）のエタノール溶液を添加し、練合する。次いで、この練合物を造粒し、乾燥後、整粒する。この造粒物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加して混合し、打錠機を使用し、打錠圧０．３ｔｏｎで直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００７５】
試験例３
エテンザミド含有錠および改質エテンザミド含有錠、それぞれの口腔内速崩錠をガラス容器に入れ、プラスチック製のキャップをした。さらに、キャップとガラス容器とを合成樹脂製のシートを用いて、包み込み密封し、４０℃と６０℃で２８日間保存した。保存後、それぞれのサンプルの錠剤およびガラス容器の外観をルーペ（倍率：５倍）で観察した。その結果を表６に示す。
【００７６】
【表６】
０：エテンザミド結晶の析出はみられない。
１：錠剤の表面およびガラス瓶表面・底部に、極めて僅かにエテンザミド結晶の析出がみられる。
２：錠剤の表面およびガラス瓶表面・底部に、僅かにエテンザミド結晶の析出がみられる。
３：錠剤の表面およびガラス瓶表面・底部に、エテンザミド結晶の析出がみられる。
【００７７】
表６の結果から、保存条件４０℃と６０℃では、エテンザミド結晶の析出に関して差がみられなかった。
【００７８】
実施例３の改質エテンザミド含有錠は、エテンザミド結晶の析出がみられず、ウイスカーの発生が抑制された。
【００７９】
一方、エテンザミド含有錠のコーティング粒子を含む錠剤（検討例６）では、エテンザミド結晶の析出の程度が最も多くみられた。
【００８０】
従って、本発明の方法により製造した実施例３の口腔内速崩錠では、４０℃および６０℃の保存状態でのウイスカーの発生も抑制することができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、通常の設備で優れた口腔内速崩錠を製造する方法に関する。さらに詳しくは、糖類から成る粒子を核として、ここに水溶性高分子および／または水に不溶な高分子を含む溶液または分散液を用い、さらに、予め無水ケイ酸を添加・混合して得られた改質難溶性薬物を製剤原料として用い、この改質難溶性薬物または、改質難溶性薬物を含む粉体で粉末コーティングした粒子を含有する口腔内速崩錠の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊型製剤は、杉原らによる「厚生省厚生科学研究シルバーサイエンス研究」および英国Ｒ．Ｐ．ＳｃｈｅｒｅｒのＺＹＤＩＳ製剤の紹介が端緒となり、研究開発が盛んになった「すぐに役立つ粒子設計・加工技術（じほう）２２１頁、２００３年」。
【０００３】
そして、近年、通常の経口剤を服用することが困難な高齢者及び小児などの患者が容易に服用できる剤形として、口腔内で速やかに溶解或いは崩壊する錠剤についての研究が盛んに行われており、商品化されたものも多くみられる「Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第１４巻、第１１号、１１１頁、１９９８年」。
【０００４】
公知のように、口腔内崩壊型錠の製造方法は、３つに大別される。第一は、鋳型製剤である。これは薬物を分散あるいは溶解した液を予め成形されたＰＴＰシールなどのポケットに充填し、凍結乾燥後シールを施す方法であり、第二は、湿製錠で、薬物を含む湿潤粉体を極めて低い圧力で成形し、乾燥して、強度のある錠剤とする方法である。第三の方法は、一般錠剤型製剤である。これは多孔質成形体製剤、易成形性添加剤使用製剤および崩壊機構工夫製剤に分けることができる。多孔質成形体製剤は、薬物、糖類等の混合造粒物を低圧で成形後、加湿乾燥処理、加熱処理等により錠剤強度の向上を図るものである。
易成形性添加物使用製剤は、結晶セルロース等の易成形性添加物、糖類等添加物の微細化等により成形性の向上を図るものである。
また、崩壊機構工夫製剤は、超崩壊剤の利用、滑沢剤微量化（外部滑沢）、酸塩基反応による発泡作用利用により崩壊性の向上を図るものである「すぐに役立つ粒子設計・加工 技術（じほう）２２１頁、２００３年及びＰｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第１４巻、第１１号、１１１頁、１９９８年」。
【０００５】
特許文献１には、薬物として、アニセラセムを用い、表面張力低下能を有する水溶性高分子を含有した口腔内速崩錠が開示されている。
【０００６】
この特許文献１においては、口腔内の付着やぬめり感のない製剤を提供することを目的に、一般に結合剤として用いられているポリビニルピロリドンおよび表面張力低下能を有する水溶性高分子にヒドロキシプロピルメチルセルロース等が併用して使われおり、また、界面活性剤スルホコハク酸ジオクチルナトリウムも配合されている。試験例中には崩壊の様子は観察しているが、崩壊時間につていの記載はない。水溶性高分子を合わせて２．５〜３．０重量％用いていることから崩壊性の影響、さらに緩下作用をもつ界面活性剤が０．０４重量％含有されていることから健康面への影響が懸念される。
【０００７】
特許文献２には、ビタミンＫを吸着した結晶セルロースを溶媒により造粒し、乾燥させて、ここに糖類を加え、結合剤を含む水溶液を添加し、混練合し、湿式打錠する製剤法が開示されている。
【０００８】
しかしながら、この製剤法は、湿式打錠法を用いて錠剤としているので、通常の設備ではなく、特別な製剤化装置を必要とする。
【０００９】
また、特許文献３には、薬物が実質上水に不溶性で無機賦形薬、崩壊剤、水溶性賦形薬、結晶セルロースからなる錠剤が開示されている。
【００１０】
しかしながら、この特許文献３に記載のものは、水に不溶な無機賦形薬を含むことから口腔内でのざらつき等の服用感の点で、問題である。
【特許文献１】特開平１１−１３０６６２号公報
【特許文献２】特開２０００−３４４６６４号公報
【特許文献３】特表２００２−５０５２６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする問題点は、従来から存する通常の設備ではなく、特別な製造設備でないと優れた有用性を有する口腔内速崩錠を製造できないという点である。
【００１２】
従って、本発明の目的は、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する公知の通常の製造設備により、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、親水性の薬物アスコルビン酸を用いた口腔内速崩錠の製造方法について、既に取得した特許第３８８４０５６号（特願２００６−０１８３４２）で開示している。この特許に係る製剤技術により、水に溶けにくい難溶性薬物エテンザミドを用いて、口腔内速崩錠を製造したところ、従来の製造法（湿式打錠法）と比較して、崩壊性の優位性は確認できなかった。
【００１４】
そこで、難溶性薬物エテンザミドの口腔内速崩錠の製造について、改めて検討した。
【００１５】
予め、エテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、エテンザミドの粉末物性を改善した。これを改質エテンザミドとする。この改質エテンザミドを用いて、口腔内速崩錠を製造した。
【００１６】
先ず、結晶乳糖を核として、ポリビニルピロリドンＫ−３０のエタノール溶液を添加し、次いで、そこに改質エテンザミドを散布して粒子核を粉末コーティングし、この粉末コーティングの操作を繰り返した後、乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とした。
【００１７】
次いで、この粉末コーティングした粒子に、造粒乳糖、コリドン−ＣＬおよびマルチトールを配合し、均一に混合する。さらにステアリン酸マグネシウムを添加し、二次混合する。この混合粉末を直径８ｍｍ、１錠２００ｍｇとして、ロータリー打錠機で打錠して錠剤とした。
【００１８】
しかしながら、未改質エテンザミドで製造したときと同様に、従来の製造法（湿式打錠法）と比較して、崩壊性の優位性は確認できなかった。
【００１９】
次に、ポリビニルピロリドンＫ−３０のエタノール溶液の替わりにポリビニルピロリドンＫ−３０の水エタノール混合溶液を用いて、同様にして、改質エテンザミドを含有した口腔内速崩錠を製造したところ、偶然にも従来の製造法（湿式打錠法）と比較して、飛躍的に優れた崩壊性をもつ口腔内速崩錠を製造できることが確認できた。
【００２０】
また、エテンザミドは経時的に錠剤表面にウイスカーが発生することが知られているが、本発明により製造した口腔内速崩錠では、経時的にウイスカーの発生はみられなかった。
【００２１】
本発明の請求項１に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシュウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【００２２】
請求項２に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、予めステアリン酸マグネシュウムを杵および臼に付着させた打錠機により打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する通常の医薬品製造設備をそのまま使用して、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は、錠剤中に結晶化した糖類、または造粒した糖類を５〜４０重量％含有した粒子を核として、そこに水溶性高分子および／または水に不溶な高分子を含む溶液を用いて、難溶性薬物エテンザミドで粉末コーティングした粒子と、１〜３０重量％のクロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびトウモロコシデンプンの崩壊剤と、０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステルおよびタルクの滑沢剤を混合し、内部滑沢打錠法または、外部滑沢打錠法により錠剤とする。
【００２５】
なお、本発明は医薬品分野をはじめ、医薬部外品、食品などの分野にも適用することができる。
【００２６】
本発明に用いられる糖類からなる粒子（核）とは、乳糖、果糖、ブドウ糖などの糖、マルチトール、キシリトール、マンニトールなどの糖アルコール、それぞれの結晶、または、糖、糖アルコールの粉末を予め造粒して製した粒子などである。
【００２７】
本発明に用いられる水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。これらの水溶性高分子は単独、または２種以上を併用して用いることもできる。
【００２８】
また、必要に応じて香料、安定化剤等を配合しても良い。
【００２９】
本発明に用いられる糖類からなる粒子（核）の含有量は、錠剤全体に対し５〜４０重量％であるが、糖類からなる粒子（核）の含有量は５〜２０重量％が好ましい。
【００３０】
また、本発明に用いられる崩壊剤の含有量は、１〜３０重量％であるが、好ましくは、１〜１０重量％である。
【００３１】
また、本発明に用いられる滑沢剤の含有量は、０．１〜５重量％であるが、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの配合量が、０重量％では打錠用粉体の流動性が悪く、２．０重量％では崩壊度の遅延傾向がみられたので、滑沢剤の含有量は、０．１〜１．０重量％が好ましい。
【００３２】
本発明の製造方法における錠剤の打錠圧は、摩損性、崩壊性を考慮して、０．１〜０．５ｔｏｎであるが、０．１、０．２、０．３、０．４および０．５ｔｏｎの打錠圧で錠剤とし、その物性を測定した結果、崩壊度１０秒以内で、錠剤硬度が３０Ｎ以上であり、さらに摩損度０．５％以下で満足させるには、０．３〜０．５ｔｏｎの打錠圧で錠剤とすることが好ましい。
【００３３】
本発明における滑沢剤の添加方法は、従来行われている打錠用粉体に配合し、混合する内部滑沢打錠法でも良いが、好ましくは、打錠機に装着された杵、臼に滑沢剤を塗付する外部滑沢打錠法である。
【００３４】
本発明の錠剤には、用途に応じて種々の成分を配合することができる。医薬品分野においては、例えば、難溶性の医薬品成分として、フマル酸クレマスチン、パモ酸ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジンなどの抗ヒスタミン剤。
臭化水素酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、チオフィリンなどの鎮咳去痰。
スピロノラクトン、トリアムテレン、メチルドパ、レセルピンなどの血圧降下剤。
アジマリン、硫酸キニジンなどの不整脈用剤。
ヒドロクロロチアジド、フロセミドなどの利尿剤。
塩化ベルベリンなどの止瀉剤。
シメジチン、ファモチジンなどのＨ２−受容体拮抗剤。
アセトアミノフェン、イプブロフェン、エテンザミドなどの解熱鎮痛消炎剤。
ジアゼパム、ニトラゼパム、フェノバルビタールなどの催眠鎮静剤。
【００３５】
滋養強壮保健薬には、例えば、生薬、漢方薬などの天然由来物質。タンパク。アミノ酸。ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどのビタミンなどが含まれる。
【実施例】
【００３６】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらの説明により本発明は限定されるものではない。
【００３７】
本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は、エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドを用いることを大きな特徴とするものである。
【００３８】
そこで、エテンザミドの改質に関して、軽質無水ケイ酸の添加によるエテンザミドの粒度分布について説明する。エテンザミドおよび予めエテンザミド９．９ｇおよび９．５gに軽質無水ケイ酸を添加し、混合したエテンザミドそれぞれの粒体の粒度分布を３０〜２００メッシュの篩を用いて測定した。その結果を表１に示す。
【００３９】
表１中の検討例１は、０．１％軽質無水ケイ酸添加によるエテンザミドの粒度分布であり、検討例２は、０．５％軽質無水ケイ酸添加によるエテンザミドの粒度分布であり、比較例１は、エテンザミドの粒度分布である。
【００４０】
【表１】
注） ３０Ｍ ＯＮは、３０メッシュの篩を通過しない粉末の割合（％）
２００Ｍ ＰＡＳＳは、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合（％）
【００４１】
表１の結果から、比較例１のエテンザミドでは、３０メッシュおよび５０メッシュの篩を通過しない粉末の割合が大きい。エテンザミドが凝集していると思われる。
【００４２】
一方、軽質無水ケイ酸を添加した検討例１および検討例２では、３０メッシュおよび５０メッシュの篩を通過しない粉の割合は、極めて少なくなり、検討例１では、１４０メッシュの篩を通過しない粉の割合が７０％を占めている。また、検討例２は、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が３５％であり、エテンザミドの凝集は改善したものと思われる。
【００４３】
以上の検討結果から、軽質無水ケイ酸の添加量０．５％を最適添加量とした。
【００４４】
次に、結合液組成によるエテンザミド粉末コーティング粒子の粒度分布について説明する。結晶乳糖１０gに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）の結合液を添加する。ここに、予めエテンザミド９．５gに軽質無水ケイ酸を０．５ｇ添加し、混合した改質エテンザミドを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とした。それぞれの結合液組成で製したコーティング粒子について、その粒度分布を３０〜２００メッシュの篩を用いて測定した。その結果を表２に示す。
【００４５】
表２中の検討例３は、結合液組成が、エタノール：水＝７５：２５であり、検討例４は、結合液組成が、エタノール：水＝５０：５０であり、検討例５は、結合液組成が、エタノール：水＝２５：７５であり、比較例２は、エタノール１００％である。
【００４６】
【表２】
【００４７】
表２の結果から、比較例２の結合液組成が、エタノール１００％では、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が５０％程度を占めている。これは、エテンザミドがエタノールに溶解することから、エテンザミドは粉末コーティングされることなく、エタノールにより溶解し、エテンザミド同士で凝集した為と思われる。
【００４８】
一方、結合液組成に水を含有した検討例３〜５では、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が比較例２の結合液組成エタノール１００％に比べて大きく減少している。
【００４９】
従って、結晶乳糖にエテンザミドが粉末コーティングされていると思われる。検討例４の結合液組成がエタノール：水＝５０：５０では、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が１０％以下である。
【００５０】
以上の検討結果から、結合液組成がエタノール：水＝５０：５０を最適結合組成とした。
【００５１】
次に、以下の表３に示す原料成分を用いた本発明の口腔内速崩錠の製造方法の実施例について説明する。
【００５２】
【表３】
１）軽質無水ケイ酸（日本アエロジル（株） 商品名：アエロジル２００）
２）造粒乳糖（旭化成（株） 商品名：Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ）
３）結晶セルロース（旭化成（株） 商品名：アビセルＰＨ１０２）
４）クロスボビドン（ＢＡＳＦ武田ビタミン（株） 商品名：コリドンＣＬ）
５）マルチトール（東和化成工業(株) 商品名：粉末マルチトールＧ３）
【００５３】
実施例１
結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−３０（固形成分０．０４５ｇ）の５０％エタノール水溶液を添加する。そこに、予めエテンザミド９．５ｇに０．５％軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質エテンザミドを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング粒子とする。このコーティング粒子に造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスボビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇを加え混合する。この混合物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加・混合し、打錠機を使用し、打錠圧０．１ｔｏｎで直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５４】
実施例２
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．２ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５５】
実施例３
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．３ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５６】
実施例４
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．４ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５７】
実施例５
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．５ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５８】
実施例６
結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−３０（固形成分０．０４５ｇ）の５０％エタノール水溶液を添加する。そこに、予めエテンザミド９．５ｇに０．５％軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質エテンザミドを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング粒子とする。このコーティング粒子に造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスボビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇを加え混合する。次いで、この混合物を、予め滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを杵および臼に付着させた打錠機により、打錠圧０．１ｔｏｎで打錠して直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５９】
実施例７
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．２ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６０】
実施例８
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．３ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６１】
実施例９
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．４ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６２】
実施例１０
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．５ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６３】
比較例３
予めエテンザミド９．５gに０．５％軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質エテンザミド、結晶乳糖１０ｇ、造粒乳糖１６．５g、結晶セルロース３８．５g、クロスポビドン３gおよびマルチトール２２gのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。この混合物にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）の５０％エタノール水溶液を添加し、練合する。これを造粒し、乾燥後、整粒し、この造粒物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３gを添加・混合し、打錠機により打錠圧０．３ｔｏｎで打錠して直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００６４】
試験例１
実施例１〜実施例５で得られた内部滑沢打錠法による錠剤と、実施例６〜実施例１０で得られた外部滑沢打錠法による錠剤のそれぞれについて、その物性を測定した。その結果を表４に示す。
【００６５】
【表４】
【００６６】
表４の結果から、実施例６〜実施例１０の外部滑沢打錠法では、日局崩壊度に関して、実施例１〜実施例５の内部滑沢打錠法に比べ錠剤は速やかに崩壊した。また、打錠圧０．３ｔｏｎ以上では錠剤の日局崩壊度が１０秒以内で、錠剤の硬度が約３０Ｎ以上、摩損度が０．５％以下であった。よって、外部滑沢打錠法は口腔内速崩錠の製造方法として優れた方法である。
【００６７】
試験例２
実施例３および比較例３で得られた錠剤の崩壊度等の物性について測定した。
【００６８】
なお、錠剤の崩壊度は、日本薬局方記載崩壊試験法に従い、水を試験液として行い、６錠の平均値を算出した。口腔内崩壊時間は健常人４人で各錠剤について、３回の試験結果の平均値を算出した。錠剤硬度は、錠剤硬度計(エルベッカ社製 ＴＢＨ２００)を用い、各錠剤１０錠の平均値を算出した。また、錠剤摩損度は、日本薬局方記載錠剤摩損度試験器（富山産業社製 ＴＦＴ１２０）を用い、１分間２５回転で４分間回転し、摩損度を測定した。その結果を表５に示す。
【００６９】
【表５】
【００７０】
表５の結果から、従来の湿式打錠法（比較例３）では、日局崩壊度が本発明の製造方法（実施例３）の６倍であった。また、口腔内崩壊時間は湿式打錠法（比較例３）が本発明の製造方法（実施例３）の５倍の時間を要した。
【００７１】
従って、本発明の製造方法により得られた口腔内速崩錠は、日局崩壊度が１０秒以内で、錠剤の硬度が３０Ｎ以上、摩損度が０．５％以下であり、従来の湿式打錠法に比べて優れた方法である。
【００７２】
次に、本発明に係る製造方法により得られた口腔内速崩錠のウイスカーの観察について説明する。
【００７３】
検討例６
結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）のエタノール溶液を添加する。そこに、エテンザミド１０ｇを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とする。次いで、このコーティング粒子に造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇを加え混合する。次いで、この混合物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加して混合し、打錠機を使用し、打錠圧０．３ｔｏｎで直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００７４】
検討例７
エテンザミド１０ｇ、結晶乳糖１０ｇ、造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合末とする。次いで、この混合末にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）のエタノール溶液を添加し、練合する。次いで、この練合物を造粒し、乾燥後、整粒する。この造粒物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加して混合し、打錠機を使用し、打錠圧０．３ｔｏｎで直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００７５】
試験例３
エテンザミド含有錠および改質エテンザミド含有錠、それぞれの口腔内速崩錠をガラス容器に入れ、プラスチック製のキャップをした。さらに、キャップとガラス容器とを合成樹脂製のシートを用いて、包み込み密封し、４０℃と６０℃で２８日間保存した。保存後、それぞれのサンプルの錠剤およびガラス容器の外観をルーペ（倍率：５倍）で観察した。その結果を表６に示す。
【００７６】
【表６】
０：エテンザミド結晶の析出はみられない。
１：錠剤の表面およびガラス瓶表面・底部に、極めて僅かにエテンザミド結晶の析出がみられる。
２：錠剤の表面およびガラス瓶表面・底部に、僅かにエテンザミド結晶の析出がみられる。
３：錠剤の表面およびガラス瓶表面・底部に、エテンザミド結晶の析出がみられる。
【００７７】
表６の結果から、保存条件４０℃と６０℃では、エテンザミド結晶の析出に関して差がみられなかった。
【００７８】
実施例３の改質エテンザミド含有錠は、エテンザミド結晶の析出がみられず、ウイスカーの発生が抑制された。
【００７９】
一方、エテンザミド含有錠のコーティング粒子を含む錠剤（検討例６）では、エテンザミド結晶の析出の程度が最も多くみられた。
【００８０】
従って、本発明の方法により製造した実施例３の口腔内速崩錠では、４０℃および６０℃の保存状態でのウイスカーの発生も抑制することができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシュウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項２】
結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、予めステアリン酸マグネシュウムを杵および臼に付着させた打錠機により打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項１】
結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシュウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項２】
結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、予めステアリン酸マグネシュウムを杵および臼に付着させた打錠機により打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【公開番号】特開２００８−１８９６３４（Ｐ２００８−１８９６３４Ａ）
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８７０１（Ｐ２００７−２８７０１）
【出願日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【特許番号】特許第３９６７７６７号（Ｐ３９６７７６７）
【特許公報発行日】平成１９年８月２９日（２００７．８．２９）
【出願人】（５０４００８９３３）秋山錠剤株式会社 (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【特許番号】特許第３９６７７６７号（Ｐ３９６７７６７）
【特許公報発行日】平成１９年８月２９日（２００７．８．２９）
【出願人】（５０４００８９３３）秋山錠剤株式会社 (3)
【Ｆターム（参考）】
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