合成ネーブルオレンジ虫のフェロモン組成物および同一物の生産に関連する方法
本発明の１つ以上の実施形態は、ネーブルオレンジ虫のフェロモンを含む鱗翅目のフェロモンを作り出すための合成法を対象にする。その合成法は、新規で、効率的で、かつ環境的に無害な段階および手順を伴う。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１０月２２日に出願された、米国特許出願第１２／２５５，９５１号の特許協力条約出願であり、その明細書は参照により本明細書にて本出願により組み込まれる。
【０００２】
本発明の１つ以上の実施形態は、ネーブルオレンジ虫のフェロモンを合成するための組成物と方法、および害虫管理のためにそれらを用いるための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中の食糧生産の必要性が増大する際には、害虫防除の新たな形態の必要性も増大する。従来の殺虫剤の増加する使用により、抵抗性の害虫が誘発され、自然の生態がひどく変化し、かつ環境が損なわれる。この問題は、殺虫剤の使用なしに、害虫管理における革新的な方法をもたらしてきた。提示されてきた方法のうち１つは、昆虫性フェロモンの使用である（シャニ，Ａ．、「フェロモンを用いる統合害虫管理」、化学工学第２８号（３）、３０〜３５ページ（１９９８年）（Shani, A., “Integrated pest management
using pheromones,” Chemtech
28(3), pp.30−35 (1998)））。
【０００４】
性フェロモンは、生殖を行うために異性の種を引き付けるための、多くの昆虫の化学的伝達において用いられる。フェロモンは、４つの手段：監視、大量捕獲、引き付けて殺すこと、および伝達の撹乱つまり混乱を通じ、害虫防除に大いに有用である。「監視」法は害虫を中央領域に引き付け、それにより、殺虫剤の使用または不使用について十分に情報を得た上での決定を行うために、害虫集団の規模についての正確な情報を栽培者が得ることが可能になる。「大量捕獲」は害虫を共通領域に移動させて物理的に捕獲し、それにより、害虫の新たな世代の産出が妨げられる。「引き付けて殺すこと」は、害虫を中央に位置する容器に引き込んで殺虫剤により容器内で殺し、広い領域内で殺虫剤を散布する必要性を減らすことを可能にする。「伝達の撹乱」は、高濃度の性フェロモンが自然発生するフェロモンを遮るか昆虫内で受容体を飽和させ、自然な生殖手段の混乱および撹乱を引き起こすために起こり得る（シャニ（Shani）、１９９８年）。これらの手段の一つ一つのために、害虫の各個別の種は、巨大量を創出する際の代償に大幅に加わり得る、個々に適した組成物で処理される必要がある。
【０００５】
フェロモンは比較的に非毒性で環境的に持続性でない（自然界ですぐに分解する）と考えられ、害虫による抵抗性を引き起こさない。こうした性質により、それは殺虫剤の代用物として優れた選択肢になる。より環境に優しい害虫管理の必要性のために、その産業は、フェロモンのより効率的かつ費用効果的な生産方法を開発する一方で、その生産のためのより環境的に無害な方法を利用することに力を入れている。
【０００６】
木の堅果の生産の農業地帯におけるより蔓延する害虫のうち１つは、蛾類の鱗翅目：ネーブルオレンジ虫、アミエロイス・トランシテラ（Amyelosis transitella）として知られるメイガ類の幼虫である。木の堅果の産業は数十億ドル産業であるが、１％のみの耕作地が害虫防除のためにフェロモンを用いると試算している（シャニ（Shani）、１９９８年）。フェロモンを生産するための比較的に高い費用を伴い、経済的影響は、ネーブルオレンジ虫の性フェロモンを生産する効率的な方法を創出する強い必要性を引き起こす。
【０００７】
ネーブルオレンジ虫の主要な性フェロモンのうち１つが単離されており、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナール（ＨＤＡＬ）が分析される。このフェロモンおよび他のものが研究論文に記載されており、アンドウＩ型フェロモンに属する（アンドウ・Ｔ．他、「鱗翅目性フェロモン」、最新化学の話題第２３９号：５１〜９６ページ、２００４年（Ando T.et al., “Lepidopteran sex pheromones,” Top Curr Chem
239: 51−96, 2004））。ＨＤＡＬは、生体の蛾の交尾撹乱および監視に何らかの影響を及ぼすことに相関し得る、主要なフェロモンを結合するタンパク質（ＡｔｒａＰＢＰ）に結合するための高い親和性を有すると、他の研究論文で示されてきた（リール他、「ネーブルオレンジ虫における独特なフェロモン化学：新規の性誘引剤および行動拮抗薬」、自然科学協会第９２号：１３９〜１４６ページ（２００５年）（Leal et al., “Unusual pheromone
chemistry in the navel orangeworm: novel sex
attractants and a behavioral antagonist,” Naturewissenshaften 92:139−146 (2005)））。
【０００８】
ＨＤＡＬの合成の方法は、少なくとも７つの段階の方法を記載した１９８０年の刊行物に記載された（ソネット，Ｐ．Ｅ．およびＲ．Ｒ．・ヒース、「（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサジエナールの立体特異的合成、ネーブルオレンジ虫の雌性フェロモン、アミエロイス・トランシテラ、（鱗翅目：メイガ科）」、化学生態学誌第６号、２２１〜２２８ページ、１９８０年（Sonnett, P.E. and R.R. Heath, “Stereospecific synthesis of (Z,Z)−11,13−hexadienal, a Female Sex Pheromone of the Navel Orangeworm,
Amyelosis transitella, (Lepidoptera:Pyralidae)” Journal
of Chemical Ecology, 6,221−228, 1980））。米国特許第４，１９８，５３３号および第４，２２８，０９３号は、同様の７つ以上の反応段階の方法を記載している。フェロモンを作り出す工程において産業が直面する問題のうちいくつかは、毒性試薬の使用、市場で入手可能な精製された出発物質の欠如、および工程中の非効率性を含む。ネーブルオレンジ虫のフェロモンを合成するための、新しくかつより良い方法の必要性がある。
【０００９】
本特許出願の時点において知られている限りでは、害虫防除における使用のためにネーブルオレンジ虫のフェロモンの合成組成物を作り出すための、本明細書における改善された方法は記載されていない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の１つ以上の実施形態は、減った数の現在用いられている７つの合成段階を用いる、ネーブルオレンジ虫の性フェロモンを合成するための、新規でかつ改善された方法である。他の恩恵の中でも、こうした新規のフェロモンの合成経路は、反応体および中間体の安定性を改善している。
【００１１】
従って、本発明の１つ以上の実施形態は、ハロ置換アルキルアルコール等の出発物質を含む、様々な中間体および最終生成物を形成するための方法を提供する。この出発物質から、一つの段階は、ハロ置換アルカナールを形成することを含む。別の段階は、ハロ置換ジアルコキシ置換アルキルを形成することを含む。別の段階は、ジアルキルオキシ置換アルキニルを形成することを含む。さらに別の段階は、ハロ置換アルキニルを形成することを含む。別の段階は、ジアルコキシ置換ジイニルを形成することを含む。最終段階は、最終フェロモンを形成することを含む。
【００１２】
本発明の他の実施形態では、中間生成物を反応させて最終フェロモン生成物を形成する方法が提供される。出発物質に関する段階は、次の中間生成物を形成する酸化である。別の段階は、次の中間生成物を形成するＯ−アルキル−Ｃ−アルコキシの付加である。別の段階は、次の中間生成物を形成するアルキニル脱ハロゲン化である。さらに別の段階は、次の中間生成物を形成するハロゲン化である。別の段階は、次の中間生成物を生成する酸化的付加および還元的脱離の循環を行うことである。そして、最終段階は、フェロモンのシス−シス異性体を形成する還元および加水分解である。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールを形成し、７つ未満の段階で中間生成物を利用する方法を提供する。本実施形態における出発物質は、１０−クロロデカン−１−オールを利用する。次の段階は、１０−クロロデカナールを利用する。別の段階は、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンを利用する。別の段階は、ブト−１−インを利用する。さらに別の段階は、１２，１２−ジエトキシドデス−１−インおよび１−ブロモブト−１−インを両方とも利用する。別の段階は、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを利用して最終フェロモンを形成する。
【００１４】
本発明の他の実施形態は、様々な試薬を利用して（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールを形成する方法を提供する。従って、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（ＴＥＭＰＯ）、酢酸エチル、および次亜塩素酸ナトリウムといったこれらの試薬が、最初の段階のための出発物質に用いられる。次の段階は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物およびオルト蟻酸トリエチルを利用して、次の中間生成物を形成する。別の段階は、リチウムアセチリド、エチレンジアミン錯体、およびジメチルスルホキシド中のヨウ化ナトリウムといった試薬を利用して、別の中間生成物を形成する。別の段階は、追加的に臭化物を有する水中の水酸化カリウムといった試薬を利用して、反応体を形成する。さらに別の段階は、塩酸ヒドロキシルアミン、メタノール中の塩化銅（Ｉ）を含み、かつｎ−プロピルアミンを追加され、さらに別の中間生成物を形成する。最終段階は、シクロヘキセンおよびテトラヒドロフラン中のボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（ＤＥＡＮＢ）、氷酢酸、ならびに、水性硫酸またはテトラフルオロホウ酸金属の錯体類の何れかといった試薬を利用する。
【００１５】
本発明の他の実施形態は、６つ未満の合成段階の方法を利用することにより、ネーブルオレンジ虫のフェロモンの安定異形、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールを形成することを提供する。同様に、その実施形態は、出発物質、好ましくは１０−クロロデカン−１−オールに酸化を行い、アルデヒドを形成するための方法を提供する。別の段階は、Ｃ−アルキオキシ−Ｏ−アルキルの付加手順を利用することによりアルデヒドを保護する。この中間生成物から、その化合物は、求核付加の使用により、末端アルキン、好ましくは、２，４−ヘキサジイン等の内部アルキンから随意に形成された１，３−ヘキサジインと反応し、次の中間生成物、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを形成する。この化合物は、その後、その方法におけるさらなる反応を経て、ジイン部分を立体特異的に減らしかつアルデヒドを脱保護し、最終フェロモンを作り出す。末端アルキンを形成する随意の段階を用いることは意図されていないが、５つ未満の合成段階の方法を可能にする市販の化合物を利用することが意図されている。
【００１６】
本発明の実施形態は、エーテル中のナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類の試薬を利用し、内部アルキンを末端アルキンに随意に再配列し、次の中間生成物を形成する段階を提供する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナール、ネーブルオレンジ虫の性フェロモンを形成するための合成試薬、出発物質、方法、および装置を全て利用する合成キットを提供する。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本開示に鑑みて、当該技術分野における通常の技術を有する者により容易に想到されることになる。
【００１９】
本発明の上記または他の態様、特徴、および利点は、下記の図面と併せて提示されている、その下記のより具体的な記載からより明白となることになる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ネーブルオレンジ虫の性フェロモンを作り出すための合成法の概説された反応体系である。段階Ｂの後、その反応体系は２つの別の経路に分散する。丸括弧内の番号は、それに直接に隣接する化学式を指定する。丸括弧内の文字は、それに矢印が伴う反応段階を指定する。
【図２】図１で示される合成法の概説された反応体系であり、体系１ａとも命名される経路Ｉである。
【図３】図１で示される合成法の概説された反応体系であり、体系１ｂとも命名される経路ＩＩである。
【図４】実施例１の化合物７、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールのＧＣクロマトグラフである。
【図５】参照基準、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールのＧＣクロマトグラフである。
【図６】酸化的付加および還元的脱離の反応の概略図表である。
【図７】実施例１に関する合成体系である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
合成フェロモン組成物がここで記載されることになる。下記の例示的な記載において、本発明の実施形態のより徹底した理解を与えるために、多数の特定の詳細が説明される。しかしながら、本明細書で記載されている特定の詳細の全ての態様を組み込むことなく本発明を実施することができることが、通常の技術を有する熟練工にとって明白となることになる。他の例では、当該技術分野における通常の技術を有する者に十分に知られている特定の特徴、分量、または測定結果は、本発明を曖昧にしないように詳細に記載されていない。読者は、本発明の実施例が本明細書で説明されているが、請求項、および任意の均等物の全範囲が本発明の境界範囲を定義するものであることに留意するべきである。
【００２２】
本発明の実施は、他に示されない限り、当該技術分野の技術の範囲内にある化学の従来法を使用することになる。このような技術、方法、反応、および同様のものは、上級有機化学：反応、機構、および構造、ジェリー・マーチ編、第４版（ニューヨーク、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９８５年）（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
structure, Ed. Jerry March 4th ed.
(New York, John Wiley and sons, 1985)）、および、有機化学の技術および実験、アディソン・オールト、第５版（大学出版局、１９９８年）（Techniques and Experiments for Organic Chemistry , Addison Ault, 5th
ed. (University press, 1998)）等の文献で十分に説明されている。
【００２３】
本明細書で引用されている全ての刊行物および特許および特許出願は、参照により全体として本明細書により組み込まれる。
【００２４】
本明細書および添付の請求項で用いられる際に、単数形「一」、「一つ」、および「その」は、本内容が他に明らかに規定しない限り、複数形の参照物を含む。
【００２５】
その様々な形態における単語「好ましくは」の使用は読み易さのためであり、それ以上に請求項の内容として読み取るように用いられるべきでない。
【００２６】
本発明および実施形態を記載する際に、下記の用語が使用されることになり、以下に示されるように定義されるように意図されている。任意の用語が十分に定義されていない場合、その時、当該技術分野で用いられる際の通常の用法が専門用語の理解のあらゆる欠落を埋めることになる。
【００２７】
用語「置換」は、一つの部分内にある一つの原子または原子団の、別の原子または原子団による交換である。
【００２８】
用語「置換された」は、特定の基または部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を全く有しないことを意味する。用語「随意に置換された」は、特定の基が非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されることを意味する。本発明の化合物において、ある基が「非置換」であると言われるか、または、化合物中の全ての原子の原子価を恐らく満たすことになるより少ない基で「置換」される場合、このような基における残りの原子価が水素により満たされることを理解されたい。例えば、末端エチル基が１つのさらなる置換基で置換される場合、当該技術分野における通常の技術を有する者は、このような基が炭素原子上に残された４つの開位置を有することを恐らく理解することになる。（８つの初期位置、Ｃ−Ｃ結合のために２つを引き、それに化合物の残部が結合される１つを引き、一つのさらなる置換基を引き、４つの開位置を残す）。同様に、本化合物中のエチル基が「二置換」されると言われる場合、当該技術分野における通常の技術を有する者は、末端エチル基が炭素原子上に残された３つの開位置を有することを意味すると恐らく理解することになる。
【００２９】
用語「還元」は、還元体または原子が電子を得る際に、電子の転換が全くない場合があるにもかかわらず、最終生成物または原子の酸化容量を減少させることである。例えば、単純反応において下記のようになる：
【化１】
この例では、ＲおよびＲ’はアルキルであり、Ｈは一般的な還元剤である。
【００３０】
用語「酸化」は、酸化体または原子が電子を失う際に、電子の転換が全くない場合があるにもかかわらず、最終生成物または原子の酸化容量を増加させることである。例えば、単純反応において下記のようになる：
【化２】
この例では、ＲおよびＲ’はアルキルであり、Ｏは一般的な酸化剤である。
【００３１】
用語「ＴＥＭＰＯ酸化」は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシを安定ニトロキシルラジカルとして利用しており、これは酸化反応において触媒としての役割を果たす。それは、クロム系試薬の良い代用物である環境的に無害な反応を可能にする。ＴＥＭＰＯ酸化の一例は、金属ハロゲン化物、酢酸金属、およびハロゲン化金属が、制御された濃度に保たれ、かつ大気温度より低い温度で３時間未満にわたって撹拌される状態で、出発物質と混合された触媒であるだろう。
【００３２】
用語「ハロゲン化」は、アルキル基の分子ハロゲンとの反応である。アルキル基中の一つの水素原子は、一つのハロゲン原子により置換される。ハロゲンを水素または炭素−アルキル基の一部分と交換するような置換を逆転させることは、「脱ハロゲン化」と称される。ハロゲン化の例に関しては、単純反応において下記のようになる：
【化３】
【００３３】
この例に関しては、Ｒはアルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
【００３４】
脱ハロゲン化（アルキル脱ハロゲン化）の例に関しては、下記のようになる：
【化４】
【００３５】
この例に関しては、ＲおよびＲ’はアルキルであり、Ｘはハロゲンである。
【００３６】
名前付きの「カディオ・ホトキェヴィチ」反応は、末端アルキンの銅（Ｉ）触媒カップリングと、非対称ジイニルへの接触を提供するハロゲン化アルキニルとを利用する（カディオ、Ｐ．；ホトキェヴィチ，Ｗ．、アセチレン類の化学、ウィーヘ，Ｈ．Ｇ．編；マルセル・デッカー：ニューヨーク、１９６９年；５９７〜６４７ページ（Cadiot, P.; Chodkiewicz, W.
Chemistry of Acetylenes; Viehe, H. G., Ed.;
Marcel Dekker: New York, 1969; pp 597−647））。その反応の一例は、この単純な体系にある：
【化５】
この例において、ＲおよびＲ’はアルキル基である。
【００３７】
用語「酸化的付加」は、シグマ結合の金属への付加がある場合に、触媒された遷移金属類の有機金属反応において用いられる。その金属の酸化状態は＋２に変化する。概略的な例に関する図６を参照されたい。この例では、ＲおよびＲ’はアルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
【００３８】
触媒された遷移金属類の有機金属反応において用いられる用語「還元的脱離」は、酸化的付加の逆であり、そこで、最初の有機金属錯体を再形成するシグマ結合の解離がある。その金属の酸化状態は−２に変化する。概略的な例に関する図６を参照されたい。この例では、ＲおよびＲ’はアルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
【００３９】
用語「付加」は、それにより（例えば）一対の電子が二重結合から除去され、かつ新たな基を分子に付着させるために用いられる反応を経ることができる二重結合を有する不飽和分子を指すために用いられる。例えば、Ｏ−アルキル−Ｃ−アルコキシの付加は、この単純な例でのように、アルデヒドをアセタールに変換する（本明細書ではアセタール化とも呼ばれる）：
【化６】
この例において、ＲおよびＲ’はアルキル基である。
【００４０】
用語「求核付加」は、化学化合物のπ結合が求核体の付加による２つの新たな共有結合の創出により除去される付加反応である。その求核体は、陰イオンでも、陽子等の求電子体を求める自由電子でもよい。例えば、下記の反応がある：
【化７】
ＲおよびＲ’はアルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
この例では、アセチリド陰イオンが強力な求核体であるので、ハロゲン化物イオンを第一級ハロゲン化アルキルから転移させ、置換ジアルキニルを生成物として生じる場合がある。
【００４１】
異性化とも呼ばれる三重結合の転移再配列は、それにより１つの分子が全く同じ原子を有する別の分子に変換されるが、これらの原子が再配列される過程である。その異性化が分子内で起こる場合、分子の炭素骨格が再配列されて最初の分子の構造異性体を生じる、有機反応である再配列反応と見なされる。例えば、下記の反応がある：
【化８】
【００４２】
用語「加水分解」は、２つの分子断片が生成された各水分子に接合される反応、「濃縮」の逆つまり反対として用いられる。従って、その２つの分子断片は通常酸の存在下で水と反応し、その断片を別個の断片に分割する。一つの単純な例は、
【化９】
である。
この例において、ＲおよびＲ’はアルキルである。
【００４３】
用語「シス」（Ｚ）および「トランス」（Ｅ）は、Ｃ＝Ｃ部分に関連する構成を有する幾何立体異性体とも呼ばれる。命名法においてＺとしても知られる「シス」は、２−ブテンの例で見られるように、その平面の同一側にある置換炭素の構成要素を有するように、幾何平面上の炭素を構成する。例えば、下記のものである：
【化１０】
【００４４】
反対に、命名法においてＥとしても知られる「トランス」は、トランス−２−ブテンの例で見られるように、その平面の反対側にある置換炭素の構成要素を有するように、幾何平面上の炭素を構成する。例えば、下記のものである：
【化１１】
【００４５】
用語「環境的に無害な」は、環境に対してそれほど負荷を引き起こさない合成反応において、化学物質を用いることを指す。これは、物理的環境、個人の労働環境、および同様のものを含むが、それらに限定されない。例えば、物理的環境に関しては、重金属の有害廃棄物処理および個人の労働環境、労働者により使用または創出された毒性化学物質への曝露、または臭気濃度の閾の不快さにおける問題点がある。
【００４６】
用語「大気温度」は、いかなる異常な熱源も加えられない状態で、通常は２０℃および２７℃の温度の間で行われる工程の周辺における、空気およびまたは環境の常温である。
【００４７】
用語「出発物質」は、各反応段階で反応体であるように用いられる化合物である。意味を成す場合、これを中間生成物と相互交換可能に用いることができる。例えば、化合物がそれに対する反応を受けている場合、それは反応体かつ出発物質である。化合物が反応の結果である場合、それは出発物質でないが、後続の反応段階で用いられる場合に出発物質となる場合があるだろう。
【００４８】
用語「保護基」は、多段階有機合成の後続の化学反応において化学選択性を得るための、官能基部分の化学修飾である。反対に、保護基が除去されて官能基を活性化することを可能にする場合、これは脱保護と呼ばれる。例えば、非保護アルデヒドを修飾することができるだろう後続の合成段階においてアルデヒドが合成修飾に使用可能でないように、末端アルデヒドを有する化合物はアセタールに変換される。後続の合成段階の後に、アセタールはまた末端アルデヒドに変換され、官能基として使用可能である。
【００４９】
用語「オキシ」または「オキソ」は、酸素、または、酸素の置換基を有する部分である。
【００５０】
用語「ハロ」および／または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００５１】
用語「ハロゲン化物」は二元化合物であり、その中で１つの部分はハロゲン原子であり、他の部分はハロゲンより小さい電気陰性である元素またはラジカルであり、フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物になる。
【００５２】
用語「アセタール」は、アルコキシ部分のように、２つの単結合酸素と置換される炭素原子を指す。
【００５３】
用語「アルデヒド」は、水素原子に結合され、かつ酸素原子に二重結合された末端炭素原子を指す。
【００５４】
用語「アルキル」は、１個から１６個までの炭素原子の直鎖基および分岐鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。（Ｃ１からＣ６までの）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、および同様のものが挙げられる。
【００５５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する２個から１６個までの炭素を含むアルキル部分を意味する。このような基における炭素−炭素の二重結合は、結果的に安定化合物をもたらすことになる２個から１６個までの炭素鎖に沿ういかなるところにもあり得る。このような基は、前記アルケニル部分のＥ異性体およびＺ異性体を両方とも含む場合があるだろう。このような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５６】
本明細書で用いられる際に、用語「アルキニル」は、２個から１６個までの炭素原子を含み、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基における炭素−炭素の三重結合は、結果的に安定化合物をもたらすことになる２個から１６個までの炭素鎖に沿ういかなるところにもあり得る。「内部アルキニル」は、三重結合された炭素対が、炭素鎖の端でない、炭素鎖上のどこかの位置で見つかる場合である。反対に、「末端アルキニル」は、三重結合された炭素対が炭素鎖の端で見つかる場合である。このような基の例としては、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
用語「アルカナール」は、末端上にアルデヒドを有する２個から１６個の炭素を含むアルキル部分を意味する。
【００５８】
用語「アルケナール」は、末端上にアルデヒドを有する２個から１６個の炭素を含むアルケニル部分を意味する。
【００５９】
本明細書で用いられる際に、用語「ジイニル」は、４個から１６個までの炭素原子を含み、かつ、少なくとも２つの炭素−炭素の三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基における炭素−炭素の三重結合は、結果的に安定化合物をもたらすことになる４個から１６個までの炭素鎖に沿ういかなるところにもあり得る。
【００６０】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いられる際に、Ｏ−アルキル基が、１個から１６個までの炭素原子を含有し、かつ直線状、分岐状、または環状である、前記アルキル基を意味する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
用語「シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つのＣ＝Ｃの二重結合を伴う合計で５個から８個の炭素環原子を有する、不飽和で単環式の環構造を意味する。このような基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
本発明の１つ以上の実施形態によれば、ネーブルオレンジ虫のフェロモンのための合成の方法が図１、体系１に示されている。図２、概して体系１の経路Ｉを辿る体系１ａに示される本発明の実施形態によれば、段階Ａは化学式１、
【化１２】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｂは化学式２、
【化１３】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｃは化学式３、
【化１４】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｄは化学式５ａ、
【化１５】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｅは化学式４、
【化１６】
の化合物を用い、かつ、化学式５ｂ、
【化１７】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｆは化学式６、
【化１８】
の化合物を用いる反応であり、化学式７、
【化１９】
の最終化合物を形成し、式中、ＸおよびＸ’はハロゲンであり、Ｙは−ＯＨであり、Ｙ’は＝Ｏであり、Ｒ１は［−ＣＨ２−］ｍ、アルキルであり、Ｒ２およびＲ４は−Ｃ≡ＣＨ、アルキニルであり、Ｒ３はＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−、アルキルであり、Ｒ５は［−Ｃ≡Ｃ−］ｐ、アルキニルであり、Ｒ６は［−Ｃ≡Ｃ−］ｑ、アルキニルであり、Ｒ７は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−、アルケニル、Ｒ８であり、Ｗは−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、Ｒ８は、
【化２０】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、ｍは独立して５、６、７、８、９、１０、１１、１２であり、ｎは独立して１、２、３であり、ｐは独立して１、２であり、ｑは独立して１、２である。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、Ｘが塩素であり、Ｘ’が臭素であり、Ｒ１が［−ＣＨ２−］ｍであり、Ｒ２が−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ３がＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−であり、Ｒ４が−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５が［−Ｃ≡Ｃ−］ｐであり、Ｒ６が［−Ｃ≡Ｃ−］ｑであり、Ｒ７がＲ８であり、Ｒ８が、
【化２１】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、Ｗが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、ｍが１０であり、ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが２である場合である。
【００６４】
図２の体系１ａ、および図３の体系１ｂの段階は同様の重複する段階を有するため、それらの段階は、合成経路を辿りやすいように同様の文字付けおよび番号付けを与えられている。２つの経路が他の文字および番号を分岐させるところは、段階のそれらの順序を示すために用いられる。アルファベット順および番号順は、示されている体系において意味を成す場合に用いられることになるが、その経路において見られるように、必ずしも通常のアルファベット順または番号順にはない。概して体系１の経路ＩＩを辿る図３の体系１ｂで示されている本発明の実施形態によれば、段階Ａは化学式１、
【化２２】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｂは化学式２、
【化２３】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｇは化学式８ａ、
【化２４】
の化合物を用いる随意の反応であり、段階Ｈは化学式３、
【化２５】
の化合物、および化学式８ｂ、
【化２６】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｆは化学式６、
【化２７】
の化合物を用いる反応であり、化学式７、
【化２８】
の最終化合物を生成し、式中、Ｘはハロゲンであり、Ｙは−ＯＨであり、Ｙ’は＝Ｏであり、Ｒ１は［−ＣＨ２−］ｍ、またはアルキルであり、Ｒ３はＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−、またはアルキルであり、Ｒ５は［−Ｃ≡Ｃ−］ｐ、またはアルキニルであり、Ｒ６は［−Ｃ≡Ｃ−］ｑ、またはアルキニルであり、Ｒ７は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−、アルケニル、またはＲ８であり、Ｗは−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ３、または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、Ｒ８は、
【化２９】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、Ｒ９は−ＣＨ３、またはアルキルであり、Ｒ１０は≡Ｃ（−）、炭素アニオン、または脱陽子付加炭素であり、Ｍはナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム等の、しかしそれらに限定されない金属であり、そこで、ＭおよびＲ１０は共に塩を形成する場合があり、ｍは独立して５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、ｎは独立して１、２、または３であり、ｐは独立して１または２であり、ｑは独立して１または２である。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、Ｘが塩素であり、Ｒ１が［−ＣＨ２−］ｍであり、Ｒ２が−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ３がＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−であり、Ｒ５が［−Ｃ≡Ｃ−］ｐであり、Ｒ６が［−Ｃ≡Ｃ−］ｑであり、Ｒ７がＲ８であり、Ｗが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、Ｒ８が、
【化３０】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、Ｒ９が−ＣＨ３であり、Ｒ１０が≡Ｃ（−）であり、Ｍがナトリウムであり、ｍが１０であり、ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが２である場合である。
【００６６】
本発明の他の実施形態は、下記の段階において記載されている。
【００６７】
体系１：段階Ａ：
本発明の実施形態に係る、図１の体系１に示される合成の方法において、一般的に知られかつ通常得られる化学式（１）の化合物は、好ましくは酸化反応を用いて、最も好ましくはＴＥＭＰＯ酸化を用いて反応し、化学式（２）の化合物を形成する。化学式（１）の化合物は、好ましくはハロ置換アルキルアルコール、最も好ましくは１０−クロロデカン−１−オールであり、化学式（２）の化合物は、好ましくはハロ置換アルカナール、最も好ましくは１０−クロロデカン−１−アールである。
【００６８】
本発明の実施形態に係る、体系１−段階Ａに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。最も好ましくは、その希釈剤は酢酸エチルである。
【００６９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、例えば、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、およびヨウ化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ類、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、または酢酸カリウム等の酢酸金属類、好ましくは酢酸ナトリウム、ならびに、次亜塩素酸アルカリ金属類、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。
【００７０】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａに示される合成の方法は、好ましくは触媒、好ましくは環式ニトロシル第三級アミン類、最も好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシを用いて実行される。
【００７１】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、０℃と３５℃との間で、好ましくは５℃と１０℃との間で、その段階を実行することができる。
【００７２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【００７３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬のうち１つまたは２つを僅かに超過または不足して有することが可能である。その触媒は、概して、反応に必要であるようなより低いモル量にある。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【００７４】
体系１：段階Ｂ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１に示される合成の方法において、化学式（２）の化合物は、好ましくはアルキル化反応、最も好ましくはＯ−アルキル−Ｃ−アルコキシ付加反応、特に好ましくはアセタール化反応を用いて反応し、化学式（３）の化合物を形成する。化学式（２）の化合物は、好ましくはハロ置換アルカナール、最も好ましくは１０−クロロデカン−１−アールであり、化学式（３）の化合物は、好ましくはハロ置換ジアルコキシ置換アルキル、最も好ましくは１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンである。
【００７５】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。好ましくは、酢酸エチルの希釈剤である。
【００７６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール、アセトアルデヒドジメチルアセタール、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリアルキル類等のアセタール類、最も好ましくはオルト蟻酸トリエチル、ならびに、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール等のアルコール類である。
【００７７】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂに示される合成の方法は、好ましくは酸触媒、好ましくはメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、最も好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて実行される。
【００７８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、０℃と６０℃との間で、好ましくは１５℃と２５℃との間で、最も好ましくは大気温度で、その段階を実行することができる。
【００７９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【００８０】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１−段階Ｂにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬を僅かに超過または不足して有することが可能である。その触媒は、概して、反応に必要であるようなより低いモル量にある。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【００８１】
体系１：経路Ｉ、段階Ｃ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法において、化学式（３）の化合物は、好ましくはアルキル化反応、より好ましくはアルキニルの脱ハロゲン化反応を用いて反応し、化学式（４）の化合物を形成する。経路Ｉの実施形態は、体系１ａとも呼ばれる。化学式（３）の化合物は、好ましくはハロ置換ジアルコキシ置換アルキル、最も好ましくは１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンであり、化学式（４）の化合物は、好ましくはジアルコキシ置換アルキニル、最も好ましくは１２，１２−ジエトキシドデス−１−インである。
【００８２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。最も好ましくは、ジメチルスルホキシドの希釈剤を用いる。
【００８３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、有機金属アセチリド錯体類、好ましくはリチウムアセチリド、ナトリウムアセチリド、およびカリウムアセチリドの錯体、最も好ましくはリチウムアセチリド、エチレンジアミンの錯体である。
【００８４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法は、好ましくは触媒、最も好ましくはハロゲン化金属、特に好ましくはヨウ化ナトリウムを用いて実行される。
【００８５】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、１０℃と６０℃との間で、好ましくは２０℃と４０℃との間で、最も好ましくは３０℃で、その段階を実行することができる。
【００８６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【００８７】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく９０％より大きく、非常に特に好ましくは９３％より大きいだろう。
【００８８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬を僅かに超過または不足して有することが可能である。その触媒は、概して、反応に必要であるようなより低いモル量にある。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【００８９】
体系１：経路Ｉ、段階Ｄ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１に示される合成の方法において、化学式（５ａ）の化合物は、好ましくは置換反応、最も好ましくはハロゲン化を用いて反応し、化学式（５ｂ）の化合物を形成する。化学式（５ａ）の化合物は、好ましくはアルキニル、最も好ましくはブト−１−インであり、化学式（５ｂ）の化合物は、好ましくはハロ置換アルキニル、最も好ましくは１−ブロモブト−１−インである。
【００９０】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。好ましくは、その希釈剤は水である。
【００９１】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、最も好ましくは水酸化カリウム、ならびに、塩素、ヨウ素、および臭素等のハロゲン類、好ましくは臭素または塩素、最も好ましくは臭素である。
【００９２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、１０℃と８５℃との間で、好ましくは１５℃と２５℃との間で、最も好ましくは大気温度で、その段階を実行することができる。
【００９３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【００９４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、ハロゲン含有試薬を僅かに超過または不足して、かつ水酸化金属を大いに超過して有することが可能である。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【００９５】
体系１：経路Ｉの段階Ｅ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法において、化学式（５ｂ）の化合物は、好ましくは酸化的付加および還元的脱離の循環、最も好ましくはカディオ・ホトキェヴィチ反応を用いて化学式（４）の化合物と反応し、化学式（６）の化合物を形成する。化学式（５ｂ）の化合物は、好ましくはハロ置換アルキニル、最も好ましくは１−ブロモブト−１−インであり、化学式（４）の化合物は、ジアルコキシ置換アルキニル、最も好ましくは１２，１２−ジエトキシドデス−１−インである。化学式（６）の化合物は、好ましくはジアルコキシ置換ジイニル、最も好ましくは１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインである。
【００９６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類も挙げられる。好ましくは、メタノールおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの希釈剤である。
【００９７】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、Ｎ−メチルヒドロキシルアミンまたはＮ−エチルヒドロキシルアミン等のモノアミン類（第一級つまりアルキルヒドロキシルアミン類）、最も好ましくは塩酸ヒドロキシルアミン、ならびに、エチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン等の塩基アルキルアミン類、好ましくはｎ−プロピルアミンである。
【００９８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法は、好ましくは触媒、最も好ましくはハロゲン化金属、特に好ましくは塩化銅（Ｉ）を用いて実行される。
【００９９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、−４０℃と２５℃との間で、好ましくは０℃と−２０℃との間で、最も好ましくは約０℃および約−２０℃で、その段階を実行することができる。
【０１００】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【０１０１】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉ−段階Ｅにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質に対してモル量が超過している。その触媒は、概して、反応に必要であるようなより低いモル量にある。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【０１０２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく約７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく８７％より大きいだろう。
【０１０３】
体系１：経路ＩＩの段階Ｇ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇに示される合成の方法においては、化学式（８ｂ）の化合物の市販性に基づく、本発明の実施形態に係る随意の段階、その合成の必要、および同様のものがある。経路ＩＩの実施形態は、体系１ｂとも呼ばれる。化学式（８ａ）の化合物は、好ましくは三重結合の転移再配列反応、最も好ましくは異性化を用いて反応し、化学式（８ｂ）の化合物を形成する。化学式（８ａ）の化合物は、好ましくは内部アルキン、最も好ましくは２，４−ヘキサジインであり、化学式（８ｂ）の化合物は、末端アルキン、最も好ましくは１，３−ヘキサジインである。
【０１０４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。最も好ましくは、エーテルの希釈剤を用いる。
【０１０５】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、アルカリ金属アミド類の強塩基類、ナトリウムアミド、およびカリウム３−アミノプロピルアミド等の塩基類、好ましくはナトリウムアミドである。
【０１０６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、−１０℃と５０℃との間で、好ましくは０℃と２０℃との間で、最も好ましくは１０℃で、その段階を実行することができる。
【０１０７】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩ−段階Ｇに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【０１０８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく約７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく９０％より大きいだろう。
【０１０９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬を僅かに超過または不足して有することが可能である。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（Ｃ．Ａ．ブラウンおよびＡ．ヤマシタ（１９７５年）、「有機反応における水素化塩水類および超塩基類、ＩＸ、アセチレンジッパー、アルキン類のカリウム３−アミノプロピルアミドとの格別に容易な反熱力学的多位置型異性化」、米国化学会誌第９７号（４）：８９１〜８９２ページ（C. A. Brown and A. Yamashita (1975). "Saline hydrides and superbases in organic reactions. IX. Acetylene zipper.
Exceptionally facile contrathermodynamic multipositional isomerization of
alkynes with potassium 3−aminopropylamide".
J. Am. Chem. Soc. 97 (4): 891−892）を参照されたい）。
【０１１０】
体系１：経路ＩＩの段階Ｈ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈに示される合成の方法においては、化学式（３）の化合物は、好ましくは求核付加反応を用いて化学式（８ｂ）の化合物と反応し、化学式（６）の化合物を形成する。その反応は、段階Ｇの反応とその場で随意に行われる。化学式（３）の化合物は、好ましくはハロ置換ジアルコキシ置換アルキル、最も好ましくは１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンであり、化学式（８ｂ）の化合物は、好ましくは末端アルキニル、最も好ましくは１，３−ヘキサジインであり、化学式（６）の化合物は、好ましくはジアルコキシ置換ジイニル、最も好ましくは１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインである。
【０１１１】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。好ましくはアンモニアの希釈剤を用い、最も好ましくはエーテルの希釈剤を用いる。
【０１１２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、アルカリ金属アミド類の強塩基類、ナトリウムアミド、リチウムアミド、カリウムアミド、マグネシウムアミド、およびカリウム３−アミノプロピルアミド等の塩基類、好ましくはナトリウムアミドである。
【０１１３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、−１０℃と５０℃との間で、好ましくは０℃と２０℃との間で、最も好ましくは１０℃で、その段階を実行することができる。
【０１１４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【０１１５】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく約７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく８５％より大きいだろう。
【０１１６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬を僅かに超過または不足して有することが可能である。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される。
【０１１７】
体系１：段階Ｆ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１に示される合成の方法においては、化学式（６）の化合物は、好ましくは還元反応および加水分解反応、より好ましくはアルキン還元およびアセタール加水分解を用いて反応し、化合物（７）を形成する。化学式（６）の化合物は、好ましくはジアルコキシ置換ジイニル、最も好ましくは１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインであり、化学式（７）の化合物は、好ましくはネーブルオレンジ虫の性誘引フェロモン、最も好ましくはそのフェロモンのシス−シス異性体、特に好ましくは（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールである。
【０１１８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｆに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。好ましくは、その希釈剤はテトラヒドロフランである。
【０１１９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｆに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、２−メチルプロペン、２−ブテン、２−メチルブテン等のアルケン類、ならびに、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、およびシクロオクテン等のシクロアルケニル類、最も好ましくはシクロヘキセン、ボラン−ＴＨＦ、ボラン−硫化メチル、およびボラン−アミンの錯体を含む、ボラン錯体類等の有機金属錯体類、好ましくはボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、蟻酸、トリフルオロ酢酸、および酢酸等の弱酸、好ましくは氷酢酸、ならびに、ＨＣｌまたは硫酸等の含水強酸、好ましくは硫酸、あるいは、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）またはホウフッ化ナトリウム等のテトラフルオロホウ酸金属錯体の何れかである。
【０１２０】
ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンとともに好適な実施形態を用いる際の予想外の恩恵は、その試薬の貯蔵安定性、不快臭気の欠如、および効率的な反応である。ボラン−ＴＨＦが大気温度で数カ月を過ぎた貯蔵に対して不安定である一方で、ＤＥＡＮＢは大気温度で長期間にわたり安定である。ＤＥＡＮＢは、ボラン硫化メチルを用いる場合のように不快臭気を有しない。ＤＥＡＮＢは、ボランＴＨＦ等の代替物と同程度またはより良好である、高収率の立体特異的な生成物を与える。通常市販されているようなＤＥＡＮＢは、ボランＴＨＦ（１Ｍ）等の代替のボラン類より高いモル強度（５．６Ｍ）で販売されており、これは反応溶液中でより高い濃度を利用するさらなる効率を可能にする。別の効率はＤＥＡＮＢの反応性である。これにより、過剰量を必要とするボランＴＨＦと比べ、ほぼ化学量論量の試薬（２：１）を用いてジシクロヘキシルボランを形成することが可能になる。
【０１２１】
図１の体系１の段階Ｆにおける本発明の実施形態によれば、含水強酸またはフルオロホウ酸金属錯体類等の加水分解剤と併せる有機金属還元剤の使用の際に効率が得られ、ジイニルにおける還元およびアセタールの加水分解の両方との化合物中の変換の組み合わせを可能にする。そのうえ、フルオロホウ酸金属錯体類の使用により、最終変換段階においてより高い収率が可能になる。
【０１２２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１−段階Ｆの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、−１０℃と８０℃との間で、好ましくは５℃と６０℃との間で、最も好ましくは約５℃および約６０℃で、その段階を実行することができる。
【０１２３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１−段階Ｆに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【０１２４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｆにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質に対してモル量が超過している。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。一般的な単離精製操作では、精製としても知られる、最終生成物の他の合成構成要素からの
分離または単離を、シリカゲル上での濃縮、順相ＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、蒸留、または結晶化等のありふれた技術を実施して実行することができる。単離に用いられる結晶化技術は、重亜硫酸ナトリウムなどの塩付加物を用いる場合がある。その精製された最終生成物を塩付加物として保持し、より安定した生成物を作り出すことができる。塩基の適用により、その塩付加物を後に除去することができる。結晶化は、蒸留でのように熱を印加しないために有利であり、熱的に敏感な生成物とのより少ない分解を可能にすることができる。
【０１２５】
実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｆの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく約７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく８７％より大きいだろう。
【０１２６】
本発明の実施形態に係る合成の方法により、その最終生成物を、米国特許出願第２００６／０２８０７６５号に記載されている通りの、昆虫を捕獲する方法、害虫を誘引するための方法、交尾を撹乱する方法において用い、かつ、同一物に対するアンドウＩ型およびＩＩ型の部類からの他のフェロモンと混ぜることが可能になる。
【０１２７】
本発明の実施形態に係る合成の方法は、本明細書に記載されている通りの全ての必要な試薬を含み得る合成キット、本明細書に記載されている通りの希釈剤、本明細書に記載されている通りの全ての中間体および出発物質、および本明細書に記載されている通りの反応段階を実行するための任意の必要な装置を見込む。
【０１２８】
本発明を実行するための特定の実施形態の下記の例は、例解目的のためにのみ提供され、本発明の範囲を限定することを決して目的としていない。
【実施例】
【０１２９】
本実施例の手順
下記の実施例の化合物の構造および純度を、陽子磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により確認した。
【０１３０】
３００メガヘルツの、３００メガヘルツ（ＭＨｚ）の磁界強度で動作するヴァリアン・マーキュリー・システム（Varian Mercury System）の分光器を用いて、陽子磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを決定した。内部テトラメチルシラン標準からの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場で、化学シフトを報告する。代替的には、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを残留陽子性溶媒信号：ＣＨＣｌ３＝７．２６ｐｐｍに対して言及した。ピークの多重度を以下のように指定する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝複数二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項、ｂｒ＝広幅共鳴、ｍ＝多重項。結合定数をヘルツで与える。ＳＰ（商標）−２３８０の３０ｍ×０．５２ｍｍ×０．２０μｍのカラム（ＳＰ）、またはＨＰ−Ｕｌｔｒａ２の２５ｍ×０．２０ｍｍ×０．３３μｍのカラム（ＨＰ）を装着した、５８９０シリーズＩＩ・ヒューレット・パッカード・システム（5890 Series II Hewlett Packard System）上で、ＧＣクロマトグラフィーを実行した。他に明示されない限り、１０℃の勾配は４０℃で始まり、２分にわたって保持され、その勾配を２５分にわたって動かし、その温度を最大で２５０℃に２．０分にわたって至らせる。含水率をカール・フィッシャー（ＫＦ）装置を利用して試算した。保持時間（Ｒｔ）を分で与える。他に言及されない限り、窒素の僅かな陽圧の下で隔壁封止フラスコ内にて全ての反応を実行した。全ての商用試薬を、そのそれぞれの供給者（Ｓｕ）から受け取ったままで用いた。下記の略語を本明細書で用いる：ＤＥＡＮＢ（ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体）、ＮａＢｒ（臭化ナトリウム）、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＣｌ（次亜塩素酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＨＳＯ３（重亜硫酸ナトリウム）、ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、Ｂｒ２（臭素）、Ｎ２（窒素）、ＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（塩酸ヒドロキシルアミン）、ＣｕＣｌ（塩化銅（Ｉ））、Ｈ２ＳＯ４（硫酸）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｍｉｎ．またはｍｉｎ（分）、ｈ（時間）。
【０１３１】
実施例１
実施例１の一般的な合成体系に関しては図７を参照されたい。
【０１３２】
実施例１：段階Ａ
【化３１】
Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ、蛇口）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ、ＡＣＳ試薬、ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））中の１０−クロロデカノール１（２０．０ｇ、１０３．７７ｍＭｏｌ、Ｓｕ：ラヴィアーナ（Laviana）（品番：Ｔ−１０９４００１））、ＮａＢｒ（８．３３ｇ、８０．９４ｍＭｏｌ、ＰＡ試薬、Ｓｕ：アクロス（Acros））、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（２１．１８ｇ、１５５．６６ｍＭｏｌ、ＡＣＳ試薬、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））、および２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（ＴＥＭＰＯ）（１６２ｍｇ、１．０４ｍＭｏｌ（純度９８％）、Ｓｕ：アクロス（Acros））の溶液に、一滴ずつＮａＯＣｌ（１００ｍｌ、１１５．１９ｍＭｏｌ、７．１１％ｗ／ｖ溶液、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を加えると同時に、１０℃未満の内部温度と機械的撹拌を維持した。ＮａＯＣｌの濃度を滴定により決定した。その反応進行をＧＣにより監視し、その出発アルコールのうち３Ａ％未満が残っている場合に完結したと見なした。５℃での２時間の撹拌の後に、水（６０ｍｌ、Ｈ２Ｏ、蛇口）をその反応混合物に投入してその反応を急冷し、必要に応じて含水ＮａＨＳＯ３（〜１．０ｍｌ、２．０Ｍ）を用いて残りのＮａＯＣｌを破壊した。残りのＮａＯＣｌをＫＩ−デンプン試験紙（Ｓｕ：フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific））で検査されたい。相分離の後に、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。その混合した有機層をＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）で洗浄した。その結果として生じた有機相を減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で〜５０ｍｌの体積に濃縮した。未使用のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）をそれに投入し、その後、減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で５０ｍｌの最終体積に濃縮した。この結果として生じた溶液の含水率をカール・フィッシャー法により検査し（必要に応じて繰り返す、ＫＦ：０．４％未満）、淡黄色の溶液をさらなる精製なしに用いた。ＧＣ：カラムＳＰ、出発状態：５０℃（１．０分）、その後１０℃／分の速度で２５０℃に上昇させ、１分にわたって２５０℃に保持される、Ｒｔ＝１０−クロロデカノール１に関して１１．８分、Ｒｔ＝１０−クロロデカナール２に関して１０．３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 9.77 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.43 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz, 2H), 1.77 (qn,
J = 7.5 Hz, 2 Hz), 1.63 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (br s, 8H)。
【０１３３】
実施例１：段階Ｂ
【化３２】
大気温度でＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ、１０３．７７ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ａから）中の１０−クロロデカナール２の溶液に、Ｎ２の厚い層の下で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．０４ｍＭｏｌ（９９％）、Ｓｕ：アクロス（Acros））およびオルト蟻酸トリエチル（１９ｍｌ、１１４．１５ｍＭｏｌ（９８％）、Ｓｕ：アクロス（Acros））を投入した。その反応をＧＣにより化合物２の消費に対して監視した（化合物２：ＧＣで２．０面積％未満）。大気温度での３時間の撹拌の後に、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）の溶液をその反応混合物に注ぎ込み、その反応を急冷した。相分離の後に、その水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。その混合した有機層をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。その結果として生じた有機相を減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で５０ｍｌの体積に濃縮した。未使用のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）をそれに投入し、その後、減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で５０ｍｌの最終体積に濃縮した。その含水率をカール・フィッシャー法により検査した（必要に応じて繰り返す、ＫＦ：０．４％未満）。その結果として生じた溶液を、恒量（〜２８ｇ）を生成するまで減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で濃縮した。結果として生じた淡黄色の油をさらなる精製なしに用いた。ＧＣ：カラムＳＰ、出発状態：５０℃（１．０分）、その後１０℃／分の速度で２５０℃に上昇させ、１分にわたって２５０℃に保持される、Ｒｔ：１０−クロロデカナール２に関して１０．３分、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカン３に関して９．９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 4.48 (t, J = 5.93, 1H), 3.6 (m, J = 7.03 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.8
Hz, 2H), 3.5 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.76 (qn, J = 6.85
Hz, 2H), 1.6 (m, J = 6.85 Hz, 2H), 1.4 (m, J = 6.85 Hz, 2H), 1.29 (br s, 10H), 1.20 (t, J = 7.03 Hz, 6H)。
【０１３４】
実施例１：段階Ｃ
【化３３】
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ、無水（９９．７％）、Ｓｕ：アクロス（Acros））中のリチウムアセチリド、エチレンジアミン錯体（１３．８ｇ、１３４．９０ｍＭｏｌ（９０％）、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））、およびＮａＩ（０．７８ｇ、５．１９ｍＭｏｌ（９９％超過）、Ｓｕ：アクロス（Acros））の薄黒い溶液に、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカン３（２７．４８ｇ、１０３．７７ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ｂから）を投入すると同時に、Ｎ２の厚い層の下で、反応温度を約３０℃に維持した。その添加漏斗をＤＭＳＯ（１５ｍｌ、無水、Ｓｕ：アクロス（Acros））で洗い流した。その溶液をＧＣにより化合物３の消費に対して監視した（化合物３：ＧＣで２．０面積％未満）。３０℃での４時間の撹拌の後に、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）をその反応混合物に投入し、その反応を急冷した。その水層をヘプタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。相分離の後に、その有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５２１の栓（１５ｇ、Ｓｕ：シグマ・アルドリッチ（Sigma−Aldrich））を通じて一つずつ濾過した。その混合した濾液をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）の溶液で洗浄した。ヘプタンを添加および除去することによって（ＫＦ＝〜０．２％となるまで必要に応じて繰り返す）、この有機溶液中の水を共沸蒸留により通常の状態で除去した。その結果として生じた溶液を減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で濃縮し、２４．６ｇの１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４を琥珀色の液体（段階ＡからＣにわたって、Ｃの後で、９３％の収率）として生じた。この物質をさらなる精製なしに用いた。ＧＣ：カラムＳＰ、Ｒｔ：１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカン３に関して１２．２分、１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４（５面積％未満）に関して１１．１分。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 4.48 (t, J = 5.60, 1H), 3.6 (m, J = 7.07 Hz, 2H), 3.5 (m, J = 7.07
Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 7.10, 2.80 Hz, 2H), 1.94 (t, J
= 2.60 Hz, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.52 (qn, J = 7.2 Hz,
2H), 1.4 (m, 2H), 1.29 (br s, 10H), 1.20 (t, J = 7.00
Hz, 6H)。
【０１３５】
実施例１：段階Ｄ
【化３４】
Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ、蛇口）中のＫＯＨ（８８．０ｇ、１．５７Ｍｏｌｅ、薄片、９０％超過、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））の溶液に、大気温度でＢｒ２（１７．５ｍｌ、３４０ｍＭｏｌｅ、試薬等級、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を投入した。気体分散用のフリット管を有するドレッシェル瓶（洗浄瓶）中のこの臭化／臭素酸カリウムの溶液を通じて、この水溶液の淡黄色が無色に変化するまで、大気温度で１−ブチン５ａ（５．４ｇ、９９．８３ｍＭｏｌ、９８％超過、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を泡立てた。その結果として生じた水溶液をＭＴＢＥ（２００ｍｌ、ＡＣＳ試薬、Ｓｕ：ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））で抽出した。水層および有機層の分離の後に、その有機溶媒（〜１７５ｍｌ）を通常の蒸留により除去し（蒸留物上端の温度：最大で６０℃、坩堝温度：〜８５℃）、ＭＴＢＥ中の１−ブロモブチン５ｂの淡黄色の溶液を生じた。ＧＣ：カラムＨＰ、均一濃度で３５℃（１０分）、Ｒｔ：４．９２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.22 (q, J = 7.50, 2H), 1.15 (t, J = 7.50 Hz, 3H)。
【０１３６】
実施例１：段階Ｅ
【化３５】
０℃でＭｅＯＨ（８０ｍｌ、試薬ＡＣＳ、Ｓｕ：ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））中の塩酸ヒドロキシルアミン（７．６ｇ、１１７．８ｍＭｏｌ、９９％、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））および塩化銅（Ｉ）（０．３９ｇ、３．９３ｍＭｏｌ、９７％、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））の懸濁液に、Ｎ２の厚い層の下で、ｎ−プロピルアミン（２０ｍｌ、２４３．２７ｍＭｏｌ、９８％、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を投入した。１５分の撹拌の後に、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４（１０ｇ、３９．３ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ｃから）の溶液を投入し、その添加漏斗をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で洗い流した。１５分の撹拌の後に、その結果として生じた透明な溶液を−２０℃に冷却した。ＭＴＢＥ（１０．７ｍｌ、４．４Ｍ、４７．２ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ｄから）中の１−ブロモブチン５ｂの溶液を３時間以内で一滴ずつ添加すると同時に、温度を−２０℃未満に維持した。その反応を１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４（ＧＣで３．０面積％未満）の消費に対して監視した。２時間後に、その結果として生じた反応混合物をヘプタン（３×２００ｍｌ）で直接的に抽出した。その抽出したヘプタン層をシリカゲルの当て物（１０ｇ、重力等級、Ｓｕ：シリサイクル（Silicycle））に通過させた。溶媒を減圧下で除去してジイン６を濃縮した（１０．５ｇ、８７％の収率、ＧＣで９７．８％の面積％）。この物質をさらなる精製なしに用いた。ＧＣ：カラムＳＰ、Ｒｔ：１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４（３面積％未満）に関して１１．１、Ｒｔ：１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジイン６に関して１６．８。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 4.48 (t, J = 5.85, 1H), 3.6 (m, J = 7.10 Hz, 2H), 3.5 (m, J = 7.10
Hz, 2H), 2.26 (m, J = 7.50 Hz, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4~1.25 (br , 12H), 1.20 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.50 Hz,
3H)。
【０１３７】
実施例１：段階Ｆ
【化３６】
ＴＨＦ（２０ｍｌ｛＋／−０．２ｍｌ｝、蒸留済み、Ｓｕ：ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））中のシクロヘキセン（１０．６ｍｌ、１０４．８４ｍＭｏｌ、９９％、Ｓｕ：ジェイスター・リサーチ（J−Star Research））の溶液に、〜５℃にてＮ２の厚い層の下でＤＥＡＮＢ（９．１ｍｌ、５１．３９ｍＭｏｌ、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を添加した。２時間の撹拌の後に、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジイン６（６．３ｇ、２０．５６ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ｅから）を投入すると同時に、温度を〜５℃に維持した。溶液を〜２．５時間にわたって〜５℃で透明になるまで監視した。溶液を４時間にわたって大気温度で撹拌した。その溶液をＧＣにより化合物６の消費に対して監視した（化合物６：ＧＣで２．０面積％未満）。氷酢酸（１５．０ｍｌ、２６１ｍＭｏｌ、ＡＣＳ等級、Ｓｕ：ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））を投入した。その溶液を大気温度での４時間の撹拌の後に無色になるまで監視した。含水硫酸（１００ｍｌ、４．０Ｍ、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を投入し、その結果として生じた溶液を６０℃で２時間にわたって撹拌した。大気温度に冷却した後に、その溶液をヘプタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。その混合した有機層をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍｌ、Ｓｕ：ジェイスター・リサーチ（J−Star Research））でそれぞれ洗浄した。未精製の生成物（９．５ｇ）を溶媒除去の後に得た。この粗生成物をヘプタン（１００ｍｌ）中に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で撹拌した。４時間の撹拌および相分離の後に、その有機層をシリカゲルの当て物（６．３ｇ、重力等級、Ｓｕ：シリサイクル（Silicycle））を通じて濾過し、濃縮して未精製の化合物７を生じた（５．４ｇ、８３％の収率）。真空蒸留により、１２９〜１３０℃／０．６５ｍｍＨｇで化合物７が生じた（１．５５ｇ、この段階に関して３２％の収率）。ＧＣ：カラムＳＰ、Ｒｔ：（１１Ｚ，１３Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アール７に関して１４．３分、図４で示されている１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジイン６（３面積％未満）に関して１６．８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 9.77 (t, J = 1.95 Hz, 1H), 6.23 (m, 2H), 5.44 (m, 2H), 2.42 (dt, J = 7.27, 1.80 Hz, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.63 (m, J = 7.35
Hz, 2H), 1.4~1.25 (broad, 12H), 1.00 (t, J = 7.50 Hz, 3H)。
【０１３８】
上記合成により得られた化合物７は、図５で示されているＧＣおよび１Ｈ ＮＭＲにより、標準のネーブルオレンジ虫のフェロモンの（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アール（ＣＡＳ番号：７１３１７−７３−２）と同一であると分かった。
【０１３９】
本発明は、様々な実施形態、好適な実施形態、特定の実施形態、特定の実施例、およびそれらの応用に関して記載されてきたものの、先述の詳細な記載により限定されるものとしてではなく、添付の請求項およびそれらの均等物により定義されるものとして本発明を理解されたい。当業者は、請求項で明記されている本発明の範囲から逸脱することなく、多数の修正および変化をそれらに対して行うことができるだろう。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１０月２２日に出願された、米国特許出願第１２／２５５，９５１号の特許協力条約出願であり、その明細書は参照により本明細書にて本出願により組み込まれる。
【０００２】
本発明の１つ以上の実施形態は、ネーブルオレンジ虫のフェロモンを合成するための組成物と方法、および害虫管理のためにそれらを用いるための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中の食糧生産の必要性が増大する際には、害虫防除の新たな形態の必要性も増大する。従来の殺虫剤の増加する使用により、抵抗性の害虫が誘発され、自然の生態がひどく変化し、かつ環境が損なわれる。この問題は、殺虫剤の使用なしに、害虫管理における革新的な方法をもたらしてきた。提示されてきた方法のうち１つは、昆虫性フェロモンの使用である（シャニ，Ａ．、「フェロモンを用いる統合害虫管理」、化学工学第２８号（３）、３０〜３５ページ（１９９８年）（Shani, A., “Integrated pest management
using pheromones,” Chemtech
28(3), pp.30−35 (1998)））。
【０００４】
性フェロモンは、生殖を行うために異性の種を引き付けるための、多くの昆虫の化学的伝達において用いられる。フェロモンは、４つの手段：監視、大量捕獲、引き付けて殺すこと、および伝達の撹乱つまり混乱を通じ、害虫防除に大いに有用である。「監視」法は害虫を中央領域に引き付け、それにより、殺虫剤の使用または不使用について十分に情報を得た上での決定を行うために、害虫集団の規模についての正確な情報を栽培者が得ることが可能になる。「大量捕獲」は害虫を共通領域に移動させて物理的に捕獲し、それにより、害虫の新たな世代の産出が妨げられる。「引き付けて殺すこと」は、害虫を中央に位置する容器に引き込んで殺虫剤により容器内で殺し、広い領域内で殺虫剤を散布する必要性を減らすことを可能にする。「伝達の撹乱」は、高濃度の性フェロモンが自然発生するフェロモンを遮るか昆虫内で受容体を飽和させ、自然な生殖手段の混乱および撹乱を引き起こすために起こり得る（シャニ（Shani）、１９９８年）。これらの手段の一つ一つのために、害虫の各個別の種は、巨大量を創出する際の代償に大幅に加わり得る、個々に適した組成物で処理される必要がある。
【０００５】
フェロモンは比較的に非毒性で環境的に持続性でない（自然界ですぐに分解する）と考えられ、害虫による抵抗性を引き起こさない。こうした性質により、それは殺虫剤の代用物として優れた選択肢になる。より環境に優しい害虫管理の必要性のために、その産業は、フェロモンのより効率的かつ費用効果的な生産方法を開発する一方で、その生産のためのより環境的に無害な方法を利用することに力を入れている。
【０００６】
木の堅果の生産の農業地帯におけるより蔓延する害虫のうち１つは、蛾類の鱗翅目：ネーブルオレンジ虫、アミエロイス・トランシテラ（Amyelosis transitella）として知られるメイガ類の幼虫である。木の堅果の産業は数十億ドル産業であるが、１％のみの耕作地が害虫防除のためにフェロモンを用いると試算している（シャニ（Shani）、１９９８年）。フェロモンを生産するための比較的に高い費用を伴い、経済的影響は、ネーブルオレンジ虫の性フェロモンを生産する効率的な方法を創出する強い必要性を引き起こす。
【０００７】
ネーブルオレンジ虫の主要な性フェロモンのうち１つが単離されており、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナール（ＨＤＡＬ）が分析される。このフェロモンおよび他のものが研究論文に記載されており、アンドウＩ型フェロモンに属する（アンドウ・Ｔ．他、「鱗翅目性フェロモン」、最新化学の話題第２３９号：５１〜９６ページ、２００４年（Ando T.et al., “Lepidopteran sex pheromones,” Top Curr Chem
239: 51−96, 2004））。ＨＤＡＬは、生体の蛾の交尾撹乱および監視に何らかの影響を及ぼすことに相関し得る、主要なフェロモンを結合するタンパク質（ＡｔｒａＰＢＰ）に結合するための高い親和性を有すると、他の研究論文で示されてきた（リール他、「ネーブルオレンジ虫における独特なフェロモン化学：新規の性誘引剤および行動拮抗薬」、自然科学協会第９２号：１３９〜１４６ページ（２００５年）（Leal et al., “Unusual pheromone
chemistry in the navel orangeworm: novel sex
attractants and a behavioral antagonist,” Naturewissenshaften 92:139−146 (2005)））。
【０００８】
ＨＤＡＬの合成の方法は、少なくとも７つの段階の方法を記載した１９８０年の刊行物に記載された（ソネット，Ｐ．Ｅ．およびＲ．Ｒ．・ヒース、「（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサジエナールの立体特異的合成、ネーブルオレンジ虫の雌性フェロモン、アミエロイス・トランシテラ、（鱗翅目：メイガ科）」、化学生態学誌第６号、２２１〜２２８ページ、１９８０年（Sonnett, P.E. and R.R. Heath, “Stereospecific synthesis of (Z,Z)−11,13−hexadienal, a Female Sex Pheromone of the Navel Orangeworm,
Amyelosis transitella, (Lepidoptera:Pyralidae)” Journal
of Chemical Ecology, 6,221−228, 1980））。米国特許第４，１９８，５３３号および第４，２２８，０９３号は、同様の７つ以上の反応段階の方法を記載している。フェロモンを作り出す工程において産業が直面する問題のうちいくつかは、毒性試薬の使用、市場で入手可能な精製された出発物質の欠如、および工程中の非効率性を含む。ネーブルオレンジ虫のフェロモンを合成するための、新しくかつより良い方法の必要性がある。
【０００９】
本特許出願の時点において知られている限りでは、害虫防除における使用のためにネーブルオレンジ虫のフェロモンの合成組成物を作り出すための、本明細書における改善された方法は記載されていない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の１つ以上の実施形態は、減った数の現在用いられている７つの合成段階を用いる、ネーブルオレンジ虫の性フェロモンを合成するための、新規でかつ改善された方法である。他の恩恵の中でも、こうした新規のフェロモンの合成経路は、反応体および中間体の安定性を改善している。
【００１１】
従って、本発明の１つ以上の実施形態は、ハロ置換アルキルアルコール等の出発物質を含む、様々な中間体および最終生成物を形成するための方法を提供する。この出発物質から、一つの段階は、ハロ置換アルカナールを形成することを含む。別の段階は、ハロ置換ジアルコキシ置換アルキルを形成することを含む。別の段階は、ジアルキルオキシ置換アルキニルを形成することを含む。さらに別の段階は、ハロ置換アルキニルを形成することを含む。別の段階は、ジアルコキシ置換ジイニルを形成することを含む。最終段階は、最終フェロモンを形成することを含む。
【００１２】
本発明の他の実施形態では、中間生成物を反応させて最終フェロモン生成物を形成する方法が提供される。出発物質に関する段階は、次の中間生成物を形成する酸化である。別の段階は、次の中間生成物を形成するＯ−アルキル−Ｃ−アルコキシの付加である。別の段階は、次の中間生成物を形成するアルキニル脱ハロゲン化である。さらに別の段階は、次の中間生成物を形成するハロゲン化である。別の段階は、次の中間生成物を生成する酸化的付加および還元的脱離の循環を行うことである。そして、最終段階は、フェロモンのシス−シス異性体を形成する還元および加水分解である。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールを形成し、７つ未満の段階で中間生成物を利用する方法を提供する。本実施形態における出発物質は、１０−クロロデカン−１−オールを利用する。次の段階は、１０−クロロデカナールを利用する。別の段階は、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンを利用する。別の段階は、ブト−１−インを利用する。さらに別の段階は、１２，１２−ジエトキシドデス−１−インおよび１−ブロモブト−１−インを両方とも利用する。別の段階は、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを利用して最終フェロモンを形成する。
【００１４】
本発明の他の実施形態は、様々な試薬を利用して（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールを形成する方法を提供する。従って、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（ＴＥＭＰＯ）、酢酸エチル、および次亜塩素酸ナトリウムといったこれらの試薬が、最初の段階のための出発物質に用いられる。次の段階は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物およびオルト蟻酸トリエチルを利用して、次の中間生成物を形成する。別の段階は、リチウムアセチリド、エチレンジアミン錯体、およびジメチルスルホキシド中のヨウ化ナトリウムといった試薬を利用して、別の中間生成物を形成する。別の段階は、追加的に臭化物を有する水中の水酸化カリウムといった試薬を利用して、反応体を形成する。さらに別の段階は、塩酸ヒドロキシルアミン、メタノール中の塩化銅（Ｉ）を含み、かつｎ−プロピルアミンを追加され、さらに別の中間生成物を形成する。最終段階は、シクロヘキセンおよびテトラヒドロフラン中のボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（ＤＥＡＮＢ）、氷酢酸、ならびに、水性硫酸またはテトラフルオロホウ酸金属の錯体類の何れかといった試薬を利用する。
【００１５】
本発明の他の実施形態は、６つ未満の合成段階の方法を利用することにより、ネーブルオレンジ虫のフェロモンの安定異形、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールを形成することを提供する。同様に、その実施形態は、出発物質、好ましくは１０−クロロデカン−１−オールに酸化を行い、アルデヒドを形成するための方法を提供する。別の段階は、Ｃ−アルキオキシ−Ｏ−アルキルの付加手順を利用することによりアルデヒドを保護する。この中間生成物から、その化合物は、求核付加の使用により、末端アルキン、好ましくは、２，４−ヘキサジイン等の内部アルキンから随意に形成された１，３−ヘキサジインと反応し、次の中間生成物、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを形成する。この化合物は、その後、その方法におけるさらなる反応を経て、ジイン部分を立体特異的に減らしかつアルデヒドを脱保護し、最終フェロモンを作り出す。末端アルキンを形成する随意の段階を用いることは意図されていないが、５つ未満の合成段階の方法を可能にする市販の化合物を利用することが意図されている。
【００１６】
本発明の実施形態は、エーテル中のナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類の試薬を利用し、内部アルキンを末端アルキンに随意に再配列し、次の中間生成物を形成する段階を提供する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナール、ネーブルオレンジ虫の性フェロモンを形成するための合成試薬、出発物質、方法、および装置を全て利用する合成キットを提供する。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本開示に鑑みて、当該技術分野における通常の技術を有する者により容易に想到されることになる。
【００１９】
本発明の上記または他の態様、特徴、および利点は、下記の図面と併せて提示されている、その下記のより具体的な記載からより明白となることになる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ネーブルオレンジ虫の性フェロモンを作り出すための合成法の概説された反応体系である。段階Ｂの後、その反応体系は２つの別の経路に分散する。丸括弧内の番号は、それに直接に隣接する化学式を指定する。丸括弧内の文字は、それに矢印が伴う反応段階を指定する。
【図２】図１で示される合成法の概説された反応体系であり、体系１ａとも命名される経路Ｉである。
【図３】図１で示される合成法の概説された反応体系であり、体系１ｂとも命名される経路ＩＩである。
【図４】実施例１の化合物７、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールのＧＣクロマトグラフである。
【図５】参照基準、（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエナールのＧＣクロマトグラフである。
【図６】酸化的付加および還元的脱離の反応の概略図表である。
【図７】実施例１に関する合成体系である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
合成フェロモン組成物がここで記載されることになる。下記の例示的な記載において、本発明の実施形態のより徹底した理解を与えるために、多数の特定の詳細が説明される。しかしながら、本明細書で記載されている特定の詳細の全ての態様を組み込むことなく本発明を実施することができることが、通常の技術を有する熟練工にとって明白となることになる。他の例では、当該技術分野における通常の技術を有する者に十分に知られている特定の特徴、分量、または測定結果は、本発明を曖昧にしないように詳細に記載されていない。読者は、本発明の実施例が本明細書で説明されているが、請求項、および任意の均等物の全範囲が本発明の境界範囲を定義するものであることに留意するべきである。
【００２２】
本発明の実施は、他に示されない限り、当該技術分野の技術の範囲内にある化学の従来法を使用することになる。このような技術、方法、反応、および同様のものは、上級有機化学：反応、機構、および構造、ジェリー・マーチ編、第４版（ニューヨーク、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９８５年）（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
structure, Ed. Jerry March 4th ed.
(New York, John Wiley and sons, 1985)）、および、有機化学の技術および実験、アディソン・オールト、第５版（大学出版局、１９９８年）（Techniques and Experiments for Organic Chemistry , Addison Ault, 5th
ed. (University press, 1998)）等の文献で十分に説明されている。
【００２３】
本明細書で引用されている全ての刊行物および特許および特許出願は、参照により全体として本明細書により組み込まれる。
【００２４】
本明細書および添付の請求項で用いられる際に、単数形「一」、「一つ」、および「その」は、本内容が他に明らかに規定しない限り、複数形の参照物を含む。
【００２５】
その様々な形態における単語「好ましくは」の使用は読み易さのためであり、それ以上に請求項の内容として読み取るように用いられるべきでない。
【００２６】
本発明および実施形態を記載する際に、下記の用語が使用されることになり、以下に示されるように定義されるように意図されている。任意の用語が十分に定義されていない場合、その時、当該技術分野で用いられる際の通常の用法が専門用語の理解のあらゆる欠落を埋めることになる。
【００２７】
用語「置換」は、一つの部分内にある一つの原子または原子団の、別の原子または原子団による交換である。
【００２８】
用語「置換された」は、特定の基または部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を全く有しないことを意味する。用語「随意に置換された」は、特定の基が非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されることを意味する。本発明の化合物において、ある基が「非置換」であると言われるか、または、化合物中の全ての原子の原子価を恐らく満たすことになるより少ない基で「置換」される場合、このような基における残りの原子価が水素により満たされることを理解されたい。例えば、末端エチル基が１つのさらなる置換基で置換される場合、当該技術分野における通常の技術を有する者は、このような基が炭素原子上に残された４つの開位置を有することを恐らく理解することになる。（８つの初期位置、Ｃ−Ｃ結合のために２つを引き、それに化合物の残部が結合される１つを引き、一つのさらなる置換基を引き、４つの開位置を残す）。同様に、本化合物中のエチル基が「二置換」されると言われる場合、当該技術分野における通常の技術を有する者は、末端エチル基が炭素原子上に残された３つの開位置を有することを意味すると恐らく理解することになる。
【００２９】
用語「還元」は、還元体または原子が電子を得る際に、電子の転換が全くない場合があるにもかかわらず、最終生成物または原子の酸化容量を減少させることである。例えば、単純反応において下記のようになる：
【化１】
この例では、ＲおよびＲ’はアルキルであり、Ｈは一般的な還元剤である。
【００３０】
用語「酸化」は、酸化体または原子が電子を失う際に、電子の転換が全くない場合があるにもかかわらず、最終生成物または原子の酸化容量を増加させることである。例えば、単純反応において下記のようになる：
【化２】
この例では、ＲおよびＲ’はアルキルであり、Ｏは一般的な酸化剤である。
【００３１】
用語「ＴＥＭＰＯ酸化」は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシを安定ニトロキシルラジカルとして利用しており、これは酸化反応において触媒としての役割を果たす。それは、クロム系試薬の良い代用物である環境的に無害な反応を可能にする。ＴＥＭＰＯ酸化の一例は、金属ハロゲン化物、酢酸金属、およびハロゲン化金属が、制御された濃度に保たれ、かつ大気温度より低い温度で３時間未満にわたって撹拌される状態で、出発物質と混合された触媒であるだろう。
【００３２】
用語「ハロゲン化」は、アルキル基の分子ハロゲンとの反応である。アルキル基中の一つの水素原子は、一つのハロゲン原子により置換される。ハロゲンを水素または炭素−アルキル基の一部分と交換するような置換を逆転させることは、「脱ハロゲン化」と称される。ハロゲン化の例に関しては、単純反応において下記のようになる：
【化３】
【００３３】
この例に関しては、Ｒはアルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
【００３４】
脱ハロゲン化（アルキル脱ハロゲン化）の例に関しては、下記のようになる：
【化４】
【００３５】
この例に関しては、ＲおよびＲ’はアルキルであり、Ｘはハロゲンである。
【００３６】
名前付きの「カディオ・ホトキェヴィチ」反応は、末端アルキンの銅（Ｉ）触媒カップリングと、非対称ジイニルへの接触を提供するハロゲン化アルキニルとを利用する（カディオ、Ｐ．；ホトキェヴィチ，Ｗ．、アセチレン類の化学、ウィーヘ，Ｈ．Ｇ．編；マルセル・デッカー：ニューヨーク、１９６９年；５９７〜６４７ページ（Cadiot, P.; Chodkiewicz, W.
Chemistry of Acetylenes; Viehe, H. G., Ed.;
Marcel Dekker: New York, 1969; pp 597−647））。その反応の一例は、この単純な体系にある：
【化５】
この例において、ＲおよびＲ’はアルキル基である。
【００３７】
用語「酸化的付加」は、シグマ結合の金属への付加がある場合に、触媒された遷移金属類の有機金属反応において用いられる。その金属の酸化状態は＋２に変化する。概略的な例に関する図６を参照されたい。この例では、ＲおよびＲ’はアルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
【００３８】
触媒された遷移金属類の有機金属反応において用いられる用語「還元的脱離」は、酸化的付加の逆であり、そこで、最初の有機金属錯体を再形成するシグマ結合の解離がある。その金属の酸化状態は−２に変化する。概略的な例に関する図６を参照されたい。この例では、ＲおよびＲ’はアルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
【００３９】
用語「付加」は、それにより（例えば）一対の電子が二重結合から除去され、かつ新たな基を分子に付着させるために用いられる反応を経ることができる二重結合を有する不飽和分子を指すために用いられる。例えば、Ｏ−アルキル−Ｃ−アルコキシの付加は、この単純な例でのように、アルデヒドをアセタールに変換する（本明細書ではアセタール化とも呼ばれる）：
【化６】
この例において、ＲおよびＲ’はアルキル基である。
【００４０】
用語「求核付加」は、化学化合物のπ結合が求核体の付加による２つの新たな共有結合の創出により除去される付加反応である。その求核体は、陰イオンでも、陽子等の求電子体を求める自由電子でもよい。例えば、下記の反応がある：
【化７】
ＲおよびＲ’はアルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
この例では、アセチリド陰イオンが強力な求核体であるので、ハロゲン化物イオンを第一級ハロゲン化アルキルから転移させ、置換ジアルキニルを生成物として生じる場合がある。
【００４１】
異性化とも呼ばれる三重結合の転移再配列は、それにより１つの分子が全く同じ原子を有する別の分子に変換されるが、これらの原子が再配列される過程である。その異性化が分子内で起こる場合、分子の炭素骨格が再配列されて最初の分子の構造異性体を生じる、有機反応である再配列反応と見なされる。例えば、下記の反応がある：
【化８】
【００４２】
用語「加水分解」は、２つの分子断片が生成された各水分子に接合される反応、「濃縮」の逆つまり反対として用いられる。従って、その２つの分子断片は通常酸の存在下で水と反応し、その断片を別個の断片に分割する。一つの単純な例は、
【化９】
である。
この例において、ＲおよびＲ’はアルキルである。
【００４３】
用語「シス」（Ｚ）および「トランス」（Ｅ）は、Ｃ＝Ｃ部分に関連する構成を有する幾何立体異性体とも呼ばれる。命名法においてＺとしても知られる「シス」は、２−ブテンの例で見られるように、その平面の同一側にある置換炭素の構成要素を有するように、幾何平面上の炭素を構成する。例えば、下記のものである：
【化１０】
【００４４】
反対に、命名法においてＥとしても知られる「トランス」は、トランス−２−ブテンの例で見られるように、その平面の反対側にある置換炭素の構成要素を有するように、幾何平面上の炭素を構成する。例えば、下記のものである：
【化１１】
【００４５】
用語「環境的に無害な」は、環境に対してそれほど負荷を引き起こさない合成反応において、化学物質を用いることを指す。これは、物理的環境、個人の労働環境、および同様のものを含むが、それらに限定されない。例えば、物理的環境に関しては、重金属の有害廃棄物処理および個人の労働環境、労働者により使用または創出された毒性化学物質への曝露、または臭気濃度の閾の不快さにおける問題点がある。
【００４６】
用語「大気温度」は、いかなる異常な熱源も加えられない状態で、通常は２０℃および２７℃の温度の間で行われる工程の周辺における、空気およびまたは環境の常温である。
【００４７】
用語「出発物質」は、各反応段階で反応体であるように用いられる化合物である。意味を成す場合、これを中間生成物と相互交換可能に用いることができる。例えば、化合物がそれに対する反応を受けている場合、それは反応体かつ出発物質である。化合物が反応の結果である場合、それは出発物質でないが、後続の反応段階で用いられる場合に出発物質となる場合があるだろう。
【００４８】
用語「保護基」は、多段階有機合成の後続の化学反応において化学選択性を得るための、官能基部分の化学修飾である。反対に、保護基が除去されて官能基を活性化することを可能にする場合、これは脱保護と呼ばれる。例えば、非保護アルデヒドを修飾することができるだろう後続の合成段階においてアルデヒドが合成修飾に使用可能でないように、末端アルデヒドを有する化合物はアセタールに変換される。後続の合成段階の後に、アセタールはまた末端アルデヒドに変換され、官能基として使用可能である。
【００４９】
用語「オキシ」または「オキソ」は、酸素、または、酸素の置換基を有する部分である。
【００５０】
用語「ハロ」および／または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００５１】
用語「ハロゲン化物」は二元化合物であり、その中で１つの部分はハロゲン原子であり、他の部分はハロゲンより小さい電気陰性である元素またはラジカルであり、フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物になる。
【００５２】
用語「アセタール」は、アルコキシ部分のように、２つの単結合酸素と置換される炭素原子を指す。
【００５３】
用語「アルデヒド」は、水素原子に結合され、かつ酸素原子に二重結合された末端炭素原子を指す。
【００５４】
用語「アルキル」は、１個から１６個までの炭素原子の直鎖基および分岐鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。（Ｃ１からＣ６までの）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、および同様のものが挙げられる。
【００５５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する２個から１６個までの炭素を含むアルキル部分を意味する。このような基における炭素−炭素の二重結合は、結果的に安定化合物をもたらすことになる２個から１６個までの炭素鎖に沿ういかなるところにもあり得る。このような基は、前記アルケニル部分のＥ異性体およびＺ異性体を両方とも含む場合があるだろう。このような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５６】
本明細書で用いられる際に、用語「アルキニル」は、２個から１６個までの炭素原子を含み、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基における炭素−炭素の三重結合は、結果的に安定化合物をもたらすことになる２個から１６個までの炭素鎖に沿ういかなるところにもあり得る。「内部アルキニル」は、三重結合された炭素対が、炭素鎖の端でない、炭素鎖上のどこかの位置で見つかる場合である。反対に、「末端アルキニル」は、三重結合された炭素対が炭素鎖の端で見つかる場合である。このような基の例としては、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
用語「アルカナール」は、末端上にアルデヒドを有する２個から１６個の炭素を含むアルキル部分を意味する。
【００５８】
用語「アルケナール」は、末端上にアルデヒドを有する２個から１６個の炭素を含むアルケニル部分を意味する。
【００５９】
本明細書で用いられる際に、用語「ジイニル」は、４個から１６個までの炭素原子を含み、かつ、少なくとも２つの炭素−炭素の三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基における炭素−炭素の三重結合は、結果的に安定化合物をもたらすことになる４個から１６個までの炭素鎖に沿ういかなるところにもあり得る。
【００６０】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いられる際に、Ｏ−アルキル基が、１個から１６個までの炭素原子を含有し、かつ直線状、分岐状、または環状である、前記アルキル基を意味する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
用語「シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つのＣ＝Ｃの二重結合を伴う合計で５個から８個の炭素環原子を有する、不飽和で単環式の環構造を意味する。このような基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
本発明の１つ以上の実施形態によれば、ネーブルオレンジ虫のフェロモンのための合成の方法が図１、体系１に示されている。図２、概して体系１の経路Ｉを辿る体系１ａに示される本発明の実施形態によれば、段階Ａは化学式１、
【化１２】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｂは化学式２、
【化１３】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｃは化学式３、
【化１４】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｄは化学式５ａ、
【化１５】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｅは化学式４、
【化１６】
の化合物を用い、かつ、化学式５ｂ、
【化１７】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｆは化学式６、
【化１８】
の化合物を用いる反応であり、化学式７、
【化１９】
の最終化合物を形成し、式中、ＸおよびＸ’はハロゲンであり、Ｙは−ＯＨであり、Ｙ’は＝Ｏであり、Ｒ１は［−ＣＨ２−］ｍ、アルキルであり、Ｒ２およびＲ４は−Ｃ≡ＣＨ、アルキニルであり、Ｒ３はＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−、アルキルであり、Ｒ５は［−Ｃ≡Ｃ−］ｐ、アルキニルであり、Ｒ６は［−Ｃ≡Ｃ−］ｑ、アルキニルであり、Ｒ７は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−、アルケニル、Ｒ８であり、Ｗは−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、Ｒ８は、
【化２０】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、ｍは独立して５、６、７、８、９、１０、１１、１２であり、ｎは独立して１、２、３であり、ｐは独立して１、２であり、ｑは独立して１、２である。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、Ｘが塩素であり、Ｘ’が臭素であり、Ｒ１が［−ＣＨ２−］ｍであり、Ｒ２が−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ３がＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−であり、Ｒ４が−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５が［−Ｃ≡Ｃ−］ｐであり、Ｒ６が［−Ｃ≡Ｃ−］ｑであり、Ｒ７がＲ８であり、Ｒ８が、
【化２１】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、Ｗが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、ｍが１０であり、ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが２である場合である。
【００６４】
図２の体系１ａ、および図３の体系１ｂの段階は同様の重複する段階を有するため、それらの段階は、合成経路を辿りやすいように同様の文字付けおよび番号付けを与えられている。２つの経路が他の文字および番号を分岐させるところは、段階のそれらの順序を示すために用いられる。アルファベット順および番号順は、示されている体系において意味を成す場合に用いられることになるが、その経路において見られるように、必ずしも通常のアルファベット順または番号順にはない。概して体系１の経路ＩＩを辿る図３の体系１ｂで示されている本発明の実施形態によれば、段階Ａは化学式１、
【化２２】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｂは化学式２、
【化２３】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｇは化学式８ａ、
【化２４】
の化合物を用いる随意の反応であり、段階Ｈは化学式３、
【化２５】
の化合物、および化学式８ｂ、
【化２６】
の化合物を用いる反応であり、段階Ｆは化学式６、
【化２７】
の化合物を用いる反応であり、化学式７、
【化２８】
の最終化合物を生成し、式中、Ｘはハロゲンであり、Ｙは−ＯＨであり、Ｙ’は＝Ｏであり、Ｒ１は［−ＣＨ２−］ｍ、またはアルキルであり、Ｒ３はＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−、またはアルキルであり、Ｒ５は［−Ｃ≡Ｃ−］ｐ、またはアルキニルであり、Ｒ６は［−Ｃ≡Ｃ−］ｑ、またはアルキニルであり、Ｒ７は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−、アルケニル、またはＲ８であり、Ｗは−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ３、または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、Ｒ８は、
【化２９】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、Ｒ９は−ＣＨ３、またはアルキルであり、Ｒ１０は≡Ｃ（−）、炭素アニオン、または脱陽子付加炭素であり、Ｍはナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム等の、しかしそれらに限定されない金属であり、そこで、ＭおよびＲ１０は共に塩を形成する場合があり、ｍは独立して５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、ｎは独立して１、２、または３であり、ｐは独立して１または２であり、ｑは独立して１または２である。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、Ｘが塩素であり、Ｒ１が［−ＣＨ２−］ｍであり、Ｒ２が−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ３がＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−であり、Ｒ５が［−Ｃ≡Ｃ−］ｐであり、Ｒ６が［−Ｃ≡Ｃ−］ｑであり、Ｒ７がＲ８であり、Ｗが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、Ｒ８が、
【化３０】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、Ｒ９が−ＣＨ３であり、Ｒ１０が≡Ｃ（−）であり、Ｍがナトリウムであり、ｍが１０であり、ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが２である場合である。
【００６６】
本発明の他の実施形態は、下記の段階において記載されている。
【００６７】
体系１：段階Ａ：
本発明の実施形態に係る、図１の体系１に示される合成の方法において、一般的に知られかつ通常得られる化学式（１）の化合物は、好ましくは酸化反応を用いて、最も好ましくはＴＥＭＰＯ酸化を用いて反応し、化学式（２）の化合物を形成する。化学式（１）の化合物は、好ましくはハロ置換アルキルアルコール、最も好ましくは１０−クロロデカン−１−オールであり、化学式（２）の化合物は、好ましくはハロ置換アルカナール、最も好ましくは１０−クロロデカン−１−アールである。
【００６８】
本発明の実施形態に係る、体系１−段階Ａに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。最も好ましくは、その希釈剤は酢酸エチルである。
【００６９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、例えば、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、およびヨウ化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ類、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、または酢酸カリウム等の酢酸金属類、好ましくは酢酸ナトリウム、ならびに、次亜塩素酸アルカリ金属類、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。
【００７０】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａに示される合成の方法は、好ましくは触媒、好ましくは環式ニトロシル第三級アミン類、最も好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシを用いて実行される。
【００７１】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、０℃と３５℃との間で、好ましくは５℃と１０℃との間で、その段階を実行することができる。
【００７２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【００７３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ａにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬のうち１つまたは２つを僅かに超過または不足して有することが可能である。その触媒は、概して、反応に必要であるようなより低いモル量にある。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【００７４】
体系１：段階Ｂ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１に示される合成の方法において、化学式（２）の化合物は、好ましくはアルキル化反応、最も好ましくはＯ−アルキル−Ｃ−アルコキシ付加反応、特に好ましくはアセタール化反応を用いて反応し、化学式（３）の化合物を形成する。化学式（２）の化合物は、好ましくはハロ置換アルカナール、最も好ましくは１０−クロロデカン−１−アールであり、化学式（３）の化合物は、好ましくはハロ置換ジアルコキシ置換アルキル、最も好ましくは１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンである。
【００７５】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。好ましくは、酢酸エチルの希釈剤である。
【００７６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール、アセトアルデヒドジメチルアセタール、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリアルキル類等のアセタール類、最も好ましくはオルト蟻酸トリエチル、ならびに、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール等のアルコール類である。
【００７７】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂに示される合成の方法は、好ましくは酸触媒、好ましくはメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、最も好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて実行される。
【００７８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、０℃と６０℃との間で、好ましくは１５℃と２５℃との間で、最も好ましくは大気温度で、その段階を実行することができる。
【００７９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｂに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【００８０】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１−段階Ｂにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬を僅かに超過または不足して有することが可能である。その触媒は、概して、反応に必要であるようなより低いモル量にある。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【００８１】
体系１：経路Ｉ、段階Ｃ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法において、化学式（３）の化合物は、好ましくはアルキル化反応、より好ましくはアルキニルの脱ハロゲン化反応を用いて反応し、化学式（４）の化合物を形成する。経路Ｉの実施形態は、体系１ａとも呼ばれる。化学式（３）の化合物は、好ましくはハロ置換ジアルコキシ置換アルキル、最も好ましくは１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンであり、化学式（４）の化合物は、好ましくはジアルコキシ置換アルキニル、最も好ましくは１２，１２−ジエトキシドデス−１−インである。
【００８２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。最も好ましくは、ジメチルスルホキシドの希釈剤を用いる。
【００８３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、有機金属アセチリド錯体類、好ましくはリチウムアセチリド、ナトリウムアセチリド、およびカリウムアセチリドの錯体、最も好ましくはリチウムアセチリド、エチレンジアミンの錯体である。
【００８４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法は、好ましくは触媒、最も好ましくはハロゲン化金属、特に好ましくはヨウ化ナトリウムを用いて実行される。
【００８５】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、１０℃と６０℃との間で、好ましくは２０℃と４０℃との間で、最も好ましくは３０℃で、その段階を実行することができる。
【００８６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【００８７】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく９０％より大きく、非常に特に好ましくは９３％より大きいだろう。
【００８８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｃにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬を僅かに超過または不足して有することが可能である。その触媒は、概して、反応に必要であるようなより低いモル量にある。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【００８９】
体系１：経路Ｉ、段階Ｄ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１に示される合成の方法において、化学式（５ａ）の化合物は、好ましくは置換反応、最も好ましくはハロゲン化を用いて反応し、化学式（５ｂ）の化合物を形成する。化学式（５ａ）の化合物は、好ましくはアルキニル、最も好ましくはブト−１−インであり、化学式（５ｂ）の化合物は、好ましくはハロ置換アルキニル、最も好ましくは１−ブロモブト−１−インである。
【００９０】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。好ましくは、その希釈剤は水である。
【００９１】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、最も好ましくは水酸化カリウム、ならびに、塩素、ヨウ素、および臭素等のハロゲン類、好ましくは臭素または塩素、最も好ましくは臭素である。
【００９２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、１０℃と８５℃との間で、好ましくは１５℃と２５℃との間で、最も好ましくは大気温度で、その段階を実行することができる。
【００９３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【００９４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｄにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、ハロゲン含有試薬を僅かに超過または不足して、かつ水酸化金属を大いに超過して有することが可能である。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【００９５】
体系１：経路Ｉの段階Ｅ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法において、化学式（５ｂ）の化合物は、好ましくは酸化的付加および還元的脱離の循環、最も好ましくはカディオ・ホトキェヴィチ反応を用いて化学式（４）の化合物と反応し、化学式（６）の化合物を形成する。化学式（５ｂ）の化合物は、好ましくはハロ置換アルキニル、最も好ましくは１−ブロモブト−１−インであり、化学式（４）の化合物は、ジアルコキシ置換アルキニル、最も好ましくは１２，１２−ジエトキシドデス−１−インである。化学式（６）の化合物は、好ましくはジアルコキシ置換ジイニル、最も好ましくは１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインである。
【００９６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類も挙げられる。好ましくは、メタノールおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの希釈剤である。
【００９７】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、Ｎ−メチルヒドロキシルアミンまたはＮ−エチルヒドロキシルアミン等のモノアミン類（第一級つまりアルキルヒドロキシルアミン類）、最も好ましくは塩酸ヒドロキシルアミン、ならびに、エチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン等の塩基アルキルアミン類、好ましくはｎ−プロピルアミンである。
【００９８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法は、好ましくは触媒、最も好ましくはハロゲン化金属、特に好ましくは塩化銅（Ｉ）を用いて実行される。
【００９９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、−４０℃と２５℃との間で、好ましくは０℃と−２０℃との間で、最も好ましくは約０℃および約−２０℃で、その段階を実行することができる。
【０１００】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【０１０１】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉ−段階Ｅにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質に対してモル量が超過している。その触媒は、概して、反応に必要であるようなより低いモル量にある。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。
【０１０２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路Ｉの段階Ｅの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく約７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく８７％より大きいだろう。
【０１０３】
体系１：経路ＩＩの段階Ｇ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇに示される合成の方法においては、化学式（８ｂ）の化合物の市販性に基づく、本発明の実施形態に係る随意の段階、その合成の必要、および同様のものがある。経路ＩＩの実施形態は、体系１ｂとも呼ばれる。化学式（８ａ）の化合物は、好ましくは三重結合の転移再配列反応、最も好ましくは異性化を用いて反応し、化学式（８ｂ）の化合物を形成する。化学式（８ａ）の化合物は、好ましくは内部アルキン、最も好ましくは２，４−ヘキサジインであり、化学式（８ｂ）の化合物は、末端アルキン、最も好ましくは１，３−ヘキサジインである。
【０１０４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。最も好ましくは、エーテルの希釈剤を用いる。
【０１０５】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、アルカリ金属アミド類の強塩基類、ナトリウムアミド、およびカリウム３−アミノプロピルアミド等の塩基類、好ましくはナトリウムアミドである。
【０１０６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、−１０℃と５０℃との間で、好ましくは０℃と２０℃との間で、最も好ましくは１０℃で、その段階を実行することができる。
【０１０７】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩ−段階Ｇに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【０１０８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく約７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく９０％より大きいだろう。
【０１０９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｇにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬を僅かに超過または不足して有することが可能である。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（Ｃ．Ａ．ブラウンおよびＡ．ヤマシタ（１９７５年）、「有機反応における水素化塩水類および超塩基類、ＩＸ、アセチレンジッパー、アルキン類のカリウム３−アミノプロピルアミドとの格別に容易な反熱力学的多位置型異性化」、米国化学会誌第９７号（４）：８９１〜８９２ページ（C. A. Brown and A. Yamashita (1975). "Saline hydrides and superbases in organic reactions. IX. Acetylene zipper.
Exceptionally facile contrathermodynamic multipositional isomerization of
alkynes with potassium 3−aminopropylamide".
J. Am. Chem. Soc. 97 (4): 891−892）を参照されたい）。
【０１１０】
体系１：経路ＩＩの段階Ｈ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈに示される合成の方法においては、化学式（３）の化合物は、好ましくは求核付加反応を用いて化学式（８ｂ）の化合物と反応し、化学式（６）の化合物を形成する。その反応は、段階Ｇの反応とその場で随意に行われる。化学式（３）の化合物は、好ましくはハロ置換ジアルコキシ置換アルキル、最も好ましくは１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンであり、化学式（８ｂ）の化合物は、好ましくは末端アルキニル、最も好ましくは１，３−ヘキサジインであり、化学式（６）の化合物は、好ましくはジアルコキシ置換ジイニル、最も好ましくは１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインである。
【０１１１】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。好ましくはアンモニアの希釈剤を用い、最も好ましくはエーテルの希釈剤を用いる。
【０１１２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、アルカリ金属アミド類の強塩基類、ナトリウムアミド、リチウムアミド、カリウムアミド、マグネシウムアミド、およびカリウム３−アミノプロピルアミド等の塩基類、好ましくはナトリウムアミドである。
【０１１３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、−１０℃と５０℃との間で、好ましくは０℃と２０℃との間で、最も好ましくは１０℃で、その段階を実行することができる。
【０１１４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【０１１５】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく約７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく８５％より大きいだろう。
【０１１６】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の経路ＩＩの段階Ｈにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質とほぼ当モル量にある。しかしながら、その試薬を僅かに超過または不足して有することが可能である。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される。
【０１１７】
体系１：段階Ｆ
本発明の実施形態に係る、図１の体系１に示される合成の方法においては、化学式（６）の化合物は、好ましくは還元反応および加水分解反応、より好ましくはアルキン還元およびアセタール加水分解を用いて反応し、化合物（７）を形成する。化学式（６）の化合物は、好ましくはジアルコキシ置換ジイニル、最も好ましくは１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインであり、化学式（７）の化合物は、好ましくはネーブルオレンジ虫の性誘引フェロモン、最も好ましくはそのフェロモンのシス−シス異性体、特に好ましくは（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールである。
【０１１８】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｆに示される合成の方法は、様々な希釈剤を用いて実行される。適切な希釈剤は、実質的に全ての不活性有機溶媒である。これらのものとしては、好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびｏ−ジクロロベンゼン等の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、および随意にハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、グリコールジメチルエーテルとジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ならびに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドも挙げられる。好ましくは、その希釈剤はテトラヒドロフランである。
【０１１９】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｆに示される合成の方法は、様々な試薬を用いて実行される。反応中において適切な試薬は、２−メチルプロペン、２−ブテン、２−メチルブテン等のアルケン類、ならびに、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、およびシクロオクテン等のシクロアルケニル類、最も好ましくはシクロヘキセン、ボラン−ＴＨＦ、ボラン−硫化メチル、およびボラン−アミンの錯体を含む、ボラン錯体類等の有機金属錯体類、好ましくはボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、蟻酸、トリフルオロ酢酸、および酢酸等の弱酸、好ましくは氷酢酸、ならびに、ＨＣｌまたは硫酸等の含水強酸、好ましくは硫酸、あるいは、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）またはホウフッ化ナトリウム等のテトラフルオロホウ酸金属錯体の何れかである。
【０１２０】
ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンとともに好適な実施形態を用いる際の予想外の恩恵は、その試薬の貯蔵安定性、不快臭気の欠如、および効率的な反応である。ボラン−ＴＨＦが大気温度で数カ月を過ぎた貯蔵に対して不安定である一方で、ＤＥＡＮＢは大気温度で長期間にわたり安定である。ＤＥＡＮＢは、ボラン硫化メチルを用いる場合のように不快臭気を有しない。ＤＥＡＮＢは、ボランＴＨＦ等の代替物と同程度またはより良好である、高収率の立体特異的な生成物を与える。通常市販されているようなＤＥＡＮＢは、ボランＴＨＦ（１Ｍ）等の代替のボラン類より高いモル強度（５．６Ｍ）で販売されており、これは反応溶液中でより高い濃度を利用するさらなる効率を可能にする。別の効率はＤＥＡＮＢの反応性である。これにより、過剰量を必要とするボランＴＨＦと比べ、ほぼ化学量論量の試薬（２：１）を用いてジシクロヘキシルボランを形成することが可能になる。
【０１２１】
図１の体系１の段階Ｆにおける本発明の実施形態によれば、含水強酸またはフルオロホウ酸金属錯体類等の加水分解剤と併せる有機金属還元剤の使用の際に効率が得られ、ジイニルにおける還元およびアセタールの加水分解の両方との化合物中の変換の組み合わせを可能にする。そのうえ、フルオロホウ酸金属錯体類の使用により、最終変換段階においてより高い収率が可能になる。
【０１２２】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１−段階Ｆの合成の方法における反応温度を、広い範囲内で変化させることができる。概して、−１０℃と８０℃との間で、好ましくは５℃と６０℃との間で、最も好ましくは約５℃および約６０℃で、その段階を実行することができる。
【０１２３】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１−段階Ｆに示される合成の方法は、概して、大気圧または僅かな陽圧の下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧の下で操作することが可能であることも意図されている。
【０１２４】
本発明の実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｆにおける合成の方法を実行するために、その試薬は概して出発物質に対してモル量が超過している。その単離精製操作は、当該技術分野において知られている慣習的方法により実行される（実施例１を参照されたい）。一般的な単離精製操作では、精製としても知られる、最終生成物の他の合成構成要素からの
分離または単離を、シリカゲル上での濃縮、順相ＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、蒸留、または結晶化等のありふれた技術を実施して実行することができる。単離に用いられる結晶化技術は、重亜硫酸ナトリウムなどの塩付加物を用いる場合がある。その精製された最終生成物を塩付加物として保持し、より安定した生成物を作り出すことができる。塩基の適用により、その塩付加物を後に除去することができる。結晶化は、蒸留でのように熱を印加しないために有利であり、熱的に敏感な生成物とのより少ない分解を可能にすることができる。
【０１２５】
実施形態に係る、図１の体系１の段階Ｆの合成の方法からの収率を、広い範囲内で変化させることができる。好ましくはその範囲が恐らく５０％より大きく、最も好ましくはその範囲が恐らく約７６％より大きく、特に好ましくはその範囲が恐らく８７％より大きいだろう。
【０１２６】
本発明の実施形態に係る合成の方法により、その最終生成物を、米国特許出願第２００６／０２８０７６５号に記載されている通りの、昆虫を捕獲する方法、害虫を誘引するための方法、交尾を撹乱する方法において用い、かつ、同一物に対するアンドウＩ型およびＩＩ型の部類からの他のフェロモンと混ぜることが可能になる。
【０１２７】
本発明の実施形態に係る合成の方法は、本明細書に記載されている通りの全ての必要な試薬を含み得る合成キット、本明細書に記載されている通りの希釈剤、本明細書に記載されている通りの全ての中間体および出発物質、および本明細書に記載されている通りの反応段階を実行するための任意の必要な装置を見込む。
【０１２８】
本発明を実行するための特定の実施形態の下記の例は、例解目的のためにのみ提供され、本発明の範囲を限定することを決して目的としていない。
【実施例】
【０１２９】
本実施例の手順
下記の実施例の化合物の構造および純度を、陽子磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により確認した。
【０１３０】
３００メガヘルツの、３００メガヘルツ（ＭＨｚ）の磁界強度で動作するヴァリアン・マーキュリー・システム（Varian Mercury System）の分光器を用いて、陽子磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを決定した。内部テトラメチルシラン標準からの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場で、化学シフトを報告する。代替的には、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを残留陽子性溶媒信号：ＣＨＣｌ３＝７．２６ｐｐｍに対して言及した。ピークの多重度を以下のように指定する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝複数二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項、ｂｒ＝広幅共鳴、ｍ＝多重項。結合定数をヘルツで与える。ＳＰ（商標）−２３８０の３０ｍ×０．５２ｍｍ×０．２０μｍのカラム（ＳＰ）、またはＨＰ−Ｕｌｔｒａ２の２５ｍ×０．２０ｍｍ×０．３３μｍのカラム（ＨＰ）を装着した、５８９０シリーズＩＩ・ヒューレット・パッカード・システム（5890 Series II Hewlett Packard System）上で、ＧＣクロマトグラフィーを実行した。他に明示されない限り、１０℃の勾配は４０℃で始まり、２分にわたって保持され、その勾配を２５分にわたって動かし、その温度を最大で２５０℃に２．０分にわたって至らせる。含水率をカール・フィッシャー（ＫＦ）装置を利用して試算した。保持時間（Ｒｔ）を分で与える。他に言及されない限り、窒素の僅かな陽圧の下で隔壁封止フラスコ内にて全ての反応を実行した。全ての商用試薬を、そのそれぞれの供給者（Ｓｕ）から受け取ったままで用いた。下記の略語を本明細書で用いる：ＤＥＡＮＢ（ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体）、ＮａＢｒ（臭化ナトリウム）、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＣｌ（次亜塩素酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＨＳＯ３（重亜硫酸ナトリウム）、ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、Ｂｒ２（臭素）、Ｎ２（窒素）、ＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（塩酸ヒドロキシルアミン）、ＣｕＣｌ（塩化銅（Ｉ））、Ｈ２ＳＯ４（硫酸）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｍｉｎ．またはｍｉｎ（分）、ｈ（時間）。
【０１３１】
実施例１
実施例１の一般的な合成体系に関しては図７を参照されたい。
【０１３２】
実施例１：段階Ａ
【化３１】
Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ、蛇口）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ、ＡＣＳ試薬、ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））中の１０−クロロデカノール１（２０．０ｇ、１０３．７７ｍＭｏｌ、Ｓｕ：ラヴィアーナ（Laviana）（品番：Ｔ−１０９４００１））、ＮａＢｒ（８．３３ｇ、８０．９４ｍＭｏｌ、ＰＡ試薬、Ｓｕ：アクロス（Acros））、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（２１．１８ｇ、１５５．６６ｍＭｏｌ、ＡＣＳ試薬、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））、および２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（ＴＥＭＰＯ）（１６２ｍｇ、１．０４ｍＭｏｌ（純度９８％）、Ｓｕ：アクロス（Acros））の溶液に、一滴ずつＮａＯＣｌ（１００ｍｌ、１１５．１９ｍＭｏｌ、７．１１％ｗ／ｖ溶液、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を加えると同時に、１０℃未満の内部温度と機械的撹拌を維持した。ＮａＯＣｌの濃度を滴定により決定した。その反応進行をＧＣにより監視し、その出発アルコールのうち３Ａ％未満が残っている場合に完結したと見なした。５℃での２時間の撹拌の後に、水（６０ｍｌ、Ｈ２Ｏ、蛇口）をその反応混合物に投入してその反応を急冷し、必要に応じて含水ＮａＨＳＯ３（〜１．０ｍｌ、２．０Ｍ）を用いて残りのＮａＯＣｌを破壊した。残りのＮａＯＣｌをＫＩ−デンプン試験紙（Ｓｕ：フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific））で検査されたい。相分離の後に、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。その混合した有機層をＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）で洗浄した。その結果として生じた有機相を減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で〜５０ｍｌの体積に濃縮した。未使用のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）をそれに投入し、その後、減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で５０ｍｌの最終体積に濃縮した。この結果として生じた溶液の含水率をカール・フィッシャー法により検査し（必要に応じて繰り返す、ＫＦ：０．４％未満）、淡黄色の溶液をさらなる精製なしに用いた。ＧＣ：カラムＳＰ、出発状態：５０℃（１．０分）、その後１０℃／分の速度で２５０℃に上昇させ、１分にわたって２５０℃に保持される、Ｒｔ＝１０−クロロデカノール１に関して１１．８分、Ｒｔ＝１０−クロロデカナール２に関して１０．３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 9.77 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.43 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz, 2H), 1.77 (qn,
J = 7.5 Hz, 2 Hz), 1.63 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (br s, 8H)。
【０１３３】
実施例１：段階Ｂ
【化３２】
大気温度でＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ、１０３．７７ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ａから）中の１０−クロロデカナール２の溶液に、Ｎ２の厚い層の下で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．０４ｍＭｏｌ（９９％）、Ｓｕ：アクロス（Acros））およびオルト蟻酸トリエチル（１９ｍｌ、１１４．１５ｍＭｏｌ（９８％）、Ｓｕ：アクロス（Acros））を投入した。その反応をＧＣにより化合物２の消費に対して監視した（化合物２：ＧＣで２．０面積％未満）。大気温度での３時間の撹拌の後に、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）の溶液をその反応混合物に注ぎ込み、その反応を急冷した。相分離の後に、その水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。その混合した有機層をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。その結果として生じた有機相を減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で５０ｍｌの体積に濃縮した。未使用のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）をそれに投入し、その後、減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で５０ｍｌの最終体積に濃縮した。その含水率をカール・フィッシャー法により検査した（必要に応じて繰り返す、ＫＦ：０．４％未満）。その結果として生じた溶液を、恒量（〜２８ｇ）を生成するまで減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で濃縮した。結果として生じた淡黄色の油をさらなる精製なしに用いた。ＧＣ：カラムＳＰ、出発状態：５０℃（１．０分）、その後１０℃／分の速度で２５０℃に上昇させ、１分にわたって２５０℃に保持される、Ｒｔ：１０−クロロデカナール２に関して１０．３分、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカン３に関して９．９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 4.48 (t, J = 5.93, 1H), 3.6 (m, J = 7.03 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.8
Hz, 2H), 3.5 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.76 (qn, J = 6.85
Hz, 2H), 1.6 (m, J = 6.85 Hz, 2H), 1.4 (m, J = 6.85 Hz, 2H), 1.29 (br s, 10H), 1.20 (t, J = 7.03 Hz, 6H)。
【０１３４】
実施例１：段階Ｃ
【化３３】
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ、無水（９９．７％）、Ｓｕ：アクロス（Acros））中のリチウムアセチリド、エチレンジアミン錯体（１３．８ｇ、１３４．９０ｍＭｏｌ（９０％）、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））、およびＮａＩ（０．７８ｇ、５．１９ｍＭｏｌ（９９％超過）、Ｓｕ：アクロス（Acros））の薄黒い溶液に、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカン３（２７．４８ｇ、１０３．７７ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ｂから）を投入すると同時に、Ｎ２の厚い層の下で、反応温度を約３０℃に維持した。その添加漏斗をＤＭＳＯ（１５ｍｌ、無水、Ｓｕ：アクロス（Acros））で洗い流した。その溶液をＧＣにより化合物３の消費に対して監視した（化合物３：ＧＣで２．０面積％未満）。３０℃での４時間の撹拌の後に、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）をその反応混合物に投入し、その反応を急冷した。その水層をヘプタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。相分離の後に、その有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５２１の栓（１５ｇ、Ｓｕ：シグマ・アルドリッチ（Sigma−Aldrich））を通じて一つずつ濾過した。その混合した濾液をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）の溶液で洗浄した。ヘプタンを添加および除去することによって（ＫＦ＝〜０．２％となるまで必要に応じて繰り返す）、この有機溶液中の水を共沸蒸留により通常の状態で除去した。その結果として生じた溶液を減圧下（坩堝温度：〜３５℃）で濃縮し、２４．６ｇの１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４を琥珀色の液体（段階ＡからＣにわたって、Ｃの後で、９３％の収率）として生じた。この物質をさらなる精製なしに用いた。ＧＣ：カラムＳＰ、Ｒｔ：１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカン３に関して１２．２分、１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４（５面積％未満）に関して１１．１分。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 4.48 (t, J = 5.60, 1H), 3.6 (m, J = 7.07 Hz, 2H), 3.5 (m, J = 7.07
Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 7.10, 2.80 Hz, 2H), 1.94 (t, J
= 2.60 Hz, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.52 (qn, J = 7.2 Hz,
2H), 1.4 (m, 2H), 1.29 (br s, 10H), 1.20 (t, J = 7.00
Hz, 6H)。
【０１３５】
実施例１：段階Ｄ
【化３４】
Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ、蛇口）中のＫＯＨ（８８．０ｇ、１．５７Ｍｏｌｅ、薄片、９０％超過、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））の溶液に、大気温度でＢｒ２（１７．５ｍｌ、３４０ｍＭｏｌｅ、試薬等級、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を投入した。気体分散用のフリット管を有するドレッシェル瓶（洗浄瓶）中のこの臭化／臭素酸カリウムの溶液を通じて、この水溶液の淡黄色が無色に変化するまで、大気温度で１−ブチン５ａ（５．４ｇ、９９．８３ｍＭｏｌ、９８％超過、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を泡立てた。その結果として生じた水溶液をＭＴＢＥ（２００ｍｌ、ＡＣＳ試薬、Ｓｕ：ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））で抽出した。水層および有機層の分離の後に、その有機溶媒（〜１７５ｍｌ）を通常の蒸留により除去し（蒸留物上端の温度：最大で６０℃、坩堝温度：〜８５℃）、ＭＴＢＥ中の１−ブロモブチン５ｂの淡黄色の溶液を生じた。ＧＣ：カラムＨＰ、均一濃度で３５℃（１０分）、Ｒｔ：４．９２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.22 (q, J = 7.50, 2H), 1.15 (t, J = 7.50 Hz, 3H)。
【０１３６】
実施例１：段階Ｅ
【化３５】
０℃でＭｅＯＨ（８０ｍｌ、試薬ＡＣＳ、Ｓｕ：ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））中の塩酸ヒドロキシルアミン（７．６ｇ、１１７．８ｍＭｏｌ、９９％、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））および塩化銅（Ｉ）（０．３９ｇ、３．９３ｍＭｏｌ、９７％、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））の懸濁液に、Ｎ２の厚い層の下で、ｎ−プロピルアミン（２０ｍｌ、２４３．２７ｍＭｏｌ、９８％、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を投入した。１５分の撹拌の後に、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４（１０ｇ、３９．３ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ｃから）の溶液を投入し、その添加漏斗をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で洗い流した。１５分の撹拌の後に、その結果として生じた透明な溶液を−２０℃に冷却した。ＭＴＢＥ（１０．７ｍｌ、４．４Ｍ、４７．２ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ｄから）中の１−ブロモブチン５ｂの溶液を３時間以内で一滴ずつ添加すると同時に、温度を−２０℃未満に維持した。その反応を１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４（ＧＣで３．０面積％未満）の消費に対して監視した。２時間後に、その結果として生じた反応混合物をヘプタン（３×２００ｍｌ）で直接的に抽出した。その抽出したヘプタン層をシリカゲルの当て物（１０ｇ、重力等級、Ｓｕ：シリサイクル（Silicycle））に通過させた。溶媒を減圧下で除去してジイン６を濃縮した（１０．５ｇ、８７％の収率、ＧＣで９７．８％の面積％）。この物質をさらなる精製なしに用いた。ＧＣ：カラムＳＰ、Ｒｔ：１２，１２−ジエトキシドデス−１−イン４（３面積％未満）に関して１１．１、Ｒｔ：１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジイン６に関して１６．８。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 4.48 (t, J = 5.85, 1H), 3.6 (m, J = 7.10 Hz, 2H), 3.5 (m, J = 7.10
Hz, 2H), 2.26 (m, J = 7.50 Hz, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4~1.25 (br , 12H), 1.20 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.50 Hz,
3H)。
【０１３７】
実施例１：段階Ｆ
【化３６】
ＴＨＦ（２０ｍｌ｛＋／−０．２ｍｌ｝、蒸留済み、Ｓｕ：ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））中のシクロヘキセン（１０．６ｍｌ、１０４．８４ｍＭｏｌ、９９％、Ｓｕ：ジェイスター・リサーチ（J−Star Research））の溶液に、〜５℃にてＮ２の厚い層の下でＤＥＡＮＢ（９．１ｍｌ、５１．３９ｍＭｏｌ、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を添加した。２時間の撹拌の後に、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジイン６（６．３ｇ、２０．５６ｍＭｏｌ、Ｓｕ：段階Ｅから）を投入すると同時に、温度を〜５℃に維持した。溶液を〜２．５時間にわたって〜５℃で透明になるまで監視した。溶液を４時間にわたって大気温度で撹拌した。その溶液をＧＣにより化合物６の消費に対して監視した（化合物６：ＧＣで２．０面積％未満）。氷酢酸（１５．０ｍｌ、２６１ｍＭｏｌ、ＡＣＳ等級、Ｓｕ：ファームコ／ＡＡＰＥＲ（Pharmco/AAPER））を投入した。その溶液を大気温度での４時間の撹拌の後に無色になるまで監視した。含水硫酸（１００ｍｌ、４．０Ｍ、Ｓｕ：アルドリッチ（Aldrich））を投入し、その結果として生じた溶液を６０℃で２時間にわたって撹拌した。大気温度に冷却した後に、その溶液をヘプタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。その混合した有機層をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍｌ、Ｓｕ：ジェイスター・リサーチ（J−Star Research））でそれぞれ洗浄した。未精製の生成物（９．５ｇ）を溶媒除去の後に得た。この粗生成物をヘプタン（１００ｍｌ）中に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で撹拌した。４時間の撹拌および相分離の後に、その有機層をシリカゲルの当て物（６．３ｇ、重力等級、Ｓｕ：シリサイクル（Silicycle））を通じて濾過し、濃縮して未精製の化合物７を生じた（５．４ｇ、８３％の収率）。真空蒸留により、１２９〜１３０℃／０．６５ｍｍＨｇで化合物７が生じた（１．５５ｇ、この段階に関して３２％の収率）。ＧＣ：カラムＳＰ、Ｒｔ：（１１Ｚ，１３Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アール７に関して１４．３分、図４で示されている１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジイン６（３面積％未満）に関して１６．８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 9.77 (t, J = 1.95 Hz, 1H), 6.23 (m, 2H), 5.44 (m, 2H), 2.42 (dt, J = 7.27, 1.80 Hz, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.63 (m, J = 7.35
Hz, 2H), 1.4~1.25 (broad, 12H), 1.00 (t, J = 7.50 Hz, 3H)。
【０１３８】
上記合成により得られた化合物７は、図５で示されているＧＣおよび１Ｈ ＮＭＲにより、標準のネーブルオレンジ虫のフェロモンの（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アール（ＣＡＳ番号：７１３１７−７３−２）と同一であると分かった。
【０１３９】
本発明は、様々な実施形態、好適な実施形態、特定の実施形態、特定の実施例、およびそれらの応用に関して記載されてきたものの、先述の詳細な記載により限定されるものとしてではなく、添付の請求項およびそれらの均等物により定義されるものとして本発明を理解されたい。当業者は、請求項で明記されている本発明の範囲から逸脱することなく、多数の修正および変化をそれらに対して行うことができるだろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールを合成するための方法であって、下記の段階：
臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、および水と酢酸エチル中の次亜塩素酸ナトリウムの存在下で、出発物質の１０−クロロデカン−１−オールを２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシと反応させ、１０−クロロデカナールを形成することと、
酢酸エチル中のパラトルエンスルホン酸の存在下で、前記１０−クロロデカナールをオルト蟻酸トリエチルと反応させ、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンを形成することと、
ジエチルエーテルの存在下で、２，４−ヘキサジインをナトリウムアミドと随意に反応させ、１，３−ヘキサジインを形成することと、
ナトリウムアミドおよびジエチルエーテルの存在下で、１，３−ヘキサジインを前記１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンと反応させ、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを形成することと、
前記１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを、シクロヘキセンとＴＨＦ中のボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、酢酸、および、硫酸、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）、およびホウフッ化ナトリウムから成る群から選択される試薬と反応させ、前記（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールを形成することと、
から成る、方法。
【請求項２】
化学式７のＲ３−Ｒ７−Ｒ１−Ｙ’（７）の性誘引フェロモンを合成するための方法であって、
化学式Ｙ’−Ｒ１−Ｘ（２）の化合物を段階Ａにおいて生成することであって、前記段階Ａが化学式Ｙ−Ｒ１−Ｘ（１）の化合物に対する酸化反応を含むことと、
化学式（３）、
【化１】
の化合物を段階Ｂにおいて生成することであって、前記段階Ｂが前記（２）に対するアルキル化反応を含むことと、
化学式Ｒ３−Ｒ７−Ｒ１−Ｙ’（７）の最終化合物を段階Ｆにおいて生成することであって、前記段階Ｆが化学式（６）、
【化２】
の初期化合物に対する還元反応および加水分解反応を含むことと、
を含み、式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｙは−ＯＨであり、
Ｙ’は＝Ｏであり、
Ｒ１は［−ＣＨ２−］ｍ、またはアルキルであり、
Ｒ３はＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−、またはアルキルであり、
Ｒ５は［−Ｃ≡Ｃ−］ｐ、またはアルキニルであり、
Ｒ６は［−Ｃ≡Ｃ−］ｑ、またはアルキニルであり、
Ｒ７は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−、アルケニル、またはＲ８であり、
Ｗは−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ３、または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ８は、
【化３】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、
Ｒ９は−ＣＨ３、またはアルキルであり、
Ｒ１０は≡Ｃ（−）、炭素アニオン、または脱陽子付加炭素であり、
Ｍは金属、ナトリウム、リチウム、カリウム、またはマグネシウムであり、そこで、ＭおよびＲ１０は共に塩を形成する場合があり、
ｍは独立して５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
ｎは独立して１、２、または３であり、
ｐは独立して１または２であり、
ｑは独立して１または２である、方法。
【請求項３】
前記段階Ａの前記酸化反応がＴＥＭＰＯ酸化である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記段階Ｂの前記アルキル化反応がＯ−アルキル−Ｃ−アルコキシ付加反応である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記段階Ｆの前記還元反応および前記加水分解反応がアルキン還元およびアセタール加水分解である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
化学式（６）の化合物を段階Ｈにおいて生成することであって、前記段階Ｈが（３）を化学式Ｒ３−Ｒ５−Ｒ１０−Ｍ（８ｂ）の化合物と反応させることを含むこと、
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記段階Ｈが求核付加反応を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化学式（４）、
【化４】
の化合物を段階Ｃにおいて生成することであって、前記段階Ｃが（３）に対するアルキル化反応を含むことと、
化学式（６）の化合物を段階Ｅにおいて生成することであって、前記段階Ｅが前記（４）を化学式Ｒ３−Ｒ５−Ｘ（５ｂ）の化合物と反応させることを含むことと、
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記段階Ｃの前記アルキル化反応がアルキニルの脱ハロゲン化反応である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記段階Ｅが酸化的付加および還元的脱離の循環を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記段階Ｅがカディオ・ホトキェヴィチ反応を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記（１）がハロ置換アルキルアルコールを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記（１）が１０−クロロデカン−１−オールを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記（２）がハロ置換アルカナールを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記（２）が１０−クロロデカナールを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記（３）がハロ置換ジアルコキシ置換アルキルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記（３）が１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記（６）がジアルコキシ置換ジイニルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記（６）が１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記（７）が（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールである、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記（８ｂ）が末端ジイニルを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２２】
前記（８ｂ）が１，３−ヘキサジインを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
前記（８ｂ）が、化学式Ｒ９−Ｒ６−Ｒ９（８ａ）の化合物から異性化反応を通じて合成される、請求項６に記載の方法。
【請求項２４】
前記（８ａ）が内部ジイニルを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記（８ａ）が２，４−ヘキサジインである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記（５ｂ）が１−ブロモブト−１−インを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項２７】
前記（５ｂ）が、化学式Ｒ３−Ｒ４（５ａ）の化合物からハロゲン化反応を通じて合成される、請求項８に記載の方法。
【請求項２８】
前記（５ａ）がブト−１−インを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記（４）がジアルコキシ置換アルキニルを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項３０】
前記（４）が１２，１２−ジエトキシドデス−１−インを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項３１】
（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールを合成するための方法であって、下記の段階：
臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、および水と酢酸エチル中の次亜塩素酸ナトリウムの存在下で、出発物質の１０−クロロデカン−１−オールを２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシと反応させ、１０−クロロデカナールを形成することと、
酢酸エチル中のパラ−トルエンスルホン酸の存在下で、前記１０−クロロデカナールをオルト蟻酸トリエチルと反応させ、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンを形成することと、
ヨウ化ナトリウムおよびジメチルスルホキシドの存在下で、前記１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンをリチウムアセチリド、エチレンジアミン錯体と反応させ、１２，１２−ジエトキシドデス−１−インを形成することと、
ブト−１−インを水酸化カリウムおよび水中の臭化物と随意に反応させ、１−ブロモブト−１−インを形成することと、
塩酸ヒドロキシルアミン中で、かつｎ−プロピルアミンメタノール溶液中の塩化銅（Ｉ）を伴う前記１２，１２−ジエトキシドデス−１−インを前記１−ブロモブト−１−インと反応させ、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを形成することと、
前記１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを、シクロヘキセンおよびＴＨＦ中のボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体および酢酸および４Ｍ硫酸と反応させ、前記（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールを形成することと、
から成る、方法。
【請求項１】
（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールを合成するための方法であって、下記の段階：
臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、および水と酢酸エチル中の次亜塩素酸ナトリウムの存在下で、出発物質の１０−クロロデカン−１−オールを２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシと反応させ、１０−クロロデカナールを形成することと、
酢酸エチル中のパラトルエンスルホン酸の存在下で、前記１０−クロロデカナールをオルト蟻酸トリエチルと反応させ、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンを形成することと、
ジエチルエーテルの存在下で、２，４−ヘキサジインをナトリウムアミドと随意に反応させ、１，３−ヘキサジインを形成することと、
ナトリウムアミドおよびジエチルエーテルの存在下で、１，３−ヘキサジインを前記１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンと反応させ、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを形成することと、
前記１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを、シクロヘキセンとＴＨＦ中のボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、酢酸、および、硫酸、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）、およびホウフッ化ナトリウムから成る群から選択される試薬と反応させ、前記（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールを形成することと、
から成る、方法。
【請求項２】
化学式７のＲ３−Ｒ７−Ｒ１−Ｙ’（７）の性誘引フェロモンを合成するための方法であって、
化学式Ｙ’−Ｒ１−Ｘ（２）の化合物を段階Ａにおいて生成することであって、前記段階Ａが化学式Ｙ−Ｒ１−Ｘ（１）の化合物に対する酸化反応を含むことと、
化学式（３）、
【化１】
の化合物を段階Ｂにおいて生成することであって、前記段階Ｂが前記（２）に対するアルキル化反応を含むことと、
化学式Ｒ３−Ｒ７−Ｒ１−Ｙ’（７）の最終化合物を段階Ｆにおいて生成することであって、前記段階Ｆが化学式（６）、
【化２】
の初期化合物に対する還元反応および加水分解反応を含むことと、
を含み、式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｙは−ＯＨであり、
Ｙ’は＝Ｏであり、
Ｒ１は［−ＣＨ２−］ｍ、またはアルキルであり、
Ｒ３はＣＨ３−［ＣＨ２］ｎ−、またはアルキルであり、
Ｒ５は［−Ｃ≡Ｃ−］ｐ、またはアルキニルであり、
Ｒ６は［−Ｃ≡Ｃ−］ｑ、またはアルキニルであり、
Ｒ７は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−、アルケニル、またはＲ８であり、
Ｗは−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ３、または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ８は、
【化３】
という構造により表される幾何的なシス構成であり、
Ｒ９は−ＣＨ３、またはアルキルであり、
Ｒ１０は≡Ｃ（−）、炭素アニオン、または脱陽子付加炭素であり、
Ｍは金属、ナトリウム、リチウム、カリウム、またはマグネシウムであり、そこで、ＭおよびＲ１０は共に塩を形成する場合があり、
ｍは独立して５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
ｎは独立して１、２、または３であり、
ｐは独立して１または２であり、
ｑは独立して１または２である、方法。
【請求項３】
前記段階Ａの前記酸化反応がＴＥＭＰＯ酸化である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記段階Ｂの前記アルキル化反応がＯ−アルキル−Ｃ−アルコキシ付加反応である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記段階Ｆの前記還元反応および前記加水分解反応がアルキン還元およびアセタール加水分解である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
化学式（６）の化合物を段階Ｈにおいて生成することであって、前記段階Ｈが（３）を化学式Ｒ３−Ｒ５−Ｒ１０−Ｍ（８ｂ）の化合物と反応させることを含むこと、
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記段階Ｈが求核付加反応を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化学式（４）、
【化４】
の化合物を段階Ｃにおいて生成することであって、前記段階Ｃが（３）に対するアルキル化反応を含むことと、
化学式（６）の化合物を段階Ｅにおいて生成することであって、前記段階Ｅが前記（４）を化学式Ｒ３−Ｒ５−Ｘ（５ｂ）の化合物と反応させることを含むことと、
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記段階Ｃの前記アルキル化反応がアルキニルの脱ハロゲン化反応である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記段階Ｅが酸化的付加および還元的脱離の循環を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記段階Ｅがカディオ・ホトキェヴィチ反応を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記（１）がハロ置換アルキルアルコールを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記（１）が１０−クロロデカン−１−オールを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記（２）がハロ置換アルカナールを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記（２）が１０−クロロデカナールを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記（３）がハロ置換ジアルコキシ置換アルキルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記（３）が１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記（６）がジアルコキシ置換ジイニルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記（６）が１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記（７）が（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールである、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記（８ｂ）が末端ジイニルを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２２】
前記（８ｂ）が１，３−ヘキサジインを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
前記（８ｂ）が、化学式Ｒ９−Ｒ６−Ｒ９（８ａ）の化合物から異性化反応を通じて合成される、請求項６に記載の方法。
【請求項２４】
前記（８ａ）が内部ジイニルを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記（８ａ）が２，４−ヘキサジインである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記（５ｂ）が１−ブロモブト−１−インを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項２７】
前記（５ｂ）が、化学式Ｒ３−Ｒ４（５ａ）の化合物からハロゲン化反応を通じて合成される、請求項８に記載の方法。
【請求項２８】
前記（５ａ）がブト−１−インを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記（４）がジアルコキシ置換アルキニルを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項３０】
前記（４）が１２，１２−ジエトキシドデス−１−インを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項３１】
（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールを合成するための方法であって、下記の段階：
臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、および水と酢酸エチル中の次亜塩素酸ナトリウムの存在下で、出発物質の１０−クロロデカン−１−オールを２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシと反応させ、１０−クロロデカナールを形成することと、
酢酸エチル中のパラ−トルエンスルホン酸の存在下で、前記１０−クロロデカナールをオルト蟻酸トリエチルと反応させ、１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンを形成することと、
ヨウ化ナトリウムおよびジメチルスルホキシドの存在下で、前記１０−クロロ−１，１−ジエトキシデカンをリチウムアセチリド、エチレンジアミン錯体と反応させ、１２，１２−ジエトキシドデス−１−インを形成することと、
ブト−１−インを水酸化カリウムおよび水中の臭化物と随意に反応させ、１−ブロモブト−１−インを形成することと、
塩酸ヒドロキシルアミン中で、かつｎ−プロピルアミンメタノール溶液中の塩化銅（Ｉ）を伴う前記１２，１２−ジエトキシドデス−１−インを前記１−ブロモブト−１−インと反応させ、１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを形成することと、
前記１６，１６−ジエトキシヘキサデカ−３，５−ジインを、シクロヘキセンおよびＴＨＦ中のボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体および酢酸および４Ｍ硫酸と反応させ、前記（Ｚ，Ｚ）−１１，１３−ヘキサデカジエン−１−アールを形成することと、
から成る、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１２−５０６４４７（Ｐ２０１２−５０６４４７Ａ）
【公表日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３３３０７（Ｐ２０１１−５３３３０７）
【出願日】平成２１年１０月２１日（２００９．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６１５３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４８３２７
【国際公開日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【出願人】（５１１１０２０２２）ステラ エルエルシー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月２１日（２００９．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６１５３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４８３２７
【国際公開日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【出願人】（５１１１０２０２２）ステラ エルエルシー (1)
【Ｆターム（参考）】
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